PL169675B1 - Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169675B1
PL169675B1 PL92293387A PL29338792A PL169675B1 PL 169675 B1 PL169675 B1 PL 169675B1 PL 92293387 A PL92293387 A PL 92293387A PL 29338792 A PL29338792 A PL 29338792A PL 169675 B1 PL169675 B1 PL 169675B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
methyl
imidazo
carbon atoms
benzimidazol
Prior art date
Application number
PL92293387A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293387A1 (en
Inventor
Norbert Hauel
Berthold Narr
Uwe Ries
Meel Jacques Van
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27202166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL169675(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4103492A external-priority patent/DE4103492A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of PL293387A1 publication Critical patent/PL293387A1/xx
Publication of PL169675B1 publication Critical patent/PL169675B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R 1 w pozycji 4 oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, grupe cykloalkilowa, fluorometylowa, difluo rometylowa albo trifluorometylowa, a R2 oznacza grupe alkoksylowa o 3-5 atomach wegla, która w pozycji 3 ,4 albo 5 jest podstawiona grupa imidazol i lowa, grupe alkoksylowa o 2-5 atomach wegla, która w pozycji 2 ,3 ,4 albo 5 jest podstaw iona przez grupe benzim idazolilow a albo tetrahy- drobenzimidazolilowa, ewentualnie podstawiona przy atomie azotu przez grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla grupe acyloaminowa, w której rodnik acylowy stanowi grupa alkanoilowa o 2-7 atomach wegla, grupa alkoksy karbonylowa o lacznie 2-4 atomach wegla, grupa alkilosulfonylowa o 1-3 atomach wegla albo grupa benzenosulfonylowa,. . . . mieszanin ich 1-, 3-izomerów oraz ich soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, przy czym, o ile nie jest nic inaczej zaznaczone, wyzej wymieniona czesc alkanoilowa, alkilowa albo alkoksylo wa kazdorazowo zawiera ewentualnie 1 -3 atomów wegla oraz wyzej wymie- niona czesc cykloalkilowa ewentualnie zawiera kazdorazowo 3-7 atomów wegla, znam ienny tym, ze benzimidazol o wzorze ogólnym 2, w którym R 1-R3 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem bife- nylowym o wzorze ogólnym 3, w którym FU ma wyzej podane znaczenie, a Z3 oznacza nukleofilowa grupe odszczepialna, ewentualnie w celu wytworze- nia zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupe karboksylowa, zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R1-R3 maja wyzej podane znaczenia, a R4 ’ oznacza grupe dajaca sie przeprowadzic w grupe karboksylowa przez hydrolize, termolize albo hydrogenolize, przeprowadza sie w odpowiedni karboksyzwiazek, albo w celu wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupe 1H-telrazohlowa, ze zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym R 1 , R2 , R3 maja wyzej podane znaczenia, a R4 ’' oznacza w pozycji 1 albo 3 grupe 1H-tetrazolilowa zabezpieczona przez grupe zabezpieczajaca, odszczepia sie grupe zabezpieczajaca, albo ewentualnie nastepnie tak otrzy- mana mieszanine 1-, 3-izomerów zwiazku o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na 1-1 3-izomer stosujac metody rozdzielania izomerów, albo tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w sól, szczególnie dla farma- ceutycznego zastosowania w fizjologicznie tolerowana sól z nieorganicznym albo organicznym kwasem albo zasada WZÓ R 1 WZÓR 3 WZÓR 2 WZÓR 4 WZÓR 5 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o działaniu leczniczym.
W europejskim opisie patentowym nrEP-A-0 392 317 opisane sąjużbenzimidazole, które są cennymi antagonistami angiotensyny.
Obecnie stwierdzono, że nowe benzimidazole o wzorze ogólnym 1, mieszaniny ich 1-,
3-izomerów oraz ich sole, zwłaszcza dla farmaceutycznego zastosowania ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, są jeszcze bardziej cennymi antagonistami angiotensyny, szczególnie antagonistami angiotensyny II.
Niżej podane są znaczenia podstawników we wzorze ogólnym 1, a mianowicie: R1 w pozycji 4 oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cykloalkilową, fluorometylową, difluorometylową albo trifluorometylową, a R2 oznacza grupę alkoksylową o 3-5 atomach węgla, która w pozycji 3,4 albo 5 jest podstawiona grupą imidazolilową, grupę alkoksylową o 2-5 atomach węgla, która w pozycji 2, 3,4 albo 5 jest podstawiona przez grupę benzimidazolilową albo tetrahydrobenzimidazolilową, ewentualnie podstawioną przy atomie azotu przez grupę alkilową o 1-5 atomach węgla grupę acyloaminową, w której rodnik acylowy stanowi grupa alkanoilowa o 2-7 atomach węgla, grupa alkoksykarbonylowa o łącznie 2-4 atomach węgla, grupa alkanosulfonylowa o 1-3 atomach węgla albo grupa benzenosulfonylowa, grupę ftaliminową albo homoftaliminową, przy czym jedna grupa karbonylowagrupy ftalinowej jest ewentualnie zastąpiona przez grupę metylenową oraz grupa metylenowa w grupie homoftaliminowej jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe, ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę tetrametylenową lub pentametylenową, 5-, 6- albo 7-członową grupę alkilenoiminową albo alkenylenoiminową, w której jedna grupa metylenowa jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową albo sulfonylową, grupę iminy kwasu glutarowego, w której grupa n-propylenowa jest ewentualnie perfluorowana i jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę tetrametylenową lub pentametylenową, ewentualnie podstawiona jedno- albo dwukrotnie przez grupę alkilową albo fenylową grupę imidu kwasu maleinowego, przy czym podstawniki są ewentualnie jednakowe albo różne, grupę amidynową ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe o każdorazowo 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawiona w pozycji 1 przez grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo przez grupę cykloalkilową, grupę benzimidazol-2-ilową, przy czym pierścień fenylowy jednej z wyżej wymienionych grup benzimidazolowych jest ewentualnie dodatkowo podstawiony przez atom fluoru, grupę metylową albo przez grupę trifluorometylową, grupę imidazo/2,1 -b/tiazol-6-ilową, imidazo/1,2-a/pirydyn2-ylową, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-a/pirymidyn-2-ylową, imidazo-/4,5-b/pirydyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-c/pirymidyn-2ylową, imidazo/1,2-a/pirazyn-2-ylową, imidazo/1,2-b/pirydazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, puryn-8-ylową, imidazo/4,5-b/pirazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/piradazyn-2-ylową albo imidazo/4,5-d/piradazyn-2-ylową, przyłączony przez atom węgla pierścień pirolidyny, piperydyny albo pirydyny, przy czym do pierścienia pirydyny przez dwa sąsiadujące atomy węgla ewentualnie dokondensowany jest rodnik fenylowy, a grupa metylenowa sąsiadująca z atomem azotu w pierścieniu pirolidyny albo piperydyny jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową, ewentualnie w pozycji 1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo przez grupę benzylową, przyłączoną poprzez atom węgla grupę imidazolilową, która
169 675 dodatkowo w szkielecie węglowym jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę imidazolidynodionową ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową, fenyloalkilową, tetrametylenową, pentametylenową albo heksametylenową, grupę pirydazyn-3onową albo dihydropirydazyn-3-onową, która w pozycji 2 jest ewentualnie podstawiona przez grupę metylową albo benzylową, grupę R7-NR6-CO-NR5, w której R 5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, grupę cykloheksylową albo benzylową, R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę allilową, cykloheksylową, benzylową albo fenylową, R 7 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo R6 i R7 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu oznaczają prostą grupę alkilenoiminową o 4-6 atomach węgla albo grupę mofrolinową albo R 5 i Ró razem oznaczają grupę alkilenową o 2 albo 3 atomach węgla, albo R1 oznacza w pozycji 5, 6 lub 7 atom fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla albo grupę trifluorometylową, a R2 oznacza ewentualnie w pozycji 1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo przez grupę cykloalkilową, grupę benzimidazol-2-ilową, przy czym pierścień fenylowy jednej z wymienionych wyżej grup benzimidazolowych dodatkowo jest ewentualnie podstawiony przez atom fluoru, grupę metylową albo przez grupę trifluorometylową, grupę imidazo/2,1 -b/tiazol-6-ilową, imidazo/1,2-a/pirydyn2-ylową, 5,6,7,8-tetrahy<^i^^^ midazo/1,2-a/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-a/pirymidyn-2-ylową, imidazo/4,5-b/pirydyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, imidazo/l,2-c/pirymidyn-2ylową, imidazo/1,2-a/pirazyn-2-ylową, imiduzo/1,2-b/piryduzyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, puryn-8-ylową, imidazo/4,5-/pirazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydazyn-2-ylową albo grupę imidazo/4,5-d/pirydazyn-2-ylową, przyłączony przez atom węgla pierścień pirolidyny, piperydyny albo pirydyny, przy czym do pierścienia pirydyny przez dwa sąsiadujące atomy węgla jest ewentualnie dokondensowany rodnik fenylowy, a grupa metylenowa sąsiadująca z atomem azotu w pierścieniu pirolidyny albo piperydyny jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową, albo ewentualnie w pozycji 1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo przez grupę benzylową, przyłączoną poprzez' atom węgla grupę imidazolilową, która dodatkowo w szkielecie węglowym jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, gdy R 3 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla albo grupę cykloalkilową o 3-5 atomach węgla, a R 4 oznacza grupę karboksylową albo 1H-tetrazolilową, mieszaniny ich 1-, 3-izomerów oraz ich sole, szczególnie dla farmaceutycznego zastosowania ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, przy czym, o ile nie jest nic inaczej zaznaczone, wyżej wymieniona część alkanoilowa, alkilowa albo alkoksylowa każdorazowo zawiera ewentualnie 1-3 atomów węgla jak również wyżej wymieniona część cykloalkilowa zawiera każdorazowo ewentualnie 3-7 atomów węgla.
Wymienione na wstępie rodniki R1-R3 posiadają na przykład niżej podane znaczenia, a mianowicie:
R1 oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, izobutylową, n-butylową, 1-metylo-n-propylową, 2-metylo-n-propylową, tertbutylową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową, .fluorometylową, difluorometylową albo trifluorometylową,
R2 'oznacza grupę taką jak 3-(imidazol-l-ilo)-propoksy, 4-(imidazol-1-ilo)-butoksy, 5(imidazol-1-ilo)-pentoksy, 2-(benzimidazol-1-ilo)-etoksy, 3-(benzimidazol-1-ilo)-propoksy, 4(benzimidazol-1 -ilo)-butoksy, 5-(benzimidazol-1 -ilo)-pentoksy, 2-(tetrahydrobenzimidazol-1 -ilo)-etoksy, 3-(tetrahydrobenzimidazol-1 -ilo)-propoksy, 4-(tetrahydrobenzimidazol-1 ilo)-butoksy, 5-(tetrahydrobenzimidazol-1-ilo)-pentyloksy, metanosulfonyloksy, etanosulfonyloksy, n-propanosulfonyloksy, izopropanosulfonyloksy, n-butanosulfonyloksy, benzenosulfonyloksy, 4-fluorobenzenosulfonyloksy, 4-bromobenzenosulfonyloksy, 4-metylobenzenosulfonyloksy, 4-metoksybenzenosulfonyloksy, 3,4-dichlorobenzenosulfonyloksy, fenylometanosulfonyloksy, 2-fenyloetanosulfonyloksy, 3-fenylopropanosulfonyloksy, formyloamino, acetyloamino, propionyloamino, butanoiloamino, izobutanoiloamino, pentanoiloamino, 3metylobutanoiloamino, heksanoiloamino, metoksykarbonyloamino, etoksykarbonyloamino, npropoksykarbonyloamino, izopropoksykarbonyloamino, metanosulfonyloamino, etanosulfonyloamino, n-propanosulfonyloamino, izopropanosulfonyloamino, n-butanosulfonyloamino, n-pentanosulfonyloamino, n-heksanosulfonyloamino, benzamido, benzenosulfonylo6
169 675 amido, 4-fluorobenzenosulfonamido, 4-chlorobenzenosulfonamido, 4-bromobenzenosulfonamido, 4-metylobenzenosulfonamido, 4-metoksybenzenosulfonamido, fenylometanosulfonyloamido, 2-fenyloetanosulfonyloamido, 3-fenylopropanosulfonyloamido, naft- 1-ylo-sulfonamido, naft-2-ylo-sulfonyloamido, cyklopentylokarbonyloamido, cykloheksylokarbonyloamido, cykloheptylokarbonyloamido, fenyloacetyloamido, 3-fenylopropionyloamido, cyklopentyloacetyloamido, 3-cyklopentylopropionyloamido, cykloheksyloacetyloamido, 3-cyklo-heksylopropionyloamido, cykloheptyloacetyloamido, 3-cykloheptylopropionyloamido,
N-metyloformyloamino, N-metyloacetyloamino, N-metylopropionyloamino, N-metylobutanoiloamino, N-metylo-izobutanoiloamino, N-metylopentanoiloamino, N-metylo-3-metylobutanoiloamino, N-metyloheksanoiloamino, N-metylometoksykarbonyloamino, N-metyloetoksykarbonyloamino, N-metylo-n-propoksykarbonyloamino, N-metylo-izopropoksykarbonyloamino, N-metylo-metanosulfonyloamino, N-metylo-etanosulfonyloamino, N-metylon-propanosulfonyloamino, N-metylo-izopropanosulfonyloamino, N-metylo- n-butanosulfonyloamino, N-metylo-n-pentanosulfonyloamino, N-metylo-n-heksanosulfonyloamino, Nmetylo-benzamido, N-metylo-benzenosulfonyloamido, N-metylo-4-fluorobenzenosulfonamido, N-metylo-4-chlorobenzenosulfonamido, N-metylo-4-bromobenzenosulfonamido, N-metylo-4-metylobenzenosulfonamido,N-metylo-4-metoksybenzenosulfonamido, N-metylofenylometanosulfonyloamido, N-metylo-2-fenyloetanosulfonyloamido, N-metylo-3-fenylopropanosulfonyloamido, N-mety lo-naft-1 -ylosulfon amido, N-mety lo-naft2-ylo-sulfonyloamido, N-metylo-cyklopentylokarbonyloamido, N-metylo-cykloheksylokarbonyloamido, N-metylo-cykloheptylokarbonyloamido, N-metylo-fenyloacetyloamido, Nmetylo-3-fenylopropionyloamido, N-metylo-cyklopentyloacetyloamido, N-metylo-3cyklopentylopropionyloamido, N-metylo-cykloheksyloacetyloamido, N-metylo-3-cykloheksapropionyloamido, N-metylo-cykloheptyloacetyloamido, N-metylo-3-cykloheptylo- propionyloamido, N-etylo-formyloamino, N-etylo-acetyloamino, N-etylo-propionyloamino, N-etylo-butanoiloamino, N-etylo-izobutanoiloamino, N-etylo-pentanoiloamino, N-etylo-3-metylo-butanoiloamino, N-etylo-heksanoiloamino, N-etylo-metoksykarbonyloamino, N-etyloetoksykarbonyloamino, N-etylo-n-propoksykarbonyloamino, N-etylo-izopropoksykarbonyloamino, N-etylo-metanosulfonyloamino, N-etylo-etanosulfonyloamino, N-etylo-npropanosulfonyloamino, N-etylo-izopropanosulfonyloamino, N-etylo-n-butanosulfonyloamino, N-etylo-n-pentanosulfonyloamino, N-etylo-n-heksanosulfonyloamino, N-etylo-benzamido, N-etylo-benzenosulfonyloamido, N-etylo-4-fluorobenzenosulfonamido, N-etylo-4-chlorobenzenosulfonamido,N-etylo-4-bromobenzenosulfonamido,N-etylo-4-metylobenzenosulfonamido, N-etylo-4-metoksybenzenosulfonamido, N-etylo-fenylometanosulfonyloamido, N-etylo-2-fenyloetanosulfonyloamido, N-etylo-3-fenylopropanosulfonyloamido, N-etylo-naft1-ylo-sulfonamido,
N-etylo-naft-2-ylo-sulfonyloamido, N-etylo-cyklopentylokarbonyloamido, N-etylocykloheksylokarbonyloamido, N-etylo-cykloheptylokarbonyloamido, N-etylo-fenyloacetyloamido, N-etylo-3-fenylopropionyloamido, N-etylo-cyklopentyloacetyloamido, N-etylo-3-cyklopentylopropionyloamido, N-etylo-cykloheksyloacetyloamido, N-etylo-3cykloheksylopropionyloamido, N-etylo-cykloheptyloacetyloamido, N-etylo-3-cykloheptylopropionyloamido, N-n-propylo-formyloamino, N-n-propylo-acetyloamino, N-n-propylo-propionyloamino, N-n-propylo-butanoiloamino, N-n-propylo-izobutanoiloamino, N-n-propylo-pentanoiloamino, N-n-propylo-(3-metylobutanoilo)-amino, N-n-propyloheksanoiloamino, N-izopropylo-foimyloamino, N-izopropyloacetyloamino, N-izopropylopropionyloamino, N-izopropylo-butanoiloamino, N-izopropylo-izobutanoiloamino, N-izopropylo-pentanoiloamino, N-izopropylo-(3-metylobutanoilo)-amino, N-izopropylo-heksanoiloamino, N-n-butylo-formyloamino, N-n-butylo-acetyloamino, N-n-butylo-propionyloamino, N-n-butylo-butanoiloamino, N-n-butylo-izobutanoiloamino, N-n-butylopentanoiloamino, N-n-butylo-(3-metylobutanoilo)-amino, N-n-butylo-heksanoiloamino, N-izobutylo-formyloamino, N-izobutylo-acetyloamino, N-izobutylo-propionyloamino, N-izobutylobutanoiloamino, N-izobutylo-izobutanoiloamino, N-izobutylo-pentanoiloamino, N-n-pentylo-formyloamino, N-n-pentyloacetyloamino, N-n-pentylo-propionyloamino, N-n169 675 pentylo-butanoiloamino, N-n-pentylo-izobutanoiloamino, N-n-pentylo-pentanoiloamino, N-(1metylobutylo)-formyloamino, N-(1-metylobutylo)-acetyloamino, N-(1-melylobutylo)-propionyloamino, N-(1-metylobutylo)-butanoiloamino, N-(1-metylobutylo)-izobutanciloaminc,
N-( 1-metylobutylo)-pentanoiloaminc, N-(2-metylobutylo)-formyloamino, N-(2-metylobutylo)-acetyloamino, N-(2-metylobutylo)-propicnyloamino, N-^-metylobutykO-butanoiloamino, N-(2-metylobutylo)-izobutanoiloamino, N-(2-metylobutylo)-pentanoiloamino, N-(3-metylobutylo)-formyloamino, N-(3-metylobutylo)-acetyloamino, N-(3-metylobutylo)propionyloamino, N-(3-metylobutylo)-butanoiloamino, N-(3-metylobutylo)-izobutanoiloamino, N-(3-metylobutylo)-pentanoiloamino, N-n-heksylo-formyloamino, N-n-heksylo-acetyloamino, N-n-heksylo-propionyloamino, N-n-heksylo-butanoiloamino, N-n-heksylo-izobutanoiloamino, N-n-heksylo-pentanoiloamino, N-n-propylo-cykloheksylokarbonyloamino, N-n-propylo-cykloheksylcacetyloamino, N-n-propylo-3-(cykloheksylo)-propionyloamino, N-izopropylo-cykloheksylokarbonyloaminc, N-izopropylo-cykloheksylcacetyloamino, Nizoprcpylo-3-(cykloheksylo)-propionylcamino, N-n-butylo-cykloheksylokarbonyloamino, Nn-butylo-cykloheksyloacetyloamino, N-n-butylo-3-(cykloheksylo)-propionyloaminc, N-izobutylo-cyklohcksylokarbonyloamino, N-izobutylo-cykloheksyloacctyloamino, N-izobutylo-3-(cykloheksylo)-propionyloamino,N-n-pentylo-cykloheksylokarbonyloamino,
N-n-pentylo-cykloheksyloacetyloaminc, N-n-pentylo-3-(cykloheksylo)-propionyloamino, N-n-heksylo-cykloheksylokarbonyloamino, N-n-heksylo-cykloheksyloacetyloamino, N-n-heksylo-3-(cykloheksylo)-propionyloamino, ftalimino, 5-metoksyftaliminc, 5,6-dimetoksyftalimino, 6-metoksyftalimino, homoftalimino, 4,4-dimetylohomcftaliminc, 7-metoksyhomoftalimino, 6,7-dimetoksyhomoftalimino, 7-metoksy-4,4-dimetylohomoftalimino, 6,7-dimetoksy-4,4-dimetylohomoftalimino, 1,2,3,6-tetrahydroftalimino, heksahydroftalimino, cis-heksahydroftalimino, trans-heksahydrcftaliminc, 1-okso-izoindolin-2-ylo, 3,4-dimetyloftalimino, 4,5-dimetylo-1,2,3,6-tetrahydroftalimino, 4,5-dimetyloheksahydroftalimino,
4.5- dimetylo-1-okso-izoindolin-2-ylo, 3,4-dimetoksyftalimino, 4,5-dimetoksy-1,2,3,6-tetrahydroftalimino, 4,5’-dimetoksyheksahydroftalimino, 4,5-dimetoksy-1-okso-izoindolin-2-yło, 2karboksyfenylometyloamino, 2-karboksyfenylometylokarbonyloamino, pirolidyno,
2- metylopirolidyno, 3-etylopirolidyno, 3-izopropylopirolidyno, piperydyno, 3-metylopiperydyno, 4-metylopiperydyno, 4-etylopiperydyno, 4-izopropylopiperydyno, heksametylenoimino, 3metyloheksametylenoimino, 4-metyloheksametylenoimino, 3-etyloheksametylenoimino,
4-izcpropylcheksametylencimino, 3,3-dimetylcpirolidyno, 3,4-dimetylopirolidyno, 3,3-dimetylopiperydyno, 3,4-dimetylopiperydyno, 4,4-dimetylopiperydyno, 3,3-dimetyloheksametylenoimino, 3,4-dimetyloheksametylenoimino, 4,4-dimetyloheksametylenoimino,
3.5- dimetyloheksametylenoimino, 3,3-tetrametylenopirolidyno, 3,3-pentametylenopirolidyno,
3.3- tetrametylenopiperydyno, 3,3-pentametylenopiperydyno, 4,4-tetrametylenopiperydyno,
4.4- pentametylenopiperydyno, 3,3-tetrametylenoheksametylenoimino, 3,3-pentametylenoheksametylenoimino, 4,4-tetrametylenoheksametylenoimino, 4,4-pentametylenoheksametylenoimino, 2-oksopirolidyno, 2-oksopiperydyno, 2-oksoheksametylenciminc, propanosultam-1-ylo, butanosultam-1-ylo, pentanosultam-1-ylo, grupa iminy kwasu endo-bicyklo(2.2.2)okt-5-en-2,3-dikarboksylowego, grupa iminy kwasu metylo-5-norbornen-2,3-dikarboksylowego, grupa 3,6-endokso-1,2,3,6-tetrahydroftalimino, grupa iminy kwasu 5-norbomen-endo-2,3-dikarboksylowego, grupa glutarimino, 3,3-tetrametylenoglutarimino, 3,3-pentametylenoglutarimino, 2,2-dimetyloglutarimino,
3- metyloglutarimino, 3,3-dimetyloglutarimino, 3-etylcglutarimino, 3-etylo-3-metylcglutarimino, 1,3-cyklopentanodikarbonyloimino, 2,4-dimetyloglutarimino, ' 2,4-di-n-propylcglutarimino, glutaramino, 3,3-tetrametylenoglutaramino, 3,3-pentametylenoglutarimino, 2,2-dimetyloglutaramino, 3-metyloglutaramino, 3,3-dimetyloglutaramino, 3-etyloglutaramino, 3-etylo-3-metyloglutaramino, 1,3-cyklopentanodikarbonyloamino, 2,4-dimetyloglutaramino, 2,4-di-npropyloglutaramino, grupa amidu kwasu maleinowego, grupa imidu kwasu maleinowego, grupa amidu kwasu 2-metylomaleinowego, grupa amidu kwasu 3-metylomaleinowegc, grupa imidu kwasu 2-metylomaleinowego, grupa amidu kwasu 2-fenylomaleinowego, grupa amidu kwasu 3-fenylomaleinowego, grupa imidu kwasu 2-fenylomaleinowego, grupa amidu kwasu 2,3-dimetylo8
169 675 maleinowego, grupa amidu kwasu 3-metylo-2-fenylomaleinowego, grupa amidu kwasu 2-metylo-3-fenylomaleinowego, grupa imidu kwasu 2-metylo-3-fenylomaleinowego, grupa amidu kwasu 2,3-difenylomaleinowego, grupa pirolidyn-2-ylo, pirolidyn-2-on-5-ylo, piperydyn-2-ylo, piperydyn-2-on-1-ylo, piperydyn-2-on-6-ylo, chinolin-2-ylo, izochinolin-1-ylo, izochinolin-3-ylo, pirydyn-2-ylo, 4-metyloimidazol-2-ilo, 1-metyloimidazol-4-ilo, 1-metyloimidazol-5-ilo, 1-n-heksyloimidazol-4-ilo, 1-n-heksyloimidazol-5-ilo, 1-benzyloimidazol-4-ilo, 1-benzyloimidazol-5-ilo, 1,2-dimetyloimidazol-4-ilo, 1,2-dimetyloimidazol-5-ilo, 1-n-pentylo-2-metyloimidazol-4-ilo, 1-n-pentylo-2-metyloimidazol-5-ilo, 1 -n-butylo-2-metyloimidazol-4-ilo, 1 -n-butylo-2-metyloimidazol-5-ilo, 1 -benzylo-2-metyloimidazol-4-ilo, 1 -benzylo-2-metyloimidazol-5-ilo, imidazol-2-ilo,
1- metyloimidazol-2-ilo, 1-n-butyloimidazol-2-ilo, 1-n-heksyloimidazol-2-ilo, 1cyklopropyloimidazol-2-ilo, 1-cykloheksyloimidazol-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, 1metylobenzimidazol-2-ilo, 1-etylobenzimidazol-2-ilo, 1-n-propylobenzimidazol-2-ilo,
-izopropylobenzimidazol-2-ilo, 1-n-butylobenzimidazol-2-ilo, 1-izobutylobenzimidazol-2-ilo, 1 -n-pentylobenzimidazol-2-ilo, 1 -n-heksylobenzimidazol-2-ilo, 1 -cyklopropylobenzimidazol2- ilo, 1-cyklobutylobenzimidazol-2-ilo, 1-cyklopentylobenzimidazol-2-ilo, 1-cykloheksylobenzimidazol-2-ilo, 5-nitrobenzimidazol-2-ilo, 5-aminobenzimidazol-2-ilo, 5-acetamidobenzimidazol-2-ilo, 5-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-metoksybenzimidazol-2-ilo, 5-etoksybenzimidazol-2-ilo, l-metylo-5-metoksybenzimidazol-2-ilo, 1,5-dimetylobenzimidazol-2-ilo, 1,6dimetylobenzimidazol-2-ilo, 1,4-dimetylobenzimidazol-2-ilo, 5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo,
1.5.6- trimetylobenzimidazol-2-ilo, 5-chlorobenzimidazol-2-ilo, 5-chloro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 6-chloro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5,6-dichloro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5dimetyloamino-benzimidazol-2-ilo, 5-dimetyloamino-1-etylobenzimidazol-2-ilo,
5.6- dimetoksy-1 -metylobenzimidazol-2-ilo, 5,6-dimetoksy-1 -etylobenzimidazol-2-ilo, 5-fluoro-1 -metylobenzimidazol-2-ilo, 6-fluoro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-trifluorometylo-benzimidazol-2-ilo, 5-trifluorometylo-1-metylobenz.imidaz.ol-2-ilo, 4-cyjano-1-metylobenzimidazol-2-ilo; 5-karboksy-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-aminokarbonylobenzimidazol-2-ilo, 5aminokarbonylo-1 -metylobenzimidazol-2-ilo, 5-dimetyloaminosulfonylo- 1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-metoksykarbonylo-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-metyloaminokarbonylo-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-dimetyloaminokarbonylo-1 -metylobenzimidazol-2-ilo, 4,6-difluoro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-acetylo-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5,6-dihydroksy-1metylobenzimidazol-2-ilo,imidazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo, 5-metyloimidazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo, 6-metyloimidazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo, 7-metyloimidazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo, 8-metyloimidazo( 1,2-a)-pirydyn-2-ylo, 5,7-dimetyloimidazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo, 6-aminokarbonyloimidazo(1,2-a)-pirydyn-2-ylo, 6-chloroimidazo(1,2-a)pirydyn-2-ylo, 6-bromoimidazo( 1,2-a) pirydyn-2-ylo, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,2-a)pirymidyn-2-ylo, imidazo(1,2-a)pirymidyn-2ylo, 5,7-dimetyloimidazo(1,2-a)pirydyn-2-ylo, imidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 1-metyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 1-n-heksyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 1-cyklopropyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 1 -cykloheksyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 4-metyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 6-metyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 1,4-dimetyloimidazo(4,5-b) pirydyn-2-ylo, 1,6-dimetyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, imidazo(4,5-c)pirydyn-2-ylo, 1metyloimidazo(4,5-c) pirydyn-2-ylo, 1-n-heksyloimidazo(4,5-c)pirydyn-2-ylo, 1-cyklopropyloimidazo(4,5-c)pirydyn-2-ylo, 1 -cykloheksyloimidazo(4,5-c)pirydyn-2-ylo, imidazo(2,1 -b)tiazol-6-ilo, 3-metyloimidazo(2,1 -b)tiazol-6-ilo, 2-fenyloimidazo(2,1 -b)-tiazol6-ilo, 3-fenyloimidazo(2,1-b) triazol-6-ilo, 2,3-dimetyloimidazo(2,1-b)tiazol-6-ilo, 2,3trimetylenoimidazo(2,1-b)tiazol-6-ilo, 2,3-tetrametylenoimidazo(2,1-b)tiazol-6-ilo, imidazo(2,1-c)pirymidyn-2-ylo, imidazo(2,1-a)pirazyn-2-ylo, imidazo(1,2-b)pirydazyn-2-ylo, imidazo(4,5-c)pirydyn-2-ylo, puryn-8-ylo, imidazo(4,5-b)pirazyn-2-ylo, imidazo(4,5-c)pirydazyn-2-ylo, imidazo(4,5-d)pirydazyn-2-ylo, imidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-metyloimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-etyloimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-n-propyloimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-benzyloimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-(2-fenyloetylo)-imidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-(3-fenylopropylo)-imidazolidyno- 2,4-dion-3-ylo, 5,5-tetrametylenoimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5,5-pentametylenoimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo,
5,5-heksametylenoimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 1-metyloimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 1169 675 benzyloimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-metylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-etylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-n-propylo4.5- dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo,
2- izopropylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo,2-benzylo~4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-cn -6-ylo, 2-(2-fenyloetylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-(3-fenylopropylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 4-metylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 5-metylo-4,5dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 4,4-dimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo,
5.5- dimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 4,5-dimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn3- on-6-ylo, 2,4-dimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2,5-dimetylo-4,5-dihydro-2Hpirydazyn-3-on-6-ylo, 2,4,5-trimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2,4,4-trimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2,5,5-trimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2H-pirydazyn-3-on-6-ylo,2-metylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2-etylopirydazyn-3on-6-ylo, 2-n-propylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2-izopropylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2-benzylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2-(2-fenyloetylo)-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-(3-fenylopropylo)pirydazyn-3-on-6-ylo, 4-metylopirydazyn-3-on-6-ylo, 5-metylopirydazyn-3-on-6-ylo, 4,5dimetylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2,4-dimetylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2,5-dimetylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2,4,5-trimetylopirydazyn-3-on-6-ylo, aminokarbonyloamino, metyloaminokarbonyloamino, dimetyloaminokarbonyloamino, N-metyloaminokarbonylo-metyloamino, N(dimetyloaminokarbonylo)-metyloamino, N-dimetyloaminokarbonylo- etyloamino, N-dimetyloaminokarbonylo-izopropyloamino, N-dimetyloaminokarbonylo-n-pentyloamino, N-metyloaminokarbonylo-etyloamino, N-metyloaminokarbonylo-n-pentyloamino, N-metyloaminokarbonylo-n-heksyloamino, N-metyloaminokarbonylo-n-oktyloamino, N-metyloaminokarbonylo-cykloheksyloamino, etyloaminokarbonyloamino, N-etyloaminokarbonylometyloamino, N-etyloaminokarbonylo-etyloamino, N-etyloaminokarbonylo-n-heksyloamino, N-etyloaminokarbonylo-n-heptyloamino, N-etyloaminokarbonylo-cykloheksyloamino, dietyloaminokarbonyloamino, N-dietyloaminokarbonylo-metyloamino, N-dietyloaminokarbonylo-etyloamino, N-dietyloaminokarbonylo-n-butyloamino, N-dietyloaminokarbonylo-n-heksyloamino, N-dietyloaminokarbonylo-n-oktyloamino, izopropyloaminokarbonyloamino, N-izopropyloaminokarbonylometyloamino, n-butyloaminokarbonyloamino, N-(n-butyloaminokarbonylo)-metyloamino, N-(n-butyloaminokarbonylo)-etyloamino, N-(nbutyloaminokarbonylo)-izopropyloamino, N-(n-butyloaminokarbonylo)-n-butyloamino, N-(nbutyloaminokarbonylo)-n-heksyloamino, N-(n-butyloaminokarbonylo)-cykloheksyloamino, N-(di-(n-butylo)-aminokarbonylo)-amino,N-(di-(n-butylo)-aminokarbonylo)-metyloamino, N(di-(n-butylo)-aminokarbonylo)-etyloamino, N-(di-(n-butylo)-aminokarbonylo)-n-butyloamino, N-(di-(n-butylo)-aminokarbonylo)-n-heksyloamino, N-(n-pentyloaminokarbonylo)-metyloamino, N-(n-pentyloaminokarbonylo)-etyloamino, N-(n-heksyloaminokarbonylo)-etyloamino, N-heksyloaminokarbonyloamino, n-heptyloaminokarbonyloamino, noktyloaminokarbonyloamino, N-(n-heksyloaminokarbonylo)-n-butyloamino, N-(n-heksyloaminokarbonylo)-n-pentyloamino, N-(n-heksyloaminokarbonylo)-n-heksyloamino, N-(nheksyloaminokarbonylo)-cykloheksyloamino, di-(n-heksylo)-aminokarbonyloamino,:N-(di-(nheksylo)-aminokarbonylo)-metyloamino, N-((n-heksylo)-metyloaminokarbonylo)-amino, cykloheksyloaminokarbonyloamino, N-cykloheksyloaminokarbonylometyloamino, Ncykloheksyloaminokarbonylo-etyloamino, N-cykloheksyloaminokarbonylo-n-butyloamino, N-cykloheksyloaminokarbonyloizobutyloamino, N-cykloheksyloaminokarbonylo-n-pentyloamino, N-cykloheksyloaminokarbonylo- n-heksyloamino, N-cykloheksyloaminokarbonylocykloheksyloamino, N-etylocykloheksyloaminokarbonylometyloamino, N-propylocykloheksyloaminokarbonylo-metyloamino, N-(n-butylocykloheksyloaminokarbonylo)metyloamino, alliloaminokarbonyloamino, benzyloaminokarbonyloamino, Nbenzyloaminokarbonylo-izobutyloamino, fenyloaminokarbonyloamino, pirolidynokarbonyloamino, pirolidynokarbonylometyloamino, piperydynokarbonyloamino, heksametylenoiminokarbonyloamino, morfolinokarbonyloamino,3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1 -ylo, 3-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1 -ylo, 3-etylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-n-propylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-izopropylo-3,4,5,6tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-n-butylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-izobutylo10
169 675
3.4.5.6- tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-n-pentylo-3,4,5,6- tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-nheksylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-cyklopentylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo,3-cykloheksylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-cykloheptylo3.4.5.6- tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-benzylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo,
3.4.5.6- tetrahydro-2( 1 H)-pirymidon-1 -yto , 3-metyk)-3,4,5,6-tetrahydro-21 EFI)-i)h-^^ndoon-1 ylo, 3-etylO)3,4,5,6-tetrahydr<c-2(-H))pirymidon-1-ylo, 3)O)propylo-3,4,5,6-tetrαhydro-2(1H)) pirymidon-1 -ylo, 3-izoptopylo-3,4,5,6)tettrhydrO)2( 1H )-pirymidon-1 -ylo, 3-benzylo3,4,5,6)tetrαhydro-2(-H)-pirymidon-1-ylo,3-(2-feoyloety]o)-3,4,5,6-tetrαhydro-2(1H)-pirymidon-Hylo albo 3)(3-feoylopropyk()-3.4,5,6-tetrahydr<c-2(1H)-pirymidon-4-ylo, a R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, tert-butylową, n-pentylową, 1 -metylobutylową, 2-metylobutylową, 3-metylobutylową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, metoksylową, etoksylową, O)propoksylową, izobutoksylową, n-butoksylową, metylomerkaptanową, etylomerkaptanową, n-propylomerkaptanową, izopropylomerkaptanową albo o-butylomerkaptanową.
Zgodnie z wynalazkiem nowe związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się przez reakcję benzimidazolu o wzorze ogólnym 2, w którym R1-R3 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem bifenylowym o wzorze ogólnym 3, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, a Z3 oznacza nukleofilową grupę odszczepialną, jak atom chlorowca, np. atom chloru, bromu albo jodu, albo podstawioną grupę sulfenyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową, fenylosulfonyloksylową albo p-toluenosulfonyloksylową.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników, jak w chlorku metylenu, eterze di-etylowym, tetrahydrofuranie, dioksanie, dimetylosulfotleoku, dimetyloformamidzie albo benzenie, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, jak węglanu sodu, węglanu potasu, wodorotlenku sodu, tert-butanolanu potasu, trietyloaminy albo pirydyny, przy czym dwa ostatnie służą ewentualnie także jednocześnie jako rozpuszczalnik, przeważnie w temperaturze 0-100°© np. w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i 50°C.
W wyniku reakcji otrzymuje się przeważnie mieszaninę 1- i 3-izomerów, którą ewentualnie następnie rozdziela się na odpowiedni 1 - i 3-izomer, przeważnie drogą chromatografii przy zastosowaniu nośnika, jak żelu krzemionkowego albo tlenku glinu i ewentualnie w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę karboksylową, wychodzi się ze związku o wzorze ogólnym 4, w którym R1-R3 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylową przez hydrolizę, termolizę albo hydrogenolizę.
Tak na przykład funkcjonalne pochodne grupy karboksylowej, jak jej niepodstawione albo podstawione amidy, estry, tioloestry, ortoetery, iminoetery, amidyny albo bezwodniki, grupę nitrylową albo tetrazolilową, ewentualnie przeprowadza się w grupę karboksylową za pomocą hydrolizy, estry z trzeciorzędowymi alkoholami, np. ester tert-butylowy, przeprowadza się 'w grupę karboksylową za pomocą termolizy, a estry z aralkanolami, np. ester benzylowy, przeptO) wadza się w grupę karboksylową za pomocą hydrogenolizy.
Hydrolizę przeprowadza się korzystnie albo w obecności kwasu, jak kwasu solnego, siarkowego, fosforowego, trichlorooctowego albo trifluorooctowego, albo w obecności zasady, jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, jak wodzie, układzie woda/metanol, etanolu, układzie woda/etanol, woda/izopropanol albo woda/dioksan w temperaturze -10-120°©, np. w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W przypadku hydrolizy w obecności organicznego kwasu, jak kwasu trichlorooctowego albo trifluorooctowego, ewentualnie obecne alkoholowe grupy hydroksylowe zostają ewentualnie jednocześnie przeprowadzane w odpowiednią grupę acyloksylową, jak trifluoroacetoksylową.
Jeżeli R4’ w związku o wzorze ogólnym 4 oznacza grupę cyjanową albo ammokarbonylową, to grupy te można przeprowadzić w grupę karboksylową także azotynem, np. azotynem sodu, w obecności kwasu jak kwasu siarkowego, przy czym ten stosowany jest celowo jednocześnie jako rozpuszczalnik, w temperaturze 0-50°C.
169 675
Jeżeli R4’ w związku o wzorze ogólnym 4 oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, to grupę tert-butylową można odszczepić także termicznie ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak chlorku metylenu, chloroformie, benzenie, toluenie, tetrahydrofuranie albo dioksanie i przeważnie w obecności katalitycznej ilości kwasu, jak kwasu p-toluenosulfonowego, siarkawego, fosforowego albo polifosforowego, przeważnie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturze 40-100°C.
Jeżeli R4’ w związku o wzorze ogólnym 4 oznacza na przykład grupę benzyloksykarbonylową, to grupę benzylową można odszczepić również hydrogenolitycznie w obecności katalizatora wodorowania, jak pallad/węgiel w odpowiednim rozpuszczalniku, jak metanolu, etanolu, układzie etanoPwoda lodowatym kwasie octowym, octanie etylu, dioksanie albo dimetyloformamidzie, przeważnie w temperaturze 0-50°C, np. w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 0,1 -0,5 Mpa. Przy hydrogenolizie mogą być jednocześnie razem redukowane inne rodniki, np. grupa nitrowa do grupy aminowej, grupa benzyloksylowa do grupy hydroksylowej, grupa winylidenowa do grupy odpowiedniej alkilidenowej albo grupa kwasu cynamonowego do odpowiedniej grupy kwasu fenylopropionowego, albo zastępowane przez atomy wodoru, np. atom chlorowca przez atom wodoru.
W celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę 1H-tetrazolilową, ze związku o wzorze ogólnym 5, w którym Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a R4” oznacza w pozycji 1 albo 3 grupę 1H-tetrazolilową zabezpieczoną przez grupę zabezpieczającą, odszczepia się grupę zabezpieczającą.
Jako rodnik zabezpieczający wchodzi w rachubę na przykład grupa trifenylometylowa, tributylocyny albo trifenylocyny.
Odszczepienie zastosowanej grupy zabezpieczającej prowadzi się przeważnie w obecności chlorowcowodoru, przeważnie w obecności chlorowodoru, w obecności zasady, jak wodorotlenku sodu albo alkoholowego amoniaku w odpowiednim rozpuszczalniku, jak chlorku metylenu, metanolu, układzie metanol/amoniak, etanolu albo izopropanolu w temperaturze 0-100°C, jednak przeważnie w temperaturze pokojowej, albo także, jeżeli reakcję przeprowadza się w obecności alkoholowego amoniaku, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze 100 150°C, przeważnie w temperaturze 120-140°C.
Tak otrzymaną mieszaninę izomerów związku o wzorze ogólnym 1 ewentualnie rozdziela się przeważnie chromatograficznie przy zastosowaniu nośnika, jak żelu krzemionkowego albo tlenku glinu.
Dalej otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 można przeprowadzać w ich sole addycyjne z kwasami, szczególnie dla zastosowania farmaceutycznego w ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami. Jako kwasy wchodzą tu w rachubę na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, fumarowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy albo kwas maleinowy.
Poza tym tak otrzymane nowe związki o wzorze ogólnym 1, jeżeli zawierają one grupę karboksylową albo 1H-tetrazolilową, można ewentualnie następnie przeprowadzić w ich sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami, szczególnie dla zastosowania farmaceutycznego w ich fizjologicznie tolerowane sole. Jako zasady wchodzą przy tym w rachubę na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, cykloheksyloamina, etanoloamina, dietanoloamina i trietanoloamina.
Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorach ogólnych 2-5 są częściowo znane z literatury albo otrzymuje się je sposobami znanymi z literatury.
Stosowany jako substancja wyjściowa związek o wzorze ogólnym 2, 4 albo 5, otrzymuje się przez acylowanie odpowiedniej o-fenylenodiaminy albo odpowiedniego o-amino-nitrozwiązku, następną redukcję grupy nitrowej i następną cyklizację tak otrzymanego o-diaminofenylozwiązku i ewentualnie następne odszczepienie zastosowanej grupy zabezpieczającej albo przez cyklizację odpowiednio podstawionego benzimidazolu z odpowiednią aminą albo przez NH-alkilowanie odpowiedniego 1H-benzimidazolu, przy czym tak otrzymaną mieszaninę izomerów można następnie rozdzielić zwykłymi metodami, np. za pomocą chromatografii. Wymienione wyżej związki wyjściowe opisane są częściowo w europejskim opisie patentowym nr EP-A-O 392 317.
169 675
Tak na przykład 2-n-butylo-5-(imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-3H-benzimidazol otrzymuje się przez reakcję p-aminoacetofenonu z chlorkiem kwasu masłowego, następnie nitrowanie, bromowanie, zamknięcie pierścienia z 2-aminopirydyną do 6-n-butanoi!oamido-3-(imidazo/1,2a/pirydyn-2-ylo)-nitrobenzenu, który następnie po redukcji grupy nitrowej przeprowadza się za pomocą cyklizacji w pożądany związek, albo 2-n-butylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2ilo)-1H-benzimidazol otrzymuje się przez nitrowanie estru metylowego kwasu 3-metylo-4-nbutanoiloamidobenzoesowego, następną redukcję grupy nitrowej i cyklizację do 2-n-butylo-4-metylo-6-metoksykarbonylo-1H-benzimidazolu, który następnie przy cyklizacji z 2-metyloaminoaniliną przeprowadza się w pożądany związek. Benzimidazol, w którym grupa alkoksylowa w pozycji 2, 3,4 albo 5 jest podstawiona przez rodnik imidazolowy, otrzymuje się na przykład przez reakcję odpowiedniego 7-hydroksybenzimidazolu, który jest opisany w europejskim opisie patentowym nr EP-A-O 392 317, z odpowiednim α, ω-dichlorowcoalkanem i następną reakcję z odpowiednim imidazolem.
Nowe związki o wzorze ogólnym loraz ich fizjologicznie tolerowane sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Są one antagonistami angiotensyny, szczególnie antagonistami angiotensyny II.
Na działanie biologiczne zbadano na przykład następujące związki
A kwas 4’-[[2-n-butylo-7-/3-(imidazJol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
B trifluorooctan kwasu 4’-[[2-n-butylo-7-/3-(benzimidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego,
C kwas 4’-[[2-n-butylo-4-metylo-7-/4-(tetrahydrobenzimidazol-1-ilo)-butoksy/-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bif'enylo-2-karboksylowy.
D kwas 4’ - [[2-n-propy lo-4-metylo-6-( 1 -metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1 ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
E 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metyłobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
F 4’-[(2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -oksoizoindolin-2-ylb)-benzimidazoi-1 -ilojtmety lo] -2-( 1 H--etrazol·5i-io--bf-enyl.
G 4’-Π2nZ-prop-do-4-met:ylo-6-(butanosu]lam-1-o]o)-benzimidazol-1-ilo]-mety-oln2i (1Hntetrαzo-n5-ilo)-bifezy-,
H półwodziaz kwasu 4’-[[2-nnbutyle-6n(2,3ndimetyloma-eizoimizo)-4nmety-oben z.imidazol-1 -ilo]-metylo]-bffenylo-2-karboksylowego,
I kwas 4’n[[2nn-buty-o-6-(isopropy-ekarbozy-oamino)n4-metylobezzimidazol-1-i-o-metolo]nbifenylon2nkarboksy-owy,
J kwas 4’-[[2nZnbuto-en4-meto-On6n(morfelinokarbonyloamizo)-benzimidazol- 1-i-o- metylo]-bifenylo-2-karbok-y-owy,
K pół-trif-uorooctaz kwasu 4’n[[2nZ-butylo-6-(cok-oheksy-oaminokarbozyloamizo)-4 mety -obezsimidazol-1 -ilo--metolo-ibifezol0n2-karboksylowego,
L 4’n[[2-Znbut-do-7-/3-(imidazol-lni-o)npIΌpokso/n4nmetylobezzimiOazol---ile--meto -o]-2(dH-tetl'asol-5-ilo)-bifenol,
M kwas 4 ’ - [ ['2-cy k! o propyl o-4-metyOn 6-(- -me-2iobzszimidseol-2-iio)-bzsziπddzeol 1 -ile--mety]o] -bifez-Ίo-2-karboksylowy,
N kwas 4’n[[2nnnpropolo-4nmetylo-6-(1nmety-On5-f-uorobezzimiOazo--2-ilo)-bensimi dazol-1 -ilo-nmetylo]-bifezyle-2-karboksylowy,
O 4’n[[2-ZnpIΌpy-o-4-metolon6-(imiOazo/1,2-α./pirymidonn2-olo)-bezsimidaz<(l-1-i-o--metylo]-2-(1H-tetrasol-5nilo)-bifezy-,
P kwas 4’-[[2-n-propy-o-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetΓahydroimidazo/1,2na/pirodyz-2-y-o) nbezzimidazol-1-i-o--meto-o-ibifezolo-2-karbok-ylowy,
Q 4’n[[2-z-pIΌpylOi4-metolOn6n(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/piryOonn2nylo)-bezzl· mi0αzol-1nilo]nmetylo]-2-(1H-tetrαzoln5-ilo)nbifeny-,
R chlorowodorek 4’n[[2nZ-propo-o-4-chloro-6-(1nmetylobezsimidazo-n2-i-e)-bezsimi dazol-1 nilo]nmeto -o]-2-( 1 H-tetrase)l-5-ilo)nbifezylll i
S kwas 4’-[[2nZnpropy-On4-metolo-6-(imidazo/2,1 nb/tiαsol-6-i-o)-bezzimidazol-1 -i-ometylo-nbifezy-o-2-kαrboksy-owo.
169 675
Opis metod wiązania receptorów angiotensyny II.
Tkankę (płuca szczura) homogenizuje się w buforze tris (50 mmoli tris, 150 mmoli NaCl, 5 mmoli kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), pH 7,40) i odwirowuje dwukrotnie po 20 minut przy 20 000 x g. Ostateczną kulkę rozprasza się ponownie w buforze inkubacyjnym (50 mmoli tris, 5 mmoli MgCh, 0,2% BSA, pH 7,40) 1 : 75, w odniesieniu do ciężaru na mokro tkanki. Po 0,1 ml ujednorodnionej masy inkubuje się przez 60 minut w temperaturze 37°C z 50 pM /1251/-angiotensyny II (NEN, Dreieich, FRG) i wzrastającymi stężeniami badanej substancji w całkowitej objętości 0,25 ml. Inkubację kończy się przez szybką filtrację przez matę filtracyjną z włókna szklanego. Filtry przemywa się stosując po 4 ml lodowato zimnego buforu (25 mmoli tris, 2,5 mmoli MgCh, 0,1% BSA, pH 7,40). Związaną radioaktywność ustala się w liczniku gamma. Z krzywej dawka-działanie ustala się odpowiednią wartość IC 50.
W opisanym teście substancje A-S wykazują wartości IC50 podane w poniższej tabeli.
Tabela
Substancja IC50 /nM/
A 510,0
B 52,0
C 130,0
D 3,7
E 14,0
F 5,0
G 1,2
H 20,0
I 6,6
J 3,5
K 17,0
L 240,0
M 12,0
N 26,0
O 3,4
P 1,2
Q 1,7
R 20,0
S 7,8
Związki D, E, F, G, H, M oraz O badano dodatkowo metodami znanymi z literatury na czuwających szczurach o nadciśnieniu nerkowym na ich działanie po doustnym podaniu. Przy dawce wynoszącej 10 mg/kg związki te wykazywały działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.
Dalej przy stosowaniu powyższych związków aż do dawki wynoszącej 30 mg/kg i.v. nie można było zaobserwować toksycznych działań ubocznych, np. żadnego ujemnie inotropowego działania i żadnych zaburzeń rytmu serca. A zatem związki te są dobrze tolerowane.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, na podstawie ich farmakologicznych właściwości, nadają się do leczenia nadciśnienia i niewydolności serca, dalej do leczenia niedokrwiennych obwodowych zaburzeń dopływu krwi, niedokrwienia mięśnia sercowego (angina), do zapobiegania postępowania niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego, do leczenia cukrzycowej nefropatii, jaskry, schorzeń żołądkowo-jelitowych oraz schorzeń pęcherza moczowego.
Nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole nadają się do leczenia schorzeń płucnych, np. obrzęków płucnych i przewlekłego zapalenia oskrzeli, do zapobiegania tętniczemu ponownemu zwężeniu po chirurgii plastycznej naczyń, zagęszczaniu ścianek naczyń po operacji naczyń, stwardnieniu tętniczek oraz cukrzycowej choroby naczyń. Na podstawie wywierania
169 675 wpływu na uwalnianie acetylocholiny i dopaminy przez angiotensynę w mózgu nowe substancje antagonistyczne wobec aogioteosyoy odpowiednie są również do usuwania zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, np. depresji, choroby Alzheimer’a, syndromu Parkinsona, wilczego głodu oraz zaburzeń poznanych czynności.
Dozowanie wymagane dla osiągnięcia odpowiedniego działania u dorosłego wynosi korzystnie dla podawania dożylnego 20-100 mg, przeważnie 30-70 mg, a przy podawaniu doustnym 50-200 mg, przeważnie 75-150 mg, każdorazowo 1-3 razy dziennie.
Do tego wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w kombinacji z innymi substancjami czynnymi, jak np. substancjami obniżającymi ciśnienie tętnicze krwi, środkami moczopędnymi i/albo antagonistami wapnia, razem z jednym albo kilkoma obojętnymi stosowanymi zwykle nośnikami i/albo rozcieńczalnikami, np. ze skrobią kukurydzianą, cukrem mlekowym, cukrem trzcinowym, mikrokrystaliczną celulozą, stearynianem magnezu, poliwioylopirolidooem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, układem woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, glikolem propylenowym, alkoholem cetylostearylowym, karboksymetylocelulozą albo substancjami zawierającymi tłuszcz, jak tłuszczem utwardzonym albo ich odpowiednimi mieszaninami, wrabia się w zwykłe galenowe preparaty, jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny albo czopki.
Dla wyżej wymienionych kombinacji wchodzą w rachubę zatem jako dalsze substancje czynne na przykład Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclothiazid, Ethacrinowy kwas, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (di)hydtalazio)hydtochlotid, Diltiazem, Felodipin Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin i Nitreodipio.
Dawka dla tych substancji czynnych wynosi przy tym korzystnie 1 /5 zazwyczaj zalecanego najniższego dozowania do 1/1 normalnie zalecanego dozowania, a więc na przykład 15-200 mg Hydrochlorthiazid’^ 125-2000 mg Chlorthiazid’u, 15-200 mg kwasu Ethacrinowego, 5-80 mg Furosemid’u, 20-480 mg Propranolol’u, 5-6- mg Felodipin’y, 5-60 mg Nifedipm’y lub 5-60 mg Nitrendipm’y.
Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek.
Przykład I. Kwas 4’)[[2-0)propylO)4-metylO)6)(2)metylO)imidazol-4-ilo))benzimi) dazol-1 )ilo])metylo]-bifeoylO)2-katboksylowy.
a) 3-metylO)4)butyryloαmioO)5-oittoαcetcfenoo.
32,6 g (148 mmoli) 3-metylO)4-butyryloaminoacetofeooou wprowadza się w sposób porcjowany podczas mieszania w temperaturze -15°C do 300 ml dymiącego kwasu azotowego i miesza przez dalsze 30 minut w temperaturze -15°C. Potem mieszaninę reakcyjną wylewa się podczas mieszania na 3 1 lodu, wytrącony surowy produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa 400 ml wody, suszy i oczyszcza przez przekrystalizowanie z układu etanol/eter dietylowy (1:1).
Wydajność: 23,8 g (61% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu)
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 50:1)
b) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitro---btomoacetofenoo.
Do roztworu 23,8 g (90 mmoli) 3-metylo-4-butyryloamioO)5)Oitroαcetofenonu w 900 ml dichlorometanu w krapla się w temperaturze pokojowej podczas mieszania roztwór 16,0 g (200 mmoli) bromu w 140 ml dioksanu tak powoli, że stale ma miejsce odbarwienie mieszaniny reakcyjnej. Następnie miesza przez dalsze dwie godziny, potem mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymaną pozostałość rozciera się z około 20 ml układu dichlorometan/eter dietylowy (1:1), odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i potem suszy. Tak otrzymuje się 23 g (74% wydajności teoretycznej) 3)metylo)4-butyryloaminc)5-oi) tro-ω-btomoacetofeooou, w którym zawarte jest jeszcze około 10%o materiału wyjściowego. Produkt bez dalszego oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wartość Rf: 0,69 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 50:1) ,
Wartość Rf: 0,84 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
169 675
c) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(imidazol-4-ilo)-toluen.
Roztwór 6,8 g (20 mmoli) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitro-m-bromoacetofenonu w 20 ml formamidu ogrzewa się przez 2 godziny do temperatury 140°C. Potem ochłodzony roztwór wylewa się do około 50 ml 1 N amoniaku i miesza przez około 15 minut. Wytrącony surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa około 50 ml wody i suszy. Tak otrzymuje się 4,4 g (75% wydajności teoretycznej) produktu, który bez dalszego oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wartość Rf 0,29 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
d) 2-butyryloamino-3-nitro-5-( 1 -metyloimid£aol-4-ilo)-toluen.
Do roztworu 2,5 g (8,7 mmoli) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(imidazol-4-ilo)-toluenu i 5,2 g (30 mmoli) diwodzianu węglanu potasu w 30 ml dimetylosulfotlenku wkrapla się w temperaturze pokojowej 1,3 g (9.5 mmoli) jodku metylu i następnie miesza przez 2 godziny. Potem mieszaninę reakcyjną domieszkuje się do około 150 ml wody i następnie ekstrahuje czterokrotnie stosując po 25 ml octanu etylu. Organiczne ekstrakty przemywa się przy użyciu około 30 ml wody, suszy i zatęża. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (300 g żelu krzemionkowego, eluent: chlorek metylenu/metanol = 30:1).
Wydajność: 640 mg (24% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
e) 2-butyryloamino-3-amino-5-( 1 -metyloimidazol-4-ilo)-toluen.
640 mg (2,1 mmoli) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(1-metyloimidazol-4-ilo)-toluenu uwodornia się w 30 ml metanolu po dodaniu około 200 mg układu pallad/węgiel (20%) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,5 MPa. Po całkowitym przyjęciu wodoru odsącza się katalizator i przesącz zatęża. Tak otrzymany surowy produkt bez dalszego oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wydajność: 600 mg (100% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
f) 2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -metyloimidazo)l-4-ilo)-benzimidazol.
600 mg (2,1 mmoli) 2-butyryloamino-3-amino-5-(1-metyloimidazol-4-ilo)-toluenu w 10 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa się przez godzinę do orosienia. Potem zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, pozostałość zadaje około 15 ml wody, alkalizuje amoniakiem i ekstrahuje czterokrotnie stosując po około 10 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne przemywa się stosując około 15 ml wody, suszy i następnie zatęża. Tak otrzymany surowy produkt bez dalszego oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wydajność: 420 mg (79% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf 0,37 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
g) Ester tert-butylowy kwasu 4’-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metyloimidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Do roztworu 200 mg (0,79 mmola) 2-n-propylo-4-metylo-6-( 1-metyloimida.zol-4-ilo)benzimidazolu i 90 mg (0,8 mmola) tert-butanolanu potasu w 5 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 280 mg (0,8 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4’-bromometylobifenylo-2-karboksylowego i całość miesza przez 90 minut w temperaturze pokojowej, potem domieszkuje się do około 40 ml wody, ekstrahuje czterokrotnie stosując po około 10 ml octanu etylu. Następnie organiczne ekstrakty przemywa się stosując 10 ml wody, suszy i zatęża do sucha. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową (100 g żelu krzemionkowego, eluent: dichlorometan/metanol = 30:1).
Wydajność: 230 mg (56% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,61 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
h) Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metyloimidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Roztwór 230 mg (0,44 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-metylo6-(1-metyloinidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i 2 ml kwasu trifluorooctowego w 10 ml chlorku metylenu miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i następnie zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w około 5 ml rozcieńczonego
169 675 ługu sodowego, roztwór zobojętnia kwasem octowym, wytrącony potem osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy.
Wydajność: 120 mg (59% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 293-295°C
Wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
Przykład II. Wodzian kwasu 4’-[|2-n4butylo-7-/5-(imidazol-1-ilo)-pentyloksy7-4metylobenzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
0,7 g (1,15 mmoli) estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butyło-7-/5-(imidazol-1-ilo)pentyloksy/-4-metylobenzimidazol-1 -ilo]-metyio]-bifeny1o-2-karboksylowego rozpuszcza się w 35 ml chlorku metylenu, dodaje 5 ml kwasu trifluorooctowego i miesza w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozcieńcza się chlorkiem metylenu, wytrząsa z wodą i z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się na kolumnie z żelu krzemionkowego (uziarnienie: 0,063-0,01, octan etylu/etanol/amoniak = 90:10:0,1) i przekrystalizowuje z acetonu.
Wydajność: 0,19 g (29,9% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 185-187°C
C 34H 38N4O 3 x H2O (550,70) obliczono: C 71,81 H 7,09 N 9,85 znaleziono: 72,03 7,19 9,71
Widmo masowe: m/e = M+ 550
Przykład III. Kwas 4’-[[2-n-butylo-7-/3-(imidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butylo-7-/3-(imidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazoH-ilo]-metylo|-bifenylo-2-karbcksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 69,4% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 208-210°C
C 32H34N4O 3 (522,64) obliczono: C 73,54 H 6,56 N 10,72 znaleziono: 73,45 6,62 10,60
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
Przykład IV. Trifluorooctan kwasu 4’-[[2-n-butylo-7-/3-(benzimidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butylo7-/3-(benzimidazol-1 -ilo)-propoksy/-4--nety lobenzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 87,3% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 221-223°C
C36H36N4O 3 x CF3COOH (686,72) obliczono: C 66,46 H 5,43 N 8,15 znaleziono: 66,58 5,62 8,31
Wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
Przykład V. Wodzian kwasu 4’-[[2-n-butylo-7-/4-(imidazol-1-ilo)-butoksy/-4-metylobenzimidazol-1 -lio]-metylo]-blfenyio-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butylo-7-/4-(imidazol-1-ilo)-butoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 68,5% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 126-128°C
C 33H36N4O3 x H20 (554,68) obliczono: C 71,46 H 6,91 N 10,10 znaleziono: 71,63 7,02 9,98
Widmo masowe: m/e = 536
169 675
Przykład VI. Kwas 4’-[[2)n-butylo-7-/2-(benzimidazol---ilo))etoksy/)4)metyloben) zimidαzol-1)ilo]-metylo]-bifeoylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4’)[[2)n)butylo7)/2-(benzimidazol- 1 -ilo)-etoksy/)4-metylobenzimidαzol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboisy lowego i kwasu ttifluotooctowegc w chlorku metylenu.
Wydajność: 78,1% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 167-169°C
C35H34N4O3 (558,68) obliczono: C 75,25 H 6,13 N 10,03 znaleziono: 75,03 6,17 9,95
Przykład VII. Kwas 4’-[[2)0-butylo-4-metylo-7-/4-(tetrahydrobenzimidazol-1)ilo)butoksy/-benzimidazol-1 -ilo]-metylo])bifeoylc)2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego 4’)[[8)O-bntylo-4-me) tylo-7-/4-(tetrahydrobenzimidazol-1 -ilo)-bntoksy/-benzimidazol-1 )ilo])metylo]-bifenylo-2-kαt boksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 86 % wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 229-231°C
C 37H42N4O3 (590,76) obliczono: C 75,23 H7,17 N 9,48 znaleziono: 75,34 7,06 9,38
Przykład VIII. Kwas 4’-[[2-O)propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidαzol-2)ilo)benzimidazol-1 )ilo])metylo]-bifeoylo)2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu lit z estru tert-butylowego kwasu 4’)[[2-o-prO) pylo-4-metylo-6-( 1 -metylobeozimidazol-8-ilo)-benzimidazol-1 -iloEmetyloEbifenylo-2-karbo ksylowego i kwasu trifluorooctowego w dimetyloformamidzie.
Wydajność: 63,9% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 261-263°C
C 33H30N 4O2 (514,60) obliczono: C 77,02 H 5,87 N 10,89 znaleziono: 76,90 5,85 10,99
Przykład IX. 4’)[[2)n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobeozimidazol)2)ilo)-beozimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 228-230°C
C 3sH3oN8 (538,70) obliczono: C 73,58 H 5,61 N 20,80 znaleziono: 73,48 5,55 20,70
Przykład X. 4’-[[2-o-propylc-4-trifluorometylo-6-(butanosultam-1 -(beozimidazol1 -doPmetylo]©·/1 H-tetaaool-5-i(o)-btfonyl.
Temperatura topnienia: 199-203^
C29H28F3N7O2S (595,70) obliczono: C 58,48 H4,74 N 16,46 znaleziono: 58,28 4,43 16,22
Przykład XI. 4’)[[2-o-ptopylo-4)metylO)6-(N)benzenosulfonylo-metyloamioo)-beozimidazol---ilo)]-mety]o]-2-(1H-tettazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 161-163^
Ci2H.3\;C);S (577,70) obliczono: C 66,53 H 5,41 N 16,97 S 5,55 znaleziono: 66,32 5,56 16,70 5,,31
Przykład XII. 4’-[[8-o-butylo-4-metylO)6-(N-benzenosulfonylo-metyloamioo)-benzimidazol-1 -iloEmetylo^L 1H - te trazol - 5 - il o)-bf fe nyl.
Temperatura topnienia: 15O-153°C
C 33H33N7C) 2S (591,70) obliczono: C 66,98 H 5,62 N 115,:57 znaleziono: 66,71 5,58 16,39
169 675
Przykład XIII. Kwas 4’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-( 1 -metylobenzirnidazol-2-ilo)-benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-kar-b oksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 48,0% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 233-235°C
C 34H 32N4O2 (528,70) obliczono: C 77,25 H 6,10 N 10,60 znaleziono: 77,10 5,98 10,46
Przykład XIV. 4’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(l-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-2-( 1 H-te trazol-5-ik)bi feny 1.
Temperatura topnienia: 235-237°C
C 34H32N8 (552,70) obliczono: C 73,89 H 5,84 N 20,28 znaleziono: 73,67 5,81 19,93
Przykład XV. Kwas 4’-[[2-n-propylk-4-metylk-6-(imidazo-/1,2-a/plrydyn-2-ylk)benzimidazol-1-ilk]-metylk]-bifenylk-2-karboksylowy.
Temperatura topnienia: 195-197°C (po odparowaniu rozpuszczalnika)
Temperatura topnienia: 299-303°C (chlorek metylenu/etanol = 20:1)
C 32H28N4O2 (500,50) obliczono: C 76,78 H 5,64 N 11,19 znaleziono: 76,55 5,61 10,87
Przykład XVI. Kwas 4’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(imidazo-/1,2-a/pirydyn-2-ylk)benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylk-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butylk-4-metylk-6-(imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylk)-benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-blfenylo-2-karbkksylowego i kwasu trifluorkkctkwego w chlorku metylenu.
Wydajność: 51,0% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 194-197°C
C33H3oN402 (514,60) obliczono: C 77,02 H 5,88 N 10,89 znaleziono: 76,81 5,78 10,64
Przykład XVII. Kwas 4’-[[2-n-butylk-772-(tetrahydrkbenzimidazkI·1-ik))-etok.sl74-met.ylkbenzimidazkl^1-ilk]-metylo]-bifenylk>-2-karbkksylkwy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butylo-7-/2-(tetrahydrobenzimidazol-1 -ilo)-etoksy/-4-metylobenzimidazol-1 -llo]-metylk]-blfenyb -2-karboksylowego i kwasu trifΊukrooctowegk w chlorku metylenu.
Wydajność: 81% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 236-237°C
C35H38N403 (562,71) obliczono: C 74,71 H 6,81 N 9,96 znaleziono: 74,51 ć»,79 9,98
Przykład XVIII. Kwas 4’-[[2-n-prkpylk-4-metylo-6-(imidazo-/1,2-a/plrymidyn-2ylo)-benzimidazol-l-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylkwy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-/1,2-a/pirymidyn-2-ylk)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2karboksylowego i kwasu triflukrooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 47% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 224-226°C (po odparowaniu rozpuszczalnika)
Temperatura topnienia: 294-297°C (chlorek metylenu/etanol = 20:1)
C 31H 27N 5O 2 (501,60) obliczono: C 74,23 H 5,43 N 43,N6 znaleziono: 74,10 5,31 13,66
169 675
Przykład XIX. Kwas 4’-[l2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo/2.1-b/tiaz.ol-6-ilo)-benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-/2,1 -b/tiazol-6-ilo)-benzimidazol-1 -iloi-metyloTbifenylo-Ykarbo ksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 43% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 192-195°C (po odparowaniu rozpuszczalnika)
Temperatura topnienia: > 300°C (chlorek metylenu/etanol = 20:1)
C30H26N4O2S (506,64) obliczono: C 71,12 H5,17 N 11,06 S6,33 znaleziono: 70,97 5,19 10,88 6,09
Przykład XX. 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(benzimidazol-2-ilo)-benzi^i^a:^^1^1ilo]-metylo]-2-( 1H-tetrazoi-5 .
Temperatura topnienia: 202-205°C
C 32H28N8 (524,64) obliczono: C 73,26 H 5,38 N 21,36 znaleziono: 73,01 5,22 2^56
Przykład XXI. Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-metyło-6-(benzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1 -nobmetylobbifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(benzimidazo]-2-i]o)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifeny]o-2-karboks)iowe go i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 43% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 239-242°C
032152814402 (500,61) obliczono: C 76,78 H5,66N 11,19 znaleziono: 76,55 5,60 H/łł
Przykład XxIi. 4’-[[2-n-butylo-7-/3-(imidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1 -no]-metylo]-2-(15I-tetrz^o-55ilk))biifei^;yl.
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z 4’-[[2)n-butylO)7)/3-(imidazol-1)ilo))propoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-( 1H-tetrazol)5-i]o)-bifenylu przez odszczepienie grupy 1 -trifenylometanu z pomocą układu etanol/kwas solny.
Wydajność: 89,8% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 85-87°C
C32H 34N 80 x 1,5 H2O (573,69) obliczono: C 66,99 H 6,50 N 19,53 znaleziono: 66,83 6,52 19,43
Przykład XXIII. Kwas 4’)[[6-(N-bfnzosulfonylO)metyloamino)-2)n-butylO)4-mety) lobenzimidazol-1 -ilofmetyloj-bifenyloM-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4^^6-(4^^ zosulfonylo-metyloamino^-n-butyloM-metylobenzimidazoł-1 )ilo]-metylo]-bifenylo-2-krr boksytowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 96,6% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 211-212°C
C33H35N3O4S (567,70) obliczono: C 69,80 H 5,86 N 7 ,40 S 5,65 znaleziono: 69,52 5,92 7,7(3 5,84
Przykład XXIV. Kwas 3’-[[6-(N-benzosulfonylO)n)pentyloamino))2-n-butylO)3) metylobenzimidίrzol-1)i]o])mety]o]-bifenylo)2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[6-(N-benzosulfonylo-n-pentyloamino)-2-n-butylO)3-metylobenzimidirzol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-kar) boksylowego i kwasu trif]uorooc-owego w chlorku metylenu.
169 675
Wydajność: 81,8% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 232-233°C
C 37H41N 3O4S (623,81) obliczono: C 71,21 H 6,62 N 6,74 S5,l 4 znaleziono: 71,30 6,77 6,68 5,33
Przykład XXV. Kwas 4’-[[2-n-butylo-6-(izopropylokarbonyloamino)-4-metylobenzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butylo-ó-OzopropylokarbonyloaminoM-metylobenzimidaz.ol-HloPmetyloTbilenylo-l-karboksy lowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 86,3% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 313-315°C
C 30H 33N 3O3 (483,61) obliczono: C 74,51 H H,856 N 8,69 znaleziono: 74,37 7,10 8,74
Przykład XXVI. Półwodzian kwasu 4’-[[2-n-butylo-6-(2,3-dimetylomaleinoimino)4- metylobenzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butylo-6-(2,3-dimetylomaleinoimino)-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbok$do wego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 88,9% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 321-322°C
C 32H 31N 3O4 x 0,5 H2O (530,62) obliczono: C 72,43 H 6,08 N 7,92 znaleziono: 72,89 6,16 7,89
Przykład XXVII. Półwodzian kwasu 4’-[[6-(2,3-dimetylomaleinoimino)-2-n-propylo-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[6-(2,3dimetylomaleinoimino)-2-n-propylo-4-metylobenzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbo ksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 75,4% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 329-331°C
C 31H29N 3O4 x 0,5 H 2O (516,60) obliczono: C 72,08 H 5,85 N 8,13 znaleziono: 72,04 5,84 7,96
Przykład XXVIII. Półwodzian trifluorooctanu kwasu 4’-[(6-acetamino)-2-n-butylo5- metylobenzimidazol-l-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[(6-acetamino)-2-n-butylo-4-metylobenzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 95,7% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 112-114°C (bezpostaciowy)
C 26H29N 3O 3 x CF3COOH x 0,5 H2O (578,59) obliczono: C 62,28 H 5,40 N 7,26 znaleziono: 62,57 5,46 7,21
Przykład XXIX. Kwas 4’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(morfOlinokarbonyloamino)benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(morfolinokarbonyloamino)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbo]ksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 80,9% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 279-291°C
169 675
C31H34N4O4 (526,64) obliczono: C 70,70 H6,51 N 10,64 znaleziono: 70,48 6,50 10,51
Przykład XXX. Pół)trifluotooctαo kwasu 4’-[[2)n-bntylO)6)(cykloheksyloaminokarbonyloamino)-4-metylobenzimidazol-1-ilo])metylo])bifeoylo-2-katbokSyloWegO.
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z estru tert-butylowego kwasu 4’)[[2-n)butylo-6 )(cyklcheksyloαminokarbonyloamino))4-metylobenzimidαzol-1 -ilo] -metylo] -bifenylo^ karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 76,9% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 288-289°C
C 33H38N4O3 x 0,5 CF3COOH (595,70) obliczono: C 68,55 H 6,51 N 9,41 znaleziono: 69,08 7,02 9,65
Przykład XXXI. 4’-[[2-n-propylo-4)izopropylo-6-( 1-oksoizciodolin-2-ylo))benzi) midazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tettαzol)5)ilo))bifeoyl.
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
C35H35N7O (567,71) obliczono: C 74,05 H 5,86 N 17,27 znaleziono: 73,97 5,82 17,26
Widmo masowe: M+ = 567
Przykład XXXII. Kwas 4’)[[2)n-ptopylo-4-etyło-6-(1-metylcbenzimidazol)8)ilo)benzimidazol-1)ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’)[[2-o-propylo-4-etylo-6-(l-metylobenzimida/.ol)2-ilo))beoziπlidazo]-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu triflnorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 64% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 217-219°C
C34H32N4O2 (528,70) obliczono: C 77,24 H 6,10 N 10,60 znaleziono: 77,12 6,09 10,75
Przykład XXXIII. 4’)[[2)n-ptopylO)4-etylo-6-(--metylobenzimidαzol)2-ilo))benzi) midazol-1 -ilo]-metylo]-2-( 1 H-teta;Izo)-5il(o--bffenyl.
Temperatura topnienia: 215-217°C
C34H32N8 (552,70) obliczono: C 73,89 H 5,84 N 20,28 znaleziono: 73,66 6,02 20,56
Przykład XXXIV. Kwas 4’)[[2)Cyklopropylo-4-metylo-6-(-)metylobenzimidαzol-8ilo)-beozimidazol-1 -ilc])metylo]-bifeoylo)2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2)CyklopropylC)4-metylo-6-(1)metylobenzimidαzol)2-ilo)-beozimidαzol-1-ilo]-metylo]-bifeoylo-2-k^a boksylowego i kwasu ttiflnotooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 52% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 244-246°C
C33H 28N 4O2 (512,60) obliczono: C 77,32 H5,51 N 10,93 znaleziono: 77,75 5,71 10,94
Przykład XXXV. 4’-[[2-n-cyklopropylo-4-metylo-6)(-)metylcbenzimidazol-8-ilo)benzimidazol-1 -iloJ-metyloj^L 1 H-tetrazol-5-ilo)-bf fenyl.
Temperatura topnienia: 245-247°C
C33H28N8 (536,65) obliczono: C 73,86 H 5,26 N 20,88 znaleziono: 73,95 5,42 20,90
Przykład XXXVI. Kwas 4’-[[8-cyklcbutylo-4-metylo-6-(1)metylobenzimidazcl-8ilc))beozimidazol-1 -ilo]-metylo ]-bifenylo-2-karboksylowy.
169 675
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-cyklobutylo-4-metylo-6-( 1 -metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-kar boksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 63% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 189-191°C
C 34H30N4O2 (526,60) obliczono: C 77,55 H 5,74 N 10,64 znaleziono: 77,35 5,92 10,40
Przykład XXXVII. 4’-[[2-cyklobutylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 197-199°C
C34H3oN8 (550,70) obliczono: C 74,16 H 5,49 N 20,35 znaleziono: 74,12 5,74 20,67
Przykład XXXVIII. Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylo-5-fluorobenzimidazol-1 -ilo)-benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -mety lo-5-fluorobenzimidazol· 1 -ilo)-benzimidazol-1 -iloj-metyloj-bifeiylo -2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 34% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 250-252°C
C33H29FN4O2 (532,60) obliczono: C 74,42 H 5,49 N 10,52 znaleziono: 74,14 5,64 10,54
Przykład XXXIX. 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo/1,2-a/-pirymidyn-2-ylo)benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: od 275°C (rozkład)
C31H27N9 x H2O (543,65) obliczono: C 68,49 H 5,38 N 23,19 znaleziono: 68,25 5,50 23,37
Przykład XL. Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-m^t^\'ll^o^f>^( 1-metylo-6-fluorobenzimidazol2-ilo)-benzimidazol-1 -i lo]-mety loJ-H fen ylo-2-kaiboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -metylo-6-fluorobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1 -iloj-metyloj-bifeiiylo -2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 76% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 234-245°C
C 33H29FN4O2 (532,60) obliczono: C 74,42 H 5,49 N 10,52 znaleziono: 74,74 5,52 10,77
Widmo masowe: m/e = 532
Przykład XLI. Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-oksoizoindolin-2-ylo)-benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-( 1 -oksoizoindolln^-yloj-benzimidazol-1 il0o]-mety0o]-bifeny0o-2-ka-bdtsy0o wego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 7,5% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 209-210°C
C 32H26ClN3O3 (536,04) obliczono: Widmo masowe: m/e = 535/537
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
Przykład XLII. Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)benzimidazol-1 -ilo]-netylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
169 675
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbO ksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 52,7% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 292-295°C
C32H27CIN4O2 (535,06) obliczono: C 71,90 H 5,08 N 10,45 Cl 6,83 znaleziono: 71,29 5,21 10,40 6,76
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 19:1)
Przykład XLIII. Chlorowodorek 4’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-l-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenylu.
Temperatura topnienia: od 204°C spiekanie
C32H27ClN8 x HCl (595,55) obliczono: C 62,55 H4J7 N 18,85 Cl 11,85 znaleziono: 62,34 4,97 18,84 11,57
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy: eter naftowy/octan etylu = 1:1 i 1% lodowatego kwasu octowego)
Przykład XLIV. 4’-[[2-n-propyio-4-chloro-6-(1-oksoizolndoiin-2-ylo)-benzimidazol-1 -ilo]-metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 246-248°C
C32H26ClN7O (560,08) obliczono: C 69,00 HH,66 N 17,55 Cl 6,40 znaleziono: 68,26 4,45 17,73 6,97
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
Przykład XLV. Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(cykloheksyloaminokarbonyloamino)-benzimidi&zol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-9-chloro-6-(cykloheksyloaminokarbonyloamino)-benzimidazol-1-ilo]-metylO]-bifenylO2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 75% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 222-224°C
C31H33CIN4O3 (545,09) obliczono: C 68,50 H6 JO N 10,30 Cl 6,48 znaleziono: 68,89 5,98 10,02 7,04
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 19:1)
Przykład XLVI. Wodzian kwasu 4’-[(2-n-propylo-4-metylo-6-amidynobenzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
a) Ester metylowy kwasu 4’-[(2-n-propylo-9-metylo-6-amidynobenzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
2,1 g (5 mmoli) estru metylowego kwasu [(2-n-propylo-4-metylo-6-cyjanobenzimidazol1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego rozpuszcza się w 250 ml metanolu podczas mieszania w temperaturze pokojowej. W temperaturze 10-28°C wprowadza się podczas chłodzenia lodem w ciągu 3 godzin chlorowodór. Następnie miesza się przez dalsze 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje 2 razy eterem i odparowuje. Utworzony iminoeter przenosi się do 250 ml metanolu i zadaje 10,0 g węglanu amonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po odciągnięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się na kolumnie żelu krzemionkowego (uziarnienie: 0,063-0,032 mm), przy czym jako eluent stosuje się mieszaniny chlorku metylenu i metanolu o wzrastającej polarności (9:1 i 8:2). Jednolite frakcje zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 1,5 g (58% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy; eluent: chlorek metylenu/metanol = 9:1)
b) Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-amidynobenzimidazol-1-iio)-metylo]-bifenyio-2karboksylowy.
169 675
0,51 g (1,0 mmol) estru metylowego kwasu 4,-[[8-O)propylo)4-metylo-6-amidynobeozimidazol--)ilo)-metylo])bifeoylo-2)kαrboksylowego rozpuszcza się w 6 ml tettadyfrofurann, zadaje się 2,8 ml 1,4 M wodnego roztworu wodorotlenku litu i 3 ml wody i miesza przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się roztwór 300 mg chlorku amonu w 4 ml wody. Całość miesza się przez 5 minut, utworzony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem i suszy nad wodorotlenkiem potasu.
Wydajność: 0,25 g (59% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 270-271°C (rozkład)
C26H26N4O2 (426,53) obliczono: C 70,25 H 6,35 N 12,60 znaleziono: 70,04 6,23 12,50
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy; eluent: chlorek metylenu/metanol/amoniak = 2:1:0,25)
Przykład XLVII. 4’-[[2)n-ptopylo-4-metylo-6-( 1-metylO)imdazol)4)ilo))beozimida) zol-1 -ilo]-mety lo]-2-( 1 Httetaazo)-5ii(o--bffonyl.
Temperatura topniienia: 285-267°C
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/metanol = 9:1)
C89H88N8 x H2O (506,62) obliczono: C 68,75 H 5,97 N 22,12 znaleziono: 68,90 5,97 22,03
Przykład XLVIII. 4’)[[8-etylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimdazo/1,8-a/pirydyo8)ylo)-benzlIΏidazol-1 -ilc])metylo])2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
C 31H30N (514,64) obliczono: C 72,35 H 5,88 N 21,78 znaleziono: 72,01 5,82 21,44
Przykład XLIX. Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(8-meΐyloimidazo/1,8-α/pity) dyn-2-ylo)-benzimidazol-1)ilo]-metylo]-bifeoylo-8-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’)[[8)O)prO) pylO)4)Πletylo-6-(8-tnetyloimidazo/1,8-a/pirydyn-2-y1o)-benz1midazol-1 -ilo])metylo]-bifeny lo- 2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 87% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 295-297^
Wartość Rf.‘(żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
C33H3oN4O2 x H2O (532,65) obliczono: C 74,41 H 6,06 N 10,52 znaleziono: 74,81 6,05 10,43
Przykład L. 4’-[[2)O-propylo-4-metylo-6-(8-metyloimidazo/1,2-a/pirydyn-2)ylo)benzimidazol-1-ilo])metylo]-2-(lH-tettazol-5-ilo)bifeoyl.
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
Wartość Rf: (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
C 33H 30N8 (538,61)
Widmo masowe: m/e = 538
Przykład LI. Kwas 4’-[[8-etylo-4-metttlo-6-(5,6,7,8-tetrahydrQimd;azo/1,8-a/pirydyo-8-ylo)-benzimidazol)1)ilo]-metylo]-bifeoylo-2-kαrboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[8-etylO)
4-metylo-6-(5,6,7,8)tettahydroimdazo/1,8-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilc])metylo] -bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 50% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: > 300°C
Wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
Przykład LII. Kwas 4’)[j2-n-propylO)4)Πletylo-6-( 1-izopropyloimidazol-4-ilo))beO) zimidαzol-1-ilo])metylo])bifeoylo)8-karboksylowy.
169 675
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-( 1 -izoprkpylkimidazol-4-ilo)-benzlmidazol-1 -ilo ]-inct yl o--tń fe nyLo-2--loir bo w ksylowego i kwasu trlfluorkkctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 84% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 285-286°C
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
Przykład LIII. 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-izkpropyloimldazol-4-ilo)-benzimidazkl-l-ilk]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/metanol = 9:1)
C3.H32N8 (516,66)
Widmo masowe: m/e = 516
169 675
WZÓR 1
ĆH2—f
H
WZÓR 2
WZÓR 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri w pozycji 4 oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cykloalkilową, fluorometylową, difluorometylową albo trifluorometylową, a R2 oznacza grupę alkoksylową o 3-5 atomach węgla, która w pozycji 3,4 albo 5 jest podstawiona grupą imidazolilową, grupę alkoksylową o 2-5 atomach węgla, która w pozycji 2, 3,4 albo 5 jest podstawiona przez grupę benzimidazolilową albo tetrahydrobenzimidazolilową, ewentualnie podstawioną przy atomie azotu przez grupę alkilową o 1-5 atomach węgla grupę acyloaminową, w której rodnik acylowy stanowi grupa alkanoilowa o 2-7 atomach węgla, grupa alkoksykarbonylowa o łącznie 2-4 atomach węgla, grupa alkilosulfonylowa o 1-3 atomach węgla albo grupa benzenosulfonylowa, grupę ftaliminową albo homoftaliminową, przy czym jedna grupa karbonylowa grupy ftaliminowej jest ewentualnie zastąpiona przez grupę metylenową oraz grupa metylenowa grupy homoftaliminowej jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe, ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę tetrametylenową lub pentametylenową, 5-, 6 - albo 7-członową grupę alkilenoiminową albo alkenylenoiminową, w której jedna grupa metylenowa jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową albo sulfonylową, grupę iminy kwasu glutarowego, w której grupa n-propylenowa jest ewentualnie perfluorowana, ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę tetrametylenową lub pentametylenową, ewentualnie podstawioną jedno- albo dwukrotnie przez grupę alkilową albo fenylową grupę imidu kwasu maleinowego, przy czym podstawniki są ewentualnie jednakowe albo różne, grupę amidynową ewentualnie podstawioną przezjedną albo dwie grupy alkilowe o każdorazowo 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną w pozycji 1 przez grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo przez grupę cykloalkilową, grupę benzimidazol2-ilową, przy czym pierścień fenylowy jednej z wyżej wymienionych grup benzimidazolowych jest ewentualnie dodatkowo podstawiony przez atom fluoru, grupę metylową albo przez grupę trifluorometylową, grupę imidazo/2,1-b/tiazol-6-ilową, imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylową, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-a/pirymidyn-2-ylową, imidazo/4,5-b/pirydyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-c/pirymidyn-2-ylową, imidazo/1,2-a/pirazyn-2-ylową, imidazo/1,2-b/pirydazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2ylową, puryn-8-ylową, imidazo/4,5-b/pirazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/piradyzyn-2-ylową albo imidazo/4,5-d/pirydazyn-2-ylową, przyłączony przez atom węgla pierścień pirolidyny, piperydyny albo pirydyny, przy czym do pierścienia pirydyny przez dwa sąsiadujące atomy węgla jest ewentualnie dokondensowany rodnik fenylowy, a grupa metylenowa sąsiadująca z atomem azotu w pierścieniu pirolidyny albo piperydyny jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową, ewentualnie w pozycji 1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo przez grupę benzylową, przyłączoną poprzez atom węgla lub grupę imidazolilową, która dodatkowo w szkielecie węglowym jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla,grupę imidazolidynodionową ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową, fenyloalkilową, tetrametylenową, pentametylenową albo heksametylenową,grupę pirydazyn-3onową albo dihydropirydazyn-3-onową, która w pozycji 2 jest ewentualnie podstawiona przez grupę metylową albo benzylową, grupę R7-NR6-CO-NR5, w której R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, grupę cykloheksylową albo benzylową, R 6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 -6 atomach węgla, grupę allilową, cykloheksylową, benzylową albo fenylową, R7 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo Ró i R7 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu oznaczają prostą grupę alkilenoiminową o 4-6 atomach węgla albo grupę morfolinową albo R 5 i Ró razem oznaczają grupę alkilenową o 2 albo 3 atomach węgla, albo R1 oznacza w pozycji 5, 6 lub 7 atom fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla albo grupę trifluorometylową, a R2 oznacza ewentualnie w pozycji 1 podstawiona przez grupę alkilową o 1 -6 atomach węgla albo przez grupę cykloalkilową, grupę
    169 675 benzimidazol-2-ilową, przy czym pierścień fenylowy jednej z wyżej wymienionych grup benzimidazolowych dodatkowo jest ewentualnie podstawiony przez atom fluoru, grupę metylową albo przez grupę trifluorometylową, grupę imidazo/2,1-b/tiazol-6-ilową, imidazo/1,2-a/pirydyn2-ylową, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1 ,2-a/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-a/pirymidyn-2-ylową, imidazo/4,5-b/pirydyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-c/pirymidyn-2ylową, imidazo/1,2-a/pirazyn-2-ylową, imidazo/1,2-b/pirydazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, puryn-8-ylową, imidazo/4,5-b/pirazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydazyn-2-ylową albo imidazo/4,5-d/piradyzyn-2-ylową, przyłączony przez atom węgla pierścień pirolidyny, piperydyny albo pirydyny, przy czym do pierścienia pirydyny przez dwa sąsiednie atomy węgla dokondensowany jest rodnik fenylowy, a grupa metylenowa sąsiadująca z atomem azotu w pierścieniu pirolidyny albo piperydyny jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową, albo ewentualnie w pozycji 1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo przez grupę benzylową, przyłączoną poprzez atom węgla grupę imidazolilową, która dodatkowo w szkielecie węglowym jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R3 oznacza grupę alkilową . o 1-5 atomach węgla albo grupę cykloalkilową o 3-5 atomach węgla, a R4 oznacza grupę karboksylową albo lH-tetrazolilową, mieszanin ich 1-, 3-izomerów oraz ich soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, przy czym, o ile niejest nic inaczej zaznaczone, wyżej wymieniona część alkanoilowa, alkilowa albo alkoksylowa każdorazowo zawiera ewentualnie 1-3 atomów węgla oraz wyżej wymieniona część cykloalkilowa ewentualnie zawiera każdorazowo 3-7 atomów węgla, znamienny tym, że benzimidazol o wzorze ogólnym 2, w którym R1-R3 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem bifenylowym o wzorze ogólnym 3, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, a Z3 oznacza nukleofilową grupę odszczepialną, ewentualnie w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę karboksylową, związek o wzorze ogólnym 4, w którym R1-R3 mają wyżej podane znaczenia, a R4’ oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylową przez hydrolizę, termolizę albo hydrogenolizę, przeprowadza się w odpowiedni karboksyzwiązek, albo w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę 1H-tetrazolilową, ze związku o wzorze ogólnym 5, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a R4” oznacza w pozycji 1 albo 3 grupę 1 H-tetrazolilową zabezpieczoną przez grupę zabezpieczaj ącą, odszczepia się grupę zabezpieczającą, albo ewentualnie następnie tak otrzymaną mieszaninę 1-, 3-izomerów związku o wzorze ogólnym 1 rozdziela się na 1- i 3-izomer stosując metody rozdzielania izomerów, albo tak otrzymany związek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w sól, szczególnie dla farmaceutycznego zastosowania w fizjologicznie tolerowaną sól z nieorganicznym albo organicznym kwasem albo zasadą.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania trifluorooctanu kwasu 4’-[(2-n-butylo-7-[3-(benzimidazol-1-ylo)-propyloksy]-4-metylobenzimidazol-1-ilojmetylo]-bifenyl-2-karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4’-[(2-n-butylo-7)-[3-(benzimidazol-1-ilo)-propyloksy]-4-metylobenzimidi&zol-1-ilo]-metylo]-bifenyl-2-kar boksytowego z kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 4’-[(2n-butylo-7-[2-(benzimidazol-1-ilo)-etoksy]-4-metylobenzimidiozol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2 -karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4’-[(2-n-butylo-7-[2-(benzimidazol-1 -ilo)-etoksy] -4-metylobenxi miciazol-1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego z kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 4’-[(2n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-[1,2-a]pirymidyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo -2-karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4’-[(2-n-propylo-4-metylo-6(imidazo-[1,2-a]pirymidyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego z kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu wytworzenia kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-[2,1-b]tiazol-6-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imida4
    169 675 zo-[2,l-a]tiazol-6-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego z kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu wytworzenia półwodzianu trifluorooctanu kwasu 4’-[(6-acetamino-2-n-butylo-4-metylo-benzim!dazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo2-karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4’-[(6-acetamino-2-n-butylo-4-metylo-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego z kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu.
PL92293387A 1991-02-06 1992-02-05 Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli PL PL PL PL PL PL PL PL PL169675B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4103492A DE4103492A1 (de) 1991-02-06 1991-02-06 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117121A DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1991-05-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4137812A DE4137812A1 (de) 1991-02-06 1991-11-16 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293387A1 PL293387A1 (en) 1993-01-25
PL169675B1 true PL169675B1 (pl) 1996-08-30

Family

ID=27202166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92293387A PL169675B1 (pl) 1991-02-06 1992-02-05 Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0502314B1 (pl)
JP (1) JP2709225B2 (pl)
AT (1) ATE166346T1 (pl)
BG (1) BG62309B2 (pl)
CA (1) CA2060624C (pl)
CH (1) CH0502314H1 (pl)
CZ (1) CZ287607B6 (pl)
DE (2) DE59209330C5 (pl)
DK (1) DK0502314T3 (pl)
ES (1) ES2118095T4 (pl)
FI (1) FI105547B (pl)
HK (1) HK1011145A1 (pl)
HR (1) HRP940752B1 (pl)
HU (2) HU217084B (pl)
IE (1) IE81111B1 (pl)
IL (1) IL100864A (pl)
LU (3) LU90372I2 (pl)
MX (1) MX9200509A (pl)
NL (2) NL990007I2 (pl)
NO (3) NO301585B1 (pl)
NZ (1) NZ241515A (pl)
PL (1) PL169675B1 (pl)
RU (1) RU2053229C1 (pl)
SG (1) SG50481A1 (pl)
SI (1) SI9210098B (pl)
SK (1) SK279261B6 (pl)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW274551B (pl) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5972990A (en) † 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3057471B2 (ja) 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2232663C (en) * 1995-10-06 2008-04-08 Novartis Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
WO1999020260A2 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
ATE354364T1 (de) 1998-12-23 2007-03-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von at-1 rezeptorantagonisten oder at- 2 rezeptormodulatoren zur behandlung von erkrankungen, die mit einer erhöhung an at-1 oder at-2 rezeptoren verbunden sind
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
DE10153737A1 (de) * 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
PT1467712E (pt) 2002-01-16 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de duas camadas compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
DE10319592A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB2414019A (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
JP2008503595A (ja) * 2004-10-15 2008-02-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの調製方法
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
ITMI20050801A1 (it) * 2005-05-03 2006-11-04 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di telmisartan
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
US7884214B2 (en) * 2005-07-19 2011-02-08 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of Telmisartan
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
KR101126383B1 (ko) 2007-02-07 2012-04-12 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 3환계 화합물
FR2916757B1 (fr) * 2007-05-30 2009-07-17 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
WO2009004064A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing telmisartan
US8212052B2 (en) * 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
PT2279159E (pt) 2008-03-20 2014-03-10 Lek Pharmaceuticals Intermediários 2'-halogenobifenil-4-ilo na síntese de antagonistas de angiotensina ii
EP2103588A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. 2'-Halobiphenyl-4-yl intermediates in the synthesis of angiotensin II antagonists
EP2103609A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin ii antagonists
WO2009123483A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of telmisartan
WO2009135646A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
EP2123648A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010004385A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of pure 4'-[4-methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid
EP2149566A1 (en) 2008-07-15 2010-02-03 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of telmisartan
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP3081213B1 (en) 2008-08-06 2020-04-01 Kyowa Kirin Co., Ltd. Tricyclic compound
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
PL2443094T3 (pl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Sposób wytwarzania telmisartanu
EP2277866A1 (en) 2009-06-22 2011-01-26 Inke, S.A. Process for preparing telmisartan
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
EP2305650A1 (en) 2009-09-21 2011-04-06 Chemo Ibérica, S.A. Novel process for the preparation of telmisartan
CN101798300B (zh) * 2010-02-23 2013-09-25 陈志龙 N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
NZ714669A (en) 2013-06-21 2021-07-30 Zenith Epigenetics Ltd Novel bicyclic bromodomain inhibitors
JP6461118B2 (ja) 2013-06-21 2019-01-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
EA201690087A1 (ru) 2013-07-31 2016-08-31 Зенит Эпидженетикс Корп. Новые квиназолиноны как ингибиторы бромодомена
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
JP5871294B1 (ja) 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6411662B2 (ja) 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
KR101872726B1 (ko) 2016-07-28 2018-06-29 주식회사 씨트리 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA3067918A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonish for the prevention or treatment of hypertension in cats
SG11202009314XA (en) * 2018-03-30 2020-10-29 Univ Kyoto Heterocyclic compound
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
CA3233464A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Bolt Biotherapeutics, Inc. Asymmetric bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Also Published As

Publication number Publication date
CA2060624A1 (en) 1992-08-07
NO920476D0 (no) 1992-02-05
IL100864A0 (en) 1992-11-15
NO2011005I1 (no) 2011-05-16
HU211524A9 (en) 1995-11-28
HU217084B (hu) 1999-11-29
FI920486A (fi) 1992-08-07
IE920373A1 (en) 1992-08-12
NO2002011I2 (no) 2008-03-03
RU2053229C1 (ru) 1996-01-27
NO301585B1 (no) 1997-11-17
DE10299029I1 (de) 2003-01-23
LU90372I2 (fr) 1999-05-12
SG50481A1 (en) 1998-07-20
SI9210098B (sl) 2000-06-30
HRP940752B1 (en) 2001-02-28
SI9210098A (en) 1994-12-31
HRP940752A2 (en) 1997-04-30
AU655794B2 (en) 1995-01-12
CH0502314H1 (pl) 2012-03-15
ES2118095T4 (es) 2011-04-07
NL990007I2 (nl) 1999-07-01
EP0502314B1 (de) 1998-05-20
LU91802I2 (fr) 2011-05-30
NL300095I2 (nl) 2002-11-01
JP2709225B2 (ja) 1998-02-04
CA2060624C (en) 1999-12-21
HUT60493A (en) 1992-09-28
CS30692A3 (en) 1992-08-12
FI920486A0 (fi) 1992-02-05
ATE166346T1 (de) 1998-06-15
DK0502314T3 (da) 1999-03-29
DE59209330C5 (de) 2013-10-31
LU90950I2 (fr) 2002-10-30
AU1070792A (en) 1992-08-13
NO920476L (no) 1992-08-07
NZ241515A (en) 1994-10-26
PL293387A1 (en) 1993-01-25
HU9200355D0 (en) 1992-04-28
HK1011145A1 (en) 1999-07-02
IL100864A (en) 1996-01-19
JPH04346978A (ja) 1992-12-02
DE59209330D1 (de) 1998-06-25
FI105547B (fi) 2000-09-15
NL300095I1 (nl) 2002-09-02
IE81111B1 (en) 2000-03-08
DE10299029I2 (de) 2006-06-29
CZ287607B6 (cs) 2001-01-17
NL990007I1 (nl) 1999-06-01
ES2118095T3 (es) 1998-09-16
SK279261B6 (sk) 1998-08-05
MX9200509A (es) 1992-08-01
EP0502314A1 (de) 1992-09-09
BG62309B2 (bg) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169675B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli PL PL PL PL PL PL PL PL
US5594003A (en) Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5602127A (en) (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
RU2026861C1 (ru) Производные бензимидазола, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их кислотно-аддитивные соли, обладающие фармакологической активностью
RU1836357C (ru) Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
DE4105324A1 (de) Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4123341A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4142366A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4212748A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4219534A1 (de) Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL172929B1 (pl) Pochodne benzimidazolu PL PL PL PL
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
PL172782B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne benzimidazolu PL
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물