NO301585B1 - Benzimidazoler og legemidler inneholdende disse - Google Patents

Benzimidazoler og legemidler inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO301585B1
NO301585B1 NO920476A NO920476A NO301585B1 NO 301585 B1 NO301585 B1 NO 301585B1 NO 920476 A NO920476 A NO 920476A NO 920476 A NO920476 A NO 920476A NO 301585 B1 NO301585 B1 NO 301585B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
group
imidazo
benzimidazol
biphenyl
Prior art date
Application number
NO920476A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920476L (no
NO920476D0 (no
Inventor
Norbert Hauel
Berthold Narr
Uwe Ries
Jacques Van Meel
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27202166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO301585(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4103492A external-priority patent/DE4103492A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO920476D0 publication Critical patent/NO920476D0/no
Publication of NO920476L publication Critical patent/NO920476L/no
Publication of NO301585B1 publication Critical patent/NO301585B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Oppfinnelsen angår benzimidazoler med den generelle formel I) hvor R- til R. er som definert i patentkrav l, deres l-, 3-isomer- blandinger og deres salter, son oppviser verdifulle egenskaper. De nye forbindelsene utgjør spesielt angiotensinantagonister.

Description

I EP-A-0 392 317, EP-A-0 400 835, EP-A-0 399 732 og US-A-
4 880 804 er det allerede beskrevet benzimidazoler som utgjør verdifulle angiotensin-antagonister. Det har nå vist seg at de nye benzimidazoler med den generelle formel
samt deres salter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, deres fysiologisk akseptable salter, med uorganiske eller organiske syrer eller baser, utgjør enda mer verdifulle angiotensin-antagonister, særlig angiotensin-II-antagonister.
I den generelle formel I ovenfor betyr:
R1i 4-stilling, et fluor-, klor- eller bromatom, en
alkyl-, cykloalkyl-, fluormetyl-, difluormetyl- eller trifluormetylgruppe og også et hydrogenatom, når R2betyr en imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-gruppe,
R2en 5-, 6- eller 7-leddet alkylenimino- eller alkenyleniminogruppe som eventuelt er substituert med én eller to alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylen-gruppe, og hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonyl- eller sulfonylgruppe,
en maleinsyreimidogruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkyl- eller fenylgruppe,■hvor substituentene kan være like eller forskjellige,
en benzimidazol-2-yl- eller 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-gruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en
cykloalkylgruppe, hvor fenylkjernen i en av de ovennevnte benzimidazolgrupper dessuten kan være substituert med et fluoratom eller med en metyl- eller trifluormetylgruppe, en imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl-, imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl- , 5,6,7, 8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-, imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrazin-2-yl-, imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridazin-2-yl-eller imidazo[4,5-d]pyridazin-2-yl-gruppe,
en via et karbonatom bundet pyridinring,
en via et karbonatom bundet imidazolylgruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en alkyl- eller benzylgruppe, og som i karbonskjelettet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe, eller
også en 8-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-gruppe i 6-stilling, når R-l er en metylgruppe og R3samtidig en n-propyl-gruppe,
R3en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, og
R4en karboksy- eller lH-tetrazolylgruppe,
og deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser,
hvorunder, om intet annet er angitt, en av de foran nevnte alkyldeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og en av de ovennevnte cykloalkyldeler kan inneholde 3 til 7 karbonatomer.
Eksempler på betydningen av restene R-j_ til R3som definert ovenfor, er for
R-l: et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl-, fluormetyl-, difluormetyl- eller trifluormetylgruppe,
R2: en 2-okso-pyrrolidino-, 2-okso-piperidino-, 2-oksoheksa-metylenimino-, propansultam-l-yl-, butansultam-l-yl-, pentan-sultam-l-yl-, maleinsyreimido-, 2-metyl-maleinsyreimido-, 2-fenyl-maleinsyreimido-, 2-metyl-3-fenyl-maleinsyreimido-, pyridin-2-yl-, 4-metyl-imidazol-2-yl-, l-metyl-imidazol-4-yl-, l-metyl-imidazol-5-yl-, l-benzyl-imidazol-4-yl-, 1-benzyl-imidazol-5-yl-, 1,2-dimetyl-iaridazol-4-yl-, 1,2-dimetyl-imidazol-5-yl-, l-benzyl-2-metyl-imidazol-4-yl, 1-benzyl-2-metyl-imidazol-5-yl-, benzimidazol-2-yl-, l-metyl-benzimidazol-2-yl-, l-etyl-benzimidazol-2-yl-, l-n-propyl-benzimidazol-2-yl-, l-isopropyl-benzimidazol-2-yl-, l-n-butyl-benzimidazol-2-yl-, l-isobutyl-benzimidazol-2-yl-, l-n-pentyl-benzimidazol-2-yl-, 1- n-heksyl-benzimidazol-2-yl-, l-cyklopropyl-benzimidazol-2-yl-, l-cyklobutyl-benzimidazol-2-yl-, 1-cyklopentyl-benzimidazol-2-yl-, l-cykloheksyl-benzimidazol-2-yl-, 5-metyl-benzimidazol-2-yl-, 1,5-dimetyl-benzimidazol-2-yl-, 1,6-dimetyl-benzimidazol-2-yl-, 1,4-dimetyl-benzimidazol-2-yl-, 5-fluor-l-metyl-benzimidazol-2-yl-, 6-fluor-l-metyl-benzimidazol-2-yl- , 5-trifluormetyl-benzimidazol-2-yl-, 5-trifluormetyl-1-metyl-benzimidazol-2-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl- , 4,5,6,7-tetrahydro-l-metyl-benzimidazol-2-yl-, 4,5,6,7-tetra-hydro-l-etyl-benzimidazol-2-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-l-n-butyl-benzimidazol-2-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-l-n-heksyl-benzimidazol-2-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-l-cyklopropyl-benzimidazol-2-yl-, 4,5,6,7-tetrahydro-l-cykloheksyl-benzimidazol-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-, 8-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2- yl-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl-, imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrazin-2-yl-, imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo[4,5-b]-pyrazin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridazin-2-yl- eller imidazo-[4,5-d]pyridazin-2-yl-gruppe, og
R3: en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, iso-butyl-, tert.butyl-, n-pentyl-, 1-metyl-butyl-, 2-metyl-butyl-, 3-metyl-butyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl- eller cyklo-pentylgruppe.
Særlig foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel I, er imidlertid slike hvor
i 4-stilling betyr et kloratom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en trifluormetylgruppe, eller også et hydrogenatom når R2betyr en imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-gruppe ,
R2 er en 5-, 6- eller 7-leddet alkyleniminogruppe, hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonyl- eller sulfonylgruppe,
en maleinsyreimidogruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller med en fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige,
en benzimidazol-2-yl- eller 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-gruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe, hvor fenylkjernen i en av de foran nevnte benzimidazolgrupper dessuten kan være substituert med et fluoratom eller med en metyl- eller trifluormetylgruppe, en imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl-, imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-tetra-hydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-, imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl-, imidazo[1,2-a] pyrazin-2-yl-, imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo[4,5-b]-pyrazin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridazin-2-yl- eller imidazo-[4,5-d]pyridazin-2-yl-gruppe,
en via et karbonatom bundet pyridinring eller
en imidazol-4-yl-gruppe som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med1til 3 karbonatomer eller med en benzylgruppe, og som i karbonskjelettet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
R3betyr en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 5 karbonatomer og
R4 betyr en karboksy- eller lH-tetrazolylgruppe,
spesielt de forbindelser med den generelle formel I, hvor
R1 i 4-stilling betyr en metylgruppe eller et kloratom eller også et hydrogenatom når R2betyr en imidazo[1,2-a]-pyrimidin-2-yl-gruppe,
R2 er en 5-, 6- eller 7-leddet alkyleniminogruppe, hvori en metylengruppe er erstattet med en karbonyl- eller sulfonylgruppe,
en maleinsyreimidogruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkyl- eller fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige,
en benzimidazol-2-yl- eller en 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-gruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, hvor fenylkjernen i en av de foran nevnte benzimidazolgrupper dessuten kan være substituert med et fluoratom, en imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl- eller imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl-gruppe, eller
en imidazol-4-yl-gruppe som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
R3 betyr en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 5 karbonatomer og
R4 betyr en karboksy- eller lH-tetrazolylgruppe,
og deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
Spesielt foretrukne forbindelser er illustrert i eksemplene 1, 2, 3, 4, 12, 18, 20, 21, 25, 26, 29, 34, 38, 39, 40, 41, 42, 44 og 51, særlig 1 og 51.
Forbindelsene kan fremstilles etter følgende fremgangsmåter :
a) cyklisering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
og R2er som innledningsvis definert,
en av restene X.^ eller Y1utgjør en gruppe med den generelle formel
og den andre av restene eller Y1utgjør en gruppe med den generelle formel
hvor R^ og R^er som innledningsvis definert,
Rg er et hydrogenatom eller en R3CO-gruppe, hvor R3er som definert ovenfor,
Z1 og Z2>som kan være like eller forskjellige, utgjør eventuelt substituerte aminogrupper eller hydroksy- eller merkaptogrupper som eventuelt er substituert med lavere alkylgrupper, eller
og Z2sammen utgjør et oksygen- eller svovelatom, en iminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med1til 3 karbonatomer, en alkylendioksy- eller alkylen-ditiogruppe som hver har 2 eller 3 karbonatomer, hvor imidlertid en av restene X.^eller Y1må utgjøre en gruppe med den generelle formel
Cykliseringen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller i en oppløsningsmiddelblanding som etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykol-dimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av det acyleringsmiddel som benyttes for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II, f.eks. i det tilsvarende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester eller amid, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, men fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel som fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, saltsyre, fosforsyre/ polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid, eller eventuelt også i nærvær av en base som kaliumetylat eller kalium-tert.butylat. Cykliseringen kan imidlertid også foretas uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel .
Særlig fordelaktig foretas omsetningen slik at en forbindelse med den generelle formel II fremstilles i reaksjonsblandingen ved reduksjon av en tilsvarende o-nitroamino-forbindelse, eventuelt i nærvær av en karboksylsyre med den generelle formel R^COOH, eller ved acylering av en tilsvarende o-diaminoforbindelse. Ved å stanse reduksjonen av nitrogruppen på hydroksylamintrinnet, oppnår man ved den påfølgende cyklisering N-oksydet av en forbindelse med den generelle formel I. Det således oppnådde N-oksyd overføres deretter ved reduksjon i en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I.
Den påfølgende reduksjon av det således oppnådde N-oksyd med formel I, overføres fortrinnsvis, i et oppløsningsmiddel som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, med salter som jern(II)-sulfat, tinn(II)klorid eller natriumditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
b) Omsetning av et benzimidazol med den generelle formel
hvor
R1til R^er som innledningsvis definert, med en bifenyl-forbindelse med den generelle formel
hvor
R4er som innledningsvis definert og
Z^utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, eller en substituert sulfonyloksygruppe, f.eks. en metansulfonyloksy-, fenyl-sulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, som metylenklorid, dietyl-eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalium-tert.butylat, trietylamin eller pyridin, hvorunder de to sistnevnte samtidig også kan benyttes som oppløsnings-middel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, f.eks. temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
Ved omsetningen oppnår man fortrinnsvis en blanding av 1-og 3-isomerene som deretter eventuelt kan spaltes i den tilsvarende 1- og 3-isomer, fortrinnsvis kromatografisk under bruk av et bærermateriale som kiselgel eller aluminiumoksyd. c) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R4utgjør en karboksygruppe: overføring av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R]Ltil R3er som innledningsvis definert, og
R4' utgjør en gruppe som ved hydrolyse, termolyse eller hydrogenolyse kan overføres i en karboksygruppe.
Eksempelvis kan funksjonelle derivater av karboksygruppen i likhet med deres usubstituerte eller substituerte amider, estere, tiolestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, nitrilgruppen eller tetrazolylgruppen ved hydrolyse overføres i en karboksygruppe, estere med tertiære alkoholer, f.eks. tert.butylester, ved termolyse overføres i en karboksygruppe og estere med aralkanoler, f.eks. benzyl-esteren, ved hydrogenolyse overføres i en karboksygruppe.
Hydrolysen utføres hensiktsmessig i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10°C og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Ved hydrolyse i nærvær av en organisk syre.som trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, kan eventuelt forekommende alkoholiske hydroksygrupper samtidig overføres i en tilsvarende acyloksygruppe, som f.eks. trifluoracetoksy-gruppen.
Betyr R4 ' i en forbindelse med den generelle formel V en cyano- eller aminokarbonylgruppe, kan disse gruppene også overføres med et nitritt, f.eks. natriumnitritt, i nærvær av en syre som svovelsyre, som samtidig kan tjene som opp-løsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, i karboksygruppen.
Betyr R ' i en forbindelse med den generelle formel V for eksempel den tertiære butyloksykarbonylgruppe, kan den tertiære butylgruppen også avspaltes termisk, eventuelt i et egnet oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en syre som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellom 4 0°C og 100°C.
Betyr R4' i en forbindelse med den generelle formel V for eksempel benzyloksykarbonylgruppen, kan benzylgruppen også avspaltes hydrogenlytisk i nærvær av en hydreringskatalysator som palladium/kull, i et egnet oppløsningsmiddel som metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyreetylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, f.eks. ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på
1 til 5 bar. Ved hydrogenolysen kan samtidig andre rester, f.eks. en nitrogruppe, med-reduseres til en aminogruppe, en benzyloksygruppe til en hydroksygruppe, en vinylidengruppe til en tilsvarende alkylidengruppe eller en kanelsyregruppe til en tilsvarende fenylpropionsyregruppe, eller erstattes med hydrogenatomer, f.eks. et halogenatom med et hydrogenatom. d) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R4utgjør en lH-tetrazolylgruppe: avspaltning av en beskyttelsesrest fra en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rl'R2°^R3er som innle<^nin9sv:'-s definert og
R4" utgjør en 1H-tetrazolylgruppe i 1- eller 3-stilling som er beskyttet med en beskyttelsesrest.
Som beskyttelsesrest kommer eksempelvis trifenylmetyl-, tributyltinn- eller trifenyltinn-gruppen i betraktning.
Avspaltningen av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis i nærvær av et hydrogenhalogenid, fortrinnsvis i nærvær av hydrogenklorid, i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller alkoholisk ammoniakk i et egnet oppløsnings-middel som metylenklorid, metanol, metanol/ammoniakk, etanol eller isopropanol, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, eller eventuelt, dersom omsetningen foretas i nærvær av alkoholisk ammoniakk, ved forhøyet temperatur, f.eks. temperaturer mellom 100 og 150°C,
fortrinnsvis ved temperaturer mellom 120 og 140°C,
e) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R4utgjør en 1H-tetrazolylgruppe: omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R1til R3er som innledningsvis definert, med hydrogenazidsyre eller salter derav.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 80 og 150°C, fortrinnsvis ved 125°C. Under omsetningen frigjøres hydrogenazidsyren hensiktsmessig fra et alkaliazid, f.eks. fra natriumazid i nærvær av en svak syre, f.eks. ammoniumklorid, eller ved at tetrazolidsaltet, oppnådd i reaksjonsblandingen ved omsetning med et salt av hydrogenazidsyren, fortrinnsvis med aluminiumazid eller tributyltinnazid, som dessuten hensiktsmessig fremstilles i reaksjonsblandingen ved omsetning av aluminiumklorid eller tributyltinnklorid med et alkaliazid, så som natriumazid, deretter surgjøres med en fortynnet syre, så som 2N saltsyre eller 2N svovelsyre.
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2utgjør en av de innledningsvis nevnte
imidazo[1,2-a]pyridin^2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-,
imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrazin-2-yl-, imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl- eller imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl- , grupper:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
en av restene A, B, C eller D er en metingruppe eller et nitrogenatom og de øvrige av restene A, B, C eller D utgjør metingrupper eller
A og B utgjør en metingruppe og -C=D-gruppen et svovelatom, Rg er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl-, alkoksy-, hydroksy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, cyano-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluormetyl-, alkanoyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonylgruppe og R10betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en metyl-, metoksy- eller hydroksygruppe, hvorunder dersom Rg og R1Qutgjør nabostilte metylgrupper, disse kan være knyttet sammen med hverandre med en metylen- eller etylengruppe,
med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, R3og R4er som innledningsvis definert, og
Z4utgjør en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som etanol, isopropanol, benzen, glykol, glykol-monometyleter, dimetylformamid eller dioksan, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 100°C. Omsetningen kan imidlertid også foretas uten oppløsningsmiddel.
g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2utgjør en av de innledningsvis nevnte benzimidazol-2-yl-, imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridazin-2-yl-, imidazo[4,5-d]pyridazin-2-yl- eller purin-8-yl-grupper: cyklisering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
ingen, én eller to av restene A^, P^, C1eller D1utgjør et nitrogenatom og
de gjenværende rester av restene A^ B^, C eller D.^ utgjør met ingrupper,
R er hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl-, alkoksy-, hydroksy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, cyano-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluormetyl-, alkanoyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonylgruppe og
R^2er et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en metyl-, metoksy- eller hydroksygruppe,
en av restene X2eller Y2utgjør en R 3-NH-gruppe og den andre av restene X2eller Y2utgjør en gruppe med den generelle formel
hvor
R1, R3og R4er som innledningsvis definert,
en av restene R13eller R14er et hydrogenatom og den andre av restene R13eller R^4er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe,
Zr, og Zc, som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt hydroksy-eller merkaptogrupper som er substituert med lavere alkylgrupper, eller
Zb c og Zc b sammen med et oksygen- eller svovelatom, betyr en •iminogruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe med1til 3 karbonatomer, en alkylendioksy- eller alkylen-ditiogruppe med 2 eller 3 karbonatomer, og eventuelt påfølgende hydrolyse.
Cykliseringen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding som etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykol-monometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfonlan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av acyleringsmidlet benyttet for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel X, f.eks. i det tilsvarende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester eller amid, eksempelvis ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel som fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base som kaliumetylat eller kalium-tert.butylat. Cykliseringen kan imidlertid også foretas uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel.
Omsetningen kan med fordel også foretas på den måte at en forbindelse med den generelle formel X fremstilles i reaksjonsblandingen ved reduksjon av en tilsvarende o-nitroamino-forbindelse, eventuelt i nærvær av en karboksylsyre med den generelle formel
hvor
R^, R3og R4er som innledningsvis definert, eller ved acylering av en tilsvarende o-diaminoforbindelse med en karboksylsyre med den generelle formel XI.
Ved å avbryte reduksjonen av nitrogruppen på hydroksyl-amin-trinnet oppnår man ved den påfølgende cyklisering, N-oksydet av en forbindelse med den generelle formel I. Det således oppnådde N-oksyd overføres deretter ved reduksjon i en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I.
Den påfølgende reduksjon av et således oppnådd N-oksyd utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller som jern, tinn eller sink, i nærvær av en syre som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, med salter som jern(II)sulfat, tinn(II)klorid eller natriumditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende hydrolyse utføres hensiktsmessig i nærvær av en syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, i nærvær av en base som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan, ved temperaturer mellom -10°C og 120°C, f.eks. ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt. Ved hydrolyse i nærvær av en organisk syre som trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, kan eventuelt forekommende alkoholiske hydroksygrupper samtidig overføres i en tilsvarende acyloksygruppe, så som trifluor-acetoksygruppen. h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R2utgjør en dihydropyridazin-3-on- eller pyridazin-3-on-gruppe som i 2-stilling kan ha en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som er substituert med en fenylgruppe, eller i karbonskjelettet kan være substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer:
omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel
hvor
R1#R3og R4er som innledningsvis definert og
E utgjør en etylen- eller etenylengruppe som eventuelt er substituert med én eller to alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller reaktive syrederivater derav, så som deres estere, amider eller halogenider, med et hydrazin med den generelle formel
hvor
R15utgjør et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som eventuelt er substituert med en fenylgruppe.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, iseddik, propionsyre og/eller i et overskudd av det anvendte hydrazin, resp. hydrazin-hydrat, ved temperaturer mellom 0 og 200°C, f.eks. ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt, og eventuelt i nærvær av en syre som svovelsyre eller p-toluensulfonsyre som kondensasjonsmiddel. Omsetningen kan imidlertid også foretas uten oppløsningsmiddel.
I omsetningene beskrevet ovenfor kan eventuelt forekommende reaktive grupper som hydroksy-, amino- eller alkyl-aminogrupper, beskyttes under omsetningen gjennom vanlige beskyttelsesgrupper som etter omsetningen igjen avspaltes.
Aktuelle beskyttelsesrester for en hydroksygruppe er for eksempel trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, tert.butyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen, og for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgruppen.
Den eventuelt påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest skjer fortrinnsvis hydrolytisk i et vandig oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre, så som saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Avspaltningen av en benzylrest skjer imidlertid fortrinnsvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium/kull i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyre-etylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre, f.eks. saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og under et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis på 3 til 5 bar.
En således oppnådd isomerblanding av en forbindelse med den generelle formel I kan eventuelt spaltes, fortrinnsvis kromatografisk ved bruk av en bærer, så som kiselgel eller aluminiumoksyd.
De oppnådde forbindelsene med den generelle formel I kan dessuten overføres i deres syreaddisjonssalter, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable salter, med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer for formålet kommer eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betraktning.
Dessuten lar de således oppnådde nye forbindelser med den generelle formel I, dersom de inneholder en karboksy- eller lH-tetrazolylgruppe, seg deretter eventuelt overføre i deres salter med uorganiske eller organiske baser, spesielt for farmasøytisk anvendelse, i deres fysiologisk akseptable salter. Som baser kommer herunder eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, cyklogheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin i betraktning.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II til XIII er tildels kjent fra litteraturen eller oppnås ifølge fremgangsmåter kjent fra litteraturen.
Således oppnås eksempelvis en forbindelse med den generelle formel II ved alkylering av en tilsvarende o-amino-nitroforbindelse og påfølgende reduksjon av nitrogruppen.
En utgangsforbindeIse med den generelle formel III, V, VI, VII, IX, X eller XII oppnår man ved acylering av et tilsvarende o-diamin eller en tilsvarende o-amino-nitrofor-bindelse, påfølgende reduksjon av nitrogruppen og påfølgende cyklisering av en således oppnådd o-diaminoforbindelse, eventuelt med påfølgende avspaltning av en benyttet beskyttelsesrest, eller ved cyklisering av et tilsvarende substituert benzimidazol med et tilsvarende amin, eller ved NH-alkylering av et tilsvarende lH-benzimidazol, hvorved den således oppnådde isomerblanding deretter skilles ved hjelp av vanlige metoder, f.eks. ved kromatografi. De foran nevnte utgangs-forbindelser er tildels beskrevet i EP-A-0 392 317.
Eksempelvis oppnår man 2-n-propyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-3H-benzimidazol ved omsetning av p-amino-acetofenon med smørsyreklorid, påfølgende nitrering, bromering, ringslutning med 2-aminopyridin til 6-n-butanoyl-amido-3-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-nitrobenzenet, som deretter etter reduksjon av nitrogruppen, overføres ved cyklisering i den ønskede forbindelse, eller
2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol ved nitrering av 3-metyl-4-n-butanoylamido-benzo-syremetylester, påfølgende reduksjon av nitrogruppen og cyklisering til 2-n-propyl-4^metyl-6-metoksykarbonyl-lH-benzimidazol, som deretter under cyklisering med 2-metylamino-anilin, overføres i den ønskede forbindelse.
Et benzimidazol hvori alkoksygruppen i 2-, 3-, 4- eller 5-stilling er substituert med en imidazol-rest, oppnår man eksempelvis ved omsetning av et tilsvarende 7-hydroksy-benzimidazol, som er beskrevet i EP-A-0 392 317, ved omsetning med et tilsvarende a-, w-dihalogenalkan og påfølgende omsetning med et tilsvarende imidazol.
De nye forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable salter, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De utgjør angiotensin-antagonister, spesielt angiotensin-II-antagonister.
Eksempelvis ble forbindelsene:
A=4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
B = 4 ' - [ [2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl] -2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
C = 4 '- [ [2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
D = 4'-[[2-n-butyl-6-(2 , 3-dimetylmaleinsyreimino)-4-metyl-benzimidazol-l-yl]-metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre-semihydrat,
E = 4'-[ (2-cyklopropyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre,
F = 4 ' -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
G = 4 '-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] -2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
H = 4'-[ (2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
I = 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl,
J = 4'-[(2-n-propyl-4-klor-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] -2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-hydro-klorid og
K = 4'-[ [2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[2,1-b]-tiazol-6-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre
L = 4 '-[(2-etyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre undersøkt med henblikk på deres biologiske virkninger på følgende måte:
Anaiotensin- II- reseptorbinding, metodebeskrivelse
Lungevev fra rotte ble hoogenisert i Tris-buffer (50 mMol Tris,150 mMol NACl, 5 mMol EDTA, pH 7,40) og sentrifugert to ganger, hver gang i 20 min. ved 20.000 x g. Den endelige sentrifugeknapp ble resuspendert i inkubasjonsbuffer (50 mMol Tris, 5 mMol MgCl2, 0,2% BSA, pH 7,40) 1:75, beregnet på basis av vekten av det fuktige vev. Porsjoner på 0/1 ml homogenat
125
ble inkubert i 60 min. ved 37°C med 50 pM [ I]-angiotensin II (NEN, Dreieich, Tyskland) og tiltagende konsentrasjoner av testforbindelsen i et totalvolum på 0,25 ml. Inkubasjonen ble avsluttet ved hurtig filtrering gjennom glassfiberfilter-matte. Filterne ble vasket med 4 ml iskald buffer (25 mMol Tris, 2,5 mMol MgCl2, 0,1% BSA, pH 7,40). Den bundne radio-aktivitet ble målt i en gamma-teller. Ut fra
dose/virkningskurven ble den tilsvarende IC5Q-verdi bestemt.
I den beskrevne test oppviste forbindelsene A til S følgende IC^q-verdier:
Dessuten ble forbindelsene A, B, C, D, E og G testet-på deres virkninger på bevisste, renalt hypertensive rotter etter peroral administrasjon, i henhold til metoder kjent fra litteraturen. Ved en dose på 10 mg/kg oppviste disse forbindelsene en blodtrykkssenkende virkning.
Ved tilførsel av de ovennevnte forbindelser opptil en dose på 3 0 mg/kg i.v. kunne det ikke iakttas toksiske bivirkninger, f.eks. ingen negativ inotrop virkning og ingen hjerterytmeforstyrrelser. Forbindelsene er således vel tolererbare.
På grunn av deres farmakologiske egenskaper egner de nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable salter, seg til behandling av hypertoni og hjerteinsuffisiens, til behandling av ischemiske perifere sirkulasjonsforstyrrelser, ved myokardieischemi (angina), til forebyggelse av hjerte-insuf f isiensutvikling etter myokardieinfarkt, til behandling av diabetisk nefropati, glaukom, gastrointestinale sykdommer og blæresykdommer.
Dessuten egner de nye forbindelsene og deres fysiologisk akseptable salter seg til behandling av pulmonale sykdommer, f.eks. lungeødemer og kronisk bronkitt, til forebyggelse av arteriell re-stenose etter angioplastikk, av fortykninger av karveggen etter karoperasjoner, arteriosklerose og diabetisk angiopati. På grunn av påvirkningen av acetylcholin- og dopamin-frigjøringen gjennom angiotensin i hjernen, egner de nye angiotensin-antagonistene seg også til å fjerne sentral-nervøse forstyrrelser, f.eks. ved depresjoner, ved Alzheimers sykdom, Parkinson-syndromet, bulemi, samt ved forstyrrelser av kognitive funksjoner.
Den nødvendige dosering for å oppnå en ønsket virkning utgjør ved intravenøs tilførsel hensiktsmessig 20 til 100 mg, fortrinnsvis 30 til 70 mg, og ved peroral tilførsel 50 til 200 mg, fortrinnsvis 75 til 150 mg, gitt 1 til 3 ganger daglig. Forbindelser med den generelle formel I lar seg herunder innarbeide, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, f.eks. blodtrykkssenkende midler, diuretika og/eller kalsiumantagonister, sammen med én eller flere inerte vanlige bærestoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallin.sk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hård-fett eller egnede blandinger av disse, i vanlige galeniske tilberedninger som tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, suspensjoner eller stikkpiller.
I de ovennevnte kombinasjoner kan det således ytterligere inngå virkestoffer, så som bendroflumetiazid, klortiazid, hydroklortiazid, spironolakton, benztiazid, cyklotiazid, etakrynsyre, furosemid, metoprolol, prazosin, atenolol, propranolol (di)hydralazin-hydroklorid, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin og nitrendipin. Dosen for disse virkestoffene utgjør herunder hensiktsmessig 1/5 av den ellers anbefalte laveste dosering opp til l/l av den vanligvis anbefalte dosering, hvilket vil si for eksempel 15 til 200 mg hydroklortiazid, 125 til 2000 mg klortiazid, 15 til 200 mg etakrynsyre, 5 til 80 mg furosemid, 20 til 480 mg propranolol, 5 til 60 mg felodipin, 5 til 60 mg nifedipin eller 5 til 60 mg nitrendipin.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel A
4'-[[2-n-butyl-7-[5-(imidazol-l-yl)-pentyloksy]-4-metylbenz-imidazol- l- yll- metyl]- bifenyl- 2- karboksylsyre- hydrat
0,7 g (1,15 mMol)4'-[[2-n-butyl-7-[5-(imidazol-l-yl)-pentyloksy]-4-metylbenzimidazol-l-yl]metyl]bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester oppløses i 35 ml metylenklorid, tilsettes 5 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med metylenklorid og utristes med vann og med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den1 organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det således oppnådde råprodukt renses over en kisel-gelsøyle (partikkelstørrelse: 0,063-0,02 mm, etylacetat/- etanol/ammoniakk = 90:10:0,1) og krystalliseres fra aceton. Utbytte: 0,19 g (29,9% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 185-187°C
<C>34<H>38<N>4°3X H2° (550'70)
Massespektrum: m/e = M<+>550
Eksempel 1
4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i dimetylformamid.
Utbytte: 63,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 261-263°C
<C>33<H>30<N>4°2 (<5>14,60)
Eksempel 2
4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Til en oppløsning av 1,60 g (3,3 mMol) 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano-bifenyl i 50 ml dimetylformamid tilsettes 4,3 g (66 mMol) natriumazid og 3,5 g (66 mMol) ammoniumklorid og blandingen omrøres i 24 timer ved 140°C. Deretter tilsettes vann, hvorpå bunnfallet suges av. Det således oppnådde råprodukt renses kromatografiske på kiselgel (300 g kiselgel, metylenklorid + 6% etanol).
Utbytte: 900 mg (51% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 228-23 0°C
<C>33H30<N>8 (<5>38,70)
Eksempel 3
4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 49,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: sintrer fra 186°C
<C>29<H>31N7°2<S>(541'70>
Eksempel 4
4'-[[2-etyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-etyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano- bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 60,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft, sintrer fra 194°C
<C>28<H>29N7°2<S>(527,70)
Eksempel 5
4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 48,0% av det teoretiske,
Smeltepunkt: amorft, sintrer fra 183°C
<C>30<H>33N7°2S (555'70>
Eksempel 6
4 ' -[[2-n-<p>rop<y>l-4-et<y>l-6-(butansultam-l-<y>l)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-n-propyl-4-etyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 27,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft, sintrer fra 189°C
<C>3Q<H>33N702<S>(555,70)
Eksempel 7
4'-[[2-etyl-4-etyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4 ' -[[2-etyl-4-etyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 3 9,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft, sintrer fra 212°C
<C>29<H>31N7°2<S>(541'70)
Eksempel 8
4 '-[[2-n-propyl-4-isopropyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-n-propyl-4-isopropyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl] -2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 22,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
<C>31<H>35N7°2<S>(569'70)
Eksempel 9
4'-[[2-etyl-4-isopropyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-etyl-4-isopropyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyanobifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 24,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft, sintrer fra 20 9°C
<C>30<H>33N7°2<S>(555,70)
Eksempel 10
4'-[[2-n-propyl-4-trifluormetyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4 ' - [ [2-n-propyl-4-trifluormetyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl] - 2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 17,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 199-203°C
<C>29<H>28<F>3N7°2<S>(595,70)
Eksempel 11
4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4 ' -[ [2-n-butyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl] - bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 48,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 233-235°C
<C>34<H>32<N>4°2 (<5>28'70>
Eksempel 12
4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4 ' -[ [2-n-butyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl] - 2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 41,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 235-237°C
<C>34<H>32<N>8 (<5>52,70)
Eksempel 13
4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4 '- [ [2-n-propyl-4-metyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl] -2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 51,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft, sintrer fra 140°C
<C>30H31N7<O>(505,60)
Eksempel 14
4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 3 9,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft, sintrer fra 128°C
<C>31H33<N>7<0>(519,70)
Eksempel 15
4 '- [ [2-n-propyl-4-metyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet fra 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(2-okso-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-(2-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-bifenyl ved avspaltning av trifenylmetylgruppen ved hjelp av metanolisk saltsyre.
Utbytte: 51,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft, sintrer fra 115°C
<C>30<H>31<N>7° (<5>05'6°)
Eksempel16
4 ' -[ [2-n-propyl-6-(imidazo[1,2-a] pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[2-n-propyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 54,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 202-204°C
<C>31<H>26<N>4°2 (<4>86<60>
Eksempel 17
4 '-[[2-n-butyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[2-n-butyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 41,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 193-195°C
<C>32<H>28<N>4°2 (<5>00,60)
Eksempel 18
4'-[[2-n-propyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[ [2-n-propyl-6-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 28,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 187-189°C
<C>31<H>26<N>8 (<5>10,60)
Eksempel 19
4 '- [ [2-n-butyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-n-butyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 23,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 170-173°C
<C>32H28<N>8 (<5>24,60)
Eksempel 20
4 ' - [ [2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]- metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 38,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 195-197°C (etter fordampning av oppløsnings-midlet)
Smeltepunkt: 299-303°C (metylenklorid/etanol = 20:1) C32<H>28<N>4°2 (<5>00,60)
Eksempel 21
4' - [[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] - metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 21,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: sintrer fra 18l°C
<C>32<H>28N8(524,60)
Eksempel 22
4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 51,0% av det teoretiske
Smeltepunkt: 194-197°C
<C>33<H>30<N>4°2 (<5>14,60)
Eksempel 23
4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] - metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 26,0% av det teoretiske
<C>33<H>30<N>8 (<5>38,60)
Eksempel 24
4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] - metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 47% av det teoretiske
Smeltepunkt: 224-226°C (etter fordampning av oppløsnings-midlet)
Smeltepunkt: 294-297°C (metylenklorid/etanol =20:1)<C>31<H>27<N>5°2 (<5>01,60)
Eksempel 25
4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl] - bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 43% av det teoretiske
Smeltepunkt: 192-195°C (etter fordampning av oppløsningsmidlet) Smeltepunkt: >300°C (metylenklorid/etanol = 20:1)
<C>30<H>26N4°2S (506,64)
Eksempel 2 6
4 '-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[ [2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl] - 2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 21% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft, sintrer fra 196°C
<C>30H26<N>8<S>(530,67)
Eksempel 27
4 '-[ [2-n-propyl-4-metyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4 ' -[ [2-n-propyl-4-metyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-cyano-bif enyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 28% av det teoretiske
Smeltepunkt: 202-205°C
<C>32H28<N>8 (<5>24,64)
Eksempel 28
4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[ [2-n-propyl-4-metyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl] -bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 43% av det teoretiske
Smeltepunkt: 239-242°C
<C>32<H>28<N>4°2 (<5>00,61)
Eksempel 29
4 '- [ [2-n-butyl-6- (2 , 3-dimetylmaleinsyreimino) -4-metyl-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-semihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[2-n-butyl-6-(2,3-dimetylmaleinsyreimino)-4-metyl-benz-imidazol-l-yl] - metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 88,9% av det teoretiske
Smeltepunkt: 321-322°C
<C>32<H>31<N>3°4X 0,5 H2° (530'62)
Eksempel 3 0
4'-[[6-(2,3-dimetylmaleinsyreimino)-2-n-propyl-4-metyl-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-semihydrat
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[6-(2,3-dimetylmaleinsyreimino)-2-n-propyl-4-metyl-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 75,4% av det teoretiske
Smeltepunkt: 329-331°C
C31H29N3°4 x 0,5 H2°(516'6°)
Eksempel 31
4 '- [ [2-n-propyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[[2-n-propyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 32% av det teoretiske
Smeltepunkt: 250-253°C
<C>31<H>26<N>4°2<<4>86,60)
Eksempel 32
4'-[(2-n-propyl-4-etyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4 '-[(2-n-propyl-4-etyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 64% av det teoretiske
Smeltepunkt: 217-219°C
<C>34<H>32<N>4°2 (<5>28'7°)
Eksempel 33
4 '-[(2-n-propyl-4-etyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[(2-n-propyl-4-etyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 15% av det teoretiske
Smeltepunkt: 215-217°C
<C>34H32<N>8 (<5>52'70>
Eksempel 34
4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 52% av det teoretiske
Smeltepunkt: 244-246°C
<C>33<H>28<N>4°2 (<5>12,60)
Eksempel 35
4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 59% av det teoretiske
Smeltepunkt: 245-247°C
<C>33H28<N>8<<5>36'65>
Eksempel 3 6
4'-[(2-cyklobutyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[(2-cyklobutyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 63% av det teoretiske
Smeltepunkt: 189-191°C
C34<H>30<N>4°2(526'60>
Eksempel 37
4'-[(2-cyklobutyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[(2-cyklobutyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 61% av det teoretiske
Smeltepunkt: 197-199°C
<C>34H30<N>8 (<5>50,70)
Eksempel 3 8
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og tri fluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 34% av det teoretiske
Smeltepunkt: 250-252°C
C33H29FN402 (532,60)
Eksempel 3 9
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 16,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 275°C (dekomp.)
C31H2?Ng x H20 (543,65)
Eksempel 4 0
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butyl-ester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 67% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 240°C (sintrer)
<C>32<H>32<N>4°2 (<5>04,64)
Eksempel 41
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4 ' -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 73,5% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 275°C (dekomp.)
<C>32<H>32<N>8 (<5>28,67)
Eksempel 42
4 ' - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-6-fluor-benzimidazol-2-yl) - benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-6-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 76% av det teoretiske
Smeltepunkt: 243-245°C
C33H29FN4°2(532,60)
Massespektrum: m/e = 532
Eksempel 43
4 '-[(2-n-propyl-4-klor-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4 ' -[(2-n-propyl-4-klor-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i
metylenklorid.
Utbytte: 52,7% av det teoretiske
Smeltepunkt: 292-295°C
C32H27CN4°2 <535'06)
-verdi: 0,3 0 (Kiselgel; metylenklorid/etanol = 19:1)
Eksempel 44
4'-[(2-n-propyl-4-klor-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4 ' - [ (2-n-propyl-4-klor-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] -2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 54,8% av det teoretiske
Smeltepunkt: sintrer fra 204°C
C32H27C1N8 x HC1 (595,55)
R^-verdi: 0,20 (Kiselgel; petroleter/etylacetat = 1:1 og
1% iseddik)
Eksempel 45
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol- l- yl)- metyl]- bifenyl- 2- karboksylsyre
a) 3- metvl- 4- butyrylamino- 5- nitro- acetofenon
32,6 g (148 mMol) 3-metyl-4-butyrylamino-acetofenon
tilsettes porsjonvis under omrøring ved -15°C i 300 ml røkende salpetersyre og omrøres videre i 3 0 minutter ved -15°C. Reaksjonsblandingen helles deretter under omrøring over på3liter is. Det utfelte råprodukt suges av, vaskes med 400 ml vann, tørkes og renses ved omkrystallisering fra etanol/- dietyleter (1:1).
Utbytte: 23,8 g (61,0% av det teoretiske)
R^-verdi: 0,32 (Kiselgel; metylenklorid)
R^-verdi: 0,48 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 50:1)
b) 3- metvl- 4 - butyrylamino- 5- nitro- 1- bromacetofenon
I en oppløsning av 23,8 g (90 mMol) 3-metyl-4-butyrylamino-5-nitro-acetofenon i 900 ml diklormetan dryppes det ved romtemperatur under omrøring inn en oppløsning av 16,0 g (200 mMol) brom i 140 ml dioksan så langsomt at det hele tiden skjer en avfarvning av reaksjonsblandingen. Deretter omrøres i ytterligere to timer, hvoretter reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum. Det således oppnådde residuum utgnis med ca. 20 ml diklormetan/dietyleter (1:1), suges av og tørkes. Det oppnås derved 23 g (74% av det teoretiske) 3-metyl-4-butyrylamino-5-nitro-co-bromacetofenon, som fremdeles inneholder ca. 10% utgangsmateriale. Produktet omsettes videre uten ytterligere rensing.
R^-verdi: 0,69 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 50:1) R^-verdi: 0,84 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
c) 2- butyrylamino- 3- nitro- 5-( imidazo- 4- yl)- toluen
En oppløsning av 6,8 g (20 mMol) 3-metyl-4-butyrylamino-5-nitro-w-bromacetofenon i 20 ml formamid oppvarmes i 2 timer til 140°C. Den avkjølte oppløsningen helles deretter over i ca. 50 ml IN ammoniakk og omrøres i ca. 15 minutter. Det utfelte råproduktet suges av, tilsettes 50 ml vann og tørkes. Det oppnås derved 4,4 g (75% av det teoretiske) av produktet, som omsettes videre uten ytterligere rensing.
R^-verdi: 0,29 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
d) 2- butyrvlamino- 3- nitro- 5-( l- metyl- imidazol- 4- yl)- toluen
Til en oppløsning av 2,5 g (8,7 mMol) 2-butyrylamino-3-nitro-5-(imidazol-4-yl)-toluen og 5,2 g (30 mMol) kaliumkarbonat-dihydrat i 30 ml dimetylsulfoksyd tilsettes dråpevis 1,3 g (9,5 mMol) metyljodid ved romtemperatur, hvoretter blandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen røres deretter inn i ca. 150 ml vann og ekstraheres 4 ganger med 25 ml porsjoner etylacetat. De organiske ekstraktene vaskes med ca. 3 0 ml vann, tørkes og inndampes. Det således oppnådde råprodukt renses ved søylekromatografi (300 g kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol = 30:1).
Utbytte: 640 mg (24% av det teoretiske)
R^-verdi: 0,54 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
e) 2- butyrylamino- 3- amino- 5-( l- metyl- imidazol- 4- yl)- toluen 640 mg (2,1 mMol) 2-butyrylamino-3-nitro-5-(1-metyl-imidazol-4-yl)-toluen i 30 ml metanol hydreres under tilsetning av ca. 200 mg palladium/kull (20%) ved romtemperatur og under et hydrogentrykk på 5 bar. Etter fullstendig hydrogenopptak, frafiltreres katalysatoren, hvoretter filtratet inndampes. Det derved oppnådde råprodukt omsettes videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 600 mg (100% av det teoretiske)
Rf-verdi: 0,23 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
f) 2- n- propyl- 4- metyl- 6-( l- metyl- imidazol- 4- vl)- benzimidazol 600 mg (2,1 mMol) 2-butyrylamino-3-amino-5-(1-metyl-imidazol-4-yl)-toluen i 10 ml iseddik kokes under tilbakeløps-kjøling i 1 time. Deretter inndampes blandingen til tørrhet i vakuum, hvoretter residuet tilsettes ca. 15 ml vann, gjøres alkalisk med ammoniakk og ekstraheres 4 ganger med ca. 10 ml porsjoner etylacetat. De organiske ekstraktene vaskes med ca.15 ml vann, tørkes og inndampes. Det således oppnådde råprodukt omsettes videre uten ytterligere rensing.
Utbytte: 420 mg (79% av det teoretiske)
R^-verdi: 0,37 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
g) 4 '-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol- l- yl)- metvll - bifenyl- 2- karboksylsyre- tert. butylester
Til en oppløsning av 200 mg (0,79 mMol) 2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol og 90 mg
(0,8 mMol) kalium-tert.butylat i 5 ml dimetylsulfoksyd tilsettes 280 mg (0,8 mMol) 4'-brommetyl-bifenyl-2-karboksylsyre -tert.butylester, hvoretter blandingen omrøres i 90 minutter ved romtemperatur. Den innrøres deretter i ca. 40 ml vann, ekstraheres 4 ganger med ca. 10 ml porsjoner etylacetat, hvoretter de organiske ekstraktene vaskes med 10 ml vann, tørkes og inndampes til tørrhet. Det således oppnådde produkt
renses ved søylekromatografi (100 g kiselgel, eluent: diklormetan/metanol = 30:1).
Utbytte: 23 0 mg (56% av det teoretiske)
R^-verdi: 0,61 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
h) 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol- l- yl)- metyll- bifenyl- 2- karboksylsyre
En oppløsning av 230 mg (0,44 mMol) 4 ' -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] - bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og 2 ml trifluoreddiksyre i 10 ml diklormetan omrøres ved romtemperatur over natten og inndampes deretter til tørrhet. Residuet oppløses i ca. 5 ml fortynnet natronlut og oppløsningen nøytraliseres med etylacetat, hvoretter det utfelte bunnfall suges av, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 120 mg (59% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 293-295°C
Rj-verdi: 0,3 9 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel 46
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 24% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 255-257°C
R^-verdi: 0,24 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)<C>29<H>28N8X H2° (506'62)
Eksempel 47
4 ' - [ (2-etyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1, 2-a]-pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4 ' -[(2-etyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 21% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
R^-verdi: 0,27 (Kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)<C>31H30<N>8<<5>14'64>
Eksempel 48
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(8-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(8-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 87% av det teoretiske
Smeltepunkt: 295-297°C
R^-verdi: 0,34 (Kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)<C>33<H>30N4°2X H2° <532'65>
Eksempel 4 9
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-pyridyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(2-pyridyl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 56% av det teoretiske
Smeltepunkt: fra 136°C (dekomp.)
<C>3Q<H>27<N>7x 0,5 H20 (494,60)
Eksempel 50
4 ' - [ (2-n-propyl-4-metyl-6- (8-metyl-imidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(8-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 19% av det teoretiske
Smeltepunkt:, amorft
Rf-verdi: 0,36 (Kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)<C>33H30<N>8 (<5>38,61)
Massespektrum: m/e = 538
Eksempel 51
4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 50% av det teoretiske
Smeltepunkt:. >3 00°C
R^-verdi: 0,16 (Kiselgel; metylenklorid/etanol = 9:1)
Eksempel 52
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Utbytte: 84% av det teoretiske
Smeltepunkt: 285-286°C
R^-verdi: 0,55 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel 53
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6- (l-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 41 -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-isopropyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl] - 2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
Utbytte: 18% av det teoretiske
Smeltepunkt: amorft
R^-verdi: 0,29 (Kiselgel; metylenklorid/metanol = 9:1)<C>31<H>32<N>8<<5>16'66)
Massespektrum: m/e = 516
Eksempel 54
4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-benzyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre
Fremstillet analogt med Eksempel A fra 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-benzyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-tert.butylester og trifluoreddiksyre i metylenklorid.
Eksempel 55
4 '- [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(l-benzyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 4 ' -[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-benzyl-imidazol-4-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-cyano-bifenyl og natriumazid i dimetylformamid.
I de etterfølgende farmasøytiske anvendelseseksempler kan enhver egnet forbindelse med formel I, spesielt slike hvor R4utgjør en karboksy- eller lH-tetrazolylgruppe, benyttes som virkestoff:
Eksempel I
Ampuller, inneholdende 50 mg virkestoff per 5 ml
Fremstilling:
I en del av vannet oppløses buffer-forbindelsene og natriumkloridet som tilsettes for å gi en isoton oppløsning. Virkestoffet tilsettes og etter fullstendig oppløsning, tilsettes vann til det angitte volum.
Eksempel II
Ampuller, inneholdende 100 mg virkestoff per 5 ml
Fremstilling:
I en del av vannet oppløses metylglukamin, hvoretter virkestoffet under omrøring og oppvarming, bringes til opp-løsning. Etter tilsetning av oppløsningsmidlet påfylles vann til det angitte volum.
Eksempel III
Tabletter, inneholdende 50 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet, CaHP04, melkesukker og maisstivelse fuktes jevnt med en vandig PVP-oppløsning. Massen presses gjennom en 2 mm sikt, tørkes i omlufts-tørkeskap ved 50°C og siktes på nytt.
Etter innblanding av glattemidlet, presses granulatet på en tabletteringsmaskin.
Eksempel IV
Drasjéer, inneholdende 50 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet blandes med hjelpestoffene og fuktes med en vandig gelatinoppløsning. Etter sikting og tørking, blandes granulatet med magnesiumstearat og presses til kjerner.
De således fremstillede kjerner drasjéres etter kjente fremgangsmåter. Drasjéringssuspensjonen eller -oppløsningen kan tilsettes farvestoff.
Eksempel V
Drasjéer, inneholdende 100 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet blandes med hjelpestoffene og fuktes med en vandig PVP-oppløsning. Den fuktige masse sendes gjennom en 1,5 mm sikt og tørkes ved 45°C. Etter tørkingen foretas ny sikting, hvorpå magnesiumstearatet blandes inn. Blandingen
presses til kjerner.
De således fremstillede kjerner drasjéres deretter etter kjente fremgangsmåter. Drasjéringssuspensjonen eller
-oppløsningen kan tilsettes farvestoffer.
Eksempel VI
Kapsler, inneholdende 250 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet og maisstivelse blandes og fuktes med vann. Den fuktige masse siktes og tørkes. Det tørre granulat siktes og blandes med magnesiumstearat. Sluttblandingen fylles over på hård-gelatin-kapsler av størrelse 1.
Eksempel VII
Peroral suspensjon, inneholdende 50 mg virkestoff per 5 ml
Fremstilling:
Destillert vann oppvarmes til 70°C. I dette oppløses hydroksyetylcellulose under omrøring. Ved tilsetning av sorbitoloppløsning og glycerol avkjøles blandingen til rom temperatur. Ved romtemperatur tilsettes sorbinsyre, aroma- og virkestoff. For å befri suspensjonen for luft, foretas evakuering under omrøring. En dose = 50 mg inngår i 5,0 ml.
Eksempel VIII
Suppositorier, inneholdende 100 mg virkestoff
Fremstilling:
Hårdfettet smeltes og ved 4 0°C dispergeres det oppmalte virkestoff homogent i smeiten. Det avkjøles til 3 8°C og støpes i svakt avkjølte suppositorieformer.

Claims (9)

1. Benzimidazoler,karakterisert vedden generelle formel
hvor R1i 4-stilling betyr et fluor-, klor- eller bromatom, en alkyl-, cykloalkyl-, fluormetyl-, difluormetyl- eller trifluormetylgruppe og også et hydrogenatom, når R2betyr en imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-gruppe, R2er en 5-, 6- eller 7-leddet alkylenimino- eller alkenyleniminogruppe som eventuelt er substituert med én eller to alkylgrupper eller med en tetrametylen- eller pentametylen-gruppe, og hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonyl- eller sulfonylgruppe, en maleinsyreimidogruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkyl- eller fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en benzimidazol-2-yl- eller 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-gruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe, hvor fenylkjernen i en av de ovennevnte benzimidazolgrupper dessuten kan være substituert med et fluoratom eller med en metyl- eller trifluormetylgruppe, en imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl-, imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, imidazo[1,2-a] pyrimidin-2-yl-, imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, imidazo[4,5- c]pyridin-2-yl-, imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrazin-2-yl-, imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridazin-2-yl-eller imidazo[4,5-d]pyridazin-2-yl-gruppe, en via et karbonatom bundet pyridinring, en via et karbonatom bundet imidazolylgruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en alkyl- eller benzylgruppe, og som i karbonskjelettet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe, eller også en 8-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-gruppe i 6-stilling, når R-j_ er en metylgruppe og R3samtidig en n-propyl-gruppe, R3 betyr en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, og R^ betyr en karboksy- eller lH-tetrazolylgruppe, og deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, hvorunder, om intet annet er angitt, en av de foran nevnte alkyldeler kan inneholde 1 til 3 karbonatomer og en av de ovennevnte cykloalkyldeler kan inneholde 3 til 7 karbonatomer.
2. Benzimidazoler med den generelle formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat R^ i 4-stilling betyr et kloratom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en trifluormetylgruppe, eller også et hydrogenatom når R2betyr en imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-gruppe , R2 er en 5-, 6- eller 7-leddet alkyleniminogruppe, hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonyl- eller sulfonylgruppe, en maleinsyreimidogruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller med en fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en benzimidazol-2-yl- eller 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-gruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller med en cykloalkylgruppe, hvor fenylkjernen i en av de foran nevnte benzimidazolgrupper dessuten kan være substituert med et fluoratom eller med en metyl- eller trifluormetylgruppe, en imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl-, imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-tetra-hydro-imidazo[1,2^a]pyridin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-, imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, imidazo[1, 2-c]pyrimidin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrazin-2-yl-, imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-, purin-8-yl-, imidazo[4,5-b]-pyrazin-2-yl-, imidazo[4,5-c]pyridazin-2-yl- eller imidazo-[4,5-d]pyridazin-2-yl-gruppe, en via et karbonatom bundet pyridinring eller en imidazol-4-yl-gruppe som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller med en benzylgruppe, og som i karbonskjelettet dessuten kan være substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, R3betyr en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 5 karbonatomer og R4betyr en karboksy- eller lH-tetrazolylgruppe, og deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
3. Benzimidazoler med den generelle formel I ifølge krav1,karakterisert vedat R.^ i 4-stilling betyr en metylgruppe eller et kloratom eller også et hydrogenatom når R2betyr en imidazo[1,2-a]-pyrimidin-2-yl-gruppe, R2er en 5-, 6- eller 7-leddet alkyleniminogruppe, hvori en metylengruppe er erstattet med en karbonyl- eller sulfonylgruppe, en maleinsyreimidogruppe som eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkyl- eller fenylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en benzimidazol-2-yl- eller en 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-gruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, hvor fenylkjernen i en av de foran nevnte benzimidazolgrupper dessuten kan være substituert med et fluoratom, en imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl- eller imidazo[2,1-b] tiazol-6-yl-gruppe, eller en imidazol-4-yl-gruppe som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, R betyr en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 5 karbonatomer og R4betyr en karboksy- eller 1H-tetrazolylgruppe, og deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
4. Benzimidazol med den generelle formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra (a) 4 ' -[[2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, (b) 4 '- [ [2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl, (c) 4 ' - [ [2-n-propyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, (d) 4'-[[2-n-butyl-6-(2,3-dimetylmaleinsyreimino)-4-metyl-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, (e) 4 ' -[(2-cyklopropyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, (f) 4 '-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-5-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, (g) 4'-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, (h) 4 '-[(2-n-propyl-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, (i) 4 ' - [ (2-n-propyl-4-metyl-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, (j) 4'-[(2-n-propyl-4-klor-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, (k) 4 '-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre,
(1) 4 ' - [ [2-etyl-4-metyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl] -metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, (m) 4'-[[2-n-butyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, (n) 4 ' -[[2-n-propyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, (o) 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, (p) 4 ' -[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl, (q) 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-yl)-benzimidazol-l-yl]-metyl]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl og (r) 4'-t(2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metyl-6-fluor-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre (s) 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre , og deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
5. Benzimidazol ifølge krav 1, karakterisert vedat den er 4'-[[2-n-propyl-4-metyl-6-(l-metylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl] - metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, og dens salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
6. Benzimidazol ifølge krav 1, karakterisert vedat den er 4'-[(2-etyl-4-metyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl) -metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre, og deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
7. Fysiologisk akseptable salter,karakterisert vedat de er salter av forbindelser ifølge minst ett av kravene 1 til 6, med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
8. Legemiddel,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 6 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 7, eventuelt sammen med ett eller flere inerte bæremidler og/eller fortynningsmidler.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge minst ett av kravene1til 7, for fremstilling av et legemiddel med angiotensin-antagonistisk virkning.
NO920476A 1991-02-06 1992-02-05 Benzimidazoler og legemidler inneholdende disse NO301585B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4103492A DE4103492A1 (de) 1991-02-06 1991-02-06 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117121A DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1991-05-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4137812A DE4137812A1 (de) 1991-02-06 1991-11-16 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO920476D0 NO920476D0 (no) 1992-02-05
NO920476L NO920476L (no) 1992-08-07
NO301585B1 true NO301585B1 (no) 1997-11-17

Family

ID=27202166

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920476A NO301585B1 (no) 1991-02-06 1992-02-05 Benzimidazoler og legemidler inneholdende disse
NO2002011C NO2002011I2 (no) 1991-02-06 2002-10-21 Telmisartan + hydroklortiazid
NO2011005C NO2011005I1 (no) 1991-02-06 2011-05-03 Telmisartan eventuelt som farmasøytisk akseptabeltsalt og amlodipin eventuelt som farmasøytisk akseptabelt salt og spesielt Amlodipin besylat

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2002011C NO2002011I2 (no) 1991-02-06 2002-10-21 Telmisartan + hydroklortiazid
NO2011005C NO2011005I1 (no) 1991-02-06 2011-05-03 Telmisartan eventuelt som farmasøytisk akseptabeltsalt og amlodipin eventuelt som farmasøytisk akseptabelt salt og spesielt Amlodipin besylat

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0502314B1 (no)
JP (1) JP2709225B2 (no)
AT (1) ATE166346T1 (no)
BG (1) BG62309B2 (no)
CA (1) CA2060624C (no)
CH (1) CH0502314H1 (no)
CZ (1) CZ287607B6 (no)
DE (2) DE59209330C5 (no)
DK (1) DK0502314T3 (no)
ES (1) ES2118095T4 (no)
FI (1) FI105547B (no)
HK (1) HK1011145A1 (no)
HR (1) HRP940752B1 (no)
HU (2) HU217084B (no)
IE (1) IE81111B1 (no)
IL (1) IL100864A (no)
LU (3) LU90372I2 (no)
MX (1) MX9200509A (no)
NL (2) NL990007I2 (no)
NO (3) NO301585B1 (no)
NZ (1) NZ241515A (no)
PL (1) PL169675B1 (no)
RU (1) RU2053229C1 (no)
SG (1) SG50481A1 (no)
SI (1) SI9210098B (no)
SK (1) SK279261B6 (no)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW274551B (no) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5972990A (en) † 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3057471B2 (ja) 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
HUP0003982A3 (en) * 1997-10-17 2002-01-28 Eurogene Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for producing pharmaceutical compositions using for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
AU3043000A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Novartis Ag Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
DE10153737A1 (de) * 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
WO2003059327A1 (en) † 2002-01-16 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319592A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB2414019A (en) 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
KR20080112424A (ko) * 2004-10-15 2008-12-24 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 텔미사르탄의 제조 방법
AU2005297984B2 (en) 2004-10-27 2009-11-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzene compound having 2 or more substituents
ITMI20050801A1 (it) 2005-05-03 2006-11-04 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di telmisartan
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
US7884214B2 (en) * 2005-07-19 2011-02-08 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of Telmisartan
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1988091B1 (en) 2007-02-07 2015-06-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
FR2916757B1 (fr) * 2007-05-30 2009-07-17 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EA200901619A1 (ru) * 2007-07-03 2010-04-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения телмисартана
ES2385773T3 (es) * 2007-12-11 2012-07-31 Theravance, Inc. Derivados de benzoimidazol, de doble acción, y su utilización como agentes antihipertensivos
EP2103588A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. 2'-Halobiphenyl-4-yl intermediates in the synthesis of angiotensin II antagonists
EP2103609A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin ii antagonists
PL2279159T3 (pl) * 2008-03-20 2014-05-30 Lek Pharmaceuticals 2'-Fluorowcobifenyl-4-ilowe związki pośrednie w syntezie antagonistów angiotensyny II
WO2009123483A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of telmisartan
EP2291177A2 (en) 2008-05-05 2011-03-09 Farmaprojects, S.A. Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
EP2123648A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2010004385A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of pure 4'-[4-methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid
EP2149566A1 (en) 2008-07-15 2010-02-03 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of telmisartan
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP5559689B2 (ja) 2008-08-06 2014-07-23 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
SI2443094T1 (sl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo telmisartana
EP2277866A1 (en) 2009-06-22 2011-01-26 Inke, S.A. Process for preparing telmisartan
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
EP2305650A1 (en) 2009-09-21 2011-04-06 Chemo Ibérica, S.A. Novel process for the preparation of telmisartan
CN101798300B (zh) * 2010-02-23 2013-09-25 陈志龙 N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
PT3010503T (pt) 2013-06-21 2020-06-16 Zenith Epigenetics Corp Novos inibidores bicíclicos de bromodomínios
WO2015004534A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
JP5871294B1 (ja) 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6411662B2 (ja) 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
KR101872726B1 (ko) 2016-07-28 2018-06-29 주식회사 씨트리 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20200026975A (ko) 2017-07-07 2020-03-11 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제
CN111918866B (zh) * 2018-03-30 2023-07-04 千纸鹤治疗公司 杂环化合物
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
CA3233464A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Bolt Biotherapeutics, Inc. Asymmetric bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Also Published As

Publication number Publication date
CS30692A3 (en) 1992-08-12
IL100864A (en) 1996-01-19
CZ287607B6 (cs) 2001-01-17
FI920486A (fi) 1992-08-07
ES2118095T3 (es) 1998-09-16
AU655794B2 (en) 1995-01-12
DE59209330D1 (de) 1998-06-25
HK1011145A1 (en) 1999-07-02
NO920476L (no) 1992-08-07
SK279261B6 (sk) 1998-08-05
EP0502314A1 (de) 1992-09-09
CA2060624A1 (en) 1992-08-07
NO2002011I2 (no) 2008-03-03
LU91802I2 (fr) 2011-05-30
PL293387A1 (en) 1993-01-25
AU1070792A (en) 1992-08-13
HUT60493A (en) 1992-09-28
HU217084B (hu) 1999-11-29
FI920486A0 (fi) 1992-02-05
HRP940752B1 (en) 2001-02-28
SG50481A1 (en) 1998-07-20
SI9210098B (sl) 2000-06-30
HRP940752A2 (en) 1997-04-30
DK0502314T3 (da) 1999-03-29
NL300095I2 (nl) 2002-11-01
ATE166346T1 (de) 1998-06-15
EP0502314B1 (de) 1998-05-20
NZ241515A (en) 1994-10-26
BG62309B2 (bg) 1999-07-30
CH0502314H1 (no) 2012-03-15
DE10299029I2 (de) 2006-06-29
NO2011005I1 (no) 2011-05-16
IE920373A1 (en) 1992-08-12
JPH04346978A (ja) 1992-12-02
HU9200355D0 (en) 1992-04-28
IL100864A0 (en) 1992-11-15
CA2060624C (en) 1999-12-21
ES2118095T4 (es) 2011-04-07
SI9210098A (en) 1994-12-31
NL300095I1 (nl) 2002-09-02
DE59209330C5 (de) 2013-10-31
LU90950I2 (fr) 2002-10-30
PL169675B1 (pl) 1996-08-30
RU2053229C1 (ru) 1996-01-27
LU90372I2 (fr) 1999-05-12
MX9200509A (es) 1992-08-01
NL990007I1 (nl) 1999-06-01
JP2709225B2 (ja) 1998-02-04
FI105547B (fi) 2000-09-15
NL990007I2 (nl) 1999-07-01
IE81111B1 (en) 2000-03-08
DE10299029I1 (de) 2003-01-23
NO920476D0 (no) 1992-02-05
HU211524A9 (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301585B1 (no) Benzimidazoler og legemidler inneholdende disse
FI105811B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
NO177533B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazoler
EP0682021A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4123341A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4142366A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NO300772B1 (no) Benzimidazoler, medikamenter inneholdende disse forbindelser, og anvendelse av disse
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ394492A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
EP0560330A2 (de) Substituierte Benzimidazolylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
AU669736B2 (en) Benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TELMITARSAN; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/1/02/21 20020510; FIRST REG. NO/DATE: EP , EU/1/02/21 20020419

Spc suppl protection certif: 2002011

Filing date: 20021021

Extension date: 20170205

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TWYNSTA; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/10/648/1-28/NO 20101129; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/10/648/001-028 20101007

Spc suppl protection certif: 2011005

Filing date: 20110503

MK1K Patent expired
LC4 Limitation of patent rights - b3 (par. 39b patent act)

Effective date: 19971117

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2011005

Effective date: 20131211