HU181495B - Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives - Google Patents

Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181495B
HU181495B HU79RI713A HURI000713A HU181495B HU 181495 B HU181495 B HU 181495B HU 79RI713 A HU79RI713 A HU 79RI713A HU RI000713 A HURI000713 A HU RI000713A HU 181495 B HU181495 B HU 181495B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkali metal
acid
ethyl
new
Prior art date
Application number
HU79RI713A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Csaba Szantay
Gyoergy Kalaus
Janos Sapi
Lajos Szabo
Lajos Dancsi
Tibor Keve
Maria Gazdag
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU79RI713A priority Critical patent/HU181495B/hu
Priority to IL60058A priority patent/IL60058A/xx
Priority to ZA00802888A priority patent/ZA802888B/xx
Priority to CH378580A priority patent/CH646970A5/de
Priority to NZ193795A priority patent/NZ193795A/xx
Priority to NL8002959A priority patent/NL8002959A/xx
Priority to MX10161180U priority patent/MX6643E/es
Priority to GB8017318A priority patent/GB2051794B/en
Priority to GB8104950A priority patent/GB2072660B/en
Priority to IT67826/80A priority patent/IT1147741B/it
Priority to GR62053A priority patent/GR68469B/el
Priority to DD80232903A priority patent/DD201592A5/de
Priority to DD80221446A priority patent/DD151939A5/de
Priority to DK232080A priority patent/DK153149C/da
Priority to PT71328A priority patent/PT71328A/pt
Priority to US06/154,329 priority patent/US4345082A/en
Priority to AT0287880A priority patent/AT373252B/de
Priority to ES491992A priority patent/ES491992A0/es
Priority to YU01454/80A priority patent/YU145480A/xx
Priority to SE8004079A priority patent/SE446003B/sv
Priority to DE19803020695 priority patent/DE3020695A1/de
Priority to FI801757A priority patent/FI801757A/fi
Priority to AU58921/80A priority patent/AU540977B2/en
Priority to SU802927202A priority patent/SU927116A3/ru
Priority to NO801627A priority patent/NO801627L/no
Priority to BE0/200842A priority patent/BE883576A/fr
Priority to JP7162580A priority patent/JPS55162784A/ja
Priority to CA000353141A priority patent/CA1148157A/en
Priority to FR8012011A priority patent/FR2457867A1/fr
Priority to ES499286A priority patent/ES8205411A1/es
Priority to ES499288A priority patent/ES8202008A1/es
Priority to ES499287A priority patent/ES499287A0/es
Priority to SU813269604A priority patent/SU1005663A3/ru
Priority to FR8112057A priority patent/FR2479828B1/fr
Priority to US06/351,506 priority patent/US4446139A/en
Priority to AT0096383A priority patent/AT381313B/de
Priority to CA000424715A priority patent/CA1195978A/en
Publication of HU181495B publication Critical patent/HU181495B/hu
Priority to FI834028A priority patent/FI73429C/fi
Priority to CH18684A priority patent/CH647521A5/de
Priority to FI850114A priority patent/FI72319C/fi
Priority to SE8501069A priority patent/SE461653B/sv
Priority to NO852308A priority patent/NO852308L/no
Priority to LV930039A priority patent/LV5256A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletü hidroxiamino-ebumán-származékok — mely képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelenfése.etilcsoport — és optikai antipódjaik előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletü hexahidro-indolokinoíizjnium-vegyületet — mely képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és X jelentése savmaradék—valamely III általános képletü metilén-malonsavdiészterrér— mely képletben R1 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező —, kívánt esetben bázikus katalizátor jelenlétében, reagáltatunk, a kapott új IVa és/vagy IVb általános képletü hexahidro-indolokinolizinium-észter-származékot — mely képletekben R1, R2 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott új Va és/vagy Vb általános képletü oktahidro-indolokinolizin-észter-származékot — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —valamilyen alkálifémhidroxiddal kezeljük, a kapott uj VII általános képletü oktahidro-indolokinolizin-monoészter-származékot —mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottal egyező —, savas közegben valamilyen alkálifémnitrittel vagy 1—6 szénatomos alkilnitrittel nitrogáljuk, és kívánt esetben a kapott I általános képletü vegyületet rezolváljuk.
Az I általános képletben R1 1—4 szénatomos alkilcsoportként metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, szekbutil- és terc-butil-csoportokat jelenthet.
Az I általános képletü vegyületek fontos közbenső termékek más, kiemelkedő gyógyászati hatású vegyületek előállítási eljárásában. így például, ha az I általános képletü vegyületet híg vizes savval kezeljük, a megfelelő vinkaminsav2 : .
illetve apovinkaminsav-észterek elegyét kapjuk, melyeket egymástól szétkristályosítunk és kívánt esetben átészterezünk. így az I általános képletü vegyületből akár az értékes gyógyhatású vinkamin, akár a még kiemelkedőbb gyógyha5 tású apovinkaminsav-etilészter (CavintonR), akár egyidejűleg mind a kettő előállítható 78 147 100 sz. japán közrebocsátási irat).
Ezen túlmenően az I általános képletü vegyületek önma10 guk is gyógyhatással rendelkeznek, nevezetesen a végtagi végáramlást fokozzák.
A Ií álalános képletü kiindulási anyagokat— mely képletben R2 jelentése etil-csoport és X jelentése savmaradék — a JACS 87, 1580—1589-ben leírtak szerint állítjuk elő.
A ΙΪΙ általános képletü kiindulási anyagokat a J. Org. Chem. 4,493(1939)-ben leírtak szerint állíthatjuk elő, például malonsavészterből paraformaldehiddel.
A.II és III általános képletü vegyületek reakcióját valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer20 ben végezzük. Szerves oldószerként például adott esetben halogénezett szénhidrogéneket, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, mint amilyen a diklórmetán vagy kloroform; alkoholokat, előnyösen 1—6 szénatomos alifás alkoholokat, mint amilyen a terc-butanol; acetonitrilt stb.
használhatunk. A reakciót adott esetben valamilyen bázikus katalizátor, például alifás vagy gyűrűs szerves aminok, mint amilyen a dietilamin, trietilamin, piperidin, piridin vagy katalitikus mennyiségű alkálifémalkoholátok, mint amilyen a kálium-tercier-butilát, hajthatjuk végre. A reakciót előnyö30 sen szobahőmérsékletnek megfelelő hőmérsékleten végez
-1181495 zük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően néhány órától néhány napig terjedhet.
A III általános képletü reagens mennyiségétől függ a IVa és a IVb általános képletü vegyületek aránya a reakcióelegyben. Nagy fölöslegben alkalmazott III általános képletü vegyület esetén a reakció folyamán a IVa és IVb általános képletü vegyületek mellett kisebb mennyiségben IVc általános képletü vegyület — mely képletben R1, R2 és X jelentése az előzőekben a IVa és IVb általános képletnél megadottakkal egyező — is keletkezik. A gyakorlatban azonban célszerű a III általános képletü vegyületek mennyiségét úgy megválasztani, hogy kerüljük a túl nagy felesleg alkalmazását.
A IVa, IVb és IVc általános képletü közbenső vegyületek Újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A IVa, IVb és IVc általános képletü vegyületekből a megfelelő bázist önmagában ismert módon, alkalikus kezeléssel szabadíthatjuk fel. A találmány szerinti eljárás következő lépéséhez azonban a IVa és IVb általános képletü savaddíciós sókat célszerű felhasználni.
A IVa és/vagy IVb általános képletü vegyületek katalitikus hidrogénezésénél hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyen a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, wolfram, valamint ezek oxidjait és szulfidjait használjuk. A katalitikus hidrogénezést előzőleg valamely hordozó felületére lecsapott katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A leggyakrabban csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazunk katalizátorként, azonban a katalizátor kiválasztása mindig a hidrogénezendő anyag tulajdonságaitól és a reakció körülményeitől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös, a hidrogénezendő anyagot jól oldó oldószer, mint amilyen a víz, 1—6 szénatomos alifás alkoholok, halogénezett 1—6 szénatomos alifás szénhidrogének, etilacetát, dioxán, jégecet, illetve ezek elegyeiben végezzük. Amennyiben platiriaoxid katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort használunk, előnyösen semleges közegben dolgozunk. A katalitikus hidrogénezés hőmérséklete az alkalmazott nyomás és a reakcióidő, a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat. A katalitikus hidrogénezést előnyösen atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük a számított mennyiségű hidrogén felvételéig.
Ha csak a IVa vagy csak a IVb általános képletü vegyületeket hidrogénezzük, csak az Va illetve Vb általános képletü vegyület keletkezik. Ha a IVa és IVb általános képletü vegyületek keverékét vetjük alá a katalitikus hidrogénezésnek, az Va és Vb általános képletü vegyületek elegyét állítjuk elő. Ha a hidrogénezendő elegy IVc általános képletü vegyületet is tartalmaz, a hidrogénezés után az Ve általános képletü vegyület — mely képletben R1 és R2 jelentése az Va és Vb képletnél megadottakkal egyező — is benne lesz az elegyben az Va és Vb általános képletü vegyületek mellett.
Az Va, Vb és Ve általános képletü közbenső vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A vegyületekből kívánt esetben, önmagában ismert módon, az I általános képletü vegyületek sóképzésénél a későbbiekben említett savakkal savaddíciós sókat képezhetünk, illetve a vegyületeket önmagában ismert módon rezolválhatjuk.
A katalitikus hidrogénezés anyalúgjából semlegesítés után preparatív rétegkromatográfia segítségével igen kis mennyiségű VI általános képletü vegyület — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott — különíthető el. A VI általános képletü vegyület csupán annyiban tér el az Va általános képletü vegyülettől, hogy míg az Va általános képletü vegyületben a 12b-helyzetű hidrogénatom a-helyzetű és így a szintén α-helyzetü R2 szubsztituenshez képest cisz-állású, addig a VI általános képletü vegyületben a Ebhelyzetű hidrogénatom β-helyzetű és így az R2-hez képest transz-állású. A fentiekből egyértelműen következik, hogy a katalitikus hidrogénezéssel végzett redukcióval a IVa és/ vagy IVb vegyületekből sztereoszelektíven a cisz Va és/vagy Vb vegyületek képződnek.
Az Va és/vagy Vb általános képletü vegyületek alkálifémhidroxidos kezelését, például káliumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal hajthatjuk végre. Az alkálifémhidroxidos kezelést valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, illetve ennek vízzel alkotott elegyében hajtjuk végre. Szerves oldószerként előnyösen valamilyen R’OH általános képletü alkoholt használhatunk. A reakciót bármely, a szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten elvégezhetjük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 10 perc és másfél óra közötti időtartam lehet.
Mind az Va, mind az Vb, mind az Ve általános képletü vegyületekből külön-külön, mind pedig ezek elegyéből a fent ismertetett alkálifémhidroxidos kezeléskor ugyanaz a VII általános képletü félészter keletkezik. Az Vb általános képletű vegyület alkálifémhidroxidos kezelésekor a reakció első lépéseként az Va általános képletü vegyület keletkezik. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük, így kellő időben megszakíthatjuk és az Va általános képletü vegyületet a reakcióelegyből elkülöníthetjük. Az igy kapott Va általános képletü vegyület minden tulajdonságában megegyezik a IVa, illetve a IVa és IVb általános képletü vegyület elegye katalitikus hidrogénezésével előállított Va általános képletü vegyületéivel.
A VII általános képletü közbenső vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A VII általános képletü vegyületekből önmagában ismert módon sókat képezhetünk, illetve azokat önmagában ismert módon rezolválhatjuk.
A VII általános képletü vegyületek savas közegben végzett nitrozálását például jégecetes közegben egy alkálifémnitrittel, mint amilyen a káliumnitrit vagy a nátriumnitrit, hajthatjuk végre, de eljárhatunk oly módon is, hogy a nitrozálást valamilyen 1—6 szénatomos alkilnitrittel, előnyösen tercierbutilnitrittel vagy amilnitrittel egy közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen halogénezett 1—6 szénatomos alifás szénhidrogénben, mint amilyen a diklórmetán, 1—2 csepp 1—6 szénatomos alifás alkoholban oldott sav, előnyösen etanolos sósav jelenlétében, végezzük el.
A találmány szerinti 4 lépéses eljárást az egyes közbenső termékek elkülönítése, kristályosítása és azonosítása nélkül, egyetlen lépésben is végrehajthatjuk.
Az eljárás bármely lépésében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően. Amenynyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel különíthetjük el. Amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot az esetlegesen kivált melléktermékek szűrése után vákuumban szárazra párolhatjuk, illetve valamilyen alkalmas oldószerrel a terméket az oldatból kicsaphatjuk, bázis esetén akár só alakban is, úgy hogy az oldathoz a megfelelő savat vagy annak valamilyen alkalmas oldószeres oldatát adjuk. Az oldatból a terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás módon is elkülöníthetjük.
A közbenső lépések reakcióelegyeinek feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port, vagy olajat kapunk, ezt
-218149:
rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos és az illető anyag oldhatóságától függő oldószerekkel.
A kapott vegyületeket további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá.
Az I általános képletü vegyületeket megfelelő savakkal reagáltathatjuk, így azokból gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetünk, ez azonban nem képezi a találmány tárgyát.
A sóképzéshez például az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav, stb. Cikloalifás szulfonsa vak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, stb.
Az I általános képletü vegyületek értágító hatásukat különösen a végtagi érterületen fejtik ki.
A vizsgálatokat „chloralose-urethane’'-vel narkotizált kutyákon végeztük. Mértük az artériás vérnyomást, pulzusszámot, „artéria femoralis” és „artéria carotis intema” vér10 áramlást, valamint a két érterület érellenállását (vérnyomás osztva az illető érpálya véráramlásával). Az anyag vizes oldatát intravénásán adtuk 1 mg/testsúly kg-os dózisban. UA kapott eredményeket a következő táblázatokban tüntetjük fel.
A táblázatban szereplő jelölések jelentése a következő: MABP: artériás középnyomás, HR: pulzusszám, CBF: „carotis interna” véráramlás, CVR: „carotis” érellenállás, FBF: „femoralis” véráramlás, FVR: „femoralis” érellenállás.
1. táblázat mg/kg (±)-cisz-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-eburnán (3aH, lóctEt) (9. példa) vérkeringési hatásai (átlag±átlag hibája)
Idő (perc)· 0 3 5 20
MABP Hgmm 132 + 9,3 118+ 7,9 124+ 6,2 126+ 6,8 132+ 7,8
°/ /0 » -10,2 - 5,8 -4,1 0
HR min 4 149+10,9 161 + 15,8 158+15,5 156+17,7 148+13,9
7 /0 + 7,7 + 5,7 + 4,1 - 0,9
CBF ml. min 4 49 ±13,0 61+20,2 55+17,6 55+16,0 49+13,0
7 /0 + 20,5 + 8,9 + 9,0 0
CVR Hgmm. min. ml 4 3,1+ 0,6 2,4+ 0,5 2,8+ 0,6 2,8+ 0,6 3,1+ 0,6
7 /0 -25 -12 -11 + 1,3
FBF ml. min 4 72+18,8 117 + 29,1 81+25,1 77+22,2 70+17,9
°/ /0 + 71 + 9,5 + 5,8 - 3,4
FVR Hgmm. min. ml 4 2,3+ 0,7 1,2+ 0,2 2,0+ 0,6 2,1+ 0,7 2,5+ 0,8
7 /0 -45 -13 - 7,8 + 3,9
* Kezelés utáni (0 perc) különböző időpontokban merve.
2. táblázat
A (± )-cisz-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-eburnán (3aH, 16aEt) maximális %-os hatásai kísérletenként
Kutya sorszama 247 256 259 263 átlag ± átlag hibája
MABP - 11 -15 - 0 - 5 -10,2 + 2,3*
HR 0 + 9 + 14 + 8 + 7,7 + 3,0
CBF + 38 + 25 + 14 + 5 + 20,5 + 7,3
CVR - 34 -32 -22 -13 -25 ±5,5*
FBF + 116 + 57 + 67 + 44 + 71 ±15,9*
FVR - 58 -43 -46 -32 -44,7+5,3*
Statisztikailag szignifikáns (P<0,05) a mért átlagérték.
A táblázatok adataiból látható, hogy a vegyület intravénás adagolás mellett 1 mg/testsúly kg dózisban átmenetileg és kismértékben csökkenti a vérnyomást, valamint emeli a pulzusszámot. Ennél jelentősebb a két vizsgált érterületen átfolyó vér mennyiséget növelő hatása. Különösen a végtagi véráramlás fokozódása jelentős (71%), amely a közel 45%-os értágulat következtében jön létre. Egyidöben az agyi érterületen 25%-os az értágulat, amely 20%-os véráramlás fokozódást eredményez.
Az I általános képletü hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagok45 kai összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olívaolaj, stb. alkalmazhatunk.
A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kap55 szula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítósze60 reket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készít65 ményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely
-3181495 megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés).
A találmány szerinti új eljárás előnye a 78 147 100 sz. japán közrebocsátási iratban lévő eljáráshoz képest, hogy a találmány szerinti első, malonsav-diészteres addiciós lépés magasabb kitermelésű, mint a régebbi akrilsavészteres addíció, továbbá a második, katalitikus hidrogénezéssel végzett redukciós lépés sztereoszelektív, csupán a cisz-vegyületek képződnek, míg a régebbi redukciós eljárásnál transz-vegyületek is keletkeztek, végül az utolsó nitrozálási lépés, a vegyületek igen aktív volta miatt vizes közegben igen enyhe reakciókörülmények között már alkálifémnitritekke] is gyorsan lezajlik.
Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa (±)-1 α-Etil-1 P-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és (±)-1 α-etil-1 p-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin, valamint ezek hidrogénkloridjai és perklorátjai.
10,00 g (28,4 mmól) l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12Hindolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát 60 ml diklórmetánnal és 3,6 ml trietilaminnal (2,60 g, 25,7 mmól) készített szuszpenziójához keverés közben 8,0 ml (8,4 g, 48,8 mmól) metilénmalonsav-dietilészter 10 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két napig állni hagyjuk.
Ezután az oldószert vákuumban desztillálóval eltávolítjuk, majd a párlási maradékként visszamaradó narancssárga olajat háromszor 30 ml éterrel, majd háromszor 30 ml petroléterrel eldörzsölve mossuk.
így 18 g olajos állapotú l-etil-l-(2',2'-dietoxikarboniletil)-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indoloí2,3-a]kinolizin-5ium-perklorát és l-etil-l-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonilbutil)-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5ium-perklorát keverékét állítjuk elő, amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe.
IR (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 1615 1520 cm 1 (C=N).
A 18 g olajos keveréket 200 ml etanol és 50 ml diklórmetán elegyében oldjuk és 8 g előhidrogénezett, 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort az elegyből szűréssel eltávolítjuk és háromszor 3 ml etanollal, majd háromszor 30 ml diklórmetánnal mossuk. Az öszszegyűjtött szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 50 ml etanolból kristályosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk.
így 9,0 g (±)-la-etil-ip-(2',2',4’,4'-tetraetoxikarbonilbutil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinperklorátot állítunk elő.
Kitermelés: 45,3% (l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátra számítva).
Olvadáspont: 216—218 °C (etanolból).
Analízis eredmények a C33H46N2O8.HC1O4 összegképlet (mólsúly: 699,18) alapján:56,68 C%, 6,63 H%, 4,01 N%;57,00 C%, 6,55 H%, 4,10 N%.
Az (±)-1 α-etil-1 P-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolof2,3-a]kinolizin hidrogénkloridjának olvadáspontja: 211—212 °C (etanolból).
MS (m/e, %): 426 (M‘ — 172; 6), 425 (3), 411 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10).
Az (±)-1 α-etil-1 p-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo [2,3-a]kinolizin bázist úgy állítjuk elő, hogy akár a perklorátját, akár a hidrogénkloridját diklórmetánban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
Ή—NMR (CDClj, δ): 7,86 (1H, indol NH), 4,30—3,85 (8H, m, O—CH2), 1,45—1,0 (15H, m, CH2—CH3).
A (±)- Ια-etil-1 P-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin perklorát etanolos anyalúgjából az etilalkoholt ledesztilláljuk, a párlási maradékot 30 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 20 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szüljük, a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etilalkoholban oldjuk, az oldathoz pH: 5 értékig sósavas etilalkoholt adunk. A hidrogénkloridot 10 ml éter hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk.
így 4,0 g (±)-la-etil-ip-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin hidrogénkloridot állítunk elő.
Kitermelés: 30,4% (l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátra számolva).
Olvadáspont: 202—204 °C (éter).
IR (KBr): 3300 (indol NH), 1720 cm 1 (CO). MS (m/e, %): 426(M‘, 15),425(12),411 (1), 397(1), 381 (8),365(0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184(7), 170(10), 169(12), 156 (5), 145(0,6), 144(5), 143 (3), 127(1), 124(3).
A (±)-1 α-etil-1 β-(2' ,2'-dietoxikarbonil-etil)l,2,3,4,6,7,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin bázist úgy állítjuk elő, hogy hidrogénkloridját diklórmetánban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk.
’H—NMR (CDClj, δ): 7,82 (1H, indol NH), 7,2—6,85 (4H, m, aromás), 3,90 (4H, q J = 7,3 cps, O—CH2), 1,2-0,8 (9H, m, -CH3).
A fenti módon előállított (±)-la-etil-ip-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin bázist preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá (KG—60 PF254t 366, benzol: metanol 14:3, eluálás acetonnal), az eluátum bepárlása és a párlási maradék etanolos kristályosítása után egy nagyobb Rr értékű anyag izolálható, az (±)-1 α-etil-1 P-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin.
Kitermelés: 0,25 g (2% az 1-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátra számolva).
Olvadáspont: 127—128 °C (etanolból).
IR (KBr): 3280 (indol NH), 1730, 1705 cm 4 (CO). MS (m/e, %: 426 (M+, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6) 267 (100).
-4181495
2. példa (±)-1 α-Etil-1 p-(2',2'-dietoxikarboniI-etil)-1,2,3,4,6,7,12,-12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és (±)-la-etil-ip-(2', 2', 4' ,4'-tetraetoxikarbonil-butil)-l ,2,3,4,6,7, ζ2,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, valamint ezek hidrofémkloridjai és perklorátjai 5,00 g (14,2 mmól) 1-etil-1,2,3,4,6,7hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát 30 ml diklórmetánnal és 0,080 g (0,715 mmól) kálium-terei-’ er-butiláttal készített szuszpenziójához keverés közben 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmól) metilénmalonsav-dietilészter 5 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy napig állni hagyjuk.
Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékként visszamaradó narancssárga olajat háromszor 5 ml petroléterrel eídörzsölve mossuk.
így 9 g olajos állapotú l-etil-l-(2',2',-dietoxikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-iumperklorát és l-etil-l-(2',2',4',4'-tetraetoxjkarbonil-butil)1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-iumperklorát keverékét állítjuk elő, amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe.
IR (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 cm -1 (C=N).
A 9 g olajos keveréket 10 ml etanol és 25 ml diklórmetán elegyében oldjuk és 6 g előhidrogénezett,J0%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort az elegyből szűréssel eltávolítjuk és háromszor 3 ml etanollal, majd háromszor 10 ml diklórmetánnal. mossuk. Az összegyűjtött szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 30 ml etanolból kristályosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk.
így 8,0 g (±)-la-etil-ip-(2',2'>4',4'-tetraetoxikarbonilbutil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin perklorát és (±)-la-etil-ip-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin perklorát keverékét állítunk elő.
Olvadáspont: 181—185 ’C.
A sókeveréket magában a katalizátor kiszűrése után kapott etilalkohol-diklórmetán eleggyel képezett oldatban, elkülönítés és szétválasztás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez.
A perklorát-sókeverék összetételének megállapítására az anyagkeverék 0,8 g-ját 6 ml diklórmetánban oldjuk, majd 4 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékot preparatív rétegkromatográfiával (alumíniumoxid Typ-T, futtatószer: diklórmetánbenzol 3: 1 arányú elegye, eluálás: diklórmetán-metanol 20:1 arányú elegyével) szétválasztjuk.
A nagyobb Rf értékű anyagot 1,2 ml etilalkoholban oldjuk, az oldathoz pH: 5 értékig sósavas etilalkoholt adunk. A hidrogénkloridot 1,2 ml éter hozzáadássával az oldatból kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjukígy 0,46 g (±)-la-etil-ip-(2',2'-dieto.xikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin hidrogénkloridot állítunk elő.
Kitermelés: 70,5%.
Olvadáspont: 202—204 ’C (etilalkohol, éter).
A kisebb Rf értékű anyagból 70%-os vizes perklórsavoldattal perklorát sót készítünk, melyet etilalkoholból kristályosítunk.
így 0,26 g (±)-la-etil-ip-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonilbutil)-1,2,3,4,6,7,12b, 12a-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizín perklorátot állítunk elő.
Kitermelés: 26%.
Olvadáspont: 216—218 °C (etilalkohol).
3. példa (±)-1 α-Etil-1 P-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,-12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és hidrogénkloridja.
600 mg (1 mmól) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított (±)-1 α-etil-1 P-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)-1,2,3,4,-6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kmolizint 8 ml etanolban oldunk és az oldathoz 120 mg káliumhidroxid 1 ml vízzel és 1 ml etanollal készült oldatát adjuk. A reakció vékonyrétegkromatográfiásan [Rf: (±)-la-etil-ip-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo [2,3-a]kinolizin > (±)- Ια-etil-1 p-(2',2',4',4’-tetraetoxikarbonil-butil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-n, ajkinolizin, alumíniumoxid (Typ-T), futtatószer: diklórmetán : benzol 3 : 1 arányú elegye] ellenőrizve szobahőmérsékleten 20 perc alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ecetsawal pH: 6 értékre semlegesítjük, az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékot 3 ml vízben oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, majd a bázikus oldatot háromszor 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletből az oldószert vákuumban .desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékból kapott olajat 3 ml etanolban oldjuk, az oldathoz sósavas etanolt adunk, a keletkezett hidrogénklorid sót éter hozzáadásával kristályosítjuk.
így 0,25 g (±)-la-etil-ip-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot állítunk elő.
Kitermelés: 53%.
Olvadáspont: 201—204 C (éter). 1
IR (KBr): 3300 (indol NH), 1720 cm 4 (CO).
4. példa (±)-1 α-etil-1 P-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7,12-12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizm
0,46 g (1,08 mmól) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított (±)-1 α-etil-1 β-(2' ,2'-dietoxikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 3 ml etanollal készített oldatához 0,067 g káliumhidroxid (1,2 mmól) 0,3 ml vízzel és 0,9 ml etanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet vízfürdőn másfél.óráji át forraljuk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékként kapott olajat 3 ml vízben oldjuk és kétszer 2 ml éterrel extraháljuk. A vizes réteget ecetsawal pH: 6 értékre semlegesítjük, a kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk.
így 0,32 g (±)-la-etil-lp-(2'-karboxi-2'-etoxikarboniletil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizint állítunk elő.
Kitermelés: 74%.
Olvadáspont: 113—115 °C (víz).
Rf: (±)-1 α-etil-1 P-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,-12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin > (±)-1 a-etil-1 β-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)-1 ;2,3,4,6,7,12,12ba-okta5
-5181495
-hidro-indolo[2,3-a]kinolizin (KG—G, benzol: metanol: tömény vizes ammóniumhidroxid = 15 ml: 5 ml: 2 csepp).
IR(KBr): 3300(indolNH), 1715(CO), 1600 cm 4 (karboxilát).
MS (m/e, %): 354 (M'—44; 53), 353 (58), 339 (8), 325 (8,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100), ... (44) (1000).
5. példa (±)-1 α-etil -1 p-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin
0,428 g (0,715 mmól) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított (±)-1 α-etil-1 P-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 3 ml etanollal készített oldatához 0,092 g (1,64 mmól) káliumhidroxid 0,3 ml vízzel és 0,9 ml etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet vízfürdőn háromnegyed órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékként kapott olajat 3 ml vízzel oldjuk és az oldatot kétszer 2 ml éterrel extraháljuk. A vizes réteget ecetsavval pH: 6 értékre semlegesítjük, a kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk.
így 0,24 g (±)-la-etil-ip-(2'-karboxi-2'-etoxikarboniletil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő.
Kitermelés: 74%.
Olvadáspont: 112—114’C.
6. példa (±)-1 a-Etil-1 P-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin
A 2. példában a katalitikus hidrogénezést követően a katalizátor kiszűrése után kapott szürletből indulunk ki, mely körülbelül 3:1 súlyarányban (±)-la-etü-ip-(2',2'dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-perklorát sót és (±)-la-etil-lβ-(2',2',4',4'tetraetoxikarbonil-butil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidroindolo[2,3-a]kinolizin perklorátsót tartalmaz etanol-diklórmetán elegyével képezett oldatban.
A szürletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékként kapott olajos konzisztenciájú perklorát só-keveréket 50 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 30 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szüljük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott olaj 1,54 gját (2,34 mmól dietoxi- és 0,90 mmól tetraetoxi-bázis, összesen: 3,24 mmól) 16 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 2 ml vízben oldott 0,24 g (4,28 mmól) káliumhidroxidot adunk és a reakcióelegyet vízfürdőn 1—1,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyböl az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot 10 ml vízben oldjuk és a bázikus kémhatású oldatot háromszor 10 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékként kapott 0,4 g olaj fő tömegében a kiindulási anyag keveréket tartalmazza. A vizes réteg pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk, és a kivált szerves anyagot négyszer 15 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékként kapott olajat 10 ml éterrel eldörzsöljük, a kivált anyagot szűrjük, 5 ml éterrel mossuk, szárítjuk.
így 0,76 g (±)-la-etil-ip-(2'-karboxi-2'-etoxikarboniletil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő.
Kitermelés: 59%.
Olvadáspont: 108—111 *C (bomlik).
7. példa (± )-Cisz-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-ebumán (3aH,16aEt)
0,75 g (1,885 mmól) a 6. példa szerint előállított (±)-la-etil-1 P-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 15 ml jégecettel készített oldatához 0,39 g nátriumnitrit (5,65 mmól) 5 ml vízzel készült oldatát adagoljuk. A reakció szobahőmérsékleten 1 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet igen intenzív jéghűtés mellett 30%-os vizes nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk (pH: 11), a kivált szerves anyagot négyszer 40 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános fázisokat összegyűjtjük, 10 ml vízzel összerázzuk, majd vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük. A szürletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a visszamaradt 0,60 g szilárd anyagot 5 ml diklórmetánnal eldörzsöljük, a kivált anyagot szűrjük, 3 ml diklórmetánnal mossuk, szárítjuk.
így 0,52 g (±)-cisz-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-ebumán (3aH,16aEt)-t állítunk elő.
Kitermelés: 72%.
Rf: (± )-cisz-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-ebumán (3αΗ, 16aEt) > (±)-1 α-eti 1-1 P-(2'-karboxi-2'-etoxikarbonil-etil)-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin (KG—G, benzol: metanol = 14 : 3).
Olvadáspont: 156—158 °C (diklórmetánból).
Az így kapott cím szerinti vegyület keverékben a 78 147 100 sz. japán közrebocsátási iratban ismertetett úton előállított azonos vegyülettel olvadáspontcsökkenést nem mutatott és minden fizikai és kémiai sajátságában azzal megegyezett.
IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 cm 4 (CO).
’H—NMR (CDClj, δ): 8,3 (1H, NH), 4,0 (2H, q, J = 7,3 cps, COOC/72CH3), 1,18 ppm (3H, t, J = 7,3 cps, COOCH2C/f3). MS (m/e, %): 383 (M*, 98), 382 (59), 366 (100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92), 237 (15),211 (18).
8. példa (- )-3S-16S-14-Etoxikarbonil-14-hidroxiamino-ebumán
A 7. példában előállított (±)-cisz-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-eburnán (3aH,16aEt) 450 mg (1,175 mmól)ját 15 ml etanolban melegítés közben oldjuk, majd az oldathoz 422 mg (1,175 mmól) D-dibenzoil-borkősav 5 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A sóképzés megtörténte után az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk.
A maradékot 12 ml diklórmetán és 1 ml etanol elegyében melegítés közben oldjuk és ledugaszolva két hétig állni hagyjuk. A kivált sót leszűrjük, diklórmetánnal mossuk és azután szárítjuk.
így 405 mg cím szerinti vegyület dibenzoil-tartarátját állítjuk elő.
Kitermelés: 46,5%
A só forgatóképessége:
[a]“ = -47°; [ct]“= -65° (c = 0,875, etilalkohol).
A sóból a bázist a diklórmetános oldat 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal való összerázásával szabadítjuk fel. A szerves fázist szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a maradékot diklórmetánból kristályosítjuk.
Olvadáspont: 169—171 °C (diklórmetán).
[a]“= -56,1° (c= 1,05, dimetilformamid).
9. példa (± )-Cisz-14-metoxikarbonil-14-hidroxiamino-eburnán (3aH,16aEt)
Mindenben a 2., 6. és 7. példában foglaltak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 8 ml metilénmalonsav-dietilészter helyett ekvivalens mennyiségű metilénmalonsav-dimetilészterből indulunk ki.
A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 179 ’C (metanolból).
Infravörös spektrum (KBr): 3420 (NH, OH), 1710 cm ! (CO2CH3).
Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3, δ): 8,05 ppm (1H, NH), 7,6—7,0 (4H, m, aromás protonok), 3,5 (3H, s, CO2CH3), 1,1 (3H, t, CH2CH3).
Tömegspektrum: m/e 70 eV M7 =369.
Analízis eredmények a C21H27N3O3 összegképlet (mólsúly: 369,44) alapján számított: C 68,27%, H 7,36%, N 11,38%; talált: C 68,58%, H 7,29%, N 11,28%.
10. példa (± )-Cisz-14-etoxikarbonil-14-hidroxiamino-eburnán (3aH, I6aEt)
A 2. példában megadottak szerint előállított 8,00 g (±)-1 α-etil-1 P-(2',2'-dietoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és (±)- i a-etil-1 p-(2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil-butil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin perklorátok keverékét 80 ml diklórmetánban oldjuk, majd 40 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat 80 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 1,00 g káliumhidroxid 4 ml vízzel készített oldatát adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át állni hagyjuk.
Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékként kapott olajat 16 ml vízben oldjuk és kétszer 8 ml benzollal extraháljuk.
A vizes réteghez 32 ml jégecetet adunk és külső jeges hűtés közben 10 perc alatt 2,00 g nátriumnitrit 4 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd intenzív külső jeges hűtés közben az oldat pH-ját 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk és háromszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk.
A visszamaradt 4,00 g szilárd anyagot 20 ml diklórmetánból átkristályosítjuk, így 3,44 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely minden kémiai és fizikai sajátságában megegyezik a 7. példában leírt végtermékkel.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás I általános képletü hidroxiamino-ebumán-származékok — mely képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése etilcsoport — és optikai antipódjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy aj valamely II általános képletü hexahidro-indolokinolizinium-vegyületet — mely képletben R2 jelentése az I általános képletü vegyületnél megadottal egyező és X jelentése savmaradék — valamely III általános képletü metilénmalonsavdiészterrel — mely képletben R1 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező —, kívánt esetben bázikus katalizátor jelenlétében, reagáltatunk, a kapott új IVa és/vagy IVb általános képletü hexahidro-indolokinolizíniumészter származékot—mely képletben R1, R2 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott új Va és/vagy Vb általános képletü oktahidro-indolokinolizin-észter-származékot — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, valamilyen alkálifém hidroxiddal kezeljük, a kapott új VII általános képletü oktahidro-indolokinilizin-monoészter-származékot — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, savas közegben valamilyen alkálifémnitrittel vagy 1—6 szénatomos alkilnitrittel nitrizáljuk, vagy a2) valamely új IVa és/vagy IVb általános képletü hexahidro-indolokinolizínium-észter-származékot — mely képletben R1, R2 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, katalitikusán hidrogénezünk, majd a kapott új Va és/vagy Vb általános képletü oktahidro-indolokinolizin-észter-származékot — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, valamilyen alkálifém hidroxiddal kezeljük, a kapott új VII általános képletü oktahidro-indolokinolizin-monoészter-származékot — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, savas közegben valamilyen alkálifémnitrittel vagy 1—6 szénatomos alkilnitrittel nitrozáljuk, vagy a3) valamely új Va és/vagy Vb általános képletü oktahidroindolokinolizin-észter-származékot — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, valamilyen alkálifémhidroxiddal kezelünk, a kapott új VII általános képletü oktahidro-indolokinolizin-monoészter-származékot — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, savas közegben valamilyen alkálifémnitrittel vagy 1—6 szénatomos alkilnitrittel nitrozáljuk, vagy a4) valamely új VII általános képletü oktahidro-indolokinolizin-monoészter-származékot — mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —, savas közegben valamilyen alkálifém nitrittel vagy 1—6 szénatomos alkilnitrittel nitrozálunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletü vegyületet rezolváljuk.
    -7181495
  2. 2. Az 1. igénypont aj szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletü hexahidro-indolokinolizínium-vegyület — mely képletben R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező- és a III általános képletü metilén-malonsavészter — mely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — reakcióját valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben és bázikus katalizátor, előnyösen valamilyen tri — (1 —6 szénatomos alkil) — amin vagy valamilyen katalitikus mennyiségű alkálifémalkoholát jelenlétében hajtjuk végre.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázikus katalizátorként trietilamint vagy katalitikus mennyiségű kálium-tercier-butilátot használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont a,) és a2) szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IVa és/vagy IVb általános képletü hexahidro-mdolokinolizínium-származék — mely képletben R1, R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — katalitikus hidrogénezését csontszenes pallá dium katalizátor alkalmazásával, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre.
  5. 5. Az 1. igénypont at)—a3) bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az Va és/vagy Vb
    5 általános képletü oktahidro-indolokmolizin-észter-származék — mely képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — alkálifémhidroxidos kezelését egy R1—OH általános képletü alkoholban — mely képletben R1 jelentése az Va és Vb általános képletnél megadottal egyező 10 — és vízben hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. igénypont ai)—a4 bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a VII általános képletű oktahidro-indolökinolizin-monoészter-szánnazék — mely képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottak-
    15 kai egyező — savas közegben végzett nitrozálását jégecetes közegben valamilyen alkálifémnitrittel vagy valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen egy halogénezett alifás szénhidrogénben, valamilyen 1—6 szénatomos alkilnitrittel, katalitikus mennyiségű alkoholos 20 sav jelenlétében hajtjuk végre.
HU79RI713A 1979-05-31 1979-05-31 Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives HU181495B (en)

Priority Applications (43)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79RI713A HU181495B (en) 1979-05-31 1979-05-31 Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives
IL60058A IL60058A (en) 1979-05-31 1980-05-12 1alpha-ethyl-1beta-bis(alkoxycarbonyl)ethylindoloquinolizine derivatives,their preparation and use for preparation of 14-hydroxyaminoeburnans
ZA00802888A ZA802888B (en) 1979-05-31 1980-05-14 New hydroxyamino-eburnane derivatives and a process for the preparation thereof
CH378580A CH646970A5 (de) 1979-05-31 1980-05-14 Hydroxyamino-eburnamin-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zu ihrer herstellung.
NZ193795A NZ193795A (en) 1979-05-31 1980-05-21 Alkyl 14 hydroxyamino-14, 15-dihydro-3 16 eburnamenine- 14-carboxylates
NL8002959A NL8002959A (nl) 1979-05-31 1980-05-22 Hydroxyamino-eburnaanderivaten en een werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als farmaceutisch actieve stof.
MX10161180U MX6643E (es) 1979-05-31 1980-05-26 Procedimiento para preparar derivados de hidroxiaminoeburnano
GB8017318A GB2051794B (en) 1979-05-31 1980-05-27 Hydroxyamino-eburnane derivatives their preparation and use pharmalceutical compositions containing them and intermediates therefor
GB8104950A GB2072660B (en) 1979-05-31 1980-05-27 Indolo (2,3-a) quinolisine ester derivatives and preparation thereof
IT67826/80A IT1147741B (it) 1979-05-31 1980-05-27 Derivati di idrossiammino eburnano e procedimento per la loro preparazione
GR62053A GR68469B (hu) 1979-05-31 1980-05-27
DD80232903A DD201592A5 (de) 1979-05-31 1980-05-29 Verfahren zur herstellung neuer indolochinolisinester-derivate
DD80221446A DD151939A5 (de) 1979-05-31 1980-05-29 Verfahren zur herstellung von neuen hydroxyaminoeburnan-derivaten
DK232080A DK153149C (da) 1979-05-31 1980-05-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
PT71328A PT71328A (en) 1979-05-31 1980-05-29 Process for preparing new hydroxyamino-eburnane derivatives
US06/154,329 US4345082A (en) 1979-05-31 1980-05-29 Process for the preparation of hydroxyamino-eburnane derivatives and octahydroindoloquinolizine intermediates
FI801757A FI801757A (fi) 1979-05-31 1980-05-30 Nya hydroxiamino-eburnanderivat och foerfarande foer deras framstaellning
ES491992A ES491992A0 (es) 1979-05-31 1980-05-30 Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de hidroxiamino-eburnano
YU01454/80A YU145480A (en) 1979-05-31 1980-05-30 Process for obtaining new hydroxyamino-eburnane derivatives
SE8004079A SE446003B (sv) 1979-05-31 1980-05-30 Mellanprodukter for framstellning av hydroxiaminoeburnanderivat
DE19803020695 DE3020695A1 (de) 1979-05-31 1980-05-30 Neue hydroxyamino-eburnan-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
AT0287880A AT373252B (de) 1979-05-31 1980-05-30 Verfahren zur herstellung neuer hydroxyaminoeburnan-derivatesowie von deren salzen und optischen antipoden
AU58921/80A AU540977B2 (en) 1979-05-31 1980-05-30 Preparation of vincamine derivatives
SU802927202A SU927116A3 (ru) 1979-05-31 1980-05-30 Способ получени производных оксиаминоэбурнана или их солей или оптически активных изомеров
NO801627A NO801627L (no) 1979-05-31 1980-05-30 Hydroxyamino-eburnan-derivater og fremgangsmaate ved deres fremstilling
BE0/200842A BE883576A (fr) 1979-05-31 1980-05-30 Nouveaux derives d'hydroxyamino-eburnane leur procede de preparation, intermediaires utiles et utilisation comme medicament et comme intermediaire
JP7162580A JPS55162784A (en) 1979-05-31 1980-05-30 Hydroxyaminooeburnane derivatives and their manufacture
CA000353141A CA1148157A (en) 1979-05-31 1980-05-30 Hydroxyamino-eburnane derivatives and a process for the preparation thereof
FR8012011A FR2457867A1 (fr) 1979-05-31 1980-05-30 Nouveaux derives d'hydroxyamino-eburnane : leur procede de preparation, intermediaires utilises et utilisation comme medicament et comme intermediaire
ES499286A ES8205411A1 (es) 1979-05-31 1981-02-10 Un procedimiento de preparacion de un nuevo derivado de mo- noester de octahidroindolquinolisina
ES499288A ES8202008A1 (es) 1979-05-31 1981-02-10 Un procedimiento de preparacion de un nuevo derivado de es- ter de hexahidroindolquinolisinio
ES499287A ES499287A0 (es) 1979-05-31 1981-02-10 Un procedimiento de preparacion de un nuevo derivado de es- ter de octahidroindolquinolisina
SU813269604A SU1005663A3 (ru) 1979-05-31 1981-04-16 Способ получени эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина
FR8112057A FR2479828B1 (hu) 1979-05-31 1981-06-18
US06/351,506 US4446139A (en) 1979-05-31 1982-02-23 Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives
AT0096383A AT381313B (de) 1979-05-31 1983-03-18 Verfahren zur herstellung von neuen indolochinolizin-derivaten, von deren salzen und von deren optischen antipoden
CA000424715A CA1195978A (en) 1979-05-31 1983-03-28 Hydroxyamino-eburnane derivatives and a process for the preparation thereof
FI834028A FI73429C (fi) 1979-05-31 1983-11-02 Som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hydroxiamino-eburnanderivat anvaendbara indolokinolizinderivat.
CH18684A CH647521A5 (de) 1979-05-31 1984-01-17 Indolochinolizinester.
FI850114A FI72319C (fi) 1979-05-31 1985-01-10 Foerfarande foer framstaellning av hydroxiaminoeburnanderivat.
SE8501069A SE461653B (sv) 1979-05-31 1985-03-05 Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat
NO852308A NO852308L (no) 1979-05-31 1985-06-07 Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater
LV930039A LV5256A3 (lv) 1979-05-31 1993-01-18 Oksiaminoeburnana atvasinajumu vai to saju vai optiski aktivu izomeru iegusanas panemiens

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79RI713A HU181495B (en) 1979-05-31 1979-05-31 Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181495B true HU181495B (en) 1983-07-28

Family

ID=11001097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79RI713A HU181495B (en) 1979-05-31 1979-05-31 Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4345082A (hu)
JP (1) JPS55162784A (hu)
AT (1) AT373252B (hu)
AU (1) AU540977B2 (hu)
BE (1) BE883576A (hu)
CA (1) CA1148157A (hu)
CH (1) CH646970A5 (hu)
DD (2) DD201592A5 (hu)
DE (1) DE3020695A1 (hu)
DK (1) DK153149C (hu)
ES (4) ES491992A0 (hu)
FI (1) FI801757A (hu)
FR (2) FR2457867A1 (hu)
GB (2) GB2072660B (hu)
GR (1) GR68469B (hu)
HU (1) HU181495B (hu)
IL (1) IL60058A (hu)
IT (1) IT1147741B (hu)
NL (1) NL8002959A (hu)
NO (2) NO801627L (hu)
NZ (1) NZ193795A (hu)
PT (1) PT71328A (hu)
SE (2) SE446003B (hu)
SU (2) SU927116A3 (hu)
YU (1) YU145480A (hu)
ZA (1) ZA802888B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4446139A (en) * 1979-05-31 1984-05-01 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives
HU183207B (en) * 1980-09-10 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing apovincaminic acid esters
HU183234B (en) * 1980-10-17 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan
HU182411B (en) * 1981-11-03 1984-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing eburnamonine derivatives
HU186891B (en) * 1981-06-12 1985-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of apovincaminic acid
HU182380B (en) * 1981-09-30 1983-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of vincaminic acid
HU191403B (en) * 1984-04-02 1987-02-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane
IT1248882B (it) * 1989-06-21 1995-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Derivati diesteri di ottaidro-indolo/2,3-a/chinolizina e loro sali nonche' procedimento per la loro preparazione
JP2851133B2 (ja) * 1989-06-21 1999-01-27 リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU163143B (hu) * 1971-05-07 1973-06-28
US4035370A (en) * 1971-11-03 1977-07-12 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alkaloid esters
HU172068B (hu) * 1975-06-13 1978-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob asimmetricheskogo sinteza oktagidro-indolo/2,3-a/ khinolizidinov
HU174502B (hu) * 1976-12-30 1980-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina
HU175527B (hu) * 1977-03-28 1980-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob dlja totalsinteze slozhnykh efirov apovinkaminnojj kisloty i gomologov
HU180514B (hu) * 1977-05-26 1983-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására
FR2398746A1 (fr) * 1977-07-25 1979-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine

Also Published As

Publication number Publication date
GB2051794B (en) 1983-04-27
IL60058A (en) 1984-06-29
GB2072660A (en) 1981-10-07
ES8105731A1 (es) 1981-06-01
ES499286A0 (es) 1982-06-01
SE8004079L (sv) 1980-12-01
US4345082A (en) 1982-08-17
ES499288A0 (es) 1982-01-01
AU540977B2 (en) 1984-12-13
BE883576A (fr) 1980-12-01
FI801757A (fi) 1980-12-01
DD151939A5 (de) 1981-11-11
NO801627L (no) 1980-12-01
NZ193795A (en) 1983-05-10
ES8202007A1 (es) 1982-01-01
PT71328A (en) 1980-06-01
DK232080A (da) 1980-12-01
GR68469B (hu) 1982-01-04
YU145480A (en) 1984-02-29
AT373252B (de) 1984-01-10
FR2457867A1 (fr) 1980-12-26
FR2457867B1 (hu) 1983-07-22
CH646970A5 (de) 1984-12-28
ES491992A0 (es) 1981-06-01
SE446003B (sv) 1986-08-04
SU1005663A3 (ru) 1983-03-15
CA1148157A (en) 1983-06-14
FR2479828A1 (hu) 1981-10-09
NO852308L (no) 1980-12-01
DK153149C (da) 1988-10-31
IL60058A0 (en) 1980-07-31
DE3020695C2 (hu) 1991-05-16
FR2479828B1 (hu) 1983-03-04
SE8501069D0 (sv) 1985-03-05
ES499287A0 (es) 1982-01-01
ES8202008A1 (es) 1982-01-01
ES8205411A1 (es) 1982-06-01
IT8067826A0 (it) 1980-05-27
IT1147741B (it) 1986-11-26
DD201592A5 (de) 1983-07-27
GB2072660B (en) 1983-10-26
DK153149B (da) 1988-06-20
JPS55162784A (en) 1980-12-18
SU927116A3 (ru) 1982-05-07
SE461653B (sv) 1990-03-12
GB2051794A (en) 1981-01-21
JPH0142952B2 (hu) 1989-09-18
NL8002959A (nl) 1980-12-02
AU5892180A (en) 1980-12-04
ATA287880A (de) 1983-05-15
DE3020695A1 (de) 1980-12-11
ZA802888B (en) 1981-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5536832A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
HU181495B (en) Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives
JPH04368384A (ja) カルバゾール誘導体および免疫抑制剤
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4826975A (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
GB2056452A (en) Halovincamone derivatives
US4285950A (en) 10-halo-E-homoeburnane derivatives, a process for the preparation thereof, a process for the use thereof as vasodilators, and vasodilating compositions thereof
US4278682A (en) Vasodilating method of treatment using a indolo-quinolizine-monoester, diester or nitrile
US4446139A (en) Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives
EP0213080B1 (de) Hydropyridin-Derivate
US4329350A (en) 1,1-Disubstituted octahydro-indolo[2,3-a]quinolizines, process for the preparation thereof and compositions containing same
US4549020A (en) Eburnane oxime ethers
GB2051054A (en) Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof
US3423415A (en) 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto
EP0157260B1 (en) 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives
JPS5910359B2 (ja) シンキナチツソガンユウタカンカゴウブツ ノ チヨウセイホウホウ
US2959593A (en) 3, 5-dioxo-pyrazolidines
PL142604B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo/3.3.1/nonane
EP0200436A2 (en) 12b-Substituted 1-hydroxymethyl-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine derivatives
HU183985B (en) Process for producing new oktahydro-indolo-square bracket-2,3-a-square bracket closed-quinolizin-ester derivatives
GB2124216A (en) Eburnane derivatives
HU183986B (en) Process for preparing new octahydro-indolo/2,3-a/quinolizine monoester derivatives
CA1195978A (en) Hydroxyamino-eburnane derivatives and a process for the preparation thereof
DE4216028A1 (de) 2-(Substituierte Imino)-thiazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie ihre Verwendung
US4481204A (en) E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee