CH498839A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und R2 Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ketoverbindung der Formel II, worin R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert, sowie die Verwendung der neuen Indenopyridinderivate der Formel Ia zur Herstellung der neuen Indenopyridinderivate der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.



   Die Reduktion kann z. B. mittels komplexer Alkalimetallhydride, wie Natriumborhydrid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol, wie Äthanol, oder in einem Gemisch eines Alkohols mit Wasser, wie Äthanol/Wasser, oder mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen oder offenkettigen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder mittels katalytischer Hydrierung, wie gasförmiger Wasserstoff, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Raney Nickel, beispielsweise in Äthanol ausgeführt werden.



   Optisch aktive Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man die entsprechenden racemischen Verbindungen durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, z.B. Di-p-tolyl-weinsäure, in diastereoisomere Salze überführt, diese durch fraktionierte Kristallisation trennt und anschliessend die Basen mittels Alkali freisetzt.



   Die Verbindungen der Formel I sind neu und dienen als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Heilmitteln der Indenopyridinreihe.



   Die Ketone der Formel II sind nur zum Teil bekannt und können folgendermassen hergestellt werden:
Man setzt niedere Alkylester der Isonicotinsäure mit Verbindungen der Formel VI, worin R1, für niederes Alkyl oder Benzyl und X für Brom oder Jod stehen, zu den entsprechenden   4-Alkoxycarbonyl-1-R1'-pyridinium-    halogeniden um, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Äthanol. Daraus erhält man mittels Natriumborhydrid Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel III, worin R1, obige Bedeutung besitzt; man setzt diese mit Magnesiumverbindungen der Formel IV, worin R2 obige Bedeutung besitzt, um und hydrolysiert die entstandenen Produkte zu Verbindungen der Formel V, worin R1, und R2 obige Bedeutung besitzen.

  Hieraus gewinnt man Ketone der Formel IIc, worin R1, und R2 obige Bedeutung besitzen, entweder durch Erhitzen mit Polyphosporsäure oder durch Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren, Herstellung der Säurechloride und Behandlung der letzteren mit wasserfreiem Aluminiumchlorid. Am Stickstoff unsubstituierte Ketone der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt, erhält man aus Verbindungen der Formel IIb, worin R2 obige Bedeutung besitzt, und   R5    für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, durch Erhitzen mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Urethane, z. B. mittels Salzsäure.



   Im nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celciusgraden; die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.



   Beispiel   
7-Brom-2-methyl-1 ,2,3,4,4a,9b-hexahydro-SH-indeno-  [1,2-c]pyridin-5-ol   
Zu einer Lösung von 20,0 g   7-Brom-2-methyl-l,2,3,4,-      4a,9b-hexahydro-5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-on    in 20 ml Äthanol wird innerhalb von 10 Min. unter gutem Rühren eine Lösung von 5,45 g Natriumborhydrid in einer Mischung von 0,5 ml 40% Natronlauge und 12 ml Wasser getropft, wobei die Temperatur 400 nicht übersteigen darf. Man rührt noch 1 Std. bei 400, dann 2 Std. unter Rückfluss und tropft anschliessend 15 ml Methanol zu.



  Nach einer weiteren Std. wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat vollständig eingedampft.



  Der Filterrückstand wird zusammen mit dem Eindampfrückstand des Filtrats mit Wasser und Chloroform geschüttelt, bis sich alles gelöst hat, und die wässrige Phase noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Man trocknet  die organische Phase über Magnesiumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Isopropanol um. Smp. 165 bis 1670. Aus der Mutterlauge erhält man eine grössere Fraktion, die bei ca. 142 bis 1510 schmilzt und aus einem Stereoisomerengemisch besteht, das aber ohne weiteres für die nächste Stufe verwendet werden kann.



   Das als Ausgangsprodukt benötigte 7-Brom-2-methyl -   1,2,3,4, 4a, 9b-hexahydro -      5H-indenof l,2-c]pyridin-5-on    kann folgendermassen hergestellt werden: a)   1-Methyl-3-(4- bromphenyl)-isonipecotinsäuremethyl    ester (Isomerengemisch)
14,0 g Magnesiumspäne werden mit 50 ml abs. Äther überschichtet und nach Zugabe von 0,2 g Jod mit 30,0 g p-Dibrombenzol versetzt, wobei eine heftige Reaktion einsetzt. Hierauf lässt man unter Rühren eine Lösung von 88,0 g p-Dibrombenzol in 200 ml abs. Äther so zutropfen, dass das Gemisch beständig siedet. Nach zweistündigem Rühren bei Siedetemperatur am Rückfluss lässt man abkühlen und gibt bei   -150    innerhalb von 2 Std. tropfenweise eine Lösung von 35,6g l-Methyl   -1,2*5,6-tetrahydro-isonicotinsäuremethylester    in 45 ml abs. Toluol zu.

  Das Reaktionsgemisch wird noch während 1 Std. bei   -150    gerührt und anschliessend in eine Lösung von 150g Ammoniumchlorid in   600ml    Wasser gegossen. Man schüttelt mehrmals mit Äther aus, extrahiert die organische Phase mit 1N Salzsäure und stellt die wässrige saure Lösung mit konz. Natronlauge stark alkalisch. Hierauf extrahiert man mit Methylenchlorid und trocknet die mit Wasser gewaschenen organischen Auszüge über Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei der 1 -Methyl-3-(4-bromphenyl)-isonipecotinsäuremethylester (Isomerengemisch) bei 146 bis 1480/ 0,06 Torr übergeht.

 

  b)   7-Brom-2-methyl-1,2,3,4,4a,9b-hexakydro-5H-indeno-       [1 ,2-c]pyridin-5-on   
Ein Gemisch von 55,0g 1-Methyl-3-(4-bromphenyl) -isonipecotinsäuremethylester und 550 g Polyphosphorsäure wird 4 Std. bei 1800 gerührt, auf ca. 900 abgekühlt und dann unter starkem Rühren in 1,51 Wasser gegossen. Bei einer Temperatur von 10 bis 200 versetzt man die erhaltene trübe Lösung bis zur schwach alkalischen Reaktion (pH=8) langsam mit 40% Natronlauge, extrahiert das abgeschiedene Öl mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Extrakte über Kaliumcarbonat und dampft das Lösungsmittel vollständig ab.



  Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das   7-Brom-2-methyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-SH-indeno-    [1,2-c]pyridin-5-on bei 170 bis   1850/0,1    Torr übergeht.
EMI2.1     
 

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   I. Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl und R2 Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ketoverbindung der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert.

   II. Verwendung der neuen Indenopyridinderivate der Formel Ia zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.

   UNTERANSPRi3CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mittels komplexer Alkalimetallhydride ausführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mittels katalytischer Hydrierung ausführt.