LU86198A1

LU86198A1 - Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: LU86198A1
Application number: LU86198A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1984-12-10
Filing date: 1985-12-09
Publication date: 1986-06-25
Also published as: ES549738A0; FI854858A; DK569185A; FI854858A0; IT8548898A0; BE903755A; NL8503262A; GB2168052A; US4707482A; PL256694A1; GR852954B; DK569185D0; FR2574405A1; IT1200155B; SE8505801L; ES8708226A1; GB8530178D0; AU5100585A; PT81633A; JPS61140581A

Description

*«v - 1 -

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1,4-dihydropyridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

L'invention concerne en particulier les composés de

5 formule I

10

Rl OÜC COOR^ I

15 ]j l

H3C ^ H

20 25 dans laquelle X, Ri et R2 ont respectivement les significations données ci-dessous et la configuration de l'atome de carbone en position 4 30 du reste 1,4-dihydropyridinylique est comme indiquée après: - 2 -

Composé X R} R2 Configuration no : 1 0 Me -(CH2)10N^NrCHPhe2 (S) (+) , 2 0 Me -CCH2)100H (S) (+) 3 0 Me -(CH2)10N^N-CHPhe2 (R) (-) 4 0 Me -(CH2)100H (R) (-) 5 0 Me -(CH2)10/*yN-CHPhe2 (R,S) 6 0 Me -(CH2)10N^jN-CHCp-F-Phe)2 (S) (+) 7 0 Me -(CH2)10N^N-CH(p-F-Phe)2 (R) (-) 8 0 Me -(CH2)]qN^ ' N-CH(p-F-Phe)2 (R,S) 9 0 Me -(CH2)10r“\-£HPhe2 (S) (+) ™ 0 Me -(CH2)10N^>CHPhe2 (R) (-) 11 0 Me -(CH2)10N^A-CHPhe2 (R,S) 12 0 Me -(CH2)10N^N-CH(p-MeO-Phe)2 (S) (+) 13 0 Me -(CH2)1QN^N-CH(p-MeO-Phe)2 (R) (-) 14 0 Me -(CH2)10N/~^N-CH(p-MeO-Phe)2 (R,S) 15 S Me -(CH2)10N^N-CH(p-F-Phe)2 (R,S) 16 S Me -(CH2)1Q0H (R,S) 17 0 iPr -(CH2)]0N^-CHPhe2 (R) (+) 18 0 iPr -(CH2)10N^-CHPhe2 (S) (-) 19 0 iPr -(CH2)7N(Me)Bz (R,S) 20 0 iPr -(CH2)70H OMe (R,S) 21 0 iPr -(CH2)3N(Me)CH2'-^-0^e (R,S) 22 0 iPr -(CH2)3N(Me)CH2CH2-^^-0Me (R,S) 23 0 iPr -(CH2)10nQnH (R,S) où Me signifie un groupe méthyle, Phe signifie un groupe phënyle et , iPr signifie un groupe isopropyle. Ces composés seront désignés ci-après les composés de l'invention.

*f«r - 3 -

Certains composés de l'invention tombent sous la description très générale des demandes de brevet européen n° 42 089, 88 276 et 94 159 et/ou de la demande de brevet allemand n° 32 39 273.

5 Aucun des composés spécifiquement décrits dans les deman des de brevet mentionnées ci-dessus ne tombe cependant sous la portée de la présente invention.

D'autres publications concernant des composés apparentés aux composés de l'invention sont par exemple les demandes de bre-10 vet européen n° 150, 71 819 et 80 220, les demandes de brevet allemand n° 29 49 464, 29 49 491 et 33 20 616 et le brevet belge ne 890 311.

Les publications mentionnées ci-dessus ne suggèrent aucun composé spécifique semblable aux composés de l'invention.

15 De plus, tous les composés de la présente invention tom bent sous la description du brevet belge n° 899 937 publié le 18 décembre 1984, c'est-à-dire à une date postérieure à la date de priorité du 10 décembre 1984 de la présente demande de brevet.

Aucun des composés de la présente demande n'est divulgué spécifi-20 quement dans ce document.

Les composés de l'invention possèdent un profil pharmaceutique particulièrement intéressant.

Un groupe préféré des composés de l'invention est celui qui comprend les composés ne 1,3,5 à 15, 17 à 19 et 21 à 23, en 25 particulier les composés n° 1,3,5 à 15, 17 et 18, plus particulièrement les composés n° 1,3,5 à 7 et 15, plus spécialement les composés n° 1,3 et 5, tout spécialement le composé ηβ 1.

Un autre groupe préféré des composés de l'invention est celui qui comprend les composés n° 1 à 7, 15, 16 et 19 à 23, en 30 particulier les composés ne 1,3,5 à 7, 15, 19 et 21 à 23.

Un autre groupe comprend les composés no 2,4,16 et 20, en particulier le composé no 2. Encore un autre groupe comprend les composés n° 8 a 14, 17 et 18, en particulier les composés ne 8, 12 à 14, 17 et 18.

- 4 -

Dans les groupes mentionnés ci-dessus, les composés préférés sont ceux qui sont optiquement actifs, en particulier ceux qui sont dextrogyres, c'est-à-dire les composés qui ont la configura-? tion (S) lorsque Ri représente un groupe méthyle, et la configura- 5 tion (R) lorsque Ri représente un groupe isopropyle.

Le composé no 1 est tout particulièrement préféré.

L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel on transforme de façon appropriée un composé correspondant de formule II

CO

II

R^OOC ^^k^/CO-Z

15 jl JL

H

dans laquelle

Rl et X ont les significations données précédemment et 20 Z représente un groupe réactif.

Le procédé de l'invention peut être effectué de manière analogue aux procédés connus.

Le choix de la variante la plus appropriée dépend évidemment de la nature du substituant R2- 25 Une variante du procédé peut être par exemple une estéri fication. Un groupe réactif Z approprié est dans ce cas un groupe lH-imidazole-l-yle. Cette variante est indiquée par exemple pour une transformation en groupe hydroxyalkyle ou aminoalkyle substitué. A cet effet, on fait réagir le composé de formule II corres-30 pondant avec un diol ou un aminoalcool correspondant. Comme solvant, on peut utiliser avantageusement le dioxanne ou un excès du produit participant à la réaction.

fl - 5 - » 4

Une autre variante du procédé peut être par exemple une amination. Cette variante est indiquée par exemple pour la transformation en groupe aminoalkyle. Dans ce cas, un groupe réactif 1 est avantageusement un groupe -0-(CH2)n"Z' dans lequel n signifie s> 5 3, 7 ou 10 et V représente le chlore, le brome ou un groupe

Rz-S02-0- dans lequel Rz représente un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur. V représente de préférence un groupe mésyloxy.

Lorsque des groupes potentiellement réactifs sont présents, tels que les groupes ami no secondaires, il peut être indiqué d'effectuer le procédé de l'invention avec des produits de 10 départ dans lesquels ces groupes sont sous forme protégée, par exemple pour un groupe ami no secondaire sous forme d'un groupe benzylamino, et de transformer ensuite tout groupe protégé éventuellement présent en substituant désiré, par exemple par hydrogénolyse.

15 A partir du mélange réactionnel, on peut isoler et puri fier selon les méthodes connues les composés de l'invention ainsi obtenus.

Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les 20 composés sous forme libre peuvent être transformés en sels d'addition d'acides selon les méthodes connues et inversement. Les acides appropriés pour la formation de sels d'addition d'acides comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide p-toluène-sulfonique et l'acide mêthanesulfonique.

25 Etant donné que les substituants en position 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridinyle sont différents, l'atome de carbone en position 4 est asymétrique. Les composés de l'invention existent en partie sous forme de racémiques et en partie sous forme d'énantiomères.

30 Les composés utilisés comme produit de départ peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple par cyclisation en 1,4-dihydropyridines.

- 6 - » 4

Lorsqu'on ne décrira pas en détail la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé selon des procédés connus ou de manière analogue à ceux décrits dans la présente demande.

Λ 5 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.

Exemple 1: (+)-(S)-4(2,l,3-benzoxadiazol-4-.yl)-l,4-dih.ydro-5-10 méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-p,yridine-3-carboxylate de 10-[4-(diphénylméth.yl)pipérazin-l-yl]décy1e (amination) (composé no 1)

On chauffe au reflux 64,2 g de (+)-(S)-4-(2,l,3-benzoxa-15 diazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxy-carbonyl-2,6-diméthyl-pyridine- 3-carboxylate de 10-méthane-sulfonyloxydécyle et 57,5 g de 1-diphé-nylméthylpipérazine pendant 22 heures dans 2 litres de dioxanne. On répartit ensuite le mélange de réaction entre de l'eau glacée et un mélange 4:1 d'éther et de chlorurre de méthylène, on sèche la phase 20 organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. On chromatographie le produit ainsi obtenu sur du gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/éthanol 49:1 comme éluant. On dissout le produit dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium refroidie 25 par de la glace, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. On sèche la base résultante à 60° sous vide poussé. On obtient ainsi le composé du titre (produit amorphe; on [a]20 = +21°;[al546 = +30°, éthanol, c = 1 g/dl) (pt. f. du fuma-rate = 128°; [α]^0 = +17°; M546 = +25°, éthanol, c = 1 g/dl).

30 Le (+)-(S) mêsylate utilisé comme produit de départ est obtenu à partir du composé de l'exemple 2 comme suit: - 7 - A une solution de 55,3 g de (+)-(S)-4-(2,l,3-benzoxadia-zol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10-hydroxydêcyle et de 59 ml de N-êthyl-diisopropyl-amine dans 950 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte sous agitation entre 5 et 10° 13,3 ml de chlorure de 5 méthanesulfonyle. Après avoir d'agité pendant encore 1 heure à 0°, on extrait le mélange avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N froid, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite (huile).

10

Exemple 2: (+)-(S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5- méthoxycarbonyl-2,6-diméth.yl-pyridine-3-carboxylate de 10-hydroxydécyle (estérification) (composé no 2) 15

On fait fondre 242 g de décane-l,10-diol a 120° et on ajoute 26,3 g d'ester méthylique de l'acide (+)-(R)-4-(2,l,3-benzo-xadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-(lH-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique. Après agitation pendant 1 heure à 20 120°, on laisse refroidir le mélange, on ajoute de l'éther, on fil tre le diol en excès, on lave la solution avec de l'éther et on évapore la phase organique sous pression réduite. On chromatographie ensuite le produit sur du gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/éthanol 19:1 comme éluant. On obtient le com-25 posé du titre (produit amorphe;[a] 20 = +31e;[a] 54g = +44°, éthanol, c = 1 g/dl).

Le (+)-(R)-imidazolide utilisé comme produit de départ est obtenu comme suit: a) On fait réagir le 2,l,3-benzoxadiazol-4-carbaldéhyde avec 30 de Vâcéto-acétate de méthyle dans du benzène en présence de quantités catalytiques de pi péri di ne et d'acide acétique. Le 2-acétyl- 3-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propénoate de méthyle (produit cristallisé, mélange d'isomères Z et E) est cyclisé au reflux dans du dioxanne avec une quantité équivalente de 3-aminocrotonate de 35 2-diméthylamino-éthyle [pt. f. = 56°, obtenu en faisant réagir - 8 - à 60° de l'ammoniac gazeux avec de Tacéto-acétate de 2-diméthyl-aminoéthyle (point d'ébullition 140-150°/ 0,01 mm Hg, obtenu en faisant réagir du dicétène avec du 2-diméthylaminoéthanol a 70e)], ce qui donne le 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxy-5 carbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 2-diméthyl-amino-éthyle (point de fusion = 161°).

On peut également obtenir cette amine en faisant réagir l'ester méthylique de l'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-di hydro-5-(1H-imi dazol-l-ylcarbonyl)-2,6-diméthyl-pyri di ne-3-10 carboxylique (point de fusion = 224°) avec du 2-diméthylaminoéthanol .

b) On fait réagir a la température ambiante 247 g de cette amine avec 249,4 g d'hydrate de l'acide L-(-)-di-0,0'-p-toluoyl-tartrique dans 2,5 litres de méthanol. On recristallise trois fois 15 le précipité dans du méthanol en ajoutant du chlorure de méthylène pour la dissolution et avec chauffage. On obtient le tartrate contenant 1 équivalent de base (+)-(S) pour 1 équivalent d'acide L-(-) (point de fusion = 180°; [a]20 = -25°, [0^545 = -26°, méthanol, c = 1 g/dl).

20 On convertit ce sel en base libre en l'agitant dans un mé lange d'éther et de solution froide IN d'hydroxyde de sodium. On obtient le (+)-(S)-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxy-carbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 2-diméthyl-aminoéthyle (point de fusior^* 99° dans un mélange d'éther et 25 d'héxane; Ca]20 = +55°; [0^545 = +74°, éthanol, c = 1 g/dl).

c) La quaternisation de cette amine (+)-(S) avec de l'iodure de méthyle donne le sel d'ammonium (+)-(S) correspondant (point de on fusion = 190°, CotlgO = +73°, [a]546 = +99°, méthanol, c = 1 g/dl).

d) On hydrolyse ce sel d'ammonium (+)-(S) avec une solution 30 2N d'hydroxyde de sodium et du dioxanne. On obtient l'acide (-)- (R)-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl- 2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique (point de fusion = 175°;

Ca]g0 = “4°; [a] 546 = - 10°, éthanol, c = 1 g/dl).

- 9 - e) On fait réagir l'acide (-)-(R) avec le l,l'-carbonyl- diimidazole dans du dioxanne a 50°. On obtient l'ester méthylique de l'acide (+)-(R)-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-, (1H- imi dazol -1-yl carbonyl ) -2,6-diméthyl -pyndi ne-3-carboxyl i que 5 (point de fusion = 195°; Cot] 20 = + 41e; [«1545 = + 60°, éthanol, c 1 g/dl).

Exemple 3: (-)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-di h.ydro-5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10 10-E4-(di phénylméthyl)pi pérazi ne-l-yl]décyle (composé no 3)

On obtient le composé du titre à partir du mésylate (-)-(R) correspondant en procédant de manière analogue à celle 15 décrite à l'exemple 1 (produit amorphe; Cot]20 = - 20°;[a] 54g = - 29°, éthanol, c = 1 g/dl).

On obtient le mésylate (-)-(R) (huile) utilisé comme produit de départ en partant du composé du titre de l'exemple 4 et en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1.

20

Exemple 4: (-)-(R)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10-hydroxydécy1e (composé no 4) 25

On obtient le composé du titre a partir de Vimidazolide (-)-(S) correspondant en procédant de manière analogue à celle dé- 20 crite à l'exemple 2 (produit amorphe; [a]20 = _ 31e; [a^g =

- 43°, éthanol, c - 1 g/dl). D

30 On obtient 1'imidazolide (-)-(S) utilisé comme produit de départ en procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 2, étape a), puis en utilisant pour l'étape b) de l'hydrate de l'acide D-(+)-di-0,0'-p-toluoyltartrique. Les produits intermédiaires obtenus présentent les caractéristiques suivantes: - 10 - b) Tartrate contenant 1 équivalent de base (-)-(R) pour 1 équivalent d'acide D-(+) (point de fusion = 180°; [a]20 = + 25°;

20 D

Ca]546 +26°, inéthanol, c = 1 g/dl).

Base (-)-(R) (point de fusion = 99° dans de 1'éther/héxane; · 5 [oü20 = -74°, éthanol, c = 1 g/dl).

c) Sel d'ammonium (-)-(R) (pointée fusion = 190°; [ot]20 = -73e; [ot] 54g = -99*, éthanol, c = 1 g/dl).

d) Acide (+)-(S) (pt. f. = 175*;[α]20 = + 4e; [o]§Sö = +1°e» éthanol, c = 1 g/dl). 10 e) Imidazolide (-)-(S) (point^de fusion = 195*; £«120 = -41e; M 546 = -60°, éthanol, c = 1 g/dl).

Exemple 5; 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-.yl)-l,4-dihydro-5-méthoxy- carbon.yl-2,6-diméth.yl-p.yridine-3-carboxylate de 10-[4-15 (di phénylméthyl)pi pérazi ne-l-yl]décyle (composé no 5)

On obtient le composé du titre a partir du mésylate racé-mique correspondant en procédant de manière analogue a celle dé-20 crite a l’exemple 1 (base et dichlorhydrate: produits amorphes); spectre RMN C(CDCl3)£(ppm)] : 1,1-1,9 (16H,m),2,32(s), 2,46(s), 2,23-2,8(16H), 3,6(3H,s), 3,98(2H,t,J=6Hz), 4,22(lH,s), 5,5(lH,s), 6,0(lH,s), 7,l-7,8(3H,m).

On obtient le mésylate racémique (huile), utilisé comme 25 produit de départ, a partir de l'alcool décylique racémique correspondant (huile) en procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 1. On obtient l'alcool décylique racémique en procédant de manière analogue a celle décrite à l'exemple 2, mais sans l'étape b) de dédoublement. Les produits intermédiaires racé-miques correspondants présentent les caractéristiques suivantes: c) Sel d'ammonium (point de fusion = 180") d) Acide (point de fusion = 208°) e) Imidazolide (point de fusion = 224°) - 11 - Γ ~ {/) Λ A ,#-> «t/-\ Λ/—S /*s Φ X r- 3T <— σι ! I— X i— J=

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, V ψ - 17 -

Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

Les composés de l'invention exercent des effets caracté-5 ristiques des antagonistes du calcium. Ils exercent un effet myorelaxant prononcé, en particulier sur les muscles lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine dans les essais classiques. C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphères effectué chez le chat anesthésié selon la 10 méthode décrite par R. Hof et coll., dans Basic Res. Cardiol.75 747-756 (1980 ) et 76 630-638 (1981) et par R. Hof et coll. dans J. Cardiovasc. Pharmacol. 4^ 352-362 (1982) , on observe une dilatation des vaisseaux coronaires, une augmentation du flux sanguin dans les muscles squelettiques et un baisse de la pression san-15 guine, après administration des composés de l'invention par voie intraveineuse a des doses comprises entre environ 3 et environ 300 /ig/kg, par exemple d'environ 10 a environ 100 /jg/kg.

On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat éveillé spontanément hypertendu selon la méthode dé-20 crite par M. Gerold et coll. dans Arzneimittelforschung,18, 1285 (1968) après administration des composés de l'invention par voie orale à des doses comprises entre environ 0,03 mg/kg et environ 10mg/kg.

On observe également une baisse de la pression sanguine 25 chez le rat anesthésié après administration par voie intraveineuse des composés de l'invention à des doses comprises entre environ 3 et environ 300 yug/kg, et par exemple pour les composés de l'exemple 1, à des doses comprises entre environ 30 et environ 100 yug/kg.

Les composés ont une durée d'action plus longue que les 30 composés connus et sont appropriés par exemple pour l'administration une fois par jour. C'est ainsi par exemple que l'activité du composé de l'exemple 1 se prolonge pendant au moins 6 heures. De plus, les composés de l'invention sont bien résorbés par voie orale, et ils sont particulièrement bien tolérés.

V 1 * - 18 -

Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme antagonistes du calcium pour la prévention et le traitement - des insuffisances coronaires, par exemple de l'angine de 5 poitrine, - des troubles de la circulation, par exemple dans les membres, tels que la claudication intermittente et les spasmes, par exemple des muscles du colon, - de l'asthme, par exemple de l'asthme consécutif a l'effort, 10 - de l'hypertension.

Pour cette utilisation, les composés préférés sont les composés no 1, 3, 5 a 14, 17 â 19 et 21 a 23, en particulier les composés no 1 et 5, plus spécialement le composé no 1.

Les composés de l'invention exercent également une action 15 vasodilatatrice sur les vaisseaux capillaires de la zone carotidienne; il en résulte un effet antagoniste sur l'effet vasocons-tricteur exercé par la sérotonine et une inhibition des troubles qui y sont associés. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie 20 et le traitement des migraines et des céphalées vasculaires telles que les algies vasculaires de la face, spécialement pour la thérapeutique d'intervalle (prévention) de la migraine. Ces composés sont plus actifs et plus efficaces que la flunarizine. Pour cette indication, les composés préférés sont ceux ayant un effet relati-25 vement modéré sur la pression sanguine et sur les vaisseaux sanguins périphériques.

Pour cette indication, on utilise de préférence les composés no 15 et 16, en particulier le composé no 15.

Les composés sont utilisés de préférence pour le traite-30 ment de l'hypertension.

- 19 -

Pour les utilisations thérapeutiques indiquées ci-dessus, - les composés de l'invention seront administrés a une dose quoti dienne comprise entre environ 0,3 mg et environ 200 mg avantageusement administrée, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 5 1 a 3 fois par jour sous forme de doses unitaires comprenant cha cune entre environ 0,1 mg et 100 mg de substance active, ou sous une forme a libération prolongée. Une dose quotidienne est comprise par exemple entre environ 0,3 mg et environ 10 mg.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous 10 forme libre ou éventuellement sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres et sont préparés selon les méthodes habituelles.

L'invention concerne donc les composés de l'invention, 15 sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme antagonistes du calcium.

L'invention concerne également un médicament contenant un composé de l'invention sous forme libre ou éventuellement sous for-20 me d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou 25 diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter par exemple sous forme de capsules, appropriées par exemple pour l'administration sublinguale, ou sous forme de comprimés.

Claims

1.- Les composés de formule I CO R1°0C \s/^nS(/C00R2 10 hUC ^ CH ά H 3 dans laquelle X, Ri et R2 ont respectivement les significations données ci-15 dessous et la configuration de l'atome de carbone en position 4 du reste 1,4-dihydropyridinyle est comme indiquée après: Composé X R, R2 Configuration no 20----:-

1. Me -(CH2)10N^N^HPhe2 (S) (+)

2. Me -(CH2)1o0H (S) (+)

3. Me -(CH2)10nQN-CHPhe2 (R) (-) 25 4 0 Me -(CH2)1qQH (R) (-)

5. Me -(CH2)10N^"VcHPhe2 (R,5)

6. Me -(CH2)1QN^jN-CHCp-F-Phe)2 (S) (+)

7. Me - ( CH2 ) 10M'r^M-CH( p-F-Phe) 2 (R) (-)

30 V—«z

8. Me -(CH2)1qN * 'N-CH(p-F-Phe)2 (R,S)

9. Me -(0Η2)10Ν^Λ_0ΗΡΗθ2 (S) (+)

10. Me -(CH2)10N^y.CHPhe2 (R) (-) ^ Π 0 Me -(CH2)10N^-CHPhe2 (R,S) i- * - 21 -Composé ! no___X R]_ Configuration 12 "ô Me ’ ( CH2 ) 1 0nQn-ch ( p-MeO-Phe ) 2 (S) (+) 5 13 0 Me -(CH2)l(JN^N-CH(p-!1eO-Phe)2 (R) (-)

14. Me -(CH2)1QN ' \N-CH ( p-MeO-Phe ) 2 (R,S)

15. Me -(CH2)10N^N-CH(p-F-Phe)2 (R,S)

16. Me -(CH2)100H (R,S) 10 17 0 iPr -(CH2)10^^CHPhe2 (R) (+) 18. iPr -(CH2)10N^-CHPhe2 (S) (-) 19. iPr -(CH2)7N(Me)Bz (R,S) 20. iPr -CCH2)7QH PMe (R,S) 15 21 0 iPr -(CH2)3NCMe)CH2’J(^"0^ (R,S) 22. iPr -(CH2)3N(Me)CH2CH2-^-0Me (R,S) 23. iPr -(CH2)10n£nH (R,S) 20 _ où Me signifie un groupe méthyle, Phe signifie un groupe phényle et iPr signifie un groupe isopropyle.

2. Le (+)-(S)-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 10- 4- (di phénylméthyl)pi pérazi ne-l-yl décyle.

3. Un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 30 4.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme de façon appropriée un composé correspondant de formule II * - 22 - fy\

5 R]°0C yY°'Z h r'u H3C J CH3 10 dans laquelle Rl et X ont les significations données a la revendication 1 et Z signifie un groupe réactif.

5. Un composé selon la revendication 1 ou 2, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour 15 l'utilisation comme médicament.

6. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient comme substance active un composé tel que spécifié à la revendication 1 ou 2, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 20 7.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié à la revendication 1 ou 2, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 25 8.- L'acide 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylique sous forme de racémique ou sous forme d'énantiomère (S) ou (R).

9.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.