DE2348951A1 - Octahydroisochinoline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Octahydroisochinoline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2348951A1 DE19732348951 DE2348951A DE2348951A1 DE 2348951 A1 DE2348951 A1 DE 2348951A1 DE 19732348951 DE19732348951 DE 19732348951 DE 2348951 A DE2348951 A DE 2348951A DE 2348951 A1 DE2348951 A1 DE 2348951A1
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Description

" Octahydroisochinoline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 5. Oktober 1972, V.St.A., Nr. 295 385 und 295 386
Die Erfindung betrifft Octahydroisochinoline der allgemeinen Formel ι
(D
in der die Gruppe -A-B- die Gruppe -CH2-NR-,- oder -NR,-CH2-bedeutet, Z eine gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Carbalkoxyreste, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe, darstellt, R-, und R2 Wasser stoff a tome, niedere Alkyl- oder Alkenylreste, Aryl-nieder-alkyl- oder Aryl-nieder-alkenylreste
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aromatische
oder/heterocyclische Reste bedeuten, X und Y Wasserstoff atome, Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalkoxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-, Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, niedere Acyloxymethyl-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen entweder eine Gruppe
OO
»1«
C-Z-C-
in der Z1 eine -NH- oder -NR-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2- oder -CH3-CH2-Gruppe darstellt, oder eine Gruppe CH2- Z2-CH2~ bilden, wobei Z ein Sauerstoffoder Schwefelatom,
eine -CH=CH-, -CH3-, -CH2-CH3-, -NH- oder -NR-Gruppe bedeutet und R ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aryl-nieder-alkylrest ist, und ihre Salze.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und Citronensäure.
Der Ausdruck "niederer Alkyl" oder Alkoxyrest .bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Als Arylreste kommen Phenyl- und Naphthylgruppen sowie substituierte Phenyl- und Naphthylgruppen in Frage. Die aromatischen heterocyclischen Reste leiten sich vorzugsweise von Pyridin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol und Thiadiazol ab. Spezielle Beispiele für Aryl-nieder-alkylreste sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Ein spezielles Beispiel für einen Aryl-nieder-alkenylrest ist die Styrylgruppe. Die Arylreste, insbesondere die Phenylgruppe "
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kann durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können. Beispiele für diese Substituenten sind niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Nitrogruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Cyan-, niedere Carbalkoxy- und Carboxylgruppen» Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, vorzugsweise Chloratome,in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedenen isomeren Formen, z.B. in stereoisomeren Formen, Endo- und Exoformen vorliegen. Die Erfindung umfaßt sämtliche derartigen Isomeren .
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R. eine Methylgruppe, R2 ein Wasser stoff atom, X und Y sind Carboxyl- oder Hydroxymethylgruppen oder X und Y bilden zusammen die Gruppe -CH2N-CI^- und Z ist eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe,
CH3
vorzugsweise eine p-Methoxypheny!gruppe
Unter die allgemeine Formel I fallen 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-ary!isochinoline der allgemeinen Formel II
.sowie l,2,3,4,4a,5,6,7-0ctahydro-7-arylisochinoline der allgemeinen Formel III
409815/1176
(III) ■
R1
die sich lediglich durch eine Umkehrung der Gruppe -A-B- unterscheiden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
Z
(V)
Im Falle der 1,2,3,4,6,7,8,8a-0ctahydro-6-ary!isochinoline erfolgt die Umsetzung nach folgendem Reaktionsschema:
(IVa)-
(II)
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Ira Falle der 1,2,3,4,4a,5,6,
folgt die Umsetzung nach folgendem Reaktionsschema:
2 »2
er
(IVb)
(V)
(III)
In den vorstehenden Reaktionsgleichungen haben die Reste -A-B, X, Y, Z und R2 die vorstehende Bedeutung. R, hat ebenfalls die vorstehende Bedeutung, stellt jedoch kein Wasserstoffatom dar. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden nachstehend als Diene und die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V als Dienophile bezeichnet. Es ist ersichtlich, daß die vorstehend schematisch wiedergegebenen Umsetzungen nach einer Diels-Alder-Reaktion verlaufen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem Gemisch aus einer niederen aliphatischen Carbonsäure und einem niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid, z.B. einem Gemisch aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid, Buttersäure und Buttersäureanhydrid oder Essigsäure und Propionsäüreanhydrid, bei Temperaturen von etwa 75 bis etwa 175°C, vorzugsweise von 120 bis 1400C, durchgeführt. Die Reaktionsgeschwindigkeiten hängen von den Reaktionsteilnehmern ab. Der Verlauf der Umsetzung läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen und die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb 24 Stunden beendet.
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Typische Dienophile, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind in Organip Reactions, Bd. IV, Seiten 2 bis 3 angegeben. Spezielle Beispiele für Dienophile sind Maleinsäureanhydrid, Maleinsäure, Fumarsäure, Maleinsäurediäthylester, Fu·^ marsäurediäthylester, Maleinimid, N-substituierte Maleinimide, Acrylnitril, Acrylsäureäthy!ester und Acrylsäure.
Die Diene werden gewöhnlich in Form eines Salzes einer starken Säure, wie der Salzsäure, Schwefelsäure,. Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eingesetzt. Die Aminogruppe des Diens muß trisubstituiert sein. Somit muß R, eine andere Bedeutung als.ein Wasserstoffatom haben. Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Diene sind 1-Methyl-4-styry1-1,2,5,6 -tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-p-methoxy styryl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, l-Alkyl-4-p-nitrostyryl-l ,2,5,6-tetrahydropyridine (Verbindungen der allgemeinen Formel IVa) und 1-Methyl-5-styryl-l,2, 3,6-tetrahydropyridin, l-Benzyl-5-p-methoxystyryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 1—Alkyl-5-p-nitrostyryl—1,2,3,6-tetrahydropyridine (Verbindung der allgemeinen Formel IVb).
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird also ein tertiäres Amin eingesetzt (R, im Dien bedeutet einen anderen Rest als ein Wasser stoff a torn). Zur Herstellung von sekundären Aminen oder Verbindungen, die sich aus sekundären Aminen leicht herstellen lassen, wird bei der Diels-Alder-Reaktion ein. terti- . äres Benzylamin (R-, bedeutet eine Benzylgruppe) verwendet und anschließend wird die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle in einem organischen , Lösungsmittel, wie A'thanol, und in Gegenwart von Wasserstoff,
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abgespalten. Der Verlauf dieser Umsetzung ist überraschend, da man erwarten sollte, daß gleichzeitig die Doppelbindung hydriert wird. Dies ist jedoch nicht der Fall, und man erhält in hoher Ausbeute das entbenzylierte Olefin.
Die erfindungsgemäß hergestellten sekundären Amine können durch Alkylierung mit üblichen Alkylierungsmitteln, wie Dimethylsulfat oder Methyljodid, in andere brauchbare tertiäre Amine umgewandelt werden. Durch Acylierung mit üblichen Acylierungsmitteln, wie Acetylchlorid oder Propionsäurearihydrid, lassen sich die entsprechenden Säureamide herstellen.
Einige der erfindungsgemäß herstellbaren Diels-Alder-Addukte lassen sich in andere wertvolle Verbindungen der Erfindung überführen. Beispielsweise kann die Verbindung der allgemeinen Formel VI, die durch IMsetzung von Maleinsäureanhydrid als Dienophil mit einem Dien des Typs der allgemeinen Formel IV erhalten wird, in andere wertvolle Verbindungen der allgemeinen Formeln VII bis XIII der Erfindung nach folgendem Reaktionsschema umgewandelt werden.
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(XIII)
l)Base z 2)LiAlH4
(VI 3)
(VD
CH2OH
(XI)
Pd/c
( VHI)
Alkylierung oder Acylierung.
COOH
COOH
,"; Alkyl cdsr Acyl)
(Acyl)2O, Pyridin
-CH2O acyl
acyl
(XII)
4SSS1S/117S
Die Umwandlung der Diels-Alder-Addukte in andere wertvolle Verbindungen der Erfindung kann auch nach folgenden üblichen Verfahren durchgeführt werden:
Wenn die Reste X und/oder Y Carbalkoxy-, Carbonyl- oder Carboxylgruppen bedeuten, erhält man. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid die entsprechenden Alkohole. Wenn die Reste X und/oder Y Carboxamido-, Cyan-, Imino- oder Imidogruppen darstellen, erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid die entsprechenden Amine. Die erhaltenen Alkohole und Amine können durch Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid in Pyridin in die entsprechenden Ester bzw. Amide überführt werden.
Das Diels-Alder-Addukt mit Maleinsäureanhydrid kann mit einem Amin, Wasser oder einem Alkohol (ROH) umgesetzt werden. Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man ein Imid, eine Dicarbonsäure (Wasser und Erwärmen) einen Monoester der Dicarbonsäure (ROH und Erwärmen) oder einen Diester der Dicarbonsäure
(ROH, HCl und Erwärmen); vgl. Rodd, "Chemistry of Carbon Compounds", Bd. IB, S. 974.
Die Diene der allgemeinen Formel IVa können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
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- Io -
J-,
+Z-C-R
..Reduktion
CH
(IVa) Dieses Verfahren wird in den Beispielen näher erläutert.
Die Diene der allgemeinen Formel IVb lassen sich nach den in J. Am. Chem. Soc, Bd. 78 (1956), S. 674 und Bd. 82 (I960), S. 472 beschriebenen Methoden nach folgendem Reaktionsschema herstellen:
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NaBH1
(R2=H)
R0MgX
R,
OH
(XIVb)
1) HoAc HCl
2) R1J
(XV)
NaBH,
(IVb)
Die Tetrahydropyridine der allgemeinen Formel IVb sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung aus den entsprechenden Pyridinen der allgemeinen Formel XV ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung Diese Verbindungen sind 1 ,LBorXers bevorzugte Aus gangs verbindungen zur Herstell ung „isr Cci.a::ydroi3ochinolin<3 der allgemeinen
Formel III.
Durch Reduktion mit Natriumborhydrid in einem wasserhaltigen Alkohol erhält man die sekundären Alkohole der allgemeinen Formel XIVa und durch Umsetzung mit einer Grignard-Verbindung erhält man die tertiären Alkohole der allgemeinen Formel XIVb.Diese Alkohole werden durch Kochen unter Rückfluß in einem Gemisch aus Salzsäure und Essigsäure dehydratisiert und anschließend mit einem Alkyljodid in einem Nitrit als Lösungsmittel quäternisiert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XV werden hierauf mit Natriumborhydrid in einem wasserhaltigen Alkohol zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IVb reduziert.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, Verbindungen des Typs IVa und IVb mit den meisten Dienophilen zu entsprechenden DieIs-Alder-Addukten umzusetzen.
Die meisten Dienophile sind entweder Säuren, wie Maleinsäureanhydrid, Acrylsäure und Fumarsäure, oder neutrale Verbindungen, wie N-Phenylmaleinimid, Acrylsäureäthylester, Acrylnitril und Fumarsauredimethylester. Es wurde festgestellt, daß die dienophilen Säuren in zahlreichen Fällen mit Verbindungen des Typs IVa und IVb nur dann reagieren, wenn die Verbindungen des Typs IVa und IVb in Form eines Salzes einer starken Säure eingesetzt werden. Dies ist für die Umsetzung mit neutralen Dienophilen nicht erforderlich, es wurde jedoch festgestellt, daß bei Verwendung der Salze mit starken Säuren, wie der Hydrochloride oder Sulfate, die Umsetzung glatter verläuft.
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Die Octahydroisochinoline der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer und blutdrucksenkender Wirkung. Sie können ferner zur Behandlung von Angina pectoris und Arrhythmiestörungen bei Säugetieren, wie Rindern, Hunden und Schafen, verwendet werden, wenn sie in Tagesdosen von etwa 0,3 bis 15 mg/kg Körpergewicht verabfolgt werden. Eine bevorzugte Tagesdosis beträgt etwa 0,6 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Derartige Dosierungseinheiten werden so verwendet, daß insgesamt etwa 20 bis etwa 280 mg Arzneistoff dem -zu behandelnden Subjekt mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden verabfolgt wird. Die bevorzugte Tagesdosis beträgt in diesem Fall 40 bis 140 mg. Die Verbindungen der Erfindung können oral, rectal, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder, intravenös in Form üblicher Arzneipräparate verabfolgt werden.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1,2,3,e-Tetrahydro-l-methyl-S-styrylpyridin-hydrochlorid a) Eine Lösung von 20 g (0,1 Mol) </-(3-Pyridyl)-acetophenon '(J. Am. Chem. Soc., Bd. 82 (I960), S. 472) in 150 ml 50prozentigem wäßrigen Äthanol wird bei 35 bis 40 C mit 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid in Anteilen und unter Kühlung versetzt. Das
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Gemisch wird gerührt, bis die Reaktionstemperatur unter 35°C absinkt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser v,ersetz.t und das ausgefällte rohe 2-(3-Pyridyl)~l-phenyläthanol abfiltriert. Ausbeute 20 g. .
b) Ein Gemisch von 20 g des erhaltenen rohen 2-(3-Pyridyl)-1-phenyläthanols, 200 ml Eisessig und 50 ml konzentrierter Salzsäure wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige.Rückstand des Hydrochlorids wird in Wasser aufgenommen, mit Diäthyläther und Methylenchlorid extrahiert und anschließend mit Natriumbicarbonat behandelt. Die freie Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 13 g ß-(3-Pyridyl)-styrol erhalten. ·
Das erhaltene ß-(3-Pyridyl)-styrol wird ohne weitere Reinigung mit 10 ml Methyljodid in 100 ml wasserfreiem Äthanol einige Minuten auf 4O C erwärmt und anschließend abgekühlt. Nach Zusatz von Diäthyläther scheiden sich 10,4 g kristallines Jodmethylat ab. Ausbeute 32 % d. Th.
d) Eine Lösung von 10,4 g (0,032 Mol) ß-(3-Pyridyl)-styrol-jodmethylat in 200 ml 50prozentigem wäßrigem Methanol wird bei 400C anteilsweise mit 6,0g (0,16 Mol) Natriumborhydrid versetzt und hierauf 2 Stunden bei 35°C gerührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 6,0 g (94 % d. Th.) eines gelben Öls erhalten, das bei 0 C langsam kristallisiert.
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e) 25 g der freien Base in 400 ml Isopropanol werden mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in, Isopropanol versetzt. Das Gemisch wird auf O C abgekühlt, das Titelprodukt abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 28 g (95 % d. Th*). Eine 10 g Probe des rohen Hydrochloride wird zweimal umkristallisiert. Es werden 3,3 g (31 % ä. Th.) der analytisch reinen Verbindung vom F. 237 bis 238°C erhalten.
Beispiele 2 bis 5
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von C-(3-Pyridyl)-misopropy!acetophenon, or- (3-Pyridyl)-o-chlorpropy!acetophenon, tf- (3 -Py ridyl)--p-tr ifluormethy !acetophenon bzw. #-(3-Pyridyl) -pcarbomethoxyacetophenon, erhält man die Hydrochloride von 1,2,3,6-Tetrahydro-l-methyl-5-m-isopropylstyrylpyridin, 1,2,3,6-Tetrahydro-l-methyl-5-o-chlorstyrylpyridin, 1,2,3,6-Tetrahydro-lHnethyl-5-p-trifluormethylstyrylpyridin bzw. 1,2,3,6-Tetrahydro-l-methy1-5-p-carbomethoxy styrylpyridin.
Beispiele 6 bis 9
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Äthyljodid, Phenäthyljodid, Isopropyljodid bzw. Benzyljodid erhält man die Hydrochloride von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-äthy1-5-styrylpyridin, 1,2,3,6-Tetrahydro~l-phenäthyl-5-styrylpyridin, 1,2,3,6-Tetrahydro-l-isopropyl-5-styrylpyridin bzw.> 1,2,3,6-Tetrahydro-l-benzyl-5-styrylpyridin.
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Beispiel 10
1,2,3,6-Tetrahydro-5-(p-methoxystyryl)-1-methylpyridinhydrochlorid
a) Eine Lösung von 3 Mol Lithiumdiisopropylamid in 3 Liter Diäthyläthe.r wird mit 3 Mol ß-Picolin versetzt. Nach 30 Minuten wird tropfenweise eine Lösung von 1 Mol p-Methoxybenzoesäuremethy!ester in Diäthyläther zugegeben. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, danach abgekühlt und mit Wasser versetzt. Sobald alles in Lösung gegangen ist, werden die Schichten voneinander getrennt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Die bei 155 bis 165°C/O,3 Torr destillierende Fraktion wird aufgefangen und aus einem. Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 88 g (39 % d. Th.) 4-Methoxy-Of-(3-pyridyl)-acetophenon; vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 78 (1956), S. 674 und Bd. 82 (I960), S. 472.
b) Eine Lösung von 25 g (0,11 Mol) des erhaltenen Acetophenone in 250 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol wird unter Rühren in einem Eisbad bei einer Temperatur von höchstens 30°C mit 4,2 g (0,11 Mol) Natriumborhydrid in Anteilen versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser versetzt und filtriert. Ausbeute 22 g (88 % d. Th.) l-(4-Methoxypheny1)-2-(3-pyridyl)-äthanol.
c) Eine Lösung von 58 g (O,253 Mol) der erhaltenen Verbindung in 600 ml Eisessig und 150 ml Salzsäure wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird die Lösung abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
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wird mit Benzol versetzt, eingedampft, nochmals mit Benzol versetzt und wieder eingedampft.iDer erhaltene gelbe feste Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Diäthylather und Dichlormethan und nochmals mit Diäthyläther zur Abtrennung von Verunreinigungen extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird über Natriumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält in quantitativer Ausbeute 3-(p-Methoxystyryl)-pyridin.
d) 53 g (0,253 Mol) der erhaltenen Verbindung werden unter Erwärmen in 350 ml Acetonitril gelöst. Sodann werden innerhalb 15 Minuten tropfenweise und unter Rühren 0,9 Mol Methyljodid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zusatz von Diäthyläther wird die Lösung 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen. Danach wird das kristalline 3-(p-Methoxystyryl)-pyridin-jodmethylat abfiltriert. Ausbeute 55,6 g (63 % d. Th.)
e) 55,6 g (0,157 Mol) des erhaltenen Jodmethylats in 1 Liter 5 Oproz'en tigern wäßrigem Methanol werden innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von höchstens 35 C unter Rühren mit 18 g (0,47 Mol) Natriumborhydrid in Anteilen versetzt. Danach wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, hierauf mit Wasser versetzt und filtriert. Der weiße Feststoff wird in Diäthyläther gelöst und dia Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck werden 27,5 g 1,2,3,6-Tetrahydro-5-(p-methoxystyryl)-1-methylpyridin erhalten. Die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt über
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1 Q
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden weitere 5 g Produkt erhalten.
f) 5 g des erhaltenen Tetrahydropyridine werden in Diäthyläther gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther versetzt, bis die Lösung sauer reagiert. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle des Titelprodukts werden abfiltriert. Ausbeute 5,5 g (85 % d. Th.) . Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther werden 1,7 g reine Verbindung vom F. 177 bis 187°C (2ers.) erhalten.
Beispiel 11
3a,4,6,7,8,9,9a, 9b-Octahydro-4- (p-methoxyphenyl) -2 ,7-dimethvl-2H^ftyrrolo,/3,4-f/isochinolin-l, 3-dion
Eine Lösung von 15 g (O,O65 Mol) 1,2, 3,6-Tetrahydro-1 -methyl-5-p-methoxystyrylpyridin, 15 g N-Methylmaleinimid, 150 ml Toluol und 20 mg Hydrochinon werden 15 bis 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt, das Benzol abdestilliert, nochmals mit Benzol versetzt und wiederum abdestilliert. Hierauf wird der Rückstand mit Wasser versetzt und das Öl mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 7,85 g der Titelverbindung. Nach Chromatographie der Mutterlauge ar« basischem Aluminiumoxid (Aktivität II) v/erden weitere 3,2 g Kristalle erhalten. Nach 'Umkristallisation einer 1,8g Probe aus einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan werden 1,3 g reine Verbindung vom F. 129 bis
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130°C erhalten.
Beispiel 12
1f2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-methyl-7-phenyl-5,6-isochinolindicarbonsäure-hydrochlorid
23 g (O,O98 Mol) 1,2,Sio-Tetrahyaro-l-methyl-S-styrylpyridin, und 60 g (0,61 Mol) Maleinsäureanhydrid in 400 ml eines Gemisches
werden gleicher Teile Essigsäureanhydrid und Essigsäure / mit einigen Kristallen Hydrochinon versetzt, einige Minuten unter Rückfluß erhitzt und anschließend innerhalb 90 Minuten auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Danach wird das dunkel gefärbte Gemisch mit 1,5 Liter Benzol versetzt und die schmierige schwarze Fällung digeriert, bis sie körnig wird. Danach wird das Produkt abfiltriert, gründlich mit Benzol gewaschen und 15 bis 18 Stunden in Wasser suspendiert und danach 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird mit Aktivkohle versetzt, heiß filtriert und das dunkel gefärbte Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein viskoses Öl« das aus 2OO ml Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute 11 g (32 % d. Th.) des Addukts. Auf Grund des NMR-Spektrums handelt es sich um ein einziges Isomer. Nach zweimaliger Umkristallisation schmilzt die reine Verbindung bei 218 bis 223°C (Zers.).
Beispiele 13 bis 17
Gemäß Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von Acrylsäure, Acrylnitril, Acrylsaureathylester, Nitroäthylen bzw. p-Benzochinon erhält man die Hydrochloride von
1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-methyl-7-phenyl-6-carboxy-isochinolin,
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1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-methyl-7-phenyl-6-cyan-isochinolin, 1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-methyl-7-phenyl-6-carbäthoxy-
isochinolin,
1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-methyl-7-phenyl-6-nitroisochinolin
1,2,3,4,6,6a,7,10,1Oa,lOb-Decahydro-S-methyl-ö-phenyl-benz/f/ isochinolin-7,lO-dion.
Beispiel 18
1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-methyl-7-phenyl-5,6-isochinolindicarbonsäuredimethylester
Eine Lösung von 18,5 g des gemäß Beispiel 12 hergestellten Diels-Alder-Addukts in 1 Liter Methanol wird mit 20 ml Salzsäure in iEopropanoi 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit lOprozentiger Natronlauge alkaiisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 12 g (63 % d. Th.) Diester als Öl erhalten.
Beispiel 19
Gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von Äthanol bzw. 2-Methylpropanol erhält man den entsprechenden Diäthylester bzw. Di-2-methylpropylester.
Beispiel 20
1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-methyl-7-pheny1-5,6-isochinolindlmethanol
Eine Lösung von 12. g (0,035 Mol) des gemäß Beispiel 18 herge-
m< 409815/11^6 Γ
stellten Diesters in 70 ml eines Gemisches von Dichlormethan und Diäthyläther (1 : 1) wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 2,66 g (0,07 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml eines Gemisches von Dichlormethan und Diäthyläther (1 : 1) gegeben. Das Gemisch,wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt, bis sich das Gemisch weiß färbt. Sodann werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit Dichlormethan und 10 Prozent Äthanol enthaltendem Dichlorraethan gewaschen. Das Piltrat wird eingedampft. Es werden 8,3 g des Titelprodukts erhalten, aus dem nach Umkristallisation aus Üthylacetat 3,6 g (35 % d.Th.} reine Verbindung erhalten werden. Nach Umkristallisation von 1,5 g der Verbindung aus einem Gemisch von Methanol und Kthylacetat werden 1 g analytisch reine Verbindung vom F. 175 bis 177°C erhalten.
B ei spiele 21 bis 23
Gemäß Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von 1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-äthyl-7-m-chlorphenyl-5,6-isochinolindicarbonsäuredimethylester,
1,2,3,4,4a,5,6,7 -Octahydro -2 -me thy 1 -7 -»ο -me thy lphehy 1 -6 -cy ani so chinolindxcarbonsäuredimethylester bzw.
1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-benzyl-7-m-trifluormethylphenyl-Sie-dicyanisochinolindicarbonsäuredimethylester erhält man das 1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-äthy1-7-m-chlorpheny1-5,6-isochinolindimethanol,
1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2-methyl-7-ο-methylpheny1-6-amino-.methylisochinolindimethanol bzw.
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1,2,3,4,4a, 5,6,7 -Octahyäro-2 -benzyl-7-m-tri£ luormethylphenyl-6,7-diaminomethylisochinolindimethanol.
Beispiel 24 *
1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-2 -methyl-7 -*phenvl-5, 6-isochinolindimethanol-diacetat-hydrochlorid
Eine Lösung von 36 g (O,O13 Mol) der gemäß Beispiel 2O hergestellten Verbindung in 40 ml Pyrxdin wird bei 00C unter Rühren tropfenweise mit 20 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei O C und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Diäthylather gelöst und 3O Minuten mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrührt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wäßrige Lösung wird mit Diäthylätner extrahiert. Die organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 4 g (83 % d. Th.) 1,2,3,4,4a,5,6,7~Octahydro-2 -methyl -7 -phenyl -5,6-isochinolindimethanoldxacetat. Das Diacetat wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther versetzt, bis die Lösung sauer reagiert. Danach werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,2 g (72 % d. Th.) des Hydrochloride. Durch Umkristallisation von 2 ej aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther werden 1,5 g der reinen Verbin~ dung vom F. 181 bis. 182°C erhalten.
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-Beispiel -25
1.2,3,4, 4a, 5,6 * 7-Octahydro-?-(p-methoxypheny 1) -2-methyl-5,6-jlBPchinolindiiaethanol-diacetat-hydrochlorid a)" Eine Lösung von 16 g (0,06 Mol) 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-5-pHJiethoxystyrylpyridin, 37 g vermahlenem Maleinsäureanhydrid, 130 ml Eisessig, 130 ml Essigsäureanhydrid und 50 mg Hydrochinon wird unter Stickstoff als Schutzgas 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung abgekühlt und eingedampft. Der.Öli~ ge Rückstand wird mit Benzol versetzt, eingedampft, nochmals mit Benzol versetzt und wiederum eingedampft. Das erhaltene rohe Diels-Alder-Adduk.t wird in 5OO ml Methanol gelöst, mit 20 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung atagekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther und Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 10 g des Diesters* Die organischen Lösungen der ersten Extraktion werden ebenfalls eingedampft, und der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch getnacht und ebenfalls mit Dichlormethan extrahiert und eingedampft. Es werden weitere 9,4 g des Diesters erhalten. Die Ausbeute be-, trägt insgesamt 86 % d. Th.
b) Eine Lösung von 15 $ (0,04 Mol) des erhaltenen Diesters in ' 100 ml eines Gemisches von Diehlormethan und Diäthyläther (1 : 1) wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 3,14 ^ Lithitimaluminiumhydrid in 300 ml eines
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Geraisches von Dichlormethan und Diäthyläther (1 : 1) gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt, bis die Lösung sich weiß färbt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Dichlormethan sowie mit 10 Prozent Äthanol enthaltendem Dichlormethan gewaschen. Die Filtrate werden eingedampft. Es werden 7 g bzw. 4 g (insgesamt 85 % d. Th.) rohes l,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-7-(p-methoxyphenyl)-2-methyl-5,6-isochinolindimethanol erhalten. ■ .
c) Eine Lösung von 4,3 g (O,Ol35 Mol) reinem Isochinolindimethanol, das durch Chromatographie von 7 g Rohprodukt an basischem Aluminiumoxid (Aktivität III)erhalten wurde, in 40 ml Pyridin wird bei 00C tropfenweise mit 20 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei O0C sowie 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung eingedampft, der Rückstand mit Benzol versetzt, eingedampft, nochmals mit Benzol versetzt und wiederum eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und 30 Hinuten mit gesättigter NatriumbicarbonatlÖ-sung verrührt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wäßrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 4 g (74 % d.Th.) l»2#3f4i4a#5,6,7-Octahydro-7-(p-intthoJC^phenylJ^-methyl-SiS-ieochinolindiinethanol'-diacetat. 4 g dieser Verbindung werden in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in ein Gemisch von leopropanol und Diäthyläther versetzt, bis die Lösung sauer reagiert. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und DiäthylSther umkristallisiert. Ausixte 4,4 "g
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.
(lOO % d. Th.) Hydrochlorid. Nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch werden 2,4 g analytisch reine Verbin-
dung vom P. 164 bis 165°C erhalten.
Beispiel 26
1,3,3a,4,6,7,8,9,9a, gb-Decahydro^- (p-methoxyphenyl) -2 , 7 -dimethyl -2H-pyrrolo/3,4-f/isochinolin
Eine Lösung von 6,7 g (0,02 Mol) "Sa^e^e^^a (p-methoxyphenyl)-2,7-dimethyl-2H-pyrrolo/3,4-f/isochinolin-l,3-dion in 100 ml eines Gemisches von Dichlormethan und Diäthyläther (1 : 1) wird unter Stickstoff und Rühren zu einer Aufschlämmung von 3 g (0,08 Mol) Lithiumaluminiumhydrid xn 300 ml eines Gemisches von Dichlormethan und Diäthyläther (1 ι 1) gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und bei Raumtemperatur mit gesättigter Natrioacarbonatlösung versetzt, bis das Reaktionsgemisch sich weiß färbt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 5,5 g (90 % d. Th.) des Titelprodukte. Dieses wird in einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt, bis die Lösung sauer reagiert. Danach wird die Lösung mit überschüssxgem Diäthyläther versetzt, und das ausgefällte weiße Hydrochlorid wird abfiltriert.
Beispiel -27
1,2,3,4,4a,5,B,7-Octahydro-7-(p-methoxyphenyl)-5,6-isochinolindimethanoldiacetat-oxalat
11 g (0,023 Mol) 2-Benzyl-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-(p-meth-. oxyphenyl)-Siö-isochinolindimethanoldiacetat werden in 2CO ml
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wasserfreiem Äthanol rait 1 g Palladium-auf-Kohlenstoff in Wasserstoffatmosphäre katalytisch entbenzyliert. Nach 4tägiger Hydrierung bei einem Druck von 2 at wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Aktivität II) mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 4,6 g (52 % d. TIi.) entbenzyliertes Diacetat sowie 4,6 g der Ausgangsverbindung erhalten. 2,3 g (0,006 Mol) der enfebenzylierten Verbindung Werden in IO ml Iso- - propanol gelöst und mit 0,67 g (0,005 Mol) Oxalsäure versetzt. Das Gemisch wird gelinde erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Hierauf wird die Lösung mit überschüssigem Äther versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 2,5 g ,(100 % d. Th.) des Titelprodulcbs. 2,5 g des Produkts werden aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Diätbyläther unikristallisiert. Ausbeute 0,95 g reine Verbindung vom F. 105 bis 11O°C.
Beispiele 28 bis 29
Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von 1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-7-phenyl-5,6-isochinolindimethanol bzw. 1,2,3,4,4a,5,6, 7 -Octahydro-7-phenyl-S, e-isochinolindicarbonsäuredimethylester, werden die entsprechenden entbenzylierten Verbindungen erhalten.
Beispiel 3O
1,2,3,6-Tetrahydro-4-(p-methoxystyxyl) -1-methylpyridin-hydrochlorid
a) Ein Gemisch von 28O g (3,0 Mol) 4-Picolin, 41O g (3,0 Mol) p-Methoxybenzaldehyd und 500 ml Essigsäureaiihydrid wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach abgekühlt und unter verminder-
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tem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Xthanol und Wasser uitikristallisiert. Ausbeute 350 g (55 % d. Th.) der rohen Base* Nach Umkristallisation wird reines 4- (p-Methoxystyryl) -pyridin vom P. 128 bis 13O°C erhalten.
b) -160 g (0,76 Mol) rohes 4- (p-Methoxystyryl) -pyridin in 300 ml Acetonitril werden bis zur Lösung erwärmt, mii lOO ml \2,3 Mol) Methyljodid in Anteilen versetzt und 1 Stunde auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 210 g (87 36-d. Th.) Jodmethylat.
c) Eine IiÖsung von lOO g (0,31 Mol) des Jodmethylats in 800 ml wäßrigem Methanol wird bei 40°C unter Kühlung mit 22 g Natriumborhydrid in Anteilen versetzt und danach 2 Stunden bei 35°C gerührt. Hierauf wird das Gemisch gekühlt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 60 g (83 % d. Th.) rohes Dienamin.
d) 60 g der freien Saae werden in 1 Liter Isopropanol gelöst und mit einer überschüssigen Lösung von Chlorwasserstoff in Isopro-< panol versetzt. Nach 16etündigem Stehen bei O0C wird das Gemisch mit Überschüssigem Diäthyläther versetzt. Das ausgefällte Hydro·« chlorid wird abfiltriert. Ausbeute 53 g (76 % d> Th.)
e) Io g des rohen Hydrochloride werden aus Isopropanol und anschließend aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol um-
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kristallisiert. Ausbeute 6,4 g der analytisch reinen Verbindung vom P. 219 bis 221°C.
Beispiele 31 bis 33
Gemäß Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von o-Chlorbenzalde·^· hyd, m-Cyanacetophenon bzw. o-Kthylbenzophenon, werden die Hydrochloride von
1,2, 3,6-Tetrahydro-4-(o-chlorst5?ryl) -1-methylpyridin, 1,2,3,e-Tetrahydro-^-ß-methyl-m-cyanstyryl-lHmethylpyridin bzw*. 1,2,3,6-Tetrahydro-4-(o-äthylphenyl)-styryl-1-methylpyridin erhalten.
Beispiele 34 bis 36
Gemäß Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von Kthyljodid, Phenäthyljodid bzw. Isopropyljodid, erhält man das 1,2,3,6-Tetrahydro-4-(p-raethoKystyryl)-1-äthylpyridin-hydrochlorid,
1,2,3,6-Tetrahydro-4-{p-methoxystyryl)-2-phenäthylpyridin-hydrochlorid,bzw.
1,2,3,6-Tetrahydro-4-(p-methoxystyryl)-2-isopropylpyridin-hydrochlorid.
Beispiel 37
1 -Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro»·^- (p-methoxyatyry 1) -pyridin-hytfgoahlorid
a) 4-(p-Metho^ystyryl)-pyridin wird gemäß Beispiel 30 {a} hergestellt .
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b) 84 g (0,4 MoI) des rohen 4-(p-Methoxystyryl)-pyridins in
1 Liter Acetonitril wird bis zur Lösung erwärmt und anschließend innerhalb 20 Minuten tropfenweise mit 80 ml (0,7 Mol) Benzyl chlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß gekocht und anschließend abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 109 g. Das Filtrat wird mit Sther versetzt, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert. Es werden nochmals 9 g Produkt erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 88 % d. Th.
c) 118 g (0,35 Mol) des kristallinen Benzylchloridsalzes werden in 1 Liter Methanol gelöst und bei einer Temperatur von höchstens 35°C mit 20 g (0,53 Mol) Natriumborhydrid in Anteilen versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde gerührt, hierauf werden die Peststoffe abfiltriert und in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 97 g (90 % d. Th.) l-Benzyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-(pmethoxystyryl)-pyridin.
d) 64 g der Tetrahydroverbindung werden in 4 Liter Diäthyläther gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt, bis die Lösung sauer reagiert. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 50,5 g (72 % d.Th.) vom
F. 239 bis 254°C (Zers.).
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Beispiel 38
1,2,3,6 -Tetrahydro-1 -methyl -4-styrylpyridin-hydrochlorid Eine Lösung von 53,6 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1 -raethyl-4-styrylpyridin in 300 ml wasserfreiem Äther wird unter Röhren und Kühlung mit einer mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigten Lösung von Isopropanol versetzt, bis keine weitere Ausfällung mehr erfolgt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 68 % d. Th.. Das Hydrochlorid schmilzt bei 289,5 bis 29O°C unter Zersetzung.
Beispiele 39 bis 42
Gemäß Beispiel 3O, jedoch unter Verwendung von 1,2,3,6 -Tetrahydro-1 -benzyl -o-methy 1 styry lpyridin, 1,2,3,6-Tetrahydro-l-propyl-p-trif luormethylstyry lpyridin, 1,2,3,6-Tetrahydro-l-pyrrol-l-yl-m-propyloxysiyrylpyridin bzw. 1,2,3,6 -Tetrahydro-1 -thien-2f -yl- (p-furan-2· -yl) U -methyl) styry lpyridin,
erhält man die entsprechenden Hydrochloride.
Beispiel 43
1,2,3,4,6,7,8, 8a-öcfcahyäro-2 -methyl-6 -phenyl-7 , 8-isochino.1.indic arbon s äur eanhydr id-hydrochlor id
Eine Lösung von 50 g Maleinsäureanhydrid und IO g 1,2,3,6-Tetrahydro-l-methyl-4-s ty rylpyridin-hydrochlorid in 100 ml Essigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wird zunächst in wasserfreiem Stickstoff gründlich gespült und anschließend unter Stickstoff als Schutzgas 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das, Reaktionsgemisch auf lOO ml eingedampft und nach Zusatz von
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300 ml Benzol destilliert und vom restlichen Lösungsmittel be-. freit* Der Rückstand wird mehrmals mit Benzol digeriert. Es werden 17,5 g eines rohen braungefärbten Produkts erhalten, das
flicht weiter gereinigt wird. Es wird trocken im Kühlschrank aufbewahrt.
Beispiele 44 bis 48
Gemäß Beispiel 43, jedoch unter Verwendung von Acrylsäure, Acrylnitril, Acrylsäureäthylester, Nitroäthylen bzw. p-Benzochinon, erhält man die Hydrochloride von
1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-2-methy1-6-phenyl-7-carboxyisochinoline
1,2,3,4,6,7, 8,8a-Octahydro-2-methyl-ö-phenyl^-cyanisochinolin, 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-2-methy1-6-phenyl-7^-carboäthoxyisochinolin,
1,2,3,4,6,7,8,Ba-Octahydro-2-methyl-6-phenyl-7-nitroisochinolin bzw» 1,2, S^^iea^^OilOaflOb-Decahydro^-^ettiyl-e-phenylbenziiii/isochinolin-?, 10-dion.
Beispiel 49
|L, 2, 3,4.,6,7,8, 8a-Octahydro-2 -methy 1-6 -phenyl -7,8-isochinol indicarbonsäure-hydrochlorid-äthanolsolvat (2 ; l)-hydrat
Bine Lösung von 17,5 g der in Beispiel 14 hergestellten Verbindung in 36 al Wasser wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Bückstand mit Äthanol und Benzol destilliert. Der Rücketand wird mit eiskaltem Äthanol digeriert. Es werden 8,5 g farblose Kristalle erhalten, die bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet werden. Nach zweimaliger ümkristallisation aus 95prozentigem Äthanol wird das Titelprodukt erhalten, das
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nach 90minütigem Trocknen bei 1OO°C bei 228 bis 235°C unter Zersetzung schmilzt. Die gaschromatographische Analyse und das NMR-Spektrum zeigen die Gegenwart von 0,5 Mol Kristalläthanol an. Die Karl Pi s eher-Ana Iy se bestätigt die Gegenwart von 1 Mol Kristallwasser. Das Massenspektrografie bestätigt das Molekulargewicht.
Beispiel 50
1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-(p-methoxyphenyl)-2-methyl-7,8-isochinolindicarbonsäure-hydrochlorid
10 g (0,0275 Mol) 1,2,3,4,6,7,8,8a-0ctahydro-6-(p-methoxyphenyl)-2-methyl-7,S-isochinolindicarbonsäureanhydrid-hydrochlorid werden mit 100 ml Wasser versetzt und 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird die Lösung 30 Minuten abkühlen gelassen und eingedampft. Der klebrige Peststoff wird mit Isopropanol digeriert. Man erhält ein festes Granulat, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther 9,6 g (82 % d. Th.) des Titelprodukts liefert. Nach nochmaliger Umkristallisation schmilzt die Verbindung bei 210 bis 236 C unter Zersetzung.
Beispiele 51 bis 53
Gemäß Beispiel 50, jedoch unter Verwendung von 2-Benzyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(p-methoxyphenyl)-7,8-isochinolindicarbonsäureanhydrid-hydrochlorid, 2 -Propyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6- (m-nitrophenyl)-7,8-isochinolindicarbonsäureanhydrid-hydrochlorid bzw·. 2-Methyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(o-cyanphenyl) -7,8-isochinolindicarbonsäureanhydrid-hydrochlorid, erhält man die entsprechenden Dicarbonsäuren.
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Beispiel 54
2-Benzyl-1,2,3,4/6,7,8,8 a-octahydro-6- (p-methoxyphenyl) -7,8-isochinolindicarbonsauredimethylester-hydrochlorid Eine Lösung von 21 g (0,06 Mol) 2-Benzyl-l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(p-methoxyphenyl)-7,8-isochinolindicarbonsäureanhydridhydrochlorid, 37,8 g vermahlenem Maleinsäureanhydrid, 135 ml Eisessig, 135 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Hydrochinon wird 30 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung abgekühlt und eingedampft. Das in quantitativer Ausbeute erhaltene rohe ölige DieIs-Alder-Addukt wird in 500 ml Methanol gelöst, mit 20 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, und die Kristalle werden abfiltriert. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Titelprodukt, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 200 bis 2O9°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiele 55 bis 57"
Gemäß Beispiel 54, jedoch unter Verwendung von 2-Methyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-phenyl-7,8-isochinolindicarbonsäureanhydrid-hydrochlorid,
2-Pentyl-l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(m-nitrophenyl)-7,8~isochinolindicarbonsäureanhydrid-hydrochlorid bzw. 2-Methyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(p-carboxyphenyl)-6-äthyl^fS-isochinolindicarbonsäureanhydrid-hydrochlorid, erhält man die entsprechenden Dimethylester-hydrochloride.
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Beispiel 58
l,2,3,4f6,7,8,8a-Octahydro-2-methy1-6-phenyl-7,8-isochinolindimethanol
Eine Lösung von 50 g Lithiumaluniiniumhydrid in 1 Liter wasserfreiem Diäthyläther wird unter Stickstoff und raschem Rühren und unter Eisbadkühlung mit 360 ml Dioxan versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird gelinde unter Rückfluß gekocht und innerhalb 1 Stunde anteilsweise mit 48,7 g-1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-2-methyl-ö-phenyl^jS-isochinolindicarbonsäureanhydrid-hydrochlorid versetzt. Die Zugabe dieser Verbindung erfolgt derart, daß kein übermäßiges Schäumen erfolgt und das Gemisch ohne äußere Wärmezufuhr gelinde unter Rückfluß kocht. Die erhaltene Aufschlämmung wird sodann weitere 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird unter gelegentlichem Kühlen gesättigte wäßrige Kariumcarbonatlösung vorsichtig zugegeben, bis die Aufschlämmung entfärbt ist. Hierzu sind etwa 350 ml der Lösung erforderlich. Danach wird die Aufschlärranung filtriert, der Filterrückstand zweimal mit Benzol gewaschen, und das Filtrat und die Benzolwaschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 12 g eines feuchten, farblosen Öls. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 7,0 g. Durch Waschen des Filterrückstands mit Methylenchlorid und hierauf erschöpfend mit einem heißen Gemisch von Dioxan und Diäthyläther werden weitere 11,4 g (44 % d. Th.) bernsteinfarbenes Produkt erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther und anschließend aus Aceton werden 4,5 g reines Aminodiol vom F. 153 bis 155°C sowie weitere 7,7 g (27 % d. Th.) erhalten.
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Beispiel 59
1,2,3,4,6,7,8,8a-0ctahydro-6-(ρ-methoxyphenyl)-2-methyl-7,8-isochinolindimethanol
Eine Aufschlämmung von 15 g Lithiumaluminiurnhydrid in 800 ml Diäthyläther und 400 ml Dioxan wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren langsam mit 15 g (0,041 Mol) 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-(p-methoxyphenyl)-2-methyl-7,8-isochinolindicarbonsäureanhydrid-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und;danach mit gesättigter Kaliumcarbonat lösung versetzt, bis sich die Lösung weiß färbt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit heißem Dioxan ausgewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 7,9 g (61 % d. Th.) rohes Titelprodukt als öl. Das öl wird in Sthylacetat zur Kristallisation gebracht. 2 g werden aus Äthylacetat nochmals umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g reine Verbindung vom-F. 169 bis 171°C.
Beispiele 60 bis 63
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1,2,3,4,6,7,8,8a-0ctahydro~6-phenyl-2-methyl-7-carboxyisochinolin, 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-2-äthy1-7-cyanisochinolin, 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl~2-methyl-7,8-dicyanisochinolin bzw.
9a,9b/
3a,4,6,7,8,9, / -Octahydro-4-m-äthylphenyl-2-(ß-phenäthyl)-7,8-
dicarbonsäureanhydrid,
erhält man das
1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-2-methyl-7-hydroxymethylisochinolin,
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1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-2 -äthyl -7 -aminomethy 1 isochinolin,
1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-2-methyl-7,8-diaminomethylisochinolin bzw.
1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-2-methyl-7,8-dihydroxymethylisochinolin.
Beispiel 64
2,3,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-Decahydro-4-(p-methoxyphenyl)-2 > 8-dimethyllH-pyrrolo/3,4-hyisochinolin-dihydrochlorid Eine Lösung von 6,7 g (0,02 Mol) 2,3r3a,4,6,7,8,9f9a-Decahydro-4-(p-metho:<yphenyl) -2, 3-dimethyl-lH~pyrrolo/3,4-h/isochinolin-l, 3-dion in 100 ml eines Gemisches von Dichlormethan und Diäthyläther (1 : 1) wird zu einer Aufschlämmung von 3 g (0,08 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml eines Gemisches von Dichlormethan und Diäthyläther (1 : 1) unter Stickstoff als Schutzgas gegeben. Das Gemisch wird sodann 18 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt und bei Raumtemperatur mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt, bis sich das Reaktionsgemisch weiß färbt. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Ausbeute 5,5 g (90 % d. Th.) der freien Base. Diese wird in einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt, .bis die Lösung sauer reagiert. Danach wird die Lösung mit überschüssigem Äther versetzt und das ausgefällte weiße Hydrochlorid abfiltriert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol, Methanol und Diäthyläther schmilzt das reine Hydrochlorid der Titelverbindung bei 273°C. Ausbeute 3,1 g;
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Beispiele 65 bis 66
Gemäß Beispiel 64, jedoch unter Verwendung von 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-2-methyl-7,8-isochinolindicarbonsäure-N-methylimid bzw.
1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-2-benzyl-7,8-isochinolindicarbonsäure-N-methylimid,
erhält man das
2,3, 3a, 4,6,7,8,9, 9a, 9b-Decahydr o"-4 -phenyl -2,8 -dimethyl -IH-pyrrolo^^-h/isochinolin-dihydrochlorid bzw. 2,3,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-Decahydro-4~phenyl-8-benzyl-2-methyl-lH-pyrrolq/3,4-h/isochinolin-dihydrochlorid.
Beispiel 67
2-Benzy1-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(p-methoxypheny1) -7,8-isochinolindimethanol
Eine Lösung von 87 g (0,19 Mol) 1,2,3,4,6,7,8,8a-0ctahydro-2-benzyl-6-(p-methoxypheny1)-7,8-isochinolindicarbonsäuredimethylester in 800 ml Diäthyläther wird tropfenweise unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 14,3 g (0,39 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml Diäthyläther gegeben. Danach wird das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluß gekocht und anschließend 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Gemisch mit gesättigter JTatriumcarbonatlösung versetzt, bis es sich weiß färbt. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Das Piltrat wird eingedampft. Es werden 50 g rohes Diol erhalten. Die Salze
ab
werden mit Dichlormethan gewaschen und/filtriert. Uach dem Eindampfen der nitrate werden 3,2 g kristallines Diol erhalten. Die. Salze werden in Dioxan aufgekocht und abfiltrier. Nach dem
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Abdampfen des Dioicans hinterbleiben 23 g rohes Diol. Die Umkristallisation des rohen Diols aus den Diäthylätherfiltraten aus Äthylacetat: liefert etwa 17 g des Titelprodukts. Nach Umkristallisation von 2,5g aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol v/erden 1,3 g reine Verbindung vom F- 145 bis 147 C erhalten.
Beispiele 68 bis 69
Gemäß Beispiel 67, jedoch unter Verwendung von 1,2,3,4,6,7,8,Sa-Octahydro-2-benzyl-6-(m-isopropylphenyl)-7,8-isochinolindicarbonsäurediäthy!ester bzw. 1,2,3,4,6,7,8,Sa-Octahydro-2-methyl-6-(ο-methy!phenyl) -7,8-isor chinolindicarbonsäuredimethylester,
erhält man die
1,2,3,4,6,7,8,8a-0ctahydro-2-benzyl-6 - (m-isopropy !phenyl)-7,8-isochinolindicarbonsäure bzw.
1,2,3,4,6,7,8,8a~0ctahydro-2-methy 1-6-(o-methy!phenyl) -7,8-isochinolindicarbonsäure.
Beispiel 70
1,2,3,4,6,7,8,8a -Octahydro -2 -methyl-6 -phenyl-7,8-isochinolindimethanolacetat (1 : 2)
5,7 g 1,2,3,4,6,7,8,8a-Oc tahydro-2 -methyl-6-phenyl-7,8-isochino-
werden lindimethanol in 5O ml wasserfreiem Pyridin / unter Kühlung in einem Eisbad langsam mit 25 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 1stündigem Stehen im Eisbad wird die erhaltene Lösung 22 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird der größte Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und erschöpfend mit wäßriger·
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Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 7,3 g eines Rückstands,, der zweimal mit Benzol versetzt und eingedampft und einmal mit Aceton versetzt und eingedampft wird«. Hierauf ist der Pyridingeruch kaum mehr wahrnehmbar. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Benzol und Petroläther digeriert. Es werden insgesamt 7,0 g kristallines Produkt in drei Ausbeuten erhalten. Nach Umkristallisation aus heißem Hexan werden 4,14 g (64 % d. Th.) reine Verbindung vom F. 100 bis 1O3,5°C erhalten.
Beispiel 71
2-Benzyl-1,2,3,4f6,7,8,8a-octahydro-6-(ρ-roethoxyphenyl)-7,8-isochinolindimethanoldiacf tat-hydroclllorid
Eine Lösung von 5,4 g (0,013 Mol) 2-Benzyl-1,2,3,4,6,7,8,8a~octahydro-6-(p-methoxyphenyl) -7,8-isochinolxndimethanol in 100 ml Pyridin wird tropfenweise mit 50 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird etwa 32 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und 30 Minuten mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrührt. Hierauf werden die Schichten getrennt, und die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 4,6 g des Diacetats. Nach chromatographischer Reinigung an basischem Aluminiumoxid (Aktivität II) mit Chloroform als Laufmittel werden etwa 4,4 g reines 2-Benzyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(p-methoxyphenyl)-7,8-isochinolindimethanoldiacetat erhalten. Diese Verbindung wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung .von Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyl-^j
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äther versetzt, bis die Lösung sauer reagiert. Das ausgefällte Hydrochloric! wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther sowie Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 4,6 g (65 % d. Th.) Hydrochlorid. Nach nochmaliger Umkristallisation von 3 g aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther werden 0,9 g reine Verbindung vom F. 171 bj.s 173°C erhalten.
Beispiele 72 bis 74
Gemäß Beispiel 71, jedoch unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid, Buttersäureanhydrid bzw. 2-Äthylpropionsäureanhydrid, werden
2-Benzyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(p-methoxypheny1)-7,8-isochinolindimethanoldiisobutyrat-hydrochlorid, 2-Benzy1-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(p-methoxypheny1)-7,8-isochinolindimethanoldibutyrat-hydrochlorid bzw. 2-Benzy1-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(p-methoxypheny1)-7,8-iso-
chinolindimethanol-di-2-äthylpropionat-hydrochlorid, erhalten.
Beispiel 75
1,2,3,4,6,7,8,8a-0ctahydro-6-(p-methoxyphenyl)-7,8-isochinolindlmethanoldiacetat-oxalat (1 : 1)
11 g (0,023 Mol) 2-Benzyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-6-(p-methoxypheny 1)-7,8-isochinolindimethanoldiacetat werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol mit 1 g Palladium-auf-Kohlenstoff katalytisch entbenzyliert. Nach 4tägiger Hydrierung bei 2 at wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an basischem Aluminiumoxid (Aktivi-
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tat II) mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 4,6 g (52 % d. Th.) entbenzyliertes Diacetat sowie 4,6 g Ausgangsverbindung. 2,3 g (0,006 Mol) der entbensylierten Verbindung werden in 10 ml Isopropanol gelöst und mit 0,67 g
(0,005 Mol) Oxalsäure versetzt. Das Gemisch wird gelinde erwärmt und umgeschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Nach Zusatz von überschüssigem Diäthyläther werden die ausgefällten Kristalle des Oxalats abfiltriert. Ausbeute 2,5 g (100 % ά. Th.) des Titel-Produkts. Nach nochmaliger Umkristallisation von 2,5 g. aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Diäthyläther v/erden 0,95 g reine Verbindung vom F. 105 bis 110 C erhalten.
Beispiele 76 und 77
Gemäß Beispiel 46, jedoch unter Verwendung von 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-7,S-isochinolindimethanoldipropionat bzw.
1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-7,8-isochinolindicarbonsäure-
dimethylester, werden die entsprechenden entbenzylierten Verbindungen erhalten.
B e i s ρ i e 1 78
Herstellung eines Kapselpräparats
Bestandteile Menge pro Kapsel,
mg
2,3,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-Decahydro-4-(p-methoxyphenyl) -2,8-diraethyl-lH-pyrrolo/3,4-h_/
isochinolin-dihydrochlorid 200
Stärke .95
Magnesiumstearat 5
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Der Arzneistoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe in einer Menge von 300 mg/Kapsel abgefüllt.
Beispiel 79 Herstellung einer Tablette
Bestandteile Menge pro Tablette,
mg
1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-2-methyl-6-phenyl-7,8-isochinolindimethanol lOO
Lactose . 200
Maisstärke (zum Vermischen) 50
Maisstärke (für die Paste) 50
Magnesiumstearat ■ 6
Der Arzneistoff, die Lactose und die Maisstärke (zum Vermischen) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke (für die Paste) wird in Wasser in einer Menge von 10 g Maisstärke pro 80 ml Wasser suspendiert und unter Bildung einer Paste erwärmt und gerührt. Diese Paste wird hierauf zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet. Da σ feuchte Granulat wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 2,33 mm passiert und bei 49°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1 mm passiert. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 100 mg des Arzneistoffs.
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Beispiel 80 Herstellung eines Syrups Bestandteile
1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-(p-methoxyphenyl) -^-methyl-?,8-isochinolindicarbonsäure-hydrochlorid
Sorbitlösung (70prozentig) Natriumbenzoat Suearyl
Saccharin roter Farbstoff (F.D. & C." Nr. 2) Kirscharoma
aqua dest. ad
Menge
500 mg 40 ml
150 mg 90 mg 10 mg 10 mg 50 mg
100 ml.
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und der Arzneistoff wird in dieser Lösung suspendiert. Danach werden Sucaryl, Saccharin, Natriumbenzoat, Kirscharoma und Farbstoff zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf lOO ml eingestellt. ,
Andere Bestandteile können in dem vorstehend genannten Präparat anstelle der aufgeführten Verbindungen verwendet werden. Beispielsweise kann ein Suspendiermittel, wie Bentonit, Magma, Tragacanth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulosejverwendet werden. Als Puffersubstanzen können Phosphate, Citrate oder Tartrate züge-' setzt werden. Ferner können Konservierungsmittel zugesetzt werden, wie p-Hydroxybenzoesäureester oder Sorbinsäure. Ferner können andere Aromastoffe und Farbstoffe anstelle der vorgenannten Verbindungen verwendet werden.
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Claims (1)

1. Octahydroisochinoline der allgemeinen Formel I
(D
in der die Gruppe -A-B- die Gruppe -CH- -NR·^- oder -NR^-CEL- bedeutet, Z eine gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Carbalkoxyreste, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Carboxylgruppen oder Halogeriatome substituierte Pheny!gruppe, eine Naphthyl- öder aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, R, und R~ Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Alkenylreste,
aromatische Aryls-nieder-alkyl- oder Aryl-nieder-alkenylreste oder/heterocyclische Reste bedeuten, X und Y Wasserstoffatome, Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalkoxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-, Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialky!amino-, Hydroxymethyl-, niedere Acyloxymethyl-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen entweder eine Gruppe
0 0
Il "I Il
-C-Z-C-
in der Z eine -NH- oder -NR- Gruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CHp- oder -CH2-CH2-Gruppe dar-
-CIl2-Z2-CET. bild-en, 2
stellt oder eine Gruppe / wobei' Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CII=C..-, -CH3-, -CH2-CH2-, -NII- oder -NR-Gruppe
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bedeutet und R ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aryl-nieder-alkylrest ist, und ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II
(II)
in der Z eine Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, R, und R2 Wasserstoff atome, niedere Alkyl- oder Alkenylreste, Aryl-nieder-alkyl-
aromatische
oder Aryl-nieder-alkenylreste oder/heterocyclische Reste bedeuten, X und Υ Wasserstoffatome, Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalkoxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-, Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, niedere Acyloxymethyl-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zu-
entweder ·, ,
sammen/eine Gruppe -CO-Z -CO-, in der Z ein Sauerstoffoder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2- oder -CH2-CH3-Gruppe darstellt, oder eine Gruppe -CH2-Z -CH3- bilden, wobei Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2-, -CH2-CHp-, -NH- oder -NR-Gruppe darstellt, in der R ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aryl-nieder-alkylrest ist, und ihre Salze.
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- 46 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II
(II)
■ in der Z und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
, aromatische
R einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen/heterocyeli-
schen Rest darstellt und X und Y Wasserstoff atome. Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalkoxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-, Amino-, niedere MonoaIky!amino-, niedere Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, niedere Acyloxymethyl-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen eine Gruppe -CO-Z -CO- bilden, in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -, -NH- oder -N-nieder-Alky!gruppe darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel II, in der Z eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe, R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe, R2 ein Wasser stoff atom und X und Y Wasserstoff atome, Carboxyl-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl ~, Acyloxymethyl- oder Aminomethylgruppen darstellen oder X und Y
2 °
zusammen die Gruppe -CH3-Z -CH2- bilden, in der Z eine -NH- oder -N-nieder-Alkylgruppe darstellt.
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5. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel II, in
der X und Y Carboxyl-, Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen
2 darstellen oder X und Y zusammen die Gruppe -CKL-Z -CE^- bilden, in der 2 die Gruppe -N-CH3 bedeutet.
6. 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-7,8-isochinolindimethanoldiacetat-
7. 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-(p-mathoxypheny1)-7,8-isochinolindimethanol.
8. 2,3,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-Decahydro-4-(p-methoxyphenyl)-2,8-dimethyl-lH-pyrrolo/3,4-h/isochinolin,
9. 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydro-6-phenyl-7-carbo:Kyisochinolin.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel III
(III)
in der Z eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, R-^ und R2 Xfasserstoffatome, niedere Älkyl- oder Alkenylreste, Aryl-nieder-alkyl-
aromatische
oder Aryl-nieder-alkenylreste oder/heterocyclische Reste bedeuten, X und Y Wasserstoffatome, Carboxyl-, Carboxamido-, niedere-Carbalkoxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-,
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Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialky!amino-, Hydroxy-, methyl-, niedere Acyloxymethyl;-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen eine Gruppe
0 0
Il Il ,
-C-Z3--C-
in der Z eine -NH- oder -NR-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2- oder -CH2-CH2-Gruppe bedeutet, oder eine
2 2
Gruppe -CH2-Z -CH2- bilden, wobei Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NH- oder -NR-Gruppe bedeutet und R ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aryl-nieder-alkylrest ist, und ihre Salze.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel III
(HD
in der Z und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R,
aromatischen einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen/heterocycli-
schen Rest darstellt und X und Y Wasserstoffatome, Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalkoxv-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-,
niedere niedere Cyan-, Amino-,/flonoalkylamino-„/t)ialkylamino-, Hydroxymethyl-, niedere Acyloxymethyl-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen ^ine -C -Z -CO-Gruppe bilden, in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2-, -CH2-CH2-
4*59815/1176
oder -NH-Gruppe darstellt.
12. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel III, in der Z eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe, R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgrvippe und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und X und Y Wasserstoffatome, Carboxyl-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Acyloxymethyl- oder Aminomethy!gruppen darstellen oder X und Y zusammen die Gruppe -CBU-Z -CH2- bilden, in der Z eine -NH- oder -N-nieder-Alkylgruppe darstellt.
13. Verbindungen nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel III, in der X und Y Carboxyl-, Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen
bedeuten oder X und Y zusammen dxe Gruppe -CH2-Z -CH2- bilden,
in der Z eine -N-CH^-Gruppe ist.
14. 1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-7-phenyl-5,6-isochinolindimethanoldiacetat.
15. 1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-7-(p-methoxyphenyl)-5,6-isochinolindimethanol.
16. 1,3,3a,4,6,7,8,9,9a,9b-Decahydro-4-(p-methoxyphenyl)-2,7-dimethyl-2H-pyrrolo/3,4-f /isochinölin.
17. 1,2,3,4,4a,5,6,7-Octahydro-7-phenyl-6-carboxyisöchinolin.
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18. Verfahren zur Herstellung von Octahydroisochinolinen der allgemeinen Formel I
(D
in der die Gruppe -A-B- die Gruppe -CH2-NR1- oder -NR1-CH3- bedeutet, Z eine gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Carbalkoxyreste, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Carboxylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe ,darstellt, R1 und R2 Wasser stoff atome, niedere Alkyl- oder Alkenylreste,
aromatische Aryl-nieder-alkyl- oder Aryl-nieder-alkenylreste oder/heterocyclische Reste bedeuten,, X und Y Wasserstoffatome. Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalkoxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-, Amino-, niedere Monoalky!amino-, niedere Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, niedere Acylo:-<ymethy!-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen entweder die Gruppe
0 0
11 Ί 11
-C-Z-C-
in der Z eine -NH- oder -NR-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2- oder -CH2-CH2-Gruppe darstellt, oder eine Gruppe -CH2-Z -CH2- bilden, wobei S ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -NII- oder -NR-Gruppe bedeutet und R ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkylrest ist, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
A0981S/117S
ein Tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IV
in der die Gruppe -A-B- die vorstehende Bedeutung hat und R die vorstehende Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist, mit einem Dienophil der allgemeinen Formel V
(V)
umsetzt und gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff atom darstellt, die erhaltene Verbindung, in der R1 eine Benzylgruppe bedeutet, reduziert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit einer Säure in ihre Salze überführt.
19. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
in der Z eine Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, R1 und R2 Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Alkenylreste, Aryl-nieder-alkyl- oder
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aromatische
Aryl-nieder-alkenylreste oder/heterocyclische Reste bedeuten, X
und Y Wasserstoffatome, Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalk-
niedere niedere oxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-,/Monoalkylamino-,/Di-
alkylamino-, Hydroxymethyl-, niedere Acyloxymethyl-, niedere AIkoxymethyl-, Atninomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenme-
entweder · ^ thylgruppen darstellen oder X und Y zusammen/die Gruppe -CO-Z -CO-, in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -OHU- oder -CH2-CHj-Gruppe darstellt, oder die Gruppe -CH^-Z -
bilden, in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2-» -CH2-CH2-, -NH- oder -NR-Gruppe darstellt, in der R ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Aryl-nieder-alkylrest ist, und ihren Salz en,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IVa
(IVa)
in der R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist und HA eine starke Säure darstellt, mit einem Dienophil der allgemeinen Formel V
(V)
umsetzt und gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom darstellt, die erhaltene Verbindung, in der R^ eine Benzylgruppe bedeutet, redu-
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ziert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit einer Säure in ihre Salze überführt.
20. .Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung- von Verbindungen der allgemeinen Formel II
in der Z und R_ die in Anspruch 18 angegebene Bedeutung haben
aromatischen und R^ einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen/heterocyclischen Rest darstellt und X und Y Wasserstoffatome, Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalkoxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-, Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, niedere Acyloxymethyl-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen die Gruppe -CO-Z -CO- bilden, in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, 3 -CH2-CH3-, -NH- oder -N-nieder-Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IVa
(IVa)
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in der H eine starke Säure darstellt, mit einem Dienophil der allgemeinen Formel V
(V) umsetzt.
21. Verfahren nach Anspruch 19,"dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IVa einsetzt, in der Z eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe, R-^ ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Benzylgruppe und R2 ein Wasser stoff atom bedeu-
ein
tet, und daß man/Dienophil der allgemeinen Formel V einsetzt, in
der X und Y V7asserstoffatome, Carboxyl-, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Acyloxymethyl- oder Arainomethy!gruppen darstellen oder X
2 2
und Y zusammen die Gruppe -CH2-Z "GH2" bilden, in der Z eine -NH- oder -N-nieder-Alky!gruppe darstellt.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dienophil der allgemeinen Formel V einsetzt, in der X und Y Carboxyl-, Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen bedeuten oder X und Y zusammen die Gruppe -CH3-Z -CH2- bilden, in der Z die -N-CH^-Gruppe darstellt.
23. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
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(III)
N-R,
in der Z eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, Ri und R2 Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Alkenylreste, Aryl-nieder-alkyl-,
aromatische
Aryl-nieder~alkenyl- oder/heterocyclische Reste bedeuten, X und Y Wasserstoffatome, Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalkoxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-, Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, niedere Acyloxymethyl-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen entweder eine Gruppe
0 0
. Il Il
-C-Z3--C-
in der Z eine -NH- oder -NR-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH2- oder -CH2-CH^-Gruppe darstellt, oder
2 2
die Gruppe -CH3-Z -CH2- bilden, in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH3-. -CH2-CH2-, -NH- oder -NR-Gruppe darstellt, in der R ein niederer Alkyl-, Aryl- oder Arylnieder-alkylrest ist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IVb
R2
(IVb)
HA
409815/1176
. 2348351
in der R, die vorstehende Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt und HA eine starke Säure ist, mit einem Dienophil der allgemeinen Formel V
(V)
umsetzt und gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R, ein Wasserstoffatom darstellt, die erhaltene Verbindung, in der R, eine Benzylgruppe bedeutet, reduziert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit einer Säure in ihre Salze überführt.
24. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
(III)
in der 2 und R2 die in Anspruch 18 angegebene Bedeutung haben,
aromatischen R1 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen/heterocyclischen Rest darstellt und X und Y Wasserstoffatome, Carboxyl-, Carboxamido-, niedere Carbalkoxy-, Carbonyl-, Nitro-, Hydroxyl-, Cyan-, Amino-, niedere Monoalkylamino-, niedere Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, niedere Acyloxymethyl-, niedere Alkoxymethyl-, Aminomethyl-, Arylsulfonoxymethyl- oder Halogenmethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen die Gruppe -CO-Z -CO- bilden, in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -CH=CH-, -CH,-*
409815/117$
-* -NH- oder -N-nieder-Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IVb
(IVb)
in der HA eine starke Säure bedeutet, mit einem Dienophil der allgemeinen Formel V
(V)
umsetzt.
25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydropyridin der allgemeinen Formel IVb einsetzt, in der Z eine Phenyl- oder Methoxypheny!gruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und daß man ein Dienophil der allgemeinen Formel V einsetzt, in der X und Y Wasser stoff atome, Carboxyl-, Hydrojcyl-, Hydroxymethyl-, Acyloxymethyl- oder Aminomethylgruppen darstellen oder X und Y zusammen die Gruppe -CH2-^-CH2- bilden, in der Z eine -NH- oder -N-nieder-Alkylgruppe darstellt.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dienophil der allgemeinen Formel V einsetzt, in der X und Y Carboxyl-, Hydroxymethyl- oder Acyloxymethylgruppen bedeuten, oder X und Y zusammen die Gruppe -CH2-Z -CH2- bilden, in der Z eine N-CHg-Gruppe bedeutet.
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27. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
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