DE3020695C2

DE3020695C2 -

Info

Publication number: DE3020695C2
Application number: DE3020695A
Authority: DE
Inventors: Csaba Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Szantay; Lajos Dipl.-Chem. Dr. Szabo; Gyoergy Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Kalaus; Janos Dipl.-Chem.-Ing. Sapi; Lajos Dipl.-Chem. Dancsi; Tibor Dipl.-Chem. Dr. Keve; Maria Dipl.-Apothekerin Dr. Budapest Hu Gazdag
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1979-05-31
Filing date: 1980-05-30
Publication date: 1991-05-16
Also published as: DK153149B; AU5892180A; CH646970A5; IL60058A0; ES499288A0; DK153149C; NO801627L; DK232080A; IT1147741B; GB2072660A; GB2051794A; BE883576A; JPS55162784A; ES8202008A1; FR2457867A1; NO852308L; DE3020695A1; FI801757A; ES8202007A1; SE461653B

Description

Die Erfindung betrifft Oktahydro-indolochinolizinmonoester- Derivate der allgemeinen Formel VII

worin R¹ und R² für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin die Bedeutung von R¹ und R² die gleiche wie oben ist. Die Ver bindungen der allgemeinen Formel I stellen Hydroxyamino-eburnan-Deri vate dar.

Die Erfindung betrifft ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und die optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbin dungen.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allge meinen Formel VII hergestellt, indem man Hexahydro-indolo chinolizinium-Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin die Bedeutung von R² die gleiche wie oben ist und X für einen Säurerest steht, mit Methylenmalonsäuredi ester-Derivaten der allgemeinen Formel III

worin die Bedeutung von R¹ die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Kataly sators umsetzt, die erhaltenen Hexahydro-indolochino liziniumester-Derivate der allgemeinen Formel IVa und/ oder IVb

worin die Bedeutung von R¹, R² und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert und die dabei erhaltenen neuen Oktahydro-indolochinolizinester-Derivate der allgemeinen Formel Va und/oder Vb

worin die Bedeutung von R¹ und R² die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht, wobei man gewünschtenfalls während der Reaktion aus den erhaltenen Verbin dungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb die Base freisetzt und/oder die Verbindungen der allgemeinen Formeln Va, Vb und VII zu Salzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls die wei teren Reaktionsschritte mit den entsprechenden optischen Antipoden ausführt.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I erhält man dadurch, daß man die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel VII in saurem Medium mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls zu ihren Salzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden auftrennt.

Die Substituenten R¹ und R² in den obigen allgemeinen Formeln stehen für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, das heißt für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl- und i-Hexylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ihrerseits wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, über eine ausgezeichnete pharmakologische Wirkung ver fügende Verbindungen. Werden zum Beispiel Verbin dungen der allgemeinen Formel I mit verdünnter wäß riger Säure behandelt, so entsteht das Gemisch der entsprechenden Vincaminsäure- beziehungsweise Apo vincaminsäureester. Diese können durch Kristallisa tion voneinander getrennt und gewünschtenfalls umge estert werden. So kann aus den Verbindungen der all gemeinen Formel I das pharmakologisch wertvolle Vincamin hergestellt werden, aber auch der noch wert vollere Apovincaminsäureäthylester (Cavinton®) oder beide Verbindungen gleichzeitig (ungarische Patent anmeldung RI-634) sind auf diese Weise zugänglich.

Darüber hinaus verfügen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch für sich über eine pharmakolo gische Wirkung; sie steigern die Durchblutung der Gliedmaßen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin R² für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffato men und X für einen Säurerest steht, können nach der in J. A. C. S. 87 auf den Seiten 1580-1589 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind auf die in J. Org. Chem. 4, 493 (1939) be schriebene Weise zugänglich, zum Beispiel durch Umsetzen von Malonsäureester mit Paraformaldehyd.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird in einem hinsichtlich der Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel vorge nommen. Als organische Lösungsmittel kommen zum Bei spiel gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasser stoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, ferner Al kohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel tert.-Butanol, weiterhin auch Acetonitril in Frage.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators vorgenommen. Als solcher sind zum Beispiel aliphatische oder cyclische organi sche Amine (Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin, Pyridin) oder katalytische Mengen von Alkalialkoho laten (zum Beispiel Kalium-tert.-butylat) geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktions temperatur ab und liegt zwischen einigen Stunden und einigen Tagen.

Das Verhältnis, in dem sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in dem Reaktions gemisch bilden, hängt von der Menge des eingesetzten Reagens der allgemeinen Formel III ab. Wird dieses in einem großen Überschuß verwendet, so kann neben den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in geringerer Menge auch eine Verbindung der all gemeinen Formel IVc

entstehen (R¹, R² und X haben die gleiche Bedeutung, wie bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb angegeben). In der Praxis ist es jedoch empfehlenswert, einen zu großen Überschuß an der Verbin dung der allgemeinen Formel III zu vermeiden.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IVa, IVb und IVc sind neue Verbindungen und auch für sich biologisch aktiv. Aus ihnen kann die entsprechende Base in an sich bekannter Weise durch alkalische Behandlung freigesetzt werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung der Basen. Für den folgenden Schritt der Reaktion ist es jedoch zweckmäßig, die Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in Form ihrer Säureadditionssalze einzusetzen.

Zur katalytischen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb werden als Hydrierungs katalysator Metalle, zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän oder Wolfram, sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet. Der verwendete Katalysator kann auch vorher auf die Oberfläche eines Trägers niedergeschlagen worden sein. Als Träger kommt zum Beispiel Kohle, in erster Linie Tierkohle, in Frage, jedoch sind auch Siliziumdioxyd oder die Sulfate und Carbonate der Erdalkalimetalle geeignet. Am häufigsten wird Palladiumaktivkohle oder Raney- Nickel verwendet, die Auswahl des geeignetsten Kata lysators hängt jedoch immer von den Eigenschaften des zu hydrierenden Stoffes und den Reaktionsbedin gungen ab. Die katalytische Hydrierung wird in Gegen wart eines hinsichtlich der Reaktion neutralen Lösungsmittels vorgenommen, das die zu hydrierende Substanz gut löst. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Äthylacetat, Dioxan oder Eisessig be ziehungsweise Gemische der aufgeführten Lösungsmittel geeignet. Bei Verwendung von Platinoxyd als Kataly sator arbeitet man vorzugsweise in neutralem oder eher saurem Medium. Wird Raney-Nickel verwendet, so ist ein neutrales Reaktionsmedium zweckmäßig. Tem peratur und Druck der katalytischen Hydrierung hängen von den Ausgangsstoffen ab, ebenso die Reaktionszeit. Bevorzugt wird bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der stöchiometrischen Wasser stoffmenge hydriert.

Wird eine reine Verbindung der allgemeinen For mel IVa beziehungsweise IVb (d. h. nicht das Gemisch beider) hydriert, so entsteht die entsprechende Ver bindung der allgemeinen Formel Va beziehungsweise Vb. Liegen die Ausgangsverbindungen IVa und IVb im Ge misch vor, so erhält man beim Hydrieren das Gemisch der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen For meln Va und Vb. Enthält das zu hydrierende Gemisch auch eine Verbindung der allgemeinen Formel IVc, so entsteht beim Hydrieren ein Gemisch, das außer den Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb noch die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Vc

enthält (worin die Bedeutung von R¹ und R² die bei den allgemeinen Formeln Va und Vb angegeben ist.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln Va, Vb und Vc sind neue Verbindungen und auch für sich biologisch aktiv. Aus den Verbindungen kann gewünschtenfalls das Säureadditionssalz gebildet werden. Sie können ferner in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Säureadditions salze und die optischen Antipoden.

Aus der Mutterlauge der katalytischen Hydrierung kann nach dem Neutralisieren mit Hilfe der präparativen Dünn schichtchromatographie eine sehr geringe Menge der Ver bindung der allgemeinen Formel VI

isoliert werden, worin die Bedeutung von R¹ und R² die gleiche wie oben ist. Diese Verbindung unterscheidet sich von der Verbindung der allgemeinen Formel Va le diglich darin, daß in der Verbindung Va der Wasserstoff in 12b-Stellung α-ständig ist und daher zu dem ebenfalls α-ständigen Substituenten R² eine cis-Stellung einnimmt, während in der Verbindung der allgemeinen Formel VI der 12b-Wasserstoff β-ständig ist und daher zu R² in trans-Stellung steht. Daraus ergibt sich eindeutig, daß sich bei der katalytischen Hydrierung der Verbin dungen IVa und/oder IVb stereoselektiv die cis-Verbin dungen Va und/oder Vb bilden.

Die alkalische Behandlung der Verbindungen der all gemeinen Formeln Va und/oder Vb kann mit einer anorga nischen Base, vorzugsweise mit Alkalihydroxyden, zum Beispiel mit Kalium- oder Natriumhydroxyd, vorgenommen werden. Die alkalische Behandlung wird in einem neutra len organischen Lösungsmittel beziehungsweise in dessen Gemisch mit Wasser vorgenommen. Als organische Lösungs mittel werden vorzugsweise die der Alkoholatgruppe der allgemeinen Formel R¹-O- entsprechenden Alkohole verwendet. Die Reaktion kann bei jeder zwischen Raum temperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur vorgenommen werden. Abhängend von der Temperatur, dauert die Reaktion 10 Minuten bis einige Stunden.

Bei der beschriebenen alkalischen Behandlung bil det sich sowohl aus der Verbindung Va wie auch Vb wie auch Vc, jedoch auch aus deren Gemischen der Halbester der allgemeinen Formel VII. Bei der alkalischen Behand lung der Verbindung der allgemeinen Formel Vb bildet sich in der ersten Stufe der Umsetzung die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Va. Die Reaktion kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Man ist dann in der Lage, die Verbindung der allgemeinen Formel Va durch rechtzeitiges Unterbrechen der Reaktion aus dem Gemisch abzutrennen. Die auf diese Weise er haltene Verbindung der allgemeinen Formel Va stimmt in allen ihren Eigenschaften mit der durch katalyti sches Hydrieren der Verbindung IVa beziehungsweise des Gemisches IVa und IVb erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Va überein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind auch für sich biologisch aktiv. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VII können in an sich bekannter Weise Salze gebildet werden, bezie hungsweise sie können in ihre optischen Antipoden auf getrennt werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Salze und die optischen Antipoden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden in saurem Medium nitrosiert, zum Beispiel in Eisessig mit einem Alkalinitrit, wie Kaliumnitrit oder Natrium nitrit. Man kann zum Nitrosieren auch ein Alkylnitrit mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise tert.-Butyl nitrit oder Amylnitrit, in einem neutralen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten alipha tischen Kohlenwasserstoff mit 1-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Dichlormethan), vornehmen und gibt dann 1-2 Tropfen einer in einem C_1-6-Alkohol gelösten Säure, vorzugsweise Salzsäure in Äthanol, zu.

Das erfindungsgemäße vierstufige Verfahren kann auch ohne die Abtrennung, Kristallisation und Identifi zierung der Zwischenprodukte, in einem einzigen Schritt durchgeführt werden.

Die Reaktionsgemische sämtlicher Schritte des Ver fahrens können in an sich bekannter Weise aufgearbei tet werden. Die Art der Aufarbeitung richtet sich nach den Ausgangsstoffen, den Endprodukten, den Lösungs mitteln usw. Fällt das Reaktionsprodukt als Nieder schlag aus, so kann es durch Filtrieren abgetrennt werden. Falls das Reaktionsprodukt in Lösung bleibt, so werden die eventuell vorhandenen Nebenprodukte ab filtriert, und dann wird die Lösung eingedampft, be ziehungsweise das Produkt wird mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Lösung ausgefällt. Soll das Salz ausgefällt werden, so gibt man zu der Lösung die entsprechende Säure oder deren mit einem geeig neten Lösungsmittel bereitete Lösung. Ferner kann das Produkt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie aus der Lösung abgetrennt werden.

Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische der Zwischenschritte werden im allgemeinen kristalline Produkte erhalten. Für den Fall, daß das Produkt ölig oder amorph ist, gelingt es doch meistens, es mit den in der organischen Chemie üblichen und von der Löslich keit der entsprechenden Substanz abhängend gewählten Lösungsmitteln zu kristallisieren.

Die erhaltenen Verbindungen können, zum Beispiel durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit geeigneten Säuren zu physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umgesetzt werden.

Zur Salzbildung können zum Beispiel die folgenden Säuren verwendet werden: anorganische Säuren wie Halo genwasserstoffe, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure usw., ferner organische Säuren, z. B. Carbon säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumar säure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoe säure, p-Aminosalicylsäure usw., ferner Alkylsulfon säuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, Äthansulfon säure, cycloaliphatische Sulfonsäuren, wie Cyclohexyl sulfonsäure, Arylsulfonsäuren, zum Beispiel p-Toluol sulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure, oder Amino säuren, zum Beispiel Asparaginsäure, Glutaminsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Gefäße der Gliedmaßen.

Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an mit Chloralose/Urethan narkotisierten Hunden vorgenommen. Gemessen wurden der arterielle Blutdruck, der Puls, die Durchblutung der Arteria femoralis und der Arteria carotis interna sowie der Gefäßwiderstand der beiden Adergebiete (Widerstand: Blutdruck geteilt durch Blut strom des betreffenden Gefäßes). Die zu untersuchenden Substanzen wurden als wäßrige Lösung in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammenge faßt.

In der Tabelle werden die folgenden Abkürzungen gebraucht: MABP: arterieller Mitteldruck, HR: Pulszahl, CBF: Blutströmung der A. carotis interna, CVR: Gefäß widerstand der A. carotis, FBF: Blutströmung femoralis FVR: Widerstand femoralis.

Tabelle I

Die Wirkung von 1 mg/kg (±)-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan (3αH, 16αEt; Beispiel 9) auf den Blutkreislauf (Durchschnitt und Durchschnittsfehler)

Tabelle II

Die maximalen prozentualen Wirkungen von (±)-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan (3αH, 16αEt) in den einzelnen Experimenten

Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Verbindung, in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös verabreicht, den Blutdruck vorübergehend etwas vermindert, die Pulszahl etwas erhöht. Bedeutender ist die auf die Durchflußmenge des Blutes in den untersuchten Bereichen ausgeübte Wirkung. Vor allem die Verstärkung der Durchblutung der Gliedmaßen ist beachtlich (71%); sie kommt durch die etwa 45%ige Gefäßerweiterung zustande. Im Gefäßgebiet der A. carotis ist die Gefäßerweiterung 25%ig, was die Durchblutung um 20% erhöht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, nicht toxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln vermischt und zu parenteral oder enteral applizierbaren pharmazeutischen Präparaten for muliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum oder Pflanzenöle (Erdnußöl, Olivenöl) in Frage.

Die Wirkstoffe können zu den üblichen Formulierungen, zum Beispiel festen Formulierungen (runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinehartkapseln, Pillen, Suppositorien) oder flüssigen Formulierungen (zum Bei spiel mit Öl oder Wasser bereitete Lösung, Suspension, Emulsion, Sirup, weiche Gelatinekapsel, injizierbare ölige oder wäßrige Lösung oder Suspension) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes in einer Dosiereinheit kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt vorteilhaft zwischen 25 mg und 1 g. Die Präpa rate können gegebenenfalls in der Arzneimittelindustrie übliche Hilfsstoffe, so zum Beispiel Konser vierungs- und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulga toren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten. Die Präparate werden vorzugsweise in Dosierungseinheiten herge stellt, die der gewünschten Anwendungsart entsprechen. Die Präparate werden auf die übliche Weise hergestellt, d. h. zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen oder Auflösen. Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unter zogen (zum Beispiel sterilisiert) werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele be schränkt.

Beispiel 1 (±)-1α-Äthyl-1β-(2′2-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und (±)-1α- Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

Eine Suspension von 10,00 g (28,4 mMol) 1-Äthyl-1,2, 3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-per chlorat in 60 ml Dichlormethan und 3,6 ml (2,60 g; 25,7 mMol) Triäthylamin wird unter Rühren mit der Lösung von 8,0 ml (8,4 g; 48,8 mMol) Methylenmalonsäuredi äthylester in 10 ml Dichlormethan versetzt. Das Reak tionsgemisch wird bei Raumtemperatur zwei Tage lang stehengelassen.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand verbleibende orangefar bene Öl dreimal mit 30 ml Äther und dreimal mit 30 ml Petroläther verrieben.

Auf diese Weise werden 18 g eines Gemisches von 1-Äthyl-1-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7- hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat und 1-Äthyl-1-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycarbonyl-butyl)- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5- ium-perchlorat in Form eines Öles erhalten, welches, ohne gereinigt zu werden, für den nächsten Reaktions schritt verwendet werden kann.

IR (in KBr): 3260 (Indol-NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 (C=N) cm^-1.

Die 18 g öliges Gemisch werden in einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 50 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 8 g vorhydriertem 10%igem Palladium- Kohle-Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der the oretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator ab filtriert und zuerst dreimal mit 3 ml Äthanol, dann dreimal mit 30 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 50 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise werden 9,9 g (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetra äthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat erhalten, was, auf 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a] chinolisin-5-ium-perchlorat bezogen, einer Ausbeute von 45,3% entspricht. Schmelzpunkt: 216-218°C (Äthanol).

Elementaranalyse für C₃₃H₄₆N₂O₈ · HClO₄ (MG=699,18):
Berechnet:
C 56,68%, H 6,63%, N 4,01%;
gefunden:
C 57,00%, H6,55%, N 4,10%.

Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 211-212°C (Äthanol).

MS (m/e, %): 426 (M⁺-172; 6), 425 (3), 411 (0,3) 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10).

Die (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycarbonyl butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chi nolizinbase wird hergestellt, indem man das Perchlorat oder das Hydrochlorid in Dichlormethan löst, die Lösung mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung aus schüttelt und die organische Phase abtrennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft.

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7,86 (1H, Indol-NH), 4,30-3,85 (8H, m, O-CH₂), 1,45-1,0 (15H, m, CH₂-CH₃).

Aus der äthanolischen Mutterlauge des (±)-1α-Äthyl- 1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorates wird der Äthylalkohol abdestilliert. Der Eindampfrück stand wird in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, und die organische Phase wird abgetrennt, über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylalkohol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 5 angesäuert und dann das Hydrochlorid durch Zusatz von 10 ml Äther ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet.

4 g (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin- hydrochlorid werden erhalten, was, auf 1-Äthyl-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-per chlorat bezogen, einer Ausbeute von 30,4% entspricht.
Schmelzpunkt: 202-204°C (Äther).
IR (KBr): 3300 (Indol-NH), 1720 (CO) cm^-1.
MS (m/e, %): 426 (M⁺, 15), 425 (12), 411 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (10), 169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1), 124 (3).

Die (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)- 1,2,3,4,6,7,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-base wird hergestellt, indem man das Hydrochlorid in Dichlor methan löst, die Lösung mit 5%iger wäßriger Natrium carbonatlösung ausschüttelt und die organische Phase ab trennt, über festem Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und dann zur Trockne eindampft.

¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7,82 (1H, Indol-NH), 7,2-6,85 (4H, m, aromatisch), 3,90 (4H, q J=7,3 cps, O-CH₂), 1,2-0,8 (9H, m, -CH₃).

Die auf die beschriebene Weise hergestellte (±)- 1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6, 7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizinbase wird der präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen (KG-60 PF_254+366′, Benzol : Methanol=14 : 3, Eluieren mit Aceton). Nach dem Eluieren und Eindampfen des Eluates wird der Eindampfrückstand aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt mit dem größeren R_f-Wert ist (±)-1α-Äthyl- 1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bβ- oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.

Ausbeute: 0,25 g (auf 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat bezogen, 2%).
Schmelzpunkt: 127-128°C (Äthanol).
IR (KBr): 3280 (Indol-NH), 1730, 1705 (CO) cm^-1.
MS (m/e, %): 426 (M⁺, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6), 267 (100).

Beispiel 2 (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycarbonyl butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a] chinolizin

5,00 g (14,2 mMol) 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat werden in einem Gemisch aus 30 ml Dichlormethan und 0,080 g (0,715 mMol) Kalium-tert.-butylat suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren die Lösung von 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mMol) Methylenmalonsäurediäthylester in 5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehengelassen.

Dann wid das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das als Eindampfrückstand zurückbleibende orange farbene Öl dreimal mit 5 ml Petroläther verrieben. 9 g eines Gemisches aus 1-Äthyl-1-(2′,2′-diäthoxy carbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a] chinolizin-5-ium-perchlorat und 1-Äthyl-1-(2′,2′,4′,4′- tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat werden in Form eines Öles erhalten. Dieses wird ohne Reinigung für den folgenden Reaktionsschritt verwendet.

IR (KBr): 3260 (Indol-NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 (C=N) cm^-1.

Die 9 g erhaltenes Öl werden in einem Gemisch aus 10 g Äthanol und 25 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 6 g vorhydrierter 10%iger Palladium- Kohle hydriert. Nach Aufnahme der gewünschten Menge Wasserstoff wird der Katalysator aus der Lösung ab filtriert und zuerst dreimal mit 3 ml Äthanol, dann dreimal mit 10 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus 30 ml Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird ab filtriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet.

Auf diese Weise werden 8 g eines Gemisches aus (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycarbonyl butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chi nolizin-perchlorat und (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäth oxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat erhalten, das bei 181-185°C schmilzt.

Das Salzgemisch kann - ohne Isolierung und Auftrennung - in Form der nach Abfiltrieren des Kata lysators erhaltenen Lösung für den folgenden Reaktions schritt verwendet werden.

Um die Zusammensetzung des Perchloratgemisches festzustellen, löst man 0,8 g des Gemisches in 6 ml Dichlormethan und schüttelt die Lösung mit 4 ml 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung aus. Die organische Phase wird abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat ge trocknet und filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Aluminiumoxyd Typ T, Fließmittel: Dichlormethan und Benzol im Ver hältnis 20 : 1, Eluiermittel: Dichlormethan : Methanol 20 : 1) in seine Komponenten aufgetrennt.

Die Verbindung mit dem größeren R_f-Wert wird in 1,2 ml Äthylalkohol gelöst und die Lösung mit salz saurem Äthanol auf pH 5 angesäuert. Das Hydrochlorid wird durch Zusatz von 1,2 ml Äther ausgefällt, abfil triert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. 0,46 g (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3, 4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydro chlorid werden erhalten, das bei 202-204°C (Äthylalkohol, Äther schmilzt. Ausbeute: 70,5%.

Aus der Substanz mit dem kleineren R_f-Wert wird mit 70%iger wäßriger Perchlorsäure das Perchlorat hergestellt und dann aus Äthanol umkristallisiert. 0,26 g (26%) (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäth oxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat werden erhalten, das bei 216-218°C (Äthylalkohol) schmilzt.

Beispiel 3 (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

600 mg (1 mMol) des gemäß Beispiel 1 oder 2 herge stellten (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycar bonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a] chinolizins werden in 8 ml Äthanol gelöst. Zu der Lö sung wird die Lösung von 120 mg Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 1 ml Wasser und 1 ml Äthanol gegeben. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Aluminiumoxyd Typ T, Fließmittel: Dichlormethan:
Benzol=3 : 1, der R_f-Wert des Diäthoxycarbonyl-äthyl- Derivates ist größer als der des Tetraäthoxycarbonyl butyl-Derivates) und läuft innerhalb von 20 Minuten ab. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure auf pH 6 an gesäuert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 5%iger wäßriger Sodalösung auf pH 9 alka lisch gemacht und dann dreimal mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfil triert und das Lösungsmittel im Vakuum aus der Lösung abdestilliert. Das als Eindampfrückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit salz saurem Äthanol versetzt. Das entstehende Hydrochlorid wird mit Äther ausgefällt.

0,25 g (53%) (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycar bonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a] chinolizin-hydrochlorid werden erhalten, das bei 201- 204°C schmilzt.
IR (KBr): 3300 (Indol-NH), 1720 (CO) cm^-1.

Beispiel 4 (±)-1α-Äthyl-1β-(2′-carboxy-2′-äthoxycarbonyl-äthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

0,46 g (1,08 mMol) des gemäß Beispiel 1 oder 2 her gestellten (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxy carbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo [2,3-a]chinolizins werden in 3 ml Äthanol gelöst, und zu der Lösung wird die Lösung von 0,067 g (1,2 mMol) Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 90 Minuten lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rück stand erhaltene Öl wird in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet.

0,32 g (74%) (±)-1α-Äthyl-1β-(2′-carboxy-2′-äth oxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro- indolo[2,3-a]chinolizin werden erhalten, das bei 113-115°C (aus Wasser) schmilzt.

Der R_f-Wert von (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl- äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chi nolizin ist größer als der das (±)-1α-Äthyl-1β- (2′-carboxy-2′-äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα- oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizins (an Kieselgel G, Benzol : Methanol: konz. Ammoniak=15 ml : 5 ml : 2 Tropfen).
IR (KBr): 3360 (Indol-NH), 1715 (CO), 1600 (Carbo oxylat) cm^-1.
MS (m/e, %): 354 (M⁺-44,53), 353 (58), 339 (8), 325 (8,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100) . . . 44 (1000).

Beispiel 5 (±)-1α-Äthyl-1β-(2′-carboxy-2′-äthoxycarbonyl-äthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

0,428 g (0,715 mMol) des gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxy carbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo [2,3-a]chinolizins werden in 3 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 0,092 g (1,64 mMol) Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 45 Minuten lang gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 3 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit 2 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 6 angesäuert. Die ausge fallenen weißen Kristalle werden abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet.

0,24 g (74%) (±)-1α-Äthyl-1β-(2′-carboxy-2′-äth oxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indo lo[2,3-a]chinolizin werden erhalten, das bei 112-114°C schmilzt.

Beispiel 6 (±)-1α-Äthyl-1β-(2′-carboxy-2′-äthoxycarbonyl-äthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

Man geht von dem Filtrat aus, das gemäß Beispiel 2 nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhalten wurde. Dieses Filtrat enthält, in dem Gemisch aus Äthanol und Dichloräthan gelöst, das (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäth oxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indo lo[2,3-a]chinolizin-perchlorat und das (±)-1α-Äthyl-1β- (2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat etwa im Gewichtsverhältnis 3 : 1.

Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand wird ein Perchloratgemisch öliger Konsistenz erhalten. Dieses wird in 50 ml Dichlor methan gelöst, die Lösung mit 30 ml 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, dann die organi sche Phase abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat ge trocknet und filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trock ne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (1,54 g; 2,34 mMol Diäthoxy- und 0,90 mMol Tetraäthoxy-Base, insgesamt: 3,24 mMol) wird in 16 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 0,24 g (4,28 mMol) Kaliumhydroxyd in 2 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 1-1,5 Stunden lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die basische Lösung dreimal mit 10 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Die als Rückstand zurückbleibenden 0,4 g Öl sind in der Hauptsache ein Gemisch der Ausgangsstoffe.

Der pH-Wert der mit Äther extrahierten wäßrigen Phase wird mit Essigsäure auf 6 eingestellt und die ausgeschiedene organische Substanz viermal mit 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wird mit 10 ml Äther verrieben, und die sich ausscheidende Substanz wird ab filtriert, mit 5 ml Äther gewaschen und dann getrocknet.

0,76 g (59%) (±)-1α-Äthyl-1β-(2′-carboxy-2′-äth oxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indo lo[2,3-a]chinolizin werden erhalten, das unter Zer setzung bei 108-111°C schmilzt.

Beispiel 7 (±)-cis-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan(3αH, 16αEt)

0,75 g (1,885 mMol) des gemäß Beispiel 6 erhaltenen (±)-1α-Äthyl-1β-(2′-carboxy-2′-äthoxycarbonyl-äthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizins werden in 15 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 0,39 g (5,65 mMol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser gegeben. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde ab. Dann wird das Reaktionsge misch unter sehr intensiver Kühlung (Eis) mit 30%iger wäßriger Natronlauge auf pH 11 alkalisch gemacht und die ausgeschiedene organische Substanz viermal mit 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wird im Vakuum das Lösungsmittel ab destilliert. 0,60 g eines festen Rückstandes werden erhalten, der mit 5 ml Dichlormethan verrieben wird. Die sich ausscheidende Substanz wird abfiltriert, mit 3 ml Dichlormethan gewaschen und dann getrocknet.

0,52 g (72%) (±)-cis-14-Äthyoxycarbonyl-14-hy droxyamino-eburnan (3αH, 16αEt) werden erhalten, das bei 156-158°C (Dichlormethan) schmilzt. Der R_f-Wert dieser Verbindung ist größer als der des (±)-1α-Äthyl- 1β-(2′-carboxy-2′-äthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizins (Kieselgel G, Benzol : Methanol=14 : 3).

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung zeigte mit der gleichen, jedoch gemäß der ungarischen Patent anmeldung RI-634 hergestellten Verbindung keine Schmelz punktsdepression und stimmte in allen ihren Eigen schaften mit dieser überein.
IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 (CO) cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 8,3 (1H, NH), 4,0 (2H, q, J=7,3 cps, COOCH₂CH₃), 1,18 ppm (3H, t, J=7,3 cps, COOCH₂CH₃).
MS (m/e, %): 383 (M⁺, 98), 382 (59), 366 (100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92), 237 (15), 211 (18).

Beispiel 8 (-)-3αS, 16αS-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan

Diese Verbindung wird erhalten, wenn man das ge mäß Beispiel 7 hergestellte (±)-cis-14-Äthoxycarbonyl- 14-hydroxyamino-eburnan (3αH, 16αEt) mit D-Dibenzoyl weinsäure in seine optischen Antipoden zerlegt. Die aus Dichlormethan umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 169-171°C.
=-56,1° (c=1,05, Dimethylformamid).

Beispiel 9 (±)-cis-14-Methoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan(3αH, 16αEt)

Man arbeitet auf die in den Beispielen 2, 6 und 7 beschriebene Weise, geht jedoch statt von Methylen malonsäurediäthylester von der äquivalenten Menge Methy lenmalonsäuredimethylester aus. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 179°C (aus Methanol).
IR (KBr): 3420 (NH, OH), 1710 (CO₂CH₃) cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃ δ): 8,0 ppm (1H, 7,6-7,0 (4H, m, aromatische Protonen), 3,5 (3H, s, CO₂CH₃), 1,1 (3H, t, CH₂CH₃).
MS: m/e 70 eV M⁺=369.
Analyse für die Formel C₂₁H₂₇N₃O₃ (M=369,44):

berechnet:
C 68,27%, H 7,36%, N 11,38%;
gefunden:
C 68,58%, H 7,29%, N 11,28%.

Beispiel 10 (±)-cis-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-eburnan(3αH, 16αEt)

Die gemäß Beispiel 2 erhaltenen 8 g Gemisch aus (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3, 4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycarbonyl-butyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin werden in 80 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 40 ml 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung ausge schüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zu rückbleibende Öl wird in 80 ml Äthanol gelöst, und zu der Lösung wird die Lösung von 1,00 g Kaliumhydroxyd in 4 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtempera tur 3,5 Stunden lang stehen gelassen.

Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das als Rückstand erhaltene Öl in 16 ml Wasser gelöst und zweimal mit 8 ml Benzol extrahiert.

Zu der wäßrigen Phase werden 32 ml Eisessig und dann unter Außenkühlung innerhalb von 10 Minuten trop fenweise die Lösung von 2,00 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehengelassen und dann unter intensiver äußerer Eiskühlung mit 30%iger Natronlauge auf pH 9 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, dann abgetrennt, über festem Magnesiumsulfat getrocknet, fil triert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel abdestil liert.

Die zurückbleibenden 4,00 g fester Substanz werden aus 20 ml Dichlormethan umkristallisiert. 3,44 g Produkt werden erhalten, welches in allen chemischen und physika lischen Eigenschaften mit dem gemäß Beispiel 7 erhaltenen Produkt übereinstimmt.

Auf den Ausgangsstoff, die 5,00 g 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7, hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat (Beispiel 2), berechnet, entspricht das einer Ausbeute von 65%.

Claims

1. Oktahydro-indolochinolizin-monoester der allge meinen Formel VII worin R¹ und R² für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoff atomen stehen, ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und die optisch aktiven Antipoden dieser Verbindungen.

2. Oktahydro-indolochinolizinester-Derivate der allgemeinen Formel Va und Vb worin R¹ und R² für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoff atomen stehen, deren Gemische, physiologisch verträg lichen Säureadditionssalze und optisch aktiven Antipoden.

3. Hexahydro-indolochinoliziniumester der allge meinen Formel IVa und IVb worin R¹ und R² für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoff atomen stehen und X einen Säurerest bedeutet, deren entspre chende Basen und optisch aktive Antipoden.

4. (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und seine Salze.

5. (±)-1α-Äthyl-1β-(2′-carboxy-2′-äthoxycarbonyl- äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo[2,3-a] chinolizin und seine Salze.

6. (±)-1α-Äthyl-1β-(2′,2′,4′,4′-tetraäthoxycar bonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahydro-indolo [2,3-a]chinolizin und seine Säureadditionssalze.

7. 1-Äthyl-1-(2′,2′-diäthoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat und seine Base.

8. 1-Äthyl-1-(2′,2′,4′,4′,-tetraäthoxycarbonyl-butyl)-1,2,3,4,6,7- hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat und seine Base.

9. Verfahren zur Herstellung der Oktahydro-indolo-chinolizin monoester der allgemeinen Formel VII gemäß Anspruch 1 und der physiolo gisch verträglichen Salze und optischen Antipoden dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexahydro-indolochinolizinium-Verbindungen der allgemeinen Formel II worin die Bedeutung von R² die gleiche wie oben ist und X für einen Säurerest steht, mit Methylenmalonsäuredi estern der allgemeinen Formel III worin die Bedeutung von R¹ die gleiche wie oben ist, in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Kataly sators umsetzt, die erhaltenen Hexahydro-indolo chinoliziniumester der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb worin die Bedeutung von R¹, R² und X die gleiche wie oben ist, katalytisch hydriert und die dabei erhaltenen Oktahydro-indolochinolizinester der allgemeinen Formeln Va und/oder Vb worin die Bedeutung von R¹ und R² die gleiche wie oben ist, einer alkalischen Behandlung unterzieht, wobei man gewünschtenfalls aus den Verbindungen der all gemeinen Formeln IVa und IVb die Base freisetzt und/oder die Verbindungen der allgemeinen Formeln Va, Vb und VII zu ihren Salzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden auftrennt und gegebenenfalls den folgenden Reaktionsschritt mit den entsprechenden optischen Antipoden vornimmt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennezeichnet, daß man als basischen Katalysator Triäthylamin oder eine katalyti sche Menge an Kalium-tert.-butylat verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung der Hexahydro-indolochinolizi niumester der allgemeinen Formeln IVa und/oder IVb in Gegen wart von Palladium/Aktivkohle in einem hinsichtlich der Reak tion inerten organischen Lösungsmittel vornimmt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die alkalische Behandlung des Oktahydro-indolochinolizin esters der allgemeinen Formel Va und/oder Vb mit einem Alkali hydroxyd in einem Gemisch aus einem Alkohol der allgemeinen Formel R¹-OH, worin die Bedeutung von R¹ die gleiche wie in Anspruch 9 ist, und Wasser durchführt.

13. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyamino- eburnan-Derivaten der allgemeinen Formel I worin R¹ und R² für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoff atomen stehen, sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und der optisch aktiven Antipoden dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oktahydro-indolochinolizin-monoester der allgemeinen Formel VII gemäß Anspruch 1 in saurem Medium mit einem Nitrosierungs mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu ihren Salzen umsetzt und/oder in ihre optischen Antipoden auftrennt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oktahydro-indolochinolizin-monoester der allgemeinen Formel VII in essigsaurem Medium mit einem Alkalinitrit nitrosiert.