JPH04368384A

JPH04368384A - カルバゾール誘導体および免疫抑制剤

Info

Publication number: JPH04368384A
Application number: JP14494091A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Nagase; 博長瀬; Yoshifumi Imamura; 今村　芳文; Koji Kawai; 孝治河合; Osamu Matsumoto; 修松本
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1991-06-17
Filing date: 1991-06-17
Publication date: 1992-12-21
Anticipated expiration: 2016-04-25
Also published as: JP3160941B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバゾール誘導体また
はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免
疫抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】免疫抑制剤は、臓器移植や自己免疫疾患
、免疫学的機序が関与する様々な疾患で広くその有効性
が認められている。現在数多く使用されている免疫抑制
剤のなかで、シクロスポリンＡは特異な細胞レベルでの
作用を持つことが知られ、特に臓器移植の分野で貢献し
てきた。また１９８４年、シクロスポリンＡより約１０
０倍強力な免疫抑制剤としてＦＫ−５０６が登場し、シ
クロスポリンＡの短所を補うものとして期待されている
。しかし、これらの免疫抑制剤には副作用があることが
明らかになり、シクロスポリンＡでは腎毒性、ＦＫ−５
０６では食欲不振による体重減少や血管病変が認められ
ている。また、これらの免疫抑制剤は体液性免疫も抑制
するため、依然として移植手術後の感染症の問題は未解
決のままである。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】既存または開発中の免
疫抑制剤の持つ上記のような副作用、術後感染症の問題
を解決するため、低毒性かつ臓器選択性の高い薬剤が求
められている。本発明は、毒性が低く、経口剤としても
十分な免疫抑制活性を有し、アルカロイド構造をした新
規で理想的な免疫抑制剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
鋭意研究した結果、新規な免疫抑制剤を発見するに至っ
た。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】［式中、Ｒ１　は炭素数４〜７のシクロア
ルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニルアル
キル、炭素数４〜５のアルケニル、またはアリルを表し
、一般式（Ｉ）は（＋）体，（−）体，（±）体を含む
］カルバゾール誘導体またはその薬理学的に許容される
塩および一般式（ＩＩ）

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中、Ｒ１’は水素、炭素数１〜５のア
ルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素
数５〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６〜１０
のアリール、炭素数７〜１５のアラルキル、炭素数１〜
５のアルケニル、フラニル−２−イルアルキル、チエニ
ル−２−イルアルキル、または炭素数１〜５のアルカノ
イルを表し、Ｒ２　は水素、炭素数１〜５のアルキル、
フェニル、またはベンジルを表し、Ｒ３　、Ｒ４　は独
立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニ
トロ、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のハロゲ
ノアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、アミノ、炭素
数１〜５のアルキルアミノ、カルボキシ、または炭素数
１〜５のアルコキシカルボニルを表す、一般式（ＩＩ）
は（＋）体，（−）体，（±）体を含む］で示されるカ
ルバゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を
有効成分とする免疫抑制剤である。

【０００９】薬理学的に好ましい塩としては塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩
、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リ
ンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息
香酸塩、フタル酸塩などの有機カルボン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩などの有機スルホン酸塩が挙げられ、なかでも
塩酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩が好
まれるが、もちろんこれらに限定されるものではない。

【００１０】具体的には、一般式（ＩＩ）で表される本
発明の免疫抑制剤の有効成分であるカルバゾール誘導体
のうち、Ｒ１’としては水素、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、シクロプロピルメチル、シクロ
ブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチ
ル、シクロヘキセニルメチル、フェニル、ナフチル、ベ
ンジル、フェニルエチル、アリル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、フラニル−２−イルアルキル、チエニ
ル−２−イルアルキル、シクロプロピルカルボニル、Ｒ
２　としては水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ペンチル、フェニル、ベンジル、Ｒ３　、Ｒ４　とし
ては水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニト
ロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ト
リフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ、アミノ、ジメチルアミノ、カル
ボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシ
カルボニルなどが挙げられる。これらのなかでも、特に
Ｒ１　としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメ
チル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル、シク
ロヘキセニルメチル、アリル、ブテニル、ペンテニル、
Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　としては水素のものが好ましい
。

【００１１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ１
　がアリルである化合物　　１

【００１２】

【化５】

【００１３】を、２−アリル−１，２，３，４，４ａα
，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［
４，３−ｂ］カルバゾールと命名する。この命名法に従
って本発明の新規化合物を具体的に挙げるならば、２−
シクロプロピルメチル−１，２，３，４，４ａα，５，
１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｂ］カルバゾール、２−シクロブチルメチル−１，２
，３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ
−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、２−シク
ロペンチルメチル−１，２，３，４，４ａα，５，１１
，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ
］カルバゾール、２−シクロヘキシルメチル−１，２，
３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、２−（１−
シクロブテニルメチル）−１，２，３，４，４ａα，５
，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］カルバゾール、２−（３−シクロブテニルメチ
ル）−１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ−
オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾー
ル、２−（１−シクロペンテニルメチル）−１，２，３
，４，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６
Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、２−（３−シ
クロペンテニルメチル）−１，２，３，４，４ａα，５
，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］カルバゾール、２−（４−シクロペンテニルメ
チル）−１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ
−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾ
ール、２−（１−シクロヘキセニルメチル）−１，２，
３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、２−（３−
シクロヘキセニルメチル）−１，２，３，４，４ａα，
５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｂ］カルバゾール、２−（４−シクロヘキセニル
メチル）−１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１ａ
β−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバ
ゾール、２−（１−ブテニル）−１，２，３，４，４ａ
α，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］カルバゾール、２−（２−ブテニル）−
１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、２
−（３−ブテニル）−１，２，３，４，４ａα，５，１
１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−
ｂ］カルバゾール、２−（１−ペンテニル）−１，２，
３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−
６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、２−（２−
ペンテニル）−１，２，３，４，４ａα，５，１１，１
１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カ
ルバゾール、２−（３−ペンテニル）−１，２，３，４
，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール、２−（４−ペンテ
ニル）−１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ
−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾ
ールなどが挙げられるが、もちろんこれらに限られるも
のではない。

【００１４】なお、本発明の一般式（Ｉ），（ＩＩ）に
示される化合物は（＋）体、（−）体、および（±）体
を包含する。

【００１５】本発明の一般式（ＩＩ）の化合物は、具体
的にはチャート１に示すような以下の方法によって得る
ことができる。

【００１６】

【化６】

【００１７】第１工程は、一般式（ＩＩＩ　）で示され
る化合物を溶媒に溶解し、塩基及びハロゲン化物（ＩＶ
）を加えて反応させ、二級アミンをアルキル化する工程
である。原料として用いる化合物（ＩＩＩ　）のうち、
Ｒ５　として炭素数１〜５のアルキル、及びベンジルの
ものが使用可能であるが、なかでもメチル、エチルのも
のが好まれ、特にエチルのものは市販されている。ハロ
ゲン化物（ＩＶ）のＲ１’は前記定義と同じであり、Ｘ
としては塩素、臭素、ヨウ素が用いられる。塩基として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化バリウムなどの無機塩が用いられるが、なか
でも炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好まれる
。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡなどの双
極性アプロティック系溶媒や、メタノール、エタノール
、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒が
用いられ、なかでもＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡなどの
双極性アプロティック系溶媒が好ましく、特にＤＭＦが
望ましい。添加物としてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの
金属ヨウ化物を用いると、より良い結果が得られる。反
応温度としては、−５０〜１００℃の範囲で実行可能で
あるが、特に−２０〜５０℃で満足すべき結果が得られ
る。

【００１８】第２工程は、一般式（Ｖ）で示される化合
物のメチルビニルケトンとの１，４−付加反応、それに
続く　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　環化反応と、同時に起こるエ
ステルの加水分解、脱炭酸の工程である。最初の１，４
−付加反応は、塩基存在下、一般式（Ｖ）で示される化
合物を溶媒に溶解し、メチルビニルケトンを加えて攪拌
することで行われる。塩基としては、水素化ナトリウム
、水素化カリウムなどの水素化金属類、あるいはナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメト
キシド、カリウムメトキシドなどの金属アルコキシドな
どが用いられるが、通常は水素化ナトリウムで満足すべ
き結果が得られる。溶媒はベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素系溶媒や、エーテル、ＴＨＦ、
ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール
、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコ
ール系溶媒が用いられるが、なかでもベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどがの芳香族炭化水素系溶媒が好ましく
用いられ、特にトルエンが望ましい。反応温度は−５０
〜１００℃の範囲で実行可能であるが、特に０〜５０℃
で満足すべき結果が得られる。次の　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ
　環化反応と、同時に起こるエステルの加水分解、脱炭
酸の工程は、前工程で得られた１，４−付加物を溶媒に
溶解し、塩基を加えて加熱撹拌することで行われる。塩
基及び溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素系溶媒や、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｅ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、あるいは水溶
液中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどの無機塩が用いられるか、ま
たはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中
、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムメトキシド、カリウムエトキシドなどの金属アルコ
キシドが用いられるが、中でも水溶液中、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム
、炭酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなどの無機塩が好ましく用いられ、通常は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムで満足すべき結果が得られる。反応温度は０〜１５０℃の範囲で実行可能であるが、特
に８０〜１２０℃で満足すべき結果が得られる。

【００１９】第３工程は、一般式（ＶＩ）で示される化
合物の共役エノン部に対する１，４−還元によるトラン
ス−デカヒドロイソキノリン骨格構築の工程である。二
重結合の還元法としては、触媒存在下、水素添加する方
法も考えられるが、高立体選択的にトランス体を得るた
めに液体アンモニア溶液中、溶解金属による　　Ｂｉｒ
ｃｈ　還元の条件が好ましく用いられる。具体的には、
金属を溶解した液体アンモニア中に、下記のような共溶
媒として用いるエーテル系溶媒に溶解した基質を加えて
撹拌することで得られる。用いられる金属としては、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどが挙げ
られるが、なかでもリチウム、ナトリウムが好ましく、
特にリチウムが望ましい。液体アンモニアに加えて共溶
媒を用いてもよく、通常はエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒が用いられるが、なか
でもＴＨＦが望ましい。また、プロトン源として、１〜
３当量のメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノールなどのアルコールを加えてもよい。反応温度とし
ては−１００〜−３３℃の範囲で実行可能であるが、特
に−８０〜−３３℃で満足すべき結果が得られる。

【００２０】第４工程は、一般式（ＶＩＩ　）で示され
る化合物に対して、酸触媒存在下、フェニルヒドラジン
誘導体（ＶＩＩＩ）を用いた　　Ｆｉｓｃｈｅｒ　イン
ドール合成の工程である。一般式（ＶＩＩＩ）において
、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　は前記定義と同じである。具
体的には、一般式（ＶＩＩ　）で示される化合物をフェ
ニルヒドラジン誘導体（ＶＩＩＩ）と共に溶媒に溶解し
、酸を加えて加熱攪拌しながら反応を行い、反応混合物
を放冷し、析出した結晶を濾過することにより一般式（
ＩＩ）で示される化合物が塩として得られる。酸として
は通常、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸などのプロトン酸、または塩化亜鉛などの　
　Ｌｅｗｉｓ　酸が用いられ、特に塩酸、メタンスルホ
ン酸が望ましいが、もちろんこれらに限定されるもので
はない。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、
プロピオン酸などの脂肪酸系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、
ＨＭＰＡなどの双極性アプロティック系溶媒が挙げられ
るが、なかでもメタノール、エタノール、プロパノール
、ブタノールなどのアルコール系溶媒が好ましく、特に
エタノールが望ましい。反応温度は０〜２５０℃の範囲
が考えられるが、なかでも２０〜１５０℃の範囲で実行
可能であり、特に６０〜１２０℃で満足すべき良い結果
が得られる。一般式（ＩＩ）で示される化合物の塩フリ
ーのアミンは、得られた塩を有機溶媒に懸濁して塩基の
水溶液で中和後、有機溶媒で抽出することによって得ら
れる。また、この塩フリーのアミンを有機溶媒に溶解し
て酸を加えることにより、再び塩を得ることができる。ここで得られる塩としては、薬理学的に好ましい塩とし
て塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グル
タル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩などの有機カルボン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩が挙げら
れ、なかでも塩酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩が
好まれるが、もちろんこれらに限定されるものではない
。

【００２１】以上のような４工程によって一般式（ＩＩ
）で示される化合物が得られるが、第１工程において、
一般式（ＩＩＩ　）で示される化合物とハロゲン化物（
ＩＶ）との反応性が低い場合には、チャート２に示すよ
うに以下に記す別法によって一般式（ＩＩ´）で示され
る化合物を得ることができる。すなわち、一般式（ＶＩ
Ｉ　）で示される化合物のうち、Ｒ１’がアリルまたは
メチルである化合物を用いてＲ１’をＲ７　−メチル基
に変換することができる。

【００２２】

【化７】

【００２３】第１工程は一般式（ＶＩＩ）で示される化
合物のうち、Ｒ１’がアリルまたはメチル基である化合
物のケトン部をアセタールとして保護する工程である。ここでＲ６　，Ｒ６’はメチル、エチル等の鎖状アルキ
ル基を示すか、またはＲ６　，Ｒ６’が互いに結合して
Ｒ６　，Ｒ６’とでエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２　−）、
トリメチレン（−ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−）を示す
。アセタール保護基としてはジメチルアセタール（Ｒ６
　がメチル）、ジエチルアセタール（Ｒ６　がエチル）
などの非環状アセタール、あるいはエチレンアセタール
（Ｒ６　がエチレン）、トリメチレンアセタール（Ｒ６
　がトリメチレン）などの環状アセタールのいずれでも
よいが、なかでもエチレンアセタール、トリメチレンア
セタールなどの環状アセタールが好ましく、特にエチレ
ンアセタールが望ましい。具体的には、メタノ−ル、エ
タノ−ル、エチレングリコ−ル、トリメチレングリコ−
ルなどのアルコ−ルと共に、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素系溶媒に一般式（ＶＩＩ　）
で示される化合物を溶解後、酸触媒を加え、生じる水を
共沸留去しながら加熱攪拌することで得られる。非環状
アセタ−ルの場合には、酸触媒存在下、メタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒中、オルトギ酸メチル
、オルトギ酸エチル、オルト酢酸メチル、オルト酢酸メ
チルなどのオルトエステルを用いて加熱攪拌しても得る
ことができる。これらの場合に用いる酸触媒としては通
常、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などの有機酸が用いられるが、なか
でも塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、特にｐ
−トルエンスルホン酸が望ましい。反応温度としては２
０〜１５０℃の範囲が考えられるが、なかでも６０〜１
３０℃で満足すべき結果が得られる。

【００２４】第２工程は、一般式（ＩＸ）で示される化
合物の窒素置換基Ｒ１　がアリルまたはメチルである場
合にこれを除去し、塩基の存在下、ウレタンに変換する
工程である。具体的には、一般式（ＩＸ）で示される化
合物を溶媒に溶解し、塩基及びクロロギ酸２，２，２−
トリクロロエチルを加えて攪拌することで行われる。塩
基としては、クロロギ酸エステルと反応しないような立
体障害の大きい置換基を有するアミン、あるいは炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウ
ムのような無機塩が用いられる。なかでも立体障害の大
きい置換基を有するアミンとして、トリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、コリジン（２，４，６−
トリメチルピリジン）、プロトンスポンジ［１，８−ビ
ス（ジメチルアミノ）ナフタレン］などが好ましく用い
られ、特にプロトンスポンジが望ましい。溶媒としては
、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒や、エーテル、
ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒が用
いられ、なかでもジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒
が好ましいが、特に１，２−ジクロロエタンが望ましい
。反応温度は−８０〜８０℃の範囲で実行可能であるが
、特に−１０〜３０℃で満足すべき結果が得られる。

【００２５】第３工程は、一般式（Ｘ）で示されるウレ
タンの窒素置換基を還元的に除去して二級アミンに変換
し、続いて塩基存在下、一般式（ＸＩ）で示される酸ハ
ロゲン化物と反応させ、一般式（ＸＩＩ　）で示される
アミドに変換する工程である。ここでＲ７　は炭素数１
〜４のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素
数４〜６のシクロアルケニル、炭素数６〜１４のアリー
ル、炭素数１〜４のアルケニル、２−フラニル、２−チ
エニルを表し、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素を表す。最初の
ウレタン（Ｘ）の窒素置換基の除去は、酸触媒存在下、
基質を溶媒に溶解し、活性亜鉛末を加えて撹拌すること
で還元的に除去できる。酸としては塩酸、硫酸、リン酸
、硝酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、カンファースルホン酸などの有機酸が用いられ、溶媒
としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、プロピオン酸な
どの脂肪酸系溶媒、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰ
Ａなどの双極性アプロティック系溶媒が用いられるが、
なかでも酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸系溶媒が好ま
しく、通常は酢酸を溶媒と酸触媒とを兼ねて用いること
により十分満足すべき結果が得られる。反応温度は０〜
５０℃の範囲で実行可能であるが、通常は室温で満足す
べき結果が得られる。次のアミド化の反応は、前工程で
得られた二級アミンを溶媒に溶解し、塩基及び一般式（
ＸＩ）で示される酸ハロゲン化物を加えて攪拌すること
で行われる。塩基としては、トリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、プロトンスポンジなどの三級ア
ミン、ピルジン、コリジン、イミダゾールなどの芳香族
アミンなどが用いられるが、通常はトリエチルアミンで
十分満足すべき結果が得られる。溶媒としては、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン系溶媒や、エーテル、ＴＨＦ、
ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トリエチル
アミン、ピリジンなどの塩基を兼ねたアミン系溶媒など
が用いられるが、なかでもジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲ
ン系溶媒が好ましく、特にジクロロメタンが望ましい。反応温度は−５０〜８０℃の範囲で実行可能であるが、
通常は０〜３０℃の範囲で満足すべき結果が得られる。

【００２６】第４工程は、一般式（ＸＩＩ　）で示され
る化合物を還元し、一般式（ＸＩＩＩ）で示されるアミ
ンに変換する工程である。具体的には、一般式（ＸＩＩ
　）で示される化合物を溶媒に溶解し、還元剤を加えて
攪拌することで行われる。還元剤としては、通常用いら
れる水素化金属類が挙げられるが、なかでも水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、
水素化ホウ素リチウム、水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムが好ましく用いられるが
、特に水素化アルミニウムリチウムが望ましい。溶媒と
しては、エーテル、ＴＨＦ，ＤＭＥ，ジオキサンなどの
エーテル系の溶媒が用いられるが、なかでもＴＨＦが好
ましい。また、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを
用いた場合には、上記エーテル系の溶媒に加えて、ヘキ
サン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン
などの炭化水素系溶媒や、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲ
ン系溶媒も好ましく用いられるが、なかでもヘキサン、
シクロヘキサン、トルエン、ジクロロメタンが望ましい
。反応温度は−１００〜１００℃の範囲で実行可能であ
るが、通常は−８０〜３０℃の範囲で満足すべき結果が
得られる。

【００２７】第５工程は、一般式（ＸＩＩＩ）で示され
る化合物を酸触媒と共に溶媒に溶解後、攪拌し、アセタ
ール保護基を脱保護する工程である。酸触媒としては、
塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフ
ァースルホン酸などの有機スルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸などの有機カルボン酸などが挙げられるが、通常は
塩酸で十分満足すべき結果が得られる。溶媒としては、
エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル
系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒などと水
との混合溶媒系が用いられるが，通常はＴＨＦ−水、ジ
オキサン−水の混合溶媒系で十分満足すべき結果が得ら
れる。反応温度は−５０〜１００℃の範囲で実行可能で
あるが、通常は０〜５０℃の範囲で満足すべき結果が得
られる。

【００２８】第６工程は、一般式（ＶＩＩ　´）で示さ
れる化合物に対して、酸触媒存在下、フェニルヒドラジ
ン誘導体（ＶＩＩＩ）を用いた　　Ｆｉｓｃｈｅｒ　イ
ンドール合成の工程である。一般式（ＶＩＩＩ）におい
て、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ４　は前記定義と同じである。反応条件は、前記チャート１の第４工程と同じである。

【００２９】一般式（ＩＩ）で表される本発明の化合物
は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ｉｎ　ｖｉｖｏ　における免疫
抑制活性試験の結果、臓器移植、皮膚移植、自己免疫疾
患などに使用できる免疫抑制剤として期待できることが
明らかとなった。本発明の免疫抑制剤を臨床に使用する際には、フリーの
塩基またはその塩自体でもよく、また安定剤、緩衝剤、
希釈剤、等張剤、防腐剤などの賦形剤を適宜混合しても
よい。剤型としては注射剤、カプセル剤、座薬、経口剤
など、種々の形態のものが用いられる。本発明の免疫抑
制剤は、上記有効成分を　１〜９０重量％、より好まし
くは　　３０〜７０重量％含有することが望ましい。ま
た、本発明の免疫抑制剤の投与量は、投与対象、投与方
法、症状などに応じて適宜選択されるが、有効成分とし
て、注射剤の場合には０．００１〜１　ｇ／日の範囲で
、経口剤の場合には　０．０１　〜　１０　ｇ／日の範
囲で投与される。

【００３０】

【実施例】以下、参考例、実施例を挙げて本発明の化合
物の製造法及び薬理作用を更に具体的に説明するが、も
ちろん本発明の製造法は、これらに限られるものではな
い。

【００３１】参考例１１−アリル−３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン
　　２

【００３２】

【化８】

【００３３】３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン
　４．４６　ｇ　（２６．１　ｍｍｏｌ）　を無水ＤＭ
Ｆ３０　ｍｌ　　に溶解し、臭化アリル　２．３７　ｍ
ｌ　（２７．４　ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム　３
．２８　ｇ　（３９．１　ｍｍｏｌ）　を加え、室温で
１時間攪拌した。水　１００　ｍｌ　を加えてエーテル３００　ｍｌ　で
抽出し、有機層を水　２×５０　ｍｌ　で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を
カラムクロマトグラフィー［シリカゲル　２００　ｇ；
クロロホルム］で分離精製すると、標題化合物　２．１
３　ｇ　（収率３９％）が得られた。

【００３４】ＮＭＲ　（９０　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）
δ　　１．２８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ）
，　２．７−３．６　（８．３Ｈ，　ｍ），　４．２２
　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ），６．２　（１
Ｈ，　ｍ），　１２．００　（０．７Ｈ，　ｂｒ　ｓ）
ＩＲ（液膜）λ　　３０８２，　１７３７，　１７２０
，　１６６１，　１６２４，　１３０７，　１２３０，
　９９６，　９２２　　ｃｍ−１

【００３５】参考例２２−アリル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８
，８ａ−オクタヒドロイソキノリン　　３

【００３６】

【化９】

【００３７】アルゴン気流下、１−アリル−３−エトキ
シカルボニル−４−ピペリドン　２．１３　ｇ　（１０
．１　ｍｍｏｌ）　を無水トルエン　１５　ｍｌに溶解
し、６０％水素化ナトリウム　２０．２ｍｇ　（０．５
０ｍｍｏｌ），　　メチルビニルケトン　０．９９　ｍ
ｌ　（１２　ｍｍｏｌ）を加え、室温で　１５　分間攪
拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

【００３８】こうして得られた粗１，４−付加体　２．
８３　ｇ　に、アルゴン気流下、水酸化カリウム　　　
　０．３３　ｇ　　の水　（３　ｍｌ）　溶液を加え、
１．５　時間還流した後、更に水酸化カリウム　０．７
５　ｇ　の水　（３　ｍｌ）　溶液を加え、２．５　時
間還流した。室温に放冷後、クロロホルム　２×３０　
ｍｌ　で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた油
状物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル　１５０
　ｇ；クロロホルム→クロロホルム−メタノール（５０
：１）　］で分離精製すると、標題化合物　１．２１　
ｇ　（収率　　６３％）が得られた。

【００３９】ｎ−ペンタンより再結晶するとプリズム状
晶１９０ｍｇ（収率１０％）が得られた。

【００４０】ｍｐ　　２４．５〜２６．０℃（ペンタン
）ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　　１
．５４−１．６６　（１Ｈ，　ｍ），　１．７３　（１
Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１１．０，　１１．０　Ｈｚ），　
１．９６−２．０８　（２Ｈ，ｍ），　２．２８−２．
４７　（３Ｈ，　ｍ），　２．５３−２．６７　（２Ｈ
，　ｍ），　２．９９−３．１４　（４Ｈ，　ｍ），　
５．１５−５．２５　（２Ｈ，ｍ），　５．８４−５．
８７　（１Ｈ，　ｍ），　５．８８　（１Ｈ，　ｄｄｄ
ｄ，　Ｊ＝１７．０，　１０．３，６．６，　６．６Ｈ
ｚ）ＩＲ（液膜）λ　　３０８０，　１６７３，　１６
２８，　１１２９，　９２６　ｃｍ−１Ｍａｓｓ　（Ｅ
Ｉ）ｍ／ｚ　１９１　（Ｍ＋　）元素分析値　　　　Ｃ
１４Ｈ１７Ｎ１　Ｏ１　として計算値　　　　　　Ｃ，
７５．３５；　　　　　　Ｈ，８．９６；　　　　　　
　Ｎ，７．３２実測値　　　　　　Ｃ，７５．２１；　
　　　　　Ｈ，８．９３；　　　　　　　Ｎ，７．３２

【００４１】参考例３２−アリル−６−オキソ−１，２，３，４，４ａα，５
，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン　　４

【００４２】

【化１０】

【００４３】窒素気流下、−７８℃で溜めた液体アンモ
ニア約　１２０　ｍｌ　に金属リチウム　４３５　ｍｇ
　（６．２６　ｍｍｏｌ）　を加え、−３３℃に昇温し
て還流させた後、２−アリル−６−オキソ−１，２，３
，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロイソキノリン　
３．０２　ｇ　（１．５８　ｍｍｏｌ）　の無水ＴＨＦ
　　１５　ｍｌ　溶液を加え、還流下、１時間攪拌した
。−７８℃に冷却後、塩化アンモニウム　１６．７　ｇ
　（３１．２　ｍｍｏｌ）　をゆっくりと加え、室温ま
で昇温して液体アンモニアを留去した。反応残査に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液１００　ｍｌ，　　水　３０
　ｍｌ　　を加えてクロロホルム　３×１００　ｍｌ　
　で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮した。得られた油状物　３．３　ｇをカラムクロマトグラフィ
ー［シリカゲル　２５０ｇ；ベンゼン−アセトン（２：
１　→　１：３）→アセトン］で分離精製すると、標題
化合物　２．２３　ｇ　（収率　　７３％）が得られた
。

【００４４】ｍｐ　　＜２５℃（ペンタン）ＮＭＲ　（
４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　　１．２６−１．
５２　（３Ｈ，　ｍ），　１．５９−１．７４　（３Ｈ
，　ｍ），　１．８８−１．９５　（２Ｈ，　ｍ），　
２．１０　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝　１３．３，　１３．
３　Ｈｚ），　２．３１−２．４５　（３Ｈ，　ｍ），
　２．９４−３．０７　（４Ｈ，　ｍ），　５．１４−
５．２２　（２Ｈ，　ｍ），５．８９　（１Ｈ，　ｄｄ
ｄｄ，　Ｊ＝１６．８，１０．４，　６．７，　６．７
　Ｈｚ）ＩＲ（液膜）λ　　３０８０，　１７１５，　
１６４４，　１２０３，　９９８，　９２２　　ｃｍ−
１Ｍａｓｓ　（ＥＩ）ｍ／ｚ　１９０　（Ｍ＋　），　
１６６

【００４５】実施例１２−アリル−１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１
ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カル
バゾール　　１

【００４６】

【化１１】

【００４７】２−アリル−６−オキソ−１，２，３，４
，４ａα，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキ
ノリン　１４４　ｍｇ　（０．７４３　ｍｍｏｌ）　　
をエタノール　２．９　ｍｌ　に溶解し、フェニルヒド
ラジン　０．０７７　ｍｌ　（０．７８　ｍｍｏｌ），
　　メタンスルホン酸　０．１２　ｍｌ　（１．９　ｍ
ｍｏｌ）　を加え、１．２　時間還流した。室温まで放
冷し、析出した結晶を濾過してエタノールで洗浄した後
、得られた粗結晶　２２８　ｍｇ　をエタノールより再
結晶すると、標題化合物のメタンスルホン酸塩　１９１
ｍｇ（収率　　７１％）が得られた。

【００４８】ｍｐ　　＞２６３　℃（分解，エタノール
）ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　
　１．５４−１．６８　（１Ｈ，　ｍ），　１．７３−
１．８３　（１Ｈ，　ｍ），　１．８４−１．９８　（
１Ｈ，　ｍ），　２．１０　（１Ｈ，ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１
２．７　Ｈｚ），　２．２５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，
　Ｊ＝１３．７，　１２．２　Ｈｚ），　２．３２　（
３Ｈ，　ｓ），　２．４２　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１６
．１，　１１．２　Ｈｚ），　２．７９　（１Ｈ，　ｄ
ｄ，　Ｊ＝１４．７，　４．９　Ｈｚ），　２．８４−
３．０３　（３Ｈ，　ｍ），　３．５０（１Ｈ，　ｂｒ
　ｄ，　Ｊ＝１２．２　Ｈｚ），　３．５７　（１Ｈ，
　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１０．７　Ｈｚ），　３．７６−３
．８０　（２Ｈ，　ｍ），　５．５３−５．５９　（２
Ｈ，　ｍ），　５．９３　（１Ｈ，　ｍ），　６．９３
　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　６．８　Ｈｚ），
　７．００　（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝７．３，　６．８　
Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈ
ｚ），　７．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ
），　９．５３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　１０．７４　（
１Ｈ，　ｓ）ＩＲ　（ＫＢｒ）λ　　３２３０　（ｂｒ
），　２７０４　（ｂｒ），　１６２６，　１４６６，
　１２１０，　１０４０，　９６６　ｃｍ−１Ｍａｓｓ
　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２６７　（（Ｍ＋Ｈ）＋　）元素分
析値Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２　・ＣＨ３　ＳＯ３　Ｈとしての
計算値：　　Ｃ，６２．９６；　　　　Ｈ，７．２３；
　　　　　Ｎ，７．７３；　　　　　Ｓ，８．８５実測
値：　　Ｃ，６２．８４；　　　　Ｈ，７．２４；　　
　　　Ｎ，７．７５；　　　　　Ｓ，８．９１

【００４
９】参考例４２−アリル−６，６−エチレンジオキシ−１，２，３，
４，４ａα，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソ
キノリン　　５

【００５０】

【化１２】

【００５１】２−アリル−６−オキソ−１，２，３，４
，４ａα，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキ
ノリン　１．８６　ｇ　（９．６０　ｍｍｏｌ）　をベ
ンゼン　４０　ｍｌ　　に溶解し、エチレングリコール
　０．８０　ｍｌ　（１４　ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエン
スルホン酸一水和物　２．１０　ｇ　（１１．０　ｍｍ
ｏｌ）　を加え、生じる水を共沸留去しながら　　１．
５　時間還流した。室温に放冷後、１．５　Ｎアンモニア水４５　ｍｌ　を
加えて分液し、水層をクロロホルム２×４０　ｍｌ　で
抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮した。得られた油状物　２．４　ｇ　　をカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル　６０　ｇ　；　酢酸
エチル−メタノール−アンモニア水（３００：５：１　
→　１００：　５：１）］で分離精製すると、標題化合
物　２．１８　ｇ（収率　　９５％）が得られた。ペン
タンより再結晶すると、針状晶　１．０９　ｇ　（収率
　　４８％）が得られた。

【００５２】ｍｐ　　３９．０−４０．０　℃（ペンタ
ン）ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　　
１．１６−１．４８　（５Ｈ，　ｍ），　１．５２−１
．６２　（３Ｈ，　ｍ），　１．６８−１．８１　（３
Ｈ，　ｍ），　１．９０　（１Ｈ，ｄｄｄ，　Ｊ＝１１
．７，　１１．７，　２．４　Ｈｚ），　２．８５　（
１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．２　Ｈｚ），　２．９
２−３．０７　（３Ｈ，　ｍ），　３．９２−　３．９
８　（４Ｈ，　ｍ），　５．１１−５．１９　（２Ｈ，
　ｍ），　５．８８　（１Ｈ，　ｄｄｄｄ，　Ｊ＝１６
．６，　１０．３，　６．８，　６．８　Ｈｚ）ＩＲ　
（ＫＢｒ）λ　　３０８２，　１６４０，　１０９６，
　９１９　ｃｍ−１Ｍａｓｓ　（ＥＩ）ｍ／ｚ　２３７
　（Ｍ＋　），　２１０，１９２元素分析値Ｃ１４Ｈ２
３Ｎ１　Ｏ２　　　としての計算値：Ｃ，７０．６０；
　Ｈ，９．７７；　Ｎ，５．９０実測値：Ｃ，７０．６
０；　Ｈ，９．６８；　Ｎ，６．００

【００５３】参考例５６，６−エチレンジオキシ−２−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａα，
５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン　　
６

【００５４】

【化１３】

【００５５】アルゴン気流下、２−アリル−６，６−エ
チレンジオキシ−１，２，３，４，４ａα，５，６，７
，８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン　１．９４　ｇ
　（８．１８　ｍｍｏｌ）　、プロトンスポンジ　２．
６３　ｇ　（１２．３　ｍｍｏｌ）　を無水１，２−ジ
クロロエタン　４０ｍｌ　　に溶解し、クロロギ酸２，
２，２−トリクロロエチル　１．２５　ｍｌ　（９．０
５　ｍｍｏｌ）を加え、室温で　４０　分間攪拌した。１Ｎ塩酸　４０　ｍｌ　　を加えて分液し、水層をジク
ロロエタン　２×４０　ｍｌ　で抽出し、有機層を合わ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた
油状物　３．６　ｇ　　をカラムクロマトグラフィー［
シリカゲル　７０　ｇ　；　ヘキサン−酢酸エチル（４
：１　→　２：１）］で精製すると、標題化合物２．９
４　ｇ　（収率　　９７％）が得られた。エーテルより
再結晶すると、板状晶２．２９　ｇ（収率　７５％）が
得られた。

【００５６】ｍｐ　　１１３．５−１１５．０　℃（エ
−テル）ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ
　　１．１２−１．３４　（４Ｈ，　ｍ），　１．４０
−１．６８　（４Ｈ，　ｍ），　１．７２　（１Ｈ，　
ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，　２．９，２．９　Ｈｚ），１
．８１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ＝１３．２，　２
．９　Ｈｚ），　２．４４　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ
，　Ｊ＝１２．２，１２．２　Ｈｚ），２．５３　（０
．５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ＝１２．２，　１２．２　
Ｈｚ），　２．７７　（０．５Ｈ，　ｂｒｄｄ，　Ｊ＝
１３．２，　１３．２　Ｈｚ），　２．８５　（０．５
Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ＝１３．２，　１３．２　Ｈｚ
），　３．９２−３．９９　（４Ｈ，ｍ），　４．１５
　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝　１３．２，　３．９，　
２．０　Ｈｚ），　４．２６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　
Ｊ＝１３．２　Ｈｚ），　４．６８−４．８０　（２Ｈ
，　ｍ）ＩＲ　（ＫＢｒ）λ　　１７０９，　１４３３
，　１２１２，　１１２５，　８４３，　７１６　　ｃ
ｍ−１Ｍａｓｓ　（ＥＩ）ｍ／ｚ　３７５　（Ｍ＋　＋
４），　　３７３　（Ｍ＋　＋２），　　３７１　（Ｍ
＋　），　９９元素分析値Ｃ１４Ｈ２０Ｃｌ３　Ｎ１　
Ｏ４　としての計算値：　　Ｃ，４５．１２；　　　　
Ｈ，５．４１；　　　　　Ｃｌ，２８．５４；　　　　
Ｎ，３．７６実測値：　　Ｃ，４５．１０；　　　　Ｈ
，５．４３；　　　　　Ｃｌ，２８．５０；　　　　Ｎ
，３．８０

【００５７】参考例６２−シクロプロピルカルボニル−６，６−エチレンジオ
キシ−１，２，３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ
β−デカヒドロイソキノリン　　７

【００５８】

【化１４】

【００５９】６，６−エチレンジオキシ−２−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１，２，３，
４，４ａα，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソ
キノリン　２．６６　ｇ　（７．１４　ｍｍｏｌ）　を
酢酸　５０ｍｌ　　に溶解し、活性亜鉛末　２．３４　
ｇ　（３５．８ｍｍｏｌ）　を加え、室温で　１．７　
　時間激しく攪拌した。反応混合物をハイフロスーパー
セルを用いて濾過し、残査をクロロホルム−エタノール
（３：１）混合液で洗浄した。濾液、洗液を合わせて濃
縮し、得られた残査に３Ｎアンモニア水　３０　ｍｌを
加えてクロロホルム−エタノール（３：１）　　混合液
　３×３０　ｍｌ　で抽出し、有機層を合わせて無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

【００６０】こうして得られた粗二級アミン　１．５４
　ｇ　を、アルゴン気流下、無水ジクロロメタン　３０
　ｍｌ　　に溶解し、トリエチルアミン　１．４９　ｍ
ｌ　（１０．７　ｍｍｏｌ）　　を加えた後、氷冷下、
塩化シクロプロピルカルボニル　０．７７　ｍｌ　（８
．５　ｍｍｏｌ）　を加え、室温で　３５　分間攪拌し
た。１Ｎ塩酸３０　ｍｌ　を加えて分液し、水層をジク
ロロメタン　２×３０ｍｌ　で抽出し、有機層を合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗
結晶　２．０　ｇ　　をカラムクロマトグラフィー［シ
リカゲル　６０　ｇ　；　ヘキサン−酢酸エチル（２：
１　→１：１　→　１：２）］で分離精製すると、標題
化合物　１．７０　ｇ　（収率　　９０％）が得られた
。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると、針状晶　１
．６１　ｇ　（収率　　８５％）が得られた。

【００６１】ｍｐ　　１１０．５−１１１．５　℃（酢
酸エチル−ヘキサン）ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　Ｃ
ＤＣｌ３）δ　　０．７２−０．７５　（２Ｈ，　ｍ）
，　０．９４−０．９８　（２Ｈ，　ｍ），　１．０６
−１．３８　（４Ｈ，　ｍ），　１．４５−１．８５（
７Ｈ，　ｍ），　２．２０　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ
，　Ｊ＝１２．２，　１２．２　Ｈｚ），　２．５１（
０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ＝１２．７，　１２．７
Ｈｚ），　２．７３　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ
＝１２．２，　１２．２　Ｈｚ），　３．０６　（０．
５Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ＝１２．７，　１２．７　Ｈ
ｚ），　３．９５−３．９９　（４Ｈ，　ｍ），　４．
１２　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．２　Ｈｚ
），　４．２４　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２
．７　Ｈｚ），　４．５８　（０．５Ｈ，　ｂｒ　ｄ，
　Ｊ＝１２．２　Ｈｚ），　４．６８　（０．５Ｈ，　
ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．７　Ｈｚ）ＩＲ　（ＫＢｒ）λ
　　３０８４，　１６１８，　１４５４，　１２２４，
　１０８５　　ｃｍ−１Ｍａｓｓ　（ＥＩ）ｍ／ｚ　３
６５　（Ｍ＋　），　２２０元素分析値Ｃ１５Ｈ２３Ｎ
１　Ｏ３　　　としての計算値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，
８．７４；　Ｎ，５．２８実測値：Ｃ，６７．７０；Ｈ
，８．６３；　Ｎ，５．２２

【００６２】参考例７２−シクロプロピルメチル−６，６−エチレンジオキシ
−１，２，３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａβ−
デカヒドロイソキノリン　　８

【００６３】

【化１５】

【００６４】アルゴン気流下、水素化アルミニウムリチ
ウム　７１４　ｍｇ　（１８．８　ｍｍｏｌ）　を無水
ＴＨＦ　４５　ｍｌ　　に懸濁させ、氷冷下、２−シク
ロプロピルカルボニル−６，６−エチレンジオキシ−１
，２，３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａβ−デカ
ヒドロイソキノリン　１．６７　ｇ　　　（６．２８　
ｍｍｏｌ）　の無水ＴＨＦ　１５　ｍｌ　　溶液を滴下
し、室温で　３５　分間攪拌した。フッ化ナトリウム　
７．８９　ｇ　（１８８　ｍｍｏｌ）　　を加え、氷冷
下、ＴＨＦ−水（１０：１）混合液　３７．０　ｍｌ　
　をゆっくりと滴下した後、室温で約１時間攪拌した。反応混合物をハイフロスーパーセルを用いて濾過し、残
査を酢酸エチルで洗浄し、濾液、洗液を合わせて濃縮し
た。得られた油状物　１．６　ｇ　　をカラムクロマト
グラフィー［シリカゲル　４０　ｇ　；　酢酸エチル−
メタノール−アンモニア水（１００：５：１　→　５０
：５：１）］で精製すると、標題化合物　１．３９　ｇ
　（収率　　８８％）が得られた。

【００６５】ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３
）δ　　０．０７−０．１２　（２Ｈ，　ｍ），　０．
４８−０．５３　（２Ｈ，　ｍ），　０．８２−０．９
２　（１Ｈ，　ｍ），　１．１６−１．４２（５Ｈ，　
ｍ），　１．５２−１．６５　（４Ｈ，　ｍ），　１．
７１　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１２．２，　２．９，
　２．９　Ｈｚ），　１．７６−１．８１　（１Ｈ，ｍ
），　１．９２　（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝１１．７，
　１１．７，　２．９Ｈｚ），　２．１８−２．２７　
（２Ｈ，ｍ），　２．９９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ
＝１０．７　Ｈｚ），　３．０６−３．１１　（１Ｈ，
　ｍ），　３．９２−３．９８　（４Ｈ，　ｍ）ＩＲ（
液膜）λ　　３０８０，１０９８，　１０８３　　ｃｍ
−１Ｍａｓｓ　（ＥＩ）ｍ／ｚ　２５１　（Ｍ＋　），
　２１０，　２０６

【００６６】参考例８２−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，２，３，
４，４ａα，５，６，７，８，８ａβ−デカヒドロイソ
キノリン　　９

【００６７】

【化１６】

【００６８】２−シクロプロピルメチル−６，６−エチ
レンジオキシ−１，２，３，４，４ａα，５，６，７，
８，８ａβ−デカヒドロイソキノリン　１．３６　ｇ　
（５．３９　ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン　２１　
ｍｌ　　に溶解し、３Ｎ塩酸　７．０　ｍｌ　を加え、
室温で　　６．０　時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液　８０　ｍｌ　　を加えてクロロホルム−エ
タノール（３：１）　　混合液　３×８０　　ｍｌ　で
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。得られた油状物　１．２　ｇをカラムクロマトグラ
フィー［シリカゲル　６０　ｇ　；　酢酸エチル−メタ
ノール−アンモニア水（１００：５：１　→　４０：５
：１）］で分離精製すると、標題化合物　１．１１　ｇ
　（収率　　９９％）が得られた。

【００６９】ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３
）δ　　０．０９−０．１３　（２Ｈ，　ｍ），　０．
５０−０．５５　（２Ｈ，　ｍ），　０．８４−０．９
３　（１Ｈ，　ｍ），　１．２８−１．５５（３Ｈ，　
ｍ），　１．６２−１．７７　（２Ｈ，　ｍ），　１．
８９−１．９８　（３Ｈ，　ｍ），　２．１１　（１Ｈ
，　ｄｄ，　Ｊ＝１３．７，　１３．７　Ｈｚ），　２
．２４−２．３０　（２Ｈ，　ｍ），　２．３１−２．
４６　（３Ｈ，　ｍ），　３．０８−３．１３　（２Ｈ
，　ｍ）ＩＲ（液膜）λ　　３０８０，１７１７，　１
２１０，　１１０２　　ｃｍ−１Ｍａｓｓ　（ＥＩ）ｍ
／ｚ　２０７　（Ｍ＋　），　１７９，　１６６

【００７０】実施例２２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，４ａα，
５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４
，３−ｂ］カルバゾール　　１０

【００７１】

【化１７】

【００７２】２−シクロプロピルメチル−６−オキソ−
１，２，３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａβ−デ
カヒドロイソキノリン　７８６　ｍｇ　（３．７９　ｍ
ｍｏｌ）　をエタノール　１４　ｍｌ　　に溶解し、フ
ェニルヒドラジン　０．３９　ｍｌ　（３．８　ｍｍｏ
ｌ）　，メタンスルホン酸０．５２　ｍｌ　（８．０　
ｍｍｏｌ）　を加え、１．５　時間還流した。室温まで
放冷し、析出した結晶を濾過してエタノールで洗浄した
後、得られた粗結晶　１．１５　ｇ　をエタノールより
再結晶すると、標題化合物のメタンスルホン酸塩　９２
７　ｍｇ　（収率　　６５％）が得られた。

【００７３】ｍｐ　　＞２４０　℃（分解，エタノール
）ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　
　０．３９−０．４４　（２Ｈ，　ｍ），　０．６５−
０．７１　（２Ｈ，　ｍ），　１．０９−１．１７　（
１Ｈ，　ｍ），　１．６３−１．７２（１Ｈ，　ｍ），
　１．７５−１．８３　（１Ｈ，　ｍ），　１．９３−
２．０２　（１Ｈ，　ｍ），　２．０８−２．１２　（
１Ｈ，　ｍ），　２．２６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　
Ｊ＝１２．８，　１２．８　Ｈｚ），　２．３２　（３
Ｈ，　ｓ），　２．４２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｄｄ，　Ｊ
＝１６．５，　１０．９　Ｈｚ），２．８０　（１Ｈ，
　ｄｄ，　Ｊ＝１５．３，　４．９　Ｈｚ），　２．８
９−２．９５　（１Ｈ，　ｍ），　２．８８（１Ｈ，　
ｄｄ，　Ｊ＝１６．５，　４．９　Ｈｚ），　２．９９
−３．０６　（３Ｈ，　ｍ），　３．６２　（１Ｈ，　
ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１１．６Ｈｚ），　３．７０　（１Ｈ
，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１２．２　Ｈｚ），　６．９４　
（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９，　７．９　Ｈｚ），　
７．００（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９，　７．９　Ｈ
ｚ），　７．２６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９　Ｈｚ）
，　７．３３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　
９．２８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１０．７４　（１
Ｈ，　ｓ）ＩＲ　（ＫＢｒ）λ　　３２３０　（ｂｒ）
，　２７１２　（ｂｒ），　１６３８，　１４６０，　
１２１８，　１１６６，　１０４２　　ｃｍ−１Ｍａｓ
ｓ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　２８１　（（Ｍ＋Ｈ）＋　）元
素分析値　　　　Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２　・ＣＨ３　ＳＯ３
　Ｈ　　としての計算値：　　　　Ｃ，６３．８０；　
　　　Ｈ，７．５０；　　　　　Ｎ，７．４４；　　　
　　Ｓ，８．５２実測値：　　　　Ｃ，６３．６２；　
　　　Ｈ，７．５１；　　　　　Ｎ，７．５４；　　　
　　Ｓ，８．５２

【００７４】実施例３Ｃｏｎ　Ａ　刺激によるマウスＴ細胞増殖抑制試験無菌
的にマウスより脾臓を摘出し、メッシュを通して単細胞
浮遊液とした。この浮遊液を　５×１０６　／ｍｌ　に
調製し、その　１００μｌ　を　９６　穴プレートの各
　Ｗｅｌｌ　にまいた。脾細胞をまいたプレートにマイ
トージェンのコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ　Ａ）［ファル
マシア社製］（１　μｇ／ｍｌ）を　５０　μｇ／　　
ｗｅｌｌ　　及び各濃度の被験化合物を　５０　μｇ／
　ｗｅｌｌ　加え、３７℃の　　ＣＯ２　インキュベー
ター内で　４８　時間培養した。培養終了　　８　時間
前に［　３Ｈ］−チミジン　２μＣｉ／１０　μｇ／ｗ
ｅｌｌ　　を添加した。培養終了後、セルハーベスター
で濾紙上に細胞を捕集し、乾燥後トルエン系シンチレー
ターを加え、液体シンチレーションカウンターで細胞に
取り込まれた［　３Ｈ］−チミジンの放射能を測定した
。Ｔ細胞増殖抑制率は、次式に従って算出した。

【００７５】

【数１】

【００７６】表１に本発明の主な化合物、２−アリル−
１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール：１
、２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，４ａα
，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［
４，３−ｂ］カルバゾール：１０の　　Ｃｏｎ　Ａ　刺
激によるマウスＴ細胞増殖抑制率を記載した。

【００７７】

【表１】

【００７８】表１に示すように、本発明の化合物、２−
アリル−１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ
−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾ
ール：１、２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４
，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール：１０　　は、Ｃｏ
ｎＡ　刺激によるマウスＴ細胞増殖抑制作用を有するこ
とが明らかとなった。

【００７９】実施例４マウスリンパ球混合反応（ＭＬＲ）　　におけるＴ細胞
増殖抑制試験無菌的に　Ｂａｌｂ／ｃ　マウスより脾臓
を摘出し、単細胞浮遊液とした。この浮遊液にマイトマ
イシンＣ（ＭＭＣ）（協和醗酵工業株式会社製）を添加
し（終濃度　５０　μｇ／ｍｌ）、３７℃で　３０　分
間培養した。培養後、３回洗浄を行い、　１×１０７　
ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。　９６　穴マイクロプレ
ートの各Ｗｅｌｌ　にＣ５７ＢＬ／６　マウスの脾細胞
浮遊液　１００μｌ　（５×１０５　ｃｅｌｌｓ　含有
）、　Ｂａｌｂ／ｃ　マウスの脾細胞浮遊液　　５０μ
ｌ　（５×１０５　ｃｅｌｌｓ　含有）、及び各濃度の
被験化合物溶液　　５０μｌ　を添加し、３７℃のＣＯ
２　インキュベーター内で　７２　時間培養した。培養
終了　　８　時間前に［　３Ｈ］−チミジン　２μＣｉ
　を添加した。培養終了後、セルハーベスターで濾紙上
に細胞を捕集し、乾燥後トルエン系シンチレーターを加
え、液体シンチレーションカウンターで細胞に取り込ま
れた［　３Ｈ］−チミジンの放射能を測定した。Ｔ細胞
増殖抑制率は、次式に従って算出した。

【００８０】

【数２】

【００８１】表２に本発明の主な化合物、２−アリル−
１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタ
ヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール：１
、２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，４ａα
，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［
４，３−ｂ］カルバゾール：１０の　　ＭＬＲ　におけ
るマウスＴ細胞増殖抑制率を記載した。

【００８２】

【表２】

【００８３】表２に示すように、本発明の化合物、２−
アリル−１，２，３，４，４ａα，５，１１，１１ａβ
−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾ
ール：１、２−シクロプロピルメチル−１，２，３，４
，４ａα，５，１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−
ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール：１０　　は、ＭＬ
ＲにおけるマウスＴ細胞増殖抑制作用を有することが明
らかとなった。

【００８４】実施例５マウス遅延型過敏症（ＤＴＨ）　　反応抑制試験ＢＤＦ
１　　マウス（雌性、８　週齢）に、メチル化ウシ血清
アルブミン（ＭＢＳＡ）水溶液（販売元　　シグマ社）
（２　ｍｇ／ｍｌ）　　及び　Ｆｒｅｕｎｄ　不完全ア
ジュバントの等量混合エマルジョン（２ｍｇ／ｍｌＭＢ
ＳＡ水溶液とＦｒｅｕｎｄ不完全アジュバンド（ＤＩＦ
ＣＯ社製）を等量混合し、撹拌してエマルジョンとした
もの）　０．１　ｍｌ　を、背部皮下投与することによ
り抗原感作を行い（ｄａｙ　１）、同日から被検化合物
を　１０　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ　の用量により１日１回
、８　日間連続経口投与を行った。対照群として、基剤
として用いた　　１０％ＤＭＳＯ　　液を同様に投与し
た。比較のため、シクロスポリンＡ（サンド社製）を６
０　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ　の用量により１日１回、８　
日間連続経口投与を行った。この場合の対照群として、
基剤として用いたオリーブ油を同様に投与した。Ｄａｙ　８　に　ＭＢＳＡ　水溶液（１　ｍｇ／ｍｌ）
　　の　　２０μｌ　を左側後肢足底に皮下投与し、Ｄ
ＴＨ　反応を惹起させた。右側後肢足底には水溶液のみ
を同量、皮下投与した。Ｄａｙ　９　にマウスの左右後
肢膝窩リンパ節を摘出し、その質重量を測定した。ＤＴ
Ｈ反応抑制率は、次式によって算出した。

【００８５】

【数３】

【００８６】表３に本発明の主な化合物、２−シクロプ
ロピルメチル−１，２，３，４，４ａα，５，１１，１
１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カ
ルバゾール：１０　　とシクロスポリンＡのマウス　　
ＤＴＨ　反応抑制率を記載した。

【００８７】

【表３】

【００８８】表３に示すように、本発明の化合物、２−
シクロプロピルメチル−１，２，３，４，４ａα，５，
１１，１１ａβ−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３
−ｂ］カルバゾール：１０　　は、シクロスポリンＡと
同等以上のマウス　　ＤＴＨ　反応抑制作用を有するこ
とが明らかとなった。

【００８９】

【発明の効果】本発明の化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、
ｉｎ　ｖｉｖｏ　における免疫抑制活性試験において優
れた活性を示し、臓器移植、皮膚移植の際の拒絶反応を
抑制するための免疫抑制剤として大いに期待できる。ま
た、本発明の化合物の製造方法によれば、安価、簡単な
操作かつ高収率で免疫抑制剤を提供することが可能であ
り、工業的な大量生産を行うことができるようになる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ１　は炭素数４〜７のシクロアルキルアルキ
ル、炭素数５〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数
４〜５のアルケニル、またはアリルを表し、一般式（Ｉ
）は（＋）体，（−）体，（±）体を含む］カルバゾー
ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】　　一般式（ＩＩ）【化２】［式中、Ｒ１’は水素、炭素数１〜５のアルキル、炭素
数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシ
クロアルケニルアルキル、炭素数６〜１０のアリール、
炭素数７〜１５のアラルキル、炭素数１〜５のアルケニ
ル、フラニル−２−イルアルキル、チエニル−２−イル
アルキル、または炭素数１〜５のアルカノイルを表し、
Ｒ２　は水素、炭素数１〜５のアルキル、フェニル、ま
たはベンジルを表し、Ｒ３　、Ｒ４　は独立して水素、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、炭素数
１〜５のアルキル、炭素数１〜５のハロゲノアルキル、
炭素数１〜５のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜５のア
ルキルアミノ、カルボキシ、または炭素数１〜５のアル
コキシカルボニルを表し、一般式（ＩＩ）は（＋）体，
（−）体，（±）体を含む］で示されるカルバゾール誘
導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る免疫抑制剤。