RO115800B1 - Derivat substituit de 1,4-dihidropiridina, procedeu de obtinere, intermediar in sinteza acestuia si compozitie care il contine - Google Patents
Derivat substituit de 1,4-dihidropiridina, procedeu de obtinere, intermediar in sinteza acestuia si compozitie care il contine Download PDFInfo
- Publication number
- RO115800B1 RO115800B1 RO94-01950A RO9401950A RO115800B1 RO 115800 B1 RO115800 B1 RO 115800B1 RO 9401950 A RO9401950 A RO 9401950A RO 115800 B1 RO115800 B1 RO 115800B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chloro
- cyano
- methoxyethyl
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 23
- MVYGQIWGZGMFAU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-formylbenzonitrile Chemical compound ClC1=C(C=O)C=CC=C1C#N MVYGQIWGZGMFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- -1 2-chloro-3-cyano-phenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- RBHUDDGPJRWBTF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C#N)=C1Cl RBHUDDGPJRWBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- KZIUQKCRAYTVFZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(dibromomethyl)benzonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C=CC=C1C(Br)Br KZIUQKCRAYTVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)CC(C)=O PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- JEMFYCFWXQJCPM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-aminobut-2-enoate Chemical compound CC=C(N)C(=O)OC(C)C JEMFYCFWXQJCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- KJLJYTLPUUKRCU-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CCOC)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(C#N)=C1Cl Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CCOC)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(C#N)=C1Cl KJLJYTLPUUKRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PAWSVPVNIXFKOS-UHFFFAOYSA-N 2-aminobut-2-enoic acid zwitterion Chemical compound CC=C([NH3+])C([O-])=O PAWSVPVNIXFKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMLISKWDMAFIRR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-aminobut-2-enoate Chemical compound NC(C(=O)OCCOC)=CC LMLISKWDMAFIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFPHQHAADNTGN-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 ZQFPHQHAADNTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTDRQJKRLSTTI-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C=1C=NC=C(C=1)C(=O)O NSTDRQJKRLSTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- OHOYOEMNKHWZOO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-methoxyethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.COCCOC(C)=O OHOYOEMNKHWZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Prezenta inventie se refera la derivat substituit de 1,4-dihidropiridina, la procedeul de obtinere a acestuia, la un intermediar in sinteza acestuia si la compozitia care il contine, compusul mentionat fiind utilizat drept medicament pentru tratareatulburarilor cerebrale si neuronale. Inventia se refera in special la 2-metoxietil-4-(2-clor-3-cian-fenil)- 1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilat de izopropil, sub forma de amestec racemic sau de enantiomeri, care se poate prepara pe diferite cai de sinteza, care presupun utilizarea intermediarului 2-clor-3-cian-benzaldehida.
Description
Prezenta invenție se referă la un derivat substituit de 1,4-dihidropiridină, la procedeu de obținere, intermediar în sinteza acestuia și la o compoziție care îl conține, derivatul menționaț fiind utilizat ca medicament, în special, pentru tratamentul tulburărilor cerebrale și neuronale.
Se cunoaște deja că unele 1,4-dihidropiridine, cum ar fi, de exemplu, nimodipina, au o activitate cerebrală (DE 2815578).
Derivații de dihidropiridine, care au atașat în poziția 4 un nucleu fenilic, care este eventual substituit prin halogen și/sau cian sunt descriși de asemenea (DE 1963188; DE 2117573 și EP-A-026317)
Un prim obiect al prezentei invenții îl constituie un derivat substituit de 1,4-dihidropiridină și anume (2-metoxietil)-4-(2-clor-3-cian-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5dicarboxilat de izopropil, sub formă de racemat și sub formele sale enantiomere.
Procedeul pentru prepararea derivatului substituit de 1,4-dihidro-piridină constă în reacția compusului 2-clor-3-cianbenzaldehidă cu formula (II)
CN
CHO
Cl (II) într-o primă etapă cu acetoacetat de 2-metoxietil cu formula (III)
H3C-CO-CH2-CO2-(CH2)2OCH3, eventual, cu izolarea compusului corespunzător iliden (IV) .CN
Cl
CH
II
C-CO2-(CH2)2OCH3 co-ch3 (IV) și apoi cu acetoacetat de izopropil cu formula (V)
H3C-CO-CH2-CO2-CH(CH3)2 (III) (V) și cu amoniac și/sau cu săruri de amoniu sau reacționează direct cu amino-2-butenoat de izopropil
RO 115800 Bl
H3CXc^CH-CO2-CH(CH3)2
I nh2 (VI) preparat prin reacția dintre compusul cu formula (V] și amoniac, în solvenți inerți.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu pentru prepararea derivatului substituit de 1,4-dihidropiridină, prin reacția 2-clor-3-cian-benzaldehida cu formula (II), care este reacționată într-o primă etapă cu compusul cu formula (V), 55
II
C-CO2-CH(CH3)2 co-ch3 65 (VII) apoi în etapa următoare, este reacționat cu compusul cu formula (III) și cu amoniac sau cu săruri de amoniu sau reacționează direct cu amino-2-butenoatul de 2-metoxietil, obținut prin reacția dintre amoniac și compusul cu formula (III), cu compusul cu formula 7o (VIII).
H3CXc^CH-CO2-(CH2)2-OCH3
I nh2 (VIII) 7 5 în solvenți inerți.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie procedeul de preparare al compușilor cu formula generală (IX)
(IX)
RO 115800 Bl în care A reprezintă un radical cu formula -CH(CH3)2 sau (CH2)2-0CH3, se lasă să reacționeze în solvenți inerți, eventual, în prezența unei baze, cu substanțe auxiliare, pentru a da derivați activi de acid carboxilic, care sunt eventual izolați și apoi reacționați cu alcooli cu formula (X]
E-OH (XI în care E reprezintă, fie gruparea -CH(CH3)2, fie gruparea - (CH2)2-0CH3, în funcție de semnificația grupării A și eventual, după transformarea în alcoxid, se utilizează o bază anorganică, iar pentru prepararea enatiomerilor, derivații de acid carboxilic, optic activi, potriviți, sunt reacționați cu alcooli potriviți sau racematul este separat, prin cromatografie, pe faze staționare chirale.
Invenția se referă și la un intermediar în sinteza derivaților de 1,4-dihidropiridină, care este 2-clor-3-cian-benzaldehida.
Un alt obiect al invenției îl constituie o compoziție farmaceutică, constituită dintr-o cantitate eficientă de derivat substituit de 1,4-dihidropiridină, într-o formă adecvată de administrare în asociere cu aditivi și excipienți uzuali.
Prezenta invenție are ca obiect compusul rac-2-metoxietil-4-(2-clor-3-cian-fenil)-1,4dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilat de izopropil cu formula (I):
(I) și la enatiomerii acestuia.
După cum s-a menționat anterior, invenția se mai referă la procedee pentru prepararea compusului cu formula (I), care sunt detaliate în continuare.
[A] 2-clor-3-cian-benzaldehida cu formula (II)
CHO (Π) este lăsată să reacționeze, mai întâi, cu acetoacetat de 2-metoxietil formula (III)
H3C-C0-CH2-C02-(CH2)0CH3 (III)
RO 115800 Bl
140 cu izolarea, dacă este adecvat, a compusului iliden cu formula (IV)
II
C-CO2-(CH2)2OCH3 co-ch3 (IV)
145 și după aceea cu acetoacetat de izopropil cu formula (V)
H3C-CO-CH3-CO2-CH(CH3)2 (V)
150 și cu amoniac și/sau cu săruri de amoniu, sau direct cu amino-2-butenoat de izopropil care poate fi preparat din amoniac și (V), cu formula (VI)
155 în solvenți inerți, sau [B] 2-clor-3-cian-benzaldehidă cu formula (II) este lăsată să reacționeze, mai întâi,
160 cu compusul cu formula (V), cu izolarea, dacă este adecvat, a compusului iliden cu formula (VII)
165
170 (VII) și în etapa următoare, cu compusul cu formula (III) și cu amoniac sau cu săruri de amoniu sau direct cu amino-2-butenoat de 2-metoxietil care poate fi preparat din amoniac și (III), cu formula (VIII) 175 h3c
CH-CO2-(CH2)2-OCH nh2 (VIII)
RO 115800 Bl în solvenți inerți, sau [C] compuși cu formula generală (IX)
în care A reprezintă radicalul cu formula -CH(CH3]2 sau (CH2)2OCH3, sunt lăsați să reacționeze în solvenți inerți, dacă este adecvat, în prezența unei baze, cu substanțe auxiliare pentru a da derivați de acid carboxilic, care sunt eventual izolați, și apoi lăsați să reacționeze cu alcooli cu formula (X)
E-OH (X) în care E depinzând de definiția substituentului A, reprezintă, fie gruparea -CH(CH3)2, fie gruparea - (CH2]2-0CH3, dacă este adecvat, după transformarea în alcoxid, utilizând o bază anorganică, iar pentru prepararea enatiomerilor, derivații de acid carboxilic optic activi adecvați sunt reacționați cu alcooli potriviți, sau racematul este separat prin cromatografie pe faze staționare chirale.
Procedeele conform invenției pot fi ilustrate, cu ajutorul unui exemplu, prin schemele de reacție redate în continuare:
[A]
+ H3C-CO-CH2-CO2-(CH2)2-OCH3
Piperidină Acid acetic
+ H3C— C=CH-CO2-CH(CH3)2 nh2
II
RO 115800 Bl [B]
h3c—C=CH-CO2-(CH2)2-OCH3
230
C-CO2-CH(CH3)2
CO2-(CH2)2-OCH3
HO-CH(CH3)2
235
240
245
250
CO2-CH(CH3)2
255
260
Solvenții adecvați pentru procedeele [A] și [B] menționate aici, sunt solvenții organici care nu reacționează în condițiile de reacție. Acești solvenți cuprind, de preferință, alcooli, cum ar fi metanol, etanol, propanol sau izopropanol, sau eteri cum 265 ar fi dietileter, dioxan, tetrahidrofuran, dimetil eter glicol, sau dietilen dimetil eter glicol, acetonitril, sau amide cum ar fi hexametilfosforamida sau dimetilformamidă, sau acidul acetic sau hidrocarburile halogenate, cum ar fi clorura de metilen, tetraclorura de carbon sau hidrocarburi cum ar fi benzenul sau toluenul. Mai este posibil să se utilizeze amestecuri din solvenții menționați. Se preferă izopropanol, tetrahidrofuran, metanol, 270 dioxan și dimetilformamidă.
RO 115800 Bl
Solvenții adecvați pentru procedeul (C) sunt solvenții sus menționați cu excepția alcoolilor și a acidului acetic.
Bazele adecvate pentru procedeele [A] și [B] sunt, de preferință, aminele ciclice, cum ar fi, de exemplu, piperidina, tri- și dialchil-C^-Cg-amine sau piridina, sau dimetilaminopiridina, mai ales piperidina, dimetilaminopiridina și piridina.
Ca auxiliari pentru activarea acidului carboxilic (I), se utilizează, de preferință, agenți de condensare. Se preferă aici agenți de condensare obișnuiți, cum ar fi carboiimide, de exemplu Ν,Ν'-dietil- N.N'-dipropil- Ν,Ν'-diizopropil- și N,N’-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrat de N-(3-dimetilaminoizopropil)-N’-etilcarbodiimida, sau derivat de carbonil, cum ar fi carbonildiimidazol sau compușii de 1,2-oxazoliu, cum ar fi 3-sulfonat de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazoliu, sau perclorat de 2-terț-butil-5-metil-izoxazoliu, sau compuși acilamino cum ar fi 2-etoxi-1-etoxi-carbonil-z ,2-dihidrochinolină, sau anhidrida propanfosfonică, sau clorformiat de izobutil, sau hexafluorfosfonat de benzotriazolioxitris(dimetilamino)-fosfoniu. Se preferă Ν,Ν’-diciclohexil-carbodiimida și carbonildiimidazolul.
Baze adecvate pentru varianta [C] de procedeu sunt carbonații de metal alcalin cum ar fi, de exemplu, carbonat de sodiu sau carbonat de potasiu, sau baze organice cum ar fi trialchilaminele, de exemplu, trietilamină, N-etilmorfolina, N-metilpiperidina sau diizopropiletilamina, sau dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo-[5,4,O]undec-7-ena (DBU) sau 1,5-diazabiciclo-[4,3,D]non-5-ena (DEN). Se preferă dimetilaminopiridina.
Baza este, în general, utilizată într-o cantitate de la O,O1 mol la 1 mol, de preferință de la O,O5 mol la 0,1 mol, în fiecare caz față de 1 mol de compus cu formula (IX).
Substanțele auxiliare, conform variantei [C], sunt utilizate, în general, într-o cantitate de la 1 mol la 3 mol, de preferință de la 1 mol la 1,5 mol, în fiecare caz, față de 1 mol de compus cu formula (IX).
Bazele anorganice utilizate în procedeul [C] sunt metale alcaline sau hidrurile lor. Se preferă sodiul și hidrura de sodiu. Bazele anorganice conform procedeului [C] sunt utilizate de la 0,1 mol la 10 mol, de preferință de la 0,2 mol la 2 mol, față de 1 mol de compus cu formula (IV).
Temperatura de reacție pentru procedeele [A], [B] și [C] pot fi variate în cadrul unor intervale relativ largi. în general, reacția este realizată într-un interval de la -20 la 2OO°C, de preferință de la O°C la 11O°C.
Procedeele pot fi realizate la presiune normală, ridicată sau redusă (de exemplu de la 0,5 la 5 bar), de preferință la presiune normală.
Când se realizează procedeul conform invenției, raportul substanțelor care participă la reacție este arbitrar. în general, totuși, reacția este realizată cu cantități molare ale reactanților.
Se obțin, în plus, forme enatiomeric pure, de exemplu, prin separarea racematului pe coloane cromatografice, având o fază staționară chirală.
Derivații acizi reactivi, cu formula generală (IX), sunt, în unele cazuri, noi și pot fi preparați conform metodelor obișnuite, ca și derivații acizi cunoscuți.
Compușii cu formula generală (X) sunt cunoscuți.
Compusul iliden cu formula (IV) este nou și poate fi preparat, de exemplu, așa cum s-a descris mai sus.
RO 115800 Bl
Compusul iliden cu formula (VII) este nou și poate fi preparat, de exemplu, așa cum este descris în procedeul [A], prin reacția compusului cu formula (V), cu 2-clor-3cian-benzaldehidă cu formula (II).
Compușii cu formulele (III), (V), (VI) și (VIII) sunt în sine cunoscuți.
Compusul 2-clor-3-cian-benzaldehidă cu formula (II) este nou și poate fi preparat, de exemplu, prin transformarea 2-clor-3-cian-toluenului cu formula (XI)
320
325 ch3 (XI)
330 întâi, prin bromurareîn prezența unui catalizator în solvenți inerți și sub atmosferă de gaz inert și radiaților UV, la un compus bromură de 2-clor-3-cian-benzal cu formula (XII)
(XII)
335
340 și, în a doua etapă, se tratează produsul brut cu săruri de argint în soluții alcoolice și se lasă să reacționeze pentru a da aldehida.
Solvenții adecvați pentru prima etapă a reacției sunt, de preferință, hidrocarburile halogenate, menționate mai sus, cum ar fi diclormetanul sau tetraclorură de carbon. Se preferă, mai ales, tetraclorură de carbon.
Agenții de bromurare adecvați sunt, de preferință, N-brom-succinimida sau bromul. Se preferă, mai ales, N-bromsuccinimida.
Solvenții adecvați pentru etapa a doua a procedeului sunt apa sau alcooli menționați mai sus, cum ar fi, de exemplu, metanolul, etanolul, propanolul sau izopropanolul sau amestecurile acestora. Se preferă etanolul.
Catalizatorii adecvați sunt, de exemplu, azoizobutironitrilul sau peroxidul de bisbenzoil. Se preferă azoizobutironitrilul.
Catalizatorul este utilizat, în general, într-o cantitate de la 0,0005 mol la 0,05 moli, de preferință de la 0,005 mol la 0,02 mol, față de 1 mol de compus cu formula (XI).
N-bromsuccinimida este utilizată într-o cantitate de la 2 mol la 5 mol, de preferință de la 2,2 mol la 3 moli, față de 1 mol de compus cu formula (XI).
Bromurarea este realizată la o temperatură în intervalul de la 40°C până la temperatura de reflux respectivă a solventului, de preferință la temperatura de reflux.
345
350
355
360
RO 115800 Bl
Transformarea la aldehidă este efectuată într-un interval de temperatură de la 20 la 1OO°C, de preferință de la 40 la 7O°C.
Reacțiile sunt efectuate, în general, la presiune normală. Totuși, mai este posibil să se lucreze la presiune ridicată sau redusă (de exemplu, într-un interval de la 0,5 la 5 bari).
Sărurile de argint, adecvate, sunt în general săruri cum ar fi azotatul de argint, carbonatul de argint sau tetrafluoroboratul de argint. Se preferă azotatul de argint.
Compusul 2-clor-3-cian-toluenul cu formula (XI) este cunoscut (CAS 15015-71-5).
Bromură de 2-clor-3-cian-benzal cu formula (XII) este nouă și poate fi preparată, de exemplu, așa cum s-a descris mai sus.
Procedeele de preparare de mai sus sunt date numai pentru clarificare. Prepararea compusului cu formula generală (I) și a enantiomerilor săi nu este restrânsă la aceste procedee, ci orice modificare a acestor procedee și procedeele alternative, obișnuite, sunt aplicabile în același mod, pentru prepararea compusului conform invenției.
Compusul conform invenției și enantiomerii săi puri prezintă un spectru de acțiune farmacologică util și imprevizibil. Ei posedă un efect pozitiv asupra capacităților de a învăța și de a memora, precum și în ceea ce privește efectele de sporire a comportamentului în a memora și a învăța, așa cum se demonstrează în modelele de orientare în labirint acvatic, evitare pasivă sau în testele de memorie, efectuate, utilizând cutiile automate Skinner. Acești compuși au un potențial antidepresiv, așa cum este confirmat de activitatea lor în testul de înot al șobolanilor, conform testului lui Porsolt.
Compusul conform invenției și enantiomerii săi sunt superiori față de dihidropiridine, în ceea ce privește eficiența lor față de capacitățile de învățare și memorare. Astfel, de exemplu, (+)-2-metoxietil-4-(2-clor-1-cianfenil)-1,4-dihidro-2,6dimetil-piridin-3,5-dicarboxilatul de izopropil în testul efectuat pe modelul de animal dezorientat în apă (șobolani bătrâni) îmbunătățește, în mod semnificativ, această capacitate, la administrarea unei doze în intervalul de la 0,1 la 1,0 mg/p.o., pe când nimodipina acționează numai la o doză de 15 mg/kg p.o. în același timp, compusul conform invenției nu prezintă deloc sau prezintă o reducere a presiunii sângelui mult mai mică decât scăderea presiunii sanguine, provocată de compușii cunoscuți, cum ar fi, de exemplu, nimodipina. în modelul de animal-șobolan cu tensiunea normală, nimodipina scade presiunea sanguină la 30 mg/kg p.o. aproximativ de 3 ori mai puternic decât (+)2-metoxietil-4-(2-clor-1-cianfenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dicarboxilatul de izopropil; același lucru se observă la modelul de animal-șobolan hipertensiv, în mod spontan (3 și 10 mg/kg p.o.). în cazul compusului conform invenției, se așteaptă la un efect specific CNS mai puternic, cu un efect mai mic, nedorit, asupra sistemului cardiovascular.
Ca rezultat al proprietăților sale farmacologice, compusul poate fi utilizat pentru tratarea tulburărilor degenerative centrale ca, de exemplu, pentru tratarea demențelor (demențe multi-infarct, MID, demența primară degenerativă PDD, boala lui Alzheimer pre-senilă și senilă, demența HIV și alte forme de demențe], boala lui Parkinson sau scleroza laterală amiotropică.
Compusul mai este adecvat pentru tratamentul tulburărilor funcțiunilor cerebrale, la vârstă înaintată, a sindromului organic al creierului (OBS) și a diminuării memoriei asociată cu vârsta înaintată (AAMI).
RO 115800 Bl
Compusul este util pentru profilaxia și pentru controlul sechelelor tulburărilor circulatorii la creier, cum ar fi ischemiile cerebrale, spasmele și hemoragiile subarahnoide.
El este adecvat pentru tratamentul depresiunilor și al maniilor. Alte domenii de aplicare sunt în tratamentul migrenei, a neuropatiilor, care sunt provocate, de exemplu, de tulburări metabolice cum ar fi diabetul zaharat, traume, intoxicări, tulburări provocate de microorganisme și de sistemul autoimunitar, de vicii și de simptome de reacție, în timpul abstinenței.
Invenția de față se referă la preparate farmaceutice, care conțin, în plus față de substanțe auxiliare inerte, netoxice adecvate farmaceutic și excipienți, compusul cu formula generală (I).
Compusul activ cu formula (I) trebuie să fie prezent în aceste preparate într-o concentrație de 0,1 până la 99,5% în greutate, de preferință de 0,5 până la 95% în greutate din amestecul total.
în mod suplimentar față de compusul activ cu formula (I), preparatele farmaceutice mai pot conține și alți compuși farmaceutici activi.
Preparatele farmaceutice menționate mai sus pot fi preparate în mod obișnuit, prin metode cunoscute, de exemplu utilizând excipienții sau substanțele auxiliare.
în general, s-a dovedit a fi avantajos să se administreze compusul activ cu formula (I) în cantități totale de circa 0,01 până la circa 50 mg/kg, de preferință, în cantități totale de circa 0,1 mg/kg până la 10 mg/kg de greutate corporală pe 24 h, dacă este adecvat sub forma a câtorva doze individuale, pentru a ajunge la rezultatul dorit.
Totuși, ar putea să fie uneori avantajos să se abată de la cantitățile menționate, și anume depinzând de tipul și de greutatea corporală a subiectului tratat, de comportamentul individual față de medicament, de natura și de severitatea tulburării, de tipul de preparat și de forma de administrare și de timpul și de intervalul la care administrarea are loc.
Valorile Rf prezentate în fiecare caz au fost determinate - dacă nu se specifică în alt mod - prin cromatografia în strat subțire pe silicagel (folie de aluminiu, silicagel 60 F 254, E. Merck). Picurile de substanță au fost vizualizate prin observare sub lumină UV și/sau prin pulverizare cu soluție de permanganat de potasiu de concentrație 1% sau cu soluție de acid molibdat-fosforic.
Cromatografia rapidă a fost realizată pe silicagel K60, 0,040-0,064 mm, E. Merck. Eluția cu gradiente de solvent înseamnă: pornirea cu solventul pur, nepolar drept componentă a amestecului, componenta de eluent polar este adusă la amestec într-o măsură progresivă până când este eluat produsul dorit (verificarea TLC). La toate produsele, solventul a fost îndepărtat prin distilare la circa 0,1 mm Hg în final.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției, precum și teste de determinare a activității compușilor obținuți.
410
415
420
425
430
435
440
445
RO 115800 Bl
Compuși inițiali
Exemplul I. 2-metoxietil-2-acetil-3-[2-clor-3-cian)-2-propenoat
CN
Cl
CH
H3C-OC CO2-(CH2)2-OCH3
O cantitate de 0,5 ml de piperidină și 0,3 ml de acid acetic glacial, dizolvat în 4 ml de izopropanol, se adaugă la 13,0 g (78,5 mmol) de 2-clor-3-cianbenzaldehidă și 13,8 g (86 mmol) de acetoacetat de 2-metoxietil în 130 ml de izopropanol. După agitare, peste noapte, la 40°C, amestecul este concentrat, reziduul este preluat în toluen și soluția este filtrată prin silicagel Κθ0 (solvent: toluen/acetat de etil gradient 1:0 la 10:1). După evaporare, se obține un ulei gălbui care este lăsat să reacționeze apoi, fără purificare.
Exemplul II. Bromură de 2-clor-3-cian-benzal
CN
Cl
H | Br Br cantitate de 100 g (0,66 mol) de 2-clor-3-cian-toluen (CAS 15013-71-5) se dizolvă în 1,0 I de tetraclorură de carbon sub argon și se tratează cu 280 g (1,6 mol) de N-brom-succinimidă și 0,65 g de azoizobutironitril. Amestecul este încălzit la reflux, cu agitare puternică; în timpul agitării amestecul este iradiat cu o lampă (300 W, Osram Ultra-VitaluxR). După 21 h și după 36 h, se mai adaugă încă o cantitate de 50 g de Nbrom-succinimidă și 0,5 g de azoizobutironitril, de fiecare dată, reacția este definitivată după un total de 60 h. După răcire, materialul insolubil este separat prin filtrare, precipitatul este apoi spălat de mai multe ori cu tetraclorură de carbon și îndepărtat. După concentrarea filtratului, se obțin 180 g de substanță care reprezintă compusul din titlu, sub formă de produs brut (conf. HPLC el conține circa 2% bromură de benzii corespunzătoare și 1,2% benzo-tribromură corespunzătoare).
Exemplul III. 2-clor-3-cian-benzaldehidă
CN
Ci
RO 115800 Bl
Produsul brut, din compusul de la exemplul 2, este dizolvat în 1,5 I etanol 95% 495 și încălzit la 6O°C. La această temperatură, se adaugă, sub formă de picături, o soluție de 186 g (1,1 mol) de azotat de argint în 380 ml de apă, care a fost amestecat cu 750 ml de etanol. După ce adăugarea se termină, amestecul este agitat timp de 1 h și apoi amestecat cu 50 ml de soluție de clorură de sodiu saturată. După răcire, sărurile de argint sunt separate prin filtrare și filtratul este concentrat. Reziduul este preluat în 500 clorură de metilen și purificat prin filtrare, printr-o coloană scurtă de silicagel (eluant: diclormetan). După concentrarea fracțiunilor de produs, se obțin 88 g (81%) din compusul din titlu. 1H-RMN (CHCI3): δ=7,55 ppm(t, 1H); 7,95(dd, 1H); 8,20(dd, 1H); (s, 1H).
Exemple de preparare 505
Exemplul 1. Rac-2-metoxietil-4-(2-clor-3-cian-fenil]-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-
18,6 g (60,5 mmol) de compus din exemplul 1 și 8,7 g (60,5 mmol) de amino-2butenoat de izopropil în 250 ml de izopropanol se încălzesc la reflux, timp de 4 h. După 520 concentrare, se obține un solid care este macerat cu eter (18,1 g). Acesta este amestecat cu aceeași cantitate de ciclohexan în 180 ml de toluen la temperatura de fierbere. După răcire la temperatura camerei, se obțin cristale care se usucă la 80°C într-un cuptor de uscare cu aer recirculat.
Cantitatea obținută: 17,6 g (67%) 525
Punct de topire: 148... 149°C
Exemplul 2 și 3. [+)-rac-2-metoxietil-4-(2-clor-3-cian-fenil]-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilat de izopropil (-]-rac-2-metoxietil-4-[2-clor-3-cian-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5530 dicarboxilat de izopropil (CH3)2-HC
535
540
RO 115800 Bl
Enantiomerii puri din exemplul 1 pot fi obținuți prin cromatografie pe coloane chirale (de exemplu Chiracef OD-H, eluent: 95% n-heptan / 5% amestec de 1% apă / 0,2% acid trifluoracetic în etanol).
Exemplul 2.
Punct de solidificare: 138...140°C [alfa]D 2Q= +13,9 (c=1, CHCI3)
Exemplul 3.
Punct de solidificare: 138... 140°C [alfa]D 20=-12,1 (c=O,9, CHCI3)
Se dau, în continuare, rezultatele încercărilor efectuate cu compușii conform invenției pe diferite animale, în scopul determinării activității farmaceutice.
Teste de legare
Afinitățile de legare la situsurile de legătură PN 2OO-110 la creierul șobolanului sau la inimile șobolanilor au fost determinate conform Ramp D.R. Mutledge A., Janis R.A., Triggle D.J.: Can. Journ. Physiol. Pharmacol. 65, (1987) 1452.
Testul de orientare în labirint acvatic
Șobolani Wistar, bătrâni, au fost plasați în poziția inițială, într-un rezervor din material plastic, umplut cu apă rece și subdivizat prin bariere verticale. Pentru a ajunge la o scară care dă posibilitatea animalelor să scape din apă, ele trebuiau să înoate în jurul acestor bariere. Au fost înregistrate timpul necesar pentru găsirea ieșirii și numărul de erori pe calea spre ieșire. în acest caz, o eroare este definită printr-o fundătură sau înotarea deasupra limitei pătratelor imaginare în care este subdivizat rezervorul în direcția îndepărtată de ieșire.
Șobolanii rămân dezorientați până găsesc ieșirea, în cel mult 300 s. Apoi ei sunt scoși afară, uscați și încălziți sub o lumină roșie. După aceea, ei se întorc în coliviile în care sunt depozitați.
într-un experiment tipic, două grupuri de animale echivalente (placebo, substanță de testare, fiecare n=15) sunt supuse determinărilor cu ajutorul unui test preliminar. Animalele sunt supuse apoi la 6 sesiuni de testare, două pe zi. înainte de experimentări, se administrează oral substanțe de testare sau placebo cu 30 min înainte de experimentări.
Măsurarea efectului de intensificare a posibilității de învățare și memorare al substanțelor de testare, în comparație cu placebo, este reducerea timpului până la ajungerea la ieșire, reducerea numărului de erori și creșterea numărului de animale care reușesc să găsească ieșirea.
Testul de înot al șobolanilor, conform Porsolt în timpul unui test preliminar, șobolani tineri sunt plasați într-un cilindru din sticlă (înalt de 40 cm, cu diametrul de 20 cm], care este umplut, pe o înălțime de 17 cm, cu apă, la 25°C. După 20 min în apă, animalele sunt scoase afară și sunt încălzite sub o lampă, timp de 30 min. în acest test preliminar, toți șobolanii încearcă să iasă din cilindru, până când, după circa 15 min, ei rămân imobili (“comportament de disperare”, comportament de renuțare). 24 h mai târziu, începe sesiunea de testare în care șobolanii sunt plasați în cilindrul din sticlă, ca în ziua precedentă, dar în acest caz, numai timp de 5 min. Se înregistrează timpul în care șobolanii rămân imobili în timpul acestor 5 min. în acest caz, un șobolan este considerat ca imobil, atunci când, plutind vertical
RO 115800 Bl în apă, efectuează mișcările minime pentru a păstra capul deasupra apei. Efectul antidepresiv al substanțelor de testare este evidențiat în reducerea perioadei de imobilitate în comparație cu valorile placebo.
Claims (7)
1. Derivat substituit de 1,4-dîhidropiridină, caracterizat prin aceea că este (2metoxietil)-4-(2-clor-3-cian-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dicarboxilat de izopropil, 595 sub formă de racemat și sub formele sale enantiomere.
2. Procedeu pentru prepararea compusului definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că 2-clor-3-cian-benzaldehida cu formula (II)
600
605 reacționează într-o primă etapă cu acetoacetat de 2-metoxietil cu formula (III)
H3C-C0-CH2-C02-(CH2l20CH3 eventual cu izolarea compusului corespunzător iliden (IV) (llll
610
615
II
C-CO2-(CH2)2OCH3 co-ch3 (IV) și apoi cu acetoacetat de izopropil cu formula (V)
H3C-C0-CH2-C02-CH(CH3]2
620
625 (VJ și cu amoniac și/sau cu săruri de amoniu sau reacționează direct cu amino-2-butenoat de izopropil
RO 115800 Bl nh2 (VI) preparat prin reacția dintre compusul cu formula (V) și amoniac, în solvenți inerți.
3. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că 2-clor-3-cianbenzaldehida cu formula (II) se obține, prin bromurarea 2-clor-3-cian-toluenului cu formula (XI), în prezența unui catalizator, în solvenți inerți, în atmosferă inertă, cu formarea bromurii de 2-clor-3-cian-benzal (XII), care se tratează ulterior cu săruri de argint în mediu alcolic.
4. Procedeu pentru prapararea compusului definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că 2-clor-3-cian-benzaldehida cu formula (II) este reacționată, într-o primă etapă, cu compusul cu formula (V), eventual, cu izolarea compusului iliden cu formula (VII)
CN
CI
CH
II
C-CO2-CH(CH3)2 co-ch3 (VII) apoi în etapa următoare, cu compusul cu formula (III) și cu amoniac sau cu săruri de amoniu sau reacționează direct cu amino-2-butenoatului de 2-metoxietil, obținut prin reacția dintre amoniac și compusul cu formula (III), cu compusul cu formula (VIII) în solvenți inerți.
NH2 (VIII)
5. Procedeu pentru prapararea compusului definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, pentru compușii cu formula generală (IX)
CN
CI
H (IX)
RO 115800 Bl în care A reprezintă un radical cu formula -CH(CH3]2 sau (CH2)2-0CH3, se lasă să reacționeze în solvenți inerți, eventual, în prezența unei baze, cu substanțe auxiliare pentru a da derivați activi de acid carboxilic, care sunt eventual izolați și apoi reacționați cu alcooli cu formula (X)
E-OH (X) în care E reprezintă, fie gruparea -CH(CH3)2, fie gruparea - (CH2)2-0CH3, în funcție de semnificația grupării A și eventual, după transformarea în alcoxid se utilizează o bază anorganică, iar pentru prepararea enatiomerilor, derivații de acid carboxilic optic activi potriviți sunt reacționați cu alcooli potriviți, sau racematul este separat prin cromatografie pe faze staționare chirale.
6. Intermediar în sinteza (2-metoxietil)-4-(2-clor-3-cian-fenil]-1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridin-3,5-dicarboxilat de izopropil, caracterizat prin aceea că este 2-clor-3-cianbenzaldehidă.
7. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă de derivat substituit de 1,4-dihidro-piridină, într-o formă adecvată de administrare, în asociere cu un aditiv și excipienți uzuali.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342194A DE4342194A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Halogen-phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| DE19944424677 DE4424677A1 (de) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115800B1 true RO115800B1 (ro) | 2000-06-30 |
Family
ID=25931956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01950A RO115800B1 (ro) | 1993-12-10 | 1994-12-06 | Derivat substituit de 1,4-dihidropiridina, procedeu de obtinere, intermediar in sinteza acestuia si compozitie care il contine |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665740A (ro) |
| EP (1) | EP0657430B1 (ro) |
| JP (1) | JP3751041B2 (ro) |
| KR (1) | KR100332325B1 (ro) |
| CN (2) | CN1056606C (ro) |
| AT (1) | ATE180774T1 (ro) |
| AU (1) | AU686976B2 (ro) |
| BG (1) | BG62487B1 (ro) |
| CA (1) | CA2137525C (ro) |
| CO (1) | CO4290426A1 (ro) |
| CU (1) | CU22713A3 (ro) |
| CZ (1) | CZ286065B6 (ro) |
| DE (1) | DE59408350D1 (ro) |
| DK (1) | DK0657430T3 (ro) |
| DZ (1) | DZ1831A1 (ro) |
| EE (1) | EE03192B1 (ro) |
| ES (1) | ES2132308T3 (ro) |
| FI (1) | FI105681B (ro) |
| GR (1) | GR3030436T3 (ro) |
| HR (1) | HRP940967B1 (ro) |
| HU (1) | HU215593B (ro) |
| IL (1) | IL111922A (ro) |
| LV (1) | LV11321B (ro) |
| MA (1) | MA23392A1 (ro) |
| MY (1) | MY111976A (ro) |
| NO (1) | NO302362B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ270087A (ro) |
| PL (1) | PL179973B1 (ro) |
| RO (1) | RO115800B1 (ro) |
| SA (1) | SA95160078B1 (ro) |
| SK (1) | SK282399B6 (ro) |
| SV (1) | SV1994000072A (ro) |
| TN (1) | TNSN94127A1 (ro) |
| TW (1) | TW412529B (ro) |
| YU (1) | YU48920B (ro) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2546395A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-09 | Memory Pharmaceutical Corporation | Compositions and methods of treatment using l-type calcium channel blockers and cholinesterase inhibitors |
| WO2008058234A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical formulations for 1,4-dihyrdropyridine compounds having improved solubility |
| US11512052B2 (en) | 2017-11-21 | 2022-11-29 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Dihydropyridines for the treatment of cognitive impairment or traumatic brain injury |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1963188A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3932646A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2815578C2 (de) * | 1978-04-11 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3239273A1 (de) * | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5137889A (en) * | 1983-12-02 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| DE3718398A1 (de) * | 1987-06-02 | 1988-12-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Neue kombinationspraeparate mit antidepressiver wirkung |
| US5114946A (en) * | 1987-06-12 | 1992-05-19 | American Cyanamid Company | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| DE3806277A1 (de) * | 1988-02-27 | 1989-09-07 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Verwendung von 1,4-dihydropyridin-derivaten |
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2671349B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-04-23 | Lafon Labor | Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
| DE4125271A1 (de) * | 1991-07-31 | 1993-02-11 | Bayer Ag | Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester |
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400393A patent/EE03192B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 EP EP94118671A patent/EP0657430B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 DK DK94118671T patent/DK0657430T3/da active
- 1994-11-28 ES ES94118671T patent/ES2132308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 DE DE59408350T patent/DE59408350D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 AT AT94118671T patent/ATE180774T1/de active
- 1994-12-01 HR HRP4424677.3A patent/HRP940967B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 CU CU13794A patent/CU22713A3/es unknown
- 1994-12-02 US US08/348,436 patent/US5665740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 CO CO94055078A patent/CO4290426A1/es unknown
- 1994-12-06 JP JP32981994A patent/JP3751041B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 RO RO94-01950A patent/RO115800B1/ro unknown
- 1994-12-07 PL PL94306157A patent/PL179973B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 SK SK1516-94A patent/SK282399B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 NZ NZ270087A patent/NZ270087A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 DZ DZ940128A patent/DZ1831A1/fr active
- 1994-12-07 TN TNTNSN94127A patent/TNSN94127A1/fr unknown
- 1994-12-07 CA CA002137525A patent/CA2137525C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 IL IL11192294A patent/IL111922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 FI FI945777A patent/FI105681B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 AU AU80306/94A patent/AU686976B2/en not_active Ceased
- 1994-12-08 BG BG99249A patent/BG62487B1/bg unknown
- 1994-12-08 YU YU71794A patent/YU48920B/sh unknown
- 1994-12-08 SV SV1994000072A patent/SV1994000072A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-08 CZ CZ19943093A patent/CZ286065B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 KR KR1019940033434A patent/KR100332325B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-09 LV LVP-94-242A patent/LV11321B/lv unknown
- 1994-12-09 MY MYPI94003289A patent/MY111976A/en unknown
- 1994-12-09 NO NO944787A patent/NO302362B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 MA MA23720A patent/MA23392A1/fr unknown
- 1994-12-09 CN CN94112892A patent/CN1056606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-09 HU HU9403551A patent/HU215593B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-14 TW TW084101294A patent/TW412529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-28 SA SA95160078A patent/SA95160078B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-09 GR GR990401523T patent/GR3030436T3/el unknown
- 1999-06-30 CN CN99108967A patent/CN1124258C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0591040B1 (fr) | Amides basiques quaternaires comme antagonistes des tachykinines | |
| DE68927875T2 (de) | N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren | |
| JPH06510034A (ja) | アザ環式化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物 | |
| WO2015037716A1 (ja) | 含窒素飽和複素環化合物 | |
| NO170976B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater | |
| RO115800B1 (ro) | Derivat substituit de 1,4-dihidropiridina, procedeu de obtinere, intermediar in sinteza acestuia si compozitie care il contine | |
| IE920599A1 (en) | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates | |
| JPH08501548A (ja) | 抗精神病薬としての環状ベンジルアミノ、ベンジルアミド及びベンジルイミド誘導体 | |
| HU181495B (en) | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives | |
| JP2725378B2 (ja) | カルバミド酸エステル誘導体 | |
| IL93814A (en) | History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE60008396T2 (de) | Amidderivate | |
| DE69714019T2 (de) | 1,4-dihydropyridin-verbindungen als bradykinin-antagonisten | |
| AU710863B2 (en) | 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde | |
| SK140799A3 (en) | Spiro aminopyrimidines, process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use | |
| FI88039B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| EP0001585A1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| US5214057A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
| CN120757535A (zh) | 含氧代吡啶并氧代脂肪环结构的化合物及其医药用途 | |
| Noordam | Stereoselective Synthesis of (+)-pilocarpine | |
| EP0120832A1 (fr) | Alkyl-4-indolonaphtyridines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5053424A (en) | 2-(n-acyl)amino-6,7-dimethoxy tetralines, and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same | |
| FI73429B (fi) | Som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hydroxiamino-eburnanderivat anvaendbara indolokinolizinderivat. | |
| CH665639A5 (de) | 1,4-dihydropyridin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |