JPH0259581A - 縮環化したインドールケトンおよびその製造方法並びに該インドールケトンを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents
縮環化したインドールケトンおよびその製造方法並びに該インドールケトンを有効成分とする医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は炭素原子に置換基としてカルボニル基以外にイ
ミダゾリルアルキル基を有する新規な縮環化したインド
ールケトン類およびその製造方法並びに活性物質として
これ等の化合物の少なくとも1種を含有する組成物に関
するものである。
ミダゾリルアルキル基を有する新規な縮環化したインド
ールケトン類およびその製造方法並びに活性物質として
これ等の化合物の少なくとも1種を含有する組成物に関
するものである。
ベルギー国特許第901576号明細書および欧州特許
出願第8630567.9号(出願公開第021084
0号)〔式中のR,/は水素原子、1〜10個の炭素原
子を有するアルキル基、3〜7個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基、3〜6個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、フェニル基またはフェニルアルキル基(アルキル
基の炭素原子は1〜3個)、CO□R′3、COR’S
、 C0NR’SR’6若しくは5(hR’s (但
しR′。
出願第8630567.9号(出願公開第021084
0号)〔式中のR,/は水素原子、1〜10個の炭素原
子を有するアルキル基、3〜7個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基、3〜6個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、フェニル基またはフェニルアルキル基(アルキル
基の炭素原子は1〜3個)、CO□R′3、COR’S
、 C0NR’SR’6若しくは5(hR’s (但
しR′。
およびRtは特にアルキル
基であるのが良い) 、R’2,R’3およびR’4の
内の一つの基は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する
アルキル基、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基、フェ
ニルアルキル基 (但しアルキル基の炭素原子は1〜3
個)、他の2つの基は水素原子若しくは1〜6個の炭素
原子を有するアルキル基を示す〕で表されるカルバゾロ
ン化合物は「ニューロナール」5−ヒドロキシトリプタ
ミン(5IT) レセプターの強力で且つ選択的なア
ンタゴニストであることが知られている。
内の一つの基は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する
アルキル基、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基、フェ
ニルアルキル基 (但しアルキル基の炭素原子は1〜3
個)、他の2つの基は水素原子若しくは1〜6個の炭素
原子を有するアルキル基を示す〕で表されるカルバゾロ
ン化合物は「ニューロナール」5−ヒドロキシトリプタ
ミン(5IT) レセプターの強力で且つ選択的なア
ンタゴニストであることが知られている。
驚くべきことには、次式2
〔式中のR,は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基
若しくはアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、R,R6N或いはR5R6−N−C0
基(但しR3およびR4は水素原子若しくは1〜4個の
炭素原子を有するアルキル基またはR5R6Nは飽和5
員環または6員環)を示し、nはO1■または2、 Aは次式3,4または5 (式中のR,、R,およびR4の内の1つの基は水素原
子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、3〜6個
の炭素原子を有するシクロアルキル基または2〜4個の
炭素原子を有するアルケニル基、他の2つの基は相互に
独立して水素原子または1〜4個の炭素原子を有するア
ルキル基を示す)で表される基、 pはO〜3、 qは2〜5を示す〕で表される縮環化したインドールケ
トンおよびその製薬上許容し得る酸付加塩は、同様で返
るが、かなり長期間活性で式1の既知化合物より毒性が
低いことを見出した。
若しくはアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、R,R6N或いはR5R6−N−C0
基(但しR3およびR4は水素原子若しくは1〜4個の
炭素原子を有するアルキル基またはR5R6Nは飽和5
員環または6員環)を示し、nはO1■または2、 Aは次式3,4または5 (式中のR,、R,およびR4の内の1つの基は水素原
子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、3〜6個
の炭素原子を有するシクロアルキル基または2〜4個の
炭素原子を有するアルケニル基、他の2つの基は相互に
独立して水素原子または1〜4個の炭素原子を有するア
ルキル基を示す)で表される基、 pはO〜3、 qは2〜5を示す〕で表される縮環化したインドールケ
トンおよびその製薬上許容し得る酸付加塩は、同様で返
るが、かなり長期間活性で式1の既知化合物より毒性が
低いことを見出した。
本発明の式2の化合物が製薬上許容し得る酸付加塩を形
成し得る適当な酸は、例えば塩化水素酸、硫酸、燐酸、
硝酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等である。
成し得る適当な酸は、例えば塩化水素酸、硫酸、燐酸、
硝酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等である。
本発明は、式2の化合物のラセミ化合物および個々の鏡
像体を含む。
像体を含む。
5−HTにより誘導される応答に対し式2の化合物のア
ンタゴニスト活性をラットによりベゾルドジャリッシュ
(Bezold−Jarish)反射試験で測定し評価
した。「ニューロナールJ5−11T レセプターに対
する親和性を、神経芽細胞腫細胞のCI)GR3B03
2Fの置換により測定し、評価した。
ンタゴニスト活性をラットによりベゾルドジャリッシュ
(Bezold−Jarish)反射試験で測定し評価
した。「ニューロナールJ5−11T レセプターに対
する親和性を、神経芽細胞腫細胞のCI)GR3B03
2Fの置換により測定し、評価した。
この型の5−HTレセプターに対するアンタゴニスト活
性を基にして、化合物を、a)消化管系(外因性因子、
例えば癌の治療若しくは内因性因子、例えば胃のうつ滞
および片頭痛の結果とじt嘔気および嘔吐)、潰瘍、消
化不良、痙縮、感応性腸症候群等において、またはb)
中枢神経系(幻覚、妄想、繰病、恐怖、抑うつ病、苦痛
、覚醒の軽減、嘔気等)において、或いはC)心臓脈管
系、例えば脈管の痙縮、不整脈において、若しくはd)
呼吸系(鼻の障害および気管支および肺の障害を含む)
において、或いはまたe)薬の濫用により誘導される禁
断症を軽減または回避するため、 上記レセプターの過度の刺激により生ずる症状の処置に
用いることができる。
性を基にして、化合物を、a)消化管系(外因性因子、
例えば癌の治療若しくは内因性因子、例えば胃のうつ滞
および片頭痛の結果とじt嘔気および嘔吐)、潰瘍、消
化不良、痙縮、感応性腸症候群等において、またはb)
中枢神経系(幻覚、妄想、繰病、恐怖、抑うつ病、苦痛
、覚醒の軽減、嘔気等)において、或いはC)心臓脈管
系、例えば脈管の痙縮、不整脈において、若しくはd)
呼吸系(鼻の障害および気管支および肺の障害を含む)
において、或いはまたe)薬の濫用により誘導される禁
断症を軽減または回避するため、 上記レセプターの過度の刺激により生ずる症状の処置に
用いることができる。
本発明の化合物およびその塩は、投与に適する形態、例
えば丸剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、注射液
等に、この目的に従来使用されている技術により、適当
な補助物質、例えば固体若しくは液体担体物質を用いて
加工することができる。
えば丸剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、注射液
等に、この目的に従来使用されている技術により、適当
な補助物質、例えば固体若しくは液体担体物質を用いて
加工することができる。
本発明の化合物を使用することができる薬量は、治療す
る病気の重さおよび性質並びに投与方法により左右され
る。一般に一日の投与量は、活性物質0.05〜20m
g、好ましくは0.1〜10mgである。
る病気の重さおよび性質並びに投与方法により左右され
る。一般に一日の投与量は、活性物質0.05〜20m
g、好ましくは0.1〜10mgである。
本発明の化合物は、類似化合物につき知られている方法
で魅造することができる。この種の化合物の製造方法は
、例えば前記欧州特許出願公開第0210840号に記
載されている。
で魅造することができる。この種の化合物の製造方法は
、例えば前記欧州特許出願公開第0210840号に記
載されている。
特に、Aが式3の基である式2の化合物は、a)次式6
(式中のR1+ n+ pおよびqは前記のものと同じ
ものを示し、Xは反応性基、好ましくは=CH2基また
は−CHJ(CH:+h基を示す化合物を、次式7(式
中のR2,R3およびR4は前記のものと同じものを示
す)で表される化合物またはその塩と反応させることに
より好収率で得ることができる。
ものを示し、Xは反応性基、好ましくは=CH2基また
は−CHJ(CH:+h基を示す化合物を、次式7(式
中のR2,R3およびR4は前記のものと同じものを示
す)で表される化合物またはその塩と反応させることに
より好収率で得ることができる。
反応は適当な溶媒、例えば水、アルコール、ジメチルホ
ルムアミド等中、20°C〜150°Cの温度で行うの
が好ましい。
ルムアミド等中、20°C〜150°Cの温度で行うの
が好ましい。
この反応において使用する弐6の出発化合物は、例えば
次式8 (式中のRI+ n、 pおよびqは前記のものと同じ
ものを示す)で表される化合物を、ホルムアルデヒドお
よびジメチルアミンヒドロクロリドと好ましくは有機溶
媒、例えば酢酸またはアルコール中で、加熱しながら反
応させることにより得ることができる。
次式8 (式中のRI+ n、 pおよびqは前記のものと同じ
ものを示す)で表される化合物を、ホルムアルデヒドお
よびジメチルアミンヒドロクロリドと好ましくは有機溶
媒、例えば酢酸またはアルコール中で、加熱しながら反
応させることにより得ることができる。
式8の出発化合物は、それ自体既知の方法、例えば次式
9または10 (CHz)q (式中のRI+ n+ pおよびqは前記のものと同じ
ものを示す)で表される化合物を、適当な酸化剤、例え
ば2.3 −ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4ベン
ゾキノン(口DQ)または二酸化セレンを用い、好まし
くは適当な溶媒、例えば水、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で酸化することにより得ることができる。
9または10 (CHz)q (式中のRI+ n+ pおよびqは前記のものと同じ
ものを示す)で表される化合物を、適当な酸化剤、例え
ば2.3 −ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4ベン
ゾキノン(口DQ)または二酸化セレンを用い、好まし
くは適当な溶媒、例えば水、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で酸化することにより得ることができる。
特に弐8の出発物質は、ジャーナル・オブ・オルガニッ
ク・ケミストリー42゜(1977)、 1213に同
様の化合物につき記載されているように、式9または1
0の類似化合物をDDQを用いてテトラヒドロフランお
よび水中−10°C〜20°Cの温度で酸化することに
より好収率で得ることができる。
ク・ケミストリー42゜(1977)、 1213に同
様の化合物につき記載されているように、式9または1
0の類似化合物をDDQを用いてテトラヒドロフランお
よび水中−10°C〜20°Cの温度で酸化することに
より好収率で得ることができる。
式9および10の化合物は、既知化合物であるかまたは
既知化合物と同様に得ることができる。
既知化合物と同様に得ることができる。
Aが式4または5の基であり、R3とR1が水素原子で
ある式2の化合物は、R1+ n+ pおよびqが前記
のものと同じものを示し、Xがアルカリ金属原子を示す
弐6の化合物を、次式11または12Aが式4または5
(但しRI+ RZ+ R3+ R4+ n+ pおよ
びqが式2のものと同じものを示すが、R3は水素原子
を示すことがない)の基である式2の化合物は、R3が
アルカリ金属原子を示す式2の類似化合物を、R3−X
(式中のXは求核試薬により置換することができる基ま
たは原子を示す)で表される化合物と反応させることに
より好収率で得ることができる。
ある式2の化合物は、R1+ n+ pおよびqが前記
のものと同じものを示し、Xがアルカリ金属原子を示す
弐6の化合物を、次式11または12Aが式4または5
(但しRI+ RZ+ R3+ R4+ n+ pおよ
びqが式2のものと同じものを示すが、R3は水素原子
を示すことがない)の基である式2の化合物は、R3が
アルカリ金属原子を示す式2の類似化合物を、R3−X
(式中のXは求核試薬により置換することができる基ま
たは原子を示す)で表される化合物と反応させることに
より好収率で得ることができる。
本発明を次の実施例につき説明する。
(式中のR2は前記のものと同じものを示す)で表され
る化合物と反応させ、水を脱離し、得られた生成物から
酸性条件下でトリチル基を除去し、このようにして得ら
れた生成物を、例えば適当な溶媒中で触媒としてパラジ
ウムを用いて水素化することにより好収率で得ることが
できる。
る化合物と反応させ、水を脱離し、得られた生成物から
酸性条件下でトリチル基を除去し、このようにして得ら
れた生成物を、例えば適当な溶媒中で触媒としてパラジ
ウムを用いて水素化することにより好収率で得ることが
できる。
エイ・ニス・ベイリイ(Baily)等、ジー・シー・
ニス・パーキンI (1980) 97に従って製造し
た7、2g(0,034モル)の2.3.3a、4,5
.6− ヘキサヒドロIH−ピリド(3,2,1−jk
)カルバゾールを、300m1のテトラヒドロフランに
溶解した。混合物を30m1の水で希釈し、O’Cに冷
却した。17.0g(0,075モル)の2,3 −ジ
クロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを1
50m lのテトラヒドロフランに溶解した溶液を0〜
5°Cの反応温度で十分にかきまぜながら10分間で滴
下した。反応混合物を1時間かきまぜ真空中で蒸発させ
た。残留物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶
液を200mj!の0.5N水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、真空中で蒸発させた。残留物を500gのシリカ
ゲル上で溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フィーした。良好な両分を蒸発処理した後、172〜1
73℃の融点を有する所望ケトンを4.6g(60%)
の収率で得た。
ニス・パーキンI (1980) 97に従って製造し
た7、2g(0,034モル)の2.3.3a、4,5
.6− ヘキサヒドロIH−ピリド(3,2,1−jk
)カルバゾールを、300m1のテトラヒドロフランに
溶解した。混合物を30m1の水で希釈し、O’Cに冷
却した。17.0g(0,075モル)の2,3 −ジ
クロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを1
50m lのテトラヒドロフランに溶解した溶液を0〜
5°Cの反応温度で十分にかきまぜながら10分間で滴
下した。反応混合物を1時間かきまぜ真空中で蒸発させ
た。残留物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶
液を200mj!の0.5N水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、真空中で蒸発させた。残留物を500gのシリカ
ゲル上で溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フィーした。良好な両分を蒸発処理した後、172〜1
73℃の融点を有する所望ケトンを4.6g(60%)
の収率で得た。
5.2g(0,023モル)の2.3+3a、4,5.
6− ヘキサヒドロ−IH−ピリド(3,2,1−jk
)カルバゾール−1オン、4.1g(0,05モル)の
ジメチルアミンヒドロクロリド、1.65g(0,05
5モル)のバラホルムアミドおよび70m1の酢酸の混
合物を100 ’Cで3時間かきまぜた。次いで混合物
を真空中で蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し
、2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。塩化メチレン
溶液を真空中で蒸発させた。残留物を400gのシリカ
ゲル上で溶離剤としt3容量%のトリエチルアミンを含
むメタノールを用いてクロマトグラフィーした。
6− ヘキサヒドロ−IH−ピリド(3,2,1−jk
)カルバゾール−1オン、4.1g(0,05モル)の
ジメチルアミンヒドロクロリド、1.65g(0,05
5モル)のバラホルムアミドおよび70m1の酢酸の混
合物を100 ’Cで3時間かきまぜた。次いで混合物
を真空中で蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し
、2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。塩化メチレン
溶液を真空中で蒸発させた。残留物を400gのシリカ
ゲル上で溶離剤としt3容量%のトリエチルアミンを含
むメタノールを用いてクロマトグラフィーした。
蒸発処理後、167〜169℃(分離)の融点を有する
所望のマンニッヒ塩基4.1g(66%)を得た。
所望のマンニッヒ塩基4.1g(66%)を得た。
ン
b)で得た化合物3.8g(0,014モル)を沸騰ア
ルコール20mj!に溶解し、1.5mj!の製塩化水
素酸を添加し、混合物を蒸発させた。3.3g(0,0
4モル)の2−メチル−イミダゾール、30m1の1−
プロパツールおよび30m2の水を残留物に添加した。
ルコール20mj!に溶解し、1.5mj!の製塩化水
素酸を添加し、混合物を蒸発させた。3.3g(0,0
4モル)の2−メチル−イミダゾール、30m1の1−
プロパツールおよび30m2の水を残留物に添加した。
次いで窒素雰囲気下、沸騰温度で24時間かきまぜた。
次いで30mff1の水を添加し、混合物を一夜O′C
に維持した。固形物を吸引濾別した。母液を塩化メチレ
ンと一緒に振とうし、然る後塩化メチレン溶液を蒸発処
理した。既に吸引濾別した固形物と一緒にし4.9gの
粗生成物を得た。この生成物を400gのシリカゲル上
で溶離剤として塩化メチレンと5容量%メタノールを使
用してクロマトグラフィーした。蒸発処理後215〜2
16°Cの融点を有する所望生成物2.6g(58%)
を得た。
に維持した。固形物を吸引濾別した。母液を塩化メチレ
ンと一緒に振とうし、然る後塩化メチレン溶液を蒸発処
理した。既に吸引濾別した固形物と一緒にし4.9gの
粗生成物を得た。この生成物を400gのシリカゲル上
で溶離剤として塩化メチレンと5容量%メタノールを使
用してクロマトグラフィーした。蒸発処理後215〜2
16°Cの融点を有する所望生成物2.6g(58%)
を得た。
同様の方法で次に示す化合物を得た:
1) 2.3.3a、 4.5.6−へキサヒドロ−1
0−メトキシ2−((2−メチル−IH−イミダゾール
−1−イル)−メチル)−18−ピリド(3,2,1−
jk)カルバゾール−1〜オン、融点:169〜171
°C02)2,3.3a、4.5.6−ヘキサヒドロ−
10−フルオロ2−((2−メチル−IH−イミダゾー
ル−1−イル)−メチル〕−1■−ピリド(3,2,1
−jk)カルバゾール−1−オン、融点=216〜21
7°C03)6−((2−メチル−1■−イミダゾール
−1−イル)−メチル1.2.3.3a、4,5,6.
7−オクタヒドロベンゾ(b)シクロへブタ(hi )
インドリジン−7−オンヒドロクロリド、融点:225
〜227℃。
0−メトキシ2−((2−メチル−IH−イミダゾール
−1−イル)−メチル)−18−ピリド(3,2,1−
jk)カルバゾール−1〜オン、融点:169〜171
°C02)2,3.3a、4.5.6−ヘキサヒドロ−
10−フルオロ2−((2−メチル−IH−イミダゾー
ル−1−イル)−メチル〕−1■−ピリド(3,2,1
−jk)カルバゾール−1−オン、融点=216〜21
7°C03)6−((2−メチル−1■−イミダゾール
−1−イル)−メチル1.2.3.3a、4,5,6.
7−オクタヒドロベンゾ(b)シクロへブタ(hi )
インドリジン−7−オンヒドロクロリド、融点:225
〜227℃。
4)3−(2−メチル−IH−イミダゾール−1−イル
) −1−(6,7,8,9−テトラヒドロピリド(
1,2−a )インドール−10−イル〕プロパノン−
1、融点: 163〜164°C06,88ミルモルの
プチリウムをヘキサン(4,3mj2゜1.6M)に溶
解した溶液を、−78°Cで1.2m l (6,88
ミリモル)の2.2.6.6 −テトラメチルピリジン
を14m1の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に
滴下した。次いで混合物を0″Cで30分間がきまぜ、
−70”Cに冷却し、1.4g(6,23ミリモル)の
2゜3.3a、4.5.6− ヘキサヒドロ−IH−ピ
リド(3,2,1−jk)カルバゾール−1−オンを4
2++1の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に滴
下した。生成した混合物を窒素雰囲気下−70″Cで9
0分間がきまぜた。次いで2.4g(6,88ミリモル
)のil−ジフェニルメチル−5−メチル−1■−イミ
タソール4−カルボキシアルデヒドを、14mff1の
乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を、−70°C
で反応混合物に滴下し、混合物を一10°Cで2時間か
きまぜた。次いで混合物を一70℃に冷却し、16.8
mlの酢酸を滴下した。温度が一10°Cに上昇した
後8.1gのp−トリエンスルホン酸永和物を添加した
。
) −1−(6,7,8,9−テトラヒドロピリド(
1,2−a )インドール−10−イル〕プロパノン−
1、融点: 163〜164°C06,88ミルモルの
プチリウムをヘキサン(4,3mj2゜1.6M)に溶
解した溶液を、−78°Cで1.2m l (6,88
ミリモル)の2.2.6.6 −テトラメチルピリジン
を14m1の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に
滴下した。次いで混合物を0″Cで30分間がきまぜ、
−70”Cに冷却し、1.4g(6,23ミリモル)の
2゜3.3a、4.5.6− ヘキサヒドロ−IH−ピ
リド(3,2,1−jk)カルバゾール−1−オンを4
2++1の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に滴
下した。生成した混合物を窒素雰囲気下−70″Cで9
0分間がきまぜた。次いで2.4g(6,88ミリモル
)のil−ジフェニルメチル−5−メチル−1■−イミ
タソール4−カルボキシアルデヒドを、14mff1の
乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を、−70°C
で反応混合物に滴下し、混合物を一10°Cで2時間か
きまぜた。次いで混合物を一70℃に冷却し、16.8
mlの酢酸を滴下した。温度が一10°Cに上昇した
後8.1gのp−トリエンスルホン酸永和物を添加した
。
生成した混合物を18時間沸騰させ真空中で蒸発させた
。残留物を塩化メチレンおよび水酸化ナトリウムと一緒
に振とうした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で塩化メチレ
ン/メタノール/アンモニア(92,5/710.5)
を溶離剤として使用してクロマトグラフィーし゛た。1
、2g (60%)の2.3.3a、4,5.6−へ
キサヒドロ−2〔(5−メチル−IH−イミダゾール−
4−イル)−メチレン〕−IH−ピリド(3゜2.1−
jk)カルバゾール−1−オンを得た。この生成物を1
00m lのエタノールに溶解し触媒として炭素に担持
したパラジウムを用い室温、1気圧下で水素化した。出
発物質が消失した後触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発
させ、残留物をシリカゲル上で溶離剤として塩化メチレ
ン/メタノール/アンモニア(92,5/710.5)
ヲ用いてフラッシュクロマトグラフ一−することによ
り精製した。所望画分を蒸発処理した後、0 、49g
の所望化合物を得た。
。残留物を塩化メチレンおよび水酸化ナトリウムと一緒
に振とうした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で塩化メチレ
ン/メタノール/アンモニア(92,5/710.5)
を溶離剤として使用してクロマトグラフィーし゛た。1
、2g (60%)の2.3.3a、4,5.6−へ
キサヒドロ−2〔(5−メチル−IH−イミダゾール−
4−イル)−メチレン〕−IH−ピリド(3゜2.1−
jk)カルバゾール−1−オンを得た。この生成物を1
00m lのエタノールに溶解し触媒として炭素に担持
したパラジウムを用い室温、1気圧下で水素化した。出
発物質が消失した後触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発
させ、残留物をシリカゲル上で溶離剤として塩化メチレ
ン/メタノール/アンモニア(92,5/710.5)
ヲ用いてフラッシュクロマトグラフ一−することによ
り精製した。所望画分を蒸発処理した後、0 、49g
の所望化合物を得た。
融点: 289〜290 ”C; ”CNMR(CDC
j! s、 Ref、 TMS。
j! s、 Ref、 TMS。
添加剤: CD30D) :
Hl
1 154.93 S 8 110.61
S2 137.81 S 9 195.8
5 S3 109.94 D 10 48.4
3 D4123.31 DI 11 26.6
QT5121.38 DI 12 33.94
D6123.31 DI 13 37.41
7? 125.34 S 14 22.72
T炭素原子18および19に対して広幅線。
S2 137.81 S 9 195.8
5 S3 109.94 D 10 48.4
3 D4123.31 DI 11 26.6
QT5121.38 DI 12 33.94
D6123.31 DI 13 37.41
7? 125.34 S 14 22.72
T炭素原子18および19に対して広幅線。
42.18 T
25.19 T
133.18 D
I27.82
129.32
11.02 0
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次式2 ▲数式、化学式、表等があります▼(2) 〔式中のR_1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル
基若しくはアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、R_5R_6N或いはR_5R_6
−N−CO基(但しR_5およびR_6は水素原子若し
くは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基またはR_
5R_6Nは飽和5員環または6員環)を示し、nは0
、1または2、 Aは次式3、4または5 ▲数式、化学式、表等があります▼(3)▲数式、化学
式、表等があります▼(4)▲数式、化学式、表等があ
ります▼(5) (式中のR_2、R_3およびR_4の内の1つの基は
水素原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、3
〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基または2〜
4個の炭素原子を有するアルケニル基、他の2つの基は
相互に独立して水素原子または1〜4個の炭素原子を有
するアルキル基を示す)で表される基、 pは0〜3、 qは2〜5を示す〕で表される縮環化したインドールケ
トンおよびその製薬上許容し得る酸付加塩。 2、有効成分として請求項1記載の少なくとも1種の化
合物を含むことを特徴とする医薬組成物。 3、Aが式3の基を示す式2の化合物を製造するに当た
り、次式6 ▲数式、化学式、表等があります▼(6) (式中のR_1、n、pおよびqは請求項1に記載した
ものと同じものを示し、Xは反応性基を示す)で表され
る化合物を次式7 ▲数式、化学式、表等があります▼(7) (式中のR_2、R_3およびR_4は請求項1に記載
したものと同じものを示す)で表される化合物で転換す
ることを特徴とする縮環化したインドールケトンの製造
方法。 4、式6の出発物質としてXが=CH_2基または−C
H_2N(CH_3)_2基を示す化合物を用いること
を特徴とする請求項3記載の化合物の製造法。 5、Aが式4または5の基を示し、R_3およびR_4
が水素原子を示す式2の化合物を製造するに当たり、式
6の化合物を、次式11または12▲数式、化学式、表
等があります▼(11)▲数式、化学式、表等がありま
す▼(12) (式中のR_2は請求項1に記載したものと同じものを
示す)で表される化合物と反応させ、水を脱離し、トリ
チルを除去し、生成した生成物を水素化することを特徴
とする請求項3記載の化合物の製造方法。 6、Aが式4または5の基を示し、R_3が水素ではな
い基を示す式2の化合物を製造するに当たり、R_3が
アルカリ金属原子を示す対応する化合物を、式R_3−
X(但しXは求核試薬により置換することができる基ま
たは原子を示す)で表される化合物と反応させることを
特徴とする請求項3記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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NL8801714 | 1988-07-07 | ||
NL8801714 | 1988-07-07 |
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