JPS61140581A - １，４‐ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 し産業上の利用分野］ 本発明は、１．４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造
およびそれを含有する医薬組成物に関するものである。

［発明の構ｔｃ］ 詳細には、本発明は、式（１）・ ｆイ （式中、Ｘ　、　ＲｌおよびＲ８は下記の意義を有し、
１．４−ジヒドロビリプニル基の４位の炭素原子の立体
配置は以下に示すとおりである で示される化合物を提供するものであり、以後これをｒ
本発明化合物」と称する。

［先行技術〕 本発明化合物の幾つかは、バイエルのＥＰ４２０８９、
バイエルのＥＰ８８２７６、タケダのＥＰ９４１５９お
よび／または、バイエルのＤＯ８３２３９２７３の極め
て広範な開示に包含される。

しかしながら、−上記刊行物に個別に開示されるどの化
合物も、本発明の範囲には包含されな゛い。

本発明化合物に類似する化合物に関するその他の開示は
、たとえば以下のとおりである：サンドＥＰＩ５０、 サンドＤＯＳ２９４９４６４、 サンドＤＯ８２９４９４９１゜ サンドＢＥ８９０３１１゜ バイエルＥＰ７１８１９、 フィソンズＥＰ８０２２０、 サンドＤＯ８３３２０６１６゜ 上記刊行物は、本発明化合物に類似するいかなる特定化
合物をも示唆していない。

さらに本発明に係る全ての化合物は、１９８４年１２月
１８日、即ち本発明の優先権主張臼、つまり１９８４年
１２月ＩＯ日より後日にベルギーで最初に公開されたサ
ンドＢＥ８９９９３７およびその対応出願の開示に包含
されている。該出願の中には本発明化合物のいずれも個
別に開示されてはいない。

［詳細な記載コ 本発明化合物は特に興味深い薬理学的側面を有している
。

本発明に係る好ましい化合物の第１の群は、番号１，３
．５〜１５．１７〜Ｉ９および２１〜２３の化合物であ
り、特に番号ｌ、３．５〜１５．１７および１８の化合
物であり、とりわけ番号ｌ、３．５〜７および１５の化
合物であり、中てし番号！、３および５の化合物であり
、特に番号ｌの化合物である。

本発明化合物のもう１つの好ましい群は、番号ｌ〜７．
１５．１６および１９〜２３の化合物であり、特に！、
３．５〜７．１５．１９および２１〜２３の化合物であ
る。

もう１つの群は、番号２．４．１６および２０の化合物
であり、特に、番号２の化合物である。

さらに別の群は、番号８〜１４．１７および１８の化合
物であり、特に番号８．１２〜１４．１７およびＩ８の
化合物である。

上の全ての小群において、光学活性な形、特に右旋性、
即ちＲ８がメチルの場合は（Ｓ）形、Ｒ＋ｈ’イソプロ
ピルの場合は（Ｒ）形の化合物が好ましい。

特に好ましいのは番号ｌの・化合物である。

本発明化合物は、式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ１およびＸは前記と同意義であり、Ｚは反応
基である］ の対応化合物を適当に変換することからなる方法によっ
て得ることができる。

本発明に係る方法は既知の方法に類似した方式で実施す
ることができる。

最も適切な方法の選択は、無論置換基Ｒ７の性質に依存
して変わる。

１つの方法は、例えばエステル化であってよい。

この場合、反応基Ｚは簡便にはＩＨ−イミダゾール−１
−イルである。この方法は、例えばヒドロキシアルキル
または置換アミノアルキル置換語への変換に適用しつる
ものである。すなわち、式（ＩＩ）の対応化合物を、対
応するジオールまたはアミノアルコールと反応させる。

溶媒としては、ノオキサンまたは過剰の反応参加物質が
簡便に使用できる。

別の方法は、例えばアミノ化であってよい。この方法は
、例えばアミノアルキル置換基への変換に適用しうるち
のである。この場合、反応基２は簡便には−０（ＣＨＪ
ｎ　　Ｚ’基［式中、ｎは３．７またはｌＯであり、Ｚ
ｏは塩素、臭素またはＲｚ−ＳＯ，−Ｏ−基［式中、Ｒ
ｚはフェニル、トリルまたは低級アルキルである］であ
る］である。Ｚ。

は好ましくはメシルオキシである。

第二級アミノのような反応する可能性のある基が存在す
る場合、これらの基を保護した形で、例えば第二級アミ
ノについてはベンジルアミノ基の形で本発明方法を実施
し、しかる後このように存任する保護基を、例えば水素
添加により所望の置換基に変換する必要があり得る。

本発明化合物は、既知の方法に類似した方式で反応混合
物から単離し精製することができる′。

本発明化合物は、遊離の形で、または適当ならば酸付加
塩の形で存在し得る。遊離の形は、常法のより酸付加塩
の形に変換でき、またその逆も可能である。酸付加塩の
形成に好適な酸は、塩酸、マロン酸、ｐ−１−ルエンス
ルホン酸およびメタンスルポン酸を含む。

１．４−ジヒドロピリジニル基の３および５位の置換基
が異なるため、４位の炭素原子は非対称的に置換されて
いる。本発明化合物は一部ラセミ体であり、一部は個々
のエナンチオマーである。

出発物質として使用する化合物は常法により、例えば１
．４−ジヒドロピリジニル基に至る環化により得ること
ができる。

特定の出発物質の製造はこれを特に記載しない限り、常
法または本明細書に記載の方法に類似する方法で実施で
きる。

［実施例コ 以下の実施例において、温度は全て摂氏であり補正して
いない。

実施例１　　（＋）−（Ｓ）−４−（２，１，３−ベン
ズオキサジアゾール−４−イル）−１４−ジヒドゎノ ロ−５−メトキンカルボニル−２，６−シメチルー３−
ピリジンカルボン酸−［１０−［４−（ジフヱニルメヂ
ル）ピペラジン−１−イル］デンル］エステル（アミノ
化）（化合物番号Ｉ） （＋）−（Ｓ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジア
ゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−２，６−シメチルー３−ピリジンカルボン
酸−（１０−メタンスルホニルオキシデシル）エステル
６４．２９およびｌ−ジフェニルメチルピペラジン５７
．５９を、ジオキサン２ρ中で２２時間加熱還流する。

次いで反応混合物を氷水／エーテル−塩化メチレン（４
・ｌ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧で蒸発させる。生成物を、塩化メチレン／エタノー
ル（４９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラ
フィーに付す。この生成物をエーテルに溶解し、溶液を
水冷ＩＮ水酸化ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧で蒸発させる。得られた塩基を６０°
で高度真空下に乾燥する。標記化合物が得られる（無晶
形；［α］６°−十２１°；［α］２０−＋３０°、エ
タノール、ｃ＝　Ｉ　ｇ／ｄＱ）　（フマラート形のＭ
、Ｐ、１２８°；［α］′Ｄ’＝＋　１７°；［α］二
九＝＋２５°、エタノール、ｃ４１９／ｄＱ）。

出発物質として使用する（＋：）−（Ｓ）−メジラード
は、実施例２の化合物から以下のようにして得る。

塩化メチレン９５ＯｍＱ中の（＋）−（Ｓ）−４−（２
、ｌ、３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２゜６−シメ
チルー３−ピリジンカルボン酸−（１０−ヒドロギツプ
シル）エステル５５．３９およびＮ−エチルーノイソプ
ロピルアミンＦ＋９ｍＱの溶液に、メタンスルホン酸ク
ロリド１３．３ｍＱを５〜１０゜で攪拌しつつ滴下ずろ
。θ°でさらに１時間攪拌した後、混合物を２Ｎの冷塩
酸で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に蒸発させる（油状物）。

実施例２　　（＋）−（Ｓ）−４−（２，１，３−ベン
ズオキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−
５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー３−ピリ
ジンカルボン酸−（１０−ヒドロギツプシル）エステル
（エステル化）（化合物番号２）デカン−１，１０−ジ
オール２４２９を１２０゜で融解し、（＋）−（Ｒ）−
４−（２、１，３〜ベンズオキサジアゾール−４−イル
）−１，４−ジヒドロ−５−（ＩＨ）−イミダゾール−
１−イルカルボニル）−２，６−シメチルー３−ピリジ
ンカルボン酸メチルエステル２６．３９を加える。１２
０°で１時間攪拌した後、この混合物を放冷し、エーテ
ルを加え、過剰のジオールを濾去し、溶液をエーテルで
洗浄し、有機相を減圧下に蒸発させる。生成物を、塩化
メチレン／エタノール（１９：１）を溶離液とするシリ
カゲルクロマトグラフィーに付す。

標記化合物が得られる（無晶形；［α］６°＝＋３１゜
［α］　２０−＋　４４°、エタノール、Ｃ＝　ｌ　Ｍ
ｄ（り。

出発物質として使用する（＋）−（Ｒ）−イミダゾリド
は以下のようにして得る。

ａ）２．１．３−ベンズオキサジアゾール−４−カルボ
アルデヒドを、触媒量のピペリノンおよび酢酸の存在下
で、ベンゼン中のアセト酢酸メチルエステルと反応させ
る。得られた２−アセチル−３−（２，１，３−ベンズ
オキサジアゾール−４−イル）−２−プロペン酸メチル
エステル（結晶、ＺおよびＥ異性体の混合物）を、ジオ
キサン中で、還流しながら、当量の３−アミノクロトン
酸−（２−ジメチルアミノエチル）エステル（Ｍ、Ｐ、
５６゜：アセト酢酸−（２−ジメチルアミノエチル）エ
ステル［Ｂ、Ｐ、　０．０１ｍ＋ａ　１４０〜１５０°
、ジケテンを２−ジメチルアミノエタノールと７０°で
反応させることにより取得］を気体アンモニアと６０°
で反応させることにより取得）と環化すると、４−（２
，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−シメ
チルー３−ピリジンカルボン酸−（２−ジメチルアミノ
エチル）エステル（Ｍ、Ｐ。

１６１’）が得られる。

別法として、このアミンは、４−（２，１，３−ベンズ
オキサジアゾール−４−イル）−１，４−ノヒドロー５
−　（１１（−イミダゾール−１−イルカルボニル）−
２，６−シメチルー３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル（Ｍ、Ｐ、２２４°）を２−ジメチルアミノエタノ
ールと反応させろことによっても得られる。

ｂ）このアミン２４７９を、メタノール２５ａ中のＬ−
（−）ジー０．０’　−ｐ−トルオイル酒石酸水化物２
４９．４９と室温で反応させる。沈澱した塩を、溶解の
ために塩化メチレンを添加し、加熱して、メタノールか
ら３回再結晶する。Ｌ−（−）−酸ｌ当量に対しく＋）
−（Ｓ）−塩基ｌ当量を含む酒石酸塩（Ｍ、Ｐ、１８０
°；［α］６°−−２５°、［α］”＝−２６°、メタ
ノール、ｃ＝　１９／ｄＩ２）か得られる。

この塩をエーテルおよびＩＮの冷水酸化ナトリウム溶液
の混合物中で振とつすることにより、遊離塩基に変換す
る。（＋）−（Ｓ）−４−（２，１，３−ベンズオキサ
ジアゾール−４−イル）７１．４−ジヒドロ−５−メト
キシカルボニル−２，６−シメチルー３−ピリジンカル
ボン酸−（２−ジメチルアミノエチル）エステルが得ら
れる（Ｍ、Ｐ、９９゜（エーテル／ヘキサンより）；［
α］６°−十５５°：［αｌ”　−＋７４°、エタノー
ル、ｃ＝　１９／ｄ１２）。

Ｃ）この（＋）−（Ｓ）−アミンをヨウ化メチルにより
四級化すると、対応する（＋）−（Ｓ）−アンモニウム
塩が得られる（Ｍ、Ｐ、１９０°、［α］ら０−＋７３
°、［α］″’＝＋９９°、メタノール、ｃ＝１９／ｄ
Ｑ）。

ｄ）この（＋）−（Ｓ）−アンモニウム塩を２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液およびジオキサン中で加水分解する。（
−）−（ｒ（）−４−（２、ｌ　、３−ペンズオキザジ
アゾールー４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキ
ンカルボニル−２，６−シメチルー３−ピリジンカルボ
ン酸が得られる（Ｍ、Ｐ、１７５°、［α］６°−−４
°　、［αコｔｏ＝ｔｏ０、エタノール、ｃ＝　１　ｉ
ｔ／ｄ＆）。

ｅ）この（−）−（Ｒ）−プ）ルボン酸をジオキサン中
の１．１’−カルボニルジイミダゾールと５０°で反応
させる。（＋）−（Ｒ）−４−（２，１，３−ベンズオ
キサジアゾール−４−イル’）−１，４−ジヒドロ−５
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２，
６−シメチルー３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
が得られる（Ｍ　、　Ｐ　、　１９５°；［α］Ｉ）。

＝＋４１’　；［４，ｌ、”　＝−６０°、エタノール
、ｃ＝　ｌ　９／ｄＱ）。

実施例３　　（−）−（Ｒ）−４−（２，１，３−ベン
ズオキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−
５−メトキシカルボニル−２，６−ノメチルー３−ピリ
ジンカルボン酸−［１０−［４−（ノフェニルメチル）
ピペラジン−１−イル］デシル］エステル（化合物番号
３） 標記化合物を、実施例１と同様の方法により、対応する
（−）−（Ｒ）−メツラードから出発して得゛　る（無
晶形；［α］Ｉ、。−一２０°；［α］”　−−２９°
、エタノール、ｃ＝　１９／ｄＱ）。

出発物質として使用する（−）−（Ｒ）−メソラード（
油状物）は、実施例１に記載したと同様の方法により実
施例４の標題化合物から得る。

実施例４　　（−）−（Ｓ）−４−（２，１，３−ベン
ズオキサジアゾール−４〜イル）−１，４−ジヒドロ−
５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー３−ビリ
ノンカルボン酸＝（１０−ヒドロキシデノル）エステル
（化合物番号４） 対応する（−）−（Ｓ）−イミダゾリドから出発し、実
施例２と同様の方法により、標記化合物を得る（無晶形
；［α］６°＝−３ピ；［α］ｔＯ＝　−４３°、エタ
ノール、ｃ＝　１９／ｄｃ）。

出発物質として使用する（−）−（Ｓ）−イミダゾリド
は、実施例２の工程ａ）に記載したと同様の方法をとり
、次いで工程ｂ）についてはＤ−（＋）−ジー　Ｏ、Ｏ
’　−ｐ−１−ルオイル酒石酸水化物を用いることによ
り得る。得られた対応中間体は以下の特性を有する： ｂ）Ｄ−（＋）−酸ｌ当量に対しく−）−（ｆ’ｔ）−
塩基１当量を含む酒石酸塩（Ｍ、Ｐ、１８０°；［α］
６゜−十２５°：［α］ご、＝＋２６°、メタノール、
Ｃ−１ｇ／ｄＱ）。

（−）−（Ｒ）〜塩基（Ｍ、Ｐ、９９°（エーテル／ヘ
キサンより）；［α１５’＝−５５°、［α］：！。−
−−７４°、エタノール、ｃ＝　１　ｖ／ｄ（１）。

ｃ）（−）−（Ｒ）−アンモニウム塩（Ｍ、Ｐ、１９０
″；［α］６°＝−７３°　：［α］：４：＝　−９９
°、エタノール、ｃ＝　１９／ｄ１２）。

ｄＸ＋）−（Ｒ）−カルボン塩（Ｍ、ｒ’、１７５°；
［α］６°＝＋４６；［α］：：、−＋　１００、エタ
ノール、ｃ＝　Ｉ　ｙ／ｄ＋２）。

ｅＸ−）−（Ｓ）イミダゾリド（Ｍ、Ｐ、１９５°　：
［α］ｏ’＝４１　’　；　［α］８：８”　　６０°
、ｆ−’ｉｌ）　−ル、ｃ＝１９／ｄ１２）。

実施例５　４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール
−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボ
ニル−２，６−シメチルー３−ピリジンカルボン酸−［
１０−［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イ
ル］デシル］エステル（化合物番号５） 対応するラセミ形のメジラードから出発し、実施例１と
同様の方法により、標記化合物を得る（遊離塩基および
二塩酸塩形：無晶形）：　ＮＭＲスペクトル［（ＣＤ　
Ｃ１２３）δ（ｐｐｇ＋）］：１．１−１．９（１６Ｈ
，ｍ）、２．３２（ｓ）、　２．４６（ｓ）、　２．２
３〜２．８・ （１６Ｈ）、３．６（３Ｈ，ｓ）、３．９８（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６１−１ｚ）、４．２２（ＩＨ，ｓ）、５．５（
１）（、ｓ）、６゜０（ｌＨ，ｓ）、７．１〜７．８（
３Ｈ，＋ｓ）。

出発物質として使用するラセミ形のメジラード（油状物
）は、対応するラセミ形のデンルアルコール（油状物）
から実施例１に記載したと同様の方法によって得る。こ
のラセミ形デンルアルコールは、工程ｂ）の分別を省略
する外は実施例２と同様の方法によって得る。得られた
対応ラセミ中間体は以下の特性を有する； Ｃ）アンモニウム塩（Ｍ、Ｐ、１８０°）ｄ）カルボン
酸（Ｍ、Ｐ、２０８°） ｅ）イミダゾリド（Ｍ、Ｐ、２２４°）同様の方法によ
り、対応する出発物質から、以下の式（１）の化合物が
得られる。

本発明化合物は薬理活性を有する。これらは医薬として
の用途が示される。

この化合物は、カルンウム拮抗剤に典型的な作用を示す
。これらは、標準試験での血管拡張および血圧降下活性
により立証されるように、著明な筋弛緩作用、特に平滑
筋に対する作用を示す。例えば、トレーサーミクロスフ
ェアを用いる麻酔したネコの試験［Ｒ，ホラ等。ペイシ
ック・リサーチ・イン・カルディオロジー（Ｂａｓｉｃ
　　Ｒｅｓ。

Ｃａｒｄｉｏｌ、）７５［１９８０］７４７〜７５６お
よび７６［１９８１］６３０〜６３８．Ｒ，ホフ等。

ジャーナル・オブ・カルディオパスキュラー・ファーマ
コロジー（Ｊ　、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　）±［１９８２コ３５２〜３６２コては
、約３〜約３００μ９／に９、例えば約ｌθ〜約１００
μ９／に９を静脈内投与した際に、冠血管拡張、骨格筋
血流の増大および血圧降下が観察される。

血圧降下は、意識のある高血圧自然発症ラットに本化合
物を約００３ｍ９／に９〜約１０巧／に９経口投与した
場合にも観察される（ジエロルドお上びチルキの方法、
アルツナイミッテルフォルソユング（Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）　１８　［１９６８コ１
２８５）。

麻酔したラットの試験では、約３〜約３００μＩＦ／ｋ
ｆ、例えば実施例１の化合物については約３０〜約１０
０μｇ／に９を静脈内投与した場合にら血圧降下が観察
される。

試験方法は以下のとおりである： 雄のウィスター系ラットをチオバルヒタール１４０ｕ／
に９で麻酔し、気管にカニユーレを挿入し、動物に通常
の室の空気を呼吸させる。

スタソタム（Ｓ　ｔａｔｈａｍ）圧変換器を経て血圧お
よび心拍数を記録するために大腿部の動脈にカニユーレ
を挿入し、この大腿部動脈中に１５分間かけて総容！ｌ
祿の薬物を注入する。体温は３６℃に維持する。約１時
間の初期安定化期間の後に、血圧および心拍数は、モニ
ターしているこれらのパラメータに対する薬物の作用を
示し、この条件下で６時間以上安定したままである。

当化合物は既知の標準化合物より長時間作用し、これら
は例えば１日に１回の投与に適当である。

例えば実施例■の化合物の活性は少なくとも６時間持続
する。本化合物はさらに、経口で特に良好に吸収される
。本化合物は非常に耐性が強い。

したがって本化合物は、 冠不全、例えば狭心症； 間欠性級行および例えばコリツク（ｃｈｏｌ　ｆｃ）の
ごとき孝縮のように、例えば脚におけるその池の循環系
疾患； 喘息、例えば労作関連性喘息； 高血圧、 の予防および治療のためのカルシウム拮抗剤としての使
用が適応となる。

この適応に好適な化合物は、番号ｌ、３．５〜１４．１
７〜１９および２１〜２３の化合物であり、特に番号ｌ
および５の化合物であり、とりわけ番号ｌの化合物であ
る。

さらに本化合物は、頚動脈領域の毛細血管に対し血管拡
張作用を有する；これにより、セロトニンの血管収縮作
用は拮抗され、それに伴う調節障害が阻害される。この
事により本化合物は、偏頭痛および群発頭痛のごとき血
管性頭痛の予防ならびに治療、とりわけ偏頭痛の間欠期
の治療（予防）に有用となる。これらはフルナリジンよ
りさらに協力かつ有効である。この適応に好ましいのは
、血圧および末梢血管に対し比較的緩和な作用を有する
化合物である。

この適応に好ましいのは、番号＋５および１６の化合物
であり、特に番号Ｉ５の化合物である。

好ましい用途は高血圧に対する用途である。

推奨される日用量は、約０゜３ｊ！９〜約２００１９で
、１日に１〜３回の本化合物的０　、１　ｍ９〜約１０
０ｍｇの分割投与で、または徐放性剤型で、適当に投与
、例えば経口投与する。日用量の一例は約０　、３　Ｈ
〜約１０ｍｇである。

このように本化合物は、例えばベラパミルまたはディル
ティアゼムといった既知の標準と同様の方法で投与する
ことができる。しかしながら本化合物は、これら２種の
化合物が示す不都合な点例えばベラパミルについては心
抑制、ディルティアゼムについては徐脈性不整脈を有し
ていない。特定の化合物についての適切な日用量は、そ
の相対的活性の強さのような数多くの因子に依存して変
わる。例えば、本発明に係る好ましい化合物の１つ、即
ち実施例１の標題化合物は、トレーサーミクロスフェア
を用いる上記の麻酔したネコの試験において、ベラパミ
ルおよびディルティアゼムが用量約３００〜約１０００
　μｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、で活性なのに対して、約３０〜
約１００　ｕ９／に９　ｔ、　ｖ、・の用量で活性であ
ることが判明した。したがって、本化合物は、ベラパミ
ルおよびディルティアゼムに対して通常用いられるのと
同様の、またはより低い用量で投与できることが示唆さ
れる。

本発明化合物は、遊離の形で、または適当な場合には製
薬上許容し得る酸付加塩の形で投与することができる。

このような塩の形態は遊離の形態と同程度の活性を示し
、かつ常法により容易に製造できる。さらに本発明は、
遊離の形または適当な場合には製薬上許容し得る酸付加
塩の形の本発明化合物を製薬用担体または希釈剤と共に
含有してなる医薬組成物をも提供する。このような組成
物は、例えば舌下投与のごとき目的に適したカプセル剤
、または錠剤のような剤型とすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、遊離の形または適当な場合には酸付加塩の形の式（
   I ）で示される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘ、Ｒ＿１およびＲ＿２は下記の意義を有し、
   １，４−ジヒドロピリジニル基の４位の炭素原子の立体
   配置は以下に示すとおりである： ▲数式、化学式、表等があります▼ ２、遊離の形または酸付加塩の形の（＋）−（Ｓ）−４
   −（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）
   −１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６
   −ジメチル−３−ピリジンカルボン酸−［１０−［４−
   （ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］デシル］
   エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、遊離の形または酸付加塩の形の４−（２，１，３−
   ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒド
   ロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−
   ピリジンカルボン酸−［１０［４−（ジフェニルメチル
   ）ピペラジン−１−イル］デシル］エステルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、特許請求の範囲第１項記載の化合物を製薬用担体ま
   たは希釈剤と共に含有してなる医薬組成物。 ５、処置を必要とする対象に、治療有効量の特許請求の
   範囲第１項記載の化合物を投与することからなる、冠不
   全、循環系疾患、喘息、高血圧、もしくは偏頭痛および
   血管性頭痛の予防または処置方法。 ６、対応する式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１およびＸは特許請求の範囲第１項に定義
   のとおりであり、Ｚは反応基である］ で示される化合物を適当に変換し、得られた化合物を遊
   離の形または適当な場合には酸付加塩の形で回収するこ
   とからなる、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の
   化合物を製造する方法。 ７、ラセミ形または（Ｓ）もしくは（Ｒ）エナンチオマ
   ー形の４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４
   −イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル
   −２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸の遊離の
   形または塩の形。