CZ287607B6 - Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ287607B6
CZ287607B6 CS1992306A CS30692A CZ287607B6 CZ 287607 B6 CZ287607 B6 CZ 287607B6 CS 1992306 A CS1992306 A CS 1992306A CS 30692 A CS30692 A CS 30692A CZ 287607 B6 CZ287607 B6 CZ 287607B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
benzimidazol
biphenyl
imidazo
group
Prior art date
Application number
CS1992306A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Dr. Dipl. Chem. Hauel
Berthold Dr. Dipl. Chem. Narr
Uwe Dr. Dipl. Chem. Ries
Meel Jacques Dr. Van
Wolfgang Dr. Dipl. Biol. Wienen
Michael Dr. Dipl. Chem. Entzeroth
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27202166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ287607(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4103492A external-priority patent/DE4103492A1/de
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of CS30692A3 publication Critical patent/CS30692A3/cs
Publication of CZ287607B6 publication Critical patent/CZ287607B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Řešení se týká benzimidazolových derivátů obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, izomerů těchto sloučenin v polohách 1 a 3 a jejich solí s anorganickými a organickými kyselinami nebo bázemi, zejména takových, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska. Řešení se rovněž týká způsobu výroby těchto derivátů a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou vhodné pro použití k antagonizaci účinku angiontensinu.ŕ

Description

Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká benzimidazolových derivátů, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s antagonistickým účinkem proti angiotensinu, které tyto benzimidazolové deriváty obsahují.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentovém spisu EP 392 317 byly popsány benzimidazolové deriváty se strukturou, příbuznou derivátům podle vynálezu. Tyto látky jsou poměrně dobrými antagonisty angiotensinu. Bylo by však stále zapotřebí mít k dispozici další látky s vyšším účinkem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří benzimidazolové deriváty obecného vzorce I
(I), kde
Ri znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, alkyl, cykloalkyl, fluormethyl, difluormethyl nebo trifluormethyl,
R2 znamená 5-, 6- nebo 7-člennou alkylenimino- nebo alkenyliminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo tetramethylenovou nebo pentamethylenovou skupinou, v níž je jedna z methylenových skupin popřípadě nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou, maleinimidoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné, benzimidazol-2-yl nebo 4,5,6-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze 1 alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem, přičemž fenylové jádro uvedených benzimidazolových skupin je popřípadě navíc substituováno atomem fluoru nebo methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, dále může R2 znamenat imidazo/2, l-b/thiazol-6-yl, imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo-/l ,2-a/pyridin-2-yl, imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-yl, imidazo/4,4-b/pyridin-2-yl, imidazo/4,5-c/
-1 CZ 287607 B6 pyridin-2-yl, imidazo/l,2-c/pyrimidin-2-yl, imidazo/l,2-a/pyrazin-2-yl, imidazo/l,2-b/pyridazin-2-yl, purin-8-yl, imidazo/4,4-b/pyrazin-2-yl, imidazo/4,5-c/pyridazin-2-yl nebo imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yl, pyridyl nebo imidazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku a popřípadě substituovanou v poloze 1 alkylovou nebo benzylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou v uhlíkovém řetězci alkylovou skupinou,
R3 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R4 znamená karboxylovou skupinu nebo ΙΗ-tetrazolyl, jakož i soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, přičemž, pokud není výslovně uvedeno jinak, obsahují alkylové zbytky 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 7 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkenylové skupiny obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Způsobem podle vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeným významu získat tak, že se
a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce II
(II) kde
Ri a R2 mají svrchu uvedený význam, jeden ze zbytků
Xi nebo Yj znamenají skupinu obecného vzorce
a druhý znamená zbytek obecného vzorce
kde
-2CZ 287607 B6
R-2 a R4 mají svrchu uvedený význam,
Re znamená atom vodíku nebo skupinu R3-CO, kde R3 má svrchu uvedený význam,
Zi a Z2, stejné nebo různé znamenají aminoskupinu, popřípadě substituované nebo hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu, popřípadě substituovanou nižším alkylovým zbytkem, nebo znamenají oba tyto symboly společně atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylendioxyskupinu nebo akylendithioskupinu vždy o 2 nebo 3 atomech uhlíku, přičemž jeden ze symbolů
Xi nebo Y] vždy znamenají skupinu obecného vzorce
nebo
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Cyklizace se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako jsou ethanol, isopropanol, ledová kyselina octová, benzen, chlorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonomethylether, diethylenglykoldimethylether, sulfolan, dimethylformamid nebo tetralin nebo v přebytku acylačního činidla, užitého k výrobě sloučeniny obecného vzorce II, například v odpovídajícím nitrilu, anhydridu, halogenidu, esteru nebo amidu kyseliny, například při teplotě 0 až 250 °C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi, popřípadě za přítomnosti kondenzačního činidla, jako oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, sulfurylchloridu, kyseliny sírové, kyseliny p-oleunsulfonové, methansulfonové, chlorovodíkové, fosforečné, polyfosforečné, anhydridu kyseliny octové nebo popřípadě také v přítomnosti báze jako ethoxidu nebo terc.butoxidu draselného. Cyklizaci je však možno provádět také bez rozpouštědla a/nebo kondenzačního činidla.
S výhodou však probíhá reakce tak, že se sloučenina obecného vzorce II připraví přímo v reakční směsi redukcí odpovídající o-nitroaminosloučeniny, popřípadě za přítomnosti karboxylové kyseliny obecného vzorce R3COOH, kde R3 má svrchu uvedený význam nebo acylací odpovídající o-diaminosloučeniny. Při přerušení redukce nitroskupiny na stupni hydroxylaminu se získá následnou cyklizaci N-oxidu sloučeniny obecného vzorce I. Tuto látku je pak možno redukcí převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I.
Následná redukce získaného N-oxidu sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou provádí v rozpouštědle jako je voda, směs vody a ethanolu, methanol, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové nebo dimethylformamid působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například Raneyova niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí působením kovu jako železa, cínu nebo zinku za přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové, chlorovodíkové nebo sírové, působením solí, například síranu železnatého, chloridu cínatého nebo dithionitu sodného nebo působením hydrazinu za přítomnosti Raneyova niklu při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
-3CZ 287607 B6
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat také tak, že se
b) uvede do reakce derivát benzimidazolu obecného vzorce III
(ΠΙ) kde
Ri až R3 mají svrchu uvedený význam, s bifenylovým derivátem obecného vzorce IV
(IV) kde
R» má svrchu uvedený význam a
Z3 znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu nebo substituovanou sulfonyloxyskupinu, například methansulfonyloxyskupinu, fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo benzenu, popřípadě za přítomnosti látky, která váže kyselinu, například uhličitanu sodného nebo draselného, hydroxidu draselného, terc.butoxidu draselného, triethylaminu nebo pyridinu, přičemž triethylamin nebo pyridin je možno také užít jako rozpouštědlo, reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 až 100 °C, například při teplotě místnosti až teplotě 50 °C.
Při reakci se obvykle získá směs 1- a 3-izomerů, kterou je možno rozdělit, s výhodou chromatograficky při použití nosiče, například silikagelu nebo oxidu hlinitého za vzniku odpovídajících izomerů v polohách 1 nebo 3.
V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce I, v němž R4 je karboxyskupina, postupuje se tak, že se
c) převede sloučenina obecného vzorce V
-4CZ 287607 B6
(V) kde
Ri až R3 mají svrchu uvedený význam a
Rť znamená skupinu, kterou je možno převést hydrolýzou, působením tepla nebo hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu, na sloučeninu, v níž R» znamená karboxylovou skupinu.
Na karboxylovou skupinu je možno převést například funkční deriváty karboxylové skupiny, jako nesubstituované nebo substituované amidy, estery, thiolestery, orthoestery, iminoethery, amidy nebo anhydridy, nitrilovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu je možno převést na karboxylovou skupinu hydrolýzou, estery, například terc.-butylester je možno převést na karboxylovou skupinu termolýzou a estery s arylalkanoly, například benzylester je možno převést na karboxylovou skupinu hydrogenolýzou.
Hydrolýza se s výhodou provádí za přítomnosti kyseliny jako kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, trichloroctové nebo trifluoroctové za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného nebo sodného ve vhodném rozpouštědle jako je voda, směs vody a methanolu, ethanol, směs vody a ethanolu, směs vody a isopropanolu nebo směs vody a dioxanu při teplotě -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až při teplotě varu reakční směsi. Při hydrolýze za přítomnosti organické kyseliny, například kyseliny trichloroctové nebo trifluoroctové je možno popřípadě převést hydroxyskupiny alkoholu současně na odpovídající acyloxyskupinu, například trifluoracetoxyskupinu.
V případě, že R/ ve sloučenině obecného vzorce V znamená kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, je možno tyto skupiny převádět také působením dusitanu, například dusitanu sodného za přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové, přičemž tyto látky slouží s výhodou současně jako rozpouštědlo, převedení na karboxylovou skupinu se provádí při teplotě 0 až 50 °C.
V případě, že R/ ve sloučenině obecného vzorce V znamená například terc.butoxykarbonylovou skupinu, je možno terc.butylovou skupinu odštěpit také působením tepla, například v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofůran nebo dioxan, s výhodou za přítomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotě v rozmezí 40 až 100 °C.
V případě, že R/ ve sloučenině obecného vzorce znamená například benzyloxykarbonylovou skupinu, je možno benzylovou skupinu odštěpit také hydrogenolyticky za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, směs ethanolu a vody, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové, dioxan nebo dimethylformamid, s výhodou při teplotě 0 až 50 °C, například při teplotě místnosti a při tlaku
-5CZ 287607 B6 vodíku 0,1 až 0,5 MPa. V průběhu hydrogenolýzy je současně možno redukovat ještě další zbytky, například nitroskupinu na aminoskupinu, benzyloxyskupinu na hydroxyskupinu, vinylidenovou skupinu na odpovídající alkylidenovou skupinu nebo zbytek kyseliny skořicové na odpovídající zbytek kyseliny fenylpropionové nebo je možno tyto skupiny nahradit atomem vodíku, například je možno nahradit atom halogenu atomem vodíku.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R4 znamená ΙΗ-tetrazolylovou skupinu se postupuje tak, že se
d) odštěpí ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) kde
Ri až R3 mají svrchu uvedený význam a
R4 znamená ΙΗ-tetrazolylovou skupinu v poloze 1 nebo 3, chráněnou ochrannou skupinou.
Jako ochranná skupina padá v úvahu například trifenylmethyl, zbytek tributylcínu nebo trifenylcínu.
Použitou ochrannou skupinu je možno odštěpit s výhodou za přítomnosti halogenovodíku, s výhodou chlorovodíku, v přítomnosti báze, například hydroxidu sodného nebo alkoholového roztoku amoniaku ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu, methanolu, směsi methanolu a amoniaku, ethanolu nebo isopropanolu při teplotách 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo v případě, že se odštěpení provádí za přítomnosti alkoholového roztoku amoniaku také při vyšší teplotě, například při teplotě 100 až 150, s výhodou 120 až 140 °C.
Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená ΙΗ-tetrazolylovou skupinu, je možno postupovat také tak, že se
e) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII
(VII)
-6CZ 287607 B6 kde
Ri až R3 mají svrchu uvedený význam, s kyselinou azidovodíkovou nebo solemi této kyseliny.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako benzenu, toluenu nebo dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 80 až 150, s výhodou při 125 °C. K tomuto účelu se s výhodou kyselina sudíkovodíková a průběhu reakce uvolní z azidu alkalického kovu, například azidu sodíku v přítomnosti slabé kyseliny, například chloridu amonného nebo se tetrazolidová sůl, získaná v reakční směsi reakcí se solí kyseliny dusíkovodíkové, s výhodou s azidem hliníku nebo tributylcínu, které se s výhodou získají přímo v reakční směsi reakcí chloridu hlinitého nebo chloridu tributylcínu s azidem alkalického kovu, například azidem sodíku uvolní okyselením zředěnou kyselinou, například 2N kyselinou chlorovodíkovou nebo 2N kyselinou sírovou.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 znamená imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl, imidazo/l,2-a/pyrimidin-2-yl, imidazo/l,2-c/pyrimidin-2-yl, imidazo/l,2-a/pyrazin-2-yl, imidazo/l,2-b/pyridazin-2-yl nebo imidazo/2,l-b/thiazol-6-yl se postupuje tak, že se
f) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VIII
(VIII) kde jeden ze symbolů
A, B, C nebo D znamená methinovou skupinu nebo atom dusíku a ostatní znamenají methinové skupiny, nebo
A a B znamenají methinové skupiny a řetězec -C=D- znamená atom síry,
R9 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkyl, alkoxyl, hydroxyskupinu, fenyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, trifluormethyl, alkanoyl, aminosulfonyl, alky lam inosulfonyl nebo dialkylaminosulfonyl a
Rio znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl, methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, přičemž v případě, že R9 a R]0 znamenají sousedící methylové zbytky, mohou být tyto zbytky spojeny methylenovou nebo ethylenovou skupinou, se sloučeninou obecného vzorce IX
Z4—CH2—CO
(IX) kde
Ri, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a
Z4 znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu jako chloru nebo bromu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v ethanolu, isopropanolu, benzenu, glykolu, glykolmonomethyletheru, dimethylformamidu nebo dioxanu, například při teplotě 0 až 150, s výhodou 20 až 100 °C. Reakci je však možno provádět také bez použití rozpouštědla.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R? znamená benzimidazol-2-yl, imidazo/4,5b/pyridin-2-yl, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl, imidazo/4,5-b/pyrazin-2-yl, imidazo/4,5-c/pyridazin-2-yl, imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yl, nebo purin-8-yl se postupuje tak, že se
g) cyklizuje sloučenina obecného vzorce X
(X) kde žádný, jeden nebo dva ze symbolů
Ai, B|, Ci nebo Dj znamená atom dusíku a zbývající znamenají methinové skupiny,
Rn znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkyl, alkoxyl, hydroxyl, fenyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, trifluormethyl, alkanoyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl nebo dialkylaminosulfonyl a
R12 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl, methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, jeden ze zbytků
X2 nebo Y2 znamená skupinu R13-NH- a druhý skupinu obecného vzorce
-8CZ 287607 B6
kde Ri, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, jeden ze zbytků
R13 nebo R14 znamená atom vodíku a druhý atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl,
Z5 a Z6, stejné nebo různé znamenají aminoskupinu, popřípadě substituovanou nebo hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovým zbytkem, nebo spolu tvoří atom kyslíku nebo atom síry, iminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylendioxyskupinu nebo alkylendithioskupinu vždy se 2 nebo 3 atomy uhlíku, načež se popřípadě provede následná hydrolýza.
Cyklizace se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v ethanolu, isopropanolu, ledové kyselině octové, benzenu, chlorbenzenu, toluenu, xylenu, glykolu, glykolmonomethyletheru, diethylenglykoldimethyletheru, sulfolanu, dimethylformamidu, tetralinu nebo v přebytku acylačního činidla, použitého k výrobě sloučeniny obecného vzorce X, například v odpovídajícím nitrilu, anhydridu, halogenidu kyseliny, esteru nebo amidu, například při teplotě 0 až 250 °C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi, popřípadě za přítomnosti kondenzačního činidla, například oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, sulfurylchloridu, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové, methansulfonové, chlorovodíkové, fosforečné, polyfosforečné, anhydridu kyseliny octové nebo popřípadě také za přítomnosti báze, například ethoxidu draslíku nebo terc.butoxidu draslíku. Cyklizaci je však možno provádět také bez použití rozpouštědla a/nebo kondenzačního činidla.
Zvláště výhodným způsobem se reakce provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce X získá v reakční směsi redukcí odpovídající o-nitroaminosloučeniny, popřípadě za přítomnosti karboxylové kyseliny obecného vzorce XI
Ri, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, (xi) kde
-9CZ 287607 B6 nebo se acyluje odpovídající o-diaminosloučenina působením karboxylové kyseliny obecného vzorce XI.
Při přerušení redukce nitroskupiny při získání hydroxylaminu se získá následnou cyklizací Noxid sloučeniny obecného vzorce I, který je pak možno převést redukcí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I.
Tato následná redukce získaného N-oxidu se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi vody a ethanolu, v methanolu, ledové kyselině octové, ethylesteru kyseliny octové nebo v dimethylformamidu působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, jako je Raneyův nikl, platina nebo paladium na aktivním uhlí, působením kovů, například železa, cínu nebo zinku za přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové, chlorovodíkové nebo sírové, působením solí, například síranu železnatého, chloridu cínatého nebo dithionitu sodného nebo působením hydrazinu za přítomnosti Raneyova niklu při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Následná hydrolýza se s výhodou provádí působením kyseliny například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, trichloroctové nebo trifluoroctové za přítomnosti báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi vody a methanolu, ethanolu, ve směsi vody a ethanolu, vody a isopropanolu nebo vody adioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi. V průběhu hydrolýzy za přítomnosti organických kyselin, například kyseliny trichloroctové nebo trifluoroctové mohou být současně převedeny přítomné alkoholové hydroxyskupiny na odpovídající acyloxyskupiny, například na trifluoracetoxyskupinu.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 znamená dihydropyridazin-3-onovou nebo pyridazin-3-onovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 2 alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaným fenylovým zbytkem nebo popřípadě substituovanou v uhlíkovém řetězci jedním nebo dvěma alkylovým i zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku se postupuje tak, že se
h) uvede do reakce karboxylová kyselina obecného vzorce XII
(xii) kde
Ri, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a
E znamená ethylenovou nebo ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma alkylovými zbytky vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo reaktivní derivát této kyseliny jako ester, amid nebo halogenid, s hydrazinem obecného vzorce XIII
-10CZ 287607 B6
H2N-NHR15 (XIII) kde
Říš znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, isopropanolu, ledové kyselině octové, kyselině propionové a/nebo v přebytku použitého hydrazinu nebo hydrazinhydrátu při teplotě 0 až 200, například 20 až 150 °C, s výhodou při teplotě varu reakční směsi a popřípadě za přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové, jako kondenzačního činidla. Reakci je však možno provádět také bez použití rozpouštědla.
Při provádění svrchu popsaných reakcí je možno přítomné reaktivní skupiny, například hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alky lam inoskupinu popřípadě v průběhu reakce chránit při použití běžných ochranných skupin, které se pak po ukončení reakce opět odštěpí.
Z ochranných skupin pro hydroxylovou skupinu padají v úvahu například trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terc.butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranný zbytek pro aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo iminoskupinu padá v úvahu zejména acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl nebo benzyl.
Případné následné odštěpení použité ochranné skupiny se s výhodou provádí hydrolýzou ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi isopropanolu a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody za přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného při teplotě 0 až 100 °C, s výhodu při teplotě varu reakční směsi. Odštěpení benzylového zbytku je s výhodou možno provést hydrogenolyticky, například působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru jako paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo v ledové kyselině octové, popřípadě za přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa.
Takto získaná směs izomerů sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě dělí, s výhodou chromatografií při použití nosiče, například silikagelu nebo oxidu hlinitého.
Mimoto je možno získané sloučeniny obecného vzorce I převádět na adiční soli s kyselinami, zejména na jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití. Z kyselin padají v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Mimoto je možno takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I v případě, že obsahují karboxylovou skupinu nebo ΙΗ-tetrazolylovou skupinu, popřípadě převést na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, s výhodou na fyziologicky přijatelné soli, které jsou použitelné z farmaceutického hlediska. Z použitelných bází je možno uvést například hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecných vzorců II až XIII, které se užívají jako výchozí látky, jsou částečně známé z literatury neboje možno je získat známými postupy.
Například sloučeninu obecného vzorce II je možno získat alkylací odpovídající o-aminonitrosloučeniny s následnou redukcí nitroskupiny. Výchozí sloučeninu obecného vzorce III, V, VI, VII, IX, X nebo XII je možno získat acylací odpovídajícího o-fenylendiaminu nebo acylací odpovídající o-aminonitrosloučeniny s následnou redukcí nitroskupiny a následnou cyklizací
-11CZ 287607 B6 takto získané o-diaminofenylové sloučeniny a popřípadě následným odštěpením použití ochranné skupiny nebo také cyklizací odpovídajícího substituovaného benzimidazolu působením odpovídajícího aminu nebo NH-alkylací odpovídajícího lH-benzimidazolu, přičemž takto získanou směs izomerů je pak možno rozdělit obvyklými postupy, například pomocí chromatografie. Svrchu uvedené výchozí látky byly již částečně popsány v evropském patentovém spisu č. 392 317.
Je například možno získat 2-n-butyl-5-(imÍdazo/l,2-a/pyridin-2-yl)-3H-benzimidazol reakcí p-aminoacetofenonu s chloridem kyseliny máselné s následnou nitrací, bromací, uzavřením kruhu s 2-aminopyridinem za získání 6-n-butanoylamido-3-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)nitrobenzenu, který se pak redukcí nitroskupiny a cyklizací převede na požadovanou výslednou sloučeninu.
2-n-butyl-4—methyl-6-(l-methylbenzimidazo-2-yl)-lH-benzimidazol je možno získat nitrací methylesteru kyseliny 3-methyl-4-n-butanoylamidobenzoové s následnou redukcí nitroskupiny a cyklizací na 2-n-butyl-4-methyl-6-methoxykarbonyl-lH-benzimidazol, který se pak převede působením 2-methylaminoanilinu za cyklizace na požadovaný výsledný produkt.
Benzimidazol, v němž je alkoxyskupina v poloze 2-, 3-, 4- nebo 5-substituováno imidazolovým zbytkem je možno získat také tak, že se uvede do reakce odpovídající 7-hydroxybenzimidazol, popsaný v evropském patentovém spisu č. 392 317 s odpovídajícím alfa, omega-dihalogenalkanem s následnou reakcí s odpovídajícím imidazolem.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z fyzilogického hlediska mají cenné farmakologické vlastnosti. Jde o antagonisty angiotensinu, zejména angiotensinu II.
Na svůj biologický účinek byly zkoušeny zejména následující sloučeniny:
A: kyselina 4'-//2-n-butyl-7-/3-(imidazol-l-yl)propyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,
B: trifluoracetát kyseliny 4'-//2-n-butyl-7-/3-(benzimidazol-l-yl)propyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/-bifenyl-2-karboxylové,
C: kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-7-/4-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)butyloxy/benzimidazol-1 -y 1/methy l/bifenyl-2-karboxylová,
D: kyselina 4'-//2-n-propyl—4-methyl-6-(l-methylbezimÍdazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,
E: 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl,
F: 4'-//-2-n-propyl-4-methyl-6-( l-oxoisoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-{ 1Htetrazol-5-yl)bifenyl,
G: 4'-//2-n-propyl-4-methy l-6-(betansultam-1 -y l)benzim idazol-1 -y 1/methy 1/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl,
H: hemihydrát kyseliny 4'-//2-n-butyl-6-(2,3-dimethylmaleinimino)-4-methylbenzimidazoll-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové,
I: kyselina 4'-//2-n-butyl-6-(isopropylkarbonylamino)-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,
-12CZ 287607 B6
J: kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(morfolinkarbonylamino)benzimidazol-1 -y 1/methy 1/bifenyl-2-karboxylová,
K: semitrifluoracetát kyseliny 4'-//2-n-butyl-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové,
L: 4'-//2-n-butyl-7-/3-(imidazol-l-yl)propyloxyZ-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl,
M: kyselina 4'-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová,
N: kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-( 1 -methyl-5-fluorbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-
1- yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová,
O: 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo-/l,2-a/pyrimidin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-
2- ( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl,
P: kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová,
Q: 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazoll-yl)methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,
R: 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenylhydrochlorid a
S: kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/2, l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová.
Při sledování účinnosti těchto látek jako antagonistů angiotensinu II byla pozorována vazba uvedených látek na příslušné receptory následujícím způsobem:
Vazba na receptory angitensinu II
Tkáň krysích plic byla homogenizována v tris-pufru s obsahem 50 mmol tris, 150 mmol NaCl, 5 mmol EDTA o pH 7,40, pak byl materiál dvakrát odstředěn vždy 20 minut při 20 000 g. Usazenina pak byla uvedena do suspenze v inkubačním pufru s obsahem 50 mmol tris, 5 mmol chloridu hořečnatého, 0,2 % BSA o pH 7,40, v poměru 1 : 75, vztaženo na obsah vody ve tkáni. Vždy 0,1 ml homogenátu bylo inkubováno 60 minut při teplotě 37 °C s 50 pM l25I-angiotensinu II (NEN, Dreieich, SRN) při stoupající koncentraci zkoumané látky v celkovém objemu 0,25 ml. Inkubace byla ukončena rychlou filtrací přes filtr, tvořený vrstvou skelných vláken. Filtr byl promyt 4 ml ledově chladného pufru s obsahem 25 mmol tris, 2,5 mmol chloridu hořečnatého, 0,1 % BSA o pH 7,40. Vázaná radioaktivita byla měřena počítačem gamma-záření. Odpovídající hodnota IC50 pak byla zjištěna ze závislosti účinnosti na dávce.
Svrchu uvedené sloučeniny A až S mají při popsaném pokusu hodnoty IC50, které jsou vedeny v následující tabulce:
-13CZ 287607 B6
látka IC50 /nM/
A 510,0
B 52,0
C 130,0
D 3,7
E 14,0
F 5,0
G 1,2
H 20,0
I 6,6
J 3,5
K 17,0
L 240,0
M 12,0
N 26,0
O 3,4
P 1,2
Q 1,7
R 20,0
S 7,8
Mimoto byly sloučeniny D, E, F, G, Η, M a O také zkoušeny na bdících krysách s renální hypertenzí na účinek po perorálním podání, pokusy byly prováděny obvyklými postupy, které jsou v literatuře popsány. V dávce 10 mg/kg hmotnosti měly uvedené látky účinek, projevující se poklesem zvýšeného krevního tlaku.
Při podání uvedených sloučenin až do dávky 30 mg/kg nitrožilně nebylo možno pozorovat žádné toxické vedlejší účinky, například žádný negativně inotropní účinek a žádné poruchy srdečního rytmu. To znamená, že se uvedené látky dobře snášejí.
Na základě svých farmakologických vlastností jsou nové sloučeniny podle vynálezu a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska vhodné pro léčbu zvýšeného krevního tlaku a srdeční nedostatečnosti, dále k léčbě ischemických periferních poruch prokrvení, ischemie srdečního svalu (angína), k prevenci progrese srdeční nedostatečnosti po infarktu myokardu, k léčbě diabetické nefropathie, glaukomu, onemocnění žaludečního a střevního systému a močového měchýře.
Dále jsou nové sloučeniny a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska vhodné k léčbě plicních onemocnění, například plicního edemu a chronického zánětu průdušek, k prevenci opakovaného zúžení tepen po cévní plastice, k prevenci ztluštění cévní stěny po operacích na cévách, k prevenci arteriosklerózy a diabetické angiopatie. Na základě vlivu na uvolnění acetylcholinu a dopaminu působením angiotensinu v mozkové tkáni jsou nové látky, antagonizující působení angiotensinu vhodné také ke zmírnění poruch centrálního nervového systému, například deprese, Alzheimerovy choroby, Parkinsonova syndromu, bulimie, jakož i poruch poznávacích funkcí.
K dosažení odpovídajícího účinku u dospělých je účinná dávka při nitrožilním podání obvykle 20 až 100, s výhodou 30 až 70 mg a při perorálním podání 50 až 200, s výhodou 75 až 150 mg, vždy 1 až 3x denně. Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jako takové, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například se sloučeninami pro pokles krevního tlaku, močopudnými látkami a/nebo látkami, antagonizujícími působením vápníku, popřípadě spolu s běžnými inertními nosiči a/nebo ředidly, jako jsou kukuřičný škrob, mléčný cukr, surový cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celulóza, stearan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová nebo vinná, voda, směs vody a ethanolu, vody a glycerolu, vody a sorbitu nebo vody
-14CZ 287607 B6 a polyethylenglykolu, polyethylenglykolu, cetylstearylalkohol, karboxymethylcelulóza nebo tukové látky, například ztužené tuky nebo jejich směsi, z použitých prostředků může jít o tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze nebo čípky.
Pro svrchu uvedené kombinace účinných látek padají jako další složky v úvahu například Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolakton, Benzthiazid, Cyklothiazid, kyselina ethakrinová, Furosamid, Metoprolol, Prazosid, Atenolol, Propranolol, 90i) hydralazinhydrochlorid, Dilthiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nicoldipin a Nitrendipin. Dávka těchto dalších účinných látek se obvykle na úrovni 1/5 obvykle podávané nejnižší dávky až celá obvyklá dávka, to znamená například 15 až 20 mg pro hydrochlorthiazid, 125 až 2000 mg pro Clorthiazid, 15 až 200 mg pro kyselinu ethakrinovou, 5 až 80 mg pro Furosemid, 20 až 480 mg pro Propranol, 5 až 60 mg pro Felodipin, 5 až 60 mg pro Nifedipin nebo 5 až 60 g pro Nitrendipin.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrát kyseliny 4'-//2-n-butyl-7-/5-(imidazol-l-yl)pentyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové
0,7 g, 1,15 mmol terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-butyl-7-/5-(imidazol-l-yl)pentyloxy/-4methylbenzimidazol—yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové se rozpustí ve 35 ml methylenchloridu, přidá se 5 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se směs zředí methylenchloridem a protřepe se s vodou a s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaný surový produkt se čistí při použití sloupce silikagelu s velikostí zrn 0,063 až 0,02 mm a ethylacetátu, ethanolu a amoniaku v poměru 90 : 10 : 0,1 jako elučního činidla, produkt se nechá krystalizovat z acetonu.
Výtěžek je 0,19 g, 29,9 % teoretického množství.
Teplota tání: 185 až 187 °C.
Analýza pro C34H38N4O3 x H2O (550,70) vypočteno C 71,81, H 7,09, N 9,85 % nalezeno C 72,03, H 7,19, N 9,71 %.
Hmotové spektrum: m/e = M+ 550.
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)benzimidazol-lyl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)benzimidazol-lyl/methyl/-bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
-15CZ 287607 B6 kyselina 4'-//2-n-butyl—4-methyl-6-(fenylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(methylaminokarbonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(n-pentylaminokarbonylmethylamino)benzimidazol-lyl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(n-pentylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(n-butylaminokarbonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(benzylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(allylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/- bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylmethylamino)benzimidazol-lyl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(dimethylaminokarbonylinethylamino)benzimidazol-lyl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(dimethylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonyl-n-butylamino)benzimidazoll-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(methylaminokarbonylcyklohexylamino)benzimidazol-lyl/methyl-bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl—4-methyl-6-(methylaminokarbonylbenzamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(n-hexylaminokarbonylcyklohexylamino)benzimidazoll-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylethylamino)benzimidazol-lyl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
-16CZ 287607 B6 kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(dimethylaminokarbonyl-n-pentylamino)benzimidazoll-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(morfolinokarbonylamino)benzimidazol-l-yI/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(pyrrolidinokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(pyrrolidinokarbonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4~methyl-6-(piperidinokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Příklad 2
Kyselina 4'-//2-n-butyl-7-/3-(imidazol-l-yl)propyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt je možno připravit analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-butyl-7-/3-(imidazol-l-yl)propyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxy!ové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 69,4 % teoretického množství.
Teplota tání: 208 až 210 °C.
Analýza pro C32H34N4O3 (522,64) vypočteno C 73,54, H 6,56, N 10,72 % nalezeno C 73,45, H 6,62, N 10,60 %.
Rf = 0,50 (silikagel, směs ethylacetátu, ethanolu a amoniaku v poměru 50 : 45 : 5).
Příklad 3
Trifluoracetát kyseliny 4'-//2-n-butyl-7-/3-(benzimidazol-l-yl)propyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'//2-n-butyl-7-/3-(benzimidazol-l-yl)propyloxy/-4-methyl-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek je 87,8 % teoretického množství.
Teplota tání: 221 až 223 °C.
-17CZ 287607 B6
Analýza pro C36H36N4O3 x CF3COOH (686,72) vypočteno C 66,46, N 5,43, N 8,15 % nalezeno C 66,58, H 5,62, N 8,31 %
Rf = 0,45 (silikagel, směs ethylacetátu, ethanolu a amoniaku v poměru 50 : 45 : 5).
Příklad 4
Hydrát kyseliny 4'-//2-n-butyl-7-/4-(imidazol-l-yl)butyloxy/-4-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4//2-n-butyl-7-/4-(imidazol-l-yl)butyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 68,5 % teoretického množství.
Teplota tání: 126 až 128 °C.
Analýza pro C33H36N4O3 x H2O (554,68) vypočteno C 71,46, H 6,91, N 10,10 % nalezeno C 71,63, H 7,02, N 9,98 %
Hmotové spektrum: m/e = 536.
Příklad 5
Kyselina 4'-//2-n-butyl-7-/2-(benzimidazol-l-yl)ethoxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-butyl-7-/2-(benzimidazol-l-yl)ethoxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 78,1 % teoretického množství.
Teplota tání: 167 až 169 °C.
Analýza pro C35H34N4O3 (558,68) vypočteno C 75,25, H 6,13, N 10,03 % nalezeno C 75,03, H 6,17, N 9,95 %.
Příklad 6
Kyselina 4'-//2-n-butyl-7-/5-(benzimidazol-l-yl)pentyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-butyl7-/5-(benzimidazol-l-yl)pentyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
-18CZ 287607 B6
Příklad 7
Kyselina 4'-//2-n-butyl-7-/4-(benzimidazol-l-yl)butyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Produkt se získá analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-butyl-7-/4-(benzimidazol-l-yl)butyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Příklad 8
Kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-7-/4-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)butyloxy/benzimidazol1 -y l/methyl/bifenyl-2-karboxy lová
Produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-butyl4-methyl-7-/4-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)butyloxy/benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek je 86 % teoretického množství.
Teplota tání: 229 až 231 °C.
Analýza pro C37H42N4O3 (590,76) vypočteno C 75,23, H, 7,17, N 9,48 % nalezeno C 75,34, H 7,06, N 9,38 %.
Příklad 9
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Produkt se získá analogickým způsobem jako v příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v dimethylformamidu.
Výtěžek je 63,9 % teoretického množství.
Teplota tání: 261 až 263 °C.
Analýza pro C33H30N4O2 (514,60) vypočteno C 77,02, H 5,87, N 10,89 % nalezeno C 76,90, H 5,85, N 10,99 %.
Analogickým způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-n-propylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-n-hexylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
-19CZ 287607 B6 kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-( 1 -cyklopropylbenzim idazol-2-yl)benzim idazol-1 -yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklohexylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová.
Příklad 10
4'-//2-n-propyl-4—methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazolyl-5-yl)bifenyl
K roztoku 1,60 g, 3,3 mmol 4'-//2-n-propyl-4—methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 4,3 g 66 mmol azidu sodíku a 3,5 g 66 mmol chloridu amonného a směs se 24 hodin míchá při teplotě 140 °C. Pak se přidá voda a vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií na 300 g silikagelu při použití methylenchloridu s 6 % ethanolu jako elučního činidla.
Výtěžek je 900 mg, 51 % teoretického množství.
Teplota tání: 228 až 230 °C.
Analýza pro C33H30N8 (538,70) vypočteno C 73,50, H 5,61, N 20,80 % nalezeno C 73,48, H 5,55, N 20,70 %. '
Způsobem podle příkladu 10 je možno získat ještě následující sloučeniny:
4'-//2-n-propy 1-4—methy 1-6-( 1 -n-hexy lbenzim idazol-2-yl)-benzimidazol-1 -yl/methy 1/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-( 1 -cyklobuty lbenzim idazol-2-yl)benzim idazol-1 -y l/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklohexylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-7-/2-(imidazol-l-yl)ethoxyfoenzimidazol-l-yl/-methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-7-/3-(imidazol- l-yl)-propyloxy/-4-methylbenzimidazol-1 yl/methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-7-/4-(imidazol-l-yl)butyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-7-/5-(imidazol-l-yl)pentyloxy/benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-7-/2-(benzimidazol-l-yl)ethoxy/-4-methyl-benzimidazol-l-yl/-methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
-20CZ 287607 B6
4'-//2-n-butyl-4-methyl-7-/3-(benzimidazol-l-yl)propyloxy/benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazolyl-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-7-(4-(benzimÍdazol-l-yl)butyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-7-/5-(benzimidazol-l-yl)pentyloxy/benziinidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-7-/2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzim idazol-1 -y l)ethoxy/-4-methylbenzimidazol-1 yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-7-/3-(tetrahydrobenziinidazol-l-yl)propyloxy/benzimidazol-l-yl/methyl-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-7-/4-(tetrahydrobenzimidazoI-l-yl)butyloxy/—4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-7-/5-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)-pentyloxy/benzimidazol-lyl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(fenylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-propyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazoI-5-y l)b ifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(methylaminokarbonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(n-pentylaininokarbonylmethylamino)benzimidazol-lyl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(n-pentylaminokarbonylamino)benziniidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl—4—methyl-6-(n-butylaminokarbonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(benzylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl-methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(allylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/-methyl/2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylmethylamino)benzimidazol-lyl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
-21CZ 287607 B6
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(dimethylaminokarbonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(dimethylaminokarbonyIamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonyl-n-butylamino)benzimidazol-ly l/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(methylaminokarbonylcyklohexylamino)benzimidazol-lyl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(methylaminokarbonylbenzylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(n-hexylaminokarbonylcyklohexylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-y l)bifeny 1
4'-//2-n-4>ropyl-4-methyl-6-(cyklohexylaminokarbonylethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(dimethylaminokarbonyl-n-pentylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(morfolinokarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(pyrrolidinokarbonylammo)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(pynOlidinokarbonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(piperidinokarbonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon-l-yl)benzimidazol-l-yl/-methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl.
Příklad 11
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-ftalinobenzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6ftaliminobenzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek je 6,8 % teoretického množství.
Teplota tání: od 160 °C produkt sintruje.
Analýzy pro C33H27N7O2 (553,60) vypočteno C 71,59, H 4,92, N 17,71 % nalezeno C 71,39, H 4,88, N 17,54 %.
-22CZ 287607 B6
Příklad 12
4'-/(2-n-butyl-4-methyl-6-ftaliminobenzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-butyl-4-methyl-6ftaliminobenzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek je 7,1 % teoretického množství.
Teplota tání: od 150 °C produkt sintruje.
Analýza pro C34H29N7O2 (567,70) vypočteno C 71,94, H 5,15, N 17,27 % nalezeno C 71,75, H 5,19, N 17,22 %.
Příklad 13
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-oxo-isoindolin-2-yl)-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem popsaným v příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4methyl-6-(l-oxo-isoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek je 25,0 % teoretického množství.
Teplota tání: od 170 °C produkt sintruje.
Analýza pro C33H29N7O (539,60) vypočteno C 73,45, H 5,42, N 18,17 % nalezeno C 73,20, H 5,41, N 18,33 %.
Příklad 14
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(l-oxo-isoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem popsaným v příkladu 10 při použití 4'-//2-n-butyl-4methyl-6-(l-oxoisoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 21,0 % teoretického množství.
Teplota tání: od 165 °C produkt sintruje.
Analýza pro C34H31N7O (553,70) vypočteno C 73,76, H 5,64, N 17,71 % nalezeno C 73,58, H 5,64, N 17,41 %.
-23CZ 287607 B6
Příklad 15
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl/methylZ-2-(lH-tetrazol5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem, popsaným v příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4methyl-6-(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 49,0 % teoretického množství.
Teplota tání: od 186 °C produkt sintruje.
Analýza pro C29H31N7O2S (541,70) vypočteno C 64,30, H 5,77, N 18,10, S 5,92 % nalezeno C 64,10, H 5,39, N 18,01, S 5,98 %.
Příklad 16
4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-ethyl-4-methyl-6(butansultam)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 60,0 % teoretického množství.
Teplota tání: amorfní látka, od 194 °C sintruje.
Analýza pro C28H29N7O2S (527,70) vypočteno C 63,74, H 5,54, N 18,58, S 6,08 % nalezeno C 63,83, H 5,66, N 18,41, S 5,82 %.
Příklad 17
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 48,0 % teoretického množství.
Teplota tání: amorfní látka, od 183 °C sintruje.
Analýza pro C30H33N7O2S (555,70) vypočteno C 64,84, H 5,99, N 17,64, S 5,77 % nalezeno C 64,53, H 5,66, N 17,63, S 5,55 %.
-24CZ 287607 B6
Příklad 18
4'-//2-n-propyl~4-ethyl-6-(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4-ethyl-6(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenyl a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 27,0 % teoretického množství.
Teplota tání: amorfní látka, od 189 °C sintruje.
Analýza pro C30H33N7O2S (555,70) vypočteno C 64,84, H 5,99, N 17,64, S 5,77 % nalezeno C 64,81, H 5,68, N 17,87, S 5,31 %.
Příklad 19
4'-//2-ethy 1-4-ethy l-6-(butansultam-1 -yl)benzim idazol-1 -yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-ethyl—4-ethyl-6(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/ethyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 39,0 % teoretického množství.
Teplota tání: amorfní látka, od 212 °C sintruje.
Analýza pro C29H31N7O2S (541,70) vypočteno C 64,30, H 5,77, N 18,10, S 5,92 % nalezeno C 64,30, H 5,51, N 17,99, S 5,50 %.
Příklad 20
4'-//2-n-propyl—4-isopropyl-6-(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-
5- yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4-isopropyl-
6- (butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylform amidu.
Výtěžek: 22 % teoretického množství.
Teplota tání: jde o amorfní látku.
Analýza pro C31H35N7O2S (569,70) vypočteno C 65,35, H 6,19, N 17,21, S 5,63 % nalezeno C 65,13, H 6,10, N 17,54, S 5,40 %.
-25CZ 287607 B6
Příklad 21
4'-//2-ethyl-4-isopropyl-6-(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-ethyl-4-isopropyl-6(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobigenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 24,0 % teoretického množství.
Teplota tání: amorfní látka, od 209 °C sintruje.
Analýza pro C30H33N7O2S (555,70) vypočteno C 64,84, H 5,99, N 17,64, S 5,77 % nalezeno C 64,99, H 5,71, N 17,43, S 5,71 %.
Příklad 22
4'-//2-n-propyl-4-trifluormethyl-6-(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4trifluormethyl-6-(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek je 17,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 199 až 203 °C.
Analýza pro C29H2gF3N7O2S (595,70) vypočteno C 58,48, H 4,74, N 16,46 % nalezeno C 58,28, H 4,43, N 16,22 %.
Příklad 23
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(N-benzosulfonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6(N-benzosulfonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenyl a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 42,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 161 - 163 °C.
Analýza pro C32H3iN7O2S (577,70) vypočteno C 66,53, H 5,41, N 16,97, S 5,55 % nalezeno C 66,32, H 5,36, N 16,70, S 5,31 %.
-26CZ 287607 B6
Příklad 24
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(N-benzolsulfonylmethylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 47/2-n-butyl-4-methyl-6(N-benzolsulfonylmethylamino)benzimiadazol-l-yl/-methyl/-2-kyanobifenyl a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 37,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 150 až 153 °C.
Analýza pro C33H33N7O2S (591,70) vypočteno C 66,98, H 5,62, N 16,57 % nalezeno C 66,71, H 5,38, N 16,39 %.
Způsobem podle příkladu 24 je možno získat ještě následující sloučeniny:
4'-//2-ethyl-4-ethyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifeny 1
4'-//2-n-propy l-4-methyl-6-(3-benzy 1-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyridinon-1 -y l)benzimidazol-l-yl/methyl-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon-l-yl/benzimidazol-1 -yl)methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Příklad 25
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-bifenyl2-karboxylová kyselina
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'//2-n-butyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 48,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 233 až 235 °C.
Analýza pro C34H32N4O2 (528,70) vypočteno C 77,25, H 6,10, N 10,60 % nalezeno C 77,10, H 5,98, N 10,46 %.
-27CZ 287607 B6
Příklad 26
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6(l-methylbenzimidazol-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 41,0 % teoretického množství.
Teplota tání. 235 až 237 °C,
Analýza pro C34H32N8 (552,70) vypočteno C 73,89, N 5,84, N 20,28 % nalezeno C 73,67, H 5,81, N 19,93 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 26 je možno získat ještě následující sloučeniny:
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(l-ethylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'^//2-n-butyl-4-methyl-6-(l-cyklopropylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-( l-n-pentylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(l-cyklopentylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Příklad 27
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2-oxo-piperidin-l-yl)-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyl6-(2-oxopiperidin-l-yl)benzimidazol-yl/methyl/-2-kyanobifenyl a azidu sodíku vdimethylformamidu.
Výtěžek: 51,0 % teoretického množství.
Teplota tání: amorfní látka, od 140 °C sintruje.
Analýza pro C30H31N7O (505,60) vypočteno C 71,26, H 6,18, N 19,39 % nalezeno C 71,08, H 6,22, N 19,47 %.
-28CZ 287607 B6
Příklad 28
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(2-oxopiperidin—yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-
5- yl)bifenyl
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-butyl-4-methyl-
6- (2-oxopiperidin-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Teplota tání: amorfní látka od 128 °C sintruje.
Výtěžek: 39,0 % teoretického množství.
Analýza pro C31H33N7O (519,70) vypočteno C 71,65, H 6,40, N 18,87 % nalezeno C 71,44, H 6,23, N 18,59 %.
Příklad 29
4'-//2-n-propy 1—4—methyl-6-(2-oxopiperidin-1 -yl)benzimidazol-1 -y l/methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2-oxopiperidin-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-Ť2-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu odštěpením trifenylmethylové skupiny působením methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Výtěžek: 51,0 % teoretického množství.
Teplota tání: amorfní látka, od 115 °C sintruje.
Analýza pro C30H31N7O (505,60) vypočteno C 71,26, H 6,18, N 19,39 % nalezeno C 71,51, H 6,39, N 19,09 %.
Příklad 30
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'//2-n-propyl-6-(imidazol/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 54,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 202 až 204 °C.
Analýza pro C31H26N4O2 (486,60) vypočteno C 76,52, H 5,39, N 11,52 % nalezeno C 76,33, H 5,32, N 11,30 %.
-29CZ 287607 B6
Způsobem podle příkladu 30 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-//2-n-propyl-6-(8-methylimidazol/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-butyl-6-(6-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina //2-n-propyl-6-(5,7-dimethylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina //2-n-propyl-6-(6-aminokarbonylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-butyl-6-(6-chlorimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-6-(imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-1 -yl/methyl/bifenyl-2karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-6-(imidazo/l,2-a/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylová kyselina 4'-//2-n-butyl-6-(2,3-dimethylimidazo/l,2-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Příklad 31
Kyselina 4'-//2-n-buty l-6-(im idazo/1,2-a/pyridin-2-yl)benzim idazol-1 -y 1/methy l/bifenyl-2karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4//2-n-butyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 41,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 193 až 195 °C.
Analýza pro C32H28N4O (500,60) vypočteno C 76,78, H 5,64, N 11,19 % nalezeno C 76,73, H 5,48, N 11,00 %.
Příklad 32
4'-//2-n-propyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-6(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku vdimethylformamidu.
-30CZ 287607 B6
Výtěžek: 28,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 187 až 189 °C.
Analýza pro C3iH26N8 (510,60) vypočteno C 72,92, H 5,13, N 21,95 % nalezeno C 72,80, H 4,97, N 21,74 %.
Způsobem podle příkladu 32 je možno získat také následující sloučeniny:
4'-//2-n-butyl-6-(7-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-6-(5-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-6-(6-bromimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-6-(5,7-dimethylimidazo/l,2-a/pyrimidin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-6-(3-methylimidazo/2, l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-6-(2-fenylimidazo/l ,2-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl
Příklad 33
4'-//2-n-butyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-butyl-6(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku vdimethylformamidu.
Výtěžek: 23,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 170 až 173 °C.
Analýza pro C32H28N8 (524,60) vypočteno C 73,26, H 5,38, N 21,36 % nalezeno C 73,09, H 5,32, N 21,20 %.
-31CZ 287607 B6
Příklad 34
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenylkarboxylová
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazol/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 38,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 195 až 197 °C po odpaření rozpouštědla.
Teplota tání: 299 až 303 °C po překiystalování ze směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 20: 1.
Analýza pro C32H28N4O2 (500,60) vypočteno C 76,78, H 5,64, N 11,19 % nalezeno C 76,55, H 5,61, N 10,87 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 34 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(8-methyIimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-lyl/methyl-bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(7-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-lyl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(6-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-lyl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(5-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-lyl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(5,7-dimethylimidazo/l,2-a/pyridin--2-yl)benzimidazoll-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(6-aminokarbonylimidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol1 -yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(6-chlorimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová.
Příklad 35
4'-//2-n-propyl-6-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenyl a azidu sodíku v domethylformamidu.
Výtěžek: 21,0 % teoretického množství.
-32CZ 287607 B6
Teplota tání: od 181 °C sintruje.
Analýza pro C32H28N8 (524,60) vypočteno C 73,26, H 5,38, N 21,36 % nalezeno C 73,10, H 5,24, N 21,13 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 35 je možno získat také následující sloučeniny:
4'-//2-n-propyl-4—methyl-6-(5-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyrimidin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl.
Příklad 36
Kyselina 4'-//2-b-butyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/metyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'//2-n-butyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 51,0 % teoretického množství.
Teplota tání: 194 až 197 °C.
Analýza pro C33H30N4O2 (514,60) vypočteno C 77,02, H 5,88, N 10,89 % nalezeno C 76,81, H 5,78, N 10,64 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 36 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-//2-n-propyl-6-(pyrrolidin-2-on-5-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-6-(pyrrolidin-2-yl)benzimidazol-l—yl/methyl-bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-6-(chinolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-butyl-6-(chinolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-6-(isochinolin-3-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-ethyl-6-(isochinolin-3-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová.
-33CZ 287607 B6
Příklad 37
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl/benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 26,0 % teoretického množství.
Analýza pro C33H30N8 (538,60) vypočteno C 73,58, H 5,61, N 20,80 % nalezeno C 73,39, H 5,40, N 20,92 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 37 je možno získat také následující sloučeniny: 4'-//2-n-propyl-6-(pyrrolidin-2-on-5-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-6-(pynOlidin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl 4'-//2-n-propyl-6-(piperidin-2-on-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-6-(piperidin-2-on-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-6-(piperidin-2-yl)benzimidazol-l~yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl 4'-//2-n-butyl-6-(piperidin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl 4'-//2-ethyl-6-(pyridin-2-yl)benzimidazol-1 -yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl 4'-//2-n-propyl-6-(pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl 4'-//2-n-butyl-6-(pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl 4'-//2-n-propyl-6-(chinolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl 4'-//2-n-butyl-6-(chinolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl 4'-//2-n-propyl-6-(isochinolin-3-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl 4'-//2-ethyl-6-(isochinolin-3-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl.
-34CZ 287607 B6
Příklad 38
Kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(2,2-dimethylpropionylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'//2-n-butyl-4-methyl-6-(2,2-dimethylpropionylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Příklad 39
Kyselina 4'-//2-n-butyl-7-/2-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)ethoxy/-4-methylbenzimidazol-lyl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'//2-n-butyl-7-/2-(tetrahydrobenzimidazo!-l-yl)ethoxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek. 81 % teoretického množství.
Teplota tání: 236 až 237 °C.
Analýza pro C35H38N4O3 (562,71) vypočteno C 74,71, H 6,81, N 9,96 % nalezeno C 74,51, H 6,79, N 9,98 %.
Příklad 40
Kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-7-/5-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)pentyloxy/benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'35 //2-n-butyl-4-methyl-7-/5-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)pentyloxy/benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Příklad 41
Kyselina 4'-//2-n-butyl-7-/3-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)propyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'45 //2-n-butyl-7-/3-(tetrahydrobenzimidazol-l-yl)propyloxy/--4-methyl-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
-35CZ 287607 B6
Příklad 42
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
ío Výtěžek: 47 % teoretického množství.
Teplota tání: 224 až 226 °C po odpaření rozpouštědla.
Teplota tání: 294 až 297 °C po překrystalování ze směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 15 20:1.
Analýza pro CjiHnNjOz (501,60) vypočteno C 74,23, H 5,43, N 13,96 % nalezeno C 74,10, H 5,31, N 13,66 %.
Příklad 43
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/25 bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 43 % teoretického množství.
Teplota tání: 192 až 195 °C po odpaření rozpouštědla.
Teplota tání: vyšší než 300 °C po překrystalování ze směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 20 : 1.
Analýza pro C30H2N4O2S (506,64) vypočteno C 71,12, H 5,17, N 11,06, S 6,33 % nalezeno C 70,97, H 5,19, N 10,88, S 6,09 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 43 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(3-methylimidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l45 yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2,3-dimethylimidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol1 -yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(2,3-trimethylenimidazo/2, l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol1 -yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2,3-tetramethylenimidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl~2-karboxylová
-36CZ 287607 B6 kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(2-fenylimidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Příklad 44
4'-//2-n-propyl-4~methyl-6-(imidazo/2, l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6(imidazo-/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku vdimethylformamidu.
Výtěžek: 21 % teoretického množství.
Teplota tání: amorfní látka, od 196 °C sintruje.
Analýza pro CjořúeNgS (530,67) vypočteno C 67,90, H 4,94, N 21,12, S 6,04 % nalezeno C 67,77, H 4,94, N 21,00, S 5,87 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 44 je možno získat také následující sloučeniny:
4'-//2-n-propyl-4--methyl-6-(3-methylimidazo/2,l-b/thiazol-6-yI)benzimidazol-l-yl/methyl/2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(2,3-dimethylimidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(2,3-trimethylenimidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(2,3-tetramethylenimidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)difenyl
4'-//2-n-propyM~methyl-6-(2-fenylimidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/2-( 1 H-tetrazol-5-y l)bifenyl.
Příklad 45
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6(benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylform amidu.
Výtěžek: 28 % teoretického množství.
Teplota tání: 202 až 205 °C.
-37CZ 287607 B6
Analýza pro C32H28N8 (524,64) vypočteno C 73,26, H 5,38, N 21,36 % nalezeno C 73,01, H 5,22, N 21,56 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 45 je možno získat také následující sloučeniny:
4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
4'-//2-butyl-4-^nethyl-6-(benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-n-hexyl-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklopropylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklohexylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl.
Příklad 46
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl2-karboxylová
Výsledný produkt se získá při použití způsobem podle příkladu 1 a terc.butylesteru kyseliny 4'//2-n-propyl-4~methyl-6-(benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 43 % teoretického množství.
Teplota tání: 239 až 242 °C.
Analýza pro C32H28N4O2 (500,61) vypočteno C 76,78, H 5,64, N 11,19 % nalezeno C 76,55, H 5,60, N 11,41 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 46 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylová kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-n-hexylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklopropylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
-38CZ 287607 B6 kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklohexylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová.
Příklad 47
4'-//2-n-butyl-7-/3-(imidazol-l-yl)propyloxy/-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá při použití 4'-//2-n-butyl-7-/3-(imidazol-l-yl)propyloxy/-4methylbenzimidazol-l-yl/methyl/-2-(l-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu odštěpením 1-trifenylmethanové skupiny působením směsi ethanolu a kyseliny chlorovodíkové.
Výtěžek: 89,8 % teoretického množství
Teplota tání: 83 až 87 °C.
Analýza pro C32H34N8O x 1,5 H2O (573,69) vypočteno C 66,99, H 6,50, N 19,53 % nalezeno C 66,83, H 6,52, N 19,43 %.
Příklad 48
Kysel ina 4'-// 6-(N-benzosulfonylmethylam ino)-2-n-butyl-4-methy lbenzimidazol-1 -y 1/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'//6-(N-benzosulfonylmethylamino)-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 95,6 % teoretického množství.
Teplota tání: 211 až 212 °C.
Analýza pro C33H33N3O4S (567,70) vypočteno C 69,80, H 5,86, N 7,40, S 6,65 % nalezeno C 69,52, H 5,92, N 7,33, S 5,84 %.
Příklad 49
Kyselina 4'-//6-(N-benzosulfonyl-n-pentylamino)-2-n-butyl-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//6-{N-benzosulfonyl-n-pentylamino)-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 81,8 % teoretického množství.
Teplota tání: 232 až 233 °C.
-39CZ 287607 B6
Analýza pro C37H41N3O4S (623,81) vypočteno C 71,24, H 6,62, N 6,74, S 5,14 % nalezeno C 71,30, H 6,77, N 6,68, S 5,33 %.
Příklad 50
Kyselina 4'-//2-n-butyl-6-(isopropylkarbonylamino)-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'//2-n-butyl-6-(isopropylkarbonylamino)-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluořoctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 86,3 % teoretického množství.
Teplota tání: 313 až 315 °C.
Analýza pro C30H33N3O3 (483,61) vypočteno C 74,51, H 6,88, N 8,69 % nalezeno C 74,37, H 7,10, N 8,74 %.
Příklad 51
Semihydrát kyseliny 4'-//2-n-butyl-6-(2,3-dimethylmaleimino)-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové
Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-butyl-6-(2,3-dimethylmaleinim ino)-4-methylbenzim idazol-1 -yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluořoctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 88,9 % teoretického množství.
Teplota tání: 321 až 322 °C.
Analýza pro C32H31N3O4 x 0,5 H2O (530,62) vypočteno C 72,43, H 6,08, N 7,92 % nalezeno C 72,89, H 6,16, N 7,89 %.
Příklad 52
Semihydrát kyseliny 4-//6-(2,3-dimethylmaleinimino)-2-n-propyl-4-methylbenzimidazol-lyVmethyl/bifenyl-2-karboxylové
Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//6-(2,3-dimethylmaleinimino)-2-n-propyl-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluořoctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 75,4 % teoretického množství.
Teplota tání: 329 až 331 °C.
-40CZ 287607 B6
Analýza pro C31H29N3O4 x 0,5 H2O (516,60) vypočteno C 72,08, H 5,85, N 8,13 % nalezeno C 72,04, H 5,84, N 7,96 %.
Příklad 53
Semihydrát trifluoracetátu kyseliny 4'-/(6-acetamino-2-n-butyl-4-methylbenzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové
Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(6-acetamino-2-n-butyl-4-methylbenzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 95,7 % teoretického množství.
Teplota tání: 112 až 114 °C, amorfní látka.
Analýza pro x CF3COOH x 0,5 H2O (578,59) vypočteno C 62,28, H 5,40, N 7,26 % nalezeno C 62,57, H 5,46, N 7,21 %.
Příklad 54
Kyselina 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(morfolinkarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt je možno získat způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-(morfolinkarbonylamino)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 80,9 % teoretického množství.
Teplota tání: 279 až 281 °C.
Analýza pro C31H34N4O4 (526,64) vypočteno C 70,70, H 6,51, N 10,64 % nalezeno C 70,48, H 6,50, N 10,51 %.
Příklad 55
Semitrifluoracetát kyseliny 4'-//2-n-butyl-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)-4-methylbenzÍmidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4//2-n-butyl-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 76,9 % teoretického množství.
Teplota tání: 288 až 289 °C.
-41CZ 287607 B6
Analýza pro C33H38N4O3 x 0,5 CF3COOH (595,70) vypočteno C 68,55, H 6,51, N 9,41 % nalezeno C 69,08, H 7,02, N 9,65 %.
Příklad 56
4'-//2-n-propyl-4-isopropyl-6-(l-oxoisoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methylZ-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-//2-n-propyl-4-isopropyl6-(l-oxoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku vdimethylformamidu.
Výtěžek: 14 % teoretického množství.
Teplota tání: jde o amorfní látku.
Analýza pro C35H33N7O (567,71) vypočteno C 74,05, H 5,86, N 17,27 % nalezeno C 73,97, H 5,82, N 17,26 %.
Hmotové spektrum: M+ = 567.
Příklad 57
Kyselina 4'-//2-n-propyl-5(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4//2-n-propyl-5-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek. 32 % teoretického množství.
Teplota tání: 250 až 253 °C.
Analýza pro C31H26N4O2 (486,60) vypočteno C 76,52, H 5,39, N 11,52 % nalezeno C 76,28, H 5,47, N 11,27 %.
Příklad 58
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-ethyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-n-propyl-4-ethyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 54 % teoretického množství.
-42CZ 287607 B6
Teplota tání: 217 až 219 °C.
Analýza pro C34H32N4O2 (528,70) vypočteno C 77,24, H 6,10, N 10,60 % nalezeno C 77,12, H 6,09, N 10,75 %.
Příklad 59
4'-/(2-n-propyl-4-ethyl-6-(l-benzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/—(lH-tetrazol5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-ethyl-6(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 15 % teoretického množství.
Teplota tání: 215 až 217 °C.
Analýza pro C34H32N8 (552,70) vypočteno C 73,89, H 5,84, N 20,28 % nalezeno C 73,66, H 6,02, N 20,56 %.
Příklad 60
Kyselina 4'/(2-cyklopropy>4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-cyklopropyl-4—methyl-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 52 % teoretického množství.
Teplota tání: 244 až 246 °C.
Analýza pro C33H28N4O2 (512,60) vypočteno C 77,32, H 5,51, N 10,93 % nalezeno C 77,75, H 5,71, N 10,94 %.
Příklad 61
4'-/(2-cyklopropyl-4-methyl-6-( 1 -benzimidazol-2-yl)benzimidazol-1 -yl)methy 1/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-cyklopropyl-4methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 59 % teoretického množství.
-43CZ 287607 B6
Teplota tání: 245 až 247 °C.
Analýza pro C33H28N8 (536,65) vypočteno C 73,86, H 5,26, N 20,88 % nalezeno C 73,95, H 5,42, N 20,90 %.
Příklad 62
Kyselina 4'-/(2-cyklobutyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4/(2-cyklobutyl-4—methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 63 % teoretického množství.
Teplota tání: 189 až 191 °C.
Analýza pro C34H30N4O2 (526,60) vypočteno C 77,55, H 5,74, N 10,64 % nalezeno C 77,35, H 5,92, N 10,40 %.
Příklad 63
4'-((2-Cyklobutyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)-methyl)-2(1 H-tetrazolbifenyl)
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití 4'-((2-cyklobutyl-4-methyl6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)-methyl)-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 61 % teoretického množství.
Teplota tání: 197 až 199 °C.
Analýza pro C34H3oN8 (550,70) vypočteno C 74,16, H 5,49, N 20,35 nalezeno C 74,12, H 5,74, N 20,67.
Příklad 64
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-5-fluorbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/-bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-5-fluorbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 34 % teoretického množství.
-44CZ 287607 B6
Teplota tání: 250 až 252 °C.
Analýza pro C33H29FN4O2 (532,60) vypočteno C 74,42, N 5,49, N 10,52 % nalezeno C 74,14, H 5,64, N 10,54 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 64 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(chinolin-2-yl)benzimidazoI-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxyová kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(isochinolin-3-yl)benzimidol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methy 1-6-(isochinolin-1 -yl)benzimidazol-1 -yl)methyl/bifenyl-2karboxylová.
Příklad 65
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyrimidin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6(imidazo/l,2-a/pyrimidin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 16,5 % teoretického množství.
Teplota tání: od 275 °C za rozkladu.
Analýza pro C31H27N9 x H2O (543,65) vypočteno C 68,49, H 5,38, N 23,19 % nalezeno C 68,25, H 5,50, N 23,37 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 65 je možno získat také následující sloučeniny:
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(chinolin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(isochinolin-3-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(isochinolin-l-yl)benzimidazol-l -yl)methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5yl)bifenyl.
-45CZ 287607 B6
Příklad 66
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-n-propyl-4-methyl-6(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 67 % teoretického množství.
Teplota tání: od 240 °C sintruje.
Analýza pro C32H32N4O2 (504,64) vypočteno C 76,16, H 6,39, N 11,10 % nalezeno C 75,94, H 6,46, N 11,20 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 66 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-/(2-n-butyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4’-/(2-ethyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová.
Příklad 67
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenyl a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 73,5 % teoretického množství.
Teplota tání: od 275 °C za rozkladu.
Analýza pro C32H32N8 (528,67) vypočteno C 72,70, H 6,10, N 21,20 % nalezeno C 72,40, H 6,07, N 21,48 %.
Analogickým způsobem jako v příkladu 67 je možno získat ještě následující sloučeniny:
4'-/(2-n-butyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-/(2-ethyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl.
-46CZ 287607 B6
Příklad 68
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-6-fluorbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-6-fluorbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 76 % teoretického množství.
Teplota tání: 243 až 245 °C.
Analýzy pro C33H29FN4O2 (532,60) vypočteno C 74,42, H 5,49, N 10,52 % nalezeno C 74,74, H 5,52, N 10,77 %.
Hmotové spektrum: m/e = 532.
Příklad 69
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-(l-oxoisoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-n-propyl-4-chlor-6-(l-oxoisoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 72 % teoretického množství.
Teplota tání: 209 až 210 °C.
Analýza pro C32H26CIN3O3 (536,04)
Hmotové spektrum: m/e = 535/537
Rf = 0,25 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 9:1.
Příklad 70
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4/(2-n-propyl-4-chlor-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 52,7 % teoretického množství.
Teplota tání: 292 až 295 °C.
-47CZ 287607 B6
Analýza pro C32H27CN4O2 (535,06) vypočteno C 71,90, H 5,08, N 10,45, Cl 6,63 % nalezeno C 71,29, H 5,21, N 10,40, Cl 6,76 %.
Rf = 0,30 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 19 : 1.
Příklad 71
4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-( l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenylhydrochlorid
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku vdimethylformamidu.
Výtěžek: 54,8 % teoretického množství.
Teplota tání: od 204 °C sintruje.
Analýza pro C32H27CIN8 x HC1 (595,55) vypočteno C 62,55, H 4,71, N 18,85, Cl 11,85 % nalezeno C 62,34, H 4,97, N 18,84, Cl 11,57 %.
Příklad 72
4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-( l-oxoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6(l-oxoisoindolin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku vdimethylformamidu.
Výtěžek: 24,6 % teoretického množství.
Teplota tání: 246 až 248 °C.
Analýza pro C32H26CIN7O (560,08) vypočteno C 69,00, H 4,67, N 17,55, Cl 6,40 % nalezeno C 68,26, H 4,75, N 17,73, Cl 6,97 %.
Rf = 0,15 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 9:1.
Analogickým způsobem jako v příkladu 72 je možno získat také následující sloučeniny:
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-ylmethy 1/-2-( 1 H-tetrazol—y I)bifenyl
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)benzimidazol-lyl/methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5-trimethylenimidazol-2-yl)benzimidol“l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
-48CZ 287607 B6
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(4-methylimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-(4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl.
Příklad 73
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-n-propyl-4-chlor-6-(cyklohexylaminokarbonylamino)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Výtěžek: 75 % teoretického množství.
Teplota tání: 222 až 224 °C.
Analýza pro C31H33CIN4O3 (545,09) vypočteno C 68,50, H 6,10, N 10,30, Cl 6,48 % nalezeno C 68,89, H 5,98, N 10,02, Cl 7,04 %.
Rf = 0,15 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 19:1.
Příklad 74
Hydrát kyseliny 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-amidinbenzoimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylová
a) Methylester kyseliny 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-amidinbenzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl2-karboxylové
2,1 g, 5 mmol methylesteru kyseliny 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-kyanobenzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové se rozpustí za míchání při teplotě místnosti ve 250 ml methanolu. Pak se do roztoku 3 hodiny přivádí chlorovodík za chlazení ledem při teplotě 10 až 20 °C. Pak se směs míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, odparek se dvakrát smísí s etherem a vždy se odpaří. Vzniklý iminoether se rozpustí ve 250 ml methanolu a přidá se 10,0 g uhličitanu amonného. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se čistí na sloupci silikagelu s velikostí částic 0,063 až 0,032 mm, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu se stoupající polaritou, to znamená nejprve v poměru 9:1a pak 8 : 2. Jednotlivé frakce se odpaří ve vakuu.
Výtěžek: 1,5 g, 58 % teoretického množství.
Rf = 0,15 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1.
-49CZ 287607 B6
b) Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-amidinbenzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
0,51 g, 1,0 mmol methylesteru kyseliny 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-amidinbenzimidazol-lyl)methyl/bifenyl-2-karboxylové se rozpustí v 6 ml tetrahydrofuranu, přidá se 2,8 ml, 1,4M vodného roztoku hydroxidu lithného a 3 ml vody a směs se míchá dva dny při teplotě místnosti. Pak se přidá roztok 300 mg chloridu amonného ve 4 ml vody. Směs se 5 minut míchá, vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se acetonem a pak se vysuší hydroxidem draselným.
Výtěžek: 0,25 g, 59 % teoretického množství.
Teplota tání: 270 až 271 °C za rozkladu.
Analýza pro C26H26N4O2 x H2O (426,53) vypočteno C 70,25, H 6,35, N 12,60 % nalezeno C 70,04, H 6,23, N 12,50 %.
Rf = 0,55 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 2:1: 0,25.
Analogickým způsobem jako v příkladu 74 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5-trimethylenimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl)benzimidazoll-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl—4-methyl-6-(3-methylimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-(4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová.
Příklad 75
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 74 při použití methylesteru kyseliny 4-/(2n-propyl-4-methyl-6-(4,5,6,7-tetrabenzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a hydroxidu lithného ve vodném tetrahydrofuranu.
Výtěžek: 59 % teoretického množství.
Teplota tání: 310 až 311 °C.
-50CZ 287607 B6
Příklad 76
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 74 při použití methylesteru kyseliny 4-/(2n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a hydridu lithného ve vodném tetrahydrofuranu.
Příklad 77
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
a) 3-methyl-4—butyrylamino-5-nitroacetofenon
32,6 g, 148 mmol 3-methyl-4-butyrylaminoacetofenu se po částech přidá za míchání při teplotě -15 °C do 300 ml dýmavé kyseliny dusičné a pak se směs míchá ještě 30 minut při teplotě -15 °C. Pak se reakční směs vlije za míchání do 3 litrů ledu, vysrážený surový produkt se odfiltruje za odsávání, promyje se 400 ml vody, vysuší a čistí překrystalováním ze směsi ethanolu a diethyletheru v pomru 1:1.
Výtěžek: 23,8 g, 61,0 % teoretického množství,
Rf = 0,32 při použití silikagelu a methylenchloridu
Rf = 0,48 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 50:1.
b) 3-methyl-4-butyiylamino-5-nitro-bromacetofenon
K roztoku 23,8 g 90 mmol 3-methyl-4—butyrylamino-5-nitroacetofenonu v 900 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti za míchání pomalu po kapkách přidá roztok 16,0 g, 200 mmol bromu ve 140 ml dioxanu tak, aby došlo vždy k úplnému odbarvení reakční směsi. Pak se směs míchá ještě 2 hodiny, odpaří se do sucha ve vakuu a takto získaný odparek se rozetře s 20 ml směsi dichlormethanu a diethyletheru v poměru 1:1 a pevný produkt se odfiltruje za odsávání a usuší. Ve výtěžku 74 % teoretického množství se získá 23 g, 3-methyM-butyrylamino-5nitro-omega-bromacetofenonu, který obsahuje ještě přibližně 10 % výchozí látky. Tento produkt se užije k další reakci bez čištění.
Rf = 0,69 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 50 : 1.
Rf = 0,84 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1.
c) 2-butyrylamino-3-nitro-5-(imidazo-4-yl)toluen
Roztok 6,8 g, 20 mmol 3-methyl-4-butyrylamino-5-nitro-omega-bromacetofenonu ve 20 ml formamidu se 2 hodiny zahřívá na 140 °C. Pak se roztok zchladí, vlije se do 50 ml 1N amoniaku a směs se míchá přibližně 15 minut. Vysrážený surový produkt se odfiltruje za odsávání, promyje se přibližně 50 ml vody a usuší. Tímto způsobem se ve výtěžku 75 % teoretického množství získá 4,4 g produktu, který se užije pro následující reakci bez čištění.
Rf = 0,29 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1.
-51CZ 287607 B6
d) 2-butyrylamino-3-nitro-5-(l-methylimidazol-4-yl)toluen
K roztoku 2,5 g, 8,7 mmol 2-butyrylamino-3-nitro-5-(imidazol-4-yl)toluenu a 5,2 g, 30 mmol dihydrátu uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylsulfoxidu se po kapkách při teplotě místnosti přidá 1,3 g, 9,5 mmol methyljodidu a směs se ještě 2 hodiny míchá. Pak se reakční směs vlije za míchání do 150 ml vody a roztok se extrahuje 4 x 25 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se přibližně 30 ml vody, vysuší a odpaří. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci 300 g silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v poměru 30:1.
Výtěžek je 640 mg, 24 % teoretického množství.
Rf = 0,54 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1.
e) 2-butyrylamino-3-amino-5-( l-methylimidazol-4-yl)toluen
640 mg, 2,1 mmol 2-butyrylamino-3-nitro-5-(l-methylimidazol-4-yl)toluenu se hydrogenuje ve 30 ml methanolu po přidání přibližně 200 mg 20% paladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,5 MPa. Po ukončení příjmu vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Takto získaný surový produkt se užije pro následující reakci bez dalšího čištění.
Výtěžek: 600 mg, 100 % teoretického množství.
Rf = 0,23 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1.
f) 2-n-propyl-4-methyl-6-( l-methylimidazol-4-yl)benzimidazol
600 mg, 2,1 mmol 2-butyrylamino-3-amino-5-(l-methylimidazol-4-yl)toluenu se zahřívá v 10 ml ledové kyseliny octové 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu do sucha, odparek se rozpustí v 15 ml vody, roztok se alkalizuje amoniakem a pak se extrahuje 4 x 10 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí přibližně 15 ml vody, vysuší a odpaří. Získaný surový produkt se užije pro následující reakci bez dalšího čištění.
Výtěžek: 420 mg, 79 % teoretického množství.
Rf = 0,37 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 :1
g) Terc.butylester kyseliny 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové
K roztoku 200 mg, 0,79 mmol 2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylimidazol-4-yl)benzimidazolu a 90 mg, 0,8 mmol terc.butoxidu draselného v 5 ml dimethylsulfoxidu se přidá 280 mg, 0,8 mmol terc.butylesteru kyseliny 4'-brommethyl-bifenylu-2-karboxylové a směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti a pak se vlije za míchání do 40 ml vody, roztok se extrahuje 4 x 10 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, promyjí se 10 ml vody, vysuší a odpaří do sucha. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií na 100 g silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 30 : 1 jako elučního činidla.
Výtěžek: 230 mg, 56 % teoretického množství.
Rf = 0,61 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1.
-52CZ 287607 B6
h) Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-( 1-methylimidazol—4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Roztok 230 mg, 0,44 mmol terc.butylesteru kyseliny 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a 2 ml kyseliny trifluoroctové v 10 ml dichlormethanu se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v přibližně 5 ml zředěného hydroxidu sodného, roztok se neutralizuje kyselinou octovou, vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou a usuší.
Výtěžek je 120 mg, 59 % teoretického množství.
Teplota tání: 293 až 295 °C.
Rf = 0,39 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1.
Analogickým způsobem jako v příkladu 77 je možno získat také následující sloučeniny:
kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-ethylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl—4-methyl-6-(l-n-hexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-benzylimidazol-4—yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-isopropylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklohexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Příklad 78
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-propyl-4-methyl-6(l-methylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu a sodíku v dimethylformamidu.
Analogickým způsobem jako v příkladu 78 je možno získat také následující sloučeniny:
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-ethylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-( l-n-hexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methy 1-6-( 1 -benzylim idazol-4-yl)benzimidazol-1 -y l)methy 1/bifenyl-2-karboxylová
-53CZ 287607 B6
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-isopropylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklohexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl.
Příklad 79
4'-/(2-ethyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)ethyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-ethyl-4-methyl-6(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Příklad 80
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(8-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4/(2-n-propyl-4-methyl-6-(8-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluořoctové v methylenchloridu.
Příklad 81
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(2-pyridyl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6(2-pyridyl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Výtěžek: 56 % teoretického množství.
Teplota tání: od 136 °C za rozkladu.
Analýza pro C30H27N7 x 0,5 H2O (494,60) vypočteno C 72,85, H 5,71, N 19,83 % nalezeno C 72,45, H 6,01, N 19,83 %.
Příklad 82
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(8-methylimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4—methyl-6(8-methylimidazo/l ,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
-54CZ 287607 B6
Příklad 83
Kyselina 4'-/(2-ethyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-ethyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Příklad 84
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-isopropylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-propyl-4-methyl-6-(l-isopropylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Příklad 85
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-isopropylimidazol-4—yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6(l-isopropylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku vdimethylformamidu.
Příklad 86
Kyselina 4'-/(2-n-propyM-methyl-6-(l-n-hexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-n-hexyl-imidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Příklad 87
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklohexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-n-propyl-4—methyl-6-(l-cyklohexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
-55CZ 287607 B6
Příklad 88
Kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-benzylimidazol—4-yl)benzimÍdazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 1 při použití terc.butylesteru kyseliny 4'/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-benzylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2karboxylové a kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu.
Příklad 89
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-n-hexylimidazol-4-yl)benzimidazol-yl)methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6(l-n-hexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Příklad 90
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-cyklohexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6(l-cyklohexylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
Příklad 91
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-( l-benzylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 10 při použití 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6(l-benzylimidazol-4-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2-kyanobifenylu a azidu sodíku v dimethylformamidu.
V následujících příkladech, které uvádějí možné složení farmaceutických prostředků je možno použít kteroukoliv vhodnou sloučeninu obecného vzorce I, zejména ty látky, v nichž R4 znamená karboxylovou nebo ΙΗ-tetrazolylovou skupinu.
Příklad I
Ampule s obsahem 50 g účinné látky v 5 ml účinná látka 50mg dihydrogenfosforečnan draselný 2mg
Na2HPO4 x 2H2O 50mg chlorid sodný 12mg voda pro injekční použití do 5ml
-56CZ 287607 B6
Výroba:
V podílu vody se rozpustí pufr a látka pro úpravu izotonického roztoku. Přidá se účinná látka a po jejím úplném rozpuštění se roztok doplní vodou na požadovaný objem.
Příklad II
Ampule s obsahem 100 g účinné látky v 5 ml
účinná látka 100 mg
methylglukamin 35 mg
glukofurol 1000 mg
kopolymer polyethylenglykolu
a polypropylenglykolu 250 mg
voda pro injekční použití do 5 ml
Výroba:
V podílu vody se rozpustí methylglukamin a účinná složka za současného míchání a zahřívání. Po přidání rozpouštědla se pak směs doplní vodou na požadovaný objem.
Příklad III
Tablety s obsahem 50 mg účinné látky
účinná látka 50,0 mg
fosforečnan vápenatý 70,0 mg
mléčný cukr 40,0 mg
kukuřičný škrob 35,0 mg
polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
stearan hořečnatý 1,5 mg 200,0 mg
Výroba:
Účinná látka, hydrogenfosforečnan vápenatý, mléčný cukr a kukuřičný škrob se stejnoměrně navlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Získaná hmota se protlačí sítem s průměrem ok 2 mm. Materiál se pak suší v sušicí peci při teplotě 50 °C, načež se znovu protlačí sítem.
Po přidání kluzné látky se granulát lisuje na tablety na běžném tabletovacím stroji.
Příklad IV
Dražé s obsahem 50 mg účinné látky
účinná složka 50,0 mg
lysin 25,0 mg
mléčný cukr 60,0 mg
kukuřičný škrob 34,0 mg
želatina 10,0 mg
stearan hořečnatý 1,0 mg 180,0 mg
CZ 287607 B6
Výroba:
Účinná složka se smísí s pomocnými látkami a zvlhčí se vodným roztokem želatiny. Po protlačení sítem a usušení se granulát smísí se stearanem hořečnatým a lisuje se na jádra dražé.
Takto vyrobená jádra se potahují povlakem známými způsoby. Do suspenze nebo do roztoku pro výrobu dražé je možno přidat barevné látky.
Příklad V
Dražé s obsahem 100 mg účinné látky
účinná látka lysin mléčný cukr kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon mikrokrystalická celulóza stearan hořečnatý 100,0 mg 50,0 mg 86,0 mg 50,0 mg 2,8 mg 60,0 mg 1.2 mg 350,0 mg
Výroba:
Účinná látka se smísí s pomocnými látkami a zvlhčí se vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Vlhká hmota se protlačí sítem s průměrem otvorů 1,5 mm a pak se suší při teplotě 45 °C. Po usušení se materiál znovu protlačí sítem a pak se přidá stearan hořečnatý. Výsledná směs se pak lisuje na jádra dražé.
Takto získaná jádra se potahují obvyklým způsobem. K suspenzi nebo k roztoku pro výrobu povlaku je možno přidat barevné látky.
Příklad VI
Kapsle s obsahem 250 mg účinné látky
účinná složka kukuřičný škrob stearan hořečnatý 250,0 mg 68,5 mg __Ú5 mg 320,0 mg
Výroba:
Kukuřičný škrob a účinná látka se smísí a zvlhčí vodou. Vlhká hmota se protlačí sítem a usuší. Suchý granulát se znovu protlačí sítem a smísí se stearanem hořečnatým. Směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.
Příklad VII
Orální suspenze s obsahem 50 mg účinné látky v 5 ml
účinná složka 50,0 mg
hydroxyethylcelulóza 50,0 mg
kyselina sorbová 5,0 mg
sorbit 70% 600,0 mg
glycerol 200,0 mg
aromatické látky 15,0 mg
voda do 5,0 ml
Výroba:
Destilovaná voda se zahřeje na 70 °C. Za míchání se v ní rozpustí hydroxyethylcelulóza, přidáním roztoku sorbitu a glycerolu se směs zchladí na teplotu místnosti, při níž se přidá kyselina sorbová, aromatické látky a účinná složka. K odvzdušnění se suspenze míchá ve vakuu. 5,0 ml suspenze obsahuje jednotlivou dávku 50 mg účinné látky.
Příklad VIII
Čípky s obsahem 100 mg účinné látky účinná látka 100,0 mg adeps solidus 1600,0 mg
1700,0 mg
Výroba:
Tuhý tuk se roztaví, při teplotě 40 °C se v něm homogenně disperguje mletá účinná látka. Pak se směs zchladí na 38 °C a vlije do slabě předchlazených forem pro výrobu čípků.

Claims (22)

1. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I (I), kde
-59CZ 287607 B6
Ri znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, alkyl, cykloalkyl, fluormethyl, difluormethyl nebo trifluormethyl,
5 R2 znamená 5-, 6- nebo 7-člennou alkylenimino- nebo alkenyliminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo tetramethylenovou nebo pentamethylenovou skupinou, v níž je jedna z methylenových skupin popřípadě nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou,
10 maleinimidoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné, benzimidazol-2-yl nebo 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze
1 alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem, přičemž fenylové 15 jádro uvedených benzimidazolových skupin je popřípadě navíc substituováno atomem fluoru nebo methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, dále může R2 znamenat imidazo/2, l-b/thiazol-6-yl, imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo-/l ,2-a/pyridin-2-yl, imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-yl, imidazo/4,4-b/pyridin-2-yl, imidazo/4,5-c/20 pyridin-2-yl, imidazo/1,2-c/pyrimidin-2-yl, imidazo/1,2-a/pyrazin-2-yl, imidazo/1,2-b/pyridazin-2-yl, purin-8-yl, imidazo/4,4-b/pyrazin-2-yl, imidazo/4,5-c/pyridazin-2-yl nebo imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yl, pyridyl nebo imidazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku a popřípadě substituovanou v poloze 1 alkylovou nebo benzylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou v uhlíkovém řetězci alkylovou skupinou,
30 R3 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R4 znamená karboxylovou skupinu nebo ΙΗ-tetrazolyl, jakož i soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, přičemž, pokud není výslovně uvedeno jinak, obsahují alkylové zbytky 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 7 atomů 35 uhlíku, alkylenové skupiny obsahují 1 až 3 atomy uhlíku a alkenylové skupiny obsahují 2 až 3 atomy uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
Ri znamená atom chloru, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl,
45 R2 znamená 5-, 6- nebo 7-člennou alkylenimino- nebo alkenyliminoskupinu, v níž je jedna z methylenových skupin popřípadě nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou, maleinimidoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinu o I až 3 atomech uhlíku nebo fenylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné,
50 benzimidazol-2-yl nebo 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze
1 alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem, přičemž fenylové jádro uvedených benzimidazolových skupin je popřípadě navíc substituováno atomem fluoru nebo methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, dále může R2 znamenat
-60CZ 287607 B6 imidazo/2,l-b/thiazol-6-yl, imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo-/l,2-a/pyridin-2-yl, imidazo/l,2-a/pyrimidin-2-yl, imidazo/4,4-b/pyridin-2-yl, imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl, imidazo/l,2-c/pyrimidin-2-yl, imidazo/l,2-a/pyrazin-2-yl, imidazo/l,2-b/pyridazin2—yl, purin-8-yl, imidazo/4,4-b/pyrazin-2-yl, imidazo/4,5-c/pyridazin-2-yl nebo imidazo/4,5d/pyridazin-2-yl, pyridyl nebo imidazolylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 alkylovou nebo benzylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou v uhlíkovém řetězci alkylovou skupinou,
R3 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R4 znamená karboxylovou skupinu nebo lH-tetrazolyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, přičemž, pokud není výslovně uvedeno jinak, obsahují alkylové zbytky 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 7 atomů uhlíku.
3. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
Ri znamená methyl nebo atom chloru,
R2 znamená 5-, 6- nebo 7-člennou alkyleniminoskupinu, v níž je jedna z methylenových skupin nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou, maleinimidoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné, benzimidazol-2-yl nebo 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze
1 alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovým zbytkem, přičemž fenylové jádro uvedených benzimidazolových skupin je popřípadě navíc substituováno atomem fluoru, dále může R2 znamenat imidazo/2, l-b/thiazol-6-yl, imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo-/l ,2-a/pyridin-2-yl, nebo imidazolylovou skupinu, substituovanou v poloze 1 alkylovou nebo benzylovou skupinou, popřípadě dále substituovanou v uhlíkovém řetězci v poloze 1 alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
R3 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R4 znamená karboxylovou skupinu nebo lH-tetrazolyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, přičemž, pokud není výslovně uvedeno jinak, obsahují alkylové zbytky 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 7 atomů uhlíku.
-61CZ 287607 B6
4. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R, v poloze 4 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo trifluormethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku.
5. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž Ri v poloze 4 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo trifluormethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku.
6. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1 ze skupiny kyselina
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/karboxylová,
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl/methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl,
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(butansultam-l-yl)-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol5-yl)bifenyl, kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/2,l-b/-thiazol-6-yl)benzimidazol-l~yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,
4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(butansultam-l-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl,
4'-//2-n-butyl-4-methyl-6-( 1 -methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1 -y l/methyl/-2-( 1Htetrazol-5-yl)bifenyl, kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/-pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,
4'-//2-n-propyl-'4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl,
4'-//2-n-propyl-4~methyl-6-(imidazo/2,l-b/thiazol-6-yl)-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl, kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-6-fluorbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/bifenyl-2-karboxylová, kyselina 4'-/(2-ethyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/-l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová.
7. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina 4'-//2-n-butyl-6-(2,3-dimethylmaleinimino)-4-methylbenzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová.
8. Benzimidazolové deriváty podle nároku 1, ze skupiny kyselina 4'-/(2-cyklopropyM~methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová,
-62CZ 287607 B6 kyselina
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methyl-5-fluorbenzimidazol-2-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová,
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(imidazo/l,2-a/pyrimidin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/-2(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl, kyselina 4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5,6,7-tetrahydroimidazo/l,2-a/-pyridin-2-yl)-benzimidazol-l-yl)methyl/-bifenyl-2-karboxylová,
4'-/(2-n-propyl-4-methyl-6-(4,5,6,7-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridÍn-2-yl)benzimidazol-lyl)methyl/-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl,
4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl)methyl/-2-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl.
9. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
10. Benzimidazolový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina 4'-/(2-ethyl-^-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/l,2-a/pyridin-2-yl)benzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
11. Farmaceuticky přijatelné soli benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 4, 6 a 9.
12. Farmaceuticky přijatelné soli benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 5 nebo 7.
13. Farmaceuticky přijatelné soli benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, 8 nebo 10.
14. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem proti angiotensinu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden benzimidazolový derivát podle některého z nároků 4, 6 nebo 9 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 11 popřípadě spolu s nosičem a/nebo ředidlem.
15. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem proti angiotensinu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden benzimidazolový derivát podle některého z nároků 5 nebo 7 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 12 popřípadě spolu s nosičem a/nebo ředidlem.
16. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem proti angiotensinu, vyznačující setím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden benzimidazolový derivát podle některého z nároků 1 až 3, 8 nebo 10 nebo 9 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 13 popřípadě spolu s nosičem a/nebo ředidlem.
-63CZ 287607 B6
17. Použití benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 4, 6, 9 a 11 pro výrobu farmaceutického prostředku s antagonistickým účinkem proti angiotensinu.
18. Použití benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 5, 7 a 12 5 pro výrobu farmaceutického prostředku s antagonistickým účinkem proti angiotensinu.
19. Použití benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, 8, 10 a 13 pro výrobu farmaceutického prostředku s antagonistickým účinkem proti angiotensinu.
ío 20. Způsob výroby benzimidazolových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se
a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce II (II), kde
20 Ri a R2 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5, jeden ze symbolů
Xi nebo Yi znamená skupinu obecného vzorce —nr8—ch2 kde
30 R4 má význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a
R8 znamená skupinu R3CO, v níž R3 má svrchu uvedený význam, a druhý znamená skupinu obecného vzorce kde
40 R3 má svrchu uvedený význam a
Zj a Z2, stejné nebo různé znamenají aminoskupinu, popřípadě substituované nebo hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu, které mohou být substituovány nižšími alkylovými zbytky, nebo tvoří tyto substituenty spolu s atomy kyslíku nebo síry, iminoskupinu, popřípadě substituovanou
-64CZ 287607 B6 alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylendioxyskupinu nebo alkylendithioskupinu vždy o dvou až třech atomech uhlíku, načež se popřípadě takto získaný odpovídající N-oxid redukuje, nebo se
b) uvede do reakce benzimidazol obecného vzorce III (ΠΙ), kde R] až R3 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5, s bifenylovou sloučeninou obecného vzorce IV (IV), kde R, má význam, uvedený v nárocích 1 až 5,
Z3 znamená nukleofilní snadno odštěpitelnou skupinu, nebo se
c) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R> znamená karboxylovou skupinu, převede ve sloučenině obecného vzorce V (V), kde Ri až R3 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a
R4' znamená skupinu, kterou je možno převést na karboxylovou skupinu hydrolýzou, termolýzou nebo hydrogenolýzou, skupina R4' na karboxylovou skupinu za vzniku odpovídající karboxylové sloučeniny, nebo se
-65CZ 287607 B6
d) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rt znamená lH-tetrazolylovou skupinu odštěpí ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce VI (VI),
Ri až R3 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a
Rt znamenají ΙΗ-tetrazolylovou skupinu, chráněnou v poloze 1 nebo 3 ochrannou skupinou, nebo se
e) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R4 znamená ΙΗ-tetrazolylovou skupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII (VII), kde
Ri až R3 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5, s kyselinou azidovodíkovou nebo některou z jejích solí, nebo se
f) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 znamená imidazo-/l,2-a/pyridin-2-yl, imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-yl, imidazo/1,2-c/pyrimidin-2-yl, imidazo/1,2-a/pyrazin-2-yl, imidazo/l,2-b/pyridazin-2-yl nebo imidazo/2,l-b/thiazol-6-yl uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VIII (VIII), kde
-66CZ 287607 B6 jeden ze symbolů
A, B, C nebo D znamená methinovou skupinu nebo atom dusíku a zbývající znamenají methinové skupiny nebo znamená
A a B methinovou skupinu a skupina
-C=D- znamená atom síry,
R9 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkyl, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, trifluormethyl, alkanoyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl nebo dialkylaminosulfonyl a
Rio znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl, methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, přičemž v případě, že R9 a Rio znamenají sousedící methylové skupiny, mohou být tyto skupiny spolu spojeny methylenovou nebo ethylenovou skupinou, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX), kde R|, R3 a R4 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a
Z4 znamená nukleofílní snadno odštěpitelnou skupinu jako atom halogenu, například chloru nebo bromu, nebo se
g) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 znamená benzimidazol-2-yl, imidazo/4,5b/pyridin-2-yl, imidazo-/4,5-c/pyridin-2-yl, imidazo/4,5-b/pyrazin-2-yl, imidazo/4,5-c/pyridazin-2-yl, imidazo/4,5-d/pyridazin-2-yl nebo purin-8-yl cyklizuje sloučenina obecného vzorce X
R12 *2
Y2 (X), kde žádný, jeden nebo dva ze zbytků
A], Bi, C] nebo D] znamená atom dusíku a zbývající z těchto zbytků znamenají methinové skupiny,
-67CZ 287607 B6
Rn znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, alkyl, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, fenyl, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, trifluormethyl, alkanoyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl nebo dialkylaminosulfonyl,
R12 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, methyl, methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, jeden ze zbytků
X2 nebo Y2 znamená skupinu Rb-NH a druhý skupinu obecného vzorce
R.
kde Rb R3 a R4 mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5, jeden ze zbytků
Ri3 nebo RM znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkyl,
Z5 a Z6, stejné nebo různé znamenají aminoskupinu, popřípadě subtituovanou nebo hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu, které mohou být substituovány nižšími alkylovými zbytky, nebo znamenají Z5 a Z6 společně atom kyslíku nebo atom síry, iminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylendioxyskupinu nebo alkylendithioskupinu vždy o 2 nebo 3 atomech uhlíku, načež se případně takto získaný N-oxid redukuje a takto získaný výsledný produkt se popřípadě hydrolyzuje, načež se popřípadě odstraní ochranné skupiny, zavedené v průběhu reakcí a) až g) k ochraně reaktivních skupin, a/nebo se popřípadě takto získaná směs izomerů sloučenin obecného vzorce I v polohách 1 a 3 rozdělí na tyto izomery, nebo se takto získaný výsledný produkt obecného vzorce I převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích sloučenin pro výrobu benzimidazolových derivátů podle nároků 4,6 nebo 9.
22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích sloučenin pro výrobu benzimidazolových derivátů podle nároků 5 a 7.
CS1992306A 1991-02-06 1992-02-04 Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ287607B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4103492A DE4103492A1 (de) 1991-02-06 1991-02-06 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117121A DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1991-05-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4137812A DE4137812A1 (de) 1991-02-06 1991-11-16 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS30692A3 CS30692A3 (en) 1992-08-12
CZ287607B6 true CZ287607B6 (cs) 2001-01-17

Family

ID=27202166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1992306A CZ287607B6 (cs) 1991-02-06 1992-02-04 Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0502314B1 (cs)
JP (1) JP2709225B2 (cs)
AT (1) ATE166346T1 (cs)
BG (1) BG62309B2 (cs)
CA (1) CA2060624C (cs)
CH (1) CH0502314H1 (cs)
CZ (1) CZ287607B6 (cs)
DE (2) DE10299029I2 (cs)
DK (1) DK0502314T3 (cs)
ES (1) ES2118095T4 (cs)
FI (1) FI105547B (cs)
HK (1) HK1011145A1 (cs)
HR (1) HRP940752B1 (cs)
HU (2) HU217084B (cs)
IE (1) IE81111B1 (cs)
IL (1) IL100864A (cs)
LU (3) LU90372I2 (cs)
MX (1) MX9200509A (cs)
NL (2) NL990007I2 (cs)
NO (3) NO301585B1 (cs)
NZ (1) NZ241515A (cs)
PL (1) PL169675B1 (cs)
RU (1) RU2053229C1 (cs)
SG (1) SG50481A1 (cs)
SI (1) SI9210098B (cs)
SK (1) SK279261B6 (cs)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW274551B (cs) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5972990A (en) † 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3057471B2 (ja) 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PT853477E (pt) * 1995-10-06 2003-01-31 Novartis Ag Antagonistas de receptores at1 para prevencao e tratamento de insuficiencia renal pos-isquemica e para proteccao de rim isquemico
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
CA2306216C (en) * 1997-10-17 2011-06-07 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of cachexia and wasting
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
SI1588706T1 (sl) * 1998-12-23 2012-01-31 Novartis Ag Tableta valsartana
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
DE10153737A1 (de) * 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
ES2298351T5 (es) 2002-01-16 2012-01-26 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319592A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB2414019A (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
CN101039917A (zh) 2004-10-15 2007-09-19 特瓦制药工业有限公司 制备替米沙坦的方法
EP1806332A4 (en) 2004-10-27 2010-03-31 Daiichi Sankyo Co Ltd BENZENE COMPOUND HAVING TWO OR MORE TWO SUBSTITUENTS
ITMI20050801A1 (it) 2005-05-03 2006-11-04 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di telmisartan
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
EP1912975B1 (en) * 2005-07-19 2013-01-16 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of telmisartan
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
WO2008096829A1 (ja) 2007-02-07 2008-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. ３環系化合物
FR2916757B1 (fr) * 2007-05-30 2009-07-17 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EA200901619A1 (ru) * 2007-07-03 2010-04-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения телмисартана
US8212052B2 (en) * 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
US8445693B2 (en) 2008-03-20 2013-05-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin II antagonists
EP2103588A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. 2'-Halobiphenyl-4-yl intermediates in the synthesis of angiotensin II antagonists
EP2103609A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin ii antagonists
WO2009123483A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of telmisartan
EP2291177A2 (en) 2008-05-05 2011-03-09 Farmaprojects, S.A. Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
EP2123648A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010004385A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of pure 4'-[4-methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid
EP2149566A1 (en) 2008-07-15 2010-02-03 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of telmisartan
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2327690A4 (en) 2008-08-06 2012-03-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd TRICYCLIC CONNECTION
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
SI2443094T1 (sl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo telmisartana
EP2277866A1 (en) 2009-06-22 2011-01-26 Inke, S.A. Process for preparing telmisartan
WO2011002423A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
EP2305650A1 (en) 2009-09-21 2011-04-06 Chemo Ibérica, S.A. Novel process for the preparation of telmisartan
CN101798300B (zh) * 2010-02-23 2013-09-25 陈志龙 N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
BR112014004370A2 (pt) 2011-08-26 2017-03-21 Wockhardt Ltd métodos para tratar distúrbios cardiovasculares
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
SG11201510409QA (en) * 2013-06-21 2016-01-28 Zenith Epigenetics Corp Novel bicyclic bromodomain inhibitors
EP3010917B1 (en) 2013-06-21 2018-01-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
JP2017538721A (ja) 2014-12-17 2017-12-28 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメインの阻害剤
JP5871294B1 (ja) 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US20200316029A1 (en) 2016-05-30 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
KR101872726B1 (ko) 2016-07-28 2018-06-29 주식회사 씨트리 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US10905676B2 (en) 2017-07-07 2021-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
SG11202009314XA (en) * 2018-03-30 2020-10-29 Univ Kyoto Heterocyclic compound
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
CA3233464A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Bolt Biotherapeutics, Inc. Asymmetric bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Also Published As

Publication number Publication date
NL990007I2 (nl) 1999-07-01
RU2053229C1 (ru) 1996-01-27
HRP940752A2 (en) 1997-04-30
ES2118095T3 (es) 1998-09-16
IE81111B1 (en) 2000-03-08
HU9200355D0 (en) 1992-04-28
HU211524A9 (en) 1995-11-28
HRP940752B1 (en) 2001-02-28
CA2060624A1 (en) 1992-08-07
JP2709225B2 (ja) 1998-02-04
HUT60493A (en) 1992-09-28
IL100864A0 (en) 1992-11-15
IL100864A (en) 1996-01-19
AU1070792A (en) 1992-08-13
HK1011145A1 (en) 1999-07-02
NO2002011I2 (no) 2008-03-03
DE59209330C5 (de) 2013-10-31
CS30692A3 (en) 1992-08-12
NL300095I1 (nl) 2002-09-02
NO920476D0 (no) 1992-02-05
ATE166346T1 (de) 1998-06-15
EP0502314B1 (de) 1998-05-20
EP0502314A1 (de) 1992-09-09
LU90372I2 (fr) 1999-05-12
MX9200509A (es) 1992-08-01
AU655794B2 (en) 1995-01-12
FI105547B (fi) 2000-09-15
DK0502314T3 (da) 1999-03-29
FI920486A (fi) 1992-08-07
NO301585B1 (no) 1997-11-17
SG50481A1 (en) 1998-07-20
NO920476L (no) 1992-08-07
SI9210098B (sl) 2000-06-30
DE10299029I2 (de) 2006-06-29
NO2011005I1 (no) 2011-05-16
CA2060624C (en) 1999-12-21
PL293387A1 (en) 1993-01-25
HU217084B (hu) 1999-11-29
IE920373A1 (en) 1992-08-12
NL990007I1 (nl) 1999-06-01
FI920486A0 (fi) 1992-02-05
SI9210098A (en) 1994-12-31
BG62309B2 (bg) 1999-07-30
NL300095I2 (nl) 2002-11-01
DE10299029I1 (de) 2003-01-23
CH0502314H1 (cs) 2012-03-15
SK279261B6 (sk) 1998-08-05
NZ241515A (en) 1994-10-26
JPH04346978A (ja) 1992-12-02
DE59209330D1 (de) 1998-06-25
LU90950I2 (fr) 2002-10-30
PL169675B1 (pl) 1996-08-30
LU91802I2 (fr) 2011-05-30
ES2118095T4 (es) 2011-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287607B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
FI113653B (fi) Menetelmä uusien heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
AU640505B2 (en) Benzimidazoles
AU628913B2 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US5591762A (en) Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
SK279218B6 (sk) Substituované šesťčlenné heterocyklické zlúčeniny
CZ280492A3 (en) Imidazo-annellated iso cycles and hetero cycles, process of their preparation, pharmaceutical composition containing said compounds and their use
HU221010B1 (hu) Imidazo-piridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
DE4212748A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK279409B6 (sk) Benzimidazoly, spôsob ich výroby a liečivo s ich o
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
AU669736B2 (en) Benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120204