JP2504490B2 - テトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents

テトラヒドロナフタレン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラヒドロナフタレン誘導体に関する。殊
に、本発明は一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、R1はハロゲンを表わ
し、R2はC1〜C12−アルキルを表わし、R3はヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級
アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカル
ボニルオキシまたはアリール−低級アルキルアミノカル
ボニルオキシを表わし、ＸはC1〜C18−アルキレンを表
わし、該基には随時1,4−フエニレンが介在していても
よく、或いは1,4−シクロヘキシレンが介在するかまた
は1,4−シクロヘキシレンで鎖長延長されていてもよ
く、Ａは二または三置換された２−イミダゾリル、或い
は随時置換されていてもよいベンズイミダゾリル、ベン
ズイミダゾロニルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジニル、イ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリジノニル、ベンズチアゾリル、
ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン−１−イルまたはピロ
ロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−5,11−ジオン
−10−イルを表わし、そしてｎは数０または１を表わ
す、 のラセミ体及び光学的対掌体型におけるテトラヒドロナ
フタレン誘導体、並びにそのＮ−オキシド及び製薬学的
に有用な酸付加塩に関する。
これらの化学的は新規なものであり、価値ある薬理学
的特性を有することに特色がある。
本発明の目的は、一般式Ｉの化合物、そのＮ−オキシ
ド及び製薬学的に有用な酸付加塩それ自体、治療的活性
物質としての用途、これらの化合物の製造、該化合物を
含む薬剤、かかる薬剤の製造、並びに病気の抑制または
予防或いは健康の改善、特に狭心症、虚血、不整脈、高
血圧及び心臓機能不全の抑制または予防において一般式
Ｉの化合物、そのＮ−オキシド及び製薬学的に有用な酸
付加塩の用途である。
本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語
は、単独であつてもまたは組合せであつても、炭素原子
１〜６個、好ましくは１〜４個を有する直鎖状及び分枝
鎖状の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert.−ブチル等を表わす。「C1〜C12−ア
ルキル」なる用語はアルキル残基が炭素原子１〜12個を
有する同様なアルキル基に関する。「低級−アルコキ
シ」なる用語は「低級アルキル」なる用語が上記の意味
を有する低級アルキルエーテル基を表わす。「ハロゲ
ン」なる用語には４種のハロゲン原子、フツ素、塩素、
臭素及びヨウ素が含まれる。「C1〜C18−アルキレン」
なる用語は炭素原子１〜18個を有する直鎖状または分枝
鎖の飽和残基、例えばメチレン、エチレン、プロピレ
ン、メチルエチレン、ブチレン、1,1−ジメチルプロピ
レン、ペンタメチレン、１−メチルペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、ヘプタメチレン、ウンデカメチレン等を
表わす。「アリール」なる用語は随時ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ
またはアミノで一置換または多置換されていてもよいフ
エニルを表わす。「アリール−低級アルキル」なる用語
は、１個またはそれ以上の水素原子がアリール基で置換
される直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基、例えばベ
ンジル、フエネチル等を表わす。随時置換されていても
よいベンズイミダゾリル、ベンジイミダゾロニル、イミ
ダゾ［4,5−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリ
ジノニル、ベンズチアゾリル、ベンゾジアゼピン−2,5
−ジオン−１−イルまたはピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン−5,11−ジオン−10−イルの例は２−ベ
ンズイミダゾリル、１−メチル−２−ベンズイミダゾリ
ル、１−ドデシル−２−ベンズイミダゾリル、ベンズイ
ミダゾロニル、３−メチルベンズイミダゾロニル、３−
イソプロピルベンズイミダゾロニル、３−ブチルベンズ
イミダゾロニル、３−モルホリノエチルベンズイミダゾ
ロニル、３−ベンジルベンズイミダゾロニル、２−ピリ
ジルメチルベンズイミダゾロニル、２−イミダゾ［4,5
−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジノニ
ル、２−ベンズチアゾリル、2,3,4,5−テトラヒドロ−
４−メチルベンゾジアゼピン−2,5−ジオン−１−イ
ル、６−クロロ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−ピロロ
［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−5,11−ジオン−
10−イル、5,6−ジメチル−２−ベンズイミダゾリル等
である。二及び三置換された２−イミダゾリルの例は１
−メチル−4,5−ジフエニル−２−イミダゾリルエチル
及び4,5−ジフエニル−２−イミダゾリルエチル等であ
る。
「離脱性基」なる用語は既知の基、例えばハロゲン、
好ましくは塩素もしくは臭素、アリールスルホニルオキ
シ、例えばトシルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシもしくはメシチレンス
ルホニルオキシ、またはアルキルスルホニルオキシ、例
えばメシルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニ
ルオキシを表わす。
「製薬学的に有用な酸付加塩」なる用語には無機酸ま
たは有機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハ
ク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等による塩が包含される。かかる塩はこれまでの技
術的水準にかんがみて、そして塩に転化する化合物の性
質を考慮して、当該分野に精通せる者にとつては容易に
製造することができる。
Ｒがイソプロピルを表わす式Ｉの化合物が好ましい。
R3は好ましくはヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオ
キシ、殊にイソブチリルオキシ、低級アルコキシ−低級
アルキルカルボニルオキシ殊にメトキシアセチルオキ
シ、または低級アルキルアミノカルボニルオキシ、殊に
ブチルアミノカルボニルオキシを表わす。ｎは好ましく
は数１を表わす。更にR1がフツ素を表わす式Ｉの化合物
が好ましい。またR2がメチルを表わす式Ｉの化合物も好
ましい。同様に、ＸがC3〜C7−アルキレン、殊にプロピ
レン、ブチレン、ペンタメチレンまたはヘキサメチレン
を表わす式Ｉの化合物が好ましい。Ａは好ましくは２−
ベンズイミダゾリル、２−ベンズチアゾリル、１−メチ
ル−２−ベンズイミダゾリル、１−ドデシル−２−ベン
ジイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、2,3,4,5−テ
トラヒドロ−４−メチルベンゾジアゼピン−2,5−ジオ
ン−１−イル、６−クロロ−2,3,11,11a−テトラヒドロ
−ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−5,11−
ジオン−10−イルまたは１−メチル−4,5−ジフエニル
−２−イミダゾリル、殊に２−ベンズイミダゾリルまた
は２−ベンズチアゾリルを表わす。
上記から、Ｒがイソプロピルを表わし、R3がヒドロキ
シ、イソブチリルオキシ、メトキシアセチルオキシまた
はブチルアミノカルボニルオキシを表わし、R1がフツ素
をを表わし、R2がメチルを表わし、Ｘがプロピレン、ブ
チレン、ペンタメチレンまたはヘキサメチレンを表わ
し、Ａが２−ベンズイミダゾリルまたは２−ベンズチア
ゾリルを表わし、そしてｎが数１を表わす式Ｉの化合物
が殊に好ましいことを注視する。
特に好ましい式Ｉの化合物は次のものである： ２−［２−［［３−（２−ベンズイミダゾリル）プロ
ピル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２α−ナフチ
ルメトキシアセテート、 ［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベンズチアゾ
リル）ペンチル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフチルメトキシアセテート及び ［1S,2S］−２−［２−［［３−（２−ベンズイミダ
ゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−ナフチルメトキシアセテート。
ラセミ体及び光学的対掌体型における式Ｉの化合物、
並びにそのＮ−オキシド及び製薬学的に有用な酸付加塩
は、 ａ）R3がヒドロキシまたは低級アルコキシを表わし、そ
して残りの記号が上記の意味を有する式Ｉの化合物を製
造するために、一般式 式中、R31はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わ
し、Ｚは離脱性基を表わし、そしてＲ及びR1は上記の意
味を有する、 の化合物を一般式 式中、R2、Ａ、Ｘ及びｎは上記の意味を有する、 のアミンと反応させるか、 ｂ）R3が低級アルキルカルボニルオキシまたは低級アル
コキシ−低級アルキルカルボニルオキシを表わし、そし
て残りの記号が上記の意味を有する式Ｉの化合物を製造
するために、一般式 式中、Ｒ、R1、R2、Ａ、Ｘ及びｎは上記の意味を有す
る、 の化合物を低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキ
シ−低級アルキルカルボニル基を付与するアシル化剤と
反応させるか、或いは ｃ）R3が低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アリー
ルアミノカルボニルオキシまたはアリール−低級アルキ
ルアミノカルボニルオキシを表わし、そして残りの記号
が上記の意味を有する式Ｉの化合物を製造するために、
上記式Iaの化合物を低級アルキル、アリールまたはアリ
ール−低級アルキルと反応させ、そして必要に応じて、 ｄ）得られる化合物を対応するＮ−オキシドに酸化する
か、そして／または ｅ）得られるラセミ体を光学的対掌体に分割し、そして
／または ｆ）得られる化合物を製薬学的に有用な酸付加塩に変え
る ことによつて製造することができる。
式IIの化合物をそれ自体公知の方法に従つて式IIIの
アミンと反応させる。この反応は反応条件下で不活性な
有機溶媒の存在下においてまたは用いずに、約20℃乃至
150℃間、好ましくは約80℃乃至120℃の温度で行われ
る。溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アルコール、例えばイソプロパノールまたはte
rt.−ブタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン、芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエンまたはキシレン、塩素化された炭化水素、
例えば塩化メチレン、四塩化炭素またはクロロベンゼン
等がこの反応に考えられる。反応は有利には酸結合剤、
例えば第三アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたは1,5−ジ
アゼビシクロ［4.3.0］ノン−５−エンの存在下におい
て行われ、この場合、また酸結合剤として過剰量の式II
Iのアミンを利用することもできる。便利なために、反
応は大気圧下で行われるが、また高圧を用いることもで
きる。
また式Iaの化合物のアシル化はそれ自体公知の方法に
従つて行われる。適当なアシル化剤は殊に活性化された
酸誘導体、例えば酸ハロゲン化物及び無水物または混成
酸無水物である。反応は反応条件下で不活性な有機溶媒
または溶媒混合物中にて約０℃乃至還流温度間の温度で
行われる。溶媒として、殊に芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼン、トルエンまたはキシレン、塩素化された炭化水
素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、エーテル
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジ
オキサン、等が考えられる。
また式Iaの化合物とイソシアネートとの反応はそれ自
体公知の方法において、反応条件下で不活性な有機溶媒
または溶媒混合物中にて、約50℃乃至溶媒または溶媒混
合物の沸点間の温度、好ましくは約80乃至120℃間の温
度で、触媒例えばスズ（II）塩、例えば２−エチルヘキ
サン酸スズ（II）の存在下において行うことができる。
溶媒として、殊に芳香族炭化水素、例えばベンゼン、ト
ルエンまたはキシレン、エーテル、例えばテトラヒドロ
フランまたはジオキサン、等が考えられる。
得られる化合物をそれ自体公知の方法において、酸化
剤、例えば過酸化水素、或いは溶媒例えばアルカノー
ル、例えばメタノールまたはエタノール等中の過酸、例
えば過酢酸または過安息香酸を用いて、約０℃乃至50℃
間の温度、好ましくは室温で、同様に対応するＮ−オキ
シドに転化することができる。
式II及びIIIの出発物質は公知のものであるか、或い
は公知の化合物の製造と同様にして得ることができる。
Ａが窒素原子または炭素原子を介して結合した複素環式
或いはエチレン基を介して結合した二または三置換され
た２−イミダゾリルを表わす式IIIの化合物の製造方法
を以下の反応式Ｉ〜IIIに概要を述べる；式中、Bocはte
rt.−ブトキシカルボニルを表わし、Bzはベンジルを表
わし、そしてPhはフエニルを表わす。正確な反応条件に
関しては、実施例部分に示した。
一般式Ｉの化合物は少なくとも１個の不斉中心（２−
位置）を含み、従つて、光学的対掌体またはラセミ体と
して存在することができる。１個以上の不斉中心を含む
化合物は式Ｉによつて示した相対立体配置で存在する。
式Ｉのラセミ体をそれ自体公知の方法に従つて、光学的
活性酸との反応及び得られる塩の分別結晶によつて光学
的対掌体に分割することができる。
式Ｉの化合物は顕著なカルシウム−拮抗活性を有し、
従つて薬剤として、特に狭心症、虚血、不整脈、高血圧
及び心臓機能不全の抑制または予防に対する薬剤として
用いることができる。
本発明による化合物のカルシウム−拮抗活性並びに血
圧−降下活性を下記の試験において立証することができ
る： A.3H−デスメトキシベラパミル結合測定 測定はモルモツトの心臓の部分的に無菌にした膜につ
いて行つた。反応混合物（0.3ml）は膜蛋白質0.2〜0.8m
g、3H−デスメトキシベラパミル2.5nM及び種々な濃度の
試験物質からなつたいた。培養を37℃で120分間続け、
培養緩衝剤で希釈することによつて止めた；次に濾過を
行つた。フイルター結合放射能をシンチレーシヨンカウ
ンターで測定した。特異結合（即ち、受容対−結合）は
全放射能及び非特異的結合放射能間の差として定義され
る。非特異的結合を非放射能ベラパミルの過剰量（10μ
Ｍ）の存在下において測定した。
この試験における化合物の活性（効力）をIC50値によ
つて定義した。IC50は特異的3H−デスメトキシベラパミ
ル結合の最大の半分の抑制をもたらす物質の濃度（モル
/l）である。この値を濃度−結合曲線から外挿した。
B.ラツゲンドルフ（Langendorff）による単離し、灌流
したモルモツトの心臓 体重約400gのモルモツトをウレタンで麻酔し（1g/kg
i.p.）、心臓を速かに除去した。大動脈にカニユーレを
挿入し、mMにおいて次の組成の改質クレブス−ヘンセラ
イト（Krebs−Henseleit）溶液で心臓を逆行的に灌流し
た:NaC14.7、Kcl4.7、MgSO41.2、KH2PO41.5、NaHCO32
5、CaCl22.5及びグルコース11.1。この溶液をpH値7.3及
び温度37℃にてオキシカーボン（Oxycarbon）（酸素95
％及び二酸化炭素５％の混合物）で通気した。灌流圧を
90cmH2O（8.83kPa）の値で一定に保持した。ミラー・マ
イクロチイプ・カテーテル・プレツシヤー・トランスデ
ユーサー（Miller microtip catheter pressure transd
ucer）（PC−350）を左心室に挿入して左心室圧を測定
した。全冠状動脈流をロートに捕集し、電磁流量計で測
定した。全ての測定パラメータを記録装置［グールド
（Gould）、モデル2800］で記録した。45分間の順応期
間後に試験を開始した。物質を全冠状動脈流速の１％の
速度で灌流した。各物質に体する完全濃度−活性曲線
（10-10〜10-6Ｍ）を作成した。２つの最も重要な測定
パラメータは次の通りである：（１）CBF:冠状脈血流
（ml/分）−冠状動脈を通る血流の速度及び（２）dp/d
t:心臓の収縮力の尺度として、左心室圧における増加割
合（mmHg/秒）；この値は投与した投薬量当り最期値
（Δ％）から最大変化％として示される。
C.麻酔した犬における血流動力学的パラメータ 血流動力学的実験の４つの最も重要な測定パラメータ
（それぞれの測定単位）は次のものである： （１）CBF:冠状脈血流（ml/分）−冠状動脈を通る血流
の速度；（２）HR:心摶度数（摶動／分）−心摶度；
（３）BP;血圧（mmHg）−血圧；及び（４）dp/dt:心臓
の収縮力の尺度として、左心室圧における増加割合（mm
Hg/sec）。この値は投与した投薬量当り最期値（Δ％）
及びこの変化の期間（ｔ）から最大変化％として示され
る。
かくして、物質の活性の全体像のみならず、また生体
全体における循環系の特定部に対する可能な選択性に関
する評価が得られる。麻酔薬の投与後、イヌに管を差し
込み、人工的に呼吸させた。血液pH値、pCO2、pO2及び
ヘモグロビンを、血液−ガス分析器を用いて、１時間毎
に測定した。血圧（収縮及び拡張期）を腹大動脈におい
てプローブで測定した。心摶度数を血流計によって記録
し、この計器により圧力パルスから解放される。他の測
定に対して、圧測定（dp/dt）のためにプローブを左室
（心室）に挿入し得るように心臓をまず開かなければな
らない。冠状血流を左冠状動脈（下行性）において流れ
探針で測定した。
これらの試験で得られた結果を次の第１表にまとめ
た： Ａ＝［1S,2S］−２−［２−［［３−（２−ベンゾイミ
ダゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−ナフチルメトキシアセテート Ｂ＝［1S,2S］−２−［２−［［７−（２−ベンズイミ
ダゾリル）ヘプチル］メチルアミノ］エチル］−６−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−ナフタレノール Ｃ＝［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［５−（１
−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ペンチル］アミ
ノ］エチル］−２−ナフチルブチルカルバメート Ｄ＝［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［６−（２
−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ヘキシル］アミ
ノ］エチル］−２−ナフチルメトキシアセテート Ｅ＝［1S,2S］−２−［２−［［３−（２−ベンズイミ
ダゾリル）プロピル］メチル−Ｎ−オキシドイミノ］エ
チル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
イソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテート Ｆ＝［1S,2S］−２−［２−［［７−（１−ドデシル−
２−ベンズイミダゾリル）ヘプチル］メチルアミノ］エ
チル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
イソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテート Ｇ＝［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−［２−［［３−（１−メチル
−4,5−ジフエニルイミダゾル−２−イル）プロピル］
メチルアミノ］エチル］−２−ナフチルメトキシアセテ
ート Ｈ＝［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベンズチア
ゾリル）ペンチル］メチルアミノ］エチル］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−ナフチルメトキシアセテート Ｉ＝［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−［２［［４−［（２−ベンズ
イミダゾリル）メチル］ベンジル］メチルアミノ］エチ
ル］−２−ナフチルメトキシアセテート 式Ｉの化合物は例えば製薬学的調製物の形態で薬剤と
して用いることができる。製薬学的調製物を例えば錠
剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチンカ
プセル剤、溶液、乳液または懸濁液の形態で経口的に投
与することができる。しかしながら、また投与を例えば
坐薬の形態で肛門部に、または例えば注射溶液の形態で
非経口的に行うこともできる。
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプ
セル剤を製造するために、式Ｉの化合物を製薬学的に不
活性な無機または有機賦形剤で処理することができる。
かかる賦形剤として、錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカ
プセル剤に対して、ラクトース、トウモロコシ澱粉また
はその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を
用いることができる。
軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な賦形剤は例え
ば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等で
ある。
溶液及びシロップの製造に対する適当な賦形剤は例え
ば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース
等である。
注射溶液に対する適当な賦形剤は水、アルコール、ポ
リオール、グリセリン、植物油等である。
坐薬に対する適当な賦形剤は天然及び硬化油、ロウ、
脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
しかしながら、製薬学的調製物には保存剤、溶解剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、浸透圧を変
えるための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ま
せることができる。また該調製物には他の治療的に価値
ある物質を含ませることができる。
本発明に従い、一般式Ｉの化合物を狭心症、虚血、不
整脈、高血圧及び心臓機能不全の抑制または予防に用い
ることができる。投薬量は広い範囲内で変えることがで
き、勿論、各々特定の場合に個々の必要性に調節するこ
とができる。一般に、経口投与の場合、１日当り一般式
Ｉの化合物約25〜150mgの投薬量が適当であるが、しか
しながら、指示された場合には、上記の上限を越えるこ
とができる。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、決して
これに限定するものではない。全ての温度は℃で示し
た。
実施例１ ２−［３−（メチルアミノプロピル）］ベンズイミダ
ゾール5.4g（28.7ミリモル）、２−（６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−イソプ
ロピル−２β−ナフチル）エチルｐ−トルエンスルホネ
ート11.4g（28.7ミリモル）及びヒィニッヒ（Ｈnig）
塩基3.74g（28.7ミリモル）の混合物を120℃に30分間加
熱した。混合物を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレン
及びメタノールの6:1混合物を用いてクロマトグラフイ
ーにかけた。かくして、［1S,2S］−２−［２−［［３
−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル］メチルアミ
ノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−ナフタレール6.2g（49％）が
得られた、▲［α］20 589▼＝41.2゜（ｃ＝0.8％；メタ
ノール）。
出発物質として用いた２−［３−（メチルアミノ）プ
ロピル］ベンズイミダゾールは次の如くして製造した： ４−［１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルホルムア
ミド］酪酸22.8g（91ミリモル）をテトラヒドロフラン2
0mlに溶解した。この混合物を冷却し、これに−15℃で
トリエチルアミン13ml（128ミリモル）及びクロロギ酸
イソブチル12ml（91.5ミリモル）を加えた。2.5時間
後、テトラヒドロフラン85ml中のｏ−フエニレンジアミ
ン10.3g（95ミリモル）を30分以内に加えた。室温で１
時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。次に水を
加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた後、粗製の生成物27.05gが得られ、このものをシリ
カゲル上で、溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマト
グラフイーにかけた。かくして、［３−［（２−アミノ
フエニル）カルバモイル］プロピル］メチルカルバミン
酸ベンジル20.1g（71％）が得られた。MS:M+341。
［３−［（２−アミノフエニル）カルバモイル］プロ
ピル］メチルカルバミン酸ベンジル20.1g（59ミリモ
ル）をトルエン450mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸7g（37ミリモル）で処理した。その後、反応混合物を
還流下で２時間加熱し、生じた水を水分離器によって反
応混合物から除去した。蒸発させ、残渣を酢酸エチルに
溶解した後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
２回及び飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸
エチルを用いてクロマトグラフイーにかけ、融点83〜86
℃の［３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル］メチ
ルカルバミン酸ベンジル11g（58％）を得た。
［３−（２−ベンジルイミダゾリル）プロピル］メチ
ルカルバミン酸ベンジル11.0g（34ミリモル）をメタノ
ール150ml中で、触媒として炭素に担持させたパラジウ
ム（５％）2.5gの存在下において水素で還元した。かく
して、融点134〜136℃の２−［３−（メチルアミノ）プ
ロピル］ベンズイミダゾール5.45g（85％）が得られ
た。
実施例２ ［1S,2S］−２−［２−［［３（２−ベンズイミダゾ
リル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフタレノール6.2g（14.6ミリモル）をクロロホルム50
mlに溶解した。これに０℃でＮ−エチルジイソプロピル
アミン2.5ml（15ミリモル）及びメトキシアセチルクロ
ライド5ml（55ミリモル）を加えた。反応混合物を室温
で一夜攪拌し、その後、1N水酸化ナトリウム溶液100ml
で処理し、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲル上
で、塩化メチレン及びメタノールの6:1混合物を用いて
クロマトグラフイーにかけた。かくして、油6.2gが得ら
れ、このものをエタノール30mlに溶解し、塩化水素酸で
飽和したエーテル15mlで処理した。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣をエタノール／ジエチルエーテルから結晶させ
た。融点128℃の［1S,2S］−２−［２−［［３−（２−
ベンズイミダゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチ
ル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イ
ソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩
5.4g（65％）が得られた。
実施例３ ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ヒドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エ
チルｐ−トルエンスルホネート4.2g（10.35ミリモル）
及び２−［５−（メチルアミノ）ペンチル］ベンズイミ
ダゾール4.5g（20.7ミリモル）の混合物を100℃に30分
間加熱した。その後、まずクロロホルム100mlを加え、
冷却後、エーテル100ml、そして最後に1N塩酸100mlを加
えた。30分間攪拌した後、反応混合物を濃水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性にし、有機相をデカンテーション
し、乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲル上で、塩化
メチレン及びメタノールの6:1混合物を用いてクロマト
グラフイーにかけた後、［1S,2S］−２−［２−［［５
−（２−ベンズイミダゾリル）ペンチル］メチルアミ
ノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−ナフタレノール2.7g（58.2
％）が得られた、▲［α］20 589▼＝＋36.8゜（ｃ＝0.2
5;メタノール）。
実施例４ ［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベンズイミダ
ゾリル）ペンチル］メチルアミノ］エチル］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−ナフタレノール6g（13.2ミリモル）、無水メトキシ酢
酸20ml及びピリジン1.05g（13.3ミリモル）を攪拌しな
がら70℃に加熱した。２時間後、混合物を冷却し、3N水
酸化ナトリウム溶液500ml及び塩化メチレン500mlで処理
し、そしてはげしく攪拌した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をエタノールに
溶解し、塩化水素酸で飽和したエーテルで処理した。蒸
発させ、エタノール／エーテルから結晶させた後、融点
196〜198℃の［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベ
ンズイミダゾリル）ペンチル］メチルアミノ］エチル］
−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプ
ロピル−２−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩6.2g
（78％）が得られた。
実施例５ 実施例１及び３に述べた方法と同様にして、次の化合
物を製造した： ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ヒドロ
キシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチルｐ
−トルエンスルホネート及び２−［４−（メチルアミ
ノ）ブチル］ベンズイミダゾールから出発して、［1S,2
S］−２−［２−［２−［［４−（２−ベンズイミダゾ
リル）ブチル］メチルアミノ］エチル−６−フルオロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフ
タレノール、MS:M+437; ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチ
ルｐ−トルエンスルホネート及び２−［７−（メチルア
ミノ）ヘプチル］ベンズイミダゾールから出発して、
［1S,2S］−２−［２−［［７−（２−ベンズイミダゾ
リル）ヘプチル］メチルアミノ］エチル−６−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナ
フタレノール二塩酸塩、▲［α］20 589▼＝＋32.9゜
（ｃ＝１％；メタノール）； ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチ
ルｐ−トルエンスルホネート及び２−［１−１−（メチ
ルアミノ）ウンデシル］ベンズイミダゾールから出発し
て、［1S,2S］−２−［２−［［11−（２−ベンズイミ
ダゾリル）ウンデシル］メチルアミノ］エチル］−６−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル
−２−ナフタレノール； ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチ
ルｐ−トルエンスルホネート及び5,6−ジメチル−２−
［７−（メチルアミノ）ヘプチル］ベンズイミダゾール
から出発して、［1S,2S］−２−［２−［［７−（5,6−
ジメチル−２−ベンズイミダゾリル）ヘプチル］メチル
アミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−イソプロピル−２−ナフタレノール、▲
［α］20 589▼＝＋33.6゜（ｃ＝0.5％；メタノール）； ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチ
ルｐ−トルエンスルホネート及び２−［５−（ドデシル
アミノ）ペンチル］ベンズイミダゾールから出発して、
［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベンズイミダゾ
リル）ペンチル］ドデシルアミノ］エチル］６−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフタレノール、MS:M+606; ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチ
ルｐ−トルエンスルホネート及び２−［７−（メチルア
ミノ）ヘプチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジンか
ら出発して、［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［［７−（1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−イル）ヘプチ
ル］メチルアミノ］エチル］−２−ナフタレノール、M
S:M+480。
出発物質として用いたベンズイミダゾール誘導体は実
施例１に述べた方法と同様にして製造した。
実施例６ 実施例２及び４に述べた方法と同様にして、対応する
ヒドロキシ誘導体をメトキシ−アセチル化することによ
って次の化合物を製造した： ［1S,2S］−２−［２−［［４−（２−ベンズイミダゾ
リル）ブチル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナ
フチルメトキシアセテート二塩酸塩、▲［α］20 589▼
＝＋28.6゜（ｃ＝１％；メタノール）； ［1S,2S］−２−［２−［［７−（２−ベンズイミダゾ
リル）ヘプチル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩、▲［α］20 589
▼＝＋25.4゜（ｃ＝１％；メタノール）； ［1S,2S］−２−［２−［［11−（２−ベンズイミダゾ
リル）ウンデシル］メチルアミノ］エチル］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩、▲［α］20
589▼＝＋23.7゜（ｃ＝１％；メタノール）； ［1S,2S］−２−［２−［［７−（5,6−ジメチル−２−
ベンズイミダゾリル）ヘプチル］メチルアミノ］エチル
−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプ
ロピル−２−ナフチルメトキシアセテート塩酸塩（1:1.
85）、▲［α］20 589▼＝＋26.5゜（ｃ＝１％；メタノ
ール）； ［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベンズイミダゾ
リル）ペンチル］ドデシルアミノ］エチル］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩、▲［α］20
589▼＝＋22.0゜（ｃ＝0.25％；メタノール）； ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−イソプロピル−２−［２−［［７−（1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］ピリジン−２−イル）ヘプチル］メチルア
ミノ］エチル］−２−ナフチルメトキシアセテート二塩
酸塩、融点112〜115℃。
実施例７ ２−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズチアゾー
ル0.79g（3.8ミルモル）、２−（６−フルオロ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−イソプロピ
ル−２β−ナフチル）エチルｐ−トルエンスルホネート
1.54g（3.8ミリモル）及びヒィニッヒ塩基0.49g（3.8ミ
リモル）を120℃で2.5時間攪拌した。冷却し、沈澱物を
少量の塩化メチレンで溶解させた後、反応溶液をシリカ
ゲル上で、塩化メチレン及びメタノールの12:1混合物を
用いてクロマトグラフイーにかけた。かくして、［1S,2
S］−２−［２−［［３−（２−ベンズチアゾリル）プ
ロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフタレ
ノール1.12g（76％）が得られた、MS:M+440。
上記方法と同様にして、次の化合物を製造した： ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトセヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチ
ルｐ−トルエンスルホネート及び２−［５−（メチルア
ミノ）ペンチル］ベンズチアゾールから出発して、［1
S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベンズチアゾリル）
ペンチル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフタ
レノール、MS:M+468; ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチ
ルｐ−トルエンスルホネート及び２−［７−（メチルア
ミノ）ヘプチル］ベンズチアゾールから出発して、［1
S,2S］−２−［［７−（２−ベンズチアゾリル）ヘプチ
ル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフタレー
ト、MS:M+496。
出発物質として用いた２−［３−（メチルアミノ）プ
ロピル］ベンズチアゾールは次の如くして製造した： ４−［１−（ベンジルオキシ−Ｎ−メチルホルムアミ
ド］酪酸5.0g（19.9ミリモル）をテトラヒドロフラン17
5mlに溶解した。−20℃に冷却したこの溶液にトリエチ
ルアミン2.95ml（2.1g;24ミリモル）及びクロロギ酸イ
ソブチル2.95ml（22ミリモル）を加えた。その後、反応
混合物をこの温度で１時間攪拌した。次に２−アミノチ
オフエノール2.45g（19.6ミリモル）を加え、反応混合
物を室温で20時間攪拌した。次に水250mlを加え、この
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及び
ヘキサンの1:1混合物を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフイーにかけた後、油として［３−（２−ベンズチ
アゾリル）プロピル］メチルカルバミン酸ベンジル1.7g
（25.1％）が得られた、MS:M+340。
［３−（２−ベンズチアゾリル）プロピル］メチルカ
ルバミン酸ベンジル1.7g（4.99ミリモル）を０℃で酢酸
中の40％臭化水素に溶解し、室温で20時間攪拌した。次
にエーテル60mlを加え、1.5時間後、生じた沈澱物を
別した。結晶性沈澱物をエーテルで洗浄し、乾燥した
後、融点196〜197℃の２−［３−（メチルアミノ）プロ
ピル］ベンズチアゾール二臭化水素酸塩1.71g（93.1
％）が得られた。
上記同様の方法で、次の化合物を製造した： ２−［５−（メチルアミノ）ペンチルベンズチアゾー
ル、MS:M+234; ２−［７−（メチルアミノ）ヘプチル］ベンズチアゾー
ル、MS:M+262。
実施例８ ［1S,2S］−２−［２−［［３−（２−ベンズチアゾリ
ル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナ
フタレノール1.12g（2.54ミリモル）をピリジン0.2gに
溶解した。これに無水メトキシ酢酸5mlを加えた。この
反応混合物を60℃に２時間加熱した。その後、これに０
℃で1N水酸化ナトリウム溶液100mlを加え、混合物を酢
酸エチル100mlで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリ
ガル上で、塩化メチレン及びメタノールの30:1混合物を
用いてクロマトグラフイーにかけた。かくして、油状生
成物0.9gが得られ、このものを酢酸エチルに溶解し、塩
化水素酸で飽和したエーテルで処理した。20mlに蒸発さ
せた後、エーテル40mlを加え、反応混合物を１時間攪拌
した。分離した沈澱物を別し、そして乾燥した。かく
して融点130〜134℃の［1S,2S］−２−［［３−２−ベ
ンズチアゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−
６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩0.9g
（64.5％）が得られた。
上記方法と同様にして、対応するヒドロキシ誘導体を
メトキシ−アセチル化することによって次の化合物を製
造した： ［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベンズチアゾリ
ル）ペンチル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナ
フチルメトキシアセテート二塩酸塩（5:8）、▲［α］
20 589▼＝＋27.4゜（ｃ＝0.5％＋；メタノール； ［1S,2S］−２−［［７−（２−ベンズチアゾリル）ヘ
プチル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル
メトキシアセテート塩酸塩（4:5）、▲［α］20 589▼＝
＋25.8゜（ｃ＝１％；メタノール）。
実施例９ 実施例１及び４に述べた方法と同様にして、（Ｓ）−
６−［１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルホルムアミ
ド］ヘプタン酸から、［1S,2S］−２−［２−
［［（Ｓ）−５−（２−ベンズイミダゾリル）−１−メ
チルペンチル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナ
フタレノールを介して、［1S,2S］−２−［２−
［［（Ｓ）−５−（２−ベンズイミダゾリル）−１−メ
チルペンチル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナ
フチルメトキシアセテート二塩酸塩を製造した、▲
［α］20 589▼＝＋20.0゜（ｃ＝0.7％；メタノール）。
出発物質として用いた（Ｓ）−６−［１−（ベンジル
オキシ）−Ｎ−メチルホルムアミド］ヘプタン酸は次の
如くして製造した： ６−オキソヘプタン酸200g（1.39モル）を塩化メチレ
ン1.2lに溶解した。これに−20℃で濃硫酸14mlを加え
た。次にイソブチレン0.6l（6.3ミリモル）を−40℃で
凝縮させ、次に反応フラスコ中に留出させた。その後、
反応混合物を試薬の還流下にて、室温で６日間反応させ
た。その後、これに攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウム
水溶液１を加えた。水相を塩化メチレンで抽出した。
合液した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で蒸発させた。かくして、６−オキソヘプタン酸tert.
−ブチル268.0g（1.338モル;96.4％）が得られ、このも
のをトルエン1.9l中の（Ｓ）−（−）−１−フエニルエ
チルアミン162.1g（1.338モル）及びｐ−トルエンスル
ホン酸5.8g（30.5ミリモル）と共に水を同時に分離しな
がら、還流下で12時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、
（E/Z）−６−［［（Ｒ）−α−メチルベンジル］イミ
ノ］ヘプタン酸tert.−ブチル395.5g（1.3モル;97.4
％）が得られ、このものをメタノール7lに溶解した。こ
れにラネーニッケル43gを加え、混合物を10バールで24
時間水素添加した。その後、混合物を過し、溶液を蒸
発させた。生じた油378.5gを酢酸エチル1.1に溶解
し、０℃にて10Nエタノール性塩化水素酸130mlで処理し
た。０℃で１時間攪拌した後、生じた結晶を別し、そ
して乾燥した。生じた結晶282gを酢酸エチルから３回再
結晶させた後、融点154〜156℃の（Ｓ）−６−
［［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノ］ヘキサン酸
tert.−ブチル塩酸塩172.7g（38.9％）が得られた。
上記の塩酸塩160g（0.648モル）をエタノール2.4lに
溶解し、炭素に担持させたパラジウム（５％）20gの存
在下において10バールで水素添加した。触媒を別した
後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル560ml及びヘキ
サン240mlから結晶させた。かくして、融点107〜109℃
の（Ｓ）−アミノヘプタン酸tert.−ブチル塩酸塩101g
（90.8％）が得られた。
（Ｓ）−６−アミノヘプタン酸tert.−ブチル塩酸塩89g
（374ミリモル）を塩化メチレン1.3lに溶解した。この
溶液を塩化水素で飽和し、還流下で４時間加熱した。生
じた沈澱物を別し、乾燥した後、融点157〜160℃の
（Ｓ）−６−アミノヘプタン酸塩酸塩60.8g（89.5％）
が得られた。
水57ml中の（Ｓ）−６−アミノヘプタン酸塩酸塩30g
（166ミリモル）に4N水酸化ナトリウム水溶液57mlを加
え、その後、10℃で4N水酸化ナトリウム水溶液92ml及び
クロロギ酸ベンジル42ml（294ミリモル）を同時に滴下
し、pH値を常に10乃至12間に保持した。粗製の生成物の
沈澱後、混合物を０℃で更に２時間攪拌した。その後、
水300mlを加え、反応混合物をエーテルで抽出した。次
に水相を濃塩酸20mlで酸性にし、塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。得られた結晶をクロロホルム／ヘキサ
ンから再結晶させ、融点82〜83℃の（Ｓ）−６−［１−
（ベンジルオキシ）ホルムアミド］ヘプタン酸33.1g（7
2％）が得られた。
ジメチルホルムアミド200ml中の55％水素化ナトリウ
ム3.05g（70ミリモル）の懸濁液に（Ｓ）−６−［１−
（ベンジルオキシ）ホルムアミド］ヘプタン酸6.5g（73
ミリモル）を加え、40℃で30分間反応させた。その後、
ヨウ化メチル13g（90ミリモル）を滴下し、反応混合物
を70℃に１時間加熱した。溶媒の蒸発後、1N水酸化ナト
リウム水溶液120ml及びエタノール120mlを加え、反応混
合物を還流下で30分間加熱した。その後、混合物を半分
に蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlを加
え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酸性に
し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣（5g）をシリカ
ゲル上で塩化メチレン及びメタノールの12:1混合物を用
いてクロマトグラフイーにかけ、かくして、（Ｓ）−６
−［１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルホルムアミ
ド］ヘプタン酸3.5g（52.2％）が得られた、MS:M+293。
実施例10 ２−［［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−イソプロピル−２−メトキシ−２−ナフチ
ル］エチルｐ−トルエンスルホネート1.4g（3.33ミリモ
ル）及び２−［７−（メチルアミノ）ヘプチル］ベンズ
イミダゾール1.63g（6.66ミリモル）の混合物を100℃に
30分間加熱した。その後、混合物を水100mlに注ぎ、酢
酸エチル100mlで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上
で、塩化メチレン及びメタノールの6:1混合物を用いて
クロマトグラフイーにかけた。かくして帯黄色油（1g）
が得られ、このものをエタノール20mlに溶解し、塩化水
素酸で飽和したエーテル2mlで処理した。次に混合物を
減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エタノール／エ
ーテルから結晶させ、そして乾燥し、融点179〜181℃の
［1S,2S］−２−［［７−（２−ベンズイミダゾリル）
ヘプチル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−メトキ
シナフタレノール二塩酸塩0.7g（37.2％）が得られた。
出発物質として用いた２−［［1S,2S］−６−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
メトキシ−２−ナフチル］エチルｐ−トルエンスルホネ
ートは次の如くして製造した： ６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロ
キシ−１α−イソプロピル−２β−ナフタレノール5.04
g（20ミリモル）、トリフエニルクロロエタン6.13g（22
ミリモル）、ピリジン50mlの混合物を室温で20時間攪拌
した。その後、反応混合物を氷水500mlに注ぎ、エーテ
ル400mlで抽出した。エーテル抽出液を1N塩酸400ml、飽
和重炭酸ナトリウム溶液で400ml及び水400mlで洗浄し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エーテルを減圧
下で蒸発させた。［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−（トリチ
ルオキシ）エチル］−２−ナフタレノール8.25g（83
％）が得られた。この化合物8g（16.2ミリモル）をテト
ラヒドロフラン300mlに溶解し、−20℃にて新しく製造
したリチウムジイソプロピルアミド35.6ミリモルで処理
した。その後、ヨウ化メチル9.2g（64.8ミリモル）を加
え、反応混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物を
氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
シリカゲル上で塩化メチレン及びヘキサンの1:2混合物
を用いてクロマトグラフイーにかけ、ヘキサンから再結
晶させた後、融点132〜134℃の［1S,2S］−６−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−
メトキシ−２−［２−（トリチルオキシ）エチル］ナフ
タレノール4.15g（54.7％）が得られた。
上記の化合物4.15g（8.16ミリモル）を塩化水素酸で
飽和したエーテル15mlと共に０℃で２時間放置した。溶
媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル及び
ヘキサンの1:2混合物を用いクロマトグラフイーにかけ
た後、［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−２−メトキシ−２−ナフチルエ
タノール1.0g（47％）が得られた、▲［α］20 589▼＝
＋65.6゜（ｃ＝0.25％；メタノール）。
［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−メトキシ−２−ナフチルエタノ
ール0.98g（3.7ミリモル）をピリジン6mlに溶解し、ト
ルエン−４−スルホクロライド1.06g（5.6ミリモル）と
共に０℃で１時間反応させた。その後、反応混合物を水
100mlに注ぎ、エーテル200mlで抽出した。エーテル抽出
液を1N塩酸100ml、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100ml及
び100mlで洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、２−［［1S,2S］−
６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−メトキシ−２−ナフチル］エチルｐ−トルエ
ンスルホネート1.50g（97.4％）が得られた、▲［α］
20 589▼＋42.6゜（ｃ＝0.5％，メタノール）。
実施例11 ［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベンズイミダ
ゾリル）ペンチル］メチルアミノ］エチル］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−ナフタレノール2.0g（4.43ミリモル）をテトラヒドロ
フラン30mlに溶解し、テトラヒドロフラン20ml中の55％
水素化ナトリウム436mg（10ミリモル）の懸濁液に加え
た。室温で45分間攪拌した後、これにヨウ化メチル1.42
g（10ミリモル）を加えた。更に１時間後、水及び塩化
メチレンを加え、反応混合物をはげしく振盪した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、塩化メチレン及びメタノールの
6:1混合物を用いてクロマトグラフイーにかけ、かくし
て、［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［５−（１
−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ペンチル］アミ
ノ］エチル］−２−ナフタレノール1.2g（60％）が得ら
れた、MS:M+465。
［1S,2S］−２−［２−［［７−（１−ドデシル−２
−ベンズイミダゾリル）ヘプチル］メチルアミノ］エチ
ル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イ
リプロピル−２−ナフタレノールを上記方法と同様にし
て、ヨウ化ドデシルとの反応によって製造した。
実施例12 ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［５−（１−
メチル−２−ベンズイミダゾリル）ペンチル］アミノ］
エチル］−２−ナフタレノール1.2g（2.58ミリモル）、
ピリジン206mg及び無水メトキシ酢酸4mlの混合物を70℃
に２時間加熱した。この後、これに3N水酸化ナトリウム
水溶液100mlを加え、混合物を塩化メチレン100mlで抽出
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸
発させた。粗製の生成物をシリカゲル上で、塩化メチレ
ン及びメタノールの15:1混合物を用いてクロマトグラフ
イーにかけた。生じた油550mgを酢酸エチル50mlに溶解
し、塩化水素酸で飽和したエーテル1mlで処理した。溶
媒の蒸発後、残渣を酢酸エチル／エーテルから結晶さ
せ、かくして、融点203〜205℃の［1S,2S］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−［２−［メチル−［５−（１−メチル−２−ベンズイ
ミダゾリル）ペンチル］アミノ］エチル］−２−ナフチ
ルメトキシアセテート二塩酸塩600mg（41％）が得られ
た。
［1S,2S］−２−［２−［［７−（１−ドデシル−２
−ベンズイミダゾリル）ヘプチル］メチルアミノ］エチ
ル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イ
ソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテート二塩酸
塩、▲［α］20 589▼＝＋20.4゜（ｃ＝0.9％；メタノー
ル）、を上記方法と同様にして製造した。
実施例13 ［1S,2S］−２−［２−［［３−（２−ベンズイミダ
ゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−ナフチルメトキシアセテート0.425g（１ミリモル）を
メタノール60mlに溶解し、次に６％過酸化水素10ml及び
タングステン酸ナトリウム50mg（0.15ミリモル）で処理
した。室温で20時間攪拌した後、これに2ml中の炭素に
担持させたパラジウム（５％）100mgを加え、混合物を
更に１時間攪拌した。次に混合物を過し、液を濃縮
し、残渣を少量の塩化メチレンで希釈し、混合物をシリ
カゲル上で、溶離剤として塩化メチレン及びメタノール
の15:1混合物を用いてクロマトグラフイーにかけた。か
くして、Rf値0.33、▲［α］20 589▼＝＋39.4゜（ｃ＝
0.5％；メタノール）を有する［1S,2S］−２−［２−
［［３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル］メチル
−Ｎ−オキシドアミド］エチル］−６−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチル
メトキシアセテートの第一ジアステレオマー0.18g（35.
2％）及びRf値0.26（塩化メチレン／メタノール6:1）、
▲［α］20 589▼＝＋34.8゜（ｃ＝0.5％；メタノール）
を有する該化合物の第二ジアステレオマー0.276g（54
％）が得られた。
実施例14 ２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
ヒドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エ
チルｐ−トルエンスルホネート5.0g（12.3ミリモル）及
び２−メチルアミノベンズチアゾール4.0g（24.6ミリモ
ル）を120℃に30分間加熱した。その後、塩化メチレン
及びメタノールの12:1混合物50mlを加え、反応混合物を
シリカゲル上で、溶離剤としてヘキサン及び酢酸のエチ
ルの1:1混合物を用いてカタムクロマトグラフイーによ
って精製した。この方法において、融点102〜103℃の
［1S,2S］−２−［２−［（２−ベンズチアゾリル）メ
チルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフタレノール3.22
g（65.7％）が得られた。
実施例15 ［1S,2S］−２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチ
ル）エチルｐ−トルエンスルホネート6.1g（15ミリモ
ル）及び１−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−ベ
ンズイミダゾリノン塩酸塩6.8g（30ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド30ml及びＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン30mlの混合物中にて130℃で4.5時間攪拌した。反応混
合物を氷水600ml中に注ぎ、塩化メチレン700mlで抽出し
た。抽出液を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。かくして得られた粗製の生成物をシリ
カゲル上で、溶離剤として塩化メチレン及び０〜10％イ
ソプロパノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、油
として１−［２−［［２−［［1S,2S］−２−（６−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１
−イソプロピル−２−ナフチル］エチル］メチルアミ
ノ］エチル］−２−ベンズイミダゾリノン5.2g（72％）
が得られた。
出発物質として用いた１−［２−（メチルアミノ）エ
チル］−２−ベンズイミダゾリノンは次の如くして製造
した： ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中約1.6M）93.8ml
（150ミリモル）を無水テトラヒドロフラン250mlに溶解
した２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタノー
ル24.8g（150ミリモル）に０〜５℃で滴下した。０℃で
15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン50ml中のメタン
スルホクロライド11.7ml（150ミリモル）を０乃至５℃
間の温度で滴下し、反応混合物を０℃で30分間攪拌し
た。
鉱油中の55％水素化ナトリウム分散体5.8g（133ミリ
モル）をヘキサンで洗浄して油を除去し、ジメチルホル
ムアミド40mlに懸濁させた。次にジメチルホルムアミド
90ml中１−（１−メチルビニル）ベンズイミダゾリン−
２−オン23.1g（132.5ミリモル）を室温で滴下し、反応
混合物を更に15分間攪拌した。
この反応混合物を０℃で上記の反応溶液に滴下した。
その後、混合物を70℃に加熱し、そして３時間攪拌し
た。次に反応混合物を氷水１中に注ぎ、塩化メチレン
600mlで抽出した。抽出液を水で洗浄し、炭酸カリウム
上で乾燥し、そして蒸発させた。かくして得られた粗製
の生成物をシリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレン
及び０〜５％イソプロパノールを用いてクロマトグラフ
ィーにかけ、かくして、油として１−（１−メチルビニ
ル）−３−［２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル］−２−ベンズイミダゾリノン26.8g（63％）が得
られた。
上記化合物26.5g（82.5ミリモル）をエタノール265ml
に溶解し、攪拌しながら濃塩酸26.5mlで処理し、還流下
で１時間加熱した。反応混合物を５℃に冷却後、１−
［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−
２−ベンズイミダゾリノンが塩酸塩型で晶出した、融点
107〜109℃；収量24.2g（93％）。
１−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］−２−ベンズイミダゾリノン塩酸塩22.9g（72ミリ
モル）をメタノール250mlに溶解し、炭素に担持させた
パラジウム（10％）2.5gで処理し、室温で90分間水素添
加した。過し、濃縮した後に得られた残渣をメタノー
ル／エーテルから再結晶させ、融点177〜180℃の１−
［２−（メチルアミノ）−２−ベンズイミダゾリノン塩
酸塩15.5g（94％）が得られた。
実施例16 １−［２−［［２−［［1S,2S］−６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピル−２−ナフチル］エチル］メチルアミノ］エチル］
−２−ベンズイミダゾリノン4.57g（10.7ミリモル）を
塩化メチレン15mlに溶解し、ピリジン2.2ml及び無水メ
トキシ酢酸7.0g（43ミリモル）で処理し、室温で20時間
攪拌した。その後、混合物を氷で冷却しながら3N水酸化
ナトリウム溶液30ml中で処理し、室温で15分間攪拌し
た。反応混合物を氷水400ml中に注ぎ、塩化メチレン600
mlで抽出した。抽出液を水で洗浄し、炭酸カリウム上で
乾燥し、そして濃縮した。かくして油（N,O−ジアシル
化された生成物）6.9gが得られ、このものをメタノール
30mlに溶解し、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液11.5
mlで処理した。30分間攪拌した後、混合物を氷水400ml
中に注ぎ、塩化メチレン600mlで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発させ、メタノ
ール中の塩化水素酸の１当量で処理し、再び蒸発させ、
最後にメタノール／エーテルから再結晶させた。かくし
て、［1S,2S］−６−フルオロ1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−メチル［２−（２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリニル）エチル］アミノ］エチ
ル］−２−ナフチルメトキシアセテート塩酸塩3.9g（72
％）が得られた、融点130〜133℃（分解）；▲［α］20
D▼＝＋26.0゜（ｃ＝１％；メタノール）。
実施例17 実施例15と同様にして、［1S,2S］−２−（６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−
イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−トルエンスル
ホネートを１−［６−（メチルアミノ）ヘキシル］−２
−ベンズイミダゾリノンと反応させ、油として１−［６
−［［２−［［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナ
フチル］エチル］メチルアミノ］ヘキシル］−２−ベン
ズイミダゾリノンが得られた。出発物質として用いた１
−［６−（メチルアミノ）ヘキシル］−２−ベンズイミ
ダゾリノンは次の如くして製造した： メタノール50mlに溶解した６−アミノ−１−ヘキサノ
ール17.6g（150ミリモル）をメタノール100ml中の重炭
酸ジーtert.−ブチル32.7g（150ミリモル）に室温で滴
下した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を蒸発さ
せ、油として（６−ヒドロキシヘキシル）カルバミン酸
tert.−ブチル36.6gが得られ、このものを次の工程に直
接用いた。
（６−ヒドロキシヘキシル）カルバミン酸tert.−ブ
チル34.8gを塩化メチレン250mlに溶解し、０℃にてトリ
エチルアミン24.0ml（174ミリモル）で処理した。次に
塩化メチレン50ml中のメタンスルホクロライド12.9ml
（166ミリモル）を−60℃で15分間以内に滴下し、反応
混合物を−60℃で90分間攪拌した。その後、反応溶液を
氷水600mlに注ぎ、塩化メチレン800mlで抽出した。有機
抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。油として［６［メチルスルホニル）オ
キシ］ヘキシル］カルバミン酸tert.−ブチル58.6gが得
られ、このものを精製せずに処理した。
鉱油中の55％水素化ナトリウム分散体5.9g（135ミリ
モル）をヘキサンで洗浄して油を除し、次にジメチルホ
ルムアミド100mlでおおった。この懸濁液に室温でジメ
チルホルムアミド100ml中の１−（１−メチルビニル）
ベンズイミダゾリン−２−オン22.3g（128ミリモル）を
滴下した。室温で２時間攪拌した後、ジメチルホルムア
ミド100ml中の［６−［（メチルスルホニル）オキシ］
ヘキシル］カルバミン酸tert.−ブチル55.0gを滴下し、
反応混合物を室温で18時間攪拌した。その後、反応混合
物を水１に注ぎ、塩化メチレン750mlで抽出した。有
機抽出液を水で洗浄し、炭酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。かくして得られた残渣をシリカゲル95
0g上で、溶離剤として塩化メチレン／ヘキサン、塩化メ
チレン並びに塩化メチレン及びイソプロパノールの95:5
混合物を用いてクロマトグラフイーにかけ、油として
［６−［３−（１−メチルビニル）−２−オキソ−１−
ベンズイミダゾリニル］ヘキシル］カルバミン酸tert.
−ブチル45.3gが得られた。
鉱油中の55％水素化ナトリウム分散体5.3g（121ミリ
モル）をヘキサンで洗浄して油を除去し、次にジメチル
ホルムアミド100mlでおおった。この懸濁液に室温で
［６−［３−（１−メチルビニル）−２−オキソ−１−
ベンズイミダゾリニル］ヘキシル］カルボン酸tert.−
ブチル45.0g（121ミリモル）を加え、反応混合物をこの
温度で90分間攪拌した。次にジメチルホルムアミド50ml
中のヨウ化メチル9.0ml（155ミリモル）を10℃で滴下
し、反応混合物を10℃で１時間、そして室温で16時間攪
拌した。その後、反応溶液を氷水800mlに注ぎ、塩化メ
チレン600mlで抽出した。抽出液を水で洗浄し、炭酸カ
リウム上で乾燥し、そして蒸発させた。かくして得られ
た残渣をシリカゲル500g上で、ヘキサン／酢酸エチル
（4:1及び1:1）を用いてクロマトグラフィーにかけ、か
くして、油として［６−［３−（１−メチルビニル）−
２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル］ヘキシル］カ
ルバミン酸tert.−ブチルメチル39.1gが得られた。
上記化合物38.8g（100ミリモル）を無水エタノール30
0mlに溶解し、攪拌しながら濃塩酸40mlで処理し、還流
下で75分間加熱した。40℃で冷却後、反応混合物を減圧
下で濃縮し、氷水500mlに注いだ。水相を濃アンモニア
水溶液の添加によってpH値８〜９に調節し、塩化メチレ
ン600mlで抽出した。抽出液を水で洗浄し、そしてすて
た。合液した水相を3N水酸化ナトリウム水溶液でpH値10
〜11に調節し、塩化メチレン／イソプロパノール（4:
1）各150mlで６回抽出した。合液した抽出液を炭酸カリ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させ、油として１−［６−
（メチルアミノ）−２−ベンズイミダゾリノン21.6gが
得られた。
実施例18 実施例17と同様にして、［1S,2S］−２−（６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−
イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−トルエンスル
ホネートを１−メチル−３−［６−（メチルアミノ）ヘ
キシル］−２−ベンズイミダゾリノンを反応させ、油と
して１−［６−［［２−［［1S,2S］−６−フルオロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプ
ロピル−２−ナフチル］エチル］メチルアミノ］ヘキシ
ル］−３−メチル−２−ベンズイミダゾリノンが得られ
た。
出発物質として用いた１−メチル−３−［６−（メチ
ルアミノ）ヘキシル］−２−ベンズイミダゾリノンは次
の如くして製造した： メタノール50mlの重炭酸ジ−tert.−ブチル9.7g（44.
5ミリモル）の溶液を室温でメタノール150ml中の１−
［６−（メチルアミノ）ヘキシル］−２−ベンズイミダ
ゾリノン10.0g（40.4ミリモル）に加え、反応混合物を
室温で16時間攪拌した。その後、トリエチルアミン6.9m
l（49.5ミリモル）及び更にメタノール50ml中の重炭酸
ジ−tert.−ブチル9.7gを加え、混合物を室温で更に16
時間攪拌した。その後、反応混合物を水200mlに注ぎ、
塩化メチレン400mlで抽出した。抽出液を水で洗浄し、
炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発させ、油として［６−
（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル］ヘキシル］
カルバミン酸tert.−ブチルメチル14.1gが得られた。
鉱油中の55％水素化ナトリウム分散体2.6g（59.6ミリ
モル）をヘキサンで洗浄して油を除去し、次にジメチル
ホルムアミド30mlでおおった。この懸濁液にジメチルホ
ルムアミド90ml中の［６−（２−２−オキソ−１−ベン
ズイミダゾリニル）ヘキシル］カルバミン酸tert.−ブ
チルメチル13.8gを室温で20分以内に滴下した。室温で9
0分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド30ml中のヨウ
化メチル6.2ml（99.3ミリモル）を室温で滴下し、反応
混合物をこの温度で更に16時間攪拌した。処理するため
に、混合物を水200ml中に注ぎ、塩化メチレン300mlで抽
出した。塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、炭酸カリウ
ム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル110g
上で、塩化メチレン及び塩化メチレン／イソプロパノー
ル（99:1及び98:2）を用いてクロマトグラフィーにか
け、油として［６−［３−メチル−２−オキソ−１−ベ
ンズイミダゾリニル）ヘキシル］カルバミン酸tert.−
ブチルメチル9.0gが得られた。
実施例17の最後の節に述べた如くして、上で得られた
化合物から、油として１−メチル−３−［６−（メチル
アミノ）ヘキシル］−２−ベンズイミダゾリノンが得ら
れた。
実施例19 実施例17に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネート及び１−［ｐ−［４−（メチルア
ミノ）ブチル］フエニル］イミダゾールを反応させ、油
として［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−２−［２−［４−（ｐ−イミダ
ゾル−１−イル）フエニル］ブチル］メチルアミノ］エ
チル］−２−ナフタレノールが得られた。
出発物質として用いた１−［ｐ−［４−（メチルアミ
ノ）ブチル］フエニル］イミダゾールは次の如くして製
造した： ａ）［２−（ｍ−ジオキサン−２−イル）エチル］トリ
フエニルホスホニウムブロマイド53.1g（116ミリモル）
をテトラヒドロフラン160mlに懸濁させ、−25℃にて15
分間以内にｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中約1.5
M）77.3ml（116ミリモル）で処理した。その後、混合物
を−25℃で15分間攪拌した。次にテトラヒドロフラン及
び1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２−（1H）
−ピリミジノンの混合物（1:1）10mlを加え、混合物を
−25℃で更に５分間攪拌した、次に−25℃にて30分間以
内にテトラヒドロフラン/1,3−ジメチル−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−２−（1H）−ピリミジノン（1:1）150ml中
のｐ−（イミダゾル−１−イル）ベンズアルデヒド20g
（116ミリモル）で処理した。添加終了後、反応混合物
を室温に加温し、この温度で15分間攪拌した。その後、
反応混合物を氷水１に注ぎ、塩化メチレン600mlで抽
出した。塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして蒸発させた。かくして、半結
晶性の生成物42.2gが得られ、このものをメタノール600
mlに溶解し、炭素に担持させたパラジウム（５％）18g
の存在下において完全に水素添加した。触媒を別し、
液を蒸発させた後、半結晶性の残渣36.6gが得られ、
このものをメタノール700mlに溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物22.4gで処理し、還流下で2.5時間加熱
した。室温に冷却後、炭酸ナトリウム36gでpH値を７に
調節し、反応混合物を蒸発させ、残渣を水500mlに注
ぎ、塩化メチレン600mlで抽出した。塩化メチレン抽出
液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させ、半結晶性の残渣36.1g
が得られた。このものをテトラヒドロフラン400mlに溶
解し、3N塩酸110mlで処理し、室温で３時間攪拌し、次
に減圧下で濃縮した。その後、反応混合物を氷水500ml
に溶解し、エーテル各200mlで３回抽出した。次に水相
を炭酸カリウムでpH値９に調節し、塩化メチレン600ml
で抽出した。塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、炭酸カ
リウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル240g上で、溶離剤として塩化メチレン及び０〜５％イ
ソプロパノールを用いてクロマトグラフイーにかけた。
かくして、油として４−［ｐ−（イミダゾル−１−イ
ル）フエニル］ブタナール13.2g（53％）が得られた。
ｂ）メチルアミン塩酸塩37.8g（558ミリモル）をメタノ
ール200mlに溶解し、酢酸ナトリウム45.8g（558ミリモ
ル）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム3.9g（62.1ミリ
モル）で処理した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、
次にメタノール40ml中の４−［ｐ−（イミダゾル−１−
イル）フエニル］ブタノール12.05g（56.24ミリモル）
を室温で15分間以内に滴下し、反応混合物を室温で３時
間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残
渣を氷水１に注ぎ、塩化メチレン800mlで抽出した。
有機抽出液を水で硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル100g上で塩化メ
チレン／イソプロパノール/25％アンモニア水（それぞ
れ160:40及び7:3:0.3）を用いてクロマトグラフイーに
かけ、油として１−［ｐ−［４−メチルアミノ）ブチ
ル］フエニル］イミダゾール3.8g（29％）が得られた。
実施例20 実施例15に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネート及び１−［４−（メチルアミノ）
ブチル］−２−ベンズイミダゾリノンを反応させ、油と
して、１−［４−［［２−［［1S,2S］−６−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソ
プロピル−２−ナフチル）エチル］メチルアミノ］ブチ
ル］−２−ベンズイミダゾリノンが得られた。
出発物質として用いた１−［４−（メチルアミノ）ブ
チル］−２−ベンズイミダゾリノンは次の如くして製造
した： 実施例17と同様にして、４−（メチルアミノ）−１−
ブタノールから、油として［４−［（メチルスルホニ
ル）オキシ］ブチル］カルバミン酸tert.−ブチルメチ
ルが得られ、次にこのものを［４−［３−（１−メチル
ビニル）−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル］ブ
チル］カルバミン酸tert.−ブチルメチルに転化した。
また油として得られたこの化合物を実施例17と同様にし
て、１−［４−（メチルアミノ）ブチル］−２−ベンズ
イミダゾリノンに転化し、このものは油として得られ
た。
実施例21 実施例17に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネート及び１−イソプロピル−３−［４
−（メチルアミノ）ブチル］−２−ベンズイミダゾリノ
ンを反応させ、油として１−［４−［［２−［［1S,2
S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル］エチル］メ
チルアミノ］ブチル］−３−イソプロピル−２−ベンズ
イミダゾリノンが得られた。
出発物質として用いた１−イソプロピル−３−［４−
（メチルアミノ）ブチル］−２−ベンズイミダゾリノン
は次の如くして製造した： ［４−［３−（１−メチルビニル）−２−オキソ−１
−ベンズイミダゾリニル］ブチル］カルバミン酸tert.
−ブチルメチル8.14g（22.6ミリモル）をメタノール80m
lに溶解し、炭素に担持させたパラジウム（５％）1.6g
の添加後、４時間水素添加した。次に反応混合物を過
し、そして蒸発させ、油として［４−（３−イソプロピ
ル−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル］ブチル］
カルバミン酸tert.−ブチルメチル8.5gが得られた。こ
のものを実施例17の最後の節に述べた方法と同様にし
て、１−イソプロピル−３−［４−（メチルアミノ）ブ
チル］−２−ベンズイミダゾリノンが得られ、このもの
はまた油として得られた。
実施例22 実施例17に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネート及び１−ブチル−３−［６−（メ
チルアミノ）ヘキシル］−２−ベンズイミダゾリノンを
反応させ、油として１−［６−［［２−［［1,2S］−６
−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ
−１−イソプロピル−２−ナフチル］エチル］メチルア
ミノ］ヘキシル］−３−ブチル−２−ベンズイミダゾリ
ノンが得られた。
出発物質として用いた１−ブチル−３−［６−（メチ
ルアミノ）ヘキシル］−２−ベンズイミダゾリノンは次
の如くして製造した： 実施例18と同様にして、［６−（２−オキソ−１−ベ
ンズイミダゾリニル）ヘキシル］カルバミン酸tert.−
ブチルメチル及びヨウ化ブチルから油として［６−（３
−ブチル−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル］ヘ
キシル］カルバミン酸tert.−ブチルメチルが得られ
た。この化合物を実施例17と同様にして、１−ブチル−
３−［６−（メチルアミノ）ヘキシル］−２−ベンズイ
ミダゾリノンに転化し、またこのものは油として得られ
た。
実施例23 実施例17に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネート及び１−（モルホリノエチル）−
３−［６−（メチルアミノ）ヘキシル］−２−ベンズイ
ミダゾリノンを反応させ、油として１−［６−［［２−
［［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル］エ
チル］メチルアミノ］ヘキシル］−３−（２−モルホリ
ノエチル））−２−ベンズイミダゾリノンが得られた。
出発物質として用いた１−（２−モルホリノエチル）
−３−［６−（メチルアミノ）ヘキシル］−２−ベンズ
イミダゾリノンは次の如くして製造した： ［６−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ヘ
キシル］カルバミン酸tert.−ブチルメチル9.0g（25.9
ミリモル）をメタノール250mlに溶解し、カルバミン酸
カリウム35g（259ミリモル）、ヨウ化カリウム0.5g及び
クロロエチルモルホリン塩酸塩16.9g（90.6ミリモル）
で一部づつ処理した。その後、反応混合物を還流下で16
時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水１に注ぎ、
塩化メチレン800mlで抽出した。処理液を水で洗浄し、
乾燥し、そして濃縮した。残渣をエタノール50mlに溶解
し、各々の場合に水中の3Nメタンスルホン酸15ml及び5m
lで１回、そして水5mlで１回洗浄した。合液した水相を
アンモニアでpH値８〜９に調節し、塩化メチレン各100m
lで３回抽出した。合液を水で洗浄し、炭酸カリウム上
で乾燥し、そして蒸発させ、油として［６−［３−（２
−モルホリノエチル）−２−オキソ−１−ベンズイミダ
ゾリニル］ヘキシル］カルバミン酸tert.−ブチルメチ
ル7.8g（64.5％）が得られた。
次にこのものを実施例17と同様にして、１−（２−モ
ルホリノエチル）−３−［６−（メチルアミノ）ヘキシ
ル］−２−ベンズイミダゾリノン二塩酸塩に転化した、
融点229〜232℃。
実施例24 実施例17に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソ
プロピル−２−ナフチル）エチルｐ−トルエンスルホネ
ート及び１−ベンジル−３−［４−（メチルアミノ）ブ
チル］−２−ベンズイミダゾリノンを反応させ、油とし
て１−ベンジル−３−［４−［［２−［［1S,2S］−６
−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ
−１−イソプロピル−２−ナフチル］エチル］メチルア
ミノ］ブチル］−２−ベンズイミダゾリノンが得られ
た。
出発物質として用いた１−ベンジル−３−［４−（メ
チルアミノ）ブチル］−２−ベンズイミダゾリノンは実
施例18と同様にして、１−［４−（メチルアミノ）ブチ
ル］−２−ベンズイミダゾリノンから［４−（２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリニル）ブチル］カルバミン酸
tert.−ブチルメチルを介して製造した。
実施例25 実施例17に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネート及び１−［４−（メチルアミノ）
ブチル］−３−（２−ピリジルメチル）−２−ベンズイ
ミダゾリノンを反応させ、油として１−［４−［［２−
［［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル］エ
チル］メチルアミノ］ブチル］−３−（２−ピリジルメ
チル）−２−ベンズイミダゾリノンが得られた。
出発物質として用いた１−［４−（メチルアミノ）ブ
チル］−３−（２−ピリジルメチル）−２−ベンズイミ
ダゾリノンは実施例18と同様にして、［４−（２−オキ
ソ−１−ベンズイミダゾリル）ブチル］カルバミン酸te
rt.−ブチルメチルから製造した。
実施例26 実施例15に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネート及び1,3−ジヒドロ−３−［６−
（メチルアミノ）ヘキシル］−2H−イミダゾ［4,5−
ｃ］ピリジン−２−オンを反応させ、油として３−［６
−［［２−［［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナ
フチル］エチル］メチルアミノ］ヘキシル］−1,3−ジ
ヒドロ−2H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−オン
が得られた。
出発物質として用いた1,3−ジヒドロ−３−［６−
（メチルアミノ）ヘキシル］−2H−イミダゾ［4,5−
ｃ］ピリジン−２−オンは次の如くして製造した： 実施例17に述べた方法と同様にして、６−（メチルア
ミノ）−１−ヘキサノールから、油として（６−ヒドロ
キシエチル）カルバミン酸tert.−ブチルメチルが得ら
れ、次にこのものを、また油として得られる［６−（メ
チルスルホニル）オキシ］ヘキシル］カルバミン酸ter
t,−ブチルメチルを介して、［６−［１−（１−メチル
ビニル）1,2−ジヒドロ−２−オキソ−3H−イミダゾ
［4.5−ｃ］ピリジン−３−イル］ヘキシル］カルバミ
ン酸tert,−ブチルメチルに転化した；該生成物はまた
油として得られた。
上記化合物12.2g（31.4ミリモル）をエタノール100ml
に溶解し、濃塩酸13mlで処理し、還流下で40時間加熱し
た。その後、混合物を氷で冷却しながら、希釈水酸化ナ
トリウム水溶液でpH値９〜10に調節し、反応溶液を塩化
ナトリウムで飽和し、クロロホルムによって16時間連続
的に抽出した。抽出液を炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発
させ、油として1.3−ジヒドロ−３−［６−（メチルア
ミノ）−2H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−オン
7.2g（92％）が得られ、このものを更に精製せずに処理
した。
実施例27 実施例16に述べた方法と同様にして、次の化合物を製
造した： ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−イソプロピル−２−［２−［メチル−［６−（２−オ
キソ−１−ベンズイミダゾリニル）ヘキシル］アミノ］
エチル］−２−ナフチルメトキシアセテート塩酸塩、▲
［α］20 D▼＝＋27.8゜（ｃ＝１％；メタノール）； ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−イソプロピル−２−［２−［メチル−［４−（２−オ
キソ−１−ベンズイミダゾリニル）ブチル］アミノ］エ
チル］−２−ナフチルメトキシアセテート塩酸塩、▲
［α］20 D▼＝＋28.7゜（ｃ＝１％；メタノール）； ［1S,2S］−２−［２−［［６−（1,2−ジヒドロ−２−
オキソ−3H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−３−イ
ル）ヘキシル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナ
フチルメトキシアセテート二塩酸塩、▲［α］20 D▼＝
＋26.0゜（ｃ＝１％；メタノール）。
実施例28 １−［６−［［２−［［1S,2S］−６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピル−２−ナフチル］エチル］メチルアミノ］ヘキシ
ル］−３−メチル−２−ベンズイミダゾリノン4.6g（9.
3ミリモル）を塩化メチレン15mlに溶解し、ピリジン1.9
mlに及び無水メトキシ酢酸6.2g（38ミリモル）で処理
し、室温で20時間攪拌した。その後、混合物を氷で冷却
しながら、1N水酸化ナトリウム水溶液45mlで処理し、10
〜15℃で１時間攪拌した。次に反応混合物を氷水400ml
中に注ぎ、塩化メチレン600mlで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発させ、エタノ
ール中の塩化水素酸の１当量で処理し、そして蒸発させ
た。かくして、［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチル−
［６−（３−メチル−２−オキシ−１−ベンズイミダゾ
リニル）ヘキシル］アミノ］エチル］−２−ナフチルメ
トキシアセテート塩酸塩が得られた、▲［α］20 D▼＝
＋27.1゜（ｃ＝１％；メタノール）。
実施例29 実施例28と同様にして、次の化合物を製造した： ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［［４−［ｐ−（イミダ
ゾリル−イル））フエニル］ブチル］メチルアミノ］エ
チル］−２−ナフチルメトキシアセテートオキザレート
（1:1）、▲［α］20 D▼＝＋27.6゜（ｃ＝１％；メタノ
ール）。
［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−メチル−［４−（３−イ
ソプロピル−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）
ブチル］アミノ］エチル］−２−ナフチルメトキシアセ
テート塩酸塩、▲［α］20 D▼＝＋27.6゜（ｃ＝１％；
メタノール）； ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［６−（３−
ブチル−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ヘキ
シル］アミノ］エチル］−２−ナフチルメトキシアセテ
ート塩酸塩、▲［α］20 D▼＝＋26.4。（ｃ＝１％；メ
タノール）； ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［６−（２−
モルホリノエチル）−２−オキソ−１−ベンズイミダゾ
リニル）ヘキシル］マミノ］エチル］−２−ナフチルメ
トキシアセテート二塩酸塩、▲［α］20 D▼＝＋22.4゜
（ｃ＝１％；メタノール）； ［1S,2S］−２−［２−［［４−（３−ベンジル−２
−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ブチル］メチル
アミノ］エチル−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−イソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテー
ト塩酸塩、▲［α］20 D▼＝＋25.6゜（ｃ＝１％；メタ
ノール）； ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［４−［２−
オキソ−３−（２−ピリジルメチル）−１−ベンズイミ
ダゾリニル］ブチル］アミノ］エチル］−２−ナフチル
メトキシアセテート二塩酸塩、▲［α］20 D▼＝＋23.3
゜（ｃ＝１％；メタノール）。
実施例30 ジメチルホルムアミド10ml中の［1S,2S］−２−［２
−［［３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル］メチ
ルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフタレール1.3g（3.
1ミリモル）を室温にて４−ジメチルアミノピリジン0.1
9g（1.53ミリモル）、トリエチルアミン1.7ml（12.3ミ
リモル）及びジメチルホルムアミド5ml中のイソブチリ
ルクロライド0.96ml（9.24ミリモル）の溶液で処理し、
室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物を氷水20ml
に注ぎ、1N水酸化ナトリウム水溶液10mlで処理し、０℃
で10分間攪拌し、塩化メチレン100mlで抽出した。抽出
液を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、そして蒸発
させた。かくして得られた粗製の生成物をメタノール20
mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液1.5mlで処理
し、室温で１時間攪拌し、水50mlに注ぎ、塩化メチレン
100mlで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
30g上で、塩化メチレン及び１〜20％イソプロパノー
ル、並びにシリカゲル20g上で、塩化メチレン／イソプ
ロパノール/25％アンモニア水（9:1:0.1）を用いてクロ
マトグラフイーにかけた。かくして、［1S,2S］−２−
［２−［［３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル］
メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチルイソブチ
レート二塩酸塩360mg（21％）が得られた。
実施例31 トルエン5ml中の［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−［メチ
ル［５−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）ペン
チル］アミノ］エチル］−２−ナフタレノール2.32g
（0.005モル）及びフエニルイソシアネート0.6g（0.005
モル）の溶液を２−エチルヘキサン酸スズ（II）7.5mg
で処理し、100℃に15時間加熱した。減圧下で濃縮後、
油状残渣をシリカゲル160g上で、溶離剤としてメタノー
ル／塩化メチレン（3:2）を用いてクロマトグラフイー
にかけた。得られた油状生成物を塩化メチレンに溶解
し、エーテル中の塩化水素の過剰量で処理した。無色の
結晶性粉末として融点157〜160℃の［1S,2S］−６−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−［２−［メチル［５−（１−メチル−２−ベンズイ
ミダゾリル）ペンチル］アミノ］エチル］−２−ナフチ
ルカルバニレート二塩酸塩215g（65％）が得られた。
実施例32 実施例31に述べた方法と同様にして、次の化合物を製
造した： ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［５−（１−
メチル−２−ベンズイミダゾリル）ペンチル］アミノ］
エチル］−２−ナフチルブチルカルバメート二塩酸塩、
融点156〜158℃； ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［５−（１−
メチル−２−ベンズイミダゾリル）ペンチル］アミノ］
エチル］−２−ナフチルベンジルカルバメート二塩酸
塩、融点132〜136℃； ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［メチル−［５−（１−
メチル−２−ベンズイミダゾリル）ペンチル］アミノ］
エチル］−２−ナフチルｐ−クロロカルバニレート二塩
酸塩、融点159〜163℃。
実施例33 ［1S,2S］−２−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチ
ル）エチルｐ−トルエンスルホネート4.67g（11.5ミリ
モル）、１−メチル−２−［３−（メチルアミノ）プロ
ピル］−4,5−ジフエニルイミダゾール3.5g（11.5ミリ
モル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン15g（11.5
ミリモル）の混合物を100℃で１時間攪拌した。冷却し
た塊を水及び塩化メチレン間に分配させ、有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮乾固させた。残つた油をシリカゲル400g上で、
溶離剤として塩化メチレン／メタノール（4:1）を用い
てクロマトグラフイーにかけた。精製した縮合生成物
（油5.3g）を無水メトキシ酢酸15mlに溶解し、ピリジン
0.85mlで処理し、この溶液を70℃で２時間攪拌した。冷
却した反応混合物を塩化メチレン400ml及び3N水酸化ナ
トリウム水溶液400ml間に分配させ、この混合物を室温
で15分間激しく攪拌した。分離した水相を再び塩化メチ
レン400mlで抽出し、合液した抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
乾固させた。油状残渣をシリカゲル350g上で溶離剤とし
て塩化メチレン／メタノール（9:1）を用いてクロマト
グラフイーにかけた。均等フラクションから得られた油
を酢酸エチルに溶解し、エーテル中の塩化水素の過剰量
で処理した。結晶を別し、エーテルで洗浄し、そして
乾燥した。殆ど無色の結晶性粉末として融点185〜189℃
の［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［［３−（１−メチル−
4,5−ジフエニルイミダゾル−２−イル）プロピル］メ
チル］アミノ］エチル］−２−ナフチルメトキシアセテ
ート二塩酸塩4.0g（51％）が得られた。
出発物質として用いた１−メチル−２−［３−（メチ
ルアミノ）プロピル］−4,5−ジフエニルイミダゾール
は次の如くして製造した： クロロギ酸イソブチル3.2ml（0.024モル）をジメチル
ホルムアミド80ml中の4,5−ジフエニルイミダゾール−
２−プロパン酸7.0g（0.024モル）及びトリエチルアミ
ン3.36ml（0.024モル）の溶液に−５℃で滴下した。０
〜５℃で30分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド32ml
及び水1.65ml中のメチルアミン塩酸塩1.64g（0.024モ
ル）及びトリエチルアミン3.36ml（0.02モル）を加え
た。次に温度を室温に上昇させ、混合物を更に20時間攪
拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をメタノール250ml
中で沸騰させ、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク
−７−エン（DBU）3.6ml（0.024モル）で処理し、これ
によつて透明な溶液が得られた。氷浴中で冷却して、融
点195〜200℃（分解）のＮ−メチル−4,5−ジフエニル
イミダゾール−２−プロピオンアミドが得られた。母液
から、濃縮及び水で処理することにより、更に同一生成
物2gが得られた、融点195〜200℃。合計収量:6.9g（93
％）。
テトラヒドロフラン160ml中の水素化リチウムアルミ
ニウム23g（0.06モル）の攪拌された懸濁液にＮ−メチ
ル−4,5−ジフエニルイミダゾール−２−プロピオンア
ミド9.15g（0.03モル）を一部づつ加え、次に混合物を
還流下で４時間加熱した。これに５〜10℃で水6ml、次
に10％水酸化カリウム溶液9ml、そして再び水6mlを滴下
した。沈澱物を別し、テトラヒドロフラン各50mlと共
に３回沸騰させた。合液した液を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮乾固させた。油状残渣をシリカゲル200g上で、溶離
剤としてまずクロロホルム／メタノール（9:1）、次に
メタノールを用いてクロマトグラフイーにかけた。均等
に溶離した最初のフラクシヨンを、蒸発及びエーテルと
共に砕解した後、出発物質1.2gを得た。均等に溶離した
次のフラクションから、同様に処理した後、融点110〜1
13℃の無色の結晶として２−［３−（メチルアミノ）プ
ロピル］−4,5−ジフエニルイミダゾール55g（73％）を
得た。
ジメチルホルムアミド38ml中の２−［３−（メチルア
ミノ）プロピル］−4,5−ジフエニルイミダゾール5.25g
（0.018モル）及びクロロギ酸ベンジル38ml（0.028モ
ル）の溶液を細かく粉砕した乾燥炭酸カリウム5gで処理
し、次に室温で１時間はげしく攪拌した。無機塩を別
し、塩化メチレンで洗浄し、液を減圧下で濃縮乾固さ
せた。油状残渣をシリカゲル500g上で、溶離剤として酢
酸エチルを用いてクロマトグラフイーにかけた。均等フ
ラクションから、蒸発及び残渣をヘキサンと共に砕解し
た後、融点105〜108℃の無色の結晶として２−［３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）プロピ
ル］−4,5−ジフエニルイミダゾール6.5g（85％）を得
た。
ジメチルホルムアミド120ml中の２−［３−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルメチルアミノ）プロピル］−4,
5−ジフエニルイミダゾール6.4g（0.015モル）の溶液を
アルゴン下にて15〜20℃で水素化ナトリウム0.018モル
（鉱油中の55％懸濁液0.8g）で処理し、次に室温で更に
30分間攪拌した。これにジメチルホルムアミド10ml中の
ヨウ化メチル1.85ml（0.03モル）の溶液を15〜20℃で15
分間以内に加え、混合物を室温で更に３時間攪拌した。
減圧下で濃縮した後、残渣を氷水及び酢酸エチル間に分
配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せ、残った油をシリカゲル100g上で、溶離剤として酢酸
エチルを用いてクロマトグラフイーにかけた。得られた
２−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミ
ノ）プロピル］−１−メチル−4,5−ジフエニルイミダ
ゾール（油6.4g）をメタノール300mlに溶解し、活性炭
に担持させた５％パラジウム1gの存在下において室温及
び常圧で水素添加した。普通の方法で単離した粗製の生
成物をシリカゲル70g上で、溶離剤としてメタノール／
濃水酸化アンモニウム（100:1）を用いてクロマトグラ
フイーにかけた。濃い油として１−メチル−２−［３−
（メチルアミノ）プロピル］−4,5−ジフエニルイミダ
ゾール2.95g（64％）が得られた。
実施例34 実施例33に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネートを最初に２−［３−（メチルアミ
ノ）プロピル］−4,5−ジフエニルイミダゾール、次に
無水メトキシ酢酸と反応させた。無職の結晶性粉末とし
て融点160〜164℃の［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−イソプロピル２−［２−［［３−
（4,5−ジフエニルイミダゾール−２−イル）プロピ
ル］メチルアミノ］エチル］−２−ナフチルメトキシア
セテート二塩酸塩が得られた。実施例35 実施例33に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネートを最初に２−［４−［（メチルア
ミノ）メチル］ベンジル］−１−メチルベンズイミダゾ
ール、次に無水メトキシ酢酸と反応させた。ほとんど無
色の結晶性粉末として、融点130〜134℃の［1S,2S］−
６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−［２−［［４−［（１−メチル−２−ベンズ
イミダゾリル）メチル］ベンジル］メチルアミノ］エチ
ル］−２−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩が得ら
れた。
出発物質として用いた２−［４−［（メチルアミノ）
メチル］ベンジル］−１−メチルベンズイミダゾールは
次の如くして製造した： ｏ−フエニレンジアミン30g（0.27モル）及びポリリ
ン酸エステル（PPE）150gの混合物を120℃に加熱した。
ジアミンが溶解した際、これにｐ−シアノフエニル酢酸
33g（0.205モル）を一度に加え、混合物を120℃に更に2
0分間加熱した。室温に冷却後、粘性な塊を水約１で
処理し固体の炭酸水素ナトリウムで弱塩基性にした。混
合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させた。残渣
を塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶させ、無色の結
晶性粉末として融点201〜203℃の２−（ｐ−シアノベン
ジル）ベンズイミダゾール29g（60％を得た。
メタノール140ml及び液体アンモニア140mlの混合物中
の２−（ｐ−シアノベンジル）ベンズイミダゾール21.9
gの溶液をラネーニツケル5gの存在下において室温及び3
0バールで水素添加した。普通の方法で単離した粗製の
生成物をシリカゲル400g上で、溶離剤としてメタノール
を用いてクロマトグラフイーにかけた。均等なフラクシ
ョンを蒸発させ、残渣をエーテルと共に砕解し、淡褐色
の結晶性粉末として融点133〜136℃の２−［ｐ−（アミ
ノメチル）ベンジル］ベンズイミダゾール14.7g（66
％）を得た。
ジメチルホルムアミド80ml中の２−［ｐ−（アミノメ
チル）ベンジル］ベンズイミダゾール9g（0.04モル）及
びクロロギ酸ベンジル8.4ml（0.06モル）の溶液を細か
く粉砕した乾燥炭酸カリウム10gで処理し、次に室温で3
0分間激しく攪拌した。これに1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデク−７−エン（DBU）12ml（0.08モル）を加
え、混合物を室温で更に30分間攪拌した。無機塩を別
し、塩化メチレンですすぎ、液を減圧下で濃縮乾固さ
せた。油状残渣をシリカゲル600g上で、溶離剤としてま
ず塩化メチレン／酢酸エチル（4:1）、次にクロロホル
ム／エタノール（9:1）を用いてクロマトグラフイーに
かけた。クロロホルム／エタノールで溶離したフラクシ
ョンを蒸発させ、酢酸エチルと共に砕解した後、無色の
結晶性粉末として融点190〜194℃の［４−［２−（ベン
ズイミダゾリル）メチル］ベンジル］カルバミン酸ベン
ジル10.8g（73％）を得た。
ジメチルホルムアミド210ml中の［４−［２−（ベン
ズイミダゾリル）メチル］ベンジル］カルバミン酸ベン
ジル8.9g（0.024モル）の溶液をアルゴン下にて15〜20
℃で水素化ナトリウム0.056モル（鉱油中の55％分散体
2.5g）で処理し、次に室温で30分間攪拌した。これにジ
メチルホルムアミド22ml中のヨウ化メチル7.4ml（0.12
モル）の溶液を15〜20℃で20分間以内に加え、混合物を
室温で更に10分間攪拌した。減圧下で濃縮後、残渣を氷
水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させ、残つた油をシリカゲル300g上
で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（1:1）を
用いてクロマトグラフイーにかけた。均等に溶離された
最初のフラクションを蒸発させ、エーテルと共に砕解し
た後、無色の結晶性粉末として融点131〜133℃の［４−
［１−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）エチ
ル］ベンジル］メチルカルバミン酸ベンジル4.5g（45
％）を得た。均等に溶離された次のフラクションを濃縮
した後、粘性油として［４−［（１−メチル−２−ベン
ズイミダゾリル）メチル］ベンジル］メチルカルバミン
酸ベンジル3.5g（37％）を得た。
［４−［（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）メ
チル］ベンジル］メチルカルバミン酸ベンジル3.5gをメ
タノール600mlに溶解し、活性炭に担持させた55％パラ
ジウム1gを添加した後、室温及び常圧で水素添加した。
普通の方法で単離した粗製の生成物をシリカ150g上で溶
離剤としてメタノール／濃水酸化（100:1）を用いてク
ロマトグラフイーにかけた。濃い油として２−［４−
［（メチルアミノ）メチル］ベンジル−１−メチルベン
ズイミダゾール2.1g（90％）を得た。
実施例36 実施例33に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネートをまず２−［１−［４−［（メチ
ルアミノ）メチル］フエニル］−１−メチルベンズイミ
ダゾール、次に無水メトキシ酢酸と反応させた。ほとん
ど無色の結晶性粉末として融点95〜105℃の［1S,2S］−
６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−［２−［［４−［１−（１−メチル−２−ベ
ンズイミダゾリル）エチル］ベンジル］メチルアミノ］
エチル］−２−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩
（２種のエピマー混合物）が得られた。
出発物質として用いた２−［１−［４−［（メチルア
ミノ）メチル］フエニル］エチル］−１−メチルベンズ
イミダゾールは実施例35に示した方法と同様にして、
［４−［１−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）
エチル］ベンジル］メチルカルバミン酸ベンジルを水素
添加することによつて製造した。
実施例37 実施例33に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネートをまず２−［４−［（メチルアミ
ノ）メチル］ベンジル］ベンズイミダゾール、次に無水
メトキシ酢酸と反応させた。ほとんど無色の結晶性粉末
として融点146〜150℃の［1S,2S］−６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−［２−
［［４−［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］ベンジ
ル］メチルアミノ］エチル］−２−ナフチルメトキシア
セテート二塩酸塩が得られた。
出発物質として用いた２−［４−［（メチルアミノ）
メチル］ベンジル］ベンズイミダゾールは次の如くして
製造した： ２−（ｐ−シアノベンジル）ベンズイミダゾール6.6g
（0.028モル）を1N水酸化ナトリウム溶液110ml中にて還
流下で２時間加熱した。得られた溶液を冷却し、酢酸エ
チル100mlで２回、塩化メチレン100mlで２回抽出した。
水相を2N塩酸でpH値6.0に調節し、氷浴中で30分間放置
した。沈澱物を吸引別し、エーテルで洗浄した。無色
の粉末として融点265〜267℃のｐ−［（２−ベンズイミ
ダゾリル）メチル］安息香酸5.8g（83％）が得られた。
ジメチルホルムアミド68ml中のｐ−［（２−ベンズイ
ミダゾリル）メチル］安息香酸5.0g（0.020モル）及び
トリエチルアミン2.8ml（0.020モル）の溶液に−５℃で
クロロギ酸ブチル2.8mlを滴下した。０〜５℃で30分間
攪拌した後、ジメチルホルムアミド28ml及び水1.4ml中
のメチルアミン塩酸塩1.32g（0.020モル）及びトリエチ
ルアミン2.8ml（0.020モル）を加えた。次に放置して温
度を室温にし、混合物を更に18時間攪拌した。減圧下で
濃縮した後、残渣をシリカゲル400g上で、溶離剤として
クロロホルム／エタノール（4:1）を用いてクロマトグ
ラフイーにかけた。均等フラクションから、無色の粉末
として融点250〜255℃（分解）のＮ−メチル−ｐ−
［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］ベンズアミド2.
0g（38％）を得た。
テトラヒドロフラン40ml中の水素化リチウムアルミニ
ウム0.58g（0.0075モル）の攪拌された懸濁液にＮ−メ
チル−ｐ−［（２−ベンズイミダゾリル）メチル］ベン
ズアミド1.98g（0.0075モル）を加え、次に還流下で４
時間加熱した。５〜10℃で水1.5ml、次に10％水酸化カ
リウム溶液2.3ml、そして再び水1.5mlを滴下した。沈澱
物を別し、テトラヒドロフラン各20mlと共に３回沸騰
させた。合液した液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固さ
せた。残渣をシリカゲル150g上で、溶離剤としてメタノ
ール／濃水酸化アンモニウム（100:1）を用いてクロマ
トグラフイーにかけた。無色の結晶性粉末として融点15
7〜160℃の２−［４−［（メチルアミノ）メチル］ベン
ジル］ベンズイミダゾール1.58g（84％）が得られた。
実施例38 実施例33に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネートをまず２−［トランス−４−
［（メチルアミノ）メチル］シクロヘキシル］ベンズイ
ミダゾル、次に無水メトキシ酢酸と反応させた。無色の
結晶性粉末として融点150〜153℃の［1S,2S］−６−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−
２−［２−メチル−［トランス−４−（２−ベンズイミ
ダゾリル）シクロヘキシル］メチルアミノ］エチル］−
２−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩が得られた。
出発物質として用いた２−［トランス−４−［（メチ
ルアミノ）メチル］シクロヘキシル］ベンズイミダゾー
ルは次の如くして製造した： ジメチルホルムアミド380ml中のトランス−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−アミノエチル）シクロヘ
キサンカルボン酸20.3g（0.07モル）の溶液をアルゴン
下にて15〜20℃で水素化ナトリウム0.21モル（鉱油中の
55％分散体9.35g）で処理し、次に室温で30分間攪拌し
た。これにジメチルホルムアミド20ml中のヨウ化メチル
17.5ml（0.28モル）の溶液を25〜30℃で20分間以内に加
え、混合物を70℃で更に１時間攪拌した。減圧下で濃縮
後、残渣を水及び塩化メチレン間にに分配させた。有機
相を蒸発させ、残った油をエタノール350ml及び1N水酸
化ナトリウム溶液350mlの混合物に溶解した。この混合
物を還流下で１時間加熱し、冷却し、氷水700mlに注い
だ。この溶液を酢酸エチルで抽出し、次に6N塩酸で酸性
にした。遊離した酸を塩化メチレンで抽出し、抽出液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残った
油をシリカゲル270g上で、溶離剤として塩化メチレン／
酢酸エチル（4:1）を用いてクロマトグラフイーにかけ
た。濃い油としてトランス−４−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチル−アミノメチル）シクロヘキサ
ンカルボン酸13.6g（64％）が得られた。
テトラヒドロフラン110ml中のトランス−４−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノメチ
ル）シクロヘキサンカルボン酸13.6g（0.044モル）及び
トリエチルアミン9.5ml（0.068モル）の溶液を−15℃で
30分間以内にクロロギ酸イソブチル6.5ml（0.049モル）
で処理した。次にｏ−フエニレンジアミン5.8g（0.053
モル）の溶液を−15℃で45分間以内に滴下した。混合物
を室温で１時間攪拌し、20時間放置した。減圧下で濃縮
後、残渣を水及び酢酸エチル間に分配させ、有機相を５
％炭酸水素ナトリウム溶液、次に飽和塩化ナトリウム溶
液、最後に水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し
た溶液を蒸発させ、エーテルと共に砕解した。得られた
固体の生成物（9.3g）をトルエン200mlに溶解し、これ
にｐ−トルエンスルホン酸3gを加え、混合物を水分離器
を用いて還流下で４時間加熱した。溶液を冷却し、2N炭
酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固さ
せた。固体残渣を酢酸エチルから再結晶させた。無色の
結晶性粉末として融点146〜148℃の［［トランス−４−
（２−ベンズイミダゾリル）シクロヘキシル］メチル］
メチルカルバミン酸ベンジル5.6gが得られた。母液をシ
リカゲル250g上で、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチ
レン（9:1）を用いてクロマトグラフイーにかけた後、
融点146〜148℃の同一生成物1.1gが更に得られた。合計
収量:6.7g（40％）。
［［トランス−４−（２−ベンズイミダゾリル）シク
ロヘキシル］メチル］メチルカルバミン酸ベンジル6.0g
をエタノール600mlに溶解し、活性炭に担持させた５％
パラジウム1gの添加後、室温及び常圧下で水素添加し
た。普通の方法で単離した粗製の生成物を塩化メチレン
／エーテルから再結晶させた。無色の結晶性粉末として
融点232〜235℃の２−［トランス−４−［（メチルアミ
ノ）メチル］シクロヘキシル］ベンズイミダゾール3.0g
（78％）が得られた。
実施例39 実施例33に述べた方法と同様にして、［1S,2S］−２
−（６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネートをまず２−［トランス−４−
［（メチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］−１−メ
チル−ベンズイミダゾール、次に無水メトキシ酢酸と反
応させた。無色の結晶性粉末として融点148〜152℃の
［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−イソプロピル−２−［２−［メチル−［トランス−
（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）シクロヘキシ
ル］メチルアミノ］エチル］−２−ナフチルメトキシア
セテート二塩酸塩が得られた。
出発物質として用いた２−［トランス−４−［（メチ
ルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−１−メチル−ベ
ンズイミダゾールは次の如くして製造した： ジメチルホルムアミド160ml中の［［トランス−４−
（２−ベンズイミダゾリル）シクロヘキシル］メチル］
メチルカルバミン酸ベンジル7.2g（0.019モル）の溶液
をアルゴン下にて15〜20℃で水素化ナトリウム0.023モ
ル（鉱油中の55％中の55％分散体1.0g）で処理し、次に
室温で更に30分間攪拌した。これにジメチルホルムアミ
ド10ml中のヨウ化メチル2.3ml（0.038モル）の溶液を15
〜20℃で15分以内に加え、混合物を室温で更に３時間攪
拌した。減圧下で濃縮後、残渣を氷水及び酢酸エチル間
に分配させた。硫酸ナトリウム上で乾燥した有機相を蒸
発させ、固体残渣を酢酸エチル／エーテルから再結晶さ
せた。無色の結晶性粉末として融点141〜142℃の［［ト
ランス−４−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）
シクロヘキシル］メチル］メチルカルバミン酸ベンジル
5.9g（79％）が得られた。
［［トランス−４−（１−メチル−２−ベンズイミダ
ゾリル）シクロヘキシル］メチル］メチルカルバミン酸
ベンジル5.9gをエタノール600mlに溶解し、活性炭に担
持させた５％パラジウム1gの添加後、室温及び常温で水
素添加した。普通の方法で単離した粗製の生成物をシリ
カゲル250g上で、溶離剤として最初に塩化メチレン／メ
タノール（1:1）、次にメタノール／濃水酸化アンモニ
ウム（100:1）を用いてクロマトグラフイーにかけた。
濃い油として２−［トランス−４−［（メチルアミノ）
メチル］シクロヘキシル］−１−メチル−ベンズイミダ
ゾール3.3g（85％）が得られた。
実施例40 実施例７に述べた方法と同様にして、２−（６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α
−イソプロピル−２β−ナフチル）エチルｐ−トルエン
スルホネート及び3,4−ジヒドロ−４−メチル−１−
［４−（メチルアミノ）ブチル］−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−2,5−（1H）−ジオンを反応させ、１−［４
−［［２−［［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナ
フチル］エチル］メチルアミノ］ブチル］−3,4−ジヒ
ドロ−４−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−
（1H）−ジオンが得られた、MS:M+509。
上記方法と同様にして、２−（６−フルオロ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−イソプロピ
ル−２β−ナフチル）エチルｐ−トルエンスルホネート
及び（Ｓ）−６−クロロ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5
H−ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−5,11
−（10H）−ジオンから出発して、（Ｓ）−６−クロロ
−10−［４−［［２−［［1S,2S］−６−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロ
ピル−２−ナフチル］エチル］メチルアミノ］ブチル］
−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ［2,1−ｃ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−5,11−（10H）−ジオンが得
られた、MS:M+570。
出発物質として用いた3,4−ジヒドロ−４−メチル−
１−［４−（メチルアミノ）ブチル］−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−2,5−（1H）−ジオンは次の如くして製
造した： ４−［１−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルホルムア
ミド］酪酸10g（40ミリモル）をエタノール200mlに溶解
し、濃硫酸1mlで処理した。その後、反応混合物を還流
下で４時間加熱し、次に溶媒を蒸発させた。反応生成物
を塩化メチレン／飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し
た。抽出液を乾燥し、蒸発させた後、褐色油9.24gが得
られ、このものをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、1
0Mホウ素メチルスルフアイド錯体7.1mlで処理し、還流
下で２時間加熱した。その後、反応混合物を室温で一夜
放置し、これに十分なメタノールを徐々に加え、ガスの
発生がもはや起こらぬようにした。この方法において、
透明な溶液が得られ、この溶液を蒸発させた。得られた
残渣（8.09g）をシリカゲル上で、酢酸エチル及びヘキ
サンの1:1混合物を用いてクロマトグラフイーにかけ、
（４−ヒドロキシブチル）メチルカルバミン酸ベンジル
6.82g（72％）が得られ、このものを次の工程に直接用
いた。
上で得られたカルバメート6.75g（28.4ミリモル）及
びｐ−トルエンスルホニルクロライド10.0g（52.5ミリ
モル）をピリジン25mlに０℃で溶解した。６時間放置し
た後、混合物に氷に加え、エーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を4N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。この方法において、［４−［（ｐ−トルエンスルホ
ニル）オキシ］ブチル］カルバミン酸ベンジルメチルの
帯黄色油9.38g（84％）が得られ、このものを直接処理
した。
４−メチル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−（1
H,4H）−ジオン1.9g（10ミリモル）をジメチルホルムア
ミド20mlに溶解し、ジメチルホルムアミド50ml中の55％
水素化ナトリウム430mg（10ミリモル）の懸濁液に加え
た。添加して30分間後、ジメチルホルムアミド20ml中の
［４−［（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ］ブチル］
カルバミン酸ベンジルメチル3.91g（10ミリモル）の溶
液を加え、全体の反応混合物を室温で20時間攪拌した。
その後、溶媒を減圧下にて50℃で蒸発させ、次に水を加
えた。塩化メチレンで２回抽出後、溶媒を再蒸発させ、
残渣をシリカゲル上で、塩化メチレン及びメタノールの
20:1混合物を用いてクロマトグラフイーにかけ、［４−
（2,3,4,5−テトラヒドロ−４−メチル−2,5−ジオキソ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）ブチル］カ
ルバミン酸ベンジルメチル3.92g（95.8％）が得られ
た、MS:M+409。
上記のカルバメートを、実施例７の最後の節に述べた
方法と同様して、所望の3,4−ジヒドロ−４−メチル−
１−［４−（メチルアミノ）ブチル］−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−2,5−（1H）−ジオンに転化し、このも
のを次の工程に直接用いた。
上記方法と同様にして、［４−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）オキシ］ブチル］カルバミン酸ベンジルメチルか
ら出発して、対応するベンゾジアゼピンとの反応によ
り、（Ｓ）−６−クロロ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−1
0−［４−（メチルアミノ）ブチル］−5H−ピロロ［2,1
−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−5,11−（10H）−ジオ
ンを製造した。
実施例41 実施例８に述べた方法と同様にして、対応するヒドロ
キシ誘導体をメトキシアセチル化することによつて次の
化合物を製造した： ［1S,2S］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−イソプロピル−２−［２−［［４−（2,3,4,5−テ
トラヒドロ−４−メチル−2,5−ジオキソ−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−１−イル）ブチル］メチルアミノ］エ
チル］−２−ナフチルメトキシアセテート塩酸塩、▲
［α］20 589▼＝＋28.2゜（ｃ＝0.5％；メタノール）； ［1S,2S］−２−［２−［［４−［（Ｓ）−６−クロ
ロ−,2,3,11,11a−テトラヒドロ−5,11−ジオキソ−1H
−ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−10（5
H）−イル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフ
チルメトキシアセテート塩酸塩、▲［α］20 589▼＝＋2
15.2゜（ｃ＝0.5％；メタノール）。
実施例Ａ 錠剤 組成 １）２−［２−［［３−（２−ベンズイミダゾリル）プ
ロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２α−ナフ
チルメトキシアセテート塩酸塩 75mg ２）ラクトース粉末 135mg ３）白色トウモロコシ澱粉 55mg ４）ポビドン（Povidone）K30 15mg ５）白色トウモロコシ澱粉 15mg ６）タルク 3mg ７）ステアリン酸マグネシウム 2mg 錠剤重量 300mg 製造方法： １〜３をはげしく混合した。その後、混合物を４の水
溶液で湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒し、乾燥し、
そしてふるいにかけた。顆粒を５〜７と混合し、圧縮し
て適当な大きさの錠剤にした。
実施例Ｂ 錠剤 組成 製造方法： １〜３を激しく混合した。その後、混合物を４の水溶
液で湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒し、乾燥し、そ
してふるいにかけた。顆粒を５〜８と混合し、圧縮して
適当な大きさの錠剤にした。
実施例Ｃ 錠剤 組成 製造方法： １〜３をはげしく混合した。その後、混合物を４の水
溶液で湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒し、乾燥し、
そしてふるいにかけた。顆粒を５〜７と混合し、圧縮し
て適当な大きさの錠剤にした。
実施例Ｄ カプセル剤 組成 製造方法： 活性物質をラクトースとはげしく混合した。その後、
この混合物をトウモロコシ澱粉、タルク及びステアリン
酸マグネシウムと混合し、この混合物を適当な大きさの
カプセルに充填した。
実施例Ｅ カプセル剤 組成 製造方法： 活性物質をセルロースとはげしく混合した。その後、
この混合物をカルボキシメチル澱粉ナトリウム、タルク
及びステアリン酸マグネシウムと混合し、この混合物を
適当な大きさのカプセルに充填した。
実施例Ｆ 注射溶液 1ml ２−［２−［［３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピ
ル］メチルアミノ］エチル］−６−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２α−ナフチル
メトキシアセテート塩酸塩 8mg 塩化ナトリウム結晶、純粋 8.5mg 注射用の水、1mlにするために 十分な量 実施例Ｇ 実施例Ａ〜Ｆに述べた方法に従つて場合、同様に次の
好ましい化合物及びその製薬学的に有用な塩から錠剤、
カプセル剤及び注射溶液を製造することができた： ［1S,2S］−２−［２−［［３−（２−ベンズイミダ
ゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−ナフチルメトキシアセテート塩酸塩、 ［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−ベンズイミダ
ゾリル）ペンチル］メチルアミノ］エチル］−６−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
−ナフチルメトキシアセテート塩酸塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/14 Ｃ０７Ｄ 235/14 235/26 235/26 Ｃ 243/14 243/14 277/64 277/64 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ 487/04 １５２ 9271−4Ｃ 487/04 １５２ (72)発明者 フレンツイ・マルテイ スイス国シーエイチ‐4125リーエン・バ ーゼルストラツセ 50 (72)発明者 ヘンリ・ラムツ スイス国シーエイチ‐4127ビルスフエル デン・ラインパルクストラツセ ３

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、R1はハロゲンを表わ
    し、R2はC1〜C12−アルキルを表わし、R3はヒドロキ
    シ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
    低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級
    アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカル
    ボニルオキシまたはアリール−低級アルキルアミノカル
    ボニルオキシを表わし、ＸはC1〜C18−アルキレンを表
    わし、該基には随時1,4−フエニレンが介在していても
    よく、或いは1,4−シクロヘキシレンが介在するかまた
    は1,4−シクロヘキシレンで鎖長延長されていてもよ
    く、Ａは二または三置換された２−イミダゾリル、或い
    は随時置換されていてもよいベンズイミダゾリル、ベン
    ズイミダゾロニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジニル、
    イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジノニル、ベンズチアゾリ
    ル、ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン−１−イルまたは
    ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−5,11−ジ
    オン−10−イルを表わし、そしてｎは数０または１を表
    わす、 のラセミ体及び光学的対掌体型におけるテトラヒドロナ
    フタレン誘導体、並びにそのＮ−オキシド及び製薬学的
    に有用な酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒがイソプロピルを表わす特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3がヒドロキシ、低級アルキルカルボニル
    オキシ、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキ
    シまたは低級アルキルアミノカルボニルオキシを表わす
    特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3がイソブチリルオキシ、メトキシアセチ
    ルオキシまたはブチルアミノカルボニルオキシを表わす
    特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】ｎが数１を表わす特許請求の範囲第１〜４
    項のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1がフツ素を表わす特許請求の範囲第１〜
    ５項のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】R2が水素を表わす特許請求の範囲第１〜６
    項のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】ＸがC3〜C7−アルキレンを表わす特許請求
    の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｘがプロピレン、ブチレン、ペンタメチレ
    ンまたはヘキサメチレンを表わす特許請求の範囲第８項
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ａが２−ベンズイミダゾリル、２−ベン
    ズチアゾリル、１−メチル−２−ベンズイミダミゾリ
    ル、１−ドデシル−２−ベンズイミダゾリル、ベンズイ
    ミダゾロニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−４−メチルベ
    ンゾジアゼピン−2,5−ジオン−１−イル、６−クロロ
    −2,3,11,11a−テトラヒドロ−ピロロ［2,1−ｃ］［1,
    4］ベンゾジアゼピン−5,11−ジオン−10−イルまたは
    １−メチル−4,5−ジフエニル−２−イミダゾリルを表
    わす特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Ａが２−ベンズイミダゾリルまたは２−
    ベンジチアゾリルを表わす特許請求の範囲第10項記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒがイソプロピルを表わし、R3がヒドロ
    キシ、イソブチリルオキシ、メトキシアセチルオキシま
    たはブチルアミノカルボニルオキシを表わし、R1がフツ
    素を表わし、R2がメチルを表わし、Ｘがプロピレン、ブ
    チレン、ペンタメチレンまたはヘキサメチレンを表わ
    し、Ａが２−ベンズイミダゾリルまたは２−ベンズチア
    ゾリルを表わし、そしてｎが数１を表わす特許請求の範
    囲第１〜11項のいずれかに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】２−［２−［［３−（２−ベンズイミダ
    ゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチル］−６−フル
    オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−
    ２α−ナフチルメトキシアセテートである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】［1S,2S］−２−［２−［［５−（２−
    ベンズチアゾリル）ペンチル］メチルアミノ］エチル］
    −６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イソプ
    ロピル−２−ナフチルメトキシアセテートである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】［1S,2S］−２−［２−［［３−（２−
    ベンズイミダゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチ
    ル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イ
    ソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテートである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、R1はハロゲンを表わ
    し、R31はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わし、
    そしてＺは離脱性基を表わす、 の化合物を一般式 式中、R2はC1〜C12−アルキルを表わし、ＸはC1〜C18−
    アルキレンを表わし、該基には随時1,4−フエニレンが
    介在していてもよく、或いは1,4−シクロヘキシレンが
    介在するかまたは1,4−シクロヘキシレンで鎖長延長さ
    れていてもよく、Ａは二または三置換された２−イミダ
    ゾリル、或いは随時置換されていてもよいベンズイミダ
    ゾリル、ベンズイミダゾロニル、イミダゾ［4,5−ｃ］
    ピリジニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジノニル、ベン
    ズチアゾリル、ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン−１−
    イルまたはピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン
    −5,11−ジオン−10−イルを表わし、そしてｎは数０ま
    たは１を表わす、 のアミンと反応させ、そして必要に応じて、得られるラ
    セミ体を光学的対掌体に分割し、そして／または得られ
    る化合物を製薬学的に有用な酸付加塩に変えることを特
    徴とする一般式 式中、Ｒ、R1、R2、R31、Ｘ、Ａ及びｎは前記の意味を
    有する、 のラセミ体及び光学的対掌体型におけるテトラヒドロナ
    フタレン誘導体、並びにその製薬学的に有用な酸付加塩
    の製造方法。
  17. 【請求項１７】一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、R1はハロゲンを表わ
    し、R2はC1〜C12−アルキルを表わし、ＸはC1〜C18−ア
    ルキレンを表わし、該基には随時1,4−フエニレンが介
    在していてもよく、或いは1,4−シクロヘキシレンが介
    在するかまたは1,4−シクロヘキシレンで鎖長延長され
    ていてもよく、Ａは二または三置換された２−イミダゾ
    リル、或いは随時置換されていてもよいベンズイミダゾ
    リル、ベンズイミダゾロニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピ
    リジニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジノニル、ベンズ
    チアゾリル、ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン−１−イ
    ルまたはピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
    5,11−ジオン−10−イルを表わし、そしてｎは数０また
    は１を表わす、 の化合物を低級アルキルカルボニルまたは低級アルコキ
    シ−低級アルキルカルボニル基を付与するアシル化剤と
    反応させ、そして必要に応じて、得られるラセミ体を光
    学的対掌体に分割し、そして／または得られる化合物を
    製薬学的に有用な酸付加塩に変えることを特徴とする一
    般式 式中、R32は低級アルキルカルボニルオキシまたは低級
    アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキシを表わし、
    そしてＲ、R1、R2、Ａ、Ｘ及びｎは前記の意味を有す
    る、 のラセミ体及び光学的対掌体型におけるテトラヒドロナ
    フタレン誘導体、並びにその製薬学的に有用な酸付加塩
    の製造方法。
  18. 【請求項１８】一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、R1はハロゲンを表わ
    し、R2はC1〜C12−アルキルを表わし、ＸはC1〜C18−ア
    ルキレンを表わし、該基には随時1,4−フエニレンが介
    在していてもよく、或いは1,4−シクロヘキシレンが介
    在するかまたは1,4−シクロヘキシレンで鎖長延長され
    ていてもよく、Ａは二または三置換された２−イミダゾ
    リル、或いは随時置換されていてもよいベンズイミダゾ
    リル、ベンズイミダゾロニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピ
    リジニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジノニル、ベンズ
    チアゾリル、ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン−１−イ
    ルまたはピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
    5,11−ジオン−10−イルを表わし、そしてｎは数０また
    は１を表わす、 の化合物を低級アルキル、アリールまたはアリール−低
    級アルキルイソシアネートと反応させ、そして必要に応
    じて、得られるラセミ体を光学的対掌体に分割し、そし
    て／または得られる化合物を製薬学的に有用な酸付加塩
    に変えることを特徴とする一般式 式中、R33は低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ア
    リールアミノカルボニルオキシまたはアリール−低級ア
    ルキルアミノカルボニルオキシを表わし、そしてＲ、
    R1、R2、Ｘ、Ａ及びｎは前記の意味を有する、 のラセミ体及び光学的対掌体型におけるテトラヒドロナ
    フタレン誘導体、並びにその製薬学的に有用な酸付加塩
    の製造方法。
  19. 【請求項１９】一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、R1はハロゲンを表わ
    し、R2はC1〜C12−アルキルを表わし、R3はヒドロキ
    シ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
    低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級
    アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカル
    ボニルオキシまたはアリール−低級アルキルアミノカル
    ボニルオキシを表わし、ＸはC1〜C18−アルキレンを表
    わし、該基には随時1,4−フエニレンが介在していても
    よく、或いは1,4−シクロヘキシレンが介在するかまた
    は1,4−シクロヘキシレンで鎖長延長されていてもよ
    く、Ａは二または三置換された２−イミダゾリル、或い
    は随時置換されていてもよいベンズイミダゾリル、ベン
    ズイミダゾロニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジニル、
    イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジノニル、ベンズチアゾリ
    ル、ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン−１−イルまたは
    ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−5,11−ジ
    オン−10−イルを表わし、そしてｎは数０または１を表
    わす、 化合物を対応するＮ−オキシドに酸化し、そして必要に
    応じて、得られるラセミ体を光学的対掌体に分割し、そ
    して／または得られる化合物を製薬学的に有用な酸付加
    塩に変えることを特徴とする前記式Ｉのラセミ体及び光
    学的対掌体型におけるテトラヒドロナフタレン誘導体の
    Ｎ−オキシド及びその製薬学的に有用な酸付加塩の製造
    方法。
  20. 【請求項２０】一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わし、R1はハロゲンを表わ
    し、R2はC1〜C12−アルキルを表わし、R3はヒドロキ
    シ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、
    低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級
    アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカル
    ボニルオキシまたはアリール−低級アルキルアミノカル
    ボニルオキシを表わし、ＸはC1〜C18−アルキレンを表
    わし、該基には随時1,4−フエニレンが介在していても
    よく、或いは1,4−シクロヘキシレンが介在するかまた
    は1,4−シクロヘキシレンで鎖長延長されていてもよ
    く、Ａは二または三置換された２−イミダゾリル、或い
    は随時置換されていてもよいベンズイミダゾリル、ベン
    ズイミダゾロニル、イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジニル、
    イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジノニル、ベンズチアゾリ
    ル、ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン−１−イルまたは
    ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−5,11−ジ
    オン−10−イルを表わし、そしてｎは数０または１を表
    わす、 のラセミ体または光学的対掌体型におけるテトラヒドロ
    ナフタレン誘導体、或いはそのＮ−オキシドまたは製薬
    学的に有用な酸付加塩を有効成分として含有することを
    特徴とする狭心症、虚血、不整脈、高血圧または心臓機
    能不全の抑制または予防のための薬剤。
  21. 【請求項２１】［1S,2S］−２−［２−［［３−（２−
    ベンズイミダゾリル）プロピル］メチルアミノ］エチ
    ル］−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−イ
    ソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテートまたはそ
    のラセミ体を有効成分として含有する特許請求の範囲第
    20項記載の薬剤。
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