NO172237B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172237B
NO172237B NO874757A NO874757A NO172237B NO 172237 B NO172237 B NO 172237B NO 874757 A NO874757 A NO 874757A NO 874757 A NO874757 A NO 874757A NO 172237 B NO172237 B NO 172237B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
ethyl
methylamino
isopropyl
fluoro
Prior art date
Application number
NO874757A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874757D0 (no
NO172237C (no
NO874757L (no
Inventor
Quirico Branca
Roland Jaunin
Hans Peter Maerki
Fraenzi Marti
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO874757D0 publication Critical patent/NO874757D0/no
Publication of NO874757L publication Critical patent/NO874757L/no
Publication of NO172237B publication Critical patent/NO172237B/no
Publication of NO172237C publication Critical patent/NO172237C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin-derivater med den generelle formel I
hvori R betyr C^Cg-alkyl, R<1> betyr halogen, R<2> betyr C1-<C>12-alkyl/R<3> betyr hydroksy, C^-Cg-alkoksy, C^-Cg-alkylkarbonyloksy, C^Cg-alkoksy-Ci-Cg alkylkarbonyloksy, C^-Cg alkylaminokarbonyloksy, fenylaminokarbonyloksy, halogenfenylaminokarbonyloksy eller fenyl-Ci-Cg-alkylaminokarbonyloksy, X betyr Ci-C18-alkylen, som eventuelt kan være avbrutt med 1,4-fenylen eller kan være avbrutt eller forlenget med 1,4-cyklohexylen, A betyr 2-benzimidazolyl, l-metyl-2-benzimidazolyl, l-dodecyl-2-benzimidazolyl, benzimidazolonyl, 3-metylbenzimidazolonyl, 3-isopropylbenz-imidazolonyl, 3-butylbenzimidazolonyl, 3-morfolinoetylbenz-imidazolonyl, 3-benzylimidazolonyl, 2-pyridylmetylbenzimid-azolonyl, 2-imidazo[4,5-c]pyridinyl, imidazo[4,5-c]pyridin-onyl, 2-benzotiazolyl, 2,3,4,5-tetrahydro-4-metylbenzodiaze-pin-2,5-dion-l-yl, 6-klor-2,3,11,lla-tetrahydro-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,ll-dion-10-yl, 5,6-dimetyl-2-benzimidazolyl, l-metyl-4,5-difenyl-2-imidazolyletyl eller 4,5-difenyl-2-imidazolyletyl, og n betyr tallet 0 eller 1, i form av racemater og optiske antipoder, samt n-oksyder og farmasøytiske anvendbare syre-addisjonssalter derav.
Disse forbindelser er nye og utmerker seg ved.verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De egner seg ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse, av sykdommer, henholdsvis ved forbedring av helsen, særlig ved bekjemping henholdsvis forebygging av angina pectoris, ischemi, arrytmier, høyt blodtrykk og hjerteinsuffisiens.
Uttrykket "lavere alkyl" som anvendes i foreliggende beskrivelse alene eller i kombinasjon betyr rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbongrupper med 1-6, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl. Uttrykket "Ci-C12~ alkyl" vedrører på ligende måte alkylgrupper hvori alkyl-resten utviser en 1-12 karbonatomer. Uttrykket "lavere alkoksy" betyr lavere-alkyletergrupper, hvori uttrykket "lavere-alkyl" har den ovenfor nevnte betydning. Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogenatomer, fluor, klor, brom og jod. Uttrykket "C^-Cig-alkylen" betegner rettkjedede eller forgrenede mettede grupper med 1-18 karbonatomer som metylen, etylen, propylen, metyletylen, butylen, 1-1-dimetylpropylen, pentametylen, 1-metylpenta-metylen, hexametylen, heptametylen, undecametylen. Uttrykket
"avgangsgruppe" betyr kjente grupper med halogen, fortrinnsvis klor eller brom, arylsulfonyloksy, som f.eks. tosyloksy, brombenzendulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller mesitylen-sulfonyloksy eller alkylsulfonyloksy som f.eks. mesyloksy eller trifluormetyl-sulfonyloksy.
Uttrykket "farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske eller organiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, saltpetersyre, svovelsyre, fosfor-syre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre. Slike salter kan ut fra teknikkens stand og under hensyntagen til den forbindelsens natur som skal overføres til et salt, uten videre fremstilles av hver fagmann.
Foretrukket er de forbindelser med formel I hvori R betyr isopropyl. R<3> betyr fortrinnsvis hydroksy, lavere-alkylkarbonyloksy, særlig foretrukket isobutyryloksy, lavere-alkoksy-lavere-alkylkarbonyloksy, spesielt foretrukket metoksyacetyloksy eller lavere-alkylaminokarbonyloksy, særlig foretrukket butylaminokarbonyloksy. n betyr fortrinnsvis tallet 1. Videre er de forbindelser med formel I foretrukket hvori R<1> betyr fluor. Også foretrukket er de forbindelser med formel I hvori R<2> betyr metyl. Likeledes foretrukket er de forbindelser med formel I hvori X C3-C7-alkylen og særlig foretrukket er betydningene propylen, butylen, pentametylen eller hexametylen. A betyr fortrinnsvis 2-benzimidazolyl, 2-benztiazolyl, l-metyl-2-benzimidazolyl, l-dodecyl-2-benzimidazolyl, benzimiazolonyl, 2,3,4,5-tetrahydro-4-metylbenzodiazepin-2,5-dion-l-yl, 6-klor-2,3,11,lla-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5- 11-ion-lO-yl eller l-metyl-4,5-difenyl-2-imidazolyl, særlig foretrukket 2-benzimidazolyl eller 2-benztiazolyl.
Av det ovenfor nevnte følger at slike forbindelser med formel I er helt spesielt foretrukket, hvori R er isopropyl, R<3> betyr hydroksy, isobutyryloksy, metoksyacetyloksy eller butylaminokarbonyloksy, R<1> betyr fluor, R<2> betyr metyl, X betyr propylen, butylen, pentametylen eller hexametylen, A betyr 2-benzimidazolyl eller 2-benztiazolyl og n betyr tallet 1.
Helt spesielt foretrukne forbindelser med formel I er: 2~[2~[[3~(2-benz imidazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naftylmetoksyacetat, [IS,2S]-2-[2-[[5-(benztiazolyl)pentyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat og [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat . Forbindelsene med formel I i form av racemater og optiske antipoder samt N-oksyder og farmasøytisk anvendbare syre-addisjonssalter derav kan fremstilles idet man a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<3 >betyr hydroksy eller Ci-Cg-alkoksy og de øvrige symboler har den ovenfor oppførte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel II hvori R<31> betyr hydroksy eller C^-Cg-alkoksy og Z betyr en avgangsgruppe og R<1> har de ovenfor oppførte betydninger med et amin med den generelle formel III hvori R<2>, A, X og n har de ovenfor oppførte betydninger, eller b) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvori R<3> betyr C^-Cg-alkylkarbonyloksy eller C^-Cg-alkoksy-C^-Cg-alkylkarbonyloksy og de øvrige symboler har den ovenfor oppførte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R, R<1>, R<2>, A, X og n har den ovenfor oppførte betydning, med et acyleringsmiddel som avgir en C^-Cg-alkyl-karbonyl- eller C^Cg-alkoksy-Ci-Cg-alkylkarbonylgruppe eller c) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R<3 >betyr C^-Cg-alkylaminokarbonyloksy, fenylaminokarbonyloksy,
halogenfenylaminokarbonyloksy eller fenyl-Ci-Cg-alkylaminokarbonyloksy og de øvrige symboler har den ovenfor oppførte betydning, omsetter en forbindelse med den ovenfor viste formel Ia med et C^-Cg-alkyl-, fenyl- eller fenyl-Ci-Cg-alkyl-isocyanat og, hvis ønsket, oksyderer man en erholdt forbindelse til det tilsvarende N-oksyd og/eller spalter opp et dannet racemat i de optiske antipoder og/eller overfører en erholdt forbindelse i et farmasøytisk an-vendbart syreaddisjonssalt.
En forbindelse med formel II omsettes, i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter, med et amin med formel III. Omsetningen skjer i nærvær eller fravær av disse reaksjonsbetingelser inært organisk løsningsmiddel ved en temperatur på mellom ca. 20° og 150°C, fortrinnsvis mellom 80° og 120°C. Ved denne omsetning kommer løsningsmidler som dimetylformamid, dimetylsulfoksid, alkoholer som isopropanol eller tert.-butanol, eter som tetrahydrofuran eller dioksan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid, tetraklorkarbon eller klorbenzen på tale. Omsetningen skjer fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel som et tertiært amin som trimetylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin eller 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en hvorved også overskudd av aminet med formel III kan tjene som syrebindende middel. Ut fra det som er hensiktsmessig arbeider man ved atmosfære trykk, selv om høyere trykk også kan anvendes.
Acyleringen av en forbindelse med formel Ia skjer likeledes på i jog for seg kjent måte. Egnede acyleringsmidler er særlig aktiverte syrederivater som syrehalogenider og syreanhydrider eller blandede syreanhydrider. Reaksjonen gjennomføres i ett under reaksjonsbetingelsene inært organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding ved en temperatur på ca. 0'C og tilbakeløpstemperaturen. Som løsningsmiddel kommer særlig aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioxan i betraktning.
Også omsetningen av en forbindelse med formel Ia med et isocyanat skjer i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter i ett under disse reaksjonsbetingelser inært organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding ved en temperatur på mellom ca.50°C og kokepunktet til løsningsmiddelet, henholdsvis løsningsmiddelblandingen , fortrinnsvis mellom 80° og 120°C i nærvær av en katalysator som et tinn-(II)-salt, f.eks. tinn-(II)-etylhexanoat. Som løsningsmiddel kommer særlig aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, etere som tetrahydrofuran eller dioxan i betraktning.
En fremstilt forbindelse kan likeledes på i og for seg kjent måte ved hjelp av et oksydasjonsmiddel som hydrogenperoksyd eller en persyre som pereddiksyre eller perbenzosyre i et løsningsmiddel som med en alkanol, f.eks. metanol eller etanol ved en temperatur på mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, overføres i et tilsvarende N-oksyd.
Utgangsmaterialene ved formlene II og III er kjente eller kan fremstilles analogt til fremstillingen av de kjente forbindelser. I de etterfølgende skjemaer I til III hvori A er en heterocyklisk bundet over et nitrogenatom henholdsvis et karbonatom eller en di- eller tri-substituert 2-imidazolyl bundet over en etylengruppe og hvori Boe. betyr tert.-butoksykarbonyl, Bz betyr benzyl og Ph betyr fenyl. Når det gjelder de nøyaktige reaksjonsbetingelser skal det henvises til eksempel-delen. Forbindelsene med den generelle formel I inneholder minst et asymmetrisk sentrum (2-stilling) og kan derfor foreligge som optiske antipoder eller som racemater. Forbindelser med formel I som inneholder mer enn et asymmetrisk sentrum foreligger i den relative konfigurasjon som er angitt ved formel I. Racematene med formel I kan oppspaltes i de optiske antipoder på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning med en optisk aktiv syre og fraksjonert krystallisering av det erholte salt.
Forbindelsene med formel I har en utpreget kalsium-antago-nistisk virkning og kan derfor anvendes som medikament, særlig ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av angina pectoris, ischemi, arytmier, høy blodtrykk og hjerteinsuffisiens.
Den kalsium-antagonistiske virkning samt de blodtrykks-senkende egenskaper til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan vises i de følgende beskrevne forsøk:
A. 3 H- Desmetoksyverapamil- bindingsbestemmelse:
Bestemmelsen gjennomføres på partisell-rensede membraner fra marsvinshjerte. Reaksjonsblandingen (0,3 ml) består av 0,2 til 0,8 mg membranprotein 2,5 nM <3>H-Desmetoksyverapamil og forskjellige konsentrasjoner av forsøkssubstansen. Inkube-ringen varer 12 0 minutter ved 37°C og stoppes ved fortynning av inkubasjonspufferen, deretter gjennomføres en filtrering. Den filterbundede radioaktivitet måles med en scintil-lasjonsteller. Spesifikk binding (d.v.s. reseptorbundet) defineres som differens mellom total- og uspesifikt bundet radioaktivitet. Den uspesifikke binding bestemmes i nærvær av et overskudd av ikke radioaktivt Verapamils (10 uM). Virksomheten i (aktiviteten) til en forbindelse i dette forsøk defineres over IC50-verdien. IC50 er den substans-konsentrasjon (i mol/l) som forårsaker en halvmaksimal hemming av den spesifikke <3>H-desmetoksyverapamil-binding. Denne verdi ekstrapoleres fra en konsentrasjon-bindings-kurve.
B. Isolert, perfundert marsvinhierte i henhold til Lancren-dorff: Små marsvin med en vekt på ca. 400 g bedøves med uretan (1 g/kg i.p.) og hjertet fjernes raskt. Aorta kannileres og hjertet perfunderes retrograd med en modifisert Krebs-Henseleit-oppløsning med følgende sammensetning i mM: NaCl 114,7, KC1 4,7, MgS04 1,2, KH2P0'4 1,5, NaHC03, CaCl2 2,5 og glukose 11,1. Oppløsningen gjennomstrømmes med oksykarbon-gass (blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksyd) ved pH 7,3 og en temperatur på 37°C. Perfusjonstrykket holdes konstant på en verdi på 90 cm H20 (8,83 kPa). En Miller-mikrotikateter-trykktransductor (PC-350) skyves inn i det venstre hjertekammer for måling av det venstre-ventrikulære trykk. Den samlede koronalarteriestrømning samles i en trakt og måles med en elektromagnetisk strømningsmåler. Alle måleparameter opptegnes på et registreringsapparat (Gould, Modell 2800). Etter 45 minutters tilpasning begynner forsøket. Substanser infunderes med en hastighet på 1% av den samlede koronærstrømningshastighet. Det komplette konsentrasjons-virkningskurven (10-<10> til 10~<6>M) settes opp for hver substans. De to viktigste måleparametere er: (1) CBF: Coronary Blood Flow (i ml/min) - blodstrømshastigheten gjennom coronal-arteriene og (2) p/dt: Rate of increase in left ventricular pressure (i mmHg/sek) - stigningshastigheten til det venstre-ventrikulære trykk som mål for kontraktilitetskraften til hjertet; denne verdi oppgis som %-maksimal endring av utgangsverdien (A %) pr. administrerte dose.
C. Hemadvnamiske parameter på narkotisert hund:
De fire viktigste måleparameter (med respektive måleheter i det hemadynamiske forsøk er: (l) CBF: Coronary Blood Flow (i ml/min) - blodstrømningshastigheten gjennom coronær-arteriene; (2) HR: Heart Rate (i slag/min) - hjertefrekvensen;
(3): BP: Blood Pressure (i mmHg) - blodtrykket; og (4) dp/dt; Rate of increase in left ventricular pressure (i mmHg/sek) - stigningshastigheten for det venstreventrikulære trykk som mål for kontraktilitetskraften til hjertet. Verdiene oppgis som %-maksimal endring av utgangsverdien
(A %) pr. administrerte dose.
Derved får man ikke bare en samlet oversikt over substans-virkningen, men også en vurdering av den potensielle selektivitet for en bestemt del av kretsløpssystemet i hele organismen. Etter administrering av et anestetikum blir hunden inkubert og tilkoblet en lungemaskin. Blod pH, pCC^, pC>2 og hemaglobin måles hver time med en blodgass-analysa-tor. Blodtrykket (systolisk og diastolisk) måles med en sonde i aorta abdominalis. Hjertefrekvensen måles ved hjelp av et Tachometer som utløses av trykkpulsen, for andre målinger må hjertet først frilegges for å kunne sette inn en sonde i det venstre ventrikkel (hjertekammer) for trykk-målingen (dp/dt) coronalblodstrømningen måles med en strømningssonde i den venstre coronalarterie (descendens).
De i disse forsøk oppnådde resultater er sammenfattet i den følgende tabell:
E= [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benz imidazolyl)propyl]metyl-N-oksidoamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-iso
propyl-2-naftylmetoksyacetat
F= [lS,2S]-2-[2-[[7-(l-dodecyl-2-benzimidazolyl)heptyl]-metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl--2-naftylmetoksyacetat
G= [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2--[[[3-(l-metyl-4,5-difenylimidazol-2-yl)propyl]metylamino]-etyl]-2-naftylmetoksyacetat
H= [IS,2S]-2-[2-[[5-(2-benztiazolyl)pentyl]metylamino]
etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat
1= [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[4-[(2-benz imidazolyl)metyl]benzyl]metylamino]etyl] -2 - naftylmetoksyacetat
Forbindelsen med formel I kan anvendes som medikamenter f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, lack-tabletter, dragees, hard- og myk gelantin-kåpsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan også skje rectalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt f.eks. i form av injeksjons-oppløsninger.
For fremstilling av tabletter og lack-tabletter, dragees og hardgelantin-kapsler kan forbindelsene med formel I bearbeides sammen med inært og uorganiske eller organiske excipienser. Som slike excipienser kan man f.eks. for tabletter, dragees og hardgelantin-kapsler anvender laktose, maisstiv-else eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter etc.
For mykgelantin-kapsler egner det seg som excipienser, f.eks. vegatabilske oljer, voks, fett, halvfaste- og flytende polyoler etc.
For fremstilling av oppløsninger og sirup egner det seg som excipienter som f.eks. vann, polyoler, saccarose, invert-sukre, glukose etc.
For injeksjonsoppløsninger egner det seg som excipienser som f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserin, vegetabilske oljer etc.
For suppositorier egner det seg som excipienser som f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler etc.
De farmasøytiske preparater kan dessuten inneholder konser-veringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fornettningsmidler, emulgeringsmidler, søte stoffer, farvestoffer, aromatiseringsstoffer, salter for forandring av det osmotiske trykk, puffere, overtrekksmiddel eller antioksydasjonsmiddel. De kan dessuten også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer.
Man kan anvende forbindelser med den generelle formel I ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av angina pectoris, ischemi, arrytmier, høyt blodtrykk og hjerteinsuffisiens. Doseringen kan variere innen vide grenser og må naturligvis tilpasses de individuelle forhold i hvert enkelt tilfelle. Generelt vil det ved oral administrering en dagsdose på ca. 25 til 150 mg av en forbindelse med den generelle formel I være passelig, hvorved dog den nettopp nevnte øvre grense også kan overskrides når dette skulle vise seg å være nødvendig.
De følgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse, dog på ingen måte begrense den. Alle temperaturer er oppført i grader Celsius.
Eksempel 1
En blanding av 5,4 g (28,7 mmol) 2-[3-(metylamino)propyl]-benzimidazol, 11,4 g (28,7 mmol) 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetra-hydro-2-hydroksy-la-isopropyl-2P-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 3,74 g (28,7 mmol) Hunig-base oppvarmes i 30 minutter til 120°. Blandingen helles deretter på isvann og ekstraheres med metylenklorid. Etter tørking av den organiske fase over magnesiumsulfat fordampes løsningsmiddelet og resten kromatograferes på silica-gel med en 6:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Man erholder derved 6,2 g (49%) [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl ]metylamino]ety^l] - 6-f luor-1,2 , 3 ,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, [a]589 = +41,2° (c=0,8%; metanol).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[3-(metylamino)propyl]-benzimidazol ble fremstilt som følger: 22,8 g (91 mmol) 4-[1-(benzyloksy)-N-metylformamido]-smørsyre ble løst i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen avkjøles og 13 ml (128 mmol) trietylamin og 12 ml (91,5 mmol) klormaursyreisobutylester tilsettes dråpevis ved -15°. Etter 2,5 timer tilsettes 10,3 g (95 mmol) o-Fenylendiamin i 85 ml tetrahydrofuran ved -10°i løpet av 30 minutter. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur, fordampes løsningsmid-delet ved forminsket trykk. Deretter tilsettes vann og det ekstraheres med eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og mettet vandig saltoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat og fordampning av løsningsmiddelet erholder man 27,05 g av et råprodukt som kromatograferes på silica-gel med eddikester som elueringsmiddel. Derved erholder man 20,1 g (71%) benzyl[3-[(2-aminofenyl)karbamoyl]propyl]metylkarbamat.
MS: M<+> 341.
20.1 g (59 mmol) benzyl[3-[(2-aminofenyl)-karbamoyl]-propyl]metylkarbamat løses i 450 ml toluen og tilsettes 7 g (37 mmol) p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til koking med tilbakeløp i 2 timer hvorved det dannede vann fjernes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en vannutskiller. Etter fordampning og oppløsning av resten eddikester, vaskes det to ganger med mettet vandig natriumbikarbonat-
oppløsning og to ganger med mettet vandig kosaltoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Kromatografi av råproduktet på silica-gel med eddikester som elueringsmiddel gir 11 g (58%) benzyl[3-(2-benzimidazolyl)-propyl]metylkarbamat, smp. 83-86°.
11,0 g (34 mmol) benzyl[3-(2-benzimidazolyl)-propyl]metyl-karbamat reduseres med hydrogen i nærvær av 2,5 g palladium på kull (5%-ig) som katalysator i 150 ml metanol. Derved erholder man 5,45 g (85%) 2-[3-(metylamino)propyl]benzimida-zol, smp. 134-136°.
Eksempel 2
6,2 g (14,6 mmol) [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)-propyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalino løses i 50 ml kloroform. Dertil tilsetter man ved 0° 2,5 ml (15 mmol) N-etyldiisopropylamin og 5 ml (55 mmol) metoksyacetylklorid. Reaksjonsblandingen røres over natt ved romtemperatur og tilsettes deretter 100 ml IN natronlut og ekstraheres med kloroform. Etter tørking over magnesiumsulfat og fordamping av løsningsmiddelet, kromatograferes resten på silica-gel med en 6:1 blandingen av metylenklorid og metanol. Derved erholdes det 6,2 g av en olje som løses i 30 ml etanol og tilsettes 15 ml eter mettet med hydrogenklorid. Deretter fordampes reaksjonsblandingen og resten krystalliseres fra etanol/dietyleter. Man erholder derved 5,4 g (65%) [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)-propyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid, smp. 128°.
Eksempel 3
En blanding av 4,2 g (10,35 mmol) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-loc-isopropyl-2P-naftyl) etyl-p-toluensulfonat og 4,5 g (20,7 mmol) 2-[5-(metylamino)pentyl]benz-imidazol oppvarmes 30 minutter til 100°. Deretter tilsettes først 100 ml kloroform og etter avkjøling 100 ml eter og endelig 100 ml IN vandig saltsyre. Etter 30 minutters omrøring av reaksjonsblandingen gjøres denne basiskt med konsentrert vandig natronlut og den organiske fase avdekan-deres, tørkes og fordampes. Etter kromatografering på silica-gel med en 6:1 blanding av metylenklorid og metanol erholder man 2,7 g (58,2%) [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl) metylamino] etyl^-6-f luor-1, 2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, [oc]589 = +36,8° (c=0,25; Metanol).
Eksempel 4
6 g (13,2 mmol) [IS,2S]-2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]-metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, 20 ml Metoksyeddisyreanhydrid og 1,05 g (13,3 mmol) pyridin oppvarmes under omrøring til 70°. Etter 2 timer avkjøles blandingen og tilsettes 500 ml 3N natronlut og 500 ml metylenklorid og røres kraftig. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten løses i etanol og tilsettes 16 ml eter som er mettet med hydrogenklorid. Etter fordampning og krystallisering med metanol/-
eter erholder man 6,2 g (78,5%) [lS,2S]-2-[[5-(2-benzimidazolyl )pentyl]-metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetatdihydroklorid, smp. 196-198°.
Eksempel 5
På analog måte som beskravet i eksemplene 1 og 3 ble de følgende forbindelser fremstilt: - Utgående fra 2-(6-fluor-1,2, 3 ,4-tetrahydro-2-hydroksy-loc-isopropyl-23-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 2-[4-(metyl amino)butyl]benzimidazol ble det fremstilt [lS,2S]-2-[2-[[4-(2-benzimidazolyl)butyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol,
MS: M<+> 437.
- utgående fra 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-la-isopropyl-23-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 2-[7-(metyl-
amino)heptyl]benzimidazol ble det fremstilt [lS,2S]-2-[2--[[7-(2-benzimidazolyl)heptyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol,-dihydro klorid,
20
[<0>0589 = +32,9° (c= 1%; metanol),
- utgående fra 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-lcx--isopropyl-2 3-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 2-[[11-(metylamino)undecyl]benzimidazol ble det fremstilt [IS,2S]-2-[2-[[11-(2-benzimidazolyl)undecyl]metylamino] etyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, - utgående fra 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-la-isopropyl-23-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 5,6-dimetyl-2-[7-(metylamino)heptyl]benzimidazol ble det fremstilt [IS,2S]-2-[2-[[7-(5,6-dimetyl-2-benzimida zolyl)heptyl]-metylamino]etyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetra hydro-l-isopropyl-2-naftalinol, [<0>O539 = +33,6° (c= 0,5%; metanol); - utgående fra 2-(6-f luor-1, 2 , 3 ,4-tetrahydro-2-hydroksy-lcx-isopropyl-23-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 2-[5-(dodecyl-amino)pentyl]benzimidazol ble det fremstilt [IS,2S]-2-[2-[[5-(2-benzimidazolyl)pentyl]dodecylamino] etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, MS: M<+> 606; - utgående fra 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-la-isopropyl-2P-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 2-[7-(metylamino)heptyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin ble det frem stilt [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[-7-(lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)heptyl]metyl amino]etyl]-2-naftalinol, MS: M<+> 480.
Benzimidazolderivatene som ble anvendt som utgangsmaterialer ble fremstilt på analog måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 6
På analog måte som beskrevet i eksempelene 2 og 4 ble det fremstilt de følgende forbindelser ved metoksyacetylering av de tilsvarende hydroksyderivater: [lS,2S]-2-[2-[[4-(2-benz imidaz olyl)butyl]metylamino]etyl] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid,
20
[<a>]589 = + 28,6° (c= 1%; metanol);
[lS,2S]-2-[2-[[7-(2-benz imidaz olyl)heptyl]metylamino]etyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid,
[<a>]589 = + 25,4° (c= 1%, metanol);
[lS,2S]-2-[2-[[ll-(2-benz imidazolyl)undecyl]metylamino]-etyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmet-oksjracetat-dihydroklorid,
[°<<>]589 = + 23,7° (c= 1%; metanol);
[lS,2S]-2-[2-[[7-(5,6-dimety1-2-benz imidazolyl)heptyl]-metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid,
(1:1,85), [c<x>]589 = + 26,5° (c= 1% metanol);
[lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benz imida zolyl)pentyl]dodecylamino]-etyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid,
[a]589 = 22,0° (c= 0,25%; metanol);
[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[7-(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)heptyl]metylamino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid, smp 112-115°.
Eksempel 7
0,79 g (3,8 mmol) 2-[3-(metylamino)propyl]benztiazol, 1,54 g (3,8 mmol) 2-(6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroksy-lcx-isopropyl-2P-naftyl)etyl]-p-toluensulfonat og 0,49 g (3,8 mmol) Hunig-base ble rørt 2,5 timer ved 120°. Etter avkjøling og oppløsning av bunnfallet med litt metylenklorid, ble reaksjonsoppløsningen kromatografert på silica-gel med en 12:1 blanding av metylenklorid og metanol. Derved erholder man 1,12 g (76%) [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benztiazolyl)propyl]-metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, MS: M<+> 440.
På analog måte som beskrevet ovenfor ble de følgende forbindelser fremstilt: - utgående fra 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-la-isopropyl-2P-naftyl)etyl]-p-toluensulfonat og 2-[5-(metylamino)pentyl]benztiazol ble det fremstilt [IS,2S]-2-[2-[[5-(2-benztiazolyl)pentyl]metylamino]etyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, MS: M<+> 468; - utgående fra 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-la-isopropyl-2e-naftyl) etyl ]-p-toluensulfonat og 2-[7-(metylamino)heptyl]benztiazol ble det fremstilt [IS,2S]-2-[2-[[7-(2-benztiazolyl)heptyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol,
MS: M<+> 496;
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[3-(metylamino)propyl]-benztiazol ble fremstilt som følger: 5,0 g (19,9 g mmol) 4-[1-(benzyloksy)-N-metylformamido]smør-syre ble løst i 175 ml tetrahydrofuran. Til oppløsningen som er avkjølt i -20° ble det tilsatt 2,95 ml (2,1 g; 24 mmol) trietylamin og 2,95 ml (22 mmol) klormaursyreisobutylester. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 1 time ved denne temperatur. Deretter ble det tilsatt 2,45 g (19,6 mmol) 2-Aminotiofenol og reaksjonsblandingen ble rørt 20 timer ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 250 ml vann og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under senket trykk. Etter kromatografi på silica-gel under anvendelse av en 1:1 blanding av eddikester og hexan erholder man 1,7 g (25,1%) benzyl[3-(2-benztiazolyl)propyl]metylkarbamat som olje,
MS: M<+> 340.
1,7 g (4,99 mmol) benzyl[3-(2-benztiazolyl)propyl]metyl-karbamat ble løst i 40%-ig hydrobrom i eddiksyre ved 0° og rørt 20 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 60 ml eter og etter 1,5 timer frafiltreres det dannede bunnfall. Etter vasking av det krystaliserte bunnfall med eter og tørking erholder man 1,71 g (93,1%) 2-[3-(metylamino)-propyl]benztiazol-dihydrobromid, smp. 196-197°.
På analog måte som beskrevet ovenfor ble de følgende forbindelser fremstilt: - 2-[5-(metylamino)pentyl]benztiazol, MS: M<+> 234;
2-[7-(metylamino)heptyl]benztiazol, MS: M<+> 262.
Eksempel 8
1,12 g (2,54 mmol) [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benztiazolyl)propyl]-metylamino]etyl] -6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2--naftalinol ble løst i 0,2 g pyridin. Det tilsettes dertil 5 ml metoksyeddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen varmes 2 timer til 60°, deretter tilsetter man 100 IN natronlut ved 0° og ekstraherer med 100 ml eddikester. Den organiske fase tørkes med magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under forminsket trykk. Resten kromatograferes på silica-gel under anvendelse av en 30:1 blanding av metylenklorid og metanol.
Man erholder derved 0,9 g av et oljeaktig produkt som løses i eddikester og tilsettes 2 ml eter mettet med hydrogenklorid. Etter fordampning til 20 ml tilsettes 40 ml eter og reaksjonsblandingen røres i 1 time. Det utfelte bunnfall frafiltreres og tørkes. Man erholder derved 0,9 g (64,5%)
[lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benztiazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid, smp. 130-134°.
På analog måte som beskrevet ovenfor ble de følgende forbindelser fremstilt ved metoksyacetylering av de tilsvarende hydroksyderivater: [IS,2S]-2-[2-[[5-(2-benztiazolyl)pentyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid (5:8),
[cx]589 =27,4° (c= 0,5%; metanol);
[lS,2S]-2-[2-[[7-(2-benztiazolyl)heptyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid (4:5) ,
[<a>]589 =25,8°(c= 1%; metanol).
Eksempel 9
På analog måte som beskrevet i eksemplene 1 og 4 ble det utgående fra (S)-6-[1-(benzyloksy)-N-metylformamido]heptan-syre via [lS,2S]-2-[2-[[(S)-5-(2-benzimidazolyl)-1-metyl-pentyl]metylamino]etyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol fremstilt [lS,2S]-2-[2-[[(S)-5-(2-benzimidazolyl)-l-metylpentyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid
20
[°0589 =20,0° (c= 0,7%); metanol).
Det som utgangsmateriale anvendte (S)-6-[1-(benzyloksy)-N--metylformamido]heptansyre ble fremstilt som følger:
200 g (1,39 mol) 6-oksoheptansyre ble løst i 1,2 liter metylenklorid. Ved -2 0° ble det tilsatt 14 ml konsentrert svovelsyre. Deretter kondenserer man ved -40° 0,6 1 (6,3 mol) isobutylen og lar det deretter destillere i reaksjons-kolben. Deretter lar man reaksjonsblandingen reagere 6 dager ved romtemperatur ved koking med tilbakeløp av reagenset. Man tilsetter så 1 1 mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning under omrøring. Den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under senket trykk. Derved erholder man 268,0 g (1,338 mol); 96,4%) tert.-buty1-6-oksoheptanoat, som sammen med 162,1 g (1,338 mol) (S)-(-)-l-fenyletylamin og 5,8 g (30,5 mmol) p-toluensulfonsyre i 1,9 1 toluen kokes under tilbakeløp i 12 timer under samtidig vannutskilling. Etter fordampning av løsningsmiddelet erholder man 395,5 g (1,3 mol; 97,4%) tert.-butyl-(E/Z)-6-~ [ [ (R) -cx-metylbenzyl] imino]heptanoat som løses i 7 1 metanol. Til dette tilsetter man 43 g Raney-Nickel og hydrogeneres ved 10 bar i 24 timer. Deretter filtrerer man og fordamper løsningsmiddelet. De erholdte 378,5 g av en olje løses i 1,1 1 eddikester og tilsettes ved 0° 130 ml 10N etanolisk saltsyre. Etter 1 times omrøring ved 0° frafUtre-res de dannede krystaller og tørkes. Ved 3-gangers omkrystallisering av de 282 g krystaller fra eddikester erholder man 172,7 g (38,9%) tert.-butyl-(S)-6-[[ (S)-cx-metylbenzyl] - aminojhexanoat-hydroklorid, smp. 154-156°. 160 g (0,648 mol) av hydrokloridet løses i 2,4 1 etanol og hydrogeneres i nærvær av 20 g palladium på karbon (5%) ved 10 bar. Etter frafiltrering av katalysatoren fordampes løsningsmiddelet og resten krystalliseres fra 560 ml eddikester og 240 ml hexan. Man erholder derved 101 g (90,8%) tert.-butyl(S)-6-aminoheptanoat-hydroklorid, smp. 107-109°. 89 g (374 mmol) tert.-butyl(S)-6-aminoheptanoat-hydroklorid løses i 1,3 1 metylenklorid. Løsningen mettes med hydrogenklorid og oppvarmes 4 timer til koking med tilbakeløp. Etter frafiltrering og tørking av det dannede bunnfall erholder man 60,8 g (89,5%) (S)-6-Aminoheptansyre-hydroklorid, smp. 157-160°.
Til 30 g (166 Mmol) (S)-6-Aminoheptansyre-hydroklorid i 57
ml vann tilsetter man 57 ml 4N vandig natronlut og tilsetter deretter dråpevis samtid 92 ml 4N vandig natronlut og 42 ml (294 mmol) klormaursyrebenzylester slik at pH-verdien alltid ligger mellom 10 og 12. Etter utfelling av råproduktet røres det videre i 2 timer ved 0°. Deretter tilsettes 300 ml vann og reaksjonsblandingen ekstraheres med eter. Den vandige fase surgjøres deretter med 20 ml konsentrert saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Metylenklorid-fasen tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. De erholdte krystaller omkrystalliseres fra kloroform/hexan hvorved man erholder 33,1 g (72%) (S)-6-[1-(benzyloksy)formamidojheptan-syre, smp. 82-83°.
Til en suspensjon av 3,05 g 55%-ig natriumhydrid (70 mmol) i 200 ml dimetylformamid tilsetter man 6,5 g (23 mmol) (S)-6-[1-(benzyloksy)formamido]heptansyre og lar dette reagere 30 minutter ved 40°. Deretter tilsettes 13 g (90 Mmol) metyljodid dråpevis og reaksjonsblandingen oppvarmes 1 time til 70°. Etter fordampning av løsningsmiddelet tilsettes 120 ml IN vandig natronlut og 120 ml etanol og reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløp i 3 0 minutter. Deretter inndampes et til halve volumet og 10 0 ml mettet vandig natriumbikarbon-atoppløsning tilsettes og det ekstraheres med eddikester. Den vandige fase gjøres sur og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten (5 g) kromatograferes på silica-gel med en 12:1 blanding av metylenklorid og metanol, hvorved man erholder 3,5 g (52,2%) (S)-6-[1-(benzyloksy)-N-metylform-amido]heptansyre. MS: M<+> 293.
Eksempel 10
En blanding av 1,4 g (3,33 mmol) 2-[[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-metoksy-2-naftyl]etyl-p-toluensulfonat og 1,63 g (6,66 mmol) 2-[7-(metylamino)heptyl]benzimi-dazol oppvarmes i 30 minutter til 100". Blandingen helles deretter på 100 ml vann og ekstraheres med 100 ml eddikester. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under forminsket trykk og resten kromatograferes på silica-gel med en 6:1 blanding av metylenklorid og metanol. Man erholder derved en gul olje (1 g) som løses i 20 ml etanol og tilsettes 2 ml eter som er mettet med hydrogenklorid. Deretter fordampes det under forminsket trykk og resten krystalliseres fra eddikester/etanol/eter, hvorved man erholder 0,7 g (37,2%) [IS,2S]-2-[2-[[7-(2-benzimidazolyl)heptyl]metylamino]etyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-metoksynaftalinol-dihydroklorid, smp. 179-181°.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[[lS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-metoksy-2-naftyl]etyl-p-toluensulfonat ble fremstilt som følger: En blanding av 5,04 g (2 0 mmol) 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-la-isopropyl-23-naftyletanol, 6,13 g (22 mmol) trifenylklormetan og 50 ml pyridin ble rørt 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt på 500 ml isvann og ekstrahert med 4 00 ml eter. Eter-ekstraktene ble vasket med 400 ml IN vandig saltsyre, 400 ml vandig mettet natriumbikarbonat-oppløsning og 4 00 ml vann. Etter tørking over magnesiumsulfat fordampes eter under forminsket trykk. Man erholder 8,25 g (83%) [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-(trityloksy)etyl]-2-naftalinol. 8 g (16,2 mmol) av denne forbindelse løses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes ved -20° ferskt tilbredt 35,6 mmol litiumdiisopropylamid. Deretter tilsettes 9,2 g (64,8 mmol) metyljodid og reaksjonsblandingen røres 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på isvann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fordampes under forminsket trykk. Etter kromatografi på silcia-gel under anvendelse av en 1:2 blanding av metylenklorid og hexan og omkrystallisering fra hexan erholder man 4,15 g (54,7%)
[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-metoksy--2-[2-(tritylksy)etyl]-naftalinol, smp. 132-134°.
4,15 g (8,16 mmol) av den ovenfor navngitte forbindelse for stå ved 0° i 2 timer med 15 ml eter mettet med hydrogenklorid. Etter fordampning av løsningsmiddelet og kromatografi av resten på silica-gel under anvendelse av en 1:2 blanding av eddikester og hexan erholder man 1,0 g (47%)
[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahyro-l-isopropyl-2-metoksy-2--naftyletanol.
2CT
[<a>]589 = 65,6° (c=0,25%; metanol).
0,98 g (3,7 mmol) [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l--isopropyl-2-metoksy-2-naftyletanol løses i 6 ml pyridin og får reagere 1 time ved 0° med 1,06 g (5,6 mmol) toluen-4-sulfonklorid. Reaksjonsblandingen helles deretter på 100 ml vann og ekstrahereres med 2 00 ml eter. Eter-ekstraktet vaskes med lOOml IN vandig saltsyre, 100 ml mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og 100 ml vann. Etter tørking av eter-oppløsningene over magnesiumsulfat og fordampning av løsningsmiddelet .erholder man 1,50 g (97,4%) 2-[[lS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-metoksy-2-naftyl]-etyl-p-toluensulfonat,
20
[<0>0589 = +42,6° (c=0,5%; metanol).
Eksempel 11
En suspensjon av 436 mg (10 mmol) 55%-ig natriumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes 2,0 g (4,43 mmol) [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benz imidazolyl)pentyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol løst i 30 ml tetrahydrofuran. Etter 45 minutters omrøring ved romtemperatur tilsettes 1,42 g (10 mmol) metyljodid. Etter ytterligere 1 time tilsettes vann og metylenklorid og reaksjonsblandingen ristet kraftig. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten kromatograferes på silica-gel me en 6:1 blanding av metylenklorid og metanol hvorved man erholder 1,2 g (60%) [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[metyl-[5-(l-metyl-2-benzimidazolyl)pentyl]-amino]etyl]-2-naftalinol, MS: M<+> 465.
På analog måte som beskrevet ovenfor ble det ved omsetning av dodecyljodid fremstilt [lS,2S]-2-[2-[[7-(l-dodecyl-2-benzimidazolyl)heptyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol.
Eksempel 12
En blanding av 1,2 g (2,58 mmol) [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[metyl-[5-(l-metyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]etyl]-2-naftalinol, 206 mg (2,6 mmol) pyridin og 4 ml metoksyeddiksyreanhydrid ble oppvarmet til 70° i 2 timer. Deretter tilsetter man 100 ml 3N vandig natronlut og ekstraherer med 100 ml metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Råproduktet kromatograferes på silica-gel under anvendelse av en 15:1 blanding av metylenklorid og metanol. De erholdte 550 mg av en olje løses i 50 ml eddikester og tilsettes 1 ml eter mettet med hydrogenklorid. Etter fordampning av løsningsmiddelet krystalliserer man fra eddikester/eter hvorved man erholder 600 mg (41%) [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[metyl-[5-(l-metyl-2-benzimidazolyl ) pentyl]amino]etyl]-2-naftylmetoksyactat-dihydroklorid, smp. 203-205°.
På analog måte som beskrevet ovenfor ble det fremstilt [IS,2S]-2-[2-[[7-(l-dodecyl-2-benzimidazolyl)heptyl]metylamino] etyl] -6-f luor-1 , 2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid ,
[°0 589 = 20,4° (c=0,9%; metanol).
Eksempel 13
0,425 g (1 mmol) [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)-
propyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat ble løst i 60 ml metanol og deretter tilsatt 10 ml 6%-ig hydrogenperoksyd og 50 mg (0,15 mmol) natriumwolframat. Etter 20 timers omrøring ved romtemperatur tilsetter man 100 mg platin på karbon (5%-ig) i 2 ml vann og rører videre 1 time. Deretter filtrerer man og konsentrerer filtratet, fortynner med noe metylenklorid og kromatograferer blandingen på silica-gel med en 15:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Man erholder derved 0,18 (35,2 % av en første diastereomer av [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metyl-N-oksido-amino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat med en Rf-verdi på 0,33,
[o<c>]589 =39,4° (c= 0,5%; metanol), og 0,276 g (54%) av en annen diastereomer av den nevnte forbindelse med en Rf-verdi på 0^26 (metylenklorid/metanol 6:1),
[<cx>]539 =34,8° (c= 0,5%; metanol).
Eksempel 14
5.0 g (12,3 mmol) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahyro-2-hydroksy-loc-isopropyl-23-naftyl) etyl-p-toluensulfonat og 4,0 g (24,6 mmol) 2-metylaminobenztiazol oppvarmes 3 0 minutter til 120°C. Deretter tilsettes 50 ml av en 12:1 blanding av metylenklorid og metanol, og reaksjonsblandingen renses og isoleres ved hjelp av søylekromatografi på silica-gel under anvendelse av en 1:1 blanding av hexan og eddikester som elueringsmiddel. Man erholder slik 3,22 g (65,7%) [lS,2S]-2-[2-[(2-benztiazolyl)metylamino]etyl]-6-fluor-l,2,3,4--tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol, smp. 102-103°.
Eksempel 15
6.1 g (15 mmol) [lS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2--hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 6,8 g (30 mmol) 1-[2-(metylamino)etyl]-2-benzimidazolinonhydro-klorid røres i en blanding med 3 0 ml dimetylformamid og 30 ml N-etyldiisopropylamin i 4,5 timer ved 130°. Reaksjons-
blandingen helles på 600 ml isvann og ekstraheres med 700 ml metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Det slik erholdte råprodukt renses på 150 g silcia-gel med metylenklorid og 0-10% isopropanol som elueringsmiddel, hvorved man erholder 5,2 g (72%) 1-[2-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2--hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]etyl]metylamino]etyl]-2-benzimidazolinon som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-[2-(metylamino)etyl]-2--benzimidazolinon ble fremstilt som følger: Til 24,8 g (150 mmol) 2-(N-benzyl-N-metylamino)etanol løst i 250 abs. tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 0-5° 93,8 ml (150 mmol) ev en n-butyllitium-oppløsning (ca. 1,6M i hexan). Etter 15 minutters omrøring ved 0° tilsettes dråpevis 11,7 ml (150 mmol) metansulfonklorid i 50 ml tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom 0 og 5° og reaksjonsblandingen røres 30 minutter ved 0°.
5,8 g (13 3 mmol) av en 55%-ig natriumhydrid-dispensjon i mineralolje vaskes oljefri med hexan og suspenderes i 40 ml dimetylformamid. Deretter tilsettes det dråpevis 23,1 g (132,5 mmol) 1-(l-metylvinyl)benzimidazolin-2-on i 90 ml dimetylformamid ved romtemperatur og reaksjonsblandingen røres videre i 15 minutter.
Denne reaksjonsblanding tilsettes ved 0° til den ovenfor beskrevne reaksjonsoppløsning. Deretter oppvarmes til 70° og røres i 3 timer. Så helles reaksjonsblandingen på 1 liter isvann og ekstraheres med 600 ml metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Det slikt fremstilte råprodukt kromatograferes på 500 g silica-gel med metylenklorid og 0-5% isopropanol som elueringsmiddel, hvorved man erholder 26,8 g (63%) 1-(1--metylvinyl)-3-[2-(N-benzyl-N-metylamino)etyl]-2-benzimidazolinon som olje.
26,5 g (82,5 mmol) av en ovenfor nevnte forbindelse løses i 265 ml etanol, tilsettes under omrøring 26,5 ml konsentrert vandig saltsyre og oppvarmes til koking under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 5" krystalliserer 1-[2-(N-benzyl-N-metylamino)etyl]-2-benzimidazolinon i form av hydrokloridet, smp. 107-109°, utbytte 24,2
g (92%) .
22,9 g (72 mmol) 1-[2-(N-benzyl-N-metylamino)etyl]-2-benzimidazolinon-hydroklorid løses i 250 ml metanol og tilsettes 2,5 g palladium på karbon (10%-ig) og hydrogeneres 90 minutter ved romtemperatur. Resten som erholdes etter filtrering og fordampning omkrystalliseres fra metanol/eter hvorved man erholder 15,5 g (94%) 1-[2-(metylamino)etyl]-2-benzimidazolinon-hydroklorid, smp. 177-180".
Eksempel 16
4,57 g (10,7 mmol) 1-[2-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4--tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]etyl]metylamino] etyl] -2-benzimidazolinon løses i 15 ml metylenklorid og tilsettes 2,2 ml pyridin og 7,0 g (43 mmol) metoksyeddiksyreanhydrid og røres 20 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes det ved isavkjøling 30 ml 3N natronlut og det røres 15 minutter ved romtemperatur. Så helles reaksjonsblandingen på 4 00 ml isvann og ekstraheres med 600 ml metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Derved erholder man 6,9 g av en olje (N,0-diacylert produkt) som løses i 30 ml metanol og tilsettes 11,5 ml IN vandig natronlut ved romtemperatur. Etter 3 0 minutters omrøring helles blandingen på 400 ml isvann og ekstraheres med 600 ml metylenklorid. Ekstraktet vaskés med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes, tilsettes 1 ekvivalent saltsyre i metanol, fordampes igjen og omkrystalliseres endelig fra metanol/eter. Derved erholder man 3,9 g (72%) [lS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isopropyl-2-[2-[metyl-[2-(2-okso-l-benzimidazo-linyl)etyl]amino]etyl]2-naftylmetoksyacetat-hydroklrod, smp.
130-133°.
(spalt.): [<«>320 =26,0° (c=l%; metanol).
Eksempel 17
På analog måte som i eksempel 15 ble det ved omsetning av [IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat med 1-[6-(metylamino)-hexyl]-2-benzimidazolinon fremstilt l-[6-[[2-[[lS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]-etyl]metylamino]hexyl]-2-benzimidazolinon som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte l-[6-(metylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon ble fremstilt som følger: Til 32,7 g (150 mmol) di-tert.-butyldikarbonat i 100 ml metanol ble det tilsatt dråpevis ved romtemperatur 17,6 g (150 mmol) 6-Amino-l-hexanol løst i 50 ml metanol. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur fordampes reaksjonsblandingen, hvorved det erholdes 36,6 g tert.-butyl (6-hydroksy-hexyl)karbamat som olje, hvilken anvendes direkte i det neste trinn.
34,8 g tert.-butyl (6-hydroksyhexyl)karbamat løses i 250 ml metylenklorid og tilsettes ved 0° 24,0 ml (174 mmol) trietylamin. Deretter tilsettes dråpevis ved -60° i løpet av 15 minutter 12,9 ml (166 mmol) metansulfonklorid i 50 ml metylenklorid og reaksjonsblandingen røres så ved -60° i 90 minutter. Så helles reaksjonsoppløsningen på 600 ml isvann og ekstraheres med 800 ml metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Derved erholder man 58,6 g tert.-butyl [6-[(metylsulfonyl)oksy]hexyl]karbamat som olje som videre bearbeides uten rensing.
5,9 g (135 mmol) av en 55%-ig natriumhydrid-dispensjon av mineralolje vaskes oljefri med hexan og belegges så med 100 ml dimetylformamid. Til denne suspensjon tilsettes dråpevis
ved romtemperatur 22,3 g (12 8 mmol) 1-(1-metylvinyl)benz-imidazolin-2-on i 100 ml i metylformamid. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes dråpevis 55,0 g tert.-butyl [6-[(metylsulfonyl)oksy]hexyl]karbamat i 100 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen røres 18 timer ved romtemperatur. Så helles reaksjonsblandingen på 1 1 vann og ekstraheres md 750 ml metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Den slik erholdte rest kromatograferes på 950 g silica-gel med metylenklorid/hexan, metylenklorid og en 95:5 blanding av metylenklorid og isopropanol som elueringsmiddel, hvorved man erholder45,3 g tert.-butyl [6-[3-(1-metylvinyl)-2-okso-l-benzimidazolinyl]hexyl]karbamat som olje.
5,3 g (121 mmol) av en 55%-ig natriumhydrid-dispensjon i mineralolje vaskes oljefri med hexan og belegges så med 100 ml dimetylformamid. Til denne suspensjon tilsettes dråpevis 45,0 g (121 mmol) tert.-butyl [6-[3-(1-metylvinyl)-2-okso-l-benzimidazolinyl]hexyl]karbamat i 100 ml dimetylformamid ved romtemperatur og reaksjonsblandingen røres 90 minutter ved denne temperatur. Så tilsettes dråpevis 9,0 ml (155 mmol) metyljodid i 50 ml dimetylformamid ved 10° og reaksjonsblandingen røres 1 time ved 10° og 16 timer ved romtemperatur. Så helles reaksjonsoppløsningen på 800 ml isvann og ekstraheres med 600 ml metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Den slik erholdte rest kromatograferes på 500 g silcia-gel med hexaneddikester (4:1 og 1:1) hvorve man erholder 39,1 g tert.-butyl metyl-[6-[3-(1-metylvinyl)-2-okso-l-benzimidazo-linyl]hexyl]karbamat som olje.
38,8 g (100 mmol) av den sistnevnte forbindelse løses i 300 ml abs. etanol, tilsettes under omrøring 4 0 ml konsentrert vandig saltsyre og kokes med tilbakeløp i 75 minutter. Etter avkjøling til 40° inndampes reaksjonsblandingen under forminsket trykk og helles på 500 ml isvann. Den vandige fase innstilles under tilsetning av konsentrert vandig ammoniakkoppløsning på pH 8-9 og ekstraheres med 600 ml
metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann og kastes deretter. De samlede vandige faser innstilles på pH 10-11 med 3N vandig natronlut og ekstraheres 6 ganger med henholdsvis 150 ml metylenklorid/isopropanol (4:1). De samlede ekstrakter tørkes over kaliumkarbonat og fordampes, hvorved man erholder 21,6 g l-[6-(metylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon som olje.
Eksempel 18
I analogi til eksempel 17 ble det ved omsetning av [1S,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2--naftyl)etyl-p-toluensulfonat og l-metyl-3-[6-(metylamino)-hexyl]-2-benzimidazolinon erholdt l-[6-[[2-[[lS,2S]-6-fluor--1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]etyl]-metylamino]hexyl] -3-metyl-2-benzimidazolinon som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte l-metyl-3-[6-(metylamino) - hexyl]-2-benzimidazolinon ble fremstilt som følger: Til 10,0 g (40,4 mmol) 1-[6-(metylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon i 150 ml metanol tilsettes dråpevis ved romtemperatur en oppløsning av 9,7 g (44,5 mmol) di-tert.-butyldikarbonat i 50 ml metanol og reaksjonsblandingen røres 16 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 6,9 ml (49,5 mmol) trietylamin og ytterligere 9,7 g di-tert.-butyldikar-bonat i 50 ml metanol og det røres igjen 16 timer ved romtemperatur.
Så helles reaksjonsblandingen på 200 ml vann og ekstraheres med 400 ml metylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes, hvorved man erholder 14,1 g tert.-butyl metyl-[6-(2-okso-l-benzimida-zolinyl)hexyl]karbamat som olje.
2,6 g (59,6 mmol) av en 55%-ig natriumhydrid-dispensjon av mineralolje vaskes oljefri med hexan og belegges så med 30 ml dimetylformamid. Til denne suspensjon tilsettes det
dråpevis 13,8 g (39,7 mmol) tert.-butyl metyl-[6-(2-okso-l--benzimidazolinyl)hexyl]karbamat i 90 ml dimetylformamid i løpet av 20 minutter ved romtemperatur. Etter 90 minutters omrøring ved romtemperatur tilsettes 6,2 ml (99,3 mmol) metyljodid i 30 ml dimetylformamid dråpevis ved romtemperatur og reaksjonsblandingen røres 16 timer ved denne temperatur. Til opparbeidning helles det på 200 ml vann og ekstraheres med 300 ml metylenklorid. metylenklorid-ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Resten kromatograferes med metylenklorid og metylenklorid/- isopropanol (99:1 og 98:2) på 110 g silica-gel, hvorved man erholder 9,0 g tert.-butyl metyl-[6-(3-metyl-2-okso-l-benz-imidazolinyl)hexyl]karbamat som olje.
I analogi til eksempel 17, siste avsnitt, ble det fra den ovenfor nevnte forbindelse erholdt l-metyl-3-[6-(metylamino) hexyl] -2-benzimidazolinon som olje.
Eksempel 19
På analog måte som beskrevet i eksempel 17 ble det ved omsetning av [lS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og l-[p-[4-(metylamino)butyl]penyl]imidazol fremstilt [lS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[4-[p-(imidazol-l-yl) f enyl] butyl ]metylamino] etyl ] -2-naf talin som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-[p-[4-(metylamino)-butyl]penyl]imidazol ble fremstilt som følger: A) 53,1 g (116 mmol) [2-(m-dioxan-2-yl)etyl]trifenylfos-foniumbromid suspenderes i 160 ml tetrahydrofuran og tilsettes ved -25° i løpet av 15 minutter 77,3 ml (116 mmol) n-butyllitium-oppløsning (ca. 1,5M i hexan). Deretter røres det 15 minutter ved -25°. Så tilsettes 10 ml av en blanding av tetrahydrofuran og 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-
pyrimidinon (1:1), det røres så ytterligere 5 ml ved -25°
og så tilsettes i løpet 30 minutter ved -25° 20 g (116 mmol) p-imidazol-l-yl-benzaldehyd i 180 ml tetrahydrofuran/1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon 81:1). Etter avsluttet tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen til romtemperatur og røres 15 minutter ved denne temperatur. Så helles reaksjonsblandingen på 1 1 isvann og ekstraheres med 600 ml metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktet vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Derved erholdes det 42,2 g av et halvkrystallinskt produkt som løses i 600 ml metanol og hydrogeneres fullstendig i nærvær av 18 g palladium på karbon (5%-ig). Etter frafiltrering av katalysatoren og fordampning av filtratet erholder man 36,6 g av en halvkrystallin rest som igjen løses i 700 ml metanol, tilsettes 22,4 g p-toluensulfonsyremonohydrat og kokes med tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur innstilles pH-verdien med 36 g natriumkarbonat på 7, reaksjonsblandingen fordampes og resten helles på 500 ml vann og ekstraheres med 600 ml metylenklorid. Metylen-kloridekstraktet vaskes med vann og mettet koksalt-oppløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes, hvorved man erholder en halvkrystallin rest. Denne løses i 400 ml tetrahydrofuran, tilsettes 110 ml 3N vandig saltsyre, røres 3 timer ved romtemperatur og fordampes deretter ved forminsket trykk. Så helles reaksjonsblandingen på 500 ml isvann og ekstraheres 3 ganger med henholdsvis 200 ml eter. Den vandige fase innstilles deretter med kaliumkarbonat på pH 9 og ekstraheres med 600 ml metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Resten kromatograferes på 240 g silica-gel med metylenklorid og 0,5% isopropanol som elueringsmiddel. Derved erholder man 13,2 g (53%) 4-[p-(lmidazol-1-yl)fenyl]-butanal som olje.
B) 37,8 g (558 mmol) metylamin-hydroklorid løses i 200 ml metanol og tilsettes 45,8 g (558 mmol) natriumacetat og 3,9 g (62,1 mmol) natriumcyanborhydrid. Reaksjonsblandingen røres i 15 minutter ved romtemperatur og tilsettes dråpevis 12,05 g (56,24 mmol) 4-[p-(Imidazol-l-yl)fenyl]butanal i 40 ml metanol ve romtemperatur i løpet av 15 minutter, og reaksjonsblandingen røres 3 timer ved romtemperatur. Deretter fordampes reaksjonsblandingen under forminsket trykk og resten helles på 1 1 isvann, ekstraheres med 800 ml metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Den dannede rest kromatograferes på 100 g silica-gel med metylenklorid/- isopropanol/vandig, 25%-ig ammoniakk (160:40:1 hhv.7:3:0,3) hvorved man erholder 3,8 g (29%) 1-[p-[4-(metylamino)butyl]-fenyl]imidazol som olje.
Eksempel 20
På analog måte som beskrevet i eksempel 15 ved omsetning av [IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 1-[4-(metylamino)-butyl]-2-benzimidazolinon erholdes l-[4-[[2-[[lS,2S]-6-fluor--1,2,3,4-tetrahydro~2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]etyl]-metylamino]butyl]-2-benzimidazolinon som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-[4-(metylamino)butyl]-2-benzimidazolinon ble fremstilt som følger: På analog måte som i eksempel 17 ble det fra 4-(metylamino)-1-butanol erholdt tert.-butyl metyl-[4-[(metylsulfonyl)-oksy]butyl]karbamat som olje, som ble overført i tert.-butyl metyl-[4-[3-(1-metylvinyl)-2-okso-l-benzimidazolinyl]butyl]-karbamat.
Denne likeledes som olje erholdte forbindelse ble deretter igjen på analog måte som i eksempel 17 ble det av 4-(metylamino) -1-butanol erholdt tert.-butyl metyl-[4-[(metylsul-fonyl)oksy]butyl]karbamat som olje som deretter ble overført i tert.- butyl metyl-[4-[3-(1-metylvinyl)-2-okso-l-benzimi-dazolinyl]butyl]karbamat. Denne likeledes som olje erholdte forbindelse ble deretter igjen på analog måte som i eksempel 17 overført i det igjen som olje anfallende l-[4-(metyl-
amino)butyl]-2-benzimidazolinon.
Eksempel 21
På analog måte som i eksempel 17 ble det ved omsetning av [IS,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og l-isopropyl-3-[4--(metylamino)butyl]-2-benzimidazolinon erholdt l-[4-[[IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]etyl]metylamino]butyl] -3-isopropyl-2-benz-imidazolinonn som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte l-isopropyl-3-[4-(metylamino) butyl] -2-benzimidazolinon ble fremstilt som følger: 8,14 g (22,6 mmol) tert.-butyl metyl-[4-[3-(1-metylvinyl)-2-okso-l-benzimidazolinyl]butyl]karbamat ble løst i 80 ml metanol og etter tilsetning av 1,6 g palladium på karbon (5%-ig) hydrogenert i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og fordampet, hvoretter man erholder 8,5 g tert.-butyl metyl-[4-(3-isopropyl-2-okso-l-benzimidazo-linyl)butyl]karbamat som olje. Denne ble på analog måte som i siste avsnitt i eksempel 17, overført i l-isopropyl-3-[4-(metylamino)butyl]-2-benzimidazolinon som dannes som olje.
Eksempel 22
På analog måte som beskrevet i eksempel 17 ble det ved omsetning av [IS,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 1--butyl-3-[6-(metylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon fremstilt 1-[6-[[IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l--isopropyl-2-naftyl]etyl]metylamino]hexyl -3-butyl-2--benzimidazolinon som dannes som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte l-butyl-3-[6-(metylamino)-hexyl]-2-benzimidazolinon ble fremstilt som følger: På analog måte som i eksempel 18 ble det ut fra tert.-butyl metyl-[6-(2-okso-l-benzimidazolinyl)hexyl]karbamat og butyl-jodid fremstilt tert.-butyl-metyl-[6-(3-butyl-2-okso-l-imidazolinyl)hexyl]karbamat som anfaller som en olje. Denne forbindelse ble på analog måte til eksempel 18 overført i 1-butyl-3-[6-(metylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon som likeledes dannes som olje.
Eksempel 23
På analog måte som beskrevet i eksempel 17 ble det ved omsetning av [lS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2--hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 1-(2-morfolinetyl)-3-[6-(metylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon erholdt 1-[6-[[IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2--hydroksy-l-isopropy1-2-nafty1]etyl]metylamino]hexyl-3-(2--morfolinetyl)-2-benzimidazolinon i form av en olje.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-(2-morfolinetyl)-3-[6-(metylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon ble fremstilt som følger: 9,0 g (25,9 mmol) tert.-butyl-metyl-[6-(2-okso-l-benzimida-zolinyl)hexyl]karbamat ble løst i 250 ml metanol og tilsatt 35 g (259 g mmol) kaliumkarbamat, 0,5 g kaliumjodid og porsjonsvis 16,9 g (90,6 mmol) kloretylmorfolin-hydroklorid. Deretter kokes reaksjonsblandingen med tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen på 1 1 isvann og ekstraheres med 8 00 ml metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og fordampes. Resten løses i 50 ml eter og ekstraheres hver sin gang med 15 ml og 5 ml 3N
metansulfonsyre i vann og en gang med 5 ml vann. De samlede vandige faser innstilles på pH 8-9 med ammoniakk og ekstraheres med 3 ganger 100 ml metylenklorid. De samlede ekstrakter vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes, hvorved man erholder 7,8 g (65,4%) tert.-butyl-metyl-[6-[3-(2-morfolinetyl)-2-okso-l-benz imidazolinyl]hexyl]-karbamat som olje.
Denne overføres deretter på analog måte som beskrevet i eksempel 17 i 1-(2-morfolinetyl)-3-[6-(metylamino)hexyl]-2-benzimidazolinon-dihydroklorid, smp. 229-232°.
Eksempel 24
På analog måte som beskrevet i eksempel 17 ble det omsetning av [IS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og l-benzyl-3-[4-(metylamino)butyl]-2-benzimidazolinon erholdt l-benzyl-3-[4--[[2~[[1S/2S 3-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l--isopropyl-2-naftyl]etyl]metylamino]butyl]-2-benzimidazolinon som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte l-benzyl-3-[4-(metylamino) butyl] -2-benzimidazolinon ble på analog måte som i eksempel 18 fremstilt fra l-[4-(metylamino)butyl]-2-benzimidazolinon via tert.-butyl-metyl-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)butyl]karbamat.
Eksempel 25
På analog måte som beskrevet i eksempel 17 ble det ved omsetning av [IS,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 1- [4-(metylamino)butyl]-3-(2-pyridyImetyl) -2-benzimidazolinon erholdt l-[4-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2- hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]etyl]metylamino]butyl]-3--(2-pyridylmetyl)-2-benzimidazolinon som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte 1-[4-(metylamino)butyl]-3-(2-pyridylmetyl) -2-benzimidazolinon ble fremstilt på analog måte som i eksempel 18 fra tert.-butyl metyl-[4-(2-okso-l--benzimidazolinyl)butyl]karbamat.
Eksempel 26
På analog måte som beskrevet i eksempel 15 ble det ved omsetning av [lS,2S]-2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl) etyl-p-toluensulfonat og 1,3-dihydro-3- [ 6- (metylamino) hexyl ] -2H-imidazo [ 4,5-c] - pyridin-2-on fremstilt 3-[[2-[[lS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naf tyl ] etyl]metylamino]-hexyl]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4 , 5-c]pyridin-2-on som olje.
Det som utgangsmateriale anvendte l,3-dihydro-3-[6-(metylamino)hexyl]-2H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-on ble fremstilt som følger: På analog måte som beskrevet i eksempel 17 ble det ut fra 6-(metylamino)-1-hexanol erholdt tert.-butyl metyl-(6-hydro-hexyl)karbamat som olje. Som via et likeledes olje som anfallende tert.-butyl metyl-[6-[(metylsulfonyl)oksy]hexyl]-karbamat ble overført i tert.-butyl metyl-[6-[l-(1-metyl-vinyl) -1,2-dihydro-2-okso-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-hexyl]karbamat; produktet ble erholdt som olje.
12,2 g (31,4 mmol) av den sistnevnte forbindelse ble løst i 100 ml etanol, tilsatt 13 ml konsentrert vandig saltsyre og kokt med tilbakeløp i 40 timer. Deretter ble pH innstilt på 9-10 under isavkjøling med fortynnet vandig natronlut, reaksjonsoppløsningen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 16 timer kontinuerlig med kloroform. Ekstraktet ble da tørket over kaliumkarbonat og fordampet hvorved man erholder 7,2 g (92%) l,3-dihydro-3-[6-(metylamino)hexyl]-2H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-on som olje, som ble videre anvendt under videre rensing.
Eksempel 27
På analog måte som beskrevet i eksempel 16 ble de følgende forbindelser fremstilt: - [ IS, 2S] -6-f luor-1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-l-isopropyl-2- [2- [ metyl- [ 6- (2-okso-l-benz imidazol inyl) hexyl ] amino] etyl ] -2-
naftylmetoksyacetat-hydroklorid,
[a]D = + 27,8°(c= 1%; metanol);
- [lS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[metyl-[4-(2-okso-l-benz imidazolinyl)butyl]amino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-hydroklorid, [cx]D = +28,7°(c= 1%; metanol); - [is,2S]-2-[2-[[6-(1,2-dihydro-2-okso-3H-imidazo--[4,5-c]pyridin-3-yl)hexyl]metylamino]etyl]-6-fluor--1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-hydroklorid,
20
[oc]D = +26,0°(c= 1%; metanol);
Eksempel 28
4,6 g (9,3 mmol) l-[6-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetra-hydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]etyl]metylamino]-hexyl]-3-metyl-2-benzimidazolinon ble løst i 15 ml metylenklorid, tilsatt 1,9 ml pyridin og 6,2 g (38 mmol) metoksyeddiksyreanhydrid og rørt 2 0 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes under isavkjøling 45 ml IN vandig natronlut og det røres 1 time ved 10-15°. Deretter helles reaksjonsblandingen på 400 ml isvann og ekstraheres med 600 ml metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbamat, fordampes og tilsettes 1 ekvivalent saltsyre i etanol og fordampes. Derved erholder man 5,3 g [lS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[metyl-[6-(3-metyl-2-okso-l-benzimidazolinyl^hezyl]aminoetyl]-2-naftyl-metoksy-acetat-hydroklorid, [ot]D = + 27,1° (c=l%; metanol).
Eksempel 29
På analog måte som i eksempel 28 ble de følgende forbindelser fremstilt: [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahyro-l-isopropyl-2-[2--[[4-[p-(imidazol-l-yl)fenyl]butyl]metylamino]etyl
-2-naftylmetoksyacetat-oksalat (1:1),
20
[a]D = +27,6" (c= 1%; metanol);
[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahyro-l-isopropyl-2-[2-[metyl-[4-(3-isopropyl-2-okso-l-benzimiazolinyl)-buty2l0]amino]etyl]-2-naft<y>lmetoks<y>acetat-h<y>droklorid,
[cx]D = +27,6° (c= 1%; metanol);
[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahyro-l-isopropyl-2-[2-[metyl-[6-(3-butyl-2-okso-l-benzimidazolinyl)hexyl]-amino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-hydroklorid,
[cx]D = +26,4° (c= 1%; metanol);
[IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahyro-l-isopropyl-2-[2-[metyl-[6-[3-(2-morfolinetyl)-2-okso-l-benzimidazo linyl]hexyl^amino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-hydro klorid, [cx]D = +22,4° (c= 1%; metanol);
[IS,2S]-2-[2-[[4-(3-benzyl-2-okso-l-benzimidazolinyl)-butyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isojDropyl-2-naf tylmetoksyacetat-hydroklorid,
[cx]D = +25,6° (c= 1%; metanol);
[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahyro-l-isopropyl-2-[2-[metyl-[4-[2-okso-3-(2-pyridylmetyl)-1-benzimida-zol inyl]butyl]amino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-dihydro klorid,
20
[oc]D = +23,3° (c= 1%; metanol);
Eksempel 30
1,3 g (3,1 mmol) [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]-metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol i 10 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur tilsatt 0,19 g (1,53 mmol) 4-dimetylaminopyridin, 1,7 ml (12,3 mmol) trietylamin og en oppløsning av 0,9 6 ml (9,24 mmol) isosmørsyreklorid i 5 ml dimetylformamid og den røres 2 timer ved romtemperatur. Deretter helles reaksjonsblandin-
gen på 20 ml isvann, tilsettes 10 ml IN vandig natronlut, røres 10 minutter ved 0° og ekstraheres med 100 ml metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat og fordampes. Det slik dannede råprodukt løses i 20 ml metanol, tilsettes 1,5 ml IN vandig natronlut, røres 1 time ved romtemperatur, helles på 50 ml vann og ekstraheres med 100 ml metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten kromatograferes på 30 g silica-gel med metylenklorid og 1-20% isopropanol og på 20 g silica-gel med metylenklorid/isopropanol/25%-ig vandig ammoniakk (9:1 til 0,1). Derved erholder man 360 mg (21%)
[IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylamino]etyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylisobutyrat-dihydroklorid.
Eksempel 31
En oppløsning av 2,32 g (0,005 mol) [lS,2S]-6-fluor--1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[metyl [5-(l-metyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]etyl] -2-naftalinol og 0,6 g (0,005 mol) fenylisocyanat i 5 ml toluen tilsettes 7,5 g tinn (II)-2-etylhexanoat og oppvarmes 15 timer til 100". Etter inndampning under forminsket trykk kromatograferes den oljeaktige rest på 160 g silica-gel med metanol/metylenklorid (3:2) som elueringsmiddel. Det dannede oljeaktige produkt løses i metylenklorid og tilsettes et overskudd av hydrogenklorid i eter. Man erholder 2,15 g (65%) [lS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[metyl-[5-(1-metyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]etyl]-2-naftylkar-banilat-dihydroklorid, smp. 157-160° som farveløs krystall-pulver.
Eksempel 3 2
På analog måte som beskrevet i eksempel 31 ble de følgende forbindelser erholdt: [IS,2S]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-
[metyl[5-(l-metyl-2-benz imidazolyl)pentyl]amino]etyl]-2-naftylbutylkarbamat-dihydroklorid, smp. 156-158°;
[ IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[metyl[5-(l-metyl-2-benzimidazolyl)pentyl]amino]etyl]-2-naftylbenzylkarbamat-dihydroklorid, smp. 132-136°;
[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[mety1[5-(1-mety1-2-benz imida zoly1)pentyl]amino]etyl]-2-naftyl-p-klorkarbanilat-dihydroklorid, smp. 159-163°.
Eksempel 33
En blanding av 4,67 g (11,5 mmol) [lS,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat, 3,5 g (11,5 mmol) l-metyl-2-[3-(metylamino)-propyl]-4,5-difenylimidazol og 1,5 g (11,5 mmol) N-etyldiisopropylamin røres 1 time ved 100°. Den avkjølte masse fordeles mellom vann og metylenklorid og den organiske fase vaskes med mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Den tilbakeblitte olje kromatograferes på 400 g silica-gel med metylenklorid/metanol (4:1) som elueringsmiddel. Det rensede kondensasjonsprodukt (4,3 g olje) løses i 15 ml metoksy-edikksyreanhydrid, tilsettes 0,85 ml pyridin og oppløsningen røres 2 timer ved 70°. Den avkjølte reaksjonsblanding fordeles mellom 400 ml metylenklorid og 400 ml 3N vbandig natronlut og blandingen røres inn intensivt i 15 minutter ved romtemperatur. Den avskilte vandige fase ekstraheres igjen med 4 00 ml metylenklorid, de samlede ekstrakter vaskes med vandig mettet oppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Den oljeaktige rest kromatograferes på 3 50 g silica-gel med metylenklorid/- metanol (9:1) som elueringsmiddel. Den erholdte olje fra de homogene fraksjoner løses i eddikester og tilsettes et overskudd av hydrogenklorid i eter. Krystallisatet filtreres, vaskes med eter og tørkes. Man erholder 4,0 g (51%)
[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[3-(1-
itietyl-4, 5-difenylimidazol-2-yl) propyl] -metylamino] etyl] -2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid, smp. 185-189° som nesten farveløs krystallpulver.
Det som utgangsmateriale anvendte l-metyl-2-[3-(metylamino)-propyl]-4,5-difenylimidazol ble fremstilt som følger: Til en oppløsning av 7,0 g (0,024 mol) 4,5-difenylimidazol-2-propionsyre og 3,3 6 ml (0,024 mol) trietylamin i 80 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis ved -5° 3,2 ml (0,024 mol) klormaursyreisobutylester. Etter 30 minutters omrøring ved 0-5° tilsettes 1,64 g (0,024 mol) metylamin-hydroklorid og 3,36 ml (0,024 mol) trietylamin i 32 ml dimetylformamid og 1,65 ml vann. Man lar temperaturen stige til romtemperatur. „og rører videre i 20 timer. Etter inndampning ved forminsket trykk kokes resten opp i 250 ml metanol og tilsettes 3,6 ml (0,024 mol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) hvorved det oppstår en klar oppløsning. Ved avkjøling på isbad krystalliserer 4,8 N-metyl-4,5-difenyl-imidazol-2-propionamid, smp. 195-200° (spalt.). Fra moderluten erholder man ved inndampning og behandling med vann ytterligere 2 g av det samme produkt, smp. 195-200°. Samlet utbytte: 6,8 g (93%).
Til en rørt suspensjon av 2,3 g (0,06 mol) litiumaluminium-hydrid i 160 ml tetrahydrofuran tilsetter man porsjonsvist 9,15 g (0,03 mol) N-metyl-4,5-difenylimidazol-2-propionamid og oppvarmer deretter 4 timer til koking med tilbakeløp. Ved 5-10° tilsettes dråpevis 6 ml vann og deretter 9 ml av en 10%-ig oppløsning av kaliumhydroksyd og igjen 6 ml vann. Bunnfallet filtreres og kokes ut 3 ganger med henholdsvis 50 ml tetrahydrofuran. De samlede filtrater vaskes med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet under forminsket trykk. Den oljeaktige rest kromatograferes på 200 g silica-gel, først med kloroform/etanol (9:1) og deretter med metanol som elueringsmiddel. De første eluerte homogene fraksjoner gir etter fordampning og gniing med eter 1,2 g utgangsmateriale. De følgende eluerte homogene fraksjoner gir etter samme behandling 5,5 g (73%) 2-[3-(metylamino)propyl]-4,5-difenyl-imidazol i form av farveløse krystaller, smp. 110-113°.
En oppløsning av 5,25 g (0,018 mol) 2-[3-(metylamino)-propyl]-4,5-difenylimidazol og 3,8 ml (0,028 mol) klormaursyrebenzylester i 38 ml dimetylformamid tilsettes 5 g finmalt tørr kaliumkarbonat og røres deretter 1 time ved romtemperatur. De uorganiske salter frafiltreres, vaskes med metylenklorid og filtratet fordampes til tørrhet under forminsket trykk. Den oljeaktige rest kromatograferes på 500 g silica-gel med eddikester som elueringsmiddel. De homogene fraksjoner gir etter fordampning og maling av resten med hexan 6,5 g (85%) 2-[3-(N-benzyloksykarbonylmetylamino)-propyl]-4,5-difenylimidazol i form av farveløse krystaller, smp. 105-108°.
En oppløsning av 6,4 g (0,015 mol) 2-[3-(N-benzyloksykar-bonylmetylamino) propyl] -4 , 5-dif enylimidazol i 120 ml dimetylformamid tilsettes under argon ved 15-20° 0,018 mol natriumhydrid (0,8 g av en 55%-ig dispensjon i mineralolje) og røres videre deretter i 3 0 minutter ved romtemperatur. Man tilsetter ved 15-20°i løpet av 15 minutter en oppløsning av 1,85 ml (0,03 mol) metyljodid i 10 ml metylformamid og rører 3 timer ved romtemperatur. Etter fordampning under forminsket trykk fordeles resten mellom isvann og eddikester. Den organiske fase som tørkes over natriumsulfat fordampes og den resterende olje kromatograferes på 100 g silica-gel med eddikester som elueringsmiddel. Det erholdte 2-[3-(N-benzyloksykarbonylmetylamino)propyl]-l-metyl-4,5-difenylimidazol (6,4 g olje) løses i 300 ml metanol og hydrogeneres ved romtemperatur og normalt trykk i nærvær av 1 g 5%-ig palladium på aktiv kull. Det på vanlig måte isolerte råprodukt kromatograferes på 70 g silica-gel med metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (100:1) som elueringsmiddel. Man erholder 2,95 g (64%) l-metyl-2-[3-(metylamino)-propyl]-4,5-difenylimidazol som tykk olje.
Eksempel 34
På analog måte som beskrevet i eksempel 33 omsettes [1S,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat først med 2-[3-(metylamino)-propyl]-4,5-difenylimidazol og deretter med metoksyeddik-syre-anhydrid. Man erholder [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetra-hydro-l-isopropyl-2-[2-[[3-(4,5-difenylimidazol-2-yl)-propyl]-metylamino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid, smp. 160-164° som farveløst krystall-pulver.
Eksempel 35
På analog måte som beskrevet i eksempel 33 omsettes [IS,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat først med 2-[4-(metylamino)metyl]benzyl]-1-metyl-benzimidazol og deretter med metoksyeddiksyreanhydrid. Man erholder [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-[2-[[4-[(1-mety1-2-benz-imidazol)metyl]benzyl]metylamino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid, smp. 13 0-134° som nesten farveløst krystallpulver.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[4-[(metylamino)metyl]-benzyl]-1-metylbenzimidazol ble fremstilt som følger: En blanding av 30 g (0,277 mol) o-fenylendiamin og 150 g polyfosforsyreester (PPE) oppvarmes til 120°. Når diaminet er oppløst tilsetter man på en gang 33 g (0,205 mol) p-cyanfenyleddiksyre og oppvarmer i 20 minutter videre til 120°. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes den seige masse ca. 11 vann og gjøres svakt basisk med fast natrium-hydrogenkabonat. Blandingen ekstraheres med metylenklorid og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Omkrystallisering av resten fra metylenklorid/eddikester gir 29 g (60%) 2-(p-cyanbenzyl)-benzimidazol, smp. 2 01-2 03° som farveløst krystallpulver. En oppløsning av 21,9 g 2-(p-cyanbenzyl)benzimidazol i en blanding av 140 ml metanol og 140 ml flytende ammoniakk hydrogeneres ved romtemperatur og 3 0 bar i nærvær av 5 g Raney-Nikkel. Det på vanlig måte isolerte råprodukt kromatograferes på 400 g silica-gel med metanol som elueringsmiddel. De homogene fraksjoner gir etter fordampning og maling av resten med eter 14,7 g (66%) 2-[p-(aminometyl)benzyl]-benzimidazol, smp. 133-136° som lysebrunt krystallpulver.
En oppløsning av 9,2 g (0.04 mol) 2-[p-(aminometyl)benzyl]-benzimidazol og 8,4 ml (0,06 mol) klormaursyrebenzylester i 80 ml dimetylformamid tilsettes 10 g finmalt tørr kaliumkarbonat og føres intenst i 30 minutter vd romtemperatur. Man tilsetter så 12 ml (0,08 mol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) og rører 3 0 minutter ved romtemperatur. De uorganiske salter frafiltreres og vaskes med metylenklorid og filtratet inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Den oljeaktige rest kromatograferes på 600 g silica-gel, først med metylenklorid/eddiksyre (4:1) og deretter med kloroform/etanol (9:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene eluert med kloroform/etanol gir etter fordampning og maling med eddikester 10,8 g (73%) [4-[2-(benzimidazolyl)metyl]-benzyl]karbamidsyrebenzylester, smp. 190-194° som farveløs krystallpulver.
En oppløsning av 8,9 g (0,024 mol) [4-[2-(benzimidazolyl)-metyl]benzyl]karbamidsyrebenzylester i 210 ml dimetylformamid tilsettes under argon ved 15-2 0° 0,056 mol natriumhydrid (2,5 g av en 55%-ig dispensjon i mineralolje) og røres deretter videre i 30 minutter ved romtemperatur. Man tilsetter i løpet av 2 0 minutter ved 15-20° en oppløsning av 7,4 ml (0,12 mol) metyljodid i 22 ml dimetylformamid og rører 10 minutter ved romtemperatur. Etter fordampning under forminsket trykk fordeles resten mellom isvann og eddikester. Den organiske fase som er tørket over natriumsulfat, fordampes og den resterende olje kromatograferes på silica-gel med metylenklorid/eddikester (1:1) som elueringsmiddel. De første eluerte homogene fraksjoner gir etter fordampning og maling med eter 4,5 g (45%) [4-[1-(l-metyl-2-benzimidazolyl) etyl] benzyl ]metylkarbamidsyebenzylester, smp. 131-133° som farveløs krystallpulver. De følgende eluerte homogene fraksjoner gir etter fordampning 3,5 g (37%) [4-[(l-metyl-2-benz imidazolyl)metyl]benzyl]metylkarbamidsyrebenzylester som tykk olje.
3,5 g [4-[(l-metyl-2-benzimidazolyl)metyl]benzyl]metyl-karbamidsyrebenzylester løses i 600 ml metanol og hydrogeneres ved romtemperatur og normalt trykk under tilsetning av 1 g 5%-ig palladium på aktivt kull. Det på vanlig måte isolerte påprodukt kromatograferes på 150 g silica-gel med metanol/konsentrert ammoniumhyroksyd (100:1) som elueringsmiddel. Man erholder 2,1 g (90%) 2-[4-[(metylamino)metyl]-benzyl]-1-metylbenzimidazol som tykk olje.
Eksempel 36
På analog måte som beskrevet i eksempel 33 omsettes [1S,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2--naftyl)etyl-p-toluensulfonat først med 2-[l-[4-[(metylamino) metylfenyl] etyl] -1-metyl-benz imidazol og deretter med metoksyeddiksyreanhyrid. Man erholder [lS,2S]-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[4-[1-(l-metyl-2-benzimidazolyl)etyl]benzyl]metylamino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid (blanding av 2 epimere), smp. 95-105° som nesten farveløst krystallpulver.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[1-[4-[(metylamino)-metyl]fenyl]etyl]-1-metylbenzimidazol ble fremstilt på analog måte som i eksempel 35 ved hydrogenering av [4-[l-(l-metyl-2-benzimidazolyl)etyl]benzyl]metylkarbamidsyrebenzyl-ester.
Eksempel 37
På analog måte som beskrevet i eksempel 33 ble [lS,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)-etyl-p-toluensulfonat først omsatt med 2-[4-[(metylamino)-metyl]benzyl]benzimidazol og deretter med metoksyeddiksyreanhydrid. Man erholder [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[[4-[(2-benzimidazolyl)metyl]benzyl]metylamino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid, smp. 146-150" som nesten farveløst krystallpulver.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[4-[(metylamino)metyl]-benzyl]benzimidazol ble fremstilt som følger: 6,6 g (0,028 mol) 2-(p-Cyanbenzyl)benzimidazol ble kokt med tilbakeløp i 2 timer i 110 ml IN natronlut. Den erholdte oppløsning avkjøles og ekstraheres 2 ganger med 100 ml eddikester og 2 ganger med 100 ml metylenklorid. Den vandige fase innstilles på pH 6,0 med 2N saltsyre og får stå 3 0 minutter på et isbad. Bunnfallet sugefiltreres og vaskes med eter. Man erholder 5,8 g (83%) p-[(2-benzimidazolyl)metyl]-benzosyre som farveløst pulver.
Til en oppløsning av 5,0 g (0,020 mol) p-[(2-benzimidazolyl) metyl] benzosyre og 2,8 ml (0,020 mol) trietylamin i 68 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis ved -5° 2,8 ml klormaursyreisobutylester. Etter 3 0 minutters omrøring ved 0-5° tilsettes 1,32 g (0,020 mol) metylamin-hydroklorid og 2,8 ml (0,020 mol) trietylamin i 28 ml dimetylformamid og 1,4 ml vann. Man lar så temperaturen stige til romtemperatur og rører i ytterligere 18 timer. Etter inndampning under forminsket trykk kromatograferes resten på 400 g silica-gel med kloroform/etanol (4:1) som elueringsmiddel. De enhet-lige fraksjoner gir 2,0 g (38%) N-metyl-p-[(2-benzimidazolyl) metyl ]benzamid, smp. 250-255° (spalt.) som farveløst pulver.
Til en rørt suspensjon av 0,58 g (0,0075 mol) litiumalu-miniumhydrid i 40 ml tetrahydrofuran tilsetter man porsjonsvis 1,98 g (0,0075 mol) N-metyl-p[(2-benzimidazolyl)metyl]-benzamid og oppvarmer deretter 4 timer til koking med tilbakeløp. Ved 5-10" tilsettes dråpevis 1,5 ml vann og deretter 2,3 ml av en 10%-ig oppløsning av kaliumhydroksyd og så igjen 1,5 ml vann. Bunnfallet filtreres, kokes 3 ganger med henholdsvis 20 ml tetrahydrofuran. De samlede filtrater vaskes med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet under forminsket trykk. Resten kromatograferes på 150 g silica-gel med metanol/kons. ammoniumhyroksyd (100:1) som elueringsmiddel. Man erholder 1,58 g (84%) 2-[4-[(metylamino) metyl] benzyl] benzimidazol, smp. 157-160° som farveløst krystallpulver.
Eksempel 3 8
På analog måte som beskrevet i eksempel 33 omsettes [1S,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat første med 2-[trans-4-[(metylamino) metyl ]cyklohexyl] benz imidazol og så med metoksyeddiksyreanhydrid. Man erholder [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetra-hydro-l-isopropyl-2-[2-[metyl[trans-4-(2-benzimidazolyl)-cyklohexyl]metylamino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid, smp. 150-153° som farveløst krystallpulver.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[trans-4-[(metylamino)-metyl]cyklohexyl]benzimidazol ble fremstilt som følger: En oppløsning av 20,3 g (0,07 mol) trans-4-(N-benzyloksy-karbonyl-aminometyl)cyklohexankarbonsyre i 380 ml dimetylformamid tilsettes under argon ved 15-20° 0,21 mol natriumhydrid (9,35 g av en 55%-ig dispensjon i mineralolje) og det røres deretter videre i 30 minutter ved romtemperatur. Man tilsetter ved 25-30° i løpet av 20 minutter en oppløsning av 17,5 ml (0,28 mol) metyljodid i 20 ml dimetylformamid og rører 1 time ved 70°. Etter fordampning under forminsket trykk fordeles resten mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase fordampes og den resterende olje løses i en blanding av 3 50 ml etanol og 350 ml IN natronlut. Man oppvarmer 1 time til koking md tilbakeløp, avkjøler og heller på 700 ml isvann. Oppløsningen ekstraheres med eddikester og gjøres sur med 6N saltsyre. Den frisatte syre ekstraheres med metylenklorid og ekstraktet tørkes over natriumsulfat og fordampes. Den tilbakeblitte olje kromatograferes på 270 g silica-gel med en blanding av metylenklorid/eddikester (4:1) som elueringsmiddel. Man erholder 13,6 g (64%) trans-4-(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-amino-metyl)cyklohexankarbonsyre som tykk olje.
En oppløsning av 13,6 g (0,044 mol) trans-4-(N-benzyloksy-karbonyl-N-metyl-amino-metyl)cyklohexankarbonsyre og 9,5 ml (0,068 mol) trietylamin i 110 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -15° i løpet av 30 minutter 6,5 ml (0,049 mol) klormaursyreisobutylester. Deretter tilsettes det dråpevis ved -15° i løpet av 45 minutter en oppløsning av 5,8 g (0,053 mol) o-fenylendiamin. Man rører 1 time ved romtemperatur og lar stå i 20 timer. Etter inndampning under forminsket trykk fordeles resten mellom vann og eddikester og den organiske fase vaskes med en 5%-ig oppløsning av natriumhydrogen-karbonat og deretter med mettet vandig oppløsning av natriumklorid og endelig med vann. Den over magnesiumsulfat tørkede oppløsning fordampes og males med eter. Man løser det erholdte faste produkt (9,3 g ) i 200 ml toluen, tilsetter 3 g p-toluensulfonsyre og oppvarmer 4 timer i koking med tilbakeløp med en vannutskiller. Oppløsningen avkjøles, vaskes med en 2N natriumkarbonatoppløsning og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under forminsket trykk til tørrhet. Den faste rest omkrystalliseres fra eddikester. Man erholder 5,6 g [[trans-4-(2-benzimidazolyl)cyklohexyl]-metyl]metylkarbamidsyrebenzylester, smp. 146-148° som farveløst krystallpulver. Moderluten gir etter kromatografi på 250 g silica-gel med eddikester/metylenklorid (9:1) som elueringsmiddel, ytterligere 1,1 g av samme produkt, smp. 146-148°. Samlet utbytte: 6,7 g (40%).
6>° <3 [ [trans-4-(2-benzimidazolyl) cyklohexyl]metyl]metyl-karbamidsyrebenzylester løses i 600 ml etanol og hydro-
generes ved romtemperatur og normalt trykk under tilsetning av 1 g 5%-ig palladium på aktivt kull. Det på vanlig måte isolerte råprodukt omkrystalliseres fra metylenklorid/eter. Man erholder 3,0 g (78%) 2-[trans-4-[(metylamino)metyl]-cyklohexyl]benzimidazol, smp. 232-235° som farveløst krystallpulver.
Eksempel 39
På analog måte som beskrevet i eksempel 33 omsettes [1S,2S]-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat først med 2-[trans-4-[(metylamino) metyl]-cyklohexyl]-1-mety1-benzimidazol og deretter med metoksyeddiksyreanhydrid. Man erholder [lS,2S]-6-fluor--1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2-[metyl[trans-4-(1-metyl-2-benzimidazolyl)cyklohexyl]metylamino]etyl]-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid, smp. 148-152° som farveløst krystallpulver.
Det som utgangsmateriale anvendte 2-[trans-4-[(metylamino)-metyl]cyklohexyl]-1-metyl-benzimidazol ble fremstilt som følger: En oppløsning av 7,2 g (0,019 mol) [[trans-4-(2-benzimidazolyl) cyklohexyl ] metyl ]metylkarbamidsyrebenzy lester i 160 ml dimetylformamid tilsettes under argon ved 15-20° 0,023 mol natriumhydrid (1,0 g av en 55%-ig dispensjon i mineralolje) og røres videre i 3 0 minutter ved romtemperatur. Man tilsetter ved 15-20° i løpet av 15 minutter en oppløsning av 2,3 ml (0,038 mol) metyljodid i 10 ml dimetylformamid og rører videre i 3 timer ved romtemperatur. Etter inndampning under forminsket trykk fordeles resten mellom isvann og eddikester. Den organiske fase som er tørket over natriumsulfat, fordampes og den faste rest omkrystalliseres fra eddikester/eter. Man erholder 5,9 g (79%) [[trans-4-(1-metyl-2-benzimidazolyl)cyklohexyl]metyl]metylkarbamidsyre-benzylester, smp. 141-142° som farveløst krystallpulver.
5/9 9 [[trans-4-(l-metyl-2-benzimidazolyl)cyklohexyl]metyl]-metylkarbamidsyre-benzylester løses i 600 ml etanol og hydrogeneres ved romtemperatur og normalt trykk etter tilsetning av 1 g 5%-ig palladium på aktivt kull. Det på vanlig måte isolerte råprodukt kromatograferes på 250 g silica-gel, først med metylenklorid/metanol (1:1) og deretter med metanol/konsentrert ammoniumhydroksyd (100:1) som elueringsmiddel. Man erholder 3,3 g (85%) 2-[trans-4-[(metylamino)metyl]cyklohexyl]-l-metyl]benzimidazol som tykk olje.
Eksempel 40
På analog måte som beskrevet i eksempel 7 ble det ved omsetning av 2-(6-fluor-1, 2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-lcx-isopropyl-2B-naftyl)etyl]-p-toluensulfonat og 3,4-dihydro-4-metyl-1-[4-(metylamino)butyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion fremstilt 1-[4-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]etyl]metylamino]butyl]-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion, MS: M<+ >509.
På analog måte som beskrevet ovenfor ble det utgående fra 2-(6-f luor-1,2 , 3 ,4-tetrahydro-2-hydroksy-lo<-isopropyl-23-naftyl)etyl]-p-toluensulfonat og (S)-6-klor-l,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11-(lOH)dion fremstilt (S)-6-klor-10-[4-[[2-[[IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl]etyl]-metylamino]butyl]-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll-(10H)dion, MS: M<+> 570.
Det som utgangsmateriale anvendte 3,4-dihydro-4-metyl-l-[4-(metylamino)butyl]-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion ble fremstilt som følger: 10 g (40 mmol) 4-[1-(benzyloksy)-N-metylformamid]smørsyre løses i 200 ml etanol og tilsettes 1 ml konsentrert svovelsyre. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen 4 timer til koking med tilbakeløp og fordamper deretter løsningsmid-delet. Så ekstraheres reaksjonsproduktet med metylenklorid/- mettet natriumkarbonatoppløsning. Etter tørking og fordampning av ekstraktet erholder man 9,24 g av en brun olje som løses i 200 ml tetrahydrofuran og tilsettes 7,1 ml 10M bormetylsulfidkompleks og kokes 2 timer med tilbakeløp. Deretter lar man reaksjonsblandingen stå over natt ved romtemperatur og tilsetter så langsomt så mye metanol til gassutviklingen stopper. Man erholder på denne måte en klar oppløsning som fordampes. Den erholdte rest (8,09 g) kromatograferes med en 1:1 blanding av eddikester og hexan på silica-gel hvorved man erholder 6,82 g (75%) benzyl(4-hydroksybutyl)metylkarbamat som anvendes direkte i det neste trinn.
6,75 g (28,4 mmol) av det ovenfor erholdte karbamat og 10,0 g (52,5 mmol) p-toluensulfonsyreklorid løses ved 0° i 25 ml pyridin. Etter 6 timers henstand tilsettes is og det ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med 4N saltsyre, mettet natriumbikarbonatoppløsning og mettet koksalt-oppløsning, tørkes og fordampes. Man erholder slik 9,38 g (84%) av en gul olje av benzyl-metyl-[4-[(p-toluensulfonyl) - oksy]butyl]karbamat som videre-bearbeides direkte.
1,9 g (10 mmol) 4-metyl-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(1H,2H)-dion løses i 20 ml dimetylformamid og tilsettes til en suspensjon av 430 mg (10 mmol) 55%-ig natriumhydrid i 50 ml dimetylformamid. 3 0 minutter etter tilsetningen tilsetter en oppløsning av 3,91 g (10 mmol) benzylmetyl-[4-[(p-toluen-sulf onyl)oksy]butyl]karbamat i 20 ml dimetylformamid og hele reaksjonsblandingen røres 2 0 timer ved romtemperatur. Deretter fordampes løsningsmiddelet under forminsket trykk ved 50° og deretter tilsettes vann. Etter ekstraksjon 2 ganger med metylenklorid fordampes løsningsmiddelet på nytt og resten kromatograferes med en 20:1 blanding av metylenklorid og metanol på silica-gel, hvorved man erholder 3,92 g (95,8%) benzylmetyl-[4-(2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-2,5-diokso-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)butyl]karbamat, MS: M<+> 409.
Det overfor nevnte karbamat overføres på analog måte som beskrevet i eksempel 7, siste avsnitt, i det ønskede 3,4-dihydro-4-metyl-l-[4-(metylamino)butyl]-2H-1,4-benzodiaze-pin-2,5-(1H)-dion som anvendes direkte i det neste trinn.
På analog måte som beskrevet ovenfor ble det utgående fra benzylmetyl-[4-[(p-toluensulfonyl)oksy]butyl]karbamat ved omsetning med det tilsvarende benzodidazepin fremstilt (S)-6-klor-l,2,3,lla-tetrahydro-10-[4-(metylamino)butyl]5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11-(10H)-dion.
Eksempel 41
På analog måte som beskrevet i eksempel 8 ble det ved metoksyacetylering av de tilsvarende hydroksyderivater fremstilt de følgende forbindelser: [IS,2S]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-[2--[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-2,5-diokso-lH-l,4-benzodiazepin-l-y1)butyl]metylamino]etyl]-2-nafty1-metoksyacetat-hydroklorid, [cx]589 <=><+>28,2°
(c=0,5%; metanol);
- [IS,2S]-2-[2-[[4-[(S)-6-klor-2,3,11,lla-tetrahydro-5,11-diokso-lH-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-10(5H)-yl]-butyljmetylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-
20 isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-hydroklorid [oc]589 = +215,2° (c=0,5%; metanol);

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin-derivater med den generelle formel hvori R betyr C^-Cg-alkyl, R<1> betyr halogen, R<2> betyr C1-C12~alkY'1' r<3> betYr hydroksy, Cx-Cg-alkoksy, C-^- Cq-alkylkarbonyloksy, C-L-Cg-alkoksy-Ci-Cg alkylkarbonyloksy, C^-Cg alkylaminokarbonyloksy, fenylaminokarbonyloksy, halogenfenylaminokarbonyloksy eller fenyl-C-L-Cg-alkylaminokarbonyloksy, X betyr C1-C18-alkylen, som eventuelt kan være avbrutt med 1,4-fenylen eller kan være avbrutt eller forlenget med 1,4-cyklohexylen, A betyr 2-benzimidazolyl, l-metyl-2-benzimidazolyl, l-dodecyl-2-benzimidazolyl, benzimidazolonyl, 3-metylbenzimidazolonyl, 3-isopropylbenz-imidazolonyl, 3-butylbenzimidazolonyl, 3-morfolinoetylbenz-imidazolonyl, 3-benzylimidazolonyl, 2-pyridylmetylbenzimid-azolonyl, 2-imidazo[4,5-c]pyridinyl, imidazo[4,5-c]pyridin-onyl, 2-benzotiazolyl, 2,3,4,5-tetrahydro-4-metylbenzodiaze-pin-2,5-dion-l-yl, 6-klor-2,3,11,lla-tetrahydro-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll-dion-10-yl, 5,6-dimetyl-2-benzimidazolyl, l-metyl-4,5-difenyl-2-imidazolyletyl eller 4,5-difenyl-2-imidazolyletyl, og n betyr tallet 0 eller 1, i form av racemater og optiske antipoder, samt n-oksyder og farmasøytiske anvendbare syre-addisjonssalter derav karakterisert veda) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R<3 >betyr hydroksy eller C-L-Cg-alkoksy og de øvrige symboler har den ovenfor oppførte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel II hvori R<31> betyr hydroksy eller C^Cg-alkoksy og Z betyr en avgangsgruppe og R<1> har de ovenfor oppførte betydninger med et amin med den generelle formel III hvori R<2>, A, X og n har de ovenfor oppførte betydninger, eller b) ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvori R<3> betyr Cj^-Cg-alkylkarbonyloksy eller C^-Cg-alkoksy-C^-Cg-alkylkarbonyloksy og de øvrige symboler har den ovenfor oppførte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori R, R<1>, R<2>, A, X og n har den ovenfor oppførte betydning, med et acyleringsmiddel som avgir en Cj-Cg-alkyl-karbonyl- eller Ci-Cg-alkoksy-Ci-Cg-alkylkarbonylgruppe eller c) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R<3 >betyr C^-Cg-alkylaminokarbonyloksy, fenylaminokarbonyloksy, halogenfenylaminokarbonyloksy eller fenyl-C^-Cg-alkylaminokarbonyloksy og de øvrige symboler har den ovenfor oppførte betydning, omsetter en forbindelse med den ovenfor viste formel Ia med et C^-Cg-alkyl-, fenyl- eller fenyl-C^Cg-alkyl-isocyanat og hvis ønsket oksyderer man en erholdt forbindelse til det tilsvarende N-oksyd og/eller spalter opp et dannet racemat i de optiske antipoder og/eller overfører en erholdt forbindelse i et farmasøytisk an-vendbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av 2-[2-[[3-(2-benz imidazolyl)propyl]metylamino]-etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2oc-naf ty 1-metoksy acetat karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav l ved fremstilling av [lS,2S]-2-[2-[[5-(2-benztiazoly1)pentyl]metylamino]etyl]-6-f luor-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benz imidaz olyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO874757A 1986-11-14 1987-11-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalinderivater NO172237C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH456586 1986-11-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874757D0 NO874757D0 (no) 1987-11-13
NO874757L NO874757L (no) 1988-05-16
NO172237B true NO172237B (no) 1993-03-15
NO172237C NO172237C (no) 1993-06-23

Family

ID=4278454

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874757A NO172237C (no) 1986-11-14 1987-11-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalinderivater
NO1998001C NO1998001I1 (no) 1986-11-14 1998-01-09 Mibefradil

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1998001C NO1998001I1 (no) 1986-11-14 1998-01-09 Mibefradil

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4808605A (no)
EP (1) EP0268148B1 (no)
JP (1) JP2504490B2 (no)
KR (1) KR960004863B1 (no)
CN (1) CN1028991C (no)
AT (1) ATE70267T1 (no)
AU (1) AU600769B2 (no)
BG (1) BG60937B2 (no)
CA (1) CA1319144C (no)
CS (2) CS264350B2 (no)
DE (2) DE3775177D1 (no)
DK (1) DK171349B1 (no)
DZ (1) DZ1142A1 (no)
ES (1) ES2040234T3 (no)
FI (1) FI94414C (no)
GR (1) GR3004029T3 (no)
HK (1) HK110494A (no)
HU (1) HU215915B (no)
IE (1) IE60695B1 (no)
IL (1) IL84407A (no)
LV (1) LV5745B4 (no)
MC (1) MC1883A1 (no)
MX (1) MX173614B (no)
NL (1) NL970019I2 (no)
NO (2) NO172237C (no)
NZ (1) NZ222474A (no)
PH (1) PH23919A (no)
PT (1) PT86130B (no)
SG (1) SG114194G (no)
ZA (1) ZA878362B (no)
ZW (1) ZW20087A1 (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003283A1 (en) * 1988-12-05 1990-06-05 C. Anne Higley Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
CA2011461A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Urs Hengartner Tetrahydronaphthalene derivatives
NL9001522A (nl) * 1990-07-04 1992-02-03 Schreiner Luchtvaart Werkwijze voor het vervaardigen van een voorwerp bestaande uit een schuimkern en eventueel een of meer afdeklagen.
TW216770B (no) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5565449A (en) * 1991-10-18 1996-10-15 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
JP2941950B2 (ja) * 1994-11-23 1999-08-30 ニューロゲン コーポレイション 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
EP0750006B1 (en) 1995-06-23 2002-03-27 Technische Universiteit Delft Method of making a foamable film
US5910606A (en) * 1996-01-31 1999-06-08 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making α,β-unsaturated carboxylic acids
US5811557A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetonitrile anion
US5811556A (en) * 1997-04-30 1998-09-22 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via a naphthalenylacetic acid
US5808088A (en) * 1997-04-30 1998-09-15 Roche Colorado Corporation Preparation of mibefradil via an acetamide anion
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
CA2380032A1 (en) * 1999-07-28 2001-02-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
AU2001235363A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Mibefradil analogues and their use
WO2001062741A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Tetrahydronaphtalene derivatives and their use
ATE346159T1 (de) * 2000-05-08 2006-12-15 Pfizer Prod Inc Enzymatische spaltung von selektiven modulatoren des östrogenrezeptors
FR2827862A1 (fr) * 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
US6608097B2 (en) * 2001-10-10 2003-08-19 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of hypertension and angina
KR20030037081A (ko) * 2001-11-02 2003-05-12 한국과학기술연구원 Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
RU2373204C2 (ru) * 2003-07-28 2009-11-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Бензимидазольные, бензтиазольные и бензоксазольные производные и их применение в качестве модуляторов lta4h
KR20070054644A (ko) * 2004-07-26 2007-05-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
ATE551059T1 (de) 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
TW200906396A (en) * 2007-02-14 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv LTA4H modulators and uses thereof
BRPI0810399B8 (pt) * 2007-04-27 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo
EP2336125B1 (en) * 2008-04-11 2013-01-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
WO2009130679A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers
KR20110079736A (ko) * 2008-10-22 2011-07-07 액테리온 파마슈티칼 리미티드 가교된 테트라하이드로나프탈렌 유도체
WO2010046729A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydronaphthalene compounds
CA3027255C (en) 2009-07-10 2022-06-21 The General Hospital Corporation Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
WO2011109464A1 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP6957460B2 (ja) 2015-10-22 2021-11-02 カビオン・インコーポレイテッドＣａｖｉｏｎ， Ｉｎｃ． アンジェルマン症候群および関連する障害の処置方法
JP7134178B2 (ja) * 2017-02-15 2022-09-09 カビオン・インコーポレイテッド カルシウムチャネル阻害剤
MX2019012818A (es) 2017-04-26 2020-07-14 Cavion Inc Metodos para mejorar la memoria y la cognicion y para el tratamiento de trastornos de la memoria y cognitivos.
TW202027728A (zh) 2018-10-03 2020-08-01 美商卡凡恩公司 以(r)-2-(4-異丙基苯基)-n-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺治療自發性震顫
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
CN115850119A (zh) * 2022-11-26 2023-03-28 南昌大学 一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914216A (en) * 1962-12-18 1975-10-21 Boehringer Sohn Ingelheim 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones
BE793460A (fr) * 1971-12-29 1973-06-28 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles 1-aryl-3h,1,4-benzodiazepine-2,5-(1h
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
NO874757D0 (no) 1987-11-13
NO1998001I1 (no) 1998-01-09
DZ1142A1 (fr) 2004-09-13
FI94414C (fi) 1995-09-11
DK559987D0 (da) 1987-10-26
ZW20087A1 (en) 1988-07-20
HK110494A (en) 1994-10-21
CN87107875A (zh) 1988-05-25
ES2040234T3 (es) 1993-10-16
CS264350B2 (en) 1989-07-12
NZ222474A (en) 1990-02-26
JPS63139171A (ja) 1988-06-10
IE60695B1 (en) 1994-08-10
PT86130B (pt) 1990-11-20
MX9271A (es) 1993-09-01
LV5745B4 (lv) 1996-12-20
DK171349B1 (da) 1996-09-16
JP2504490B2 (ja) 1996-06-05
NO172237C (no) 1993-06-23
ATE70267T1 (de) 1991-12-15
DK559987A (da) 1988-05-15
AU600769B2 (en) 1990-08-23
LV5745A4 (lv) 1996-10-20
IL84407A0 (en) 1988-04-29
CS787487A2 (en) 1988-11-15
BG60937B2 (bg) 1996-06-28
PH23919A (en) 1990-01-23
HU215915B (hu) 1999-03-29
KR880006163A (ko) 1988-07-21
SG114194G (en) 1994-11-25
FI875024A0 (fi) 1987-11-13
CA1319144C (en) 1993-06-15
MC1883A1 (fr) 1989-01-24
GR3004029T3 (no) 1993-03-31
ZA878362B (en) 1988-05-16
NO874757L (no) 1988-05-16
CS394891A3 (en) 1992-06-17
AU8090987A (en) 1988-05-19
IL84407A (en) 1991-09-16
FI94414B (fi) 1995-05-31
FI875024A (fi) 1988-05-15
IE873070L (en) 1988-05-14
MX173614B (es) 1994-03-18
EP0268148B1 (de) 1991-12-11
EP0268148A1 (de) 1988-05-25
KR960004863B1 (en) 1996-04-16
NL970019I1 (nl) 1997-08-01
HUT60251A (en) 1992-08-28
DE3775177D1 (de) 1992-01-23
NL970019I2 (nl) 1997-11-03
DE19775076I2 (de) 2001-08-09
US4808605A (en) 1989-02-28
CN1028991C (zh) 1995-06-21
PT86130A (en) 1987-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172237B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalinderivater
US6346532B1 (en) Amide derivatives or salts thereof
JP5504259B2 (ja) 第ｉｘａ因子阻害剤としての複素環式化合物
NO301585B1 (no) Benzimidazoler og legemidler inneholdende disse
US20110077236A1 (en) New carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
NO300923B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
CN109734671B (zh) 苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
NZ241928A (en) Various diaza ,triaza and thiaza heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions
WO2005094805A1 (ja) イミン誘導体及びアミド誘導体
US8604217B2 (en) Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
HU218792B (hu) N-bifenil-metil-szubsztituált heterociklusos vegyületek és eljárás előállításukra
NO309566B1 (no) Nytt amidinonaftylderivat eller salt derav og farmasöytisk preparat inneholdende dette
NO178927B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler
US20230124361A1 (en) Small molecule sting antagonists
AU4903399A (en) Benzimidazoles, production thereof and use thereof as medicaments
US5463062A (en) Substituted cyclohexane derivatives, processes for their preparation and the use of the compounds for treating diseases
Alabaster et al. 2 (1H)-Quinolinones with cardiac stimulant activity. 2. Synthesis and biological activities of 6-(N-linked, five-membered heteroaryl) derivatives
KR100204697B1 (ko) 트리아졸릴 치환된 3급 아민 화합물 또는 이의 염
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
JP5669481B2 (ja) 医薬組成物
NO300772B1 (no) Benzimidazoler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, og anvendelse av disse
US20030225131A1 (en) Thrombin inhibitors
AU669736B2 (en) Benzimidazoles
WO2016184310A1 (zh) 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途
JPS6391385A (ja) 新規２−フエニルイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MAY 2003