Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridinderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und R Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyverbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit starken Säuren behandelt.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können in Form ihrer Racemate oder optischen Antipoden eingesetzt werden. Die Endprodukte der Formel I sind in Form ihrer Säureadditionssalze stabil; liegen sie dagegen als freie Basen vor, so erfolgt eine Umlagerung unter Wanderung der Doppelbindung von der 4a,5- in 4a, 9b-Stellung. Man verwendet daher zur Wasserabspaltung aus den Hydroxyverbindungen der Formel II vorzugsweise starke anorganische oder organische Säuren, welche mit den Verbindungen der Formel I kristallisierte Salze bilden; Beispiele geeigneter Säuren sind Chlor- oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin-1,5 -disulfonsäure usw.
Das Verfahren kann z.B. folgendermassen durchgeführt werden: Man erhitzt eine Hydroxyverbindung der Formel II - als freie Base oder in Form eines Säure additionssalzes - in wässriger Mineralsäure, z.B. 2N Salzsäure oder Gemische von konz. Salzsäure mit Wasser, während ca. t/2 Std. am Rückfluss zum Sieden und kühlt hierauf das Reaktionsgemisch auf OO ab, wobei das entsprechende Säureadditionssalz der Verbindung der Formel 1 ausfällt. Hierauf filtriert man und reinigt den Filterrückstand auf übliche Weise, z.B. durch Kristallisation.
Anstatt mit Mineralsäuren kann aber die Wasserabspaltung analog mit organischen Sulfonsäuren durchgeführt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind neu und besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So zeichnen sie sich bei geringer Toxizität durch starke, für Analgetika typische Wirkungen aus. Zudem besitzen die Verbindun-.
gen gewisse psychotrope Effekte. Die Verbindungen besitzen ausserdem bei hypertonen Tieren eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung. ohne bei normotonen Tieren den Blutdruck wesentlich zu beeinflussen. Sie besitzen ausserdem antiinflammatorische Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel I können daher in der Therapie als Analgetika bei Schmerzen verschiedener Genese eingesetzt werden. In der Psychiatrie können sie sowohl bei neurotischen als auch psychotischen Störungen Verwendung finden. Ausserdem können die neuen Verbindungen in der inneren Medizin zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die mittlere Tagesdosis beträgt etwa 1-100 mg-kg und kann in 1-4 Portionen verabreicht werden. Vorzugsweise verabreicht man die Verbindungen in Form ihrer physiologisch verträglichen wasserlöslichen Salze.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw.
ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in entsprechenden Arzneiformen enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet; man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle usw.
Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Zur Herstellung der Hydroxyverbindungen der Formel II kann man a) Ketone der Formel III, worin R1 und R2 obige Be deutung besitzen, mit komplexen Hydriden der Al kalimetalle in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder durch katalytische Hydrie rung reduzieren, wobei in letzterem Fall eine allfällige
Benzylgruppe abgespaltet wird, oder b) Verbindungen der Formel Leib, worin R2 obige Be deutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin R1 eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe bedeutet und X für den Säurerest eines reaktionsfähi gen Esters steht, in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels umsetzen, wobei man Verbindungen der For mel IIa erhält, worin R1T eine niedere Alkyl- oder die
Benzylgruppe bedeutet und R obige Bedeutung be sitzt, oder c) Verbindungen der Formeln V oder VI,
worin R2 obi ge Bedeutung besitzt und R für niederes Alkyl oder
Alkoxy oder für Phenyl steht und R4 in Formel VI
Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R3 be deutet, wobei R3 die soeben erwähnte Bedeutung hat, mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs mittel reduzieren, wobei man Verbindungen der For mel IIa erhält, oder d) Verbindungen der Formel VII, worin R obige Be deutung besitzt, katalytisch hydrieren,. wobei man
Verbindungen der Formel IIb erhält.
Die Herstellung der Hydroxyverbindungen II wird im folgenden näher erläutert: a) Nach einer ersten Ausführungsform verwendet man zur Reduktion der Ketone der Formel III Lithiumalu miniumhydrid in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten, wasserfreien organischen Lösungs mittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan usw., oder Na triumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen
Alkohol wie Äthanol, oder in einem Gemisch eines niederen Alkohols mit Wasser, wie Äthanol/Wasser usw.
Nach einer anderen Ausführungsform verwendet man als Reduktionsmittel gasförmigen Wasserstoff in Ge genwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin,
Palladium, Raney-Nickel usw. Dabei erfolgt neben der Überführung der Oxo- in die Hydroxygruppe auch Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe, so dass man durch katalytische Hydrierung von Ketonen der Formel III lediglich Hydroxyverbindungen der
Formel IIc erhalten kann, worin R1111 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2 obige
Bedeutung besitzt.
b) In Formel IV bedeutet X den Säurerest eines reak tionsfähigen Esters, wie insbesondere Chlor, Brom,
Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsul fonyloxygruppe. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IIb mit einer Verbindung der Formel IV, z.B. mit Isopropyljodid u.a.m. erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkalimetall karbonats wie Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö sungsmittel, wie Äthanol, Chloroform, Xylol usw., vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung am
Rückfluss, und dauert ca. 15-25 Std. Man erhält Ver bindungen der Formel IIa.
c) Die Reduktion der Verbindungen der Formeln V und
VI erfolgt mit Lithiumaluminiumhydrid in einem un ter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel, wie z.B. abs. Tetrahydrofuran. Dabei erfolgt Reduktion der N-Alkoxycarbonylgruppe zur
Methylgruppe bzw. der N-Acylgruppe zur entspre chenden Alkylgruppe und - im gleichen Arbeitsgang - Reduktion der Ketogruppe (Formel VI) bzw. re duktive Abspaltung einer allfälligen O-Acyl oder -Al koxycarbonylgruppe (Formel VII). Die erhaltenen
Reduktionsprodukte entsprechen der Formel IIa.
d) Zu Hydroxyverbindungen der Formel lIb gelangt man durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der
Formel VII, wobei die Benzylgruppe abgespaltet wird.
Man schüttelt z.B. das Ausgangsprodukt der Formel
VII in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel, wie Äthanol/Salzsäure, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladium, bei
Raumtemperatur und Normaldruck mit gasförmigem
Wasserstoff.
Die nach den soeben beschriebenen Verfahrensvarianten erhaltenen Hydroxyverbindungen der Formel II können als freie Basen oder in Form ihrer Salze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus Lösungsmitteln, wie Äthanol, Isopropanol, Aceton, Hexan usw.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln IIb, III, V, Vl und Vll sind zum Teil unbekannt und können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden: Man setzt einen niederen Alkylester der Isonicotinsäure mit einer Verbindung der obigen Formel IV, worin X vorzugsweise für Brom oder Jod steht, zu den entsprechenden-4-Alkoxycarbonyl- 1 -R1'-pyndinium- halogeniden um, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Äthanol.
Daraus erhält man mittels Natriumborhydrid Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel VIII, worin R,I obige Bedeutung besitzt, welche durch Umsetzung mit Magnesiumverbindungen der Formel IX, worin R die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Produkte in Verbindungen der Formel X, worin R11 und R obige Bedeutung besitzen, übergeführt werden. Hieraus gewinnt man Ketone der Formel IIIa, worin R11 und R obige Bedeutung besitzen, entweder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren, Herstellung der Säurechloride, z.B. mittels Thionylchlorid, und Behandlung der letzteren mit wasserfreiem Aluminiumchlorid.
Die entsprechenden, am Stickstoff unsubstituierten Verbindungen erhält man aus den Ketonen der Formel IIIb, worin R2 obige Bedeutung besitzt und R5 die Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, durch Erhitzen mit einem Chlorameisensäureäthylester und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Urethane, z.B. mittels Salzsäure.
Verbindungen der Formel IIb gewinnt man durch Reduktion von Ketonen IIIc, worin RlIV Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, wobei man in letzterem Fall als Reduktionsmittel vorzugsweise katalytisch erregten Wasserstoff verwendet; andernfalls wird im Reduktionsprodukt die Benzylgruppe nachträglich hydrogenolytisch abgespaltet.
Zu Verbindungen der Formeln V und VI gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IIId, worin R obige Bedeutung besitzt, oder von Verbindungen der Formel IIb mit Essigsäureanhydrid bzw. mit Verbindungen der Formel Cl-CO-R3, worin R3 die oben erwähnte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Pyridin, wobei aus den Verbindungen der Formel IIb Gemische von N-CO-R3-Deri- vaten und O,N-Bis(-CO-R3)-Derivaten entstehen können. Bei der Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid (siehe oben unter c) wird jedoch eine allfällige O-Acyloder -Alkoxycarbonylgruppe reduktiv abgespaltet, sodass eine Auftrennung solcher Gemische nicht notwendig ist; die O-Acyl- oder -Alkoxycarbonylgruppe kann aber auch vor der Reduktion hydrolytisch abgespaltet werden, z.B.
durch l0-15minütiges Erhitzen mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem niederen Alkanol.
Verbindungen der Formel VII schliesslich erhält man entweder durch Reduktion der entsprechenden Ketone IIIe, worin R obige Bedeutung besitzt, mittels Lithium aluminiumhydrid oder Natriumborhydrid oder durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen IIb mit Verbindungen der Formel IVa, worin X obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 7-Brom-2-methyl-1,3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno[1 ,2-c] pyridin
4,8 g 7-Brom-2-methyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H- -indeno[l,2-c]pyridin-5-ol werden mit einer Mischung von
14 ml konz. Salzsäure und 28 ml Wasser 50 Min. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man ab, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äthanol auf, worauf das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung kristallisiert. Smp. 251-2550 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 7-Brom-2-methyl- -1,2,3,4,4a,9b-hexahydro - 5-H - indeno[l,2 - c]pyridin - 5-ol kann wie folgt hergestellt werden.
a) l-Methyl-3-(4-bromphenyl)isonipecotinsäuremethyl- ester (Isomerengemisch)
14,0 g Magnesiumspäne werden mit 50 ml abs. Äther überschichtet und nach Zugabe von 0,2 g Jod mit 30,0 g p-Dibrombenzol versetzt, wobei eine heftige Reaktion einsetzt. Hierauf lässt man unter Rühren eine Lösung von 88,0 g p-Dibrombenzol in 200 ml abs. Äther so zutropfen, dass das Gemisch beständig siedet. Nach zweistündigem Rühren bei Siedetemperatur am Rückfluss lässt man abkühlen und gibt bei -150 innerhalb von 2 Std. tropfenweise eine Lösung von 35,6 g 1-Methyl-1,2,5,6 -tetrahydro-isonicotinsäuremethylester in 45 ml abs. Toluol zu. Das Reaktionsgemisch wird noch während 1 Std.
bei - 150 gerührt und anschliessend in eine Lösung von 150 g Ammoniumchlorid in 600 ml Wasser gegossen.
Man schüttelt mehrmals mit Äther aus, extrahiert die organische Phase mit IN Salzsäure und stellt die wässrige saure Lösung mit konz. Natronlauge stark alkalisch. Hier auf extrahiert man mit Methylenchlorid und trocknet die mit Wasser gewaschenen organischen Auszüge über Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei der 1 -Methyl- 3- (4 - bromphenyl) - isonipecotinsäuremethylester (Isomerengemisch) bei 146-1480/0,06 Torr übergeht.
b) 7-Brom-2-methyl-1 ,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indeno- [1,2-c]pyridin-5-on
Ein Gemisch von 55,0 gl-Methyl-3-(4- g 1 -Methyl.3-(4.bromphenyl)- isonipecotinsäuremethylester und 550 g Polyphosphorsäure wird 4 Std. bei 1800 gerührt, auf ca. 900 abgekühlt und dann unter starkem Rühren in 1,5 1 Wasser gegossen.
Bei einer Temperatur von 10-200 versetzt man die erhaltene trübe Lösung bis zur schwach alkalischen Reaktion (pH = 8) langsam mit 40%iger Natronlauge, extrahiert das abgeschiedene öl mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Extrakte über Kaliumcarbonat und dampft das Lösungsmittel vollständig ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 7-Brom .2-methyl- 1,2,3 ,4,4a,9b-hexahydro-5H - indeno[l ,2 - c]pyridin-5-on bei 170-1850/0,1 Torr übergeht.
c) 7-ssroin-2-methyl-1 ,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H-indeno- [1 ,2-c]pyridin-5-ol
Zu einer Lösung von 20,0 g 7-Brom-2-methyl-1,2,3, 4,4a,9b-hexahydro-5H-indeno[l,2-c]pyridin-5-on in 20 ml Äthanol wird innerhalb von 10 Min. unter gutem Rühren eine Lösung von 5,45 g Natriumborhydrid in einer Mischung von 0,5 ml 40%iger Natronlauge und 12 ml Wasser getropft, wobei die Temperatur 400 nicht übersteigen darf. Man rührt noch 1 Std. bei 400, dann 2 Std. unter Rückfluss und tropft anschliessend 15 ml Methanol zu.
Nach einer weiteren Std. wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat vollständig eingedampft. Der Filterrückstand wird zusammen mit dem Eindampfrückstand der Filtrats mit Wasser und Chloroform geschüttelt, bis sich alles gelöst hat, und die wässrige Phase noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Isopropanol um. Smp. 165-1670. Aus der Mutterlauge erhält man eine grössere Fraktion, die bei ca. 142-1510 schmilzt und aus einem Stereoisomerengemisch besteht, das aber ohne weiteres für die nächste Stufe verwendet werden kann.
EMI3.1
EMI4.1