JPH0259581A - 縮環化したインドールケトンおよびその製造方法並びに該インドールケトンを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は炭素原子に置換基としてカルボニル基以外にイ
ミダゾリルアルキル基を有する新規な縮環化したインド
ールケトン類およびその製造方法並びに活性物質として
これ等の化合物の少なくとも１種を含有する組成物に関
するものである。

ベルギー国特許第９０１５７６号明細書および欧州特許
出願第８６３０５６７．９号（出願公開第０２１０８４
０号）〔式中のＲ，／は水素原子、１〜１０個の炭素原
子を有するアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基、３〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、フェニル基またはフェニルアルキル基（アルキル
基の炭素原子は１〜３個）、ＣＯ□Ｒ′３、ＣＯＲ’Ｓ
、　Ｃ０ＮＲ’ＳＲ’６若しくは５（ｈＲ’ｓ　　（但
しＲ′。

およびＲｔは特にアルキル 基であるのが良い）　、Ｒ’２，Ｒ’３およびＲ’４の
内の一つの基は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、フェ
ニルアルキル基　（但しアルキル基の炭素原子は１〜３
個）、他の２つの基は水素原子若しくは１〜６個の炭素
原子を有するアルキル基を示す〕で表されるカルバゾロ
ン化合物は「ニューロナール」５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５ＩＴ）　　レセプターの強力で且つ選択的なア
ンタゴニストであることが知られている。

驚くべきことには、次式２ 〔式中のＲ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
若しくはアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、Ｒ，Ｒ６Ｎ或いはＲ５Ｒ６−Ｎ−Ｃ０
基（但しＲ３およびＲ４は水素原子若しくは１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基またはＲ５Ｒ６Ｎは飽和５
員環または６員環）を示し、ｎはＯ１■または２、 Ａは次式３，４または５ （式中のＲ，、Ｒ，およびＲ４の内の１つの基は水素原
子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、３〜６個
の炭素原子を有するシクロアルキル基または２〜４個の
炭素原子を有するアルケニル基、他の２つの基は相互に
独立して水素原子または１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を示す）で表される基、 ｐはＯ〜３、 ｑは２〜５を示す〕で表される縮環化したインドールケ
トンおよびその製薬上許容し得る酸付加塩は、同様で返
るが、かなり長期間活性で式１の既知化合物より毒性が
低いことを見出した。

本発明の式２の化合物が製薬上許容し得る酸付加塩を形
成し得る適当な酸は、例えば塩化水素酸、硫酸、燐酸、
硝酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等である。

本発明は、式２の化合物のラセミ化合物および個々の鏡
像体を含む。

５−ＨＴにより誘導される応答に対し式２の化合物のア
ンタゴニスト活性をラットによりベゾルドジャリッシュ
（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ）反射試験で測定し評価
した。「ニューロナールＪ５−１１Ｔ　レセプターに対
する親和性を、神経芽細胞腫細胞のＣＩ）ＧＲ３Ｂ０３
２Ｆの置換により測定し、評価した。

この型の５−ＨＴレセプターに対するアンタゴニスト活
性を基にして、化合物を、ａ）消化管系（外因性因子、
例えば癌の治療若しくは内因性因子、例えば胃のうつ滞
および片頭痛の結果とじｔ嘔気および嘔吐）、潰瘍、消
化不良、痙縮、感応性腸症候群等において、またはｂ）
中枢神経系（幻覚、妄想、繰病、恐怖、抑うつ病、苦痛
、覚醒の軽減、嘔気等）において、或いはＣ）心臓脈管
系、例えば脈管の痙縮、不整脈において、若しくはｄ）
呼吸系（鼻の障害および気管支および肺の障害を含む）
において、或いはまたｅ）薬の濫用により誘導される禁
断症を軽減または回避するため、 上記レセプターの過度の刺激により生ずる症状の処置に
用いることができる。

本発明の化合物およびその塩は、投与に適する形態、例
えば丸剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、注射液
等に、この目的に従来使用されている技術により、適当
な補助物質、例えば固体若しくは液体担体物質を用いて
加工することができる。

本発明の化合物を使用することができる薬量は、治療す
る病気の重さおよび性質並びに投与方法により左右され
る。一般に一日の投与量は、活性物質０．０５〜２０ｍ
ｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇである。

本発明の化合物は、類似化合物につき知られている方法
で魅造することができる。この種の化合物の製造方法は
、例えば前記欧州特許出願公開第０２１０８４０号に記
載されている。

特に、Ａが式３の基である式２の化合物は、ａ）次式６ （式中のＲ１＋　ｎ＋　ｐおよびｑは前記のものと同じ
ものを示し、Ｘは反応性基、好ましくは＝ＣＨ２基また
は−ＣＨＪ（ＣＨ：＋ｈ基を示す化合物を、次式７（式
中のＲ２，Ｒ３およびＲ４は前記のものと同じものを示
す）で表される化合物またはその塩と反応させることに
より好収率で得ることができる。

反応は適当な溶媒、例えば水、アルコール、ジメチルホ
ルムアミド等中、２０°Ｃ〜１５０°Ｃの温度で行うの
が好ましい。

この反応において使用する弐６の出発化合物は、例えば
次式８ （式中のＲＩ＋　ｎ、　ｐおよびｑは前記のものと同じ
ものを示す）で表される化合物を、ホルムアルデヒドお
よびジメチルアミンヒドロクロリドと好ましくは有機溶
媒、例えば酢酸またはアルコール中で、加熱しながら反
応させることにより得ることができる。

式８の出発化合物は、それ自体既知の方法、例えば次式
９または１０ （ＣＨｚ）ｑ （式中のＲＩ＋　ｎ＋　ｐおよびｑは前記のものと同じ
ものを示す）で表される化合物を、適当な酸化剤、例え
ば２．３　−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４ベン
ゾキノン（口ＤＱ）または二酸化セレンを用い、好まし
くは適当な溶媒、例えば水、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で酸化することにより得ることができる。

特に弐８の出発物質は、ジャーナル・オブ・オルガニッ
ク・ケミストリー４２゜（１９７７）、　１２１３に同
様の化合物につき記載されているように、式９または１
０の類似化合物をＤＤＱを用いてテトラヒドロフランお
よび水中−１０°Ｃ〜２０°Ｃの温度で酸化することに
より好収率で得ることができる。

式９および１０の化合物は、既知化合物であるかまたは
既知化合物と同様に得ることができる。

Ａが式４または５の基であり、Ｒ３とＲ１が水素原子で
ある式２の化合物は、Ｒ１＋　ｎ＋　ｐおよびｑが前記
のものと同じものを示し、Ｘがアルカリ金属原子を示す
弐６の化合物を、次式１１または１２Ａが式４または５
（但しＲＩ＋　ＲＺ＋　Ｒ３＋　Ｒ４＋　ｎ＋　ｐおよ
びｑが式２のものと同じものを示すが、Ｒ３は水素原子
を示すことがない）の基である式２の化合物は、Ｒ３が
アルカリ金属原子を示す式２の類似化合物を、Ｒ３−Ｘ
（式中のＸは求核試薬により置換することができる基ま
たは原子を示す）で表される化合物と反応させることに
より好収率で得ることができる。

本発明を次の実施例につき説明する。

（式中のＲ２は前記のものと同じものを示す）で表され
る化合物と反応させ、水を脱離し、得られた生成物から
酸性条件下でトリチル基を除去し、このようにして得ら
れた生成物を、例えば適当な溶媒中で触媒としてパラジ
ウムを用いて水素化することにより好収率で得ることが
できる。

エイ・ニス・ベイリイ（Ｂａｉｌｙ）等、ジー・シー・
ニス・パーキンＩ　（１９８０）　９７に従って製造し
た７、２ｇ（０，０３４モル）の２．３．３ａ、４，５
．６−　ヘキサヒドロＩＨ−ピリド（３，２，１−ｊｋ
）カルバゾールを、３００ｍ１のテトラヒドロフランに
溶解した。混合物を３０ｍ１の水で希釈し、Ｏ’Ｃに冷
却した。１７．０ｇ（０，０７５モル）の２，３　−ジ
クロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを１
５０ｍ　ｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を０〜
５°Ｃの反応温度で十分にかきまぜながら１０分間で滴
下した。反応混合物を１時間かきまぜ真空中で蒸発させ
た。残留物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶
液を２００ｍｊ！の０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、真空中で蒸発させた。残留物を５００ｇのシリカ
ゲル上で溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フィーした。良好な両分を蒸発処理した後、１７２〜１
７３℃の融点を有する所望ケトンを４．６ｇ（６０％）
の収率で得た。

５．２ｇ（０，０２３モル）の２．３＋３ａ、４，５．
６−　ヘキサヒドロ−ＩＨ−ピリド（３，２，１−ｊｋ
）カルバゾール−１オン、４．１ｇ（０，０５モル）の
ジメチルアミンヒドロクロリド、１．６５ｇ（０，０５
５モル）のバラホルムアミドおよび７０ｍ１の酢酸の混
合物を１００　’Ｃで３時間かきまぜた。次いで混合物
を真空中で蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し
、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。塩化メチレン
溶液を真空中で蒸発させた。残留物を４００ｇのシリカ
ゲル上で溶離剤としｔ３容量％のトリエチルアミンを含
むメタノールを用いてクロマトグラフィーした。

蒸発処理後、１６７〜１６９℃（分離）の融点を有する
所望のマンニッヒ塩基４．１ｇ（６６％）を得た。

ン ｂ）で得た化合物３．８ｇ（０，０１４モル）を沸騰ア
ルコール２０ｍｊ！に溶解し、１．５ｍｊ！の製塩化水
素酸を添加し、混合物を蒸発させた。３．３ｇ（０，０
４モル）の２−メチル−イミダゾール、３０ｍ１の１−
プロパツールおよび３０ｍ２の水を残留物に添加した。

次いで窒素雰囲気下、沸騰温度で２４時間かきまぜた。

次いで３０ｍｆｆ１の水を添加し、混合物を一夜Ｏ′Ｃ
に維持した。固形物を吸引濾別した。母液を塩化メチレ
ンと一緒に振とうし、然る後塩化メチレン溶液を蒸発処
理した。既に吸引濾別した固形物と一緒にし４．９ｇの
粗生成物を得た。この生成物を４００ｇのシリカゲル上
で溶離剤として塩化メチレンと５容量％メタノールを使
用してクロマトグラフィーした。蒸発処理後２１５〜２
１６°Ｃの融点を有する所望生成物２．６ｇ（５８％）
を得た。

同様の方法で次に示す化合物を得た： １）　２．３．３ａ、　４．５．６−へキサヒドロ−１
０−メトキシ２−（（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）−メチル）−１８−ピリド（３，２，１−
ｊｋ）カルバゾール−１〜オン、融点：１６９〜１７１
°Ｃ０２）２，３．３ａ、４．５．６−ヘキサヒドロ−
１０−フルオロ２−（（２−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−メチル〕−１■−ピリド（３，２，１
−ｊｋ）カルバゾール−１−オン、融点＝２１６〜２１
７°Ｃ０３）６−（（２−メチル−１■−イミダゾール
−１−イル）−メチル１．２．３．３ａ、４，５，６．
７−オクタヒドロベンゾ（ｂ）シクロへブタ（ｈｉ　）
インドリジン−７−オンヒドロクロリド、融点：２２５
〜２２７℃。

４）３−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）　　−１−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド（
１，２−ａ　）インドール−１０−イル〕プロパノン−
１、融点：　１６３〜１６４°Ｃ０６，８８ミルモルの
プチリウムをヘキサン（４，３ｍｊ２゜１．６Ｍ）に溶
解した溶液を、−７８°Ｃで１．２ｍ　ｌ　（６，８８
ミリモル）の２．２．６．６　−テトラメチルピリジン
を１４ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に
滴下した。次いで混合物を０″Ｃで３０分間がきまぜ、
−７０”Ｃに冷却し、１．４ｇ（６，２３ミリモル）の
２゜３．３ａ、４．５．６−　ヘキサヒドロ−ＩＨ−ピ
リド（３，２，１−ｊｋ）カルバゾール−１−オンを４
２＋＋１の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に滴
下した。生成した混合物を窒素雰囲気下−７０″Ｃで９
０分間がきまぜた。次いで２．４ｇ（６，８８ミリモル
）のｉｌ−ジフェニルメチル−５−メチル−１■−イミ
タソール４−カルボキシアルデヒドを、１４ｍｆｆ１の
乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を、−７０°Ｃ
で反応混合物に滴下し、混合物を一１０°Ｃで２時間か
きまぜた。次いで混合物を一７０℃に冷却し、１６．８
　ｍｌの酢酸を滴下した。温度が一１０°Ｃに上昇した
後８．１ｇのｐ−トリエンスルホン酸永和物を添加した
。

生成した混合物を１８時間沸騰させ真空中で蒸発させた
。残留物を塩化メチレンおよび水酸化ナトリウムと一緒
に振とうした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で塩化メチレ
ン／メタノール／アンモニア（９２，５／７１０．５）
を溶離剤として使用してクロマトグラフィーし゛た。１
　、２ｇ　（６０％）の２．３．３ａ、４，５．６−へ
キサヒドロ−２〔（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）−メチレン〕−ＩＨ−ピリド（３゜２．１−
ｊｋ）カルバゾール−１−オンを得た。この生成物を１
００ｍ　ｌのエタノールに溶解し触媒として炭素に担持
したパラジウムを用い室温、１気圧下で水素化した。出
発物質が消失した後触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発
させ、残留物をシリカゲル上で溶離剤として塩化メチレ
ン／メタノール／アンモニア（９２，５／７１０．５）
　ヲ用いてフラッシュクロマトグラフ一−することによ
り精製した。所望画分を蒸発処理した後、０　、４９ｇ
の所望化合物を得た。

融点：　２８９〜２９０　”Ｃ；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｊ！　ｓ、　Ｒｅｆ、　ＴＭＳ。

添加剤：　ＣＤ３０Ｄ）　： Ｈｌ １　１５４．９３　　Ｓ　　　　　８　１１０．６１　
　Ｓ２　１３７．８１　　Ｓ　　　　　９　１９５．８
５　Ｓ３　１０９．９４　　Ｄ　　　　１０　４８．４
３　Ｄ４１２３．３１　　ＤＩ　　　　１１　２６．６
ＱＴ５１２１．３８　　ＤＩ　　　　１２　３３．９４
　Ｄ６１２３．３１　　ＤＩ　　　　１３　３７．４１
７？　　１２５．３４　　Ｓ　　　　１４　２２．７２
　Ｔ炭素原子１８および１９に対して広幅線。

４２．１８　　Ｔ ２５．１９　　Ｔ １３３．１８　　Ｄ Ｉ２７．８２ １２９．３２ １１．０２　０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式２ ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中のＲ＿１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基若しくはアルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、トリ
   フルオロメチル基、Ｒ＿５Ｒ＿６Ｎ或いはＲ＿５Ｒ＿６
   −Ｎ−ＣＯ基（但しＲ＿５およびＲ＿６は水素原子若し
   くは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基またはＲ＿
   ５Ｒ＿６Ｎは飽和５員環または６員環）を示し、ｎは０
   、１または２、 Ａは次式３、４または５ ▲数式、化学式、表等があります▼（３）▲数式、化学
   式、表等があります▼（４）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（５） （式中のＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４の内の１つの基は
   水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、３
   〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基または２〜
   ４個の炭素原子を有するアルケニル基、他の２つの基は
   相互に独立して水素原子または１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を示す）で表される基、 ｐは０〜３、 ｑは２〜５を示す〕で表される縮環化したインドールケ
   トンおよびその製薬上許容し得る酸付加塩。 ２、有効成分として請求項１記載の少なくとも１種の化
   合物を含むことを特徴とする医薬組成物。 ３、Ａが式３の基を示す式２の化合物を製造するに当た
   り、次式６ ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中のＲ＿１、ｎ、ｐおよびｑは請求項１に記載した
   ものと同じものを示し、Ｘは反応性基を示す）で表され
   る化合物を次式７ ▲数式、化学式、表等があります▼（７） （式中のＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１に記載
   したものと同じものを示す）で表される化合物で転換す
   ることを特徴とする縮環化したインドールケトンの製造
   方法。 ４、式６の出発物質としてＸが＝ＣＨ＿２基または−Ｃ
   Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２基を示す化合物を用いること
   を特徴とする請求項３記載の化合物の製造法。 ５、Ａが式４または５の基を示し、Ｒ＿３およびＲ＿４
   が水素原子を示す式２の化合物を製造するに当たり、式
   ６の化合物を、次式１１または１２▲数式、化学式、表
   等があります▼（１１）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（１２） （式中のＲ＿２は請求項１に記載したものと同じものを
   示す）で表される化合物と反応させ、水を脱離し、トリ
   チルを除去し、生成した生成物を水素化することを特徴
   とする請求項３記載の化合物の製造方法。 ６、Ａが式４または５の基を示し、Ｒ＿３が水素ではな
   い基を示す式２の化合物を製造するに当たり、Ｒ＿３が
   アルカリ金属原子を示す対応する化合物を、式Ｒ＿３−
   Ｘ（但しＸは求核試薬により置換することができる基ま
   たは原子を示す）で表される化合物と反応させることを
   特徴とする請求項３記載の化合物の製造方法。