FI73429C - Som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hydroxiamino-eburnanderivat anvaendbara indolokinolizinderivat. - Google Patents

Description

1 73429 Välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksi-amino-eburnaanijohdannaisten valmistuksessa käytettäviä indolokinolitsiinijohdannaisia 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 801757

Keksintö koskee uusia indolokinolitsiinijohdannaisia, joiden kaava on io f' ----------

jt I f N

T ''Ί Vili HOOC H 1 ) 15 R1OOC^ h r2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat C^_g-alkyyliä ja niiden suoloja.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään välituot-20 teinä valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia hydroksiamino-eburnaanijohdannaisia, joiden kaava on R OOC <*νν'ΛΛ/Τ\.

I ^ R2 NH R

OH

1 2 30 jossa R ja R tarkoittavat C^g-alkyyliä. Näiden yhdisteiden valmistus ja terapeuttiset ominaisuudet on kuvattu EI-patenttihakemuksessa 850114.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää verisuonia laajentavina aineina ja niillä on erityisesti raa-35 jojen verenkiertoa lisäävä vaikutus.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää välituotteina valmistettaessa muita terapeuttisesti käyttö- 2 73429 kelpoisia yhdisteitä.

Unkarilaisessa patenttihakemuksessa n:o 634 (vastaava JP Kokai 78/147100 on referoitu julkaisussa Chemical Abstracts, voi. 90 (1979) 187199 v) on kuvattu menetelmä 5 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tässä tunnetussa menetelmässä käytetään lähtöaineena pentasyklis-tä yhdistettä, E-homoeburnaanijohdannaista, joka sisältää myös 7-jäsenisen renkaan. Tämä lähtöaine on paljon kompli-soidumpi kuin keksinnön mukainen yhdiste. Tunnetun mene-10 telmän pentasyklinen lähtöaine valmistetaan tetrasyklises-ti indolokinolitsiinijohdannaisesta monivaiheisella synteesillä .

Käytettäessä keksinnön mukaista tetrasyklistä indo-lokinolitsiiniyhdistettä voidaan kaavan I mukaisia yhdis-15 teitä valmistaa suoraan, jolloin menetelmä sisältää tunnettuun menetelmään verrattuna vähemmän menetelmävaiheita ja on siten paljon yksinkertaisempi.

US-patenttijulkaisusta 3 755 333 tunnetaan heksa- ja oktahydroindolo/_2,3~a7kinolitsiine jä, joiden 1-asemassa 20 on kaksi etyyliryhmää, jolloin toisessa on kaksi substi-tuenttia, nimittäin asyyli ja asyylioksi tai hydroksi. Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä 1-etyyli-ryhmä on substituoitu alkoksikarbonyylillä ja hydroksikar-bonyylillä, joten ne eroavat rakenteeltaan selvästi mai-25 nituista tunnetuista yhdisteistä. Lisäksi US-patentin 3 755 333 mukaisia yhdisteitä käytetään välituotteina vin-kamiinihappoestereiden monimutkaisessa monivaihesyntee-sissä, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään välituotteina muiden eburnaani-tyyppisten 30 yhdisteiden, nimittäin apovinkamiinihappoestereiden yksin kertaisessa synteesissä.

US-patenttijulkaisusta 4 089 856 tunnetaan okta-hydroindolo/_2,3-3/kinolitsiinejä, joiden 1-asemassa on kaksi etyyliryhmää, joista toinen on monosubstituoitu es-35 teriryhmällä. Nämä yhdisteet eroavat siten rakenteeltaan selvästi esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä. Mainituilla tunnetuilla yhdisteillä on vasodilatatoorinen

II

3 73429 vaikutus ja niitä käytetään tehoaineina farmaseuttisissa koostumuksissa. Niiden käytöstä välituotteina ei julkaisussa mainita mitään.

Keksinnön mukaisia indolokinolitsiinijohdannaisia 5 ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on ry-n.

10 Vxn/V- X- H (II) R2 2 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on happotähde, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti emäksisen katalyytin läsnäollessa, metyleenimalonihapon diesterijohdannaisen kanssa, jonka kaava on ^COOR1 20 ch2=c (III) ^ COOR1 jossa R''' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu heksahyd-roindolikinolitsinum-esterijohdannainen, jonka kaava on 25

OlXX, *- 30 r’-ooc H (iva) j^ch-ch9 ^ ^ R^ R1OOC " 35 tai 4 73429 CX Ό·· 5 1 I "Ί 1 ^ J (ivt) R OOC. ./ j>C-CH- 1 I 2 P2 R 00C CH,

10 ,CH

R1OOC ^ ^ COOR1 • 1 2 jossa R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, hydra-taan katalyyttisesti. Näin saatua oktahydroindolokinolit-15 siini-esterijohdannaista, jonka kaava on

QjQ

1 H { ] (Va) R OOC^ ^ch-ch ' ! /

25 R 00C

tai 30 ;

3 H

R1OOC-^^ (Vt>) >9-CH2 k2 R ooc

35 CH

1 \ 1

RiOOC COOR

5 73429 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään emäksellä, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen okta-hydrokinolitsiinin monoesterijohdannainen.

Lähtöaineena käytettäviä kaavan II mukaisia yhdis-5 teitä voidaan valmistaa julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 87, 1580-1589 kuvatulla tavalla.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa julkaisussa J. Org. Chem. 4, 493 (1939) kuvatulla tavalla, esimerkiksi antamalla malonihappoesterin reagoida para-10 formaldehydin kanssa.

Reaktio kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välillä suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa. Inerttinä orgaanisena liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi hiilivetyä, halogenoitua hiilivetyä, alkoholia, 15 asetonitriiliä tai vastaavia liuottimia. Halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani ja kloroformi sekä C^_g-alifaattiset alkoholit, kuten tert-butanoli, ovat osoittautuneet erityisen edullisiksi. Reaktio voidaan suorittaa emäksisen katalyytin, kuten alifaattisen tai syk-20 lisen amiinin (esim. dietyyliamiinin, trietyyliamiinin, piperidiinin tai pyridiinin) läsnäollessa. Katalyyttisiä määriä alkalimetallien alkoholaatteja, kuten kalium-tert-butoksidia, voidaan myös käyttää samaan tarkoitukseen. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa.

25 Riippuen lämpötilasta reaktioaika vaihtelee muutamista tunneista muutamiin päiviin.

Muodostuvien kaavojen IVa ja IVb mukaisten yhdisteiden suhteelliset määrät riippuvat käytettävästä kaavan III mukaisen yhdisteen määrästä. Kun käytetään suurta yli-30 määrää kaavan III mukaista yhdistettä muodostuu kaavojen IVa ja IVb mukaisten yhdisteiden lisäksi myös jonkin verran yhdistettä, jonka kaava on 6 73429 ζχχχ χ- 5 ι * ι" Ί

ROOC. J

.C-CH, ^ (IVC) R1OOC// ' R2 j* 2 COOR1 10 C - CH~ - CH^ \ I COOR1 R1OOC^ COOR1 1 2 .

jossa R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Käytännössä ei kuitenkaan suositella kaavan III mukaisen yhdis-15 teen liian suuren ylimäärän käyttämistä.

Kaavojen iva, IVb ja IVc mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä. Kaavojen IVa, IVb ja IVc mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vapaiksi emäksiksi sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä suoloja emäksellä. Vaikka syn-20 teesin seuraava vaihe voidaan suorittaa myös vapailla emäksillä, on suositeltavaa käyttää katalyyttisen hyd-rauksen lähtöaineina kaavan IVa ja/tai IVb mukaisia hap-pioadditiosuoloja.

Synteesin seuraavassa vaiheessa kaavan IVa ja/tai 25 IVb mukaiset yhdisteet hydrataan katalyyttisesti. Vedyn siirtoon kykeneviä metalleja, kuten palladiumia, platinaa, nikkeliä, rautaa, kuparia, kobolttia, kromia, sinkkiä, molybdeeniä tai volframia tai niiden oksideja ja sulfideja voidaan käyttää hydraavina katalyytteinä. Hyd-30 rausvaiheessa voidaan myös käyttää kantaja-aineella olevaa katalyyttiä. Kantaja-aineista voidaan esimerkiksi mainita hiili (ensisijaisesti aktiivihiili), piidioksidi, maa-alkalimetallien sulfaatit ja maa-alkalimetallien karbonaatit. Useimmiten katalyyttinä käytetään palladiumia 35 aktiivihiilellä tai Raney-nikkeliä, mutta katalyytti pitäisi aina valita hydrattavan aineen ominaisuuksien ja reak- 73429 tio-olosuhteiden perusteella. Katalyyttinen hydraus suoritetaan inertissä liuottimessa, johon lähtöaine liukenee hyvin, kuten vedessä, C^_g-alifaattisessa alkoholissa, halogenoidussa C^_g-alifaattisessa hiilivedyssä, etyyli-5 asetaatissa, dioksaanissa, jääetikkahapossa tai niiden seoksessa. Jos platinaoksidia käytetään katalyyttinä, niin hydraus suoritetaan edullisesti neutraalissa tai lievästi happamessa väliaineessa, kun sitä vastoin, jos käytetään Raney-nikkeliä, on edullista suorittaa reaktio neutraalis- 10 sa väliaineessa. Riippuen lähtöaineiden ominaisuuksista ja muista reaktioparametreistä (aika ja paine) reaktioläm-pötila voi vaihdella laajalla alueella. Katalyyttinen hydraus suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, kunnes laskettu määrä vetyä on sitoutunut.

15 Kun kaavan IVa ja IVb mukainen yhdiste hydrataan, muodostuu kaavan Va tai Vb mukainen yhdiste. Kun kaavojen IVa ja IVb mukaisten yhdisteiden seos hydrataan, muodostuu vastaava kaavojen Va ja Vb mukaisten yhdisteiden seos.

Jos hydrattava seos sisältää myös kaavan IVc mukais- 20 ta yhdistettä, saadaan reaktiotuotteena kaavojen Va ja Vb mukaisten yhdisteiden lisäksi myös vastaava kaavan Vc mukainen pelkistetty yhdiste, 25

hJ

1 H

R OOC i. J

' 0 (Vc) .9-CH2 r2 30 r1°oc CH 1 Γ 2 .. COOR1

C - CH „ - CH

1 / \ 1 COOR1

R^OOC' COOR

35 • 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

8 73429

Kaavojen Va, Vb ja Vc mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä. Haluttaessa nämä yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi tai haluttaessa raseemiset yhdisteet voidaan jakaa optisiksi isomeereiksi sinänsä tun-5 netulla tavalla.

Kun katalyyttisessä hydrauksessa saatu emäliuos neutraloidaan ja sille suoritetaan preparatiivinen levy-kromatografia, saadaan myös pieniä määriä yhdistettä, jonka kaava on 10 . j -li Γ"1 15 ^OOC H ,vn XZH-CH- d2

i / Δ K

R OOC " 1 . 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan VI mukainen yhdiste on kaavan Va mukaisen 20 yhdisteen rakenneisomeeri. Kaavan Va mukaisissa yhdisteissä vedyllä on -PC'-konfiguraatio hiiliatomin 12b suhteen ja 2 siten se on substituentin R suhteen cis-asemassa, kun taas yleisen kaavan VI mukaisissa yhdisteissä vedyllä on A-konfiguraatio hiiliatomin 12b suhteen, joten sen suh- 25 teellinen konfiguraatio verrattuna substituenttiin R on trans. Tämä todistaa yksiselitteisesti, että hydrattaessa katalyyttisestä kaavan IVa tai IVb mukaista yhdistettä tapahtuu stereoselektiivinen pelkistyminen, jolloin saadaan vastaava kaavan Va tai Vb mukainen cis-yhdiste.

30 Synteesin seuraavassa vaiheessa kaavan Va ja/tai

Vb mukaisia yhdisteitä käsitellään emäksellä. Tätä tarkoitusta varten voidaan käyttää epäorgaanista emästä, edullisesti alkalimetallihydroksidia, kuten kalium- tai natriumhydroksidia.

35 Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuot- timessa tai sellaisten liuottimien seoksessa. Orgaanisena

II

9 73429 liuottimena on edullista käyttää lähtöaineen R^O-ryhmää vastaavaa alkoholia. Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa lämpötilassa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä. Riippuen käytetystä lämpötilasta 5 reaktio tapahtuu 10 minuutissa - 1,5 tunnissa.

Käsiteltäessä emäksellä kaavan Va, Vb tai Vc mukaista yhdistettä tai niiden seosta saadaan kaavan VIII mukainen puoliesteri. Kun kaavan Vb mukaista yhdistettä käytetään lähtöaineena, se muuttuu aluksi vastaavaksi 10 kaavan Va mukaiseksi yhdisteeksi emäksen vaikutuksesta. Reaktiota voidaan seurata ohutlevykromatografiällä ja haluttaessa se voidaan keskeyttää sopivassa vaiheessa kaavan Va mukaisen yhdisteen erottamiseksi seoksesta.

Saatu kaavan Va mukainen yhdiste on identtinen yhdisteen 15 kanssa, joka saatiin hydrattaessa kaavan IVa mukainen yhdiste tai kaavan IVa ja IVb mukaisten yhdisteiden seos.

Kaavan VIII mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi tunnetulla tavalla.

Keksinnön mukaisten indolokinolitsiinijohdannais-20 ten käyttö välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia hydroksiamino-eburnaanijohdannaisia tapahtuu siten, että kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan nitrosointiaineen kanssa happamassa väliaineessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.

25 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Keksinnön mukaisten välituotteiden valmistus

Esimerkki 1 ( + ) -Ixf-etyyli-lf3'- (2 ' , 2 ' -dietoksikarbonyylietyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12bX-oktahydro-indolo/_2,3-ä7kinolitsiini ja 30 ( + ) -loC-etyyli-l^- (2* ,2* ,4* ,4* -tetraetoksikarbonyylibutyyli) - 1,2,3,4,6,7,12,12b9('-oktahydro-indolo/2,3-£7kinolitsiini

Liuosta, jossa on 8,0 ml (8,8 g, 48,8 mmol) metylee-nimalonihappo-dietyyliesteriä 10 mlrssa dikloorimetania lisätään sekoitettuun suspensioon, jossa on 10,00 g (28,4 mmol) 35 1-etyyli-l, 2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo/2’, 3-ä/kinolitsin- 5-iumperkloraattia 60 ml:ssa dikloorimetaania ja 3,6 ml:ssa (2,6 g, 25,7 mmol) trietyyliamiinia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kaksi päivää.

10 73429

Liuos haihdutetaan tyhjössä ja oranssinpunainen öl-jyjäännös hienonnetaan kolme kertaa 30 ml:11a eetteriä ja kolme kertaa 30 mlrlla petrolieetteriä.

Tulokseksi saadaan 18 g öljyä, joka on l-etyyli~l-5 [2',2'-dietoksikarbonyy1 ietyyli)-1,2,3,4,6,7-heksahydro- 12H-indolo£2,3-a"/kinolitsin-5-iumperkloraatin ja 1-etyyli-1—(2',2',4',4'-tetraetoksikärbonyyli-butyyli)-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo/JT, 3-_a/kinolitsin-5-iumperkloraatin seos. Tämä seos käytetään suoraan, ts. ilman puhdistusta, 10 seuraavassa synteesivaiheessa.

IR (KBr): 3260 (indoli NH), 1735, 1715 (CO), 1615 ja 1520 (C=N) cm"1.

öljymäinen seos (18 g), joka on valmistettu, kuten edellä on esitetty, liuotetaan seokseen, jossa on 200 ml 15 etanolia ja 50 ml dikloorimetaania ja seos hydrataan esi-hydratun 10-%:isen palladium-hiilikatalyytin, määrä 8 g, läsnäollessa. Kun tarvittava määrä vetyä on sitoutunut, katalyytti suodatetaan pois ja pestään kolmesti 3 ml :11a etanolia ja sitten kolmesti 30 ml:11a dikloorimetaania.

20 Suodos ja pesunesteet yhdistetään, haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kiteytetään 50 ml:sta etanolia.

Tulokseksi saadaan 9,0 g ( + )-Γλ'-e tyyli-1/5 -( 2 1 , 2 1 , 4',4'-tetraetoksikarbonyyli-butyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b*-oktahydro-indolo/_2,3-a7kinolitsiinin perkloraattia , nikä 25 vastaa 45,3 % laskettua l-etyyli-l,2,3,4,6,7-heksahydro- 12H-indoloZ_2,3-a7kinolitsin-5-iumperkloraatin saantoa .

Tuotteen sulamispiste etanolista kiteyttämisen jälkeen

Analyysi C^H^N^Og . HCIO4 : lie (molekyylipaino 699,18) laskettu: C 56,68 H 6,63 N 4,01 % 30 saatu: C 57,00 H 6,55 N 4,10 %.

( + ) -l>X-etyyli-l^>- (2* ,2* ,4' ,4' -tetraetoksikarbonyyli-butyyli) -1,2,3,4,6,7,12 42b^-oktahydro-indolo^2,3-_ä7kinolit-siinin hydrokloridin sulamispiste on 211-212°C (etanolista).

Massaspektri (m/e, %): 426 (M+-172; 6), 425 (3), 411 35 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10),156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10).

(+)-LX-etyyli-lrt-(2',2',4',4'-tetraetoksikärbonyyli)- 11 73429 butyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12bx-oktahydro-indolo/T, 3-ä/kino-litsiiniemäs voidaan valmistaa liuottamalla joko hydroklo-ridi tai perkloraatti dikloorimetaanissa, ravistelemalla liuosta 5-%risen natriumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa, 5 erottamalla orgaaninen faasi, joka kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodattamalla ja haihduttamalla suo-dos tyhjössä.

1H-NMR (CDC13, r£) : 7,86 (1H, indoli NH) , 4,30 - 3,85 (8H, m, OCH2), 1,45 - 1,0 (15H, m, CH2-CH3) ppm.

10 Etanoli tislataan pois etanolisesta emäliuoksesta, joka on saatu ( + )-lof-etyyli-1·''- (2 ’ , 2 1 , 4 ’ , 4 1 -tetraetoksikar-bonyylibutyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12b^-oktahydro-indolo/_J, 3-a/-kinolitsiinin perkloraatin poistamisen jälkeen, jäännös liuotetaan 30 ml:aan dikloorimetaania ja liuosta ravistel-15 laan 20 ml:n 5-%:isen natriumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 10 mitään etanolia ja liuos tehdään happameksi arvoon pH 5 etanolisella suolahapolla. Hydro-20 kloridi saostetaan liuoksesta 10 ml :11a eetteriä, kiinteä aine suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan.

Tulokseksi saadaan 4,0 g ( + )-lo(-etyyli-lf'- (2 ' , 2 ' -di-etoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12b0t-oktahydro-indo-lo/_2,3-ä7kinolitsiinin hydrokloridia, mikä vastaa 30,4 %:n 25 laskettua 1-etyyli-l, 2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo/JJ~, 3-a7-kinolitsin-5-iumperkloraatin saantoa.

Tuotteen sulamispiste on 202-204°C (eetteristä).

IR (KBr): 3300 (indoli NH), 1720 (CO) cm-1.

Massaspektri (m/e, %): 426 (M+, 15), 425 (12), 411 30 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2), 237 (4), 197 (12), 184 (8), 170 (10), 169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1),124 (3).

( + ) -liX-etyyli-lf^- (2 1 , 2 1 -dietoksikarbonyylietyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12bo(-oktahydro-indoloZ2,3-a’7kinolitsiini-35 emäs valmistetaan liuottamalla hydrokloridi dikloorimetaa-niin, ravistelemalla liuosta 5-%:isen natriumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa, erottamalla orgaaninen faasi, kuivaamalla se vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodattamalla 12 73429 ja haihduttamalla suodos kuivaksi.

1H-NMR (CDCl3,,<f): 7,82 (1H, indoli NH) , 7,2 - 6,85 (4H, m, aromaattiset protonit), 3,90 (4H, q, J = 7,3 cps, 0- CH2), 1,2 - 0,8 (9H, m, -CH3) ppm.

5 ( + ) -la^-etyyli-l/*- ( 2 ' , 2 ' -dietoksikarbonyylietyyli) - 1,2,3,4,6,7,12,12b/i<,-oktahdyro-indolo/T’, 3-a/kino1its iini-emäkselle, joka on valmistettu, kuten edellä on esitetty, suoritetaan ohutlevykromatografia KG-60 PF254+366 ^aatua olevalla silikageelillä, käyttämällä liuottimena 14:3 seos-10 ta bentseeniä ja metanolia sekä asetonia eluenttina. Eluen-tin haihdutuksen ja jäännöksen etanolista kiteyttämisen jälkeen eristettiin tuote, jonka R^-arvo oli korkeampi.

Näin saatiin 0,25 g ( + )-1^-etyyli-lf,-(2 ', 2 ' -dietoksikarbonyylietyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12b.\-oktahydro-indolo-15 /_2,3-a./kinolitsiiniä, mikä vastaa 2 %:n laskettua saantoa 1- etyyli-l, 2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo/J , 3-a.? kino li t-sin-S-iunperkloraatille.

Sp. 127-128°C (etanolista) IR (KBr): 3280 (indoli NH), 1730, 1705 (CO) cm"1 20 Massaspektri (m/e, %): 462 (M+, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8) 337 (0,8), 335 (0,5), 307 (0,6), 267 (100).

Esimerkki 2 ( + )-l^-etyyli-l/'· -(2',21-dietoksikarbonyylietyyli)-25 1,2,3,4,6,7,12,12bo(-oktahydro-indolo/2, 3-ä/kinolitsiini ja ( + ) -l<x-etyyli-lA- (2 ' 2 ' , 4 ' , 4 ' -tetraetoksikarbonyylibutyy-li)-l,2,3,4,6,7,12,12b'X-oktahydro-indolo/_?, 3-ä7kinolitsiini

Liuos, jossa on 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmol) metylee-nimalonihappodietyyliesteriä 5 mlrssä dikloorimetaania, li-30 sätään hämmennettyyn suspensioon, jossa on 5,00 g (14,2 mmol) 1-etyyli-l, 2,3,6,7-heksahydro-l2H-indolo/_2,3-a/ki-nolitsin-5-iumperkloraattia 30 mlrssa dikloorimetaania ja 0,080 g (0,715 mmol) kaliumtert-butoksidia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yksi päivä.

35 Sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä ja orans sinpunainen öljyjäännös hienonnetaan kolmesti 5 ml :11a petrolieetteriä.

73429

Tulokseksi saadaan 9 g öljyistä ainetta, joka on 1-etyyli-1-(2',2'-dietoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo/2 ,3-a*7kinolitsin-5-iumperkloraa-tin ja 1-etyyli-1-(2',2',4',41-tetraetoksikarbonyyli-butyy-5 li)-1,2,3,4,6,7-heksahydro-12H-indolo/2,3-a7kinolitsin- 5-iumperkloraatin seos. Tämä seos käytetään suoraan, ts. ilman puhdistusta, synteesin seuraavassa vaiheessa.

IR (KBr): 3260 (indoli NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 (C=N) cm-1.

10 öljyinen jäännös, joka on saatu, kuten edellä on esi tetty, liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml etanolia ja 25 ml dikloorimetaania ja liuos hydrataan esihydratun 10-%risen palladium-hiili katalyytin, määrä 6 g, läsnäollessa. Kun vaadittava määrä vetyä on sitoutunut, katalyyt-15 ti suodatetaan pois ja pestään kolmesti 3 ml :11a etanolia, sitten kolmesti 10 ml :11a dikloorimetaania . Suodos ja pesunesteet yhdistetään, haihdutetaan kuivaksi tyhjössä ja jäännös kiteytetään 30 mlrsta etanolia. Erotettu aine suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan. Tulokseksi saa-20 daan 8,0 g seosta, jossa on (±)-1<X-etyyli-1/3- (2 ' ,2 ’ ,4 ' ,4 ' -tetraetoksikarbonyyli-butyyli) -1,2,3,4,6,7,12,1 2bCc-okta-hydro-indolo/2,3-a_7kinolitsiinin perkloraattia ja (±)-1Q£-etyyli-1/3- (2 ' , 2 ' -dietoksikarbonyylietyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12, 1 2bOt-oktahydro-indolo/2,3-a/kinolitsiinin perkloraattia ; 25 sp. 181-185°C.

Tämä suolaseos voidaan käyttää suoraan synteesin seuraavassa vaiheessa katalyytin suodattamisen jälkeen saatuna etanolidikloorimetaani liuoksena.

Perkloraatti-suolaseoksen koostumuksen määrittämi-30 seksi 0,8 g seosta liuotetaan 6 ml:aan dikloorimetaania, liuosta ravistellaan 4 ml:n 5-%:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta kanssa, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuivaksi tyhjössä. Jäännökselle suoritetaan 35 preparatiivinen ohutlevykromatografia (adsorbentti: alumiinioksidi tyyppi-T, liuotin: 3:1 seos dikloorimetaania 14 73429 ja bentseeniä, eluentti: 20:1 seos dikloorimetaania ja mc-tanolia).

Aine, jonka R^-arvo on korkeampi, liuotetaan 1,2 ml:aan etanolia ja liuos hapotetaan pH 5:een etanolisel-5 la suolahapolla. Hydrokloridi saostetaan 1,2 ml:lla eetteriä, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Tulokseksi saadaan 0,46 g (t) -10fc-etyy 1 i-1/J- (2 ' , 2 ' , dietoksikarbonyylietyy li ) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bOC-oktahydro-indolo/2 , 3-a/kinolitsiinin hydrok 1 or i.dia , mikä vastaa 1 0 70,5 % saantoa. Sp. 202-204°C (etanolista ja eetteristä).

Aine, jonka Rf-arvo on alhaisempi, muunnetaan per-kloraatiksi 70-%:isella perkloorihapon vesiliuoksella ja suola kiteytetään etanolista.

Tulokseksi saadaan 0,26 (±)-1 oc-etyy li-1/3- (2 1 , 2 ' , 4 ' , 4 ' -1 5 tetraetoksikarbonyy 1 i-butyy li) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2b<X-okta-hydro-indolo/"2,3-a_7kinolitsiinin perkloraattia , mikä vastaa 26 % saantoa. Sp. 216-218°C (etanolista).

Esimerkki 3 (±) -ία-e tyyli-1/3- (2 ' , 2 ' -die toksikarbonyy lie tyyli) -20 1,2,3,4,6,7,12,1 2b<X-oktahydro-indolo/2,3-^7kinolitsiini 600 mg (1 mmol) (±)-1(X-etyyli-1/3-(2 ', 2 ’, 4 ', 4 '-tetraetoksikarbonyy li-bu tyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bCX-oktahydro-indolo-[2 ,3-a7kinolitsiiniä, joka on valmistettu, kuten esimerkiss-1 tai 2, liuotetaan 8 ml:aan etanolia ja siihen lisätään 25 liuos, jossa on 120 mg kaliumhydroksidia 1 ml:ssa vettä ja 1 ml:ssa etanolia.

Ohutlevykromatografisesti käyttämällä alumiinioksidia (tyyppi-T) adsorbenttina ja 3:1 seosta dikloorimetaania ja bentseeniä liuottimena todetaan reaktion kestoajaksi 30 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tässä systeemissä (±) — 10t— etyyli -1/3 - (2 ' , 2 1 , di e toksikarbonyy lietyy 1 i )-1 ,2,3,4,6,7,12, 1 2bOt-oktahydro-indolo/’2,3-aykinolitsiinin R^-arvo on korkeampi kuin (i)-1QC-etyyli-1/i~ (2 ' ,2 ' ,4 ' ,4 '-tetraetoksikarbo-nyyli-butyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bOt-oktahydro-indolo/2,2-aJ-35 kinolitsiinin R^-arvo. Reaktioseos neutraloidaan pH 6:een etikkahapolla ja liuotin tislataan pois tyhjössä. Jäännös 15 73429 liuotetaan 3 mlraan vettä, liuos palautetaan alkaliseksi (pH - 9) 5-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella, minkä jälkeen se uutetaan kolm-sti 5 ml :11a dikloorimetaa-nia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivataan vedettö-5 mällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan tyhjössä, öljyinen jäännös liuotetaan 3 ml:aan etanolia, etanolista suolahappoa lisätään liuokseen ja siten muodostunut hydrokloridi kiteytetään eetterillä.

Tulokseksi saadaan 0,25 g (±)-10t-etyyli-1/3- (2 ' ,2 ' -1 0 dietoksikarbonyylietyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12,12b<X-oktahydro-indolo/^ , 3-a_7kinolitsiinin hydrokloridia , mikä vastaa 53 %:n saantoa. Sp. 201-204°C (eetteristä).

IR (KBr): 3300 (indoli NH), 1720 (CO) cm-1.

Esimerkki 4 15 (1) -10C-etyyli-1/J- (2 ' -karboksi-2 ' -etoksikarbonyyli- etyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12,12bOfc-oktahydro-indolo/’2,3-a.7kinolit-siini

Liuos, jossa on 0,067 g (1,2 mmol) kaliumhydroksidia 0,3 mlrssa vettä ja 0,9 ml:ssa etanolia, lisätään liuokseen, 20 jossa on 0,46 g (1,08 mmol) (±)-106-etyyli-1/5~ (2 ' ,2 '-dietoksikarbonyylietyyli )-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bOC-oktahydro-indolo-[2 ,3-a./kinolitsiiniä, joka on valmistettu, kuten esimerkissä 1 tai 2,3 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta keitetään höyry-hauteessa 1,5 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyh-25 jössä, öljyinen jäännös liuotetaan 3 ml:aan vettä ja vesi-liuos uutetaan kahdesti 2 ml :11a eetteriä. Vesifaasi neutraloidaan pH 6:een etikkahapolla. Erottunut valkoinen, kiteinen aine suodatetaan, pestään 5 ml :11a vettä ja kuivataan .

30 Tulokseksi saadaan 0,32 g (±)-lCt-etyyli-1/3-(2 '-karb oksi-2 ' -etoksikarbonyylietyy li) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2b0t-okta-hydro-indolo/2,3-a,/kinolitsiiniä, mikä vastaa 74 %:n saantoa. Sp. 113-116°C (vedestä).

Kun suoritetaan ohutlevykromatografia KG-6 silika-35 geelilevyllä, käyttämällä liuottimena 15 ml bentseeniä, 5 ml metanolia ja kaksi pisaraa konsentroitua ammoniakin 16 73429 vesiliuosta 10£-etyyli-1/3- (2 ' ,2 ' -dietoksikarbonyylietyyli) - 1 ,2,3,4,6,7,12,1 2b0t-oktahydro-indolo/2,3-a_7kinolitsiinin R^-arvo on korkeampi kuin (±)-l0(-etyyli-1/3-(2 '-karboksi-2 ' -etoksikarbonyy lie tyyli ) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bQt-oktahydro-indo- 5 lo/2 , 3-a.7kinolitsiinin R^-arvo.

IR (KBr): 3360 (indoli NH), 1715 (CO), 1600 (COO_) -1 cm

Massaspektri (m/e, %): 354 (M+-44:53), 353 (58), 339 (8), 325 (0,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100),.. 44 1 0 (1 000) .

Esimerkki 5 (±) -1(X-etyyli-1/3“ (2 ' -karboksi-2 ' -etoksikarbonyyli-e tyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bÄ-oktahydro-indolo/2 , 3~a_7kinol it -siini 15 Liuos, jossa on 0,092 g (1,64 mmol) kaliumhydroksi- dia 0,3 ml:ssa vettä ja 0,9 ml:ssa etanolia, lisätään liuokseen, jossa on 0,428 g (0,715 mmol) (±) - 1 (X-etyy 1 i —1/5— (2 ' , 2 ' , 4 ' ,4 ' -tetraetoksikarbonyyli-butyyli) -1,2,3,4,6,7,12,12b0t-oktahydro-indolo/"2,3-ay kinolitsiiniä , joka on valmistettu, 20 kuten esimerkissä 1 tai 2, 3 rnlrssa etanolia. Reaktioseos-ta keitetään höyryhauteessa 0,75 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, öljyinen jäännös liuotetaan 3 ml:aan vettä ja tulokseksi saatu liuos pestään kahdesti 2 ml :11a eetteriä. Vesiliuos neutraloidaan pH 6 reen etik-25 kahapolla, erottunut valkoinen, kiteinen aine suodatetaan, pestään 5 ml :11a vettä ja kuivataan.

Tulokseksi saadaan 0,24 g (±) -1öt-etyyli-1/3- (2 ' -karboksi-2 '-etoksikarbonyvlietyy1i)—1,2,3,4,6,7,12,12bQt-okta-hydro-indolOif2 ,3-aykinolitsiiniä, mikä vastaa 74 %:n saan-30 toa. Sp. 112-114°C.

Esimerkki 6 (i) -10L-etyyli-1/3~ (2 1 -karboksi-2 ’ -etoksikarbonyyli-etyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bOfc-oktahydro-indolo/2,3-a_/kinolit-siini 35 Lähtöaineena käytetään esimerkissä 2 saatua suodosta, kun reaktioseoksesta , joka on (±)-10t-etyyli-1/J-(2 ’ , 2 '-di- 17 73429 etoksikarbonyylietyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2b<X-oktahydro-in-dolo/^, 3-aJkinolitsiinin perkloraatin ja (±)-1<X.-etyyli-1/3-(2*,2,,4,,4*-tetraetoksikarbonyylibutyyli)-1,2,3,4,6,7,12, 1 2bOt-oktahydro-indolo/’2,3-a/kinolitsiinin perkloraatin 5 liuos etanoli-dikloorimetaanissa ja sisältää näitä kahta suolaa noin 3:1 painosuhteessa, on poistettu katalyytti.

Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja tulokseksi saatu öljyinen suolaseos liuotetaan 50 ml:aan dikloorimetaania. Lisätään 30 ml 5-%:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta, 10 seosta ravistellaan, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuivaksi tyhjössä. 1,54 g öljyistä jäännöstä, joka on seos 2,34 mmoolia dietoksiemästä ja 0,9 mmoolia tetraetoksiemästä, liuotetaan 16 ml:aan etanolia ja siihen 15 lisätään 0,24 g (4,23 mmol) kaliumhydroksidia liuotettuna 2 mlraan vettä. Reaktioseosta keitetään 1-1,5 tuntia höy-ryhauteessa. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjöss, jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä ja tämä alkalinen liuos uutetaan kolmesti 10 ml :11a eetteriä. Orgaaniset uutteet 20 yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännökseksi saadaan 0,4 g öljyistä ainetta, joka sisältää enimmäkseen lähtöaine-seosta. Vesifaasin pH säädetään kuuteen etikkahapolla ja erottunut orgaaninen aine uutetaan neljästi 15 ml :11a di-25 kloorimetaania. Orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, öljyinen jäännös hienonnetaan 10 ml :11a eetteriä, erottunut aine suodatetaan, pestään 5 ml :11a eetteriä ja kuivataan.

30 Tulokseksi saadaan 0,76 g (±)-1<X-etyyli-1/3- (2 1 -karb- oksi-2'-etoksikarbonyylietyyli)-1,2,3,4,6,7,12,12bCtokta-hydro-indolo/'2,3-a.7kinolitsiiniä, mikä vastaa 59 %:n saantoa. Sp. 108-111°C (hajoaa).

18 73429

Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki I

(±)-cis-14-etoks ikärbonyyli-14-hydroksiamino-eburnaa-ni (3ocH,1baEt) 5 Liuos, jossa on 0,39 g (3,65 mmol) natriumnitriittiä 5 ml:ssa vettä, lisätään liuokseen, jossa on 0,75 g (1,885 mmol) (i) -10C-etyy 1 i-1/¾- (2 ' -ka rboksi -2 ’ -etoksikarbonyylietyy- li)-1,2,3,4,6,7,12,12bo£-ok tuihydro-indolo/2,3 -aJ k inolitsii -niä, joka on valmistettu, kuten esimerkissä 6,15 ml:ssa 10 jäaetikkahappoa. Reaktio tapahtuu huoneen lämpötilassa tunnin kuluessa. Reaktioseos palautetaan alkaliseksi (pH = 11) 30-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella samalla hyvin voimakkaasti jäähdyttäen jäillä ja erottunut orgaaninen aine uutetaan neljästi 40 ml :11a dikloorimetaania. Dikloori-15 metaani-uutteet yhdistetään, pestään 10 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suo-dos haihdutetaan tyhjössä. Tulokseksi saatu 0,60 g:n kiinteä jäännös hienonnetaan 5 ml :11a dikloorimetaania, erottunut aine suodatetaan, pestään 3 ml :11a dikloorimetaania ja 20 kuivataan.

Tulokseksi saadaan 0,52 g (±)-cis-14-etoksikarbonyy-li-14-hydroksiamino-eburnaania (3«H,16aEt), mikä vastaa 72 %:n saantoa. Sp. 156-158°C (dikloorimetaanista).

Kun suoritetaan ohutlevykromatografia silikageeli 25 KG-6 levyllä käyttäen 14:3 seosta bentseeniä ja metanolia (±)-cis-14-etoks ikärbonyyli — 14-hydroksiamino-eburnaanin (3«H, 1 6ocEt) R^-arvo on korkeampi kuin alkuaineena käytetyn (±) -1<X-etyyli-1/3- (2 1 -karboksi-2 1 -e t ok s ikä rbonyyl ie tyyli) - 1,2,3,4,6,7,12,1 2b<X-oktahydro-indolo/”2 , 3 -a/k inolitsiinin 30 R.-arvo. r

Otsikkoyhdiste ei aiheuttanut sulamispisteen alenemaa seoksena (±)-cis-14-etoksikarbonyyli-14-hydroksiamino-eburnaanin (30tH , 1 6<XEt) kanssa, joka oli valmistettu UA-pa-tenttihakemuksen nro RI-634 mukaisesti ja se oli identtinen 35 jälkimmäisen kanssa kaikkien fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksiensa suhteen.

73429 19 IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1700 (CO) cm"1.

1H-NMR (CDC13, <$) : 8,3 (1H, NH) , 4,0 (2H, q, J = 7,3 cps, COOCH2CH3), 1,18 (3H, t, J = 7,3 cps, COOCH2CH3) ppm.

5 Massaspektri (m/e, %): 383 (M+, 98), 382 (59), 366 (100), 354 (10), 338 (7,7), 310 (31), 292 (29), 278 (8,5), 267 (40), 253 (92), 237 (15), 211 (18).

Esimerkki II

(-) -3«S, 16otS-14-etoksikarbonyyli-1 4-hydroksiamino-10 eburnaani

Otsikkoaineen saamiseksi (±)-cis-14-etoksikarbonyy-li-14-hydroksiamino-eburnaani (3«H,16(XEt) liuotetaan di-bentsoyyli-D-viinihappoon. Sp. 169-171°C (dikloorimetaanis-ta) . ~ "56,1° (c = 1,05, dimetvyliformamidissa) .

15 Esimerkki III

(ί)-cis-14-metoksikarbonyyli-14-hydroksiamino-ebur-naani (3<XH, 16ocEt)

Toimitaan esimerkkien 2, 6 ja 7 mukaisesti, sillä erotuksella, että 8 ml metyleenimalonihappo-diesteriä kor-20 vataan vastaavalla määrällä metyleenimalonihappo-dimetyy- liesteriä. Otsikkoaineen sulamispiste on 179°C (metanolista).

IR (KBr): 3420 (NH, OH), 1710 (C02CH3) cm'1.

1H-NMR (CDC13, S): 8,05 (1H, NH), 7,6 - 7,0 (4H, m, aromaattiset protonit), 3,5 (3H, s, C02CH3), 1,1 (3H, t, 25 CH2CH3) ppm.

Massaspektri: m/e 70 eV, M+ = 369.

Analyysi C21H27N3°3:lie (molekyylipaino 369,14): laskettu: C 68,27 H 7,36 N 11,38 % saatu: C 68,58 H 7,29 N 11,28 %

30 Esimerkki IV

(±)-cis-14-etoksikarbonyyli-14-hydroksiamino-ebur-naani (3otH , 160(Et) 8,00 g (±)-10C-etyyli-1/}- (2 ' ,2 1 -dietoksikarbonyyl i-etyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12,12b0t-oktahydro-indolo/2,3-a/kino-35 litsiinin ja (i)-lot-etyyli-l/j-(2 ' , 2 ' , 4 ' , 4 '-tetraetoksikar- bonyyli-butyyli) -1 ,2,3,4,6,7,12,1 2bCt-oktahydro-indolo- 20 7 3 4 2 9 /2,3-aykinolitsiinin perkloraattien seosta, joka on valmistettu esimerkin 2 mukaisesti, liuotetaan 80 ml:aan dikloo-rimetaania. Liuosta ravistellaan 40 ml:n 5-%:ista natrium-karbonaatin vesiliuosta kanssa, orgaaninen faasi erotetaan, 5 kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuivaksi tyhjössä, öljyinen jäännös liuotetaan 80 ml:aan etanolia, lisätään 1,00 g kaliumhydrok-sidia liuotettuna 4 mlraan vettä ja reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia.

10 Sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjössä, öljyinen jäännös liuotetaan 16 mlraan vettä ja liuos uutetaan kahdesti 8 ml :11a bentseeniä.

32 ml jääetikkahappoa lisätään vesifaasiin, seosta jäähdytetään jäähauteella ja tipoittain 10 minuutin aikana 15 lisätään 2,00 g natriumnitriittiä liuotettuna 4 mlraan vettä. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yksi tunti, minkä jälkeen seoksen pH säädetään 9:ään 30-%:isella nat-riumhydroksidin vesiliuoksella samalla voimakkaasti jäähdyttäen jäillä. Tulokseksi saatu seos uutetaan kolmesti 20 50 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 20 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, tulokseksi saadaan 4,00 g:n kiinteä jäännös.

Tämä kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen 20 ml:sta 25 dikloorimetaania ja tulokseksi saadaan 3,44 g otsikkoyhdis-tettä, joka on identtinen esimerkissä 7 saadun yhdisteen kanssa. Tämä vastaa 65 %:n saantoa laskettuna 5,00 g:sta lähtöaineena käytetystä perkloraattiseoksesta.

Il

Claims (2)

1. 73429 21 Patenttivaatimus Välituotteena kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksiamino-eburnaanijohdannaisten 5 valmistuksessa käytettävä indolokinolitsiinijohdannainen tai sen suola, ry-p» i i JL J m \ R NH OH 15 1 2 jossa R ja R tarkoittavat C^_g-alkyyliä, tunnettu siitä, että indolokinolitsiinijohdannaisen kaava on i HOOC » T J (VIII)
2. 25. C_CH2 · R1OOC ^ i R2 1 2 Dossa R ja R tarkoittavat C^_g-alkyyliä.