Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridinderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oder Phenyläthyl und R2 Wasserstoff, Chlor, Brom oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyverbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit starken Säuren behandelt.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können in Form ihrer Racemate oder optischen Antipoden eingesetzt werden. Die Endprodukte der Formel I sind in Form ihrer Säureadditionssalze stabil; liegen sie dagegen als freie Basen vor, so erfolgt eine Umlagerung unter Wanderung der Doppelbindung von der 4a, 5- in die 4a,9b Stellung. Man verwendet daher zur Wasserabspaltung aus den Hydroxyverbindungen der Formel II vorzugsweise starke anorganische oder organische Säuren, welche mit den Verbindungen der Formel I kristallisierte Salze bilden; Beispiele geeigneter Säuren sind Chlor- oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure usw.
Das Verfahren kann z.B. folgendermassen durch- geführt werden:
Man erhitzt eine Hydroxyverbindung der Formel II - als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes - in wässriger Mineralsäure, z.B. 2 N Salzsäure oder Gemische von konz. Salzsäure mit Wasser, während ca.
l/2 Std. am Rückfluss zum Sieden und kühlt hierauf das Reaktionsgemisch auf 0 ab, wobei das entsprechende Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I ausfällt. Hierauf filtriert man und reinigt den Filterrückstand auf übliche Weise, z.B. durch Kristallisation.
Anstatt mit Mineralsäure kann aber die Wasserabspaltung analog mit organischen Sulfonsäuren durchgeführt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind neu und besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So zeichnen sie sich bei geringer Toxizität durch starke, für Analgetika typische Wirkungen aus. Zudem besitzen die Verbindungen gewisse psychotrope Effekte. Die Verbindungen besitzen ausserdem bei hypertonen Tieren eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung, ohne bei normotonen Tieren den Blutdruck wesentlich zu beeinflussen.
Sie besitzen auch antiinflammatorische Eigenschaften, die insbesondere bei den Alkenyl- und Alkinylverbindungen ausgeprägt sind.
Die Verbindungen der Formel I können daher in der Therapie als Analgetika bei Schmerzen verschiedener Genese eingesetzt werden. In der Psychiatrie können sie sowohl bei neurotischen als auch psychotischen Störungen Verwendung finden. Ausserdem können die neuen Verbindungen in der inneren Medizin zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die mittlere Tagesdosis beträgt etwa 1 - 100 mg/kg und kann in 1 - 4 Portionen verabreicht werden. Vorzugsweise verabreicht man die Verbindungen in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw.
ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet; man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle usw. Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.
enthalten.
Zur Herstellung der Hydroxyverbindungen der Formel II, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, kann man a) Ketone der Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit komplexen Hydriden der Alkalimetalle in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduzieren, oder b) Verbindungen der Formel IIb, worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzen, oder c) Verbindungen der Formeln V oder VI, worin R obige Bedeutung besitzt und R4 in Formel VI Wasserstoff oder den Rest -CO-CII2-C0H bedeutet,
mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel reduzieren, wobei man Verbindungen der Formel IIa erhält, worin R obige Bedeutung besitzt.
Die Herstellung der Hydroxyverbindungen II wird im folgenden näher erläutert: a) Zur Reduktion der Ketone der Formel III verwendet man Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offen kettigen Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., oder Natriumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol, wie Äthanol, oder in einem Gemisch eines niederen Alkohols mit Wasser, wie Äthanol/Wasser.
b) In Formel IV bedeutet X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, wie insbesondere Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IIb mit einer Verbindung der Formel IV, z.B. mit Allylbromid, 2-Propinylbromid, 2-Phenyläthylbronnid usw., erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonats, wie Triäthylamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Chloroform, Xylol usw., vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung an Rückfluss, und dauert ca. 15 - 25 Stunden.
c) Die Reduktion der Verbindungen der Formeln V und VI erfolgt mit Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie abs. Tetrahydrofuran. Dabei erfolgt Reduktion der N-CO-CH2-CGHs-Gruppe zur N-Phenyl äthylgruppe und - im gleichen Arbeitsgang - Reduk- tion der Ketogruppe (Formel V) bzw. reduktive Abspaltung einer allfälligen O-CO-CH2-CGHs-Gruppe (Formel VI). Die erhaltenen Reduktionsprodukte entsprechen der Formel IIa.
Die nach den soeben beschriebenen Verfahrensvarianten erhaltenen Hydroxyverbindungen der Formel II können als freie Basen oder in Form ihrer Salze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus Lösungsmitteln, wie Äthanol, Isopropanol, Aceton, Hexan usw.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln III, IIb, V und VI sind zum Teil unbekannt und können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden: Man setzt niedere Alkylester der Isonicotinsäure mit Verbindungen der obigen Formel IV, worin X vorzugsweise für Brom oder Jod steht, zu den entsprechenden 4-Alkoxycarbonyl- 1 -R1-piperidiniumha- logeniden um, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Äthanol.
Daraus erhält man mittels Natriumborhydrid Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel VII, worin R, obige Bedeutung besitzt, welche durch Umsetzung mit Magnesiumverbindungen der Formel VIII, worin R die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Produkte in Verbindungen der Formel IX, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, übergeführt werden.
Hieraus gewinnt man Ketone der Formel III entweder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren, Herstellung der Säurechloride, z.B. mittels Thionylchlorid, und Behandlung der letzteren mit wasserfreiem Aluminiumchlorid.
Die entsprechenden, am Stickstoff unsubstituierten Verbindungen erhält man aus den Ketonen der Formel IIIa, worin R3 obige Bedeutung besitzt und R5 für die Methyloder Benzylgruppe steht, z.B. durch Erhitzen mit einem Chlorameisensäureäthylester und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Urethane, z.B. mittels Salzsäure.
Die Ketone der Formel IIa können analog den Ketonen der Formel III erhalten werden. Verbindungen der Formel IIb gewinnt man durch Reduktion von Ketonen der Formel IIIc, worin R2 obige Bedeutung besitzt und RlIV für Wasserstoff oder die Benzylgruppe steht, wobei man in letzterem Fall vorzugsweise katalytisch erregten Wasserstoff verwendet; andernfalls wird im Reduktionsprodukt die Benzylgruppe nachträglich hydrogenolytisch abgespaltet.
Zu Verbindungen der Formeln V und VI gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IIIb, worin R obige Bedeutung besitzt, oder von Verbindungen der Formel IIb mit Verbindungen der Formel CI-CO-CH2-C6Hó in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, wobei aus den Verbindungen IIb Gemische von N-CO-CH2-C0H5-Derivaten und O,N-Bis (-CO-CHO-C6Hs)-Derivaten entstehen können.
Bei der Reduktion mittels Natriumaluminiumhydrid (siehe oben unter c) wird jedoch eine allfällige O-Acylgruppe reduktiv abgespaltet, so dass eine Auftrennung solcher Gemische nicht notwendig ist; die O-Acylgruppe kann aber auch vor der Reduktion hydrolytisch abgespaltet werden, z.B. durch 10 - lS-minütiges Erhitzen mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem niederen Alkanol.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I 2-Allyl-1 ,3,4,9b-tetrahydro-2H-iisi'eno[1 ,2-c] pyridin
10 g 2 - Allyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indeno[1,2- -c]pyridin-5-ol werden mit 100 ml 2 N Salzsäure 20 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Erkalten des Gemisches wird das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung abfiltriert und aus 2 N Salzsäure umkristallisiert. Smp. 260 - 2650 (Zers.)
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) 1,2,3,4,4a,9b-HexelAydro-SH-indeno[l,2-c]pyridin-S- -ol-Iiydrochlorid
Eine Lösung von 20,0 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H- -indeno[1 ,2-cjpyridin-5-on-hydrochlorid (Herstellung s.
Beispiel 2a Hauptpatentgesuch Nr. 8984/66) in 250ml Methanol wird mit 0,4 g Platinoxid und Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. der im Titel genannten Verbindung 200 - 2020 (Zers.).
b) 2-Allyl-1,2,3,4,4a,9b-hexakydro-5H-indeno[l,2-c]- pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g l,2,3,4,4a,9li-Hexahydrn-5H- -indeno[1 ,2-c]pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5,8 g Allylbromid versetzt und 18 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nachdem Abkühlen wäscht man mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10% wässriger Essigsäure, stellt die Extrakte unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 2- Allyl - 1 ,2,3,4,4a,9b - hexahydro - SH-indeno [1,2-cApyridin-5-ol wird aus Hexan umkristallisiert; Smp.
77-780.
Beispiel 2
3-(2-Phenyläthyl)-I ,3,4,9b-tetrahydro-2H-ineno- [1.2-c]pyridin
10 g 2-(2-Phenyläthyl)- 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-SH-in- deno[1,2-c]pyridin-5-ol werden mit einer Mischung von 30ml konz. Salzsäure und 70ml Wasser 20 Min. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das bereits während des Erhitzens ausfallende Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird nach Abkühlen des Gemisches abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert; Smp. 240 bis 2420 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 20 g 1 ,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H-indeno[ 1 ,2-c]pyridin-5- -ol, 600 ml Xylol, 25 g wasserfreies Natriumcarbonat und 20 g 2-Phenyläthylbromid werden 20 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf schüttelt man das abgekühlte Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser aus, extrahiert die organische Phase dreimal mit 10% wässriger Essigsäure, stellt die Extrakte unter Kühlung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Die ätherischen Schichten werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende 2-(2-Phenyläthyl)- 1,2,3,- 4,4a,9b-hexahydro-SH-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol wird aus Aceton umkristallisiert; Smp. 112 - 1140.
Beispiel 3
2-(2-Propinyl)-1,3,4,9b-tetrahydro-2H- -indeno[l,2-c]pyridin
10 g 2-(2-Propinyl)- 1 ,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-inde- no[1,2-c]pyridin-5-ol werden in 100 ml 2N Salzsäure während 20 Min. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das beim Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert; Smp. 235 bis 2380 (Zers.).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 8 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H- -indeno[1,2-c]pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit
10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5,55 g 2-Propinylbromid versetzt und 18 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wäscht man das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit
10% wässriger Essigsäure, stellt die sauren wässrigen Extrakte mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 2 - (2 - Propinyl) - 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c]pyridin-5-ol als Rückstand verbleibt; Smp. 148 bis 1500, nach Kristallisation aus Aceton.
Beispiel 4 2-(2-Bullnyl)-1,3,4,9b-tetrahydrn-2H-iiii'eiio[1,2-c]pyndhi
10 g 2-(2- Butinyl) - 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-SH-inde- no[1,2-c]pyridin-5-ol werden in 100 ml 2 N Salzsäure während 20 Min. am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf lässt man abkühlen und filtriert ab. Der Rückstand wird aus 2 N Salzsäure umkristallisiert. Das dabei erhaltene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 210 - 2150 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Butinyl) -1,2,3,4,4a,9b - hexahydro - 5H - indeno [1,2-c]pyridin - 5-ol wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 30 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H -indeno[1,2-c]pyridin-5-ol in 750 ml Chloroform wird mit 37 g wasserfreiem Natriumcarbonat sowie 24 g 1-Chlor -2-butin versetzt und 3 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf lässt man den Ansatz abkühlen, wäscht die Chloroformschicht mit Wasser neutral, trocknet sie dann über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.
Das dabei erhaltene 2-(2-Butinyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahy dro-5H-indeno[1 ,2-c]pyridin-5 -ol schmilzt bei 1700.
Beispiel 5
2-(2-Methylallyll-1 ,3,4,9h-tetrahydro-2H- -indeno[1,2-c] pyridin
Man verfährt wie im Beispiel 4, wobei man jedoch abweichend davon 2-(2-Methylallyl)-l,2,3,4,4a,9b-hexa- hydro-5H-indeno[1,2-c}pyn.din-5-ol als Ausgangsprodukt verwendet. Das dabei erhaltene Hydrochlorid der im Titd genannten Verbindung schmilzt bei etwa 2100 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Methyl allyl)- 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-SH-indeno[1,2-c]pyridin-5- -ol wird wie folgt hergestellt:
12 g 1,2,3,4,4a,9b -Hexahydro - SH - indeno[1,2-c]pyr- idin-5-ol, 5,75 g Methallylchlorid, 15 g Natriumcarbonat und 250ml Chloroform werden 17 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man lässt den Ansatz abkühlen und wäscht die ehloroformschicht mit Wasser neutral, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 50 g Kieselgel filtriert. Man eluiert anschliessend mit Aceton und dampft das Eluat ein.
Das als fast farbloses Harz zurückbleibende rohe 2-(2-Methylallyl)-1,2,3,4,4a,- 9b-hexahydro-SH-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol wird direkt weiterverwendet. Sein neutrales Naphthalin-1,5-disulfonat schmilzt bei 228 - 2300 (Zers.).
Beispiel 6
2-(trans-2-BHtenyl)-1 ,3,4,9b-tetrafilydro-2H- -indeno[1 ,2-cjpyridhi
Man verfährt wie im Beispiel 4, wobei man jedoch abweichend davon von 2-(trans-2-Butenyl)- 1 ,2,3,4,4a,9b- -hexahydro-SH-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol ausgeht. Das dabei erhaltene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 225 - 2270 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(trans-2-Bu tenyl)- 1 ,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indeno[ 1 ,2-c]pyridin-5- -ol wird wie folgt hergestellt:
Man verfährt wie im Beispiel 4, wobei man jedoch abweichend davon von 12 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H -indeno[1,2-c]pyridin-5-ol ausgeht und dieses mit 6,3 g trans-Crotylchlorid umsetzt. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Aceton/Pentan umkristallisiert und schmilzt bei 110- 1120.
Beispiel 7 2-(3-Butinyi)-1,36,9b-tetrahydrn-2H-indeno[1,2-dpyndin
10 g 2- (3-Butinyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-SH-i no[l,2-cjpyridin-5-ol werden in 200 ml 2 N Salzsäure 20 Min. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf lässt man abkühlen und filtriert ab. Der Rückstand wird aus 2 N Salzsäure umkristallisiert. Das dabei erhaltene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 235 - 2370 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3-Butinyl) - 1,2,3,4,4a,9b - hexahydro - SH - indeno [1,2-c] pyridin - 5-ol wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 15 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H -indeno[1,2-c]pyridin-5-ol in 360 ml Chloroform wird mit 18g wasserfreiem Natriumcarbonat und 12,7g 1 -Brom-3-butin versetzt und 3 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf lässt man abkühlen, wäscht die Chloroformschicht mit Wasser neutral, trocknet sie dann über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 100 g Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, worauf 2-(3-Butinyl)-1,2,3,4,4a,9b -hexahydro-5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol auskristallisiert.
Es wird nochmals aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 135 - 1360.
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