PT86130B - Processo para a preparacao de derivados de tetrahidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de tetrahidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção diz respeito a derivados de tetrahidronaftaleno especialmente aos de fórmula geral
N-(X)n-A r2 (I) na qual
R representa um grupo alquilo inferior;
R^ representa um átomo de halogeneo;
R2 representa um grupo alquilo C1~C12’
Rg representa um grupo hidroxi, alcoxi inferior, alquil(in ferior)-carboniloxi, alcoxi(inferior)-alquil(inferior)-carboniloxi, alquil(inferior)~aminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi ou aril-alquil(inferior)-aminocarboniloxi;
X representa um grupo alquileno C^_^g eventualmente interrompido por um grupo 1,4-fenileno ou interrompido ou
-2/
alongado por um grupo 1,4-ciclohexilo;
A representa um grupo 2-imidazolilo di- ou tri-substituí do ligado por um grupo etileno ou por um grupo benzimidazolilo eventualmente substituído, benzimidazolilo, imidazoZ 4-, 5-cj7_piridinilo, imidazo/-4,5-c _7-pirinonilo, benzotiazolilo, benzodiazepina-2,5-dionil-l ou pirrolo/Γ 2,1-cJí 1,4-_7benzodiazepina-5 , ll-dionil-10 ;
e n representa zero ou o número inteiro 1;
sob a forma de racematos e antípodas opticos, bem como dos seus N-oxidos e sais de adição de acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos citados antes são novos e distinguem-se pe las suas importantes propriedades farmacodinâmicas.
Na presente invenção consideram-se os compostos de formula geral I, os seus N-oxidos e os seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, per se e a sua utilização como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico, a preparação destes compostos, as composições far macêuticas que os contêm e a preparação dessas composições far maceuticas, bem como a utilização dos compostos de formula geral I, dos seus N-oxidos e sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, no controlo ou prevenção de doenças ou na profilaxia da saúde, especialmente no controlo ou prevenção de angina pectoris, isquémia, arritmia, pressão sanguínea elevada e insuficiência cardíaca.
A expressão alquilo inferior utilizada na presente invenção, individualmente ou em associação, significa um resíduo de hidricarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada
com 1-6 ãtomos de carbono, de preferência com 1-4 átomos de car bono, como por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo sec. , terc.-butilo ou outros similares. De um modo semelhante, o termo alquilo diz respeito a grupos alquílicos nos quais o grupo alquilo comporta 1-12 ãtomos de carbono. A expressão alcoxi inferior si gnifica uma função eter-alquilo inferior na qual a expressão alquilo inferior tem o significado citado antes. 0 termo ha logeneo inclui os quatro ãtomos de halogeneo tal como fluor, cloro, bromo e iodo. 0 termo alquileno significa grupos saturados de cadeia linear ou ramificada com 1-18 ãtomos de carbono como, por exemplo, um grupo metileno, etileno, propileno, metiletileno, butileno, 1,1-dimetilpropileno, pentametileno, 1-metilpentametileno, hexametileno, heptametileno, undecametileno ou outros similares. 0 termo arilo significa um grupo fenilo tendo eventualmente um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogeneo ou grupos trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou amino. A expressão aril-alquilo inferior representa grupos alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada em que um ou mais átomos de hidrogénio e/são substituído(s) como, por um grupo benzilo, fenetilo ou outros similares. Exemplos de grupos benzimidazolilo, benzimidazolonilo, imidazoí-4,5-c 7-piridinilo, imidazoí 4,5-c _7-piri dinonilo, benzotiazolilo, benzodiazepina-2,5-dion-l-ilo ou pir roloá* 2,1-c _7/7 1,4_7-benzodiazepina-5,ll-dion-10-ilo eventualmente substituídos sao os grupos 2-benzimidazolilo, l-metil-2-benzímidazolilo, l-dodecil-2-benzimidazolilo, benzimidazoloni lo, 3-metilbenzimidazolonilo, 3-isopropilbenzimidazolonilo, ?4/ / 3-butilbenzimidazolonilo, 3-morfolinoetilbenzimidazolonilo, 3-benzilbenzimidazolonilo, 2-piridilmetilbenzimidazolonilo, 2-imidazoZ 4,5-c J-piridinilo, imidazof 4,5-c J7-piridinonilo , 2-benzotiazolilo, 2,3,4,5-tetrahidro-4-metilbenzodiazepina-2,5-dion-l-ilo, 6-cloro-2,3,11 ,lla-tetrahidro-pirroloZ' 2,l-c_7 Z” 1,4_7-benzodiazepina-5,ll-dion-10-ilo, 5,6-dimetil-2-benzimidazolilo ou outros similares. Exemplos de grupos 2-imidazolilo di- e tri-substituídos, ligados via um grupo etilenico, são por exemplo os grupos l-metil-4,5-difenil-2-imidazoliletilo e 4,5-difenil-2-imidazoliletilo ou outros semelhantes. A exprejs são grupo eliminável significa radicais convencionais como, por exemplo, átomos de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de bromo, grupos arilsulfoniloxi tal como, por exemplo, o grupo tosiloxi, bromobenzenossulfoniloxi, benzenossulfo niloxi ou mesitilenossulfoniloxi ou alquilsulfoniloxi tal como, por exemplo mesiloxi ou trifluorometilsulfoniloxi.
A expressão sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico engloba sais que se obtêm median te reacção com ácidos orgânicos ou inorgânicos tal como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido azotico, o ácido sulfurico, o ácido fosforico, o ãcido cítrico, o ácido formico, o ãcido maleico, o ácido acético, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfonico, o áci do p-toluenossulfonico ou outros similares. Tendo em atenção os conhecimentos teoricos sobre o assunto e a natureza dos compostos a converter em um sal, facilmente um entendido na matéria prepara estes sais.
Preferem-se os compostos de formula geral I na qual R representa um grupo isopropilo. 0 símbolo Rgrepresenta, de
preferência, um grupo hidroxi, alquil(inferior)-carboniloxi, especialmente isobutirilóxi, alcoxi(inferior)-alquil(inferior)-carboniloxi, especialmente um grupo metoxiacetiloxi, ou alquil ( inferior)-aminocarboniloxi especialmente butilaminocarboniloxi. 0 símbolo n representa, de preferencia, o numero inteiro 1. Preferem-se ainda os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R-^ representa um ãtomo de fluor. Preferem-se também os compostos de formula geral I na qual o símbolo R2 re presenta um grupo metilo. Preferem-se igualmente os compostos de formula geral I na qual o símbolo X representa um grupo alquileno C3_y especialmente um grupo propileno, butileno, penta metileno ou hexametileno. Grupos preferidos são os grupos 2-benzimidazolilo, 2-benzotiazolilo, l-metil-2-benzimidazolilo, l-dodecil-2-benzimidazolilo, benzimidazolonilo, 2,3,4,5-tetrahidro-4-metilbenzodiazepina-2,5-dion-l-ilo, 6-cloro-2,3,11,11a-tetrahidro-pirrolo/7 2,1-c JC 1,4_7-benzodiazepina-5,11-dion-10-ilo ou l-metil-4,5-difenil-2-imidazolilo especialmente em um grupo 2-benzimidazolilo ou 2-benzotiazolilo.
| De acordo com o que afirmamos, preferem-se especialmen te os compostos de fórmula geral I na qual R representa um gru po isopropilo, representa um grupo hidroxi, isobutiriloxi, metoxiacetiloxi ou butilaminocarboniloxi, Rj representa um ato mo de flúor, R2 representa um grupo metilo, X representa um grupo propileno, butileno, pentametileno ou hexametileno, A representa um grupo 2-benzimidazolilo ou benzotiazolilo e n representa o número 1.
Os compostos de fórmula geral I de maior preferência são:
o metoxiacetato de 2- C 2-C C 3-( 2-benzimidazolil)~propil ^-metilamino J-etil J-6-fluoro-l ,2,3 ,4-tetrahidro-loó -iso propil-2 oí-naftilo, o metoxiacetato de Z” 1S,2S J-2-Z 2-Z7 Z7 5-(2-benzotiazolil)-pentil J-metilamino J7-etil _7-6~fluoro-l ,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo, e o metoxiacetato de C 13,23 J-2-E 2-C Z~ 3-(2-benzimidazolil)-propil 7-metilamino 7-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tet'rahi dro-l-isopropil-2-naftilo.
processo para a preparação de compostos de formula geral I, sob a forma de racematos e antípodas opticos bem co mo dos seus N-oxidos e sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracteriza-se pelo facto de
a) para a preparação de compostos de formula geral I na qual Rg representa um grupo hidróxi ou alcoxi inferior e os outros símbolos têm o significado definido antes, faz-se rea gir um composto de formula geral
(II) na qual
R e R^ têm os significados definidos antes,
Rg-^ representa um grupo hidróxi ou alcoxi inferior, e
Z representa um grupo eliminável, com uma amina de formula geral
HN - (X) i n R2 (III)
na qual
R£, A, X e n têm os significados definidos antes, ou
b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo alquil(inferior)-carboniloxi ou alcoxi(inferior)-carboniloxi e os outros símbolos têm os si- gnificados definidos antes, se fazer reagir um composto de fórmula geral
R
N-(X) -A » n (Ia)
na qual
R, R , R2, A, X e n têm os significados definidos antes, com um agente de acilação, para se obter um grupo alquil(inferior )-carbonilo ou alcoxi(inferior)-alquil(inferior)-carbonilo, ou
c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alquil(inferior)-aminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi ou aril-alquil(inferior)-aminocarbo niloxi e os outros símbolos têm os significados definidos an tes, se fazer reagir um composto de fórmula geral Ia, citado antes, com um isocianato de alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior e, eventualmente,
d) de se oxidar um composto assim obtido para se obter o N-óxido correspondente, e/ou
e) de se separar um racemato assim obtido nos seus anti podas ópticos, e/ou
f) de se obter um composto assim obtido em um sal de adi ção de acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Utilizando métodos conhecidos per se faz-se reagir um composto de formula geral II com uma amina de formula geral III. Esta reacção realiza-se eventualmente na presença ou au sência de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20° e I50°C, de preferência entre cerca de 80° e 120°C. Nesta reac ção podem utilizar-se dissolventes tais como a dimetilformami da, o dimetilsulfoxido, álcoois como, por exemplo, o isopropa nol ou o t-butanol, éteres como por exemplo o tetrahidrofurano ou o dioxano, hidrocarbonetos aromáticos como por exemplo o benzeno, o tolueno ou o xileno, hidrocarbonetos como, por exemplo, o cloreto de metileno, o tetracloreto de carbono ou o clorobenzeno ou outros similares. Ê vantajoso realizar-se esta.reacção na presença de um agente capaz de se ligar a um ácido como, por exemplo, uma amina terciária tal como a trimetilamina, a trietilamina, a etidiisopropilamina ou o 1,5-diazabicicloZ” 4,3,0 _7-non-5-eno, pelo que uma amina de for mula geral III em excesso pode também servir como o agente capaz de se ligar a um ácido. Por razões de conveniência a reacção realiza-se á pressão atmosférica embora também se possam utilizar pressões mais elevadas.
A acilação de um composto de formula geral Ia reali za-se também mediante métodos convencionais. Os agentes de acilação apropriados são principalmente derivados de ácidos activados como por exemplo halogenetos de ácido e anidridos de ácido ou anidridos de ácidos mistos. Esta reacção reali za-se no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura
-9inerte de dissolventes nas condições reaccionais a uma tempe ratura compreendida entre cerca de 0o e a temperatura de refluxo. Como dissolventes consideram-se especialmente hidrocarbonetos aromáticos como, por exemplo, o benzeno, o tolueno ou o xileno, hidrocarbonetos clorados como por exemplo o cloreto de metileno ou o clorofórmio, éteres como, por exem pio, o éter dietílico, o tetrahidrofurano ou o dioxano ou outros similares.
A reacção de um composto de fórmula geral I com um isocianato também se pode realizar de acordo com métodos co nhecidos per se, no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura inerte de dissolventes, nas condições reaccionais a uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e a temperatura de ebulição do dissolvente ou da mistura de dis solventes, de preferência a uma temperatura compreendida en tre cerca de 80° e 120°C, na presença de um catalisador como, por exemplo, um sal de estanho (II), tal como o 2-etil-hexanoato de estanho (II). Como dissolventes podem conside rar-se especialmente os hidrocarbonetos aromáticos tal como o benzeno, o tolueno ou o xileno, os éteres tal como o tetra hidrofurano ou o dioxano ou outros similares.
Do mesmo modo e utilizando uma técnica convencional, pode converter-se um composto assim obtido no N-oxido corres pondente utilizando, por exemplo, um agente de oxidação tal como o peróxido de hidrogénio ou um perácido tal como o ácido peracético ou o ácido perbenzóico no seio de um dissolven te como por exemplo um alcanol tal como o metanol ou o etanol ou outros similares, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° e 50°C, de preferência ã temperatura ambien te.
s
Os compostos iniciais de formulas gerais II e III são conhecidos ou podem obter-se utilizando técnicas análogas às utilizadas na preparação dos compostos conhecidos. Nos esquemas reaccionais I, II e III, que a seguir se apresentam, pode observar-se um processo para a preparação de um composto de formula geral III na qual o símbolo A representa um heterociclo ligado através de um átomo de azoto ou de um átomo de carbono ou um grupo 2-imidazolilo di- ou tri-substituído ligado por meio de um grupo etileno. Nestes esquemas Boc representa um grupo butoxicarbonilo terciário, Bz representa o grupo benzilo e Ph significa um grupo fenilo. Na secção experimental referem-se as condições reaccionais
ESQUEMA REACCIONAL I
z-n/
nib
-12ESQUEMA REACCIONAL II
/•-COOH
XI / \
-CH-:h3
Jh3 '·
Illd
IIIc
ESQUEMA REACCIONAL III hooc-ch2-
XV
HNOC-CH-ch3
XVI t
h^ch2ch2 zA_zph
Ille
XVII
XVIII
Illf
/ »
Os compostos de formula geral I comportam pelos menos um centro assimétrico na posição-2 e podem por isso existir sob a forma de antípodas opticos ou racematos. Os compostos de formula geral I que contêm mais do que um centro assimétri co apresentam-se sob a configuração relativa indicada pela formula geral I. Os racematos de formula geral I podem separar-se nos antípodas opticos utilizando métodos convencionais como, por exemplo, mediante reacção com um ãtomo activo sob o ponto de vista optico e cristalização fraccionada do sal resultante .
Os compostos de formula geral I exibem uma intensa ac. tividade como antagonistas do cãlcio e podem, por isso, utili zar-se como medicamentos especialmente no controlo ou na prevenção da angina de pectoris, isquemia, arritmia, pressão san guínea elevada e insuficiência cardíaca.
Realizando os ensaios que a seguir se descrevem, pode demonstrar-se a actividade antagonista relativamente ao cãlcio bem como a capacidade para diminuir a pressão sanguínea dos compostos preparados de acordo com a presente invenção.
A. Avaliaçao da Ligaçao da H-Desmetoxiverapamil
Esta determinação realiza-se utilizando membranas parcialmente limpas de coração de cobaia. 0,3 ml da mistura reaccional contêm entre 0,2 e 0,8 ml de proteína da membrana,
2,5 nM de H-desmetoxiverpamil e diversas concentrações das substâncias em ensaio. Faz-se a incubação durante 120 minutos ã temperatura de 37°C e interrompe-se a incubação median te diluição com tampão de incubação depois do que se filtra.
/
Utilizando um contador de cintilações mede-se a radioactividade ligada ao filtro. A ligação específica isto é, a ligação ao receptor, define-se como a diferença entre a radioactividade total e a radioactividade ligada de um modo não específico. A ligação não específica determina-se na presença de um excesso, isto é de 10 jimoles de verapamil não radioactivo.
Neste ensaio define-se a actividade, isto e a potência de um composto pelo seu valor de CJ^q. A CJ^q é 3. concentração em moles/1 da substância capaz de inibir no máximo metade da ligação específica de H-desmetoxiverapamil. Extrapola-se este valor a partir da curva ligação-concentração.
B. Coração de Cobaia Perfundido e Isolado de Acordo com a Técnica de Langendorff
Mediante administração, por via intraperitoneal, de g de uretano por Kg de peso do corpo, anestesiam-se cobaias pesando aproximadamente 400 g e retiram-se rapidamente os co rações. Catetiza-se a aorta e perfunde-se o coração por via retrõgada com uma solução modificada de Krebs-Henseleit com a composição seguinte em mmoles: 114,7 de cloreto de sodio, 4,7 de cloreto de potássio, 1,2 de sulfato de magnésio, 1,5 de fosfato de hidrogénio e potássio, 2,5 de carbonato ácido de sódio, 2,5 de cloreto de cálcio e 11,1 de glucose. Trata-se a solução com oxicarbono, isto é, uma mistura de 95 % de oxigénio e 5 % de dioxido de carbono a um pH de 7,3 e ã temperatura de 37°C. A pressão de perfusão, cujo valor é de 90 cm H^O (8.83 KPa) mantém-se constante. Na câmara esquerda do coração insere-se um cateter miorotipo de Miller
-16S * como transdutor de pressão (PC-350) para medir a pressão ven tricular esquerda. Em um funil recolhe-se todo o debito da artéria coronária que se mede com um medidor do fluxo electromagnetico. Utilizando um registador Gould, Modelo 2800 registam-se todos os parâmetros determinados. Inicia-se o ensaio depois de uma adaptação de 45 minutos. A velocidade de perfusão dos compostos e de cerca de 1 %. da velocidade de fluxo total coronário. Para cada composto prepara-se uma ”10 _β curva (10 a 10 M) integral da actividade-concentração. Os dois parâmetros avaliados mais importantes são:
(1) FSC: fluxo sanguíneo coronário (em ml/min.) - a ve locidade do fluxo sanguíneo através das artérias coronárias e (2) dp/dt: índice de intensidade da pressão no ventrículo esquerdo (em mmHg/seg.), como medida da força contráctil do coração; este valor representa a variação máxima em percentagem do valor inicial ( Δ %) para cada dose administrada.
C. Parâmetros Hemodinâmicos no Cão Anestesiado
No que respeita às unidades de medida os quatro parâmetros mais importantes no ensaio hemodinâmico são: (1) FSC: fluxo sanguíneo coronário (em ml/minuto) - a velocidade do fluxo sanguíneo através das artérias coronárias; (2) BC: batimento coronário (em batimentos/min.) - a frequência cardíaca; (3) PS: pressão sanguínea (em mmHg) - a pressão sanguínea; e (4) dp/dt: índice do aumento da intensidade da pressão no ventrículo esquerdo (em mmHg/seg.) como uma medida da força contráctil do coração. Estes valores representam a variação máxima em percentagem do valor inicial
-17/
Α Λ (Δ %) e a duração desta variação (t) por cada dose administrada.
Obtém-se assim não só uma imagem geral da activida de da substância mas também uma estimativa quanto à sua se lectividade potencial em relação a um sector do sistema cir culatório em todo o organismo. Concluída a administração de um anestésico intuba-se o cão que respira artificialmente. Utilizando um dispositivo capaz de determinar a quantidade de gãs no sangue, determina-se hora a hora nesse fluido o pH, o pC02, o pC>2 e a hemoglobina. Utilizando uma sonda inserida na aorta abdominal mede-se a pressão sanguínea sistólica e diastólica. Regista-se a frequência cardíaca utilizando um tacómetro accionado pela pulsação. Para as outras medições deve, primeiramente, abrir-se o coração de modo a inserir-se uma cânula no ventrículo esquerdo (câ mara cardíaca) o que permite medir a pressão (dp/dt). Mede -se o fluxo sanguíneo coronário com uma sonda móvel colocada na artéria coronária esquerda (descendente).
No quadro seguinte podem observar-se os resultados obtidos nestes ensaios:
• · ·
QUADRO
COM- POS- TO A CI50 7M 7 c|c dp/dt 50 A 9- [ MJ Δ 0 C DOSE mg/kg i. V.
FSC BC Δ%Δ^ PS dp/dt
5Δ% Δ%
A 1,3.1θ“7 4,7.10-8 250 86 -7 -22 25 0,3
B 6,3.10-7 5,0.10-8 216 36 0 - 6 8 0,3
C 2,1.10-7 1,7.10-8 192 62 -9 -16 15 0,3
D 3,2.10-8 1,1.10-9 162 22 -25 -21 6 0,03
E ι,ο.ιο”6 1,0.10-5 164 57 0 - 8 10 1
F 3,4.10-8 2,8.10-8 130 46 -2 - 3 4 0,3
G 1,5.10-7 1,8.10-9 237 96 -15 -20 11 0,3
H 2,8.10-8 2,4.10-9 222 146 -41 -28 25 0,3
-7 -8
I 1,0.10 ' 2,2.10 0 124 82 -9 -14 18 0,3
A = metoxiacetato de C lS,.2S7-2-f 2-2 [ 3-(2-benzimidazo- . lil)-propil 7-metilamino 7-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetra hidro-l-isopropil-2-naftilo;
B = L lS,2S_7-2-/ 2-7 7 7-(2-benzimidazolil)-heptil 7-metila mino 7-etil 7-6-fluoro-l, 2,3 ,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol;
C = butilcarbamato de [ IS,2S 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 metil-7 5-(l-metil-2-benzimidazol.il)-pentil 7-amino 7-etil 7-2-naftilo;
D = metoxiacetato de 7 1S,2S JZ-6-fluoro-l ,2 ?3 ,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 metil-Z 6-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil7-amino 7-etil7-2-naftil;
E = metoxiacetato de 7 IS,2S7-2-7 2-7 7 3-(2-benzimidazolil)-propil 7-metil-N-oxidoamino 7-etil7-6-fluoro-l,2,3,4
19-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo;
F = metoxiacetato de C lS,2S_7-2-Z 2-Z C 7-(l-dodecil-2-ben zimidazoliD-heptil J-metilamino J-etil _7-6-fluoro-l, 2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo;
G = metoxiacetato de Z” IS,2S_7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Ζ 2-Z Z 3-(l-metil-4,5-difenilimidazolil-2)-propil J7-metilamino J-etil _7-2-naftilo;
H = metoxiacetato de C 1S,2S J-2-C 2-C [ 5-(2-benzimidazolil)-pentil .7-metilamino J7-etil J-6-fluoro-l,2,3 ,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo;
I = metoxiacetato de Z IS, 2S J7-6-fluoro-l, 2 ,3 ,4-tetrahidro -l-isopropil-2-Z~ 2-Z Z 4-Z (2-benzimidazolil)-metil 7-benzil .7-metilamino J7-etil _7-2-naftilo.
Os compostos de formula geral I podem administrar-se sob a forma de composições farmacêuticas. Estas comp£ sições podem administrar-se por via oral por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, capsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo podem também administrar-se por via rectal sob, por exemplo, a forma de supositórios ou por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções inj ectaveis.
Para preparar comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, misturam-se os compostos de formula geral I com excipientes orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponto de vista farmacêutico. Na preparação de comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem utilizar-se como excipientes por exemplo a / -20/ i
* ________χ' / * lactose, ο amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, etc..
Excipientes apropriados para preparar cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os poliois líquidos e semi-sólidos, etc.
Excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os poliois, a sacarose, o açúcar invertido, e glucose, etc..
Excipientes apropriados para preparar soluções in jectáveis são, por exemplo, água, álcoois, poliois, glice rina, oleos vegetais, etc..
Excipientes apropriados para preparar supositórios são, por exemplo, oleos naturais ou endurecidos, ceras, gor duras, poliois líquidos ou semelhantes, etc..
As composições farmacêuticas podem conter ainda agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes esta bilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agen tes edulcorantes, agentes corantes, agentes aromáticos, sais que permitem variar a pressão osmótica, tampões, agen tes de revestimento ou antioxidantes. Podem também conter outras substâncias importantes sob o ponto de vista terapêutico .
De acordo com a presente invenção os compostos de formula geral I podem utilizar-se no controlo ou prevenção de angina pectoris, isquémia, arritmias, pressão sanguínea elevada e insuficiência cardíaca. A dose administrada po de variar entre limites muito amplos e dependerá, evidentemente, das necessidades individuais de cada caso parti-21cular. De um modo geral, as quantidades diárias apropria das, dos compostos de formula geral I administrados por via oral, estão compreendidas entre- cerca de 2 5 e 150 mg embora a quantidade mais elevada se possa exceder sempre que seja indicado.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção mas não a limitam. Todas as temperaturas estão referidas em.graus Celcius.
EXEMPLO 1
Aquece-se até ã temperatura de 120°C, durante 30 minutos, uma mistura de 5,4 g (28,7 mmoles) de 2-C 3-(me tilamino)-propil_7-benzimidazol, 11,4 g (28,7 mmoles) de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -isopropil-2 -naftil)-etilo e 3,74 g (28,7 mmoles) de base de Hunig. Verte-se depois a mistura resultante sobre água gelada e extrai-se com cloreto de me tileno. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio depois do que se evapora o dissolvente e se cromatografa o resíduo resultante utilizando gel de sílica e, como agente de eluição, uma mistura de cloreto de metile no/metanol (6:1). Obtém-se assim 6,2 g (rendimento 49%) de /713,23.7-2-26 2-[ [ 3-(2-benzimidazolil)-propil J-metilamino J-etil_7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopopil -2-naftalenol. ~ + 41,2° (c = 0,8 % em metanol).
Utilizando a técnica seguinte, preparou-se o com posto inicial 2-Z” 3-(metilamino)-propilJ7-benzimidazol:
Dissolve-se, 200 ml de tetrahidrofurano, 22,8 g (91 mmoles) de ácido 4-Z l-(benziloxi)-N-metilformamido f /
-butírico. Arrefece-se a mistura resultante até á temperatura de -15°C e adicionam-se, gota a gota, 13 ml (128 mmoles) de trietilamina e 12 ml (91,5 mmoles) de cloroformato de isobutilo. Decorridas 2,5 horas adicionam-se, durante 30 minutos e ã temperatura de -10°C, 10,3 g (95 mmoles) de o-fenilenodiamina em 85 ml de tetrahidrofurano. Agita-se à temperatura ambiente duran te 1 hora depois do que se evapora o dissolvente a pres_ são reduzida. Adiciona-se depois agua e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sodio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sodio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente o que origina 27,05 g de um produto impuro que se cromatografa sobre gel de sílica utilizan do como agente de eluição acetato de etilo. Obtém-se assim 20,1 g (rendimento 71 %) de /7 3-f* (2-aminofenil)-carbamoíl 7-propilJ-metilcarbamato de benzilo.
) E.M.: M+ 341.
Dissolve-se 20,1 g (59 mmoles) de C 3-Z (2-amino fenil)-carbamoíl .7-propil «7-metilcarbamato de benzilo e em 450 ml de tolueno trata-se com 7 g (37 mmoles) de acido p-toluenossulfonico. Aquece-se depois a mistura reaccional até ã temperatura de refluxo, durante 2 horas, o que permite eliminar a água formada na mistura reaccional, utilizando um separador de água. Evapora-se e dissolve-se o resíduo resultante em acetato de etilo. Lava-se a solução resultante duas vezes com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e so
-ρ/ i
dio e duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Uma cromatografia do produto impuro sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o acetato de etilo origina 11 g (rendimento de 58 %) de C 3-(2-benzimidazolil)-propilJ7-metilcarbamato de ben zilo. P.F.: 83°-86°C.
Mediante a utilização de hidrogénio em 150 ml de metanol, na presença de 2,5 g de paládio sobre carvão (5 %) como catalisador, reduz-se 11,0 g (34 mmoles) de Z 3-(2-benzimidazolil)-propil J7-metilcarbamato de benzilo. Obtém-se assim 5,45 g (rendimento de 85 %) de 2-Z3-(metilamino)-propil _7-benzimidazol. P.F.: 134°-136°C.
EXEMPLO 2
Dissolve-se 6,2 g (14,6 mmoles) de [ IS,2S J-2-Γ 2-C Z7 3-(2-benzimidazolil)-propil J7-metilamino J-etil .7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-nafta lenol em 50 ml de clorofórmio. A temperatura de 0°C adiciona-se 2,5 ml (15 mmoles) de N-etildiisopropilamina e 5 ml (55 mmoles) de cloreto de metoxiacetilo. Agi ta-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente duran te toda a noite depois do que se trata com 100 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e se extrai com clorofórmio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente. Cromatografa-se o resíduo resultante so bre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (6:1). Obtem-se
-24f í ’ assim 6,2 g de um óleo que se dissolve em 30 ml de etanol e se trata com 15 ml de eter saturado com ácido cio rídrico. Evapora-se depois a mistura reaccional e cris taliza-se o resíduo resultante no seio da mistura etanol/éter etílico. Obtém-se assim 5,4 g (rendimento de 65 %) do dicloridrato de metoxiacetato de C 1S,2S72-ΖΓ 2-Γ £ 3-(2-benzimidazolil)-propil J7-metilamino J-etil7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo. P. F. : 128°C.
EXEMPLO 3
Aquece-se até à temperatura de 100°C, durante minutos, uma mistura de 4,2 g (10,35 mmoles) de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 o(-isopropil-2p-naftil)-etilo e 4,5 g (20,7 mmoles) de 2~C 5-(metilamino)-pentil_7-benzimidazol.· Adicionam-se depois, em primeiro lugar, 100 ml de cloro fórmio e, apos arrefecimento, 100 ml de eter e finalmen te 100 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. Agita-se ‘durante 3 0 minutos a mistura reaccional depois do que se alcaliniza com uma solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio e se separa a fase orgânica por decantação. Seca-se e evapora-se. Por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (6:1) obtém -se 2,7 g (rendimento de 58,2 %) de C IS,2S J-2-C 2-/ [ 5-(2-benzimidazolil)-pentil 7-metilamino J-etil J-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol.
-25/ $
/ Z“ceJ73gg = + 36,8° (c = 0,25 em metanol).
EXEMPLO 4
Aquece-se até ã temperatura de 70°C, com agitação, 6 g (13,2 mmoles) de C 1S,2S .7-2-27 2-f C 5-(2-benzimidazolil)-pentil _7-metilamino 27-etil _7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol, 20 ml de anidrido metoxiacético e 1,05 g (13,3 mmoles) de piriI dina. Decorridas 2 horas arrefece-se a mistura resultante e trata-se com 500 ml de uma solução de hidróxido de sódio 3N e 500 ml de cloreto de metileno agitando energicamente. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Dissolve-se o resíduo resul tante em etanol e trata-se com éter saturado com acido clorídrico. Mediante evaporação e cristalização no sio de uma mistura de etanol/éter obtém-se 6,2 g (ren dimento de 78,5 %) de dicloridrato de metoxiacetato de 27 IS ,2S J-2-Z 2-C 27 5-(2-benzimidazolil)-pentilJ7-metilamino 7-etilJ7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo. P.P.: 196°-198°C.
EXEMPLO 5
Utilizando técnicas anãlogas ãs dos Exemplos 1 e 3 preparam-se os compostos seguintes:
- partindo de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l<Z -isopropil-2 β-naftil)-etilo e de 2-C 4-(metilamino)-butil J-benzimidazolil obtém-se o ryS,2Sj-2~C 2-26V-..V ί
-7 7 4-(2-benzimidazolil)-butil 7-metilamino J-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil -2-naftalenol. E.M.: M+ 437.
partindo de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-loí-isopropil-2 β-naftil)-etilo e de 2-7 7-(metilamino)-hepti1J-benzimidazol obtém-se o dicloridrato de L
C 1S,2S 7-2-7 2-7 t 7-(2-benzimidazolil)-heptil 7-metilamino J-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro
-l-isopropil-2-naftalenol.
<«^589 = + 32’9° (c - 1 % em metanol).
partindo de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-loí~isopropil-2^ -naftil)-etilo e de 2-7 ll-(metilamino)-undecil7-benzimidazol obtém-se o 7 IS,2SJ-2-7 2-7 7 ll-(2-benzimidazolil)-undecil7-metilamino 7-etil7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol;
partindo do p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l oó-isopropil-2j3 -naftil ,)-etilo e de 5,6-dimetil-2-7 7-(metilamino)-heptil 7-benzimidazol obtém-se o 7 1S,2S7“ -2-7 2-7 7 7-(5,6-dimetil-2-benzimidazolil)-heptil 7-metilamino 7-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetra
0 hidro-l-isopropil-2-naftalenol. 7 7 ggg = = + 33,6° (c - 0,5 % em metanol).
f ** partindo de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-lqZ-isopropil-2 £ -naftil)-etilo e de 2-Z 5-(dodecilamino)-pentil_7-benzimidazol obtém-se o C 1S,2SJ-2-£ 2-Z7 Z~ 5-(2-benzimidazolil)-pentíl .7-dodecilamino J-etil 7-6-fluoro~l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol. E.M.: M+ 606.
partindo de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-loí-isopropil-2 -naftilo)-etilo e de 2-Z 7-(metilamino) -hejj til. J-lH-imidazoZ 4,5-c7-piridina obtém-se o Z“ IS,2S 7-6-fluoro-l,2,3 ,4-tetrahidro-l-isopro pil-2-Ζ* 2-Z Z 7-(ΙΗ-imidazo Z 4,5-c 7-piridin-2-il)-haptil 7-metilamino 7-etil 7-2-naftalenol. E.M.: M+ 480.
Os derivados de benzimidazol utilizados como compostos iniciais preparam-se utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 1.
EXEMPLO 6
Utilizando técnicas semelhantes ás descritas nos exemplos 2 e 4 preparam-se os compostos seguintes por metoxiacetilação dos derivados hidroxi correspondentes:
- dicloridrato do metoxiacetato de Z 1S,2S 7-2-Γ 2-Z Z7 4-(2-benzimidazolil)-butil 7-metilamino J-etil7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo, A^J^gg = + 28,6° (c = metanol) ;
dicloridrato de metoxiacetato de C 1S,2S 7-2-7 2-7 7 7-(2-benzimidazolil)-heptil 7-metilamino J-etil 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo, /^-/539 - 25,4° (c = 1 %, metanol);
- dicloridrato do metoxiacetato de 7 1S,2S 7-2-7 2-7 7 ll-(2-benzimidazolil)-undecil 7-metilamino 7-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo, ^^L/ggg = +23,7° (c.-= 1 %, metanol);
cloridrato do metoxiacetato de 7 1S,2S 7-2-7 2-7 7 7—(5,6-dimetil-2-benzimidazolil)-heptil 7-metilamino 7-etil /-6-fluoro-l,2,3,42 0
-tetrahidro-l-isopropil-2-naftil, 7*7ggg = = + 26,5° (c = 1 %, metanol);
dicloridrato do metoxiacetato de 7 IS,2S 7-2-7 2-7 7 5-(2-benzimidazolil)-pentil 7-dodecilamino 7-etil7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo, = + 22,0° (c = 0,25 %, metanol);
dicloridrato do metoxiacetato de 7 1S,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 7 7-(lH-imidazo7 4,5-c 7piridinil-2)-heptil 7-metilamino 7-etil7-2-naftilo. P.F.: 112°-115°C.
EXEMPLO 7
Agita-se durante 2,5 horas ã temperatura de . 120°C, 0,79 g (3,8 mmoles) de 2-Z7 3-(metilamino)-propil 7-benzot-iazol, 1,54 g (3,8 mmoles) de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1 -isopropil-2 ^-naftil)-etilo e 0,49 g (3,8 mmo les) da base de Hunig. Arrefece-se e dissolve-se o precipitado com uma pequena quantidade de cloreto de metileno depois do que se cromatografa a solução reac cional sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (12:1). Obtém-se assim 1,12 g (rendimento de 76 %) de Γ 1S,2S J-2-Z 2-Z £ 3-(2-benzotiazolil)-propil J-metilamino J-etil J7-6-fluoro-l ,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol. E.M.: M+ 440.
Os compostos seguintes preparam-se utilizando uma unica semelhante à utilizada na preparação do composto citado antes:
partindo de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluo ro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-lc/ -isopropil-2 -naftil)-etilo e de 2-Z* 5-(metilamino)-pentil J7-benzotiazol obtém-se o Z” lS,2Sj7-2-Z’ 2-Z Z 5-(2-benzotiazolil)-pentil J-metilamino J-etil J7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol. E.M.: M+ 468.
- partindo de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro -1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l°í-isopropil-2 fi-naftil)-etilo e de 2-Z* 7-(metilamino)-heptil J-benzotia-30-
zol obtém-se o C 1S,2S 7-2-Z7 2-Z7 C 7-(2-benzotiazolil)-heptil _7-metilamino ,7-etil _7-6-fluoro-l, 2,3 ,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol. E.M.: M+ 496.
composto inicial 2-Z 3-(metílaminoí-propil j7-benzotiazol prepara-se utilizando a seguinte técnica:
Dissolve-se 5,0 g (19,9 mmoles) de ácido 4-C 1-(benziloxi)-N-metilformamido .7-butírico em 175 ml de tetrahidrofurano. Ã solução arrefecida até ã temperatura de - 20°C adiciona-se 2,95 ml (2,1 g;
mmoles) de trietilamina e 2,95 ml (22 mmoles) de cloroformato de isobutilo. Agita-se depois a mistu ra reaccional a esta temperatura durante 1 hora. Adiciona-se depois 2,45 g (19,6 mmoles) de 2-aminotiofenol e agita-se a mistura reaccional resultante, ã temperatura ambiente, durante 20 horas. Adiciona-se depois 250 ml de água e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sul fato de magnésio e evapora-se a pressão reduzida.
Uma cromatografia sobre gel de sílica, utilizando co mo agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1), origina 1,7 g (rendimento de 25,1%) de C 3-(2-benzotiazolil)-propil .7-metilcarbamato de
- + benzilo sob a forma de um oleo. E.M.: M 340.
A temperatura de 0°C dissolve-se 1,7 g (4,99 mmoles) de C 3-(2-benzotiazolil)-propil 7-metilcarba mato de benzilo em uma solução a 40 % de ácido bromí drico em ácido acético e agita-se a solução resultan te à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicio-
na-se depois 60 ml de éter e, 90 minutos depois, separa-se o precipitado formado por filtração. Lava-se o precipitado cristalino com éter e seca-se obtendo-se 1,71 g (rendimento 93,1 %) de dibromidrato de 1-C 3-(metilamino)-propil J7-benzotiazol. P.F.: 196°-197°C.
Os compostos seguintes preparam-se utilizando uma técnica análoga ã citada antes:
2-/7 5-(metilamino)-pentilJ7-benzotiazol, E.M. : M+ 234;
2-f 7-(metilamino)-heptil j^-benzotiazol, E.M. : M+ 262.
EXEMPLO 8
Dissolve-se 1,12 g (2,54 mmoles) de Z7 1S,2SJ7-2-Z 7.-C £ 3-(2-benzotiazolil)-propil J-metilamino J-etil J-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol em 0,2 g de piridina. Adiciona-se depois 5 ml de anidrido metoxiacético. Aquece-se a mistura reaccional até ã temperatura de 60°C durante 2 horas. Adiciona-se depois 100 ml de uma solução de hidroxido de sodio 1 N ã temperatura de 0°C e extrai-se a mistura com 100 ml de acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se a pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo resultan te sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (30:1). Obtém-se assim 0,9 g de um produto oleoso que se disso], ve em acetato de etilo e se trata com éter saturado com
/ w ácido clorídrico. Depois de se evaporar a solução ate ao volume de 20 ml, adiciona-se 40 ml de eter e agita-se a mistura reaccional durante 1 hora. Separa-se o precipitado resultante por filtração e seca-se. Obtem -se assim 0,9 g (rendimento de 64,5 %) de cloridrato de metoxiacetato de C lS,2S7-2-7 2-7 C 3-(2-benzotiazolil)-propil 7-metílamino ,7-etil 7-6-fluoro-l, 2,3 ,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo. P.F.: 130°-134°C.
Utilizando uma técnica semelhante ã do exemplo anterior preparam-se os compostos seguintes mediante metoxiacetilação dos derivados hidroxi correspondentes:
cloridrato de metoxiacetato de C lS,2S7-2-7 2-C E 5-(2-benzotiazolil)-pentil 7-metilamino 7-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo (5:8), 7^7^ = + 27,4° (c = 5 %, o o y metanol);
- cloridrato de metoxiacetato de 7 lS,2S7-2-7 2-7 7 7-(2-benzotiazolil)-heptil 7-metilamino7-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo (4:5), 77ggg = + 25,8° (c = 1 %, metanol).
EXEMPLO 9
Utilizando técnicas semelhantes ãs descritas nos exemplos 1 e 4 e partindo do ácido (S)-6-7 1-(benziloxi)-N-metilformamido 7-heptanoico via 7 1S,2S 7-2-7 2-7 7 (S)-5-(2-benzimidazolil)-l-metilpentil7-metilamino 7-etil7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol obteve-se o dicloridrato de metoxiacetato de 7 1S,2S7-
-2-C 2-C 27 (S)-5-(2-benzimidazolil)-l-metilpentil _7-metilamino _7-etil ^-6-fluoro-l, 2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo = + 20,0° (c = 0,7 % em metanol) .
ácido (S)—6-D 1-(benziloxi)-N-metilformamido ,7-heptanoico utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Dissolveram-se 200 g (1,39 moles) de ácido 6-oxoheptanóico em 1,2 1 de cloreto de metileno. Adicio naram-se 14 ml de ácido sulfurico concentrado à tempera tura de - 20°C. Ã temperatura de - 40°C condensou-se 0,6 1 (6,3 moles) de isobutileno que se deixou depois destilar para o interior do recipiente reaccional. A reacção decorreu durante 6 dias ã temperatura ambiente durante o refluxo do reagente. Adicionou-se depois 1 litro de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sodio com agitação. Extraíu-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Secaram-se as fases or gãnicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram -se a pressão reduzida. Obtiveram-se assim 268,0 g (1,338 moles, rendimento de 96,4 %) de 6-oxo-heptanoato de butilo terciário que se aqueceram ã temperatura de re fluxo durante 12 horas juntamente com 162,1 g (1,338 mo les) de (S)-(-)-l-feniletilamina e 5,8 g (30,5 mmoles) de ácido p-toluenossulfonico em 1,9 1 de tolueno separando simultaneamente a água. Evaporou-se o dissolvente obtendo-se 395 g (1,3 moles, rendimento de 97,4 %) de (E/Z)-6-Z C (R)-<£-metilbenzil .7-imino j7-heptanoato de butilo terciário que se dissolve- em 7 1 de metanol.
-Ó4( t
Adicionou-se 43 g de níquel de Raney e hidrogena-se a mistura ã pressão de 10 bar durante 24 horas. Filtrou-se a mistura resultante e evaporou-se a solução. Obtiveram-se 378,5 g de um óleo que se dissolveu em 1,1 litro de aceta to de etilo e se tratou, ã temperatura de 0°C, com 130 ml de uma solução etanólica 10 N de ácido clorídrico. Agitou-se ã temperatura de 0°C durante 1 hora depois do que se separaram por filtração os cristais resultantes. Obte ve-se 282 g de cristais que se recristalizaram três vezes no seio de acetato de etilo obtendo-se 172,7 g (rendimento de 38,9 %) de cloridrato de (S)-6-C C (S)-oC-metilbenzil J-amino J7-hexanoato de butilo terciário. P.F.: 154°-156°C.
Dissolveu-se 160 g (0,648 mole) do cloridrato citado antes em 2,4 1 de etanol e hidrogenou-se ã pressão de 10 bar na presença de 20 g de paládio sobre carvão (5%). Separou-se o catalisador por filtração, evaporou-se o dissolvente e cristalizou-se o resíduo resultante no seio de uma mistura de 560 ml de acetato de etilo e 240 ml de hexano. Obteve-se assim 101 g (rendimento de 90,8 %) de cloridrato de (S)-6-amino-heptanoato de butilo terciário. P.F.: 107°-109°C.
Dissolveu-se 89 g (374 mmoles) de cloridrato de (S)-6-amino-heptanoato de butilo terciário em 1,3 1 de cloreto de metileno. Saturou-se a solução com ácido clorídrico e aqueceu-se ã temperatura de refluxo durante 4. ho ras. Separou-se por filtração o precipitado que se secou obtendo-se 60,8 g (rendimento de 89,8 %) de cloridrato do ácido (S)-6-amino-heptanoico. P.F.: 157°-160°C.
-35Adicionou-se 57 ml de uma solução aquosa de hidró xido de sódio 4 N a 30 g (166 mmoles) de cloridrato do ãci do (S)-6-amino-heptanóico em 57 ml de agua e adicionou-se depois, gota a gota, ã temperatura de 10°C, e simultaneamente, 92 ml de uma solução aquosa 4 N de hidróxido de só dio e 42 ml (294 moles) de cloroformato de benzilo, de mo do a que o pH ficasse compreendido entre 10 e 12. Precipita um produto impuro e depois agita-se a mistura ã temperatura de 0°C durante mais 2 horas. Adicionou-se depois 300 ml de agua e extraíu-se a mistura reaccional com éter. Acidificou-se depois a fase aquosa com 20 ml de acido cio rídrico concentrado e extraí-se com cloreto de metileno. Secou-se o cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Obteve-se cristais que se recristalizaram no seio da mistura clorofórmio/hexano obtendo-se 33,1 g (rendimento de 72 %) de acido (S)-6-/- 1-(benziloxi)-forma mido .7-heptanóico. P.F.: 82°-83°C.
A uma suspensão de 3,05 g (70 mmoles) de hidreto de sódio a 55 % em 200 ml de dimetilformamida adicionaram-se 6,5 g (23 mmoles) de acido (S)-6-C 1-(benziloxi)-formamido _7~heptanóico. A reacção decorreu durante 3 0 minutos ã temperatura de 40°C. Adicionaram-se depois, gota a gota, 13 g (90 mmoles) de iodeto de metilo e aqueceu-se a mistura reaccional até ã temperatura de 70°C durante 1 ho ra. Evaporou-se o dissolvente depois do que se adicionaram 120 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e 120 ml de etanol. Aqueceu-se a mistura reaccional ã tem peratura de refluxo durante 30 minutos. Evaporou-se depois a mistura até cerca de metade do seu volume, adicio-36-
naram-se 100 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sodio e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa e extraíu-se com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica sobre sulfa to de magnésio e evaporou-se. Fez-se uma cromatografia dos 5 g do resíduo resultante, sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (12:1), obtendo-se 3,5 g (rendimento de 52,2 %) de acido (S) —6—ΖΓ 1-(benziloxi)-N-metilformamidoJ7-heptanoico. E.M.: M+ 293.
EXEMPLO 10
Aqueceu-se ã temperatura de 100°C durante 30 minutos i uma mistura de 1,4 g (3,33 mmoles) de p-toluenossulfonato de 2-Z“ C 1S,2S _7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopro pil-2-metoxi-2-naftil 7-etilo e 1,63 g (6,66 mmoles) de 2-C 7-(metilamino)-heptil .7-benzimidazol. Verteu-se depois a mistura sobre 100 ml de água e extraíu-se com 100 ml de acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se a pressão reduzida e fez_ -se uma cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno e metanol (6:1). Obteve-se assim 1 g de um oleo amarelado que se dissolveu em 20 ml de etanol e se tratou com 2 ml de éter saturado com ácido clorídrico. Evaporou-se depois a mistura a pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo resultante no seio de uma mistura de acetato de etilo/etanol/éter e secou-se obtendo-se 0,7 g (rendimento de 37,2 %) de dicloridrato de C 1S,2S J-37ί *
-2~C 2-C C 7-(2-benzimidazolil)-heptil7-metilamino 7-etíl7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-metoxinaftalenol. P.F.: 179°-181°C.
p-toluenossulfonato de 2-C C IS,2S 7~6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-metoxi-2-naftil 7-etilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
à temperatura ambiente agitou-se durante 20 horas uma mistura de 5,04 g (20 mmoles) de 6-fluoro-l,2,3,4-tétrahidro-2-hidroxi-loó-isopropil-2 £>-naftiletanol, 6,13 g (22 mmoles) de trifenilclorometano e 50 ml de piridina. Verteu-se depois a mistura reaccional sobre 500 ml de água gelada e extraíu-se com 400 ml de éter. Lavaram-se os extractos etéreos com 400 ml de uma solução aquosa de áci do clorídrico 1 N, 400 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 400 ml de água. Se cou-se o éter sobre sulfato de magnésio e evaporou-se a pressão reduzida. Obteve-se 8,25 g (rendimento de 83 %)
-C 2-(tritiloxi)-etil7-2-naftalenol. Dissolveu-se 8 g (16,2 mmoles) deste composto em 300 ml de tetrahidrofura no e tratou-se ã temperatura de - 20°C, com 35,6 mmoles de lítio-diisopropilamida recentemente preparada. Adicio nou-se depois 9,2 g (64,8 mmoles) de iodeto de metilo e agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente du rante 20 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre água gelada e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. Mediante uma croma
tografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/hexano (1:2) e uma recristalização no seio de hexano obteve-se 4,15 g (rendimento de 54,7 %) de C. 1S,2S /-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-metoxi-2-Z’ 2-(tritiloxi)-etil/-naftalenol. P.F.: 132°-134°C.
4,15 g (8,16 mmoles) do composto citado antes conserva-se à temperatura de 0°C durante 2 horas em con tacto com 15 ml de éter saturado com ácido clorídrico. Evapora-se o dissolvente e cromatografa-se depois o resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:2). Obtém-se 1,0 g (rendimento de 47 %) de Z* 1S,2S/-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-metoxi-2-naftiletanol. = 65,6° (c - 0,25 %, metanol).
589
Dissolve-se 0,98 g (3,7 mmoles) de C IS,2S7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-metoxi-2-naftil etanol em 6 ml de piridina e deixa-se reagir ã temperatu ra de 0°C durante 1 hora com 1,06 g (5,6 mmoles) de tolueno-4-sulfocloreto. Verte-se depois a mistura reaccio nal em 100 ml de água e extrai-se com 200 ml de éter. Lava-se o éter da extracção com 100 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, 100 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sodio e 100 ml de água. Seca-se a fase etérea sobre sulfato de magné sio e evapora-se o dissolvente obtendo-se 1,50 g (rendimento de 97,4 %) de p-toluenossulfonato de 2-Z* f 1S,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-metoxi-2-naftilj-etilo. - 42,6° (c = 0,5 %, metanol).
003
EXEMPLO 11
A uma suspensão de 436 mg (10 mmoles) de hidreto de sodio a 55 % em 20 ml de tetrahidrofurano adicionam-se 2,0 g (4,43 mmoles) de C IS,2S J-2-t 2-27 C. 5-(2-benzimidazolil)-pentil J-metilamino J-etil _7-6-fluoro-l, 2 , 3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol em 30 ml de tetra hidrofurano. Agita-se ã temperatura ambiente durante 45 minutos e adicionam-se depois 1,42 g (10 mmoles) de iode to de metilo. 1 hora depois adiciona-se cloreto de meti leno e agua e agita-se energicamente a mistura reaccional. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (6:1), obtendo-se 1,2 g (rendimento de 60 %) de 27 IS, 2S J-6-fluoro-l, 2,3 ,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Ζ” 2-metil-Z7 5-(l-metil-2-benzimidazoliD-pentil J-amino ,7-etil J-2-naftalenol. E.M. : M+ 465.
Utilizando uma técnica semelhante ã citada antes obteve-se, mediante reacção com iodeto de dodecilo, o C 1S,2S J7-2-Z” 2-C C 7-(l-dodecil-2-benzimidazolil)-heptil 7_metilamino 7-etil 27-6-fluoro-l, 2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol.
EXEMPLO 12
Aquece-se até 70°C durante 2 horas uma mistura de 1,2 g (2,58 mmoles) de C IS,2SJ-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Ζ' 2-27 metil-Z 5-(l-metil-2-benzi ,-40í midazolil)-pentil _7-amino J7_etil _7~2-naftalenol, 206 mg (2,6 mmoles) de piridina e 4 ml de anidrido metoxiacético. Adiciona-se depois 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 N e extrai-se a mistura resultante com 100 ml de cloreto de metileno. Seca-se a fase orgâ nica sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do produto impuro sobre gel de sílica utilizando uma mistura de cloreto de metileno e metanol. Dissolve-se os 550 mg do óleo resultante em 50 ml de ace tato de etilo e trata-se com 1 ml de éter saturado com acido clorídrico. Após a evaporação do dissolvente obtém-se um resíduo que se cristaliza no seio da mistura de acetato de etilo/éter, obtendo-se 600 mg (rendimento de 41 %) de dicloridrato de metoxiacetato de C 1S,2S.7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Z“ 2—Z7 metil-Z 5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil J-amino _7-etil J-2-naftilo. P.F.: 203°-205°C.
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita an tes preparou-se o dicloridrato de metoxiacetato de /lS,2S7-2-f 2-Z C 7-(l-dodecil-2-benzimidazolil)-heptil J-metilamino ,7-etil «7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo. ^^-^539 ~ + 20,4° (c = 0,9 %, me tanol).
EXEMPLO 13
Dissolve-se 0,425 g (1 mmole) de metoxiacetato de C lS,2Sj7-2-ZT 2-Z C 3-(2-benzimidazolil)-propil Y-metilamino _7-etil _7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo em 60 ml de metanol e trata-se depois com
-41/
..........
ml de peroxido de hidrogénio a 6 % e 50 mg (0,15 mmoles) de tungstato de sodio. Agita-se ã temperatura ambien te durante 20 horas e adiciona-se depois 100 mg de platina sobre carvão a 5 % em 2 ml de agua. Agita-se a mistura durante mais 1 hora. Filtra-se depois e concentra-se o filtrado. Dilui-se o resíduo resultante com uma pequena quantidade de cloreto de metileno e faz-se uma cromatogra fia da mistura sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (15:1). Obtém-se assim 0,18 g (rendimento de 35,2 %) de um primeiro diastereomero de metoxiacetato de E 1S,2SJ7
-2-Z” 2-Z” E 3-(2-benzimidazolil)-propilj7-metil-N-oxidoamino J-etilJ7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahídro-l-isopropil-2-naftilo com um R
de
0,33 .
(c = 0,5 %, metanol) e 0,276 g (rendimento de 54 %) de um segundo diastereomero do mesmo composto com um valor de Rf de 0,26 E utilizando como agente de eluição uma mis
0 tura de cloreto de metileno/metanol (6:1) J. - + 34,8° (c = 0,5 %, metanol).
EXEMPLO 14
Aquece-se até ã temperatura de 120°C, durante 30 minutos, 5,0 g (12,3 mmoles) de p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-loá-isopropil-2 ^-naftil)-etilo e-4,0 g (24,6 mmoles) de 2-metilamino benzotiazol. Adiciona-se depois 50 ml de uma mistura de cloreto de metileno/metanol (12:1) e purifica-se a mistu ra reaccional mediante uma cromatografia sobre gel de s_í / / lica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano e acetato de etilo (1:1). Obtêm-se assim 3,22 g (rendimento de 65,7 %) de C IS,2SJ-l-C 2-C (2-benzotiazoliD-metilamino _7-etil}-6-fluoro-l, 2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol. P.F.: 102°-103°C.
EXEMPLO 15
Agita-se durante 4,5 horas, à temperatura de . 130°C, 6,1 g (15 mmoles) de p-toluenossulfonato de C IS,2S J-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo e 6,8 g (30 mmoles) de cloridrato de 1-/7 2-(metilamino)-etil_7-2-benzimidazolinona em uma mistura de 30 ml de dimetilformamida e 30 ml de N-etildiisopropilamina. Verte-se a mistura reaccional sobre 600 ml de agua gelada e extrai-se com 700 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto com água, seca -se sobre carbonato de potássio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do produto impuro assim obtido sobre 150 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição clore to de metileno e isopropanol em uma concentração de 0 a 10 %. Obtêm-se 5,2 g (rendimento de 72 %) de 1-/7 2-/7 C 2-C C IS,2S7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil J-etil J7-metilamino 27-etil 7-2-benzimidazolinona sob a forma de um óleo.
cloridrato de 1-/7 2-(metilamino)-etil J-2-benzimidazolinona utilizado como composto inicial preparou-se utilizando a seguinte técnica:
'ί S
A uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C ad_i cionaram-se, gota a gota, 93,8 ml (150 mmoles) de uma solução aproximadamente 1,6 M de n-butil-lítio em hexano a 24,8 g (150 mmoles) de 2-(N-benzil-N-metilamino)-etanol dissolvidos em 250.ml de tetrahidrofurano absoluto. Agitou-se ã temperatura de 0°C durante 15 minutos e adicionou-se depois, gota a gota, 11,7 ml (150 mmoles) de metanossulfocloreto em 50 ml de tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 0°C durante 30 minutos. Mediante lavagem com hexano elimina-se o óleo- de 5,8 g (133 mmoles) de uma dispersão de hidreto de sodio a 55 % em oleo mineral. Suspendeu-se a dispersão resultante em 40 ml de dimetilformamida. Adicionou-se depois, gota a gota e ã temperatura ambiente, 23,1 g (132,5 mmoles) de l-(l-metilvinil)-benzimidazolin-2-ona em 90 ml de dimetil formamida e agitou-se a mistura reaccional durante mais 15 minutos.
à temperatura de 0°C adiciona-se esta mistura reaccional, gota a gota, ã solução reaccional citada antes Aquece-se depois a mistura ate ã temperatura de 70°C e agi ta-se durante 3 horas. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 1 litro de água gelada e extrai-se com 600 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto com água, seca-se sobre carbonato de potássio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do produto impuro assim obtido, sobre 500 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol em uma concentração compreendida entre 0 e 5 %.
Obtem-se assim
26,8 g (rendimento de 63 %) de l-(l-metilvinil)-3-Z“2-(N-benzil-N-metilamino)-etilJ7-2-benzimidazolinona, sob a forma de um oleo.
Dissolvem-se 26,5 g (82,5 mmoles) do composto citado antes em 265 ml de etanol, tratam-se com 26,5 ml de uma solução aquosa de ãcido clorídrico concentrado com agitação e aquece-se ã temperatura de refluxo durante 1 ho ra. Arrefece-se a mistura reaccional ate ã temperatura de 5°C observando-se a formação de 24,2 g (rendimento de 92 %) de cristais de cloridrato de 1-C 2-(N-benzil-N-metilamino)-etil J7-2-benzimidazolinona. P.F.: 107°-109°C.
Dissolvem-se 22,9 g (72 mmoles) de cloridrato de 1-Z 2-(N-benzil-N-metilamino)-etil J,-2-benzimidazolinona em 250 ml de metanol, tratam-se com 2,5 g de paládio sobre carvão a 10 % e hidrogena-se ã temperatura ambiente durante 90 minutos. Filtra-se e concentra-se recristalizando-se o resíduo resultante no seio da mistura metanol/eter. Obtem-se assim 15,5 g (rendimento de 94 %) de cloridrato de 1-Z” 2-(metilamino)-etil _7-2-benzimidazolinona. P.F.: 177°-180°C.
EXEMPLO 16
Dissolvem-se 4,57 g (10,7 mmoles) de 1-Z 2-£ C 2-L L 1S,2S J-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil 7-etil J-metilamino _7-etil _7-2-benzimidazolinona em 15 ml de cloreto de metileno, tratam-se com 2,2 ml de piridina e 7,0 g (43 mmoles) de anidrido metoxiacetico e agita-se, ã temperatura ambiente, durante 20 horas. Trata-se depois a mistura com 30 ml de uma solução
N de hidróxido de sódio enquanto se arrefece com gelo e agita-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 400 ml de agua gelada e extrai-se com 600 ml de cloreto de metileno. La va-se o extracto resultante com água, seca-se sobre carbo nato de potássio e concentra-se. Obtém-se assim 6,9 g de um óleo (produto Ν,Ο-diacilado) que se dissolve em 30 ml de metanol e se trata, à temperatura ambiente, com 11,5 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio. Agita-se durante 30 minutos depois do que se verte a mistura sobre 400 ml de água gelada e se extrai com 600 ml de cio reto de metileno. Lava-se o extracto com água, seca-se sobre carbonato de potássio, evapora-se, trata-se com um equivalente de ácido clorídrico em metanol, evapora-se no vamente e finalmente recristaliza-se no seio da mistura metanol/éter. Obtém-se assim 3,9 g (rendimento de 72 %) de cloridrato de metoxiacetato de E IS,2S J-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2~Z' 2-Γ metil-Z” 2-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-etil J-amino J-etil _7-2-naftilo. P.F.: 130°-133°C (com decomposição). C J20 = + 26,0° (c = 1 %, metanol).
EXEMPLO 17
Utilizando uma técnica semelhante á do exemplo 15 obtém-se, mediante reacção do p-toluenossulfonato de C 1S,2S _7-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo com 1-C 6-(metilamino)-hexil _7-2-benzimidazolinona, a 1-ZÍ 6-Γ C 2-C C IS,2S7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftilJ-46/
-etil ,7-metilamino J7-hexil J7-2-benzimidazolinona sob a forma de um óleo.
A 1-Z 6-(metilamino)-hexil .7-2-benzimidazolinona utilizada como composto inicial preparou-se utilizando a seguinte técnica:
à temperatura ambiente adicionaram-se, gota a gota, 17,6 g (150 mmoles) de 6-amino-l-hexanol dissolvidos em 50 ml de metanol a 32,7 g (150 mmoles) de dicarbonato de dibutilo terciário em 100 ml de metanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas e evaporou-se depois obtendo-se 36,6 g de (6-hidroxihexil)~carbamato de butilo terciário sob a forma de um óleo que se utiliza directamente na fase seguinte.
Dissolvem-se 34,8 g de (6-hidroxihexil)-carbamato de butilo terciário em 250 ml de cloreto de metileno e tra tam-se, ã temperatura de 0°C com 24,0 ml (174 mmoles) de trietilamina. Adiciona-se depois, gota a gota, ã temperatura de - 60°C e durante 15 minutos 12,9 ml (166 mmoles) de metanossulfocloreto em 50 ml de cloreto de metileno e agita-se depois a mistura reaccional à temperatura de - 60°C durante 90 minutos. Verte-se depois a solução reaccional sobre 600 ml de água gelada e extrai-se com 800 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto orgânico com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Obtém-se assim 58,6 g de / 6-Z” (metilsulfonil)-oxi _7-hexil J7-carbamato de butil terciário sob a forma de um óleo que se utiliza na fase seguinte sem purificação .
Mediante lavagem com hexano separa-se o óleo de
-47sódio a de dime
5,9 g (135 mmoles) de uma dispersão de hidreto de 55 % em óleo mineral. Cobre-se depois com 100 ml tilformamida. A temperatura ambiente adiciona-se, gota a gota, a esta suspensão, 22,3 g (128 mmoles) de l-(l-metil vinil)-benzimidazolin-2-ona em 100 ml de dimetilformamida. Agita-se ã temperatura ambiente durante 2 horas depois do que se adiciona, gota a gota, 5 5 g de £ 6-Z (metilsulfonil)-oxi J-hexilJcarbamato de butilo terciário em 100 ml de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccional ã tem peratura ambiente durante 18 horas. Verte-se a mistura reaccional sobre 1 litro de água e extrai-se com 759 ml de cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre carbonato de potássio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do resíduo assim obtido sobre 950 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/hexano, cloreto de me tileno e uma mistura de cloreto de metileno/isopropanol (95:5). Obtêm-se 45,3 g de Z7 6 —Z7 3-(1-metilvinil)-2-oxo-1-benzimidazolinil J7-hexil J-carbamato de butilo tercia rio sob a forma de um oleo.
Mediante lavagem com hexano separa-se o oleo de 5,3 g (121 mmloes) de uma dispersão de hidreto de sodio a 55 % em oleo mineral. Cobre-se depois com 100 ml de dimetilformamida. Adiciona-se, gota a gota, ã temperatu ra ambiente a esta suspensão, 45,0 g (121 mmoles) de £ §-£ 3-(1-metilvinil)-2~oxo-l-benzimidazolinil J-hexilJ-carbamato de butilo terciário e agita-se a mistura reac cional a esta temperatura durante 90 minutos. A tempera tura de 10°C adiciona-se depois, gota a gota, 9,0 ml / -48-
(155 mmoles) de iodeto de metileno em 50 ml de dimetilfor mamida e agita-se a mistura reaccional ã temperatura de 10°C durante 1 hora e ã temperatura ambiente durante 16 horas. Verte-se depois a solução reaccional sobre 800 ml de água gelada e extrai-se com 600 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto com água, seca-se sobre carbona to de potássio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do resíduo assim obtido sobre 500 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo (4:1 e 1:1). Obtém-se 39,1 g de 7 6-7 3—(l— -metilvinil)-2-oxo-l-benzimidazolinil J-hexil Jcarbamato de butil terc.-metilo sob a forma de um oleo.
Dissolve-se 38,8 g (100 mmoles) do composto citado antes em 300 ml de etanol absoluto, trata-se com agita ção com 40 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico concentrado e aquece-se á temperatura de refluxo durante 75 minutos. Arrefece-se até ã temperatura de 40°C e concentra-se depois a.mistura reaccional a pressão reduzida. Verte-se sobre 500 ml de água gelada. Ajusta-se o pH da fase aquosa para um valor compreendido entre 8 e 9 mediante adição de uma solução aquosa concentrada de amoníaco e extrai-se com 600 ml de cloreto de metileno, lava-se o extracto com água e rejeita-se. Reunem-se as fasés aquosas e ajusta-se o pH para valores compreendidos, entre 10 e 11 utilizando uma solução aquosa 3 N de hidro xido de sodio. Extrai-se seis vezes com 150 ml de uma mistura de cloreto de metileno/isopropanol (4:1). Secam -se os extractos reunidos sobre carbonato de potássio e evapora-se. Obtém-se assim 21,6 g de 1-7 6-(metilamino)-
-hexil 7-2-benzimidazolinona sob a forma de um oleo.
EXEMPLO 18
Utilizando uma técnica semelhante â do exemplo 17 obtém-se a 1-Γ 6-7 [ Ί-[ [ -S,2S _7-6-fluoro-l,2,3,4-tetra hidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil 7-etil7_metilamino 7-hexil 7“3~metil-2-benzimidazolinona sob a forma de um oleo, mediante a reacção do p-toluenossulfonato de C IS,2S 7-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo com a l-metil-3-7 6-(metilamino)-hexil 7“2-benzimidazolinona.
A l-metil-3-7 6-(metilamino)-hexil 7-2-benzimidazolinona utilizada como composto inicial preparou-se utilizando a técnica seguinte:
à temperatura ambiente adiciona-se, gota a gota, uma solução de 9,7 g (44,5 mmoles) de dicarbonato de dib-tilo terciário em 50 ml de metanol a 10,0 g (40,4 mmoles) de 1-7 6-(metilamino)-hexil 7“2-benzimidazolinona em 150 ml de metanol. Agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 16 horas. Adiciona-se depois 6,9 ml (49,5 mmoles) de trietilamina e mais 9,7 g de dicarbonato de dibutilo terciário em 50 ml de metanol. Agita-se a mistura ã temperatura ambiente durante mais 16 horas. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 200 ml de água e extrai-se com 400 ml de cloreto de metileno. Lavam-se os extractos com água, secam-se sobre carbonato de potássio e evapora-se. Obtém-se assim 14,1 g de 76-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil7-carbamato de bu
-50til terc.-metilo sob a forma de um óleo.
Mediante lavagem com hexano separa-se o oleo de 2,6 g (59,6 mmoles) de uma dispersão de hidreto de sódio a 55 % em óleo mineral e cobre-se depois com 30 ml de di metilformamida. A esta suspensão adiciona-se, gota a go ta, durante 20 minutos e ã temperatura ambiente 13,8 g (39,7 mmoles) de £ 6-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil £J-carbamato de butil terc.-metilo em 90 ml de dimetilformamida. Agita-se ã temperatura ambiente durante 90 minu tos depois do que se adiciona, gota a gota, e ã temperatura ambiente, 6,2, ml (99,3 mmoles) de iodeto de metilo em 30 ml de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccio nal a essa temperatura durante mais 16 horas. No prosseguimento da reacção verte-se a mistura sobre 200 ml de agua e extrai-se com 300 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto de cloreto de metileno com água, seca-se sobre carbonato de potásssio e concentra-se. Faz-se uma cromatografia do resíduo resultante sobre 110 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição cloreto de metileno e uma mistura de cloreto de metileno/isopropanol (99:1 e 98:2). Obtém-se 9,0 g de £ 6-(3-metil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexilJ-carbamato de butil terc.-metilo sob a forma de um óleo.
Uma técnica análoga ã do exemplo 17, ultimo parágrafo fornece, a partir do composto obtido antes o l-metil-3-Ζ 6-(metilamino)-hexil 7-2-benzimidazolinona sob a forma de um óleo.
EXEMPLO 19
Utilizando uma técnica semelhante à do exemplo 17 obteve-se ο £ IS,2S.7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Ζ 2-Γ 4-Z p-(imidazol-l-il)-fenil 7-butil J-metilamino .7-etil _7-2-naftalenol sob a forma de um oleo, mediante a reacção do p-toluenossulfonato de Z1S,2S_7-2- (6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2~hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo com o 1-27 p-Z* 4-(metilamino)-butil J-fenil J-imidazol.
1-27 p-Z 4- (metilamino)-butil 27-fenil J7 imidazol, utilizado como composto inicial, preparou-se utili zando a técnica seguinte:
a) Faz-se uma suspensão de 53,1 g (116 mmoles) de brometo de 27 2-(m-dioxan-2-il)-etil J-trifenilfosfonio em 160 ml de tetrahidrofurano e trata-se, durante 15 minutos e ã temperatura de -25°C, com 77,3 ml (116 mmoles) de uma solução, aproximadamente 1,5 M, de butil n.-lítio em hexano. Agita-se depois a mistura resultante durante 15 minutos ã temperatura de - 25°C. Adioionam-se depois 10 ml de uma mistura de tetrahidrofurano e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)-pirimidinona (1:1). Agita-se a mistura ã temperatura de - 25°C durante mais 5 minutos e trata-se depois durante mais 30 minutos e ã temperatura de - 25°C com 20 g (116 mmoles) de p-(imidazol-l-il)-benzaldeído em 150 ml de tetrahidrofurano/l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(IH)-pirimidinona (1:1). Con cluída a adiçao aquece-se a mistura reaccional ã tempera tura ambiente e agita-se a esta temperatura durante 15 /
/ * minutos. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 1 li tro de água gelada e extrai-se com 600 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto de cloreto de metileno com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Obtém-se assim 42,2 g de um produto semi-cristalino que se dissolve em 600 ml de metanol e se hidrogena exaustivamente na presença de paládio sobre carvão a 5 %. Separa-se o catalisador por filtração e evapora-se o filtrado obtendo-se 36,6 g de um resíduo semi-cristalino que por sua vez se dissolve em 700 ml de metanol, se trata com 22,4 g de ácido p-toluenossulfonico monohidratado e se aquece ã temperatura de refluxo durante 2,5 horas. Arrefece-se até á temperatura ambiente depois do que se ajusta o pH para um valor de 7 utilizando 36 g de carbo nato de sódio. Evapora-se a mistura reaccional, verte-se o resíduo resultante sobre 500 ml de água e extrai-se com 600 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto de cloreto de metileno com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. Obtém-se 36,1 g de um resíduo semi-cristalino que se dissolve em 400 ml de tetrahidrofurano. Trata-se com 110 ml de uma solução aquosa de ácido clorí drico 3 N, agita-se á temperatura ambiente durante 3 horas e concentra-se depois a pressão reduzida. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 500 ml de água gelada e extrai-se, três vezes, com 200 ml de éter. Ajusta-se depois a fase aquosa para o pH 9 utilizando carbonato de potássio e extrai-se com 600 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto de cloreto de metileno com água, seca-53/ (
i -se sobre carbonato de potássio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do resíduo resultante sobre 240 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição cloreto de metileno e isopropanol em uma concentração compreendida entre 0 e 5 %. Obtém-se assim 13,2 g (rendimento de 53 %) de 4-Z p-(imidazol-l-il)-fenil jZ-butanol, sob a forma de um oleo.
b) Dissolve-se 37,8 g (558 mmoles) de cloridrato de metilamina em 200 ml de metanol e trata-se depois com 45,8 g (558 mmoles) de acetato de sódio e 3,9 g (62,1 mmoles) de cianoborohidreto de sódio. Agita-se a mistura reaccional á temperatura ambiente durante 15 mi nutos e adiciona-se depois, gota a gota, durante 15 minu tos e ã temperatura ambiente 12,05 g (56,24 mmoles) de 4-Z~ p-(imidazol-l-il)-fenilJ-butanol em 40 ml de metanol. Agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambien te durante 3 horas. Concentra-se depois a mistura reaccional a pressão reduzida, verte-se o resíduo resultante sobre 1 litro de água gelada e extrai-se com 800 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto orgânico com água seca-se com sulfato de magnésio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do resíduo resultante sobre 100 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/isopropanol/uma solução aquosa de amoníaco a 25 % (160:40:1 e 7:3:0,3, respectivamente). Obtém-se 3,8 g (rendimento de 29 %) de 1-Z” p-Z 4-(metilamino)-butil J7-fenil _7-imidazol sob a forma de um oleo.
-54/
EXEMPLO 20
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 15 obteve-se a 1-7 4-/ 7 2-7 7 1S,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil7-etil 7-metilamino 7-butil 7-2-benzimidazolinona sob a forma de um óleo, fazendo reagir o p-toluenossulfonato de 7 IS,2S7-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo e a 1-7 4-(metilamino)-bu) til 7-2-benzimidazolinona.
A 1-7 4-(metilamino)-butil 7-2-benzimidazolinona utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Utilizando uma técnica semelhante à do exemplo e partindo do 4-(metilamino)-l-butanol obteve-se o
4-7 (metilsulfonil)-oxi 7-butil 7-carbamato de butil terc.---metilo sob a forma de um óleo que se converteu depois em 7 4-7 3-(l-metilvinil)-2-oxo-l-benzimidazolinil 7~ -butil 7-ca.rbamato de butil terc.-metilo. Converteu-se este composto, que se apresenta também sob a forma de um óleo, utilizando novamente uma técnica semelhante à do exemplo 17, na 1-/ 4-(metilamino)-butil 7-2-benzimida zolinona que também se apresentou sob a forma de um óleo.
EXEMPLO 21
Utilizando uma técnica análoga á descrita no exemplo 17 obteve-se a 1-7 4-7 7 2-7 7 IS, 2S J-Z-ξ.luoro-1,2,3,4- tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil 7“ -etil 7-metilamino 7“butil7~3-isopropil-2-benzimidazoli-55-
/ ί * nona sob a forma de um óleo, fazendo reagir o p-toluenos sulfonato de 7 1S,2S 7-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo e a l-isopropil-3-C 4-(metilamino)-butil7-2-benzimidazolinona.
A l-isopropil-3-7 4-(metilamino)-butil7-2-benzimidazolinona utilizada como composto inicial prepara-se do seguinte modo:
Dissolve-se 8,14 g (22,6 mmoles) de C 4-7 3-(l-me tilviniD-2-oxo-l-benzimidazolinil 7butil 7“carbamato de butil terc.-metilo em 80 ml de metanol e adiciona-se 1,6 g de paládio sobre carvão a 5 % depois do que se hidroge na durante 4 horas. Filtra-se depois a mistura reaccional e evapora-se. Obtem-se 8,5 g de [ 4-(3-isopropil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-butil 7-carbamato de butil terc.-metilo sob a forma de um oleo que se converte, de acordo com o ultimo parágrafo do exemplo 17, na l-isopropil-3-7 4-(metilamino)-butil 7-2-benzimidazolinona que também se obtem sob a forma de um óleo.
EXEMPLO 22
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 17, obteve-se a 1-7 6-7 7 2-7 7 IS,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil 7“ -etil 7-metilamino 7~hexil 7~3-butil-2-benzimidazolinona sob a forma de um óleo, mediante a reacção do p-toluenossulfonato de 7 1S,2S 7-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftiD-etilo com a l-butil-3-7 6-(metilamino)-hexil 7-2-benzimidazohona.
-56/
X
A l-butil-3-7 6-(metilamino)-hexil J-2-benzimida zolinona utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Utilizando uma técnica semelhante ã do exemplo obteve-se o 7 6-(3-butil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-he_ xil 7-carbamato de butil terciãrio-metilo, sob a forma de um óleo, a partir do 7 6-(2-oxo-l-benzimidazoliniD-hexil J-carbamato de butil terc.-metilo e do iodeto de butilo. Utilizando uma técnica semelhante ã do exemplo 17 converteu-se o composto citado antes na l-butil-3-7 6-(metilamino)-hexil_7-2-benzimidazolinona, também sob a forma de um oleo.
EXEMPLO 23
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 17 obteve-se a 1-7 6-7 7 2-7 7 IS,2SJ-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil J-etil J-metilamino J-hexil _7-3-(2-morfolinoetil)-2-benzimidazolinona, sob a forma de um óleo, mediante a reacção do p-toluenossulfonato de 7 1S,2S J7-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahídro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo e da l-(2-morfolinoetil.)-3-7 6-(metilamino)-hexil J-2-benzimi dazolinona.
A 1-(2-morfolinoetil)-3-76-(metilamino)-hexil J-2-benzimidazolinona utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Dissolveu-se 9,0 g (25,9 mmoles) de 7 6-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil J-carbamato de butil terc.-metilo em 250 ml de metanol e tratou-se com 35 g (259 mino-57—t f * les) de carbamato de potássio, 0,5 g de iodeto de potássio e 16,9 g (90,6 mmoles) de cloridrato de cloroetilmor folina, adicionados, pouco a pouco. Aqueceu-se depois a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 16 horas depois do que se arrefeceu e se verteu sobre 1 litro de água gelada. Extraiu-se com 800 ml de cloreto de metileno. Lavou-se o extracto com água, secou-se e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de éter e extraiu-se uma vez com 15 ml de uma solução aquosa de ácido metanossulfonico 3 N, uma vez com 5 ml da mesma so lução e uma vez com 5 ml de água. Ajustou-se o pH das fases aquosas reunidas para um valor entre 8 e 9 utilizando uma solução de amoníaco e extraiu-se tres vezes com 100 ml de cloreto de metileno de cada vez. Lavou-se os extractos reunidos com água, secou-se sobre carbonato de potássio e evaporou-se. Obteve-se 7,8 g (rendimento de 65,4 %) de C Z-C 3-(2-morfolinoetil)-2-oxo-l-benzimidazolinil .7-hexil J7-carbamato de butil terc.-metilo sob a forma de um oleo que se converteu de acordo com a técnica do exemplo 17 no dicloridrato de 1 1-(2-morfolinoetil)-3-/~ 6-(metilamino)-hexil J-2-benzimidazolinona. P.F.: 229°-232°C.
EXEMPLO 24
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 17 obtém-se a l-benzil-3-Γ 4-/7 C 2-C C 1S,2S J-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil _7-etil 7-metilamino J-butil J7-2-benzimidazolinona sob a forma de um oleo mediante a reacção do p-toluenossulfo/ -58/ / * nato de [ 1S,2S 7-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo e da l-benzil-3-7 4-(metila mino)-butil7“2-benzimidazolinona. A l-benzil-3-7 4-(metilamino) -butil 7-2-benzimidazolinona utilizada como composto inicial preparou-se utilizando uma técnica semelhan te ã do exemplo 18 a partir da 1-7 4-(metilamino)-butil 7-2-benzimidazolinona via 7 4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-butil 7-carbamato de butil terc.-metilo.
EXEMPLO 25
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 17 obteve-se a 1-7 4-7 7 2-7 7 IS,2S7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil 7-etil 7-metilamino 7-butil 7-3-(2-piridilmetil)-2-benzimidazolinona sob a forma de um óleo, mediante a reacção do p-toluenossulfonato de 7 IS,2S 7-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahi dro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo com a 1-7 4-(metilamino)-butil 7-3-(2-piridilmetil)-2-benzimidazolinona. A 1-7 4-(metilamino)-butil 7-3-(2-piridilmetil)-2-benzimidazolinona utilizada como composto inicial preparou-se utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 18 a partir do 7 4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-butil 7-carbamato de butil terc.-metilo.
EXEMPLO 26
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 15 obteve-se a 3-7 6-7 7 2-7 71S,2S.7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil7-59
-etil 7-metilamino 7-hexil 7”1,3-dihidro-2H-imidazo7 4,5-c 7~piridin-2-ona sob a forma de um óleo, fazendo reagir o p-toluenossulfonato de 7 1S,2S 7-2-(6-fluoro-1,2, 3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo com a 1,3-dihidro-3-7 6-(metilamino)-hexil7-2H-imidazo7 4,5-c 7-piridin-2-ona. A 1,3-dihidro-3-7 6-(metilamino)-hexil 7-2H-imidazo7 4,5-o 7-piridin-2-ona utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo: Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 17 e partindo do 6-(metilamino)-l-hexanol obteve-se o (6-hidrohexil)-carbamato de butil terc.-metilo sob a forma de um óleo, que se converteu depois via o 7 6-7 (metilsulfonil)-oxi 7-hexil 7-carbamato de butil terc.-metilo também sob a forma de um óleo no 7 6-7 1-(1-m.etil vinil)-l,2-dihidro-2-oxo-3H-imidazo7 4,5-c J-piridinil-3 7-hexil 7-carbamato de butil terc.-metilo. 0 produto citado antes obteve-se também sob a forma de um óleo.
Dissolve-se 12,2 g (31,4 mmoles) do produto citado em ultimo lugar em 100 ml de etanol, trata-se com 13 ml de ácido clorídrico concentrado em solução aquosa e aquece-se ã temperatura de refluxo durante 40 horas. Ajusta-se depois o pH da mistura arrefecida com gelo para um valor entre 9 e 10, utilizando uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Satura-se a solução reac cional com cloreto de sódio e extrai-se de um modo contí nuo com clorofórmio durante 16 horas. Seca-se o extracto sobre carbonato de potássio e evapora-se. Obtém-se 7,2 g (rendimento de 92 %) de 1,3-dohidro-3-7 6-(metilamino)-hexil 7-2H-imidazo7 4,5-c 7-prcidin-2-ona sob a for ma de um óleo que se utiliza na fase seguinte sem purifi-60/
4' ·, .X* f caçao.
EXEMPLO 27
Utilizando uma técnica semelhante ã do exemplo 16 prepararam-se os compostos seguintes:
cloridrato de metoxiacetato de 7 1S,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 metil-7 6-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil /-amino /-etil 7-2-naftilo. 7^7^° = +27,8° (c = 1 %, metanol);
cloridrato de metoxiacetato de 7 1S,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 metil-7 4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-butil /-amino 7-etil 7-2-naftilo. 7<* = +28,7o (c = 1 %, metanol);
dicloridrato de metoxiacetato de 7 lS,2S/-2-7 2-7 7 6-(1,2-dihidro-2-oxo-3H-imidazo7 4,5-cJ-piridin-3-il)-hexil 7-m.etilamino /-etil 7-6-fluo ro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo. 7°^7β° = +26,0° (c = 1 %, metanol).
EXEMPLO 28
Dissolve-se 4,6 g (9,3 nunoles) de 1-7 6-7 7 2-7 C 1S,2S7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil /-etil/-metilamino 7-hexil /-3-metil-2-benzimidazolinona em 15 ml de cloreto de metileno, trata-se com 1,9 ml de piridina e 6,2 g (38 mmoles) de ani/ /
drido metoxiacético e agita-se, ã temperatura ambiente, du rante 20 horas. Mediante arrefecimento com gelo trata-se depois a mistura com 45 ml de uma solução aquosa 1 N de hi dróxido de sódio e agita-se durante 1 hora a uma temperatu ra compreendida entre 10° e 15°C. Verte-se depois a mistu ra reaccional sobre 400 ml de água gelada e extrai-se com 600 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto com água, seca-se sobre carbonato de potássio, evapora-se, tra ta-se com um equivalente de ácido clorídrico em etanol e evapora-se. Obtém-se assim 5,3 g de cloridrato de metoxiacetato de C 1S,2S 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 metil-7 6-(3-metil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil 7-amino 7-ctil 7_2-naftilo. 7°^-7ρθ = +27,1° (c = = %, metanol).
EXEMPLO 29
Utilizando uma técnica semelhante ã do exemplo 28 preparam-se os seguintes compostos:
- oxalato de metoxiacetato de 7 IS,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 C p-(imidazol-l,il)-fenil 7-butil 7-metilamino 7-etil 7-2-naftilo, (1:1). 7^7|° = +27,6° (c = 1 %, metanol);
cloridrato de metoxiacetato de 7 1S,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 metil-7 4-(3-isopropil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-butil 7” -amino 7-etil 7-2-naftilo. 704 7p° = +27,6° (c = 1 %, metanol);
61-62*?
- cloridrato de metoxiacetato de £ lS,2S7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-Z metil-7 6-(3-butil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-hexil 7-amino 7-etil J7-2-naftilo. £& - +26,4° (c = 1 %, metanol);
dicloridrato de metoxiacetato de £ 1S,2S7-6-fluo ro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-Z metil-£ 6-7 3-(2-morfolinoetil)-2-oxo-l-benzimidazoli9 Γ) nil J-hexil J-amino _7-etil 7-2-naftilo. £& £t - +22,4° (c = 1 %, metanol);
cloridrato de metoxiacetato de £ 1S,2S 7-2-7 2-£ £ 4-(3-benzil-2-oxo-l-benzimidazolinil)-butil 7-metilamino 7-etil 7-6“fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo. £<X 7^θ - +25,6° (c = 1%, metanol);
dicloridrato de metoxiacetato de £ IS,2S7-6-fluo ro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-Z metil-£ Ά-£ 2-OXO-3-(2-piridilmetil)-l-benzimidazoli9 Π nil 7~butil 7-amino 7-etil 7-2-naftilo. £<£ 7p = = +23,3° (c - 1 %, metanol).
EXEMPLO 30
Trata-se, ã temperatura ambiente, 1,3 g (3,1 mmoles) de £ 1S,2S 7-2-7 2-7 7 3-(2-benzimidazolil)-propil 7“ -metilamino 7-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenol em 10 ml de dimetilformamida com 0,19 g (1,53 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina, 1,7 ml (12,3
-63/ é
mmoles) de trietilamina e uma solução de 0,96 ml (9,24 mmoles) de cloreto de isobutirilo em 5 ml de dimetilforma mida e agita-se, ã temperatura ambiente, durante 2 horas. Verte-se depois a mistura reaccional sobre 20 ml de água gelada, trata-se com 10 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio, agita-se durante 10 minutos ã temperatura de 0°C e extrai-se com 100 ml de cloreto de metiléno. Lava-se o extracto com agua, seca-se sobre carbonato de potássio e evapora-se. Dissolve-se o produto im puro assim obtido em 20 ml de metanol, trata-se com 1,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, agita-se ã temperatura ambiente durante 1 hora, verte-se so bre 50 ml de água e extrai-se com 100 ml de cloreto de metileno. Lava-se o extracto com água, seca-se sobre sul fato de magnéssio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do resíduo resultante sobre 30 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição cloreto de metileno e isopro panol em uma concentração compreendida entre 1 e 20 % e sobre 20 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/isopropanol/ /solução aquosa de amoníaco a 25 % (9:1:0,1). Obtém-se assim 360 mg (rendimento de 21 %) de dicloridrato de isobutirato de C IS,2SJ-2-C 2-C C 3-(2-benzimidazolil)-propil 7-metilamino J-etil J7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo.
EXEMPLO 31
Trata-se uma solução de 2,32 g (0,005 mole) de Γ 1S,2SJ7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Z 2
-64-C metil-7 5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil 7-amino J-etil 7-2-naftalenol e 0,6 g (0,005 mole) de isocianato de fenilo em 5 ml de tolueno com 7,5 mg de 2-etilhexanoa to de estanho (II) e aquece-se ate à temperatura de 100°C durante 15 horas. Concentra-se a pressão reduzida para se obter um óleo que se submete a uma cromatografia sobre 160 g de gel de sílica utilizando como agente de elui ção uma mistura de metanol/cloreto de metileno (3:2). Dis solve-se o produto oleoso obtido em cloreto de metileno e trata-se com um excesso de ácido clorídrico em éter. Obtém-se 2,15 g (rendimento de 65 %) de dicloridrato de ca-banilato de C 1S,2SJ7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7metil-ZÍ 5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil _7-amino J7“etil .7-2-naftilo, sob a forma de um pó cristalino incolor. P.F.: 157°-160°C.
EXEMPLO 32
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 31 prepararam-se os compostos seguintes: dicloridrato de butilcarbamato de C 1S,2S7_6~ -fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Z 2-C metil-Z 5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil7-amino 7-etil7-2-naftilo. P.F.: 156°-158°C;
- dicloridrato de benzilcarbamato de C 1S,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-Z7 metil-7 5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil7 -amino 7-etil 7-2-naftilo. P.F.: 132°-136°C.
-65/ / ν„,. ..7 dicloridrato de p-clorocarbanilato de C 1S,2S 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-Z metil-Z” 5-(l-metil-2-benzimidazolil)-pentil J-amino 7-etil J-2-naftilo. P.F.: 159°-163°C.
EXEMPLO 33
à temperatura de 100°C agita-se durante 1 hora uma hora uma mistura de 4,67 g (11,5 mmoles) de p-toluenossulfonato de Z7 1S,2S 7-2-(6—fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo, 3,5 g (11,5 mmoles) de l-metil-2-Ζ 3-(metilamino)-propil 7-4,5-difenilimidazo le e 1,5 g (11,5 mmoles) de N-etildiisopropilamina. Divi de-se a massa reaccional arrefecida entre agua e cloreto de metileno e lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se atê à secagem. Faz-se uma cromatografia do óleo residual sobre 400 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (4:1). Dissolve-se 5,3 g do produto de condensação purificado, que se apresenta sob a forma de um óleo, em 15 ml de anidrido metoxiacético, trata-se com 0,85 ml de piridina e agita-se a solução durante 2 horas ã temperatura de 70°C. Divide-se a mistura reaccional ar refecida entre 400 ml de cloreto de metileno e 400 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 N e agita-se a mistura energicamente à temperatura ambiente durante 15 minutos. Extrai-se a fase aquosa, novamente, com 400 ml de cloreto de metileno, lavam-se os extractos reunidos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secam-se so
-66/
X -X bre sulfato de sodio e concentra-se até a secagem. Faz-se uma cromatografia do resíduo oleoso resultante sobre 350 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (9:1). Dissolve-se o oleo obtido nas fracções homogéneas em acetato de etilo e trata-se com o excesso de acido clorídrico em éter. Separa-se o produto cristalizado por filtração, lava-se com eter e seca-se. Obtém-se 4 g (rendimento de 51 %) de dicloridrato de metoxiacetato de Z lS,2Sj-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Z' 2-Z £ 3—(l— -metil-4,5-difenilimidazol-2-il)-propilJ7-metilamino J-etil J7~2-naftilo, sob a forma de um po cristalino quase incolor. P.F.: 185°-189°C.
l-metil-2-Ζ' 3-(metilamino)-propil _7-4,5-difenilimidazol, utilizado como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:
 temperatura de -5°C adicionaram-se, gota a gota, 3,2 ml (0,024 mole) de cloroformato de isobutilo a uma solução de 7,0 g (0,024 mole) de ácido 4,5-difenilimidazol-2-propionico e 3,36 ml (0,024 mole) de trietila mina em 80 ml de dimetilformamida. Agita-se durante 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C e adiciona-se depois 1,64 g (0,024 mole) de cloridrato de metilamina e 3,36 ml (0,24 mole) de trietilamina em 32 ml de dimetilformamida e 1,65 ml de água. Depois da temperatura da mistura atingir a temperatura ambiente agita-se esta durante mais 20 horas. Concentra-se a pressão reduzida e trata-se o resíduo resultante com
-67250 ml de metanol aquecendo-se a mistura resultante até ã ebulição. Trata-se depois com 3,6 ml (0,024 mole) de 1,8diazabicicloZ 5,4-0 Jundeceno-7 (DBU), obtendo-se uma solução límpida que mediante arrefecimento em um banho de gelo fornece 4,8 g de N-metil-4,5-difenilimidazol-2-propionamida: P.F.: 195°-200°C (com decomposição). Mediante concentração e tratamento com agua da solução-mãe obtêm-se mais 2 g do mesmo produto. P.F.: 195°-200°C. Rendimento total 6,8 g (93 %).
A uma suspensão agitada de 2,3 g (0,06 mole) de hidreto de alumínio e lítio em 160 ml de tetrahidrofurano adiciona-se, em pequenas porções, 9,15 g (0,03 mole) de N-metil-4,5-difenilimidazol-2-propionamida e aquece-se depois a mistura ã temperatura de refluxo durante 4 horas. A uma temperatura compreendida .ehtre 5° e 10°C adiciona-se, gota a gota, 6 ml de agua, depois 9 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 10 % e novamente 6 ml de água. Separa-se o precipitado por filtração e aquece-se até ã ebulição três vezes com 50 ml de tetrahidrofurano de cada vez. Lavam-se os filtrados reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secagem a pressão reduzida. Faz-se uma cromatografia do resíduo oleoso re sultante sobre 200 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição primeiro uma mistura de clorofórmio/eta nol (9:1) e depois metanol. Evaporam-se as primeiras fracções obtidas e tritura-se o resíduo obtido com éter, obtendo-se 1,2 g de composto inicial. As fracções seguin tes, que se apresentam homogéneas originam, depois de so-68L· !í * freram o mesmo tratamento, 5,5 g (rendimento de 73 %) de 2-7 3-(metilamino)~propil 7-4,5-difenilimidazol, sob a forma de cristais incolores. P.F.: 110°-113°C.
Trata-se uma solução de 5,25 g (0,018 mole) de
2-7 3-(metilamino)-propil 7-4,5-difenilimidazol e 3,8 ml (0,028 mole) de cloroformato de benzilo em 38 ml de dime tilformamida com 5 g de carbonato de potássio seco em pó fino e agita-se depois energicamente ã temperatura ambiente durante 1 hora. Separam-se depois por filtração os sais inorgânicos, lavam-se com cloreto de metileno e concentra-se o filtrado resultante ate à secagem a pressão reduzida. Faz-se uma cromatografia do resíduo oleoso sobre 500 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição o acetato de etilo. Evaporam-se as fracções homogéneas depois do que se tritura o resíduo resultante no seio de hexano. Obtêm-se 6,5 g (rendimento de 85 %) de 2-7 3-(N-benziloxicarbonilmetilamino)-propil7-4,5-di fenilimidazol, sob a forma de cristais incolores. P.F.: 105°-108°C.
Numa atmosfera de árgon trata-se, a uma temperatura compreendida entre 15° e 20°C, uma solução de 6,4 g (0,015 mole) de 2-7 3-(N-benziloxicarbonilmetilamino)-propil 7-4,5-difenilimidazole em 120 ml de dimetilformamida, com 0,8 g (0,018 mole) de uma dispersão a 55 % de hidreto de sódio em óleo mineral e agita-se depois ã tem peratura ambiente durante mais 30 minutos. Adiciona-se depois 1,85 ml (0,03 mole) de iodeto de metilo em 10 ml de dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre / / ( —-•'Μ entre 15° e 20°C durante 15. minutos e agita-se a mistura esultãnté, ã temperatura ambiente, durante mais 3 horas. Concentra-se a pressão reduzida e divide-se o resíduo resultante entre água gelada e acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evapora-se e faz-se uma cromatografia do óleo resultante sobre 100 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obtém-se 6,4 g de 2-Z 3-(N-benziloxicarbonilmetil amino)-propil J7-l-metil-4,5-difenilimidazol sob a forma de um oleo que se dissolvem em 300 ml de metanol e se hi drogena ã temperatura ambiente e à pressão normal na pre sença de 1 g de paládio sobre carvão activo a 5 %. Isola-se o produto impuro utilizando uma técnica convencional e faz-se a sua cromatografia sobre 70 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/hidróxido de amónio concentrado (100:1). Obtém-se 2,95 g (rendimento de 64 %) de l-metil-2-Ζ 3-(metilamino)-propilJ-4,5-difenilimidazol sob a forma de um oleo esI pesso.
EXEMPLO 34
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 33, faz-se reagir o p-toluenossulfonato de £ 1S,2S 7-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo primeiramente com 2-Z 3-(metilami.no)-propil 7-4,5-difenilimidazol e depois com anidrido me toxiacético. Obtém-se o dicloridrato, de metoxiacetato de £ 1S,2S 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Z' 2£ £ 3-(4,5-difenilimidazolil-2)-propil 7-metilamino 7-
-70-etil J7-2-naftilo sob a forma de um pó cristalino incolor.
P.F.: 160°-164°C.
EXEMPLO 35
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 33 faz-se reagir o p-toluenossulfonato de
C 1S,2S _7-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo primeiramente com ο 2-Γ 4-í (metil amino)-metil J-benzil J-l-metil-benzimidazol e depois com anidrido metoxiacético. Obtém-se o dicloridrato de metoxiacetato de C IS,2SJ-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-Ζ 2-C ζΓ 4-Z7 (l-metil-2-benzimidazolil)-metil J-benzil 7-metilamino J-etil 7-2-naftilo sob a forma de um po cristalino quase incolor. P.F.: 130°-134°C. 0 2-C 4(metilamino)-metil .7-benzil J-l-metilbenzimidazol utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo :
à temperatura de 120°C aquece-se uma mistura de 30 g (0,277 mole) de o-fenilenodiamina e 150 g de éster derivado do acido polifosfórico (EPP). Concluída a dissolução da diamina, adiciona-se, de uma só vez, 33 g (0,205 mole) de ácido p-cianofenilacético e aquece-se a mistura resultante ate a temperatura de 120 C durante mais 20 minutos. Arrefece-se até ã temperatura ambiente a massa viscosa resultante, trata-se com cerca de 1 litro de água e alcaliniza-se ligeiramente com carbonato de hidrogénio e sódio sólido. Extrai-se a mistura com cloreto de metileno e lava-se o extracto com água, seca-se sobre
-71sulfato de sódio e evapora-se até a. secagem. Uma recristalização do resíduo resultante no seio da mistura de cio reto de metilano/acetato de etilo origina 29 g (rendimento de 60 de 2-(p-cianobenzil)-benzimidazol sob a forma de um pó cristalino incolor. P.F.: 201°-203°C.
à temperatura ambiente e á pressão de 3 0 bar hidrogena-se, na presença de 5 g de níquel de Raney, uma so lução de 21,9 g de 2-(p-cianobenzil)-benzimidazol em uma mistura de 140 ml de metanol e 140 ml de uma solução de amoníaco. Utilizando uma técnica convencional separa-se o produto impuro resultante que se submete a uma cromatografia sobre 400 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol. Evaporam-se as fracções homogéneas resultantes e tritura-se o resíduo no seio de éter obtendo-se 14,7 g (rendimento de 66 %) de 2-7 p-(aminometil)-benzil7-benzimidazol sob a forma de um pó cristalino castanho claro. P.F.: 133°-136°C.
Trata-se uma solução de 9,2 g (0,04 mole) de
2-7 p-(aminoetil)-benzil 7-benzimidazol e 8,4 ml (0,06 mo me) de cloroformato de benzilo em 80 ml de dimetilformami da com 10 g de carbonato de potássio seco finamente dividido e agita-se depois energicamente ã temperatura ambien te durante 30 minutos. Adiciona-se depois 12 ml (0,08 mo le) de 1,8-diazabiciclo7 5,4-0 7~undeceno-7 (DBU) e agita -se a mistura ã temperatura ambiente durante mais 30 minu tos. Separam-se os sais inorgânicos por filtração, lavam -se com cloreto de metileno e concentra-se o filtrado até ã secagem a pressão reduzida. Submete-se o resíduo oleoso resultante a uma cromatografia sobre 600 g de gel de síli
-72/ ( .>
i '* ca utilizando como agente de eluição primeiro uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (4:1) e depois uma mistura de clorofórmio/etanol (9:1). Evaporam-se as fracções eluídas com uma mistura de clorofórmio/etanol e tritura-se depois o resíduo resultante no seio de acetato de etilo. Obtém-se 10,8 g (rendimento de 73 %) de £ 4-Z* 2-(benzimidazolil)-metil 7-benzil J7-carbamato de benzilo sob a forma de um po cristalino incolor. P.F.: 190°-194°C.
Numa atmosfera de ârgon e a uma temperatura compreendida entre 15° e 20°C trata-se uma solução de 8,9 g (0,024 mole) de Z” 4-f 2-(benzimidazolil)-metil _7-benzil J-carbamato de benzilo em 210 ml de dimetilformamida com
2,5 gl(0,056 mole) de uma dispersão de hidreto de sódio a 55 % em óleo mineral e agita-se depois ã temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A uma temperatura com preendida entre 15° e 20°C adiciona-se uma solução de 7,4 ml (0,12 mole) de iodeto de metilo em 22 ml de dimetilformamida e agita-se a mistura resultante ã temperatu ra ambiente durante mais 10 minutos. Concentra-se a pressão reduzida e divide-se depois o resíduo resultante entre agua gelada e acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio, evapora-se e faz-se uma cromatografia do oleo residual sobre 300 g de gel de síli ca utilizando como agente de eluição uma mistura de clore to de metileno/acetato de etilo (1:1). Evaporam-se as primeiras fracções homogéneas e tritura-se o resíduo resultante no seio de éter. Obtém-se 4,5 g (rendimento de 45 %) de [ 4-Z l-(l-metil-2-benzimidazolil)-etilJ7-ben73-
---ν' / Λ» zil7-metilcarbamato de benzilo sob a forma de um pó cris talino incolor. P.F.: 131°-133°C. Concentram-se as frac ções seguintes homogéneas que fornecem 3,5 g (rendimento de 37 %) de 7 4-7 (l-metil-2-benzimidazolil)-metil 7-ben zil J -metilcarbamato de benzilo sob a forma de um óleo viscoso.
Dissolve-se 3,5 g de 7 4-7 (l-metil-2-benzimidazoliD-metil 7-benzil 7metilcarbamato de benzilo em 6 00 ml de metanol e hidrogena-se, ã temperatura ambiente e â pressão normal. Adiciona-se depois 1 g de paládio a 5 % sobre carvão activado. Separa-se o produto impuro utili. zando uma técnica convencional e fez-se uma cromatografia sobre 150 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/hidrogénio de amónio concentrado (100:1). Obtem-se 2,1 g (rendimento de 90 %) de 2-7 4-7 (metilamino)-metil 7“benzil7~l_metilbenzimidazol sob a forma de um óleo espesso.
EXEMPLO 36
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 33 faz-se reagir o p-toluenossulfonato de 7 1S,2S7-2-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo primeiro com 2-7 1-7 4-7 (metilamino)-metil 7-fenil 7θΐί1 7-1-nietil-benzimidazol e depois com anidrido metoxiacético. Obtém-se o dicloridrato de meto xiacetato de 7 1S,2S 7 -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 7 4-7 1-(l-metil-2-benzimidazolil)-etil 7“ -benzil 7-metilamino 7-etil 7-2-naftilo (mistura de dois
-74epímeros) sob a forma de um pó cristalino quase incolor.
P.F.: 95°-105°C. 0 2-7 1-7 4-7 (metilamino)-metil J-fenil J-etil J-l-metilbanzimidazol utilizado como composto inicial preparou-se mediante uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 35 hidrogenando o 7 4-7 l-(l-metil-2-benzimidazolil)-etil7-benzil7-metilcarbamato de ben zilo.
EXEMPLO 37
I .
Utilizando uma técnica semelhante a descrita no exemplo 33 faz-se reagir o p-toluenssulfonato de 7 1S,2S7~ -2-(6-fluoro-l-2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil)-etilo primeiramente com o 2-7 4-7 (1-metilamino)-metil 7-benzil 7-benzimidazol e depois com o anidrido metoxiacêtico. Obtém-se o dicloridrato de metoxiaceta to de 7 IS,2S 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 7 4-7 (2-benzimidazolil)-metil 7-benzil 7-metil amino7-etil7-2-naftilo sob a forma de um põ cristalino | quase incolor. P.F.: 146°-150°C.
2-7 4-7 (metilamino)-metil _7-benzil 7-benzimida zol utilizado como composto inicial preparou-se do seguin te modo:
Aquece-se à temperatura de refluxo, durante 2 ho ras, 6,6 g (0,028 mole) de 2-(p-cíanobenzil)-benzimidazol em 110 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. Arrefece-se a solução obtida e extrai-se, duas vezes, com 100 ml de acetato de etilo e duas vezes com 100 ml de cio reto de metileno. Ajusta-se o pH da fase aquosa para 6 utilizando ácido clorídrico 2 N e conserva-se em um ba
nho de gelo durante 30 minutos. Separa-se o precipitado resultante por filtração sob sucção e lava-se com éter. Obtém-se 5,8 g (rendimento de 83 %) de ácido p-Z7 (2-benzimidazolil)-metil_7-benzóico sob a forma de um pó inco lor. P.F.: 265°-267°C.
A uma solução de 5 g (0,020 mole) de ácido p-Z7 (2-benzimidazolil)-metil .7-benzóico e 2,8 ml (0,020 mo le) de trietilamina em 68 ml de dimetilformamida adiciona-se, gota a gota e ã temperatura de -5°C, 2,8 ml de cloroformato de butilo. Agita-se durante 30 minutos, a uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C e adiciona-se depois 1,32 g (0,020 mole) de cloridrato de metilamina e 2,8 ml (0,020 mole) de trietilamina em 28 ml de dimetilformamida e 1,4 ml de água. Deixa-se depois a temperatu ra subir até ã temperatura ambiente e agita-se a mistura resultante durante mais 18 horas. Concentra-se a pressão reduzida e faz-se uma cromatografia do resíduo resul tante sobre 400 g de gel de sílica utilizando como agente de-eluição uma mistura de clorofórmio/etanol (4:1). As fracções uniformes originam 2,0 g (rendimento de 38%) de N-metil-p-Z” (2-benzimidazolil)-metil J7~benzamida sob a forma de um pó incolor. P.F.: 250°-255°C (com decomposição) .
A uma suspensão agitada de 0,58 g (0,0075 mole) de hidreto de alumínio e lítio em 40 ml de tetrahidrofu rano adiciona-se, pouco a pouco, 1,98 g (0,075 mole) de N-metil-p-Z” (2-benzimidazolil)-metil _7-benzamida e aque ce-se depois ã temperatura de refluxo durante 4 horas. A uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C adiciona
-76-se, gota a gota, 1,5 ml de água e depois 2,3 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 10 % e, novamente,
1,5 ml de água. Mediante filtração separa-se o precipitado resultante e aquece-se tres vezes com 20 ml de tetrahidrofurano de cada vez. Lavam-se os filtrados reunidos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até ã secagem a pressão reduzida. Faz-se uma cromatografia do resíduo resultante sobre 150 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/ /hidróxido de amónio concentrado (100:1). Obtém-se 1,58 g (rendimento de 84 %) de 2-C ^-C (metilamino)-metil 7-benzil _7-benzimidazol sob a forma de um pó cristã lino incolor. P.F.: 157°-160°C.
EXEMPLO 38
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 33 faz-se reagir o p-toluenossulfonato de C 1S,2S J-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-iso propil-2-naftil)-etilo primeiro com o 2-C trans-4-Z7 (metilamino)-metil J-ciclohexil 7-benzimidazol e depois com o anidrido metoxiacético. Obtém-se o dicloridráto de metoxiacetato de C IS,2SJ-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-/ 2-C metil-/ trans-4-(2-benzimidazolil)-ci clohexil 7-metilamino J-etil J-2-naftilo sob a forma de um pó cristalino incolor. P.F.: 150°-153°C.
2-C trans-4-/ (metilamino)-metil 7-ciclohexil J-benzimidazol utilizado como composto inicial preparou-se
-77/ ί do seguinte modo.
Numa atmosfera de árgon e a uma temperatura compreendida entre 15° e 20°C trata-se uma solução de 20,3 g (0,07 mole) de acido trans-4-(N-benziloxicarbonil-aminometiD-ciclohexanocarboxílico em 380 ml de dimetilformamida com 9,35 g (0,21 mole) de uma dispersão de hidreto de sódio a 55 % em óleo mineral e agita-se depois ã temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A uma tem peratura compreendida entre 25° e 30°C e durante 20 minu tos adiciona-se uma solução de 17,5 ml (0,28 mole) de iodeto de metilo em 20 ml de dimetilformamida e agita-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura de 70°C. Concentra-se a pressão reduzida e divide-se o resíduo resultante entre água e cloreto de metileno. Eva pora-se a fase orgânica e dissolve-se o óleo residual em uma mistura de 350 ml de etanol e 350 ml de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. Aquece-se a mistura à tempe ratura de refluxo durante uma hora, arrefece-se e verte-se sobre 700 ml de água gelada. Extrai-se a solução com acetato de etilo e acidifica-se depois com ácido clorídrico 6 N. Extrai-se o ácido libertado com cloreto de metileno e seca-se o extracto sobre sulfato de sódio e evapora-se. Faz-se uma cromatografia do óleo residual sobre 270 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (4:1). Obtem-se 13,6 g (rendimento de 64 %) de ácido trans-4-(N-benziloxicarbonil-N-metil-aminoetil)-ciclohexanocarboxílico sob a forma de um óleo espesso.
/
à temperatura de -15°C e durante 30 minutos trata-se uma solução de 13,6 g (0,044 mole) de ácido trans-4-(N-benziloxicarbonil-N-metil-aminometil)-ciclohexanocarboxílico e 9,5 ml (0,068 mole) de trietilamina em 110 ml de tetrahidrofurano com 6,5 ml (0,049 mole) de cloroformato de isobutilo. à temperatura de ~15°C e durante 45 minutos adiciona-se, gota a gota, uma solução de 5,8 g (0,053 mole) de o-fenilenodiamina. Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora conservando-se assim durante 20 horas. Concentra-se a pressão reduzida, divide-se o resíduo resultante entre água e acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com uma solução a 5 % de carbonato de hidrogénio e sódio, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e finalmente com água. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio, evapora-se e tritura-se no seio de éter. Obtém-se 9,3 g de um produto sólido que se dissolve em 200 ml de tolueno, adiciona-se 3 g de ácido p-toluenossulfónico e aquece-se a mistura resultante ã temperatura de refluxo durante 4 horas utilizando um separador de água. Arrefece-se a solução, lava-se com uma solução 2 N de carbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se ate á secagem a pressão reduzida. Recristaliza-se o resíduo sólido no seio de acetato de etilo. Obtém-se
5,6 g de ZTótrans-4-(2-benzimidazolil)-ciclohexil7-metil_7~metilcarbamato de benzilo sob a forma de úm pó cris talino incolor. P.F.: 146°~148°C. Uma cromatografia da solução-mãe sobre 250 g de gel de sílica utilizando como / 4’
V agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/cloreto de metileno (9:1) origina mais 1,1 g do produto citado antes. P.F.: 146°-148°C. Rendimento total: 6,7 g (40 %).
Dissolve-se 6,0 g de 77 trans-4-(2-benzimidazolil)-ciclohexil 7-metil J-metilcarbamato de benzilo em 600 ml de etanol, adiciona-se 1 g de paládio a 5 % sobre carvão activo e hidrogena-se a mistura ã temperatura ambiente e á pressão normal. Recristaliza-se o produto im puro, isolado utilizando técnicas convencionais, no seio de uma mistura de cloreto de metileno/éter. Obtém-se 3,0 g (rendimento de 78 %) de 2-7 trans-4-7 (metilamino)-metil7-ciclohexil7-benzimidazol, sob a forma de um pó cristalino incolor. P.F.: 232°-235°C.
EXEMPLO 39
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 33, faz-se reagir o p-toluenossulfonato de 7 1S,2S 7-2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-íso propil-2-naftil)-etilo primeiramente com o 2-7 trans-4-7 (metilamino)-meti17-ciclohexil 7-1-metil-benzimidazol e depois com o anidrido metoxiacético. Obtêm-se o dicloridrato de metoxiacetato de 7 1S,2S 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-7 2-7 metil-7 trans-4-(1-metil-2-benzimidazolil)-ciclohexil7-metilamino 7-etil7-2-naf tilo, sob a forma de um pó cristalino incolor. P.F.: 148°-152°C.
2-7 trans-4-7 (metilamino)-metil7-ciclohexil7 f
i
-l-metil-benzimidazol, utilizado como composto inicial, prepara-se do seguinte modo:
Numa atmosfera de ãrgon e a uma temperatura com preendida entre 15° e 20°C trata-se uma solução de 7,2 g (0,019 mole) de C 7 trans-4-(2-benzimidazolil)-ciclohexil7-metil J-metilcarbamato de benzilo em 160 ml de dimetilformamida com 1,0 g (0,023 mole) de uma dispersão de hidreto de sódio a 55 % em óleo mineral e agita-se ã temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A uma tem peratura compreendida entre 15° e 20°C adiciona-se depois durante 15 minutos uma solução de 2,3 ml (0,038 mole) de iodeto de metilo em 10 ml de dimetilformamida e agita-se a mistura ã temperatura ambiente durante mais 3 horas. Concentra-se a solução a pressão reduzida e di vide-se o resíduo resultante entre água gelada e acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evapora-se e recristaliza-se o sólido resultante no seio de uma mistura de acetato de etilo/éter. Obtém-se 5,9 g (rendimento de 79 %) de 7 7 trans-4-(l-metil-2-ben zimidazoliD-ciclohexil J-metil 7-metilcarbamato de benzilo sob a forma de um pó cristalino incolor. P.F.: 141°-1U2°C.
Dissolve-se 5,9 g de 7 7 trans-4-(l-metil-2-benzimidazoliD-ciclohexil J-metil 7-metilcarbamato de benzilo em 600 ml de etanol, adiciona-se 1 g de paládio a 5 % sobre carvão e hidrogena-se, à temperatura ambiente e á pressão hormal. Separa-se o produto impuro resultan te mediante técnicas convencionais, faz-se a sua cromato grafia sobre 250 g de gel de sílica utilizando como agen
te de eluição primeiro uma mistura de cloreto de metileno/metanol (1:1) e depois uma mistura de metanol/hidróxido de amónio concentrado (100:1). Obtém-se 3,3 g (rendimento de 85 %) de 2—Z7 trans-4-Ζ (metilamino)-metil 7-ciclohexil J-l-metil-benzimidazol sob a forma de um óleo espesso.
EXEMPLO 40
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 7 e fazendo reagir o p-toluenossulfonato de 2—(6— -fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-lúd -isopropil-2 £ -naftil)-etilo e a 3,4-dihidro-4-metil-l-Z 4-(metilamino)-butil .7-2H-1,4-benzodiazepina-2,5-(1H)-diona, obtém-se a 1-Z” 4-/7 C 2-Z7 Z” IS , 2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil 7-etil 7-metilamino J-butil 7-3,4-dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepina-2,5-(lH)-diona. E.M.: M+ 509.
Utilizando uma técnica semelhante ã citada antes e partindo do p-toluenossulfonato de 2-(6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-loí -isopropil-2 ji-naftil)-etilo e de (S)-6-cloro-l,2,3,lla-tetrahidro-5H-pirroloZ· 2,l-c_7Z 1,4 7-benzodiazepina-5,11-(lOH)-diona preparou-se a (S)-6-cloro-10-/· 4-Z C 2-/7 C IS,2S 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-hidroxi-l-isopropil-2-naftil7-θΐϋ 7-metilamino j^-butil 7^-1,2, 3, lla-tetrahidro-5H-pirroloZ 2,1-c 7Z 1,4 7-benzodiazepina-5,ll-(10H)-diona. E.M.: M+ 570 .
A 3,4-dihidro-4-metil-l-Z_ 4-(metilamino)-butil 7-2H-1,4-benzodiazepina-2,5-(lH)-diona, utilizada como com
82/
Ζ
/ «9 posto inicial, preparou-se do seguinte modo:
Dissolve-se 10 g (40 mmoles) de ácido 4-Z l-(benziloxi)-N-metilformamido J-butírico em 200 ml de etanol e trata-se com 1 ml de ácido sulfúrico concentrado. Aquece -se depois a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 4 horas e evapora-se depois o dissolvente. Extrai-se depois o produto reaccional com uma mistura de cloreto de metileno/solução saturada de carbonato de hidrogénio e sodio. Seca-se e evapora-se o extracto obten do-se 9,24 g de um oleo castanho que se dissolve em 200 ml de tetrahidrofurano, se trata com 7,1 ml de um complexo de metilsulfureto de boro 10 M e se aquece ã temperatu ra de refluxo durante 2 horas. Conserva-se depois a mistura reaccional durante toda a noite ã temperatura ambien te e adiciona-se lentamente metanol em quantidade suficiente até não se observar libertação gasosa. Obtém-se assim uma solução limpa que se evapora. Faz-se uma cromatograf ia dos 8,09 g de resíduo obtido, sobre gel de sí lica, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). Obtém-se 6,82 g (rendimento de 72 %) de 4-hidroxibutil)-metilcarbamato de benzilo que se utiliza directamente na fase seguinte.
à temperatura de 0°C dissolve-se 6,75 g (28,4 mmoles) do carbamato obtido antes e 10,0 g (52,5 mmoles) de cloreto de p-toluenossulfonilo em 25 ml de piridina. Deixa-se a mistura em repouso durante 6 horas depois do que se adiciona a gelo e se extrai com eter. Lava-se o extracto etéreo com ácido clorídrico 4 N, com uma so-ay
lução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se e evapora -se. Obtém-se assim 9,38 g (rendimento de 84 %) de ΖΓ 4-7 (p-toluenossulfonil)-oxi 7-butil 7-carbamato de benzil -metilo, que se utiliza directamente na fase seguinte.
Dissolve-se 1,9 g (10 mmoles) de 4-metil-3H-l,4-benzodiazepina-2,5-(lH,4H)-diona em 20 ml de dimetilfor mamida e adiciona-se a uma suspensão de 430 mg (10 mmoles) de hidreto de sódio a 55 % em 50 ml de dimetilforma
I mtda. 30 minutos depois adiciona-se uma solução de 3,91 g (10 mmoles) de 7 4-7 (p-toluenossulfonil)-oxi 7-butilJ-carbamato de benzil-metilo em 20 ml de dimetilformamida e agita-se a massa reaccional ã temperatura ambiente durante 20 horas. Evapora-se depois o dissolvente a pressão reduzida, ã temperatura de 50°C e adiciona-se agua. Extrai-se duas vezes com cloreto de metileno, evapora-se novamente o dissolvente e faz-se uma cromatografia do re síduo resultante sobre gel de sílica utilizando como | agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno e metanol (20:1). Obtém-se assim 3,92 g (rendimento de 95,8 %) de 74-(2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-il)-butil 7-carbamato de benzil -metilo. E.M.: M+ 409.
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 7, no último parágrafo, converte-se o carbamato citado antes na 3,4-dihidro-4-metil-l-7 4-(metilamino)-butil 7-2H-l,4-benzodiazepina-2,5--(lH)-diona pretendida, que se utiliza directamente na fase seguinte.
Utilizando uma técnica semelhante ã citada antes
84V X f
e partindo do metil-7 4-/ (p-toluenossulfonil)-oxi _7-butil .7-carbamato de benzilo que se faz reagir com a benzo diazepina correspondente, prepara-se a (S)-6-cloro< -1,2,3,lla-tetrahidro-10-7 4-(metilamino)-butil _7-5H-pir rolo/ 2,1-cJf 1,4 J-benzodiazepina-5 ,ll-(10H)-diona.
EXEMPLO 41
Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exem pio 8, preparam-se os compostos seguintes, metoxiacetilando os derivados hidroxi correspondentes:
- cloridrato de metoxiacetato de [ 1S,2S J-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro+l-isopropil-2-7 2-7 7 4-(2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-2,5-dioxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-il)-butil .7-metilamino J-etil J-2-naftilo. = +28,2° (c = 0,5 %, metanol) ;
cloridrato de metoxiacetato de Γ 1S,2S 7-2-7 2-7 7 4-7 (S)-6-cloro-2,3,ll,lla-tetrahidro-5,ll-dioxo-lH-pirrolo7 2,l-cJ7 1,4/-benzodiazepin-10(5H)-il J-butil 7-metilamino /-etil 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo.
7°C- Jggg = +215,2° (c = 0,5 %, metanol).
/-8 5/
{.......
s
EXEMPLO A
COMPRIMIDOS
COMPOSIÇÃO:
1) Cloridrato de metoxiacetato de
2-Γ 2-Z C 3-(2-benzimidazolil)-propil J-metilamino _7-etil _7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
-1 oó-isopropil-2 cC-naftilo 75 mg
2) Lactose em pó 135 mg
3) Amido de milho branco 55 mg
4) Povidona K30 15 mg
5) Amido de milho branco 15 mg
6) Talco 3 mg
7) Estearato de magnésio 2 mg
Peso por comprimido 300 mg
TÉCNICA DE PREPARAÇÃO:
Mistura-se homogeneamente os ingredientes 1,2 e 3. Humedece-se depois a mistura resultante com uma solução aquosa do ingrediente 4 e amassa-se. Granula-se a massa resultante, seca-se e calibra-se. Mistura-se o granulado com os ingredientes 5, 6 e 7 e comprimem-se utilã. zando punções de diâmetro apropriado para se obterem os comprimidos com as dimensões pretendidas.
EXEMPLO B
COMPRIMIDOS
COMPOSIÇÃO:
1) Cloridrato de metoxiacetato de
2-Z 2-Z ΖΓ 3-(2-benzimidazolil)-propil .7-metilamino 7-etil J-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
-1-isopropil-2o6-naftilo 7 5 mg 6 0 mg
2) Lactose em po 10 0 mg 100 mg
3) Amido de milho 60 mg 60 mg
4) Povidona K30 5 mg 5 mg
5) Amido de milho 15 mg 15 mg
6) Carboximetilamido de sodio 5 mg 5 mg
7) Talco 3 mg 3 mg
8 Estearato de magnésio 2 mg 2 mg
Peso por comprimido 26 5 mg 2 50 mg
TECNICA DE PREPARAÇÃO:
Mistura-se homogeneamente os ingredientes 1, 2 e
3. Humedece-se depois a mistura resultante com uma solução aquosa do produto 4 e amassa-se. Granula-se a massa resultante, seca-se e calibra-se. Mistura-se o granulado resultante com os ingredientes 5, 6, 7 e 8 e comprime -se utilizando punções de diâmetro apropriado, até se obterem os comprimidos com as dimensões desejadas.
EXEMPLO C
COMPRIMIDOS
COMPOSIÇÃO:
1) Cloridrato de metoxiacetato de
2-7 2-7 7 3-(2-benzimidazolil)-propil 7-metilamino 7-etilJ-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
-1 0(.-isopropil-2 o^-naftilo 7 5 mg 90 mg
2) Lactose em pó 46 mg 46 mg
3) Celulose microcristalina 60 mg 60 mg
4) Povidona K30 10 mg 10 mg
5) Carboximetilamido de sódio 4 mg 4 mg
6) Talco 3 mg 3 mg
7) Estearato de magnésio 2 mg 2 mg
Peso por comprimido 200 215 mg
TÉCNICA DE PREPARAÇÃO:
Mistura-se homogeneamente os ingredientes 1, 2 e
3. Humedece-se depois a mistura resultante com a solução aquosa do ingrediente 4 e amassa-se. Granula-se a massa resultante, seca-se e calibra-se. Mistura-se o granulado resultante com os ingredientes 5, 6 e 7 e comprime-se utilizando punções de diâmetro apropriado, para se obte rem os comprimidos com as dimensões desejadas.
-88/
EXEMPLO D
CÁPSULAS
COMPOSIÇÃO:
1) Cloridrato de metoxiacetato de
2-7 2-7 7 3-(2-benzimidazolil)-propil 7-metilamino 7-etil 7-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-
-1<£ -isopropil-2ot -naftilo 7 5 mg
2) Lactose cristalizada 100 mg
3) Amido de milho branco 20 mg
4) Talco 9 mg
5) Estearato de magnésio 1 mg
Peso de po por?cápsula 205 mg
TÉCNICA DE PREPARAÇÃO;
Mistura-se homogeneamente o ingrediente activo com a lactose. Mistura-se depois a mistura resultante com o amido de milho, o talco e o estearato de magnésio. Acon diciona-se a mistura final em cápsulas de dimensão apropriada.
-89EXEMPLO E
CÃPSULAS
COMPOSIÇÃO:
1) Cloridrato de metoxiacetato de
2-[ 2-7 C 3-(2-benzimidazolil)-propil J-metilamino «7-etil-6-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-
-1 <x-isopropil-2 <X--naftilo 7 5 mg
2) Celulose microcristalina 100 mg
3) Carboximetilamido de sódio 5 mg
4) Talco 9 mg
5) Estearato de magnésio 1 mg
Peso de pó por cápsula 190 mg
TfiCNICA DE PREPARAÇÃO:
Mistura-se homogeneamente o ingrediente activo com a celulose. Mistura-se depois a mistura resultante com o car boximetilamido de sódio, o talco e o estearato de magnésio e acondiciona-se a mistura final em cápsulas de dimen são apropriada.
-90EXEMPLO F
SOLUÇÃO INJECTÃVEL ml
Cloridrato de metoxiacetato de
2-Z 2-Z £ 3-(2-benzimidazolil)-propil 7-metilamino J-etilJ-6-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-1 oó-isopropil-2 cô-naftilo 8 ml
Cloreto de sódio cristalizado puro
8,5 ml
Ãgua para injectáveis q.b.p.
ml
EXEMPLO G
Quando se preparam comprimidos, capsulas e solutos injectáveis, utilizando técnicas como as descritas nos exemplos A a F, utilizam-se, de preferência, como ingredientes activos os compostos seguintes ou os seus sais:
Cloridrato de metoxiacetato de £ 1S,2S £-2~£ 2—£ £ 3-(2-benzimidazolil)-propil 7-metilamino 7-etil 7-6~fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo;
Cloridrato de metoxiacetato de £ 1S,2S 7-2-Z 2-£ £ 5-(2-benzotiazolil)-pentil 7-metilamino 7-etil7“6_fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo.

Claims (16)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
N-(X) -A
I n *2 na qual
R representa um grupo alquilo inferior;
Ri representa um átomo de halogéneo;
R2 representa um grupo alquilo C^.^;
Rg representa um grupo hidroxi, alcoxi inferior, alquil(inferior)-carboniloxi, alcoxi(inferior)-alquil(inferior)-carboniloxi,alquil(inferior)-aminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi ou /
aril-alquil(inferior)-aminocarboniloxi;
representa alquileno eventualmente interrompido por um grupo 1,4-fenileno ou interrompido ou alongado por um grupo 1,4-cicloaexileno;
A representa um grupo 2-imidazolilo di- ou tri-substi. tuído ligado por um grupo etileno ou por um grupo benzimidazolilo eventualmente substituído, benzimidazolonilo, imidazo /4,5-c_7-piridinilo, imidazo [ 4,5-c .7-piridinonilo, benzotiazolilo, benzodiazepina-2,5-dionil-l ou pirrolo/ 2,1-c 1,4 y-benzodiazepina-5,ll-dionil-10; e n representa zero ou o número 1;
sob a forma de racematos e antípodas õpticos, e dos seus N-óxidos e sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto
a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior e os outros símbolos têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral
R
R e R^ têm os significados definido antes,
R representa um grupo hidroxi ou alcóxi inferior, e
Z representa um grupo eliminãvel, com uma amina de fórmula geral
HN-(X) -A
I n R2 III na qual
R2, A, X e n têm os significados definidos antes, ou
b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alquil(inferior)-carboniloxi ou alcoxi(inferior)-alquil(inferior)-carboniloxi e os.outros símbolos têm os com um agente de acilação para se obter um grupo alquil(inferior)-carbonilo ou alcóxi(inferior)-alquil(inferior)-carbonilo, ou
c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alquil(inferior)-aminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi ou aril-alquil(inferior)-aminocarboniloxi e os outros símbolos têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ia citada antes com um isocianato de alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo inferior e, eventualmente
d) de se oxidar um composto assim obtido para se obter o N-õxido correspondente, e/ou
e) de se separar um racemato assim obtido nos seus antípodas ópticos, e/ou
f) de se converter um composto assim obtido em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto.de vista farmacêutico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, Para a preparação de compostos de fórmula _geral I na qual R representa um grupo isopropilo, caracterizado pelo facto de se utilizar ccnpostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo hidroxi, alquil(inferior)-carboniloxi ou alquil (inferior)-aminocarboniloxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo isobutiriloxi, metoxiacetiloxi ou butilaminocarboniloxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo.com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo alquileno , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual X representa um grupo propileno, butileno, pentametileno ou hexametileno, carac terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon-96- dentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de formula geral I na qual A representa um grupo 2-benzimidazolilo, 2-benzotiazolilo, l-metil-2-benzimidazolilo, l-dodecil-2-benzimidazolilo, benzimidazolonilo, 2,3,4,5-tetrahidro-4-metilbenzodiazepina-2,5-dionilo-l, 6-cloro-223,ll,lla-tetrahidrO7pirrolo/ 2,1-c J /1,4 7-benzodiazepina-5,ll-dionilo-10 ou l-metil-4,5-difenil-2-imidazolilo, caracterizado pelo acto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de formula geral I na qual A representa um grupo 2-benzimidazolilo ou 2-benzotiazolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo isopropilo, Rg representa um grupo hidroxi, isobutiriloxi, metoxiacetiloxi ou butilaminocarboniloxi,
R^ representa um átomo de flúor, R2 representa um grupo metilo,
X representa um grupo propileno, butileno, pentametileno ou hexametileno, A representa um grupo 2-benzimidazolilo ou 2-benzotia-97zolilo e n representa o numero 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do metoxiacetato de 2-/ 2-// 3-(2-benzimidazolil)-propil /-metilamino/-etil/-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l /-isopropil-2 -naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do metoxiacetato de /IS, 2S /-2-/ 2-// 5-(2-benzotiazo lil)-pentil /-metilamino /-etil /-6-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do metoxiacetato de / 1S, 2S/-2-/ 2-/ / 3-(2-benzimidazolil)-propil /-metilamino /-etil /-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para controlar ou prevenir situações de angina pectoris, isquémia, arritmias, pressão sanguínea elevada e/ou insuficiência cardíaca, caracterizado pelo facto de se converter em
98f uma forma de dosagem galênica uma quantidade efectiva de um compos» to de fórmula geral I sob a forma de um racemato ou de um antípoda õptico, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação
1, ou de um N-óxido ou de um seu sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo ou adjuvante aceitável em farmácia,
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ZW (1) ZW20087A1 (pt)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2011461A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Urs Hengartner Tetrahydronaphthalene derivatives
NL9001522A (nl) * 1990-07-04 1992-02-03 Schreiner Luchtvaart Werkwijze voor het vervaardigen van een voorwerp bestaande uit een schuimkern en eventueel een of meer afdeklagen.
TW216770B (pt) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5674865A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
AU4368996A (en) * 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0750006B1 (en) 1995-06-23 2002-03-27 Technische Universiteit Delft Method of making a foamable film
US5910606A (en) * 1996-01-31 1999-06-08 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making α,β-unsaturated carboxylic acids
US5808088A (en) * 1997-04-30 1998-09-15 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetamide anion
US5811556A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid
US5811557A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
RU2228927C2 (ru) * 1999-07-28 2004-05-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy
WO2001062740A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Mibefradil analogues and their use
WO2001062741A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Tetrahydronaphtalene derivatives and their use
ES2274854T3 (es) * 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.
FR2827862A1 (fr) * 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
JP2005508949A (ja) * 2001-10-10 2005-04-07 アリックス セラピューティクス 高血圧および狭心症の治療に有用なカルシウムチャネル遮断剤であるミベフラジルをベースとした化合物
KR20030037081A (ko) 2001-11-02 2003-05-12 한국과학기술연구원 Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
BRPI0412345A (pt) * 2003-07-28 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de benzimidazol, benzotiazol e benzoxazol e seu uso como moduladores de lta4h
BRPI0513866A (pt) * 2004-07-26 2008-05-20 Cotherix Inc composição, micropartìculas, método para o tratamento da hipertensão pulmonar, e dispositivo de inalação
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
TW200906396A (en) * 2007-02-14 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv LTA4H modulators and uses thereof
MX2009011365A (es) * 2007-04-27 2009-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos anulares de seis miembros en puente.
DK2268646T3 (da) * 2008-04-11 2013-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl og thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl-aminer som modulatorer af leukotrien-a4-hydrolase
AU2009239620A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers
WO2010046855A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged tetrahydronaphthalene derivatives
WO2010046729A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydronaphthalene compounds
EP3485881B1 (en) 2009-07-10 2024-03-13 President and Fellows of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
EP3144296A1 (en) * 2010-03-02 2017-03-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
DK3364993T3 (da) 2015-10-22 2023-01-09 Cavion Inc Fremgangsmåder til behandling af angelman syndrom
US11130750B2 (en) 2017-02-15 2021-09-28 Cavion, Inc. Calcium channel inhibitors
MX2019012818A (es) 2017-04-26 2020-07-14 Cavion Inc Metodos para mejorar la memoria y la cognicion y para el tratamiento de trastornos de la memoria y cognitivos.
CN113164393A (zh) 2018-10-03 2021-07-23 卡维昂公司 使用(r)-2-(4-异丙基苯基)-n-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺治疗原发性震颤
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
CN115850119A (zh) * 2022-11-26 2023-03-28 南昌大学 一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914216A (en) * 1962-12-18 1975-10-21 Boehringer Sohn Ingelheim 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones
BE793460A (fr) * 1971-12-29 1973-06-28 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles 1-aryl-3h,1,4-benzodiazepine-2,5-(1h
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE3775177D1 (de) 1992-01-23
ES2040234T3 (es) 1993-10-16
FI94414B (fi) 1995-05-31
EP0268148A1 (de) 1988-05-25
LV5745A4 (lv) 1996-10-20
JPS63139171A (ja) 1988-06-10
DE19775076I2 (de) 2001-08-09
FI875024A0 (fi) 1987-11-13
FI875024A (fi) 1988-05-15
US4808605A (en) 1989-02-28
NO172237B (no) 1993-03-15
BG60937B2 (bg) 1996-06-28
EP0268148B1 (de) 1991-12-11
NO874757D0 (no) 1987-11-13
DK559987A (da) 1988-05-15
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DZ1142A1 (fr) 2004-09-13
HU215915B (hu) 1999-03-29
GR3004029T3 (pt) 1993-03-31
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CS787487A2 (en) 1988-11-15
MX9271A (es) 1993-09-01
MX173614B (es) 1994-03-18
ZA878362B (en) 1988-05-16
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ZW20087A1 (en) 1988-07-20
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PH23919A (en) 1990-01-23
IL84407A (en) 1991-09-16
ATE70267T1 (de) 1991-12-15
PT86130A (en) 1987-12-01
NL970019I2 (nl) 1997-11-03
CS394891A3 (en) 1992-06-17
KR880006163A (ko) 1988-07-21
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HK110494A (en) 1994-10-21
NO874757L (no) 1988-05-16
DK559987D0 (da) 1987-10-26
HUT60251A (en) 1992-08-28
NO172237C (no) 1993-06-23
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NO1998001I1 (no) 1998-01-09
CN87107875A (zh) 1988-05-25
IE60695B1 (en) 1994-08-10

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