CH665639A5 - 1,4-dihydropyridin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG 20 Die Erfindung bezieht sich auf 1,4-Dihydropyridin-Deri-vate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Herstellung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I
25
30
R-jOOC
35
III worin X, R] und R2 die hierunter angegene Bedeutung besitzen und die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 4-Stel-lung des 1,4-Dihydropyridinylteils wie hierunter angezeigt 40 ist:
Verbin- -
X
R1
R2
Konfiguration dung Nr.
1
0
Me
-(ch2
10NCN-CHPhe2
(S)
(+)
2
0
He
-(ch2
10OH
(S)
(+)
3
0
Me
-(ch2
10O-chphe2
(R)
(-)
4
0
He
-(ch2
100H
(R)
(-)
5
0
Me
-(ch2
10tQìWHPhe2 10N£jN-CHtp-F-Phe)2
(R.S)
6
0
Me
-(ch2
(S)
(+)
7
0
He
-(ch2
10N3N~CH(P"F"Phe>2
(R)
H
8
0
Me
-(CH2
1qnQN-CH(p-F-Phe)2
10NO-CHPhe2
(R.S)
9
0
Me
-(ch2
(S)
(+)
10
0
Me
-(ch2
10NOCHPhe2
(R)
(-)
11
0
Me
-(CH2
10NQ_CHPhe2
(R.S)
12
1
0
Me
-(CH2
1 qn^jn-ch ( p-MeO-Phe ) 2
(S)
(+)
665639
(Fortsetzung)
4
Verbin-dung Nr.
1
Konfiguration
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
0 0 s s 0 0 0 0 0 0
He
Me
Me
Me iPr iPr iPr iPr iPr iPr iPr
CH, CH, CH, CH,
ch2
CHj ch2
ch,
CH.
ch.
ch.
loN^N-CH(p-?1eO-Phe)2 10N/~"VcH(p-Me0-Phe)2 10N^N-CH(p-F-Phe)2
100H
10lO"tHPIie2
»'""VcHPhe,
IO1 w 7N(Me)Bz
,0H
OMe
3N(Me)CH2-^-C 3N(Me)CH2CH2- OMe
-OMe OMe
10
r-\
N. NH
(R) (-)
(R.S) (R.S) (R.S) (R) (+) (S) (-) (R.S) (R.S) (R.S) (R.S)
(R.S)
Lexikon; Me * Methyl Phe = Phenyl iPr = Isopropyl
30
hiernach kurz als «die erfmdungsgemässen Verbindungen» bezeichnet.
Ein Teil der erfmdungsgemässen Verbindungen fallt unter die sehr allgemeinen Offenbarungen von Bayer EP 42 089, von Bayer EP 88 276, von Takeda EP 94 159 und/ oder von Bayer DOS 3 239 273.
Keine der in den oben erwähnten Publikationen spezifisch offenbarten Verbindungen fallt jedoch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Weitere, mit den erfindungsgemässen Verbindungen verwandte Verbindungen betreffende Offenbarungen stellen z.B. dar:
Sandoz EP 150 Sandoz DOS 2 949 464 Sandoz DOS 2 949 491 Sandoz BE 890 311 Bayer EP 71 819 Fisons EP 80 220 Sandoz DOS 2 320 616
Die oben erwähnten Publikationen legen keine spezifischen, den erfindungsgemässen Verbindungen ähnlichen Verbindungen nahe.
Überdies fallen alle erfindungsgemässen Verbindungen unter die Offenbarung von Sandoz BE 899 937 und seinen Äquivalenten, zuerst veröffentlich in Belgien am 18. Dezember 1984, d.h. zu einem späteren Datum als dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung, nämlich dem 10. Dezember 1984. Keine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist darin spezifisch offenbart.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ein besonders interessantes pharmakologisches Profil.
Eine Gruppe von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen Nr. 1, 3, 5 bis 15, 17 bis 19 und 21 bis 23, insbesondere aus den Verbindungen Nr. 1, 3. 5 bis 15. 17 und 18, insbesondere aus den Verbindungen Nr. 1. 3. 5 bis 7 und 15, vorzugsweise aus den Verbindungen Nr. 1, 3 und 5, insbesondere Verbindung Nr. 1.
Eine weitere Gruppe von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen Nr. 1 bis 7, 15, 16 und 19 bis 23, insbesondere aus den Verbindungen Nr. 1, 3, 5 bis 7, 15, 19 und 21 bis 23.
35 Eine weitere Gruppe besteht aus den Verbindungen Nr. 2, 4, 16 und 20, insbesondere Verbindung Nr. 2.
Eine weitere Gruppe besteht aus den Verbindungen Nr. 8 bis 14, 17 und 18, insbesondere aus den Verbindungen Nr. 8, 12 bis 14, 17 und 18.
40 In allen obigen Gruppen sind bevorzugt diejenigen Verbindungen, die in optisch aktiver Form vorliegen, insbesondere diejenigen, die rechtsdrehend sind, d.h., falls R[ Methyl bedeutet, die (S)-Form und, falls R) für Isopropyl steht, die (R)-Form.
45 Besonders bevorzugt ist die Verbindung Nr. 1.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können erhalten werden nach einem Verfahren, das darin besteht, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II,
worin R| und X obige Bedeutung besitzt und Z für eine reaktive Gruppe steht, zweckmässig umwandelt.
Das Verfahren kann analog zu bekannten Methoden 65 durchgeführt werden.
Die Wahl der am besten geeigneten Verfahrensvariante hängt selbstverständlich von der Natur des Substituenten R2 ab.
5
665 639
Eine Verfahrensvariante kann z.B. eine Veresterung darstellen. Eine geeignete reaktive Gruppe Z ist in diesem Fall z.B. lH-ImidazoI-l-yl. Diese Verfahrensvariante eignet sich z.B. zur Umwandlung in einen Hydroxylalkyl- oder substituierten Aminoalkylsubstituenten. So wird eine entsprechende Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden Diol oder Aminoalkohol umgesetzt. Als Lösungsmittel eignet sich z.B. Dioxan oder ein Überschuss des Reaktionspartners.
Eine weitere Verfahrensvariante kann z.B. eine Aminie-rung darstellen. Diese Verfahrensvariante eignet sich z.B. zur Umwandlung in einen Aminoalkylsubstituenten. Eine reaktive Gruppe Z stellt z.B. eine Gruppe -0-(CH2)n-Z' dar, worin n 3, 7 oder 10 bedeutet und Z' für Chlor, Brom oder eine Gruppe Rz-S02-0- steht, worin Rz Phenyl, Tolyl oder Niederalkyl bedeutet, Z' bedeutet vorzugsweise Mesyloxy.
Falls potentiell reaktive Gruppen, wie sekundäres Amino vorliegen, kann es angebracht sein, vorerst das erfindungsge-mässe Verfahren mit diesen Gruppen in geschützter Form durchzuführen, z.B. für sekundäres Amino in der Form einer Benzylaminogruppe und danach die als Schutzgruppe anwesende Gruppe in den gewünschten Substituenten umzuwandeln, z.B. durch Hydrierung.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfmdungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in Säureadditionssalzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalzformen gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p- Toluolsulfon- und Methansul-fonsäure.
Da die Reste in den Stellungen 3 und 5 des 1,4-Dihydro-pyridinylteils verschieden sind, ist das Kohlenstoffatom in
4-Stellung asymmetrisch substituiert. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind z.T. Racemate und z.T. einzelne En-antiomeren.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden gewonnen werden, z.B. durch direkte Cyclisierung zum 1,4-Dihydropyridinylgerüst.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht spezielle beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1;
(+)-(S)-4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-ylJ-l ,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-[ 10-[ 4-( diphenylmethyl) piperazin-l-yl] clecyl] ester (Aminierung) (Verbindung Nr. 1)
64,2 g ( + )-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-
5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(10-methansulfonyloxydecyl)ester und 57,5 g 1-Diphenylmethyl-piperazin werden in 2 1 Dioxan 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eiswasser/Methylenchlorid 4:1 ausgeschüttelt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohrprodukt wird über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol 49:1 als Eluierungsmittel. Das Produkt wird in Ether gelöst, die Lösung mit eiskalter IN Natronlauge gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die erhaltene Base wird im Hochvakuum bei 60° getrocknet. Man erhält die Titelverbindung (amorph;
[aß° = +21"; [a]$6= +30°, Ethanol, c = 1 g/dl) (Smp. der Fumaratform 128°; [aß°= +17°; [a]^ = +25°, Ethanol, c= Ig/dl).
Das als Ausgangsprodukt verwendete (+)-(S)—Mesylat erhält man ausgehend von der Verbindung des Beispiels 2 wie folgt:
Zu einer Lösung von 55,3 g ( + )-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadia-zol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-üv-ridincarbonsäure-(10-hydroxydecyl)ester und 59 ml N-Ethyldiisopropylamin in 950 ml Methylenchlorid werden unter Rühren bei 5 bis 10° 13,3 ml Methansulfonsäurechlo-rid getropft. Nach 1 Stunde Weiterrühren bei 0° wird das Gemisch mit kalter 2N Salzsäure extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft (Öl).
Beispiel 2:
(+)-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure ( 10-hy-droxydecyl) ester
(Veresterung) (Verbindung Nr. 2)
242 g Decan-l,10-diol werden bei 120° geschmolzen und dazu 26,3 g (+)-(R)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihy-dro-5-( 1 H)-imidazol- l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridin-carbonsäuremethylester gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei 120° kühlt man ab, nimmt Ether auf, filtriert das überschüssige Diol ab, spült mit Ether und dampft die organische Phase im Vakuum ein. Das Produkt wird über Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol 19:1 als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung. (amorph., [aß0 = +31°; [a]$6 = +44°, Ethanol, c= 1 g/dl)-
Das als Ausgangsprodukt verwendete (+)-(R)-Imidazo-lid erhält man wie folgt:
a) 2,l,3-Benzoxadiazol-4-carbaldehyd wird mit Acetes-sigsäuremethylester in Gegenwart katalytischer Mengen Pi-peridin und Essigsäure in Benzollösung umgesetzt. Der erhaltene 2-Acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propensäure-methylester (kristallin, Gemisch aus Z und E Isomeren) wird cyclisiert in Dioxan am Rückfluss mit einer äquivalenten Menge 3-Aminocrotonsäure-(2-dimethylaminoethyl)-ester (Smp. 56° erhalten durch Umsetzung von Acetessigsäure-(2-dimethylaminoethyl)ester [Sdp. 0,01 mm 140-150°, erhalten durch Umsetzung von Diketen mit 2-Dimethylaminoet-hanol bei 70°], mit Ammoniakgas bei 60° j; somit erhält man den 4-(2,l-3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-meth-oxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(2-dime-thylaminoethyl)ester (M.P. 161°).
Dieses Amin kann man auch durch Umsetzung von 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-(lH-imidazol-l-ylcarbonyI)-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäuremethylester (Smp. 224°) mit 2-Dimethylaminoethanol erhalten.
b) 247 g des Amins werden mit 249,4 g (L-(-)-Di-0,0'-p-toluoyl-weinsäurehydrat in 2,51 Methanol bei Raumtemperatur umgesetzt. Das ausgefallene Salz wird dreimal aus Methanol umkristallisiert, wobei zum Lösen Methylenchlorid zugesetzt und erhitzt wird. Man erhält ein Tartrat (Smp. 180°; [a]o°= —25°, [a]^6= —26°, Methanol, c = 1 g/dl) bestehend aus 1 Äquivalent (+)-(S)-Base und 1 Äquivalent L-(-)-Säure.
Dieses Salz wird durch Ausschütteln mit Ether und kalter IN Natronlauge in die Base umgesetzt. Man erhält den (+)-(S)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-meth-oxycarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-(2-dime-thylaminoethyl)ester (Smp. 99° aus Ether/Hexan; [a]g>= +55°; [a]f46= +74°, Ethanol, c= 1 g/dl).
c) Quaternisierung dieses (+)-(S)-Amins mit Methyl-iodid ergibt das entsprechende (+)-(S)-Ammoniumsalz
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 639
6
(Smp. 190 , [ct]ß°= +73°, [a]^6 = +99°, Methanol,
c — 1 g/dl).
d) Dieses ( + )-(S)-Ammoniumsalz wird in 2N Natronlauge und Dioxan verseift. Man erhält die (—)-(R)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-di-methyl-3-pyridincarbonsäure (Smp. 175°; [aß°= —4°; [a]§46 = —10% Ethanol, c = 1 g/dl).
e) Diese ( — )-(R)-Carbonsäure wird mit l,l'-Carbonyldi-imidazol in Dioxan bei 50° umgesetzt. Man erhält den
( + )-(R)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-( 1H-imidazol-1 -ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-methylester (Smp. 195°; [a]è°= +41°; [a]^6= +60°, Ethanol, c= 1 g/dl).
Beispiel 3:
( — )-( Rj-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l ,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-[10-[4-( diphenylmethyl ) piperazin-1 -ylJdecyl]ester (Verbindung Nr. 3)
Die Titelverbindung erhält man analog zu Beispiel 1, ausgehend vom entsprechenden (—)-(R)-Mesylat (amorph; [cc]ß° = -20 ; [ct]$6= -29°, Ethanol, c = 1 g/dl).
Das als Ausgangsprodukt verwendete (—)-(R)-Mesylat (Öl) erhält man analog zu Beispiel 1 ausgehend von der Titelverbindung von Beispiel 4.
Beispiel 4:
( — )-( R)-4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-yl )-l,4-dihydro-5-metiwxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-( 10-liy-droxydecyl ) ester (Verbindung Nr. 4)
Die Titelverbindung erhält man analog zu Beispiel 2, ausgehend vom entsprechenden ( —)-(S)-Imidazolid (amorph; [a]ß°= —31°; [a]|§6 = —43°, Ethanol, c= 1 g/dl).
Das als Ausgangsprodukt verwendete ( —)-(S)-Imidazo-lid erhält man analog zu Beispiel 2, Stufe a) und danach unter Verwendung für Stufe b) von D-(+)-Di-0,0'-p-toluoyl-weinsäurehydrat. Die entsprechenden Zwischenprodukte werden wie folgt charakterisiert:
b) Tartrat (Smp. 180°; [aß°= +25°; [a]^6= +26°, Meth-s anol, c=1 g/dl) enthaltend 1 Äquivalent der (—)-(R)-Base für 1 Äquivalent der D-(+)-Säure.
(—)-(R)-Base (Smp. 99° aus Ether/Hexan; [aß°= —55°; [a]§46 = —74 , Ethanol, c = 1 g/dl).
c) (-)-(R)-Ammoniumsalz (Smp. 190°, [a]ß°= —73°; 10 M546= -99°, Ethanol, c = 1 g/dl).
d) (+)-(S)-Carbonsäure (Smp. 175°; [a]#= +4°; [a]§46 = +10°, Ethanol, c = 1 g/dl.
e) (—)-(S)-Imidazolid (Smp. 195°; [a]ß°= —41°; M546 = — 60 , Ethanol, c = 1 g/dl).
15 Beispiel 5:
4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydroS-methoxycar-bonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-[ 10-[ 4-( diphenylmethyl) piperazin-l-yl Jdecyl]ester (Verbindung Nr. 5)
Die Titelverbindung erhält man analog zu Beispiel 1 ausgehend vom entsprechenden, racemischen Mesylat (freie Base und Dihydrochloridsalzform: amorph);
NMR-Spektrum [ (CDC13) 8 (ppm) ]: 1,1-1,9(16H,m), 2,32(s), 2,46(s), 2,23-2,8(16H), 3,6(3H,s), 3,98(2H,t,J=6Hz), 25 4,22(1 H,s), 5,5(lH,s), 6,0(lH,s), 7,l-7,8(3H,m).
Das als Ausgangsprodukt verwendete, racemische Mesylat (Öl) erhält man analog zu Beispiel 1, ausgehend vom entsprechenden, racemischen Decylalkohol (Öl). Das racemische Decylalkohol erhält man analog zu Beispiel 2, jedoch 30 ohne Fraktionierungsstufe b). Die entsprechenden, erhaltenen racemischen Zwischenprodukte werden wie folgt charakterisiert:
c) Ammoniumsalz (Smp. 180°)
d) Carbonsäure (Smp. 208°)
e) Imidazolid (Smp. 224°)
20
35
Folgende Verbindungen der Formel I werden auf analoge Weise ausgehend von den entsprechenden Ausgangsprodukten erhalten:
Beispiel Nr. und Verbindung Nr.
Analog zu
Bsp.Nr.
X
R1
R2
Konfiguration in 4-Stellung des 1,4-Dihy-dropyridinyl-teils
Physikalische Charakterisierungsdaten
Smp. [a]20 [a]f°6
b
)IJ;2
0
He
-<CH2>loO-CH(p-F-Phe)2
(5) (+)
b amorph tl9°
+28°(EtQH, c=0,7g/dl)
7
I2);2
0
He
"{CH2)loO"CH(P"F"Phe)2
(R) (")
b amorph
-20°
-28°(EtOH, c=l(6g/dl)
8
I3);2
0
He
"lCH2)10N3,"CH{P'F"Phe)2
(R.S)
b amorph.
NMR-Spektrum g)
9
I1};2
0
He
-(CH2>loO-CHPhe2
(S) (+)
eh amorph
+18°
+26°(EtOH, c=0,7g/dl)
10
12,.2
a
0
He
-(CHgJjo'O— CHPhe2
(R) (-)
eh aiDorph
-20°
-27°(Et0H, c=0,7g/dl)
11
I3);2
0
He
~(CH2>10NO~CHPhe2
(R.S)
b Oel
12
i1J;2
0
He
- (CH2 ) i qÏ^JN-CH ( p-HeO-Phe)
2 (S) (+)
b amorph
13
I2);2
0
He
-(CH2)10N^J<-CH(p-MeO-Phe)
2 (R) (-)
b amorph
14
I3);2
0
Ne
-(CH2)10N^JJ-CH(p-JteO-Phe)
2 (R.S)
b amorph
NMR-Spektrum h)
16
i4);2
s
He
/ \
-(CH2)]QN^N-CH(p-F-Phe)2
(R.S)
b amorph
NMR-Spektrum a)
16
25)
s
Me
-{ch2)10oh
(R.S)
n Oel
665 639
(Fortsetzung)
Beispiel Nr. und Verbindung Nr.
Analog zu
Bsp.Nr.
X R1
17
I6>;2
0 iPr
18
I7>;2
0 iPr
19
I3>;2
0 ipr
20
29>
0 iPr
21
iio);2
o -o
22
ii°);2
0 iPr
23
111) ;2
0 iPr
Konfiguration in 4-Stellung des 1,4-Dihy-dropyridinyl-teils
-(CH2)l0N3"CHPhe2 ' "(CH2)lOrd)_ CHPhe2 I
-(CH2)7N(Me)Bz -(CHgìyOH oHe
-(CH2)3N(Me)CH2-^^-0f1e
-(CH2)3N(Me)CH2Cl£-^C^- OMe
"(CH2)loOH
Physikalische Charakterisierungsdaten -.20
Smp. [ct]n
[a]
20 546
(+)
ch
+13° +17° (EtOH,
amorph.
c=0,6 g/dl)
H
ch
-13° -17°(Et0H,
amorph c=0,6 g/dl)
(R.S)
ch
NMR-Spektrum e)
amorph.
(R.S)
b
NMR-Spektrum f)
amorph-
(R.S)
ch
NMR-Spektrum c)
amorph
(R,S)
ch
NMR-Spektrum d)
amorph .
(R.S)
n
NMR-Spektrum b)
amorphi
Beispiel Nr.
Verbindung Nr.
Analog zu Bsp.Nr.
Konfiguration in 4-Stellung X R, Rp des 1,4-Dihydro-
pyridinylteils
Physikalische Charakterisierungsdaten
24
1
212)
0 Me -(CH2)10N^~VcHPhe2 (S) (+)
siehe Bsp. 1
25
3
212)
0 Me -(CH2)10N3"CHPhe2 <R> (">
siehe Bsp. 3
26
5
212)
0 Me -(CH2)10N^J)-CHPhe2 (R,S)
siehe Bsp. 5
b = in freier Form als Base ch = in Hydrochloridsäureaddi-tio nssalzform n = in freier neutraler Form Me = Methyl
Et = Ethyl Phe = Phenyl iPr = Isopropyl
NMR-Spektra (CDC13 falls nicht anders angegeben) (ppm):
a) l,2(16H,m), 2,2-2,6(16H), 2,33(s), 2,36(s), 2,45(s), 3,52(3H,s), 3,9(2H,t), 4,22(lH,s), 5,74(lH,s), 5,84(lH,s), 6,85-7,9(1 lH,m).
b) (DMSO):
0,75-l,4(22H,m), 2,3(6H,s), 3,0-3,9(12H,m), 4,8(lH,m)s 5,42(1 H,s), 7,2-7,9(3H,m), 9,15(lH,s), 9,9(2H, breit), 11,9(1H, breit).
c) 0,9(3H,d), l,22(3H,d), 1,8-3,1(13H), 2,34(s), 2,37(s), 2,7(s), 3,87-4,2(10H), 3,9(s), 3,98(s), 4,9(lH,m), 5,52(lH,s), 6,5-7,7(7H,m).
d) 0,82(3H,d), l,15(3H,d), 2,18(2H,m), 2,38(6H,s), 2,8(3H, breit), 3,2(6H, breit), 3,88(3H, s), 3,9(3H,s), 4,l(2H,m), 4,9(1 H,m), 5,52(lH,s), 6,75-7,75(6H,m), 11,7(2H, breit).
e) 0,92(3H,d), l,0-2,0(13H,m), 2,35(6H,s), 2,72(3H,s), 2,9(2H,m), 3,95(2H,t), 4,2(2H,s), 4,9(lH,m), 5,5(lH,s), 6,8(lH,s), 7,2-7,75(8H,m).
f) 0,98(3H,d), l,24(3H,d), 1,2-1,9(1 lH,m), 2,34(6H,s), 3,6(2H,t), 4,01(2H,t), 4,94(lH,m), 5,52(1H, s), 6,45(lH,s), 7,2-7,7(3H,m).
g) l,l-l,7(16H,m), 2,3-2,5(16H), 3,6(3H,s), 3,97(2H,t), 4,21(lH,s), 5,46(lH,s), 5,92(lH,s), 6,83-7,7(1 lH,m).
h) l,l-l,6(16H,m), 2,2-2,55(16H), 3,6(3H,s), 3,76(6H,s),
3,97(2H,t), 4,14(lH,s), 5,46(lH,s), 6,0(lH,s),
40 6,75-7,7(1 lH,m).
'^Ausgehend von der Verbindung des Beispiels 2.
2)Ausgehend von der Verbindung des Beispiels 4.
3)Ausgehend vom entsprechenden, racemischen, in Beispiel 5 beschriebenen Decylalkohol.
45 ^Ausgehend vom entsprechenden Mesylat, das ausgehend von der Verbindung des Beispiels 16 analog zu Beispiel 1 hergestellt wird.
5)Ausgehend vom 4-(2,l,3-Benzothiadiazol-4-yl)-l,4-di-hydro-5-(lH-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridin-
50 carbonsäuremethylester durch Umsetzung mit Decan-1,10-diol und Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol 19:1 als Eluierungsmittel.
6)Ausgehend vom (+)-(R)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridin-
55 carbonsäure-(10-methansulfonyloxydecyl)ester, als Ol erhalten ausgehend vom (+)-(R)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6;dimethyl-3-pyridin-carbonsäure-(10-hydroxydecyl)ester (Öl; [aß°= +20°; [a]s46 = +28°, EtOH, c= 1 g/dl). Dieses Alkohol erhält man analog zu Beispiel 2 ausgehend vom entsprechenden Imidazolid-Enantiomeren. Dieses Imidazolid-Enantiomeren erhält man analog zu Beispiel 2, Stufen a) bis e).
7)Unter Verwendung der Enantiomeren der unter Fussnote 6) beschriebenen Verbindung.
^Ausgehend von der Verbindung des Beispiels 20, über das entsprechende Mesylat.
9)Ausgehend vom 4-(2,l-3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-di-hydro-5-(lH-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridin-
60
65
665 639
carbonsäureisopropylester.
101 Ausgehend vom 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-di-hydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbon-säure-(3-methansulfonyloxypropyl)ester, der als Öl erhalten wird, ausgehend vom 4-(2,l-3-Benzoxadiazol-4-yl) -1,4-di-hydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl -3-pyridincarbon-säure- (3-hydroxypropyl)ester (Öl). Dieses Alkohol erhält man ausgehend vom unter Fussnote 9) beschriebenen Imida-zolid.
11 '4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-isoprop-oxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-[10-(4-ben-zylpiperazin-l-yl)decyl]ester (Öl) wird zuerst analog zum Beispiel 1 ausgehend vom entsprechenden Mesylat hergestellt und danach wird dessen Dihydrochlorid (amorph) de-benzyliert durch Hydrierung in Methanol über 10%-igem Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur. Das Mesylat erhält man analog zu Beispiel 2 ausgehend vom 4-(2,1,3-Ben-zoxadiazol-4-yl)-l,4- dihydro-5- isopropoxycarbonyl-2,6- di-methyl-3-pyridincarbonsäure-( 10-hydroxydecyl)ester. Dieses Alkohol erhält man als Öl ausgehend vom 4-(2,1-3-Benzoxadiazol-4-yl) -l,4-dihydro-5- (lH-imidazol-1- ylcar-bonyl)-2,6-dimethyl -3-pyridincarbonsäureisopropylester analog zu Beispiel 2.
l2,Durch Veresterung des entsprechenden Imidazolids mit 10-[4-( Diphenylmethyl)piperazin-1 -yljdecan-1 -ol.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen pharmakologische Aktivität auf. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.
Sie zeigen für Calciumantagonisten typische Wirkungen. Sie weisen eine ausgesprochene muskelrelaxierende Wirkung, insbesondere auf die glatte Muskulatur auf, wie aus der Feststellung von vasodilatierender und blutdrucksenkender Aktivität in Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie z.B. im Test der anästhetisierten Katze unter Verwendung von «tracer» Mikrokugeln (R. Hof et al., Basic Res. Cardiol, 75 [1980] 747-756 und 76 (1981) 630-638; R. Hof et al., J. Cardio vasc. Pharmacol. 4 [19821 352-362) koronare Vasodilatation. eine Zunahme des Bluflusses in der Skelettmuskulatur und eine Abnahme des Blutdruckes nach intravenöser Verabreichung von etwa 3 bis etwa 300 (ig/kg, z.B. von etwa 10 bis etwa 100 |ig,'kg.
Eine Abnahme des Blutdruckes wird ebenfalls an der wachen, spontanhypertonen Ratte (Methode von Gerold und Tschirki, Arzneimittelforschung 1_8 [1968] 1285) nach Verabreichung von etwa 0,03 mg/kg bis etwa 10 mg/kg p.o. festgestellt.
Im Test der abästhetisierten Ratte wird ebenfalls eine Abnahme des Blutdruckes nach i.v.-Verabreichung von etwa 3 bis etwa 300 |ig/kg, z.B. für die Verbindung des Beispiels 1 von etwa 30 bis etwa 100 (ig/kg, festgestellt.
Die Verbindungen sind länger wirksam als bekannte Standardverbindungen, sie eignen sich z.B. zur einmal-täg-lichen Verabreichung. Die Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 hält über mehr als 6 Stunden an. Die Verbindungen werden ausserdem peroral besonders gut resorbiert. Sie sind besonders gut verträglich.
Sie eignen sich daher als Calciumantagonisten zur Prophylaxe und Therapie von
- Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris;
- weitere Störungen der Zirkulation, z.B. in den Gliedern, wie dem intermittierenden Hinken und Spasmen, z.B. cholisch;
- Asthma, z.B. anstrengungsbedingtem Asthma; und
- Hypertonie.
Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen Nr. 1,3, 5 bis 14, 17 bis 19 und 21 bis 23, insbesondere die Verbindungen Nr. 1 und 5, insbesondere die Verbindung Nr. 1.
Sie weisen ebenfalls eine vasodilatierende Wirkung auf die kapillaren Blutgefässe im Carotisbereich auf; die vaso-konstriktorische Wirkung von Serotonin wird dabei unterdrückt und die assoziierte Dysregulation gehemmt. Sie eignen sich daher zur Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vaskulärer Kopfschmerzen, wie «Cluster headche», insbesondere zur Intervallbehandlung (Vorbeugung) der Migräne. Bevorzugt in dieser Indikation sind diejenigen Verbindungen, die eine verhältnismässig bescheidene Wirkung auf den Blutdruck und die peripheren Blutgefässe ausüben.
Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen Nr. 15 und 16, insbesondere die Verbindung Nr. 15.
Bevorzugt ist die Verwendung bei der Hypertonie.
Für oben genannte Anwendungen als Arzneimittel variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,3 mg bis ungefähr 200 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 1 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale oder nicht-orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 0,1 mg bis ungefährt 100 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. etwa 0,3 mg bis etwa 10 mg.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Kapsel geeignet für z.B. sublinguale Verabreichung, oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der Formel I in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
c
Claims (5)
1
<1
Konfiguration
2. Die Verbindung nach Anspruch 1, die den (+)-(S)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-methoxycarbo-nyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-[10-[4-(diphenylme-
thyl)piperazin-l-yl]decyl]ester in freier Form oder in Säure-65 additionssalzform darstellt.
2
3
665 639
zin-l-yl]decyl]-ester in freier Form oder in Säureadditions-salzform darstellt.
3. Die Verbindung nach Anspruch 1, die den (4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-di-methyl-3-pyridincarbonsäure-[ 10-[4-diphenylmethyl)pipera-
3
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R2 für einen Hydroxyalkyl-oder einen substituierten Aminoalkylrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
worin Ri und X die im Anspruch 1 angegene Bedeutung besitzt und n 3,7 oder 10 bedeutet, und Z' für Chloj, Brom oder eine Gruppe Rz-S02-0 steht, worin Rx Phenyl, Tosyl oder Niederalkyl bedeutet, aminiert, und die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
R-jOOC
II
6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in freier
10 Form oder gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in
15 freier Form oder in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
worin R, und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z für eine reaktive Gruppe steht, mit einem entsprechenden Diol oder einem entsprechenden Aminoalkohol umsetzt und die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
4
5
6
7
8
9
10
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0
0
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0
0
0
0
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0
0
0
0
s
S
0
0
0
0
0
0
0
Me
He
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me iPr iPr iPr iPr iPr tPr fPr
-(ch2
-CCH2
-(ch2 -(ch2 -(ch2 -(ch2 -(ch2 -(ch2 «(ch2
-(CH2
-(ch2 -(ch2 -(ch2 -(ch2
-(ch2
-(ch2
-(ch2 -(ch2
-cch2 HCH2
-(ch2 -(ch2
-(ch.
10NCNrCHPhe2
10°H
10lQH-CHPlie2
10
,0H
Nf^N-CH(p-f-Phe),
n'
Oh
N-CH(p-F-Phe)2 N-CH(p-F-Phe)2
.CHPhe,
IO1
10f 10r
10NOCHPhe2
10NQ-CHphe2 1 QN^VcH ( P-Me0-Phe ) 2 N/~~^N-CH(p-!1e0-Phe)9
10'
10NX xN-CH(p-Me0-Phe)2 N^N-CH(p-F-Phe)2 OH
IO1 10
10NQ-CHPhe2 7N(Me)Bz
70H ()Me
/^OMe jN(Me)CH2 QMe jNCMeJCH^f^-^^-OMe
(s)
(s)
(R)
(r)
(r.s)
(s)
(R)
(r.s)
(s)
(R)
(+) (+) (-) (-)
(+) H
(+) (-)
,0»o
(r.s) (s) (+) (r) (-) (r.s) (r.s) (r.s) (r) (+) (s) (-) (r.s) cr.s) (r.s) (r.s)
(r.s)
in freier Form oder in Säureadditionssalzform
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R2 für einen Aminoalkylrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
R-jOOC
H3C
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |