DE4117121A1 - Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

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DE4117121A1
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Norbert Dipl Chem Dr Hauel
Berthold Dipl Chem Dr Narr
Uwe Dipl Chem Dr Ries
Jacques Van Dr Meel
Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen
Michael Dipl Chem Dr Entzeroth
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Description

In der EP-A-03 92 317 werden bereits Benzimidazole, welche wertvolle Angiotensin-Antagonisten darstellen, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Benzimidazole der all­ gemeinen Formel
deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch ver­ träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, noch wertvollere Angiontensin-Antagonisten, ins­ besondere Angiontensin-II-Antagonisten, darstellen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet,
R1 in 4-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkyl- oder Trifluormethylgruppe und
R2 eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolylgruppe substitu­ iert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Benzimidazolyl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist, oder auch, wenn R4 eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eine 2-(Imidazol-1-yl)-ethoxygruppe,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzolsulfonyloxy- oder Phenylalkansulfonyloxygruppe,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloal­ kyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicyclohexyl- oder Bi­ phenylgruppe substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato­ men, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Phenylalkansulfonyl-, Naphthalensulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenylalkanoyl­ oder Cycloalkylalkanoylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phthalimino-, Homophthalimino-, 2-Carboxyphenylcarbonyl­ amino- oder 2-Carboxyphenylmethylaminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen- oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alk­ oxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilweise hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substitu­ ierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkylenimino- oder Alkenylen­ iminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Car­ bonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Bicycloalkan-2,3-dicarbonsäureimino- oder Bicycloalken- 2,3-dicarbonsäureiminogruppe, in denen der Bicycloalkan- und Bicycloalkenteil jeweils 9 oder 10 Kohlenstoffatome enthal­ ten, durch 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituiert und eine Endomethylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe per­ fluoriert, durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe ge­ bundenen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Imi­ nogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino­ gruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick­ stoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein be­ nachbartes Kohlenstoffatom eine n-Butylen- oder 1,3-Butadi­ enylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellier­ ten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoff­ atom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aroma­ tischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl- aminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe mono­ substituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Me­ thyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können sowie zwei Methylsubstituenten in 1,2-Stellung zu­ einander durch eine Methylen- oder Ethylenbrücke miteinander verknüpft sein können und eins gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Pipe­ ridin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrroli­ din- oder Piperidinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Tetrame­ thylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl­ gruppe substituierte Alkylgruppe und zusätzlich im Kohlen­ stoffgerüst durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine R7-NR6-CO-NR5-Gruppe, in der,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh­ lenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einer der Raste R5, R6 oder R7 auch eine Bicyclo­ hexyl- oder Biphenylylgruppe oder
R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R5 und R6 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Koh­ lenstoffatomen darstellen,
eine 1H,3H-Chinazolin-2,4-dion-3-yl- oder Pentamethylen-oxa­ zolin-2-yl-gruppe oder
R1 ein Wasserstoffatom- oder in 5-, 6- oder 7-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluor­ methylgruppe und
R2 einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff­ atom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick­ stoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein be­ nachbartes Kohlenstoffatom eine n-Butylen- oder 1,3-Butadi­ enylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellier­ ten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoff­ atom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aroma­ tischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxy­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe mono­ substituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Me­ thyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können sowie zwei Methylsubstituenten in 1,2-Stellung zu­ einander durch eine Methylen- oder Ethylenbrücke miteinander verknüpft sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, wobei, wenn
  • (i) R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine n-Propylgruppe und R₄ eine Carboxygruppe darstellen, R₂ in 6-Stellung keine 3-Methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl- oder 3-n- Hexyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-gruppe darstellen kann, oder wenn
  • (ii) R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe und R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellen, R₂ in 5- oder 6-Stellung keine Benzoxazol- 2-yl-gruppe darstellen kann, oder wenn
  • (iii) R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine n-Propylgruppe und R₄ eine Carboxygruppe darstellen, R₂ in 5- oder 6-Stellung keine 1-Methylbenzimidazol-2-yl-gruppe oder in 6-Stellung keine 1-n-Butylbenzimidazol-2-yl-, 1,5- Dimethylbenzimidazol-2-yl- oder 1-Methyl-5-trifluormetyl-benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann, oder wenn
  • (iv) R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine n-Butylgruppe und
    R₄ eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe darstellen,
    R₂ in 6-Stellung keine 1-Methylbenzimidazol-2-yl- gruppe darstellen kann, oder wenn
  • (v) R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine n-Butylgruppe und
    R₄ eine Carboxygruppe darstellen, R₂ in 6-Stellung keine Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann,
oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundener Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrroli­ din- oder Piperidinring durch eins Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in welcher eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, und
R4 eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl- oder 1-Triphenyl­ methyl-tetrazolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, ein vorstehend erwähnter Alkanoyl-, Alkyl- oder Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome sowie ein vorstehend erwähnter Cycloalkyl­ teil jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Für die bei der Definition der Reste R1 bis R3 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für
R1 die Bedeutung der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, n-Butyl-, 1-Methyl-n-propyl-, 2-Methyl-n-propyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Trifluormethylgruppe,
R₂ die der 3-(Imidazol-1-yl)-propoxy-, 4-(Imidazol-1-yl)- butoxy-, 5-(Imidazol-1-yl)-pentoxy-, 2-(Benzimidazol-1-yl)- ethoxy-, 3-(Benzimidazol-1-yl)-propoxy-, 4-(Benzimidazol- 1-yl)-butoxy-, 5-(Benzimidazol-1-yl)-pentoxy-, 2-(Tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-ethoxy-, 3-(Tetrahydrobenzimidazol-1-yl)- propoxy-, 4-(Tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-butoxy-, 5-(Tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-pentoxy-, Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, n-Butansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, 4-Fluorbenzolsulfonyloxy-, 4-Brombenzolsulfonyloxy-, 4-Methylbenzolsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzolsulfonyloxy-, 3,4-Dichlorbenzolsulfonyloxy-, Phenylmethansulfonyloxy-, 2-Phenylethansulfonyloxy-, 3-Phenylpropansulfonyloxy-, Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butanoylamino-, Isobutanoylamino-, Pentanoylamino-, 3-Methyl-butanoylamino-, Hexanoylamino-, Methoxycarbonylamino-, Äthoxycarbonylamino-, n-Propoxycarbonylamino-, Isopropoxycarbonylamino-, Methansulfonylamino-, Ethansulfonylamino-, n-Propansulfonylamino-, Isopropansulfonylamino-, n-Butansulfonylamino-, n-Pentansulfonylamino-, n-Hexansulfonylamino-, Benzamido-, Benzolsulfonylamino-, 4-Fluorbenzolsulfonamido-, 4-Chlorbenzolsulfonamido-, 4-Brombenzolsulfonamido-, 4-Methylbenzolsulfonamido-, 4-Methoxybenzolsulfonamido-, Phenylmethansulfonylamido-, 2-Phenylethansulfonylamido-, 3-Phenylpropansulfonylamido-, Naphthalen-1-yl-sulfonamido-, Naphthalen-2-yl-sulfonylamido-, Cyclopentylcarbonylamido-, Cyclohexylcarbonylamido-, Cycloheptylcarbonylamido-, Phenylacetylamido-, 3-Phenylpropionylamido-, Cyclopentylacetylamido-, 3-Cyclopentylpropionylamido-, Cyclohexylacetylamido-, 3-Cyclohexylpropionylamido-, Cycloheptylacetylamido-, 3-Cycloheptylpropionylamido-, N-Methyl-formylamino-, N-Methyl-acetylamino-, N-Methyl-propionylamino-, N-Methyl-butanoylamino-, N-Methyl-isobutanoylamino-, N-Methyl-pentanoylamino-, N-Methyl-3-methyl-butanoylamino-, N-Methyl-hexanoylamino-, N-Methyl-methoxycarbonylamino-, N-Methyl-äthoxycarbonylamino-, N-Methyl-n-propoxycarbonylamino-, N-Methyl-isopropoxycarbonylamino-, N-Methyl-methansulfonylamino-, N-Methyl-ethansulfonylamino-, N-Methyl-n-propansulfonylamino-, N-Methyl-isopropansulfonylamino-, N-Methyl-n-butansulfonylamino-, N-Methyl-n-pentansulfonylamino-, N-Methyl-n-hexansulfonylamino-, N-Methyl-benzamido-, N-Methyl-benzolsulfonylamido-, N-Methyl-4-fluorbenzolsulfonamido-, N-Methyl-4-chlorbenzolsulfonamido-, N-Methyl-4-brombenzolsulfonamido-, N-Methyl-4-methylbenzolsulfonamido-, N-Methyl-4-methoxybenzolsulfonamido-, N-Methyl-phenylmethansulfonamido-, N-Methyl- 2-phenylethansulfonylamido-, N-Methyl-3-phenylpropansulfonylamido-, N-Methyl-naphthalen-1-yl-sulfonamido-, N-Methyl-naphthalen-2-yl-sulfonylamido-, N-Methyl-cyclopentylcarbonylamido-, N-Methyl-cyclohexylcarbonylamido-, N-Methyl-cycloheptylcarbonylamido-, N-Methyl-phenylacetylamido-, N-Methyl- 3-phenylpropionylamido-, N-Methyl-cyclopentylacetylamido-, N-Methyl-3-cyclopentylpropionylamido-, N-Methyl-cyclohexylacetylamido-, N-Methyl-3-cyclohexylpropionylamido-, N-Methyl- cycloheptylacetylamido-, N-Methyl-3-cycloheptylpropionylamido-, N-Ethyl-formylamino-, N-Ethyl-acetylamino-, N-Ethyl-propionylamino-, N-Ethyl-butanoylamino-, N-Ethyl-isobutanoylamino-, N-Ethyl-pentanoylamino-, N-Ethyl-3-methyl-butanoylamino-, N-Ethyl-hexanoylamino-, N-Ethyl-methoxycarbonylamino-, N-Ethyl-äthoxycarbonylamino-, N-Ethyl-n-propoxycarbonylamino-, N-Ethyl-isopropoxycarbonylamino-, N-Ethyl-methansulfonylamino-, N-Ethyl-ethansulfonylamino-, N-Ethyl-n-propansulfonylamino-, N-Ethyl-isopropansulfonylamino-, N-Ethyl-n- butansulfonylamino-, N-Ethyl-n-pentansulfonylamino-, N-Ethyl- n-hexansulfonylamino-, N-Ethyl-benzamido-, N-Ethyl-benzolsulfonylamido-, N-Ethyl-4-fluorbenzolsulfonamide-, N-Ethyl-4- chlorbenzolsulfonamido-, N-Ethyl-4-brombenzolsulfonylamido-, N-Ethyl-4-methylbenzolsulfonamido-, N-Ethyl-4-methoxybenzolsulfonamido-, N-Ethyl-phenylmethansulfonylamido-, N-Ethyl- 2-phenylethansulfonylamido-, N-Ethyl-3-phenylpropansulfonylamido-, N-Ethyl-naphthalen-1-yl-sulfonamido-, N-Ethyl-naphthalen-2-yl-sulfonylamido-, N-Ethyl-cyclopentylcarbonylamido-, N-Ethyl-cyclohexylcarbonylamido-, N-Ethyl-cycloheptylcarbonylamido-, N-Ethyl-phenylacetylamido-, N-Ethyl-3-phenylpropionylamido-, N-Ethyl-cyclopentylacetylamido-, N-Ethyl- 3-cyclopentylpropionylamido-, N-Ethyl-cyclohexylacetylamido-, N-Ethyl-3-cyclohexylpropionylamido-, N-Ethyl-cycloheptylacetylamido-, N-Ethyl-3-cycloheptylpropionylamido-, N-n- Propyl-formylamino-, N-n-Propyl-acetylamino-, N-n-Propyl-propionylamino-, N-n-Propyl-butanoylamino-, N-n-Propyl-isobutanoylamino-, N-n-Propyl-pentanoylamino-, N-n-Propyl-(3-methylbutanoyl)amino-, N-n-Propyl-hexanoylamino-, N-Isopropyl-formylamino-, N-Isopropyl-acetylamino-, N-Isopropyl-propionylamino-, N-Isopropyl-butanoylamino-, N-Isopropyl-isobutanoylamino-, N-Isopropyl-pentanoylamino-, N-Isopropyl-(3-methylbutanoyl)amino-, N-Isopropyl-hexanoylamino-, N-n-Butyl-formylamino-, N-n-Butyl-acetylamino-, N-n-Butyl-propionylamino-, N-n-Butyl-butanylamino-, N-n-Butyl-isobutanylamino-, N-n- Butyl-pentanoylamino-, N-n-Butyl-(3-methyl-butanoyl)amino-, N-n-Butyl-hexanoylamino-, N-Isobutyl-formylamino-, N-Isobutyl-acetylamino-, N-Isobutyl-propionylamino-, N-Isobutyl-butanoylamino-, N-Isobutyl-isobutanoylamino-, N-Isobutyl-pentanoylamino-, N-n-Pentyl-formylamino-, N-n-Pentyl-acetylamino-, N-n-Pentyl-propionylamino-, N-n-Pentyl-butanoylamino-, N-n- Pentyl-isobutanoylamino-, N-n-Pentyl-pentanoylamino-, N-(1- Methyl-butyl)-formylamino-, N-(1-Methyl-butyl)-acetylamino-, N-(1-Methyl-butyl)-propionylamino-, N-(1-Methyl-butyl)-butanoylamino-, N-(1-Methyl-butyl)-isobutanoylamino-, N-(1-Methyl-butyl)-pentanoylamino-, N-(2-Methyl-butyl)-formylamino-, N-(2-Methyl-butyl)-acetylamino-, N-(2-Methyl-butyl)-propionylamino-, N-(2-Methyl-butyl)-butanoylamino-, N-(2-Methyl-butyl)-isobutanoylamino-, N-(2-Methyl-butyl)-pentanylamino-, N-(3-Methyl-butyl)-formylamino-, N-(3-Methyl-butyl)-acetylamino-, N-(3-Methyl-butyl)-propionylamino-, N-(3-Methyl-butyl)-butanoylamino-, N-(3-Methyl-butyl)-isobutanoylamino-, N-(3-Methyl-butyl)-pentanoylamino-, N-n-Hexyl-formylamino-, N-n-Hexyl-acetylamino-, N-n-Hexyl-propionylamino-, N-n-Hexylbutanoylamino-, N-n-Hexyl-isobutanylamino-, N-n-Hexyl-pentanoylamino-, N-n-Propyl-cyclohexylcarbonylamino-, N-n-Propylcyclohexylacetylamino-, N-n-Propyl-3-(cyclohexyl)propionylamino-, N-Isopropyl-cyclohexylcarbonylamino-, N-Isopropylcyclohexylacetylamino-, N-Isopropyl-3-(cyclohexyl)propionylamino-, N-n-Butyl-cyclohexylcarbonylamino-, N-n-Butyl-cyclohexylacetylamino-, N-n-Butyl-3-(cyclohexyl)propionylamino-, N-Isobutyl-cyclohexylacetylamino-, N-Isobutyl-cyclohexylacetylamino-, N-Isobutyl-3-(cyclohexyl)propioylamino-, N-n- Pentyl-cyclohexylcarbonylamino-, N-n-Pentyl-cyclohexylacetylamino-, N-n-Pentyl-3-(cyclohexyl)propionylamino-, N-n-Hexylcyclohexylcarbonylamino-, N-n-Hexyl-cyclohexylacetylamino-, N-n-Hexyl-3-(cyclohexyl)propionylamino-, Phthalimino- 5-Methoxy-phthalimino-, 5,6-Dimethoxy-phthalimino-, 6-Methoxy-phthalimino-, Homophthalimino-, 4,4-Dimethyl-homophthalimino-, 7-Methoxy-homophthalimino-, 6,7-Dimethoxy-homophthalimino-, 7-Methoxy-4,4-dimethyl-homphthalimino-, 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-homophthalimino-, 1,2,3,6-Tetrahydrophthalimino-, Hexahydrophthalimino-, cis-Hexahydrophthalimino-, trans-Hexahydrophthalinino-, 1-Oxo-isoindolin-2yl-, 3,4-Dimethyl-phthalimino-, 4,5-Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydrophthlimino-, 4,5-Dimethyl-hexahydrophthalimino-, 4,5-Dimethyl-1- oxo-isoindolin-2-yl-, 3,4-Dimethoxy-phthalimino-, 4,5-Dimethoxy-1,2,3,6-tetrahydrophthalimino-, 4,5-Dimethoxy-hexahydrophthalimino-, 4,5-Dimethoxy-1-oxo-isoindolin-2-yl-, 2-Carboxyphenylmethylamino-, 2-Carboxyphenylmethylencarbonylamino-, Pyrrolidino-, 2-Methylpyrrolino-, 3-Ethylpyrrolidino-, 3-Isopropylpyrrolidino-, Piperidino-, 3-Methylpiperidino-, 4-Methylpiperidino-, 4-Ethylpiperidino-, 4-Isopropylpiperidino-, Hexamethylenimino-, 3-Methylhexamethylenimino-, 4-Methylhexamethylenimino-, 3-Ethylhexamethylenimino-, 4-Isopropylhexamethylenimino-, 3,3-Dimethyl-pyrrolidino-, 3,4-Dimethyl-pyrrolidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,4-Dimethylpiperidino-, 4,4-Dimethyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-hexamethylenimino-, 3,4-Dimethyl-hexamethylenimino-, 4,4-Dimethylhexamethylenimino-, 3,5-Dimethyl-hexamethylenimino-, 3,3-Tetramethylen-pyrrolidino-, 3,3-Pentamethylen-pyrrolidino-, 3,3-Tetramethylen-piperidino-, 3,3-Pentamethylen-piperidino-, 4,4-Tetramethylen-piperidino-, 4,4-Pentamethylen-piperidino-, 3,3-Tetramethylen-hexamethylenimino-, 3,3-Pentamethylen-hexamethylenimino-, 4,4-Tetramethylen-hexamethylenimino-, 4,4-Pentamethylen-Hexamethylenimino-, 2-Oxo-pyrrolidino-, 2-Oxo-piperidino-, 2-Oxo-hexamethylenimino-, Propansultam- 1-yl-, Butansultam-1-yl-, Pentansultam-1-yl-, Endo-bicyclo [2.2.2]oct-5-en-2,3-dicarbonsäureimino-, Methyl-5-norbornen- 2,3-dicarbonsäureimino-, 3.6-Endoxo-1,2,3,6-tetrahydrophthalimino-, 5-Norbornen-endo-2,3-dicarbonsäureimino-, Glutarimino-, 3,3-Tetramethylen-glutarimino-, 3,3-Pentamethylenglutarimino-, 2,2-Dimethyl-glutarimino-, 3-Methyl-glutarimino-, 3,3-Dimethyl-glutamino-, 3-Ethyl-glutarimino-, 3-Ethyl-3-methyl-glutarimino-, 1,3-Cyclopentandicarbonylimino-, 2,4-Dimethyl-glutarimino-, 2,4-Di-n-propyl-glutarimino-, Glutarimino-, 3,3-Tetramethylen-glutarimino-, 3,3-Pentamethylen-glutaramino-, 2,2-Dimethyl-glutaramino-, 3-Methyl-glutaramino-, 3,3-Dimethyl-glutaramino-, 3-Ethyl-glutaramino-, 3-Ethyl-3-methyl-glutaramino-, 1,3-Cyclopentandicarbonylamino-, 2,4-Dimethyl-glutaramino-, 2,4-Di-n-propyl-glutaramino-, Maleinsäureamido-, Maleinsäureimido-, 2-Methyl-maleinsäureamido-, 3-Methyl-maleinsäureamido-, 2-Methyl-maleinsäureimido-, 2-Phenyl-maleinsäureamido-, 3-Phenyl-maleinsäureamido-, 2-Phenyl-meleinsäureimido-, 2,3-Dimethyl-maleinsäureamido-, 3-Methyl-2-phenyl-maleinsäureamido-, 2-Methyl-3-phenyl-maleinsäureamido-, 2-Methyl-3-phenyl-maleinsäureimido-, 2,3-Diphenyl-maleinsäureamido-, 2,3-Diphenyl-maleinsäureamido-, Pyrrolidin-2-yl-, Pyrrolidin-2-on-5-yl-, Piperidin-2-yl-, Piperidin-2-on-1-yl-, Piperidin-2-on-6-yl-, Chinolin-2-yl-, Isochinolin-3-yl-, Pyridin-2-yl-, Benzimidazol-2-yl-, 1-Methylbenzimidazol-2-yl-, 1-Ethylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Propylbenzimidazol-2-yl-, 1-Isopropylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Butylbenzimidazol-2-yl-, 1-Isobutylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Pentylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Hexylbenzimidazol-2-yl-, 1-Cyclopropylbenzimidazol-2-yl-, 1-Cyclobutylbenzimidazol- 2-yl-, 1-Cyclopentylbenzimidazol-2-yl-, 1-Cyclohexylbenzimidazol-2-yl-, 5-Nitro-benzimidazol-2-yl-, 5-Amino-benzimidazol-2-yl-, 5-Acetamido-benzimidazol-2-yl-, 5-Methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Methoxy-benzimidazol-2-yl-, 5-Ethoxy-benzimidazol-2-yl-, 1-Methyl-5-methoxy-benzimidazol-2-yl-, 1,5-Dimethyl-benzimidazol-2-yl-, 1,6-Dimethyl-benzimidazol-2-yl-, 1,4-Dimethyl-benzimidazol-2-yl-, 5,6-Dimethyl-benzimidazol- 2-yl-, 1,5,6-Trimethyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Chlor-benzimidazol-2-yl-, 5-Chlor-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 6-Chlor-1- methyl-benzimidazol-2-yl-, 5,6-Dichlor-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Dimethylamino-benzimidazol-2-yl-, 5-Dimethylamino-1-ethyl-benzimidazol-2-yl-, 5,6-Dimethoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5,6-Dimethoxy-1-ethyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Fluor-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Trifluormethyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Trifluormethyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 4-Cyano-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Carboxy-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Aminocarbonyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Aminocarbonyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Dimethylaminosulfonyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Methoxycarbonyl-1-methylbenzimidazol-2-yl-, 5-Methylaminocarbonyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Dimethylaminocarbonyl-1-methyl-benzimidazol- 2-yl-, 4,6-Difluor-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Acetyl-1- methyl-benzimidazol-2-yl-, 5,6-Dihydroxy-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 5-Methyl-imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl-, 6-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 7-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 8-Methyl-imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,7-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2- yl-, 6-Aminocarbonyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 6-Chlor- imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 6-Brom-imidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl-, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-, 5,7-Dimethyl-imidazo [1,2-a]pyrimidin-2-yl-, Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, 1-Methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, 1-n-Hexyl-imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl-, 1-Cyclopropyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, 1-Cyclohexyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, 4-Methyl-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl-, 6-Methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, 1,4-Dimethyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl- 1,6-Dimethyl-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl-, Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, 1-Methyl-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, 1-n-Hexyl-imidazo[4,5-c] pyridin-2-yl-, 1-Cyclopropyl-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, 1-Cyclohexyl-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, Imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl-, 3-Methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl-, 2-Phenyl- imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl-, 3-Phenyl-imidazo[2,1-b]thiazol- 6-yl-, 2,3-Dimethyl-imidazol[2,1-b]thiazol-6-yl-, 2,3-Trimethylen-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl-, 2,3-Tetramethylen-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl-, Imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl-, Imidazo[1,2-a]pyrazin-2-yl-, Imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-, Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo[4,5-b]pyrazin- 2-yl-, Imidazo[4,5-c]pyridazin-2-yl-, Imidazo[4,5-d]pyridazin-2-yl-, Imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5-Methyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5-Ethyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5-n-Propyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5-Benzyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5-(2-Phenylethyl)-imidazolidin-2,4-dion- 3-yl-, 5-(3-Phenylpropyl)-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5,5-Tetramethylen-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5,5-Pentamethylen-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 5,5-Hexamethylen-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 1-Methyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 1-Benzyl-imidazolidin-2,4-dion-3-yl-, 4,5-Dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Ethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-n-Propyl-4,5- dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Isopropyl-4,5-dihydro-2H- pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Benzyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3- on-6-yl-, 2-(2-Phenylethyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on- 6-yl-, 2-(3-Phenylpropyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on- 6-yl-, 4-Methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 5-Methyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 4,4-Dimethyl-4,5- dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 5,5-Dimethyl-4,5-dihydro- 2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,4-Dimethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on- 6-yl-, 2,5-Dimethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,4,5-Trimethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,4,4-Trimethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,5,5-Trimethyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2H-Pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Methyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Ethyl- pyridazin-3-on-6-yl-, 2-n-Propyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Isopropyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Benzyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-(2-Phenylethyl)-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-(3-Phenylpropyl)- pyridazin-3-on-6-yl-, 4-Methyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 5-Methyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 4,5-Dimethyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,4-Dimethyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 2,5-Dimethyl-pyridazin- 3-on-6-yl-, 2,4,5-Trimethyl-pyridazin-3-on-6-yl-, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methylaminocarbonyl-methylamino-, N-(Dimethylaminocarbonyl)-methylamino-, N-Dimethylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Dimethylaminocarbonyl-isopropylamino-, N-(Dimethylaminocarbonyl)-n-pentylamino-, N-Methylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Methylaminocarbonyl-n-pentylamino-, N-Methylaminocarbonyl-n-hexylamino-, N-Methylaminocarbonyl-n-octylamino-, N-Methylaminocarbonyl-cyclohexylamino-, Ethylaminocarbonylamino-, N-Ethylaminocarbonyl-methylamino-, N-Ethylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Ethylaminocarbonyl-n-hexylamino-, N-Ethylaminocarbonyl-n-heptylamino-, N-Ethylaminocarbonyl- cyclohexylamino-, Diethylaminocarbonylamino-, N-(Diethylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(Diethylaminocarbonyl)-ethylamino-, N-(Diethylaminocarbonyl)-n-butylamino-, N-(Diethylaminocarbonyl)-n-hexylamino-, N-(Diethylaminocarbonyl)-n-octylamino-, Isopropylaminocarbonylamino-, N-Isopropylaminocarbonyl-methylamino-, n-Butylaminocarbonylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-ethylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-isopropylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-n-butylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-n- hexylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-cyclohexylamino-, N-(Di-(n-Butyl)-aminocarbonyl)-amino-, N-(Di-(n-Butyl)-aminocarbonyl)-methylamino-, N-(Di-(n-Butyl)-aminocarbonyl)-ethylamino-, N-(Di-(n-Butyl)-aminocarbonyl)-n-butylamino-, N-(Di-(n-Butyl)-aminocarbonyl)-n-hexylamino-, N-(n-Pentylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(n-Pentylaminocarbonyl)-ethylamino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-ethylamino-, n-Hexylaminocarbonylamino-, n-Heptylaminocarbonylamino-, n-Octylaminocarbonylamino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-n-butylamino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-n-pentylamino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-n-hexylamino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-cyclohexylamino-, Di-(n-Hexyl)-aminocarbonylamino-, N-(Di-(n-Hexyl)- aminocarbonyl)-methylamino-, N-((n-Hexyl)-methylaminocarbonyl)-amino-, Cyclohexylaminocarbonylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-methylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-n-butylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-isobutylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-n- pentylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-n-hexylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-cyclohexylamino-, N-(Ethyl-cyclohexylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(Propyl-cyclohexylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(n-Butyl-cyclohexylaminocarbonyl)-methylamino-, Allylaminocarbonylamino-, Benzylaminocarbonylamino-, N-Benzylaminocarbonyl-isobutylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Pyrrolidinocarbonylamino-, Pyrrolidinocarbonylmethylamino-, Piperidinocarbonylamino-, Hexamethyleniminocarbonylamino-, Morpholincarbonylamino-, 3,4,5,6-Tetrahydro- 2-pyrimidon-1-yl-, 3-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon- 1-yl-, 3-Ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-n-Propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Isopropyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-n-Butyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Isobutyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2-pyrimidon-1-yl-, 3-n-Pentyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-n-Hexyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Cyclopentyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Cyclohexyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Cycloheptyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3,4,5,6-Tetrahydro-2(1H)-pyrimidon- 1-yl-, 3-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1-yl-, 3-Ethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1-yl-, 3-n-Propyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1-yl-, 3-Isopropyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1-yl-, 3-Benzyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1-yl-, 3-(2-Phenylethyl)-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1-yl- oder 3-(3-Phenylpropyl)- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon-1-yl-gruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R₁ in 4-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Trifluormethylgruppe und
R₂ eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Positionen durch eine Benzimidazolyl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Koh­ lenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzolsulfonylgruppe darstellt,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen­ gruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthal­ iminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substitu­ ierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkylenimino- oder Alkenylen- iminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Car­ bonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe per­ fluoriert, durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe substi­ tuierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)thia­ zol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimi­ din-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyra­ zin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo­ (4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin-2-yl- gruppe, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrroli­ din-, Pipsridin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankon­ densiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonylgrup­ pe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Tetrame­ thylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substitu­ iert sein kann,
eine R7-NR6-CO-NR5-Gruppe, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R5 und R6 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen, oder
R1 ein Wasserstoffatom- oder in 5-, 6- oder 7-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluor­ methylgruppe und
R2 eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgrup­ pe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe substituierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)­ thiazol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)­ pyrimidin-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)­ pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yi-, imidazo(1,2-a)­ pyrazin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)­ pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin­ 2-yl-gruppe, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundener Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyri­ dinring über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann, wobei, wenn
  • v) R1 ein Wasserstoffatom, R3 eine n-Butylgruppe und R4 eine Carboxygruppe darstellen, R2 in 6-Stellung keine Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R4 eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch ver­ träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, ein vorstehend erwähnter Alkanoyl-, Alkyl- oder Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome sowie ein vorstehend erwähnter Cycloalkyl­ teil jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
R1 in 4-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen oder eine Trifluormethylgruppe und
R2 eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolylgruppe substitu­ iert ist eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Benzimidazolyl­ oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine N-Benzolsulfonyl-methylaminogruppe,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen­ gruppe ersetzt sein kann,
eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethy­ len- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono­ oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe substi­ tuierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)thia­ zol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimi­ din-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyra­ zin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo­ (4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin-2-yl- gruppe, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrro­ lidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankon­ densiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonylgrup­ pe ersetzt sein kann,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substitu­ iert sein kann,
eine R7-NR6-CO-NR5-Gruppe, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R5 und R6 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen, oder
R1 ein Wasserstoffatom- oder in 5-, 6- oder 7-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluor­ methylgruppe und
R2 eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgrup­ pe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe substituierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)­ thiazol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)­ pyrimidin-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)­ pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)­ pyrazin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)­ pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin-o2-yl-gruppe, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundener Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyri­ dinring über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann, wobei, wenn
  • v) R1 ein Wasserstoffatom, R3 eine n-Butylgruppe und R4 eine Carboxygruppe darstellen, R2 in 6-Stellung keine Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R4 eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
inbesondere diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 in 4-Stellung eine Methylgruppe und
R2 eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolylgruppe substitu­ iert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Benzimidazolyl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine N-Benzolsulfonyl-methylaminogruppe,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen­ gruppe ersetzt sein kann,
eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol-2-yl- gruppe oder eine Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-gruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substitu­ iert sein kann, oder
R1 ein Wasserstoffatom oder in 5-, 6- oder 7-Stellung eine Methylgruppe und
R2 eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgrup­ pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol­ 2-yl-gruppe oder eine Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-gruppe, wo­ bei, wenn
  • v) R1 ein Wasserstoffatom, R3 eine n-Butylgruppe und R4 eine Carboxygruppe darstellen, R2 in 6-Stellung keine Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R4 eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch ver­ träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind, einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel
und der andere der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel
darstellen, wobei
R2 und R4 wie eingangs definiert sind,
R8 ein Wasserstoffatom oder eine R3CO-Gruppe, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z1 und Z2, die gleich oder verschieden sein können, gege­ benenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mer­ captogruppen oder
Z1 und Z2, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, wobei jedoch einer der Reste X1 oder Y1 eine Gruppe der allgemeinen Formel
oder
darstellen muß.
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmit­ tel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eis­ essig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmo­ nomethylether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Di­ methylformamid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwen­ deten Acylierungsmittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säurehalogenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenen­ falls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphor­ oxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsaure, Phos­ phorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder gege­ benenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumäthylat oder Kaliumtert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Nitro-aminoverbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R3COOH oder durch Acy­ lierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung hergestellt wird. Bei Abbruch der Reduktion der Nitrogruppe auf der Hy­ droxylaminstufe erhält man bei der anschließenden Cyclisie­ rung das N-Oxid einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Das so erhaltene N-Oxid wird anschließend mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt.
Die anschließende Reduktion des erhaltenen N-Oxids der For­ mel I wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Äthanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrie­ rungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/ Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid oder Natriumdi­ thionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt.
b) Umsetzung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Biphe­ nylverbindung der allgemeinen Formel
in der
R4 wie eingangs definiert ist und
Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsul­ fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydro­ xid, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel ver­ wendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
Bei der Umsetzung erhält man vorzugsweise ein Gemisch der 1- und 3-Isomeren, welches gewünschtenfalls anschließend, vor­ zugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Tragers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, in das entsprechende 1- und 3-Isomere aufgetrennt wird.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und
R4′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellen.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxygrup­ pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thiolester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe oder die Tetrazolylgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mittels Thermolyse in eine Carboxygruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydro­ genolyse in eine Carboxygruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Tri­ chloressigsäure oder Trifluoressigsäure in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeig­ neten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reak­ tionsgemisches, durchgeführt. Bei der Hydrolyse in Gegenwart einer organischen Säuren wie Trichloressigsäure oder Tri­ fluoressigsäure können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxy­ gruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.
Bedeutet R4′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Tempera­ turen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt werden.
Bedeutet R4′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem in­ erten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Ge­ genwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol­ sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor­ säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C, abgespalten werden.
Bedeutet R4′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Ben­ zylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrie­ rungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eis­ essig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzei­ tig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe, eine Vinylidengruppe zur entsprechenden Alkylidengruppe oder eine Zimtsäuregruppe zur entsprechenden Phenyl-propionsäuregruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z. B. ein Halogenatom durch ein Was­ serstoffatom, ersetzt werden.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der all­ gemeinen Formel
in der
R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und
R4′′ eine in 1- oder 3-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt.
Als Schutzrest kommt beispielsweise die Triphenylmethyl-, Tributylzinn- oder Triphenylzinngruppe in Betracht.
Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vor­ zugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugs­ weise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Metha­ nol, Methanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raum­ temperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von alkoholischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Tem­ peraturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit Stickstoffwasserstoff­ säure oder deren Salzen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwi­ schen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 125°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise entweder die Stickstoffwasser­ stoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z. B. aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Am­ moniumchlorid freigesetzt oder das im Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit einem Salz der Stickstoffwassersäure, vor­ zugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, welche außerdem zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch durch Um­ setzung von Aluminiumchlorid oder Tributylzinnchlorid mit einem Alkaliazid wie Natriumazid hergestellt werden, er­ haltene Tetrazolidsalz anschließend durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure frei­ gesetzt.
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der eingangs erwähnten Imidazo(1,2-a)pyridin­ 2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimi­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrazin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyri­ dazin-2-yl- oder Imidazo(2,1-b)thiazol-6-yl-gruppen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
einer der Reste A, B, C oder D eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom und
die übrigen der Reste A, B, C oder D Methingruppen oder A und B jeweils eine Methingruppe und die -C=D-Gruppe ein Schwefelatom,
R9 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Al­ kyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylami­ no-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxy­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino­ carbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkyl­ aminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
R10 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe, wobei, falls R9 und R10 be­ nachbarte Methylgruppen darstellen, diese durch eine Methy­ len- oder Ethylengruppe miteinander verknüpft sein können, bedeuten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und
Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Glykol, Glykolmonomethylether, Dimethylformamid oder Dioxan beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchge­ führt werden.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der eingangs erwähnten Benzimidazol-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyridazin-2-yl-, Imidazo(4,5-d)pyridazin- oder Purin-8-yl-gruppen darstellt:
Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Null, einer oder zwei der Reste A1, B1, C1 oder D1 ein Stickstoffatom und
die verbleibenden Reste der Reste A1 B1, C1 oder D1 Methingruppen,
R11 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Al­ kyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-′ Alkylami­ no-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxy­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino­ carbonyl- Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkyl­ aminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
R12 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe,
einer der Reste X2 oder Y2 eine R13-NH-Gruppe und der andere der Reste X2 oder Y2 eine Gruppe der allgemei­ nen Formel
darstellen, wobei
wobei R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind,
einer der Reste R13 oder R14 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste R13 oder R14 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe,
Z5 und Z6, die gleich oder verschieden sein können, gege­ benenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mer­ captogruppen oder
Z5 und Z6, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmit­ tel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eis­ essig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol Xylol, Glycol, Glycolmo­ nomethylether, Diethylenglycoldi-methylether, Sulfolan, Di­ methylformamid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel X verwen­ deten Acylierungsmittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säurehalogenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenen­ falls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphor­ oxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phos­ phorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder gege­ benenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumäthylat oder Kaliumtert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel X im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Nitro-aminoverbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind, oder durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XI hergestellt wird.
Bei Abbruch der Reduktion der Nitrogruppe auf der Hydroxyl­ aminstufe erhält man bei der anschließenden Cyclisierung das N-Oxid einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Das so er­ haltene N-Oxid wird anschließend mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überge­ führt.
Die anschließende Reduktion eines so erhaltenen N-Oxids wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Ätha­ nol, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester oder Dimethyl­ formamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskata­ lysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure 67254 00070 552 001000280000000200012000285916714300040 0002004117121 00004 67135 wie Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phos­ phorsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure in Ge­ genwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Metha­ nol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bei der Hydrolyse in Gegenwart einer organischen Säuren wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure können gegebenenfalls vorhandene al­ koholische Hydroxygruppen gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt wer­ den.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Dihydro-pyridazin-3-on- oder Pyridazin-3-on- gruppe darstellt, die in 2-Stellung eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen oder im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substitu­ iert sein kann:
Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Ethylen- oder Ethenylengruppe darstellt, oder deren reaktionsfähige Säure­ derivate wie deren Ester, Amide oder Halogenide mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
H₂N-NHR₁₅ (XIII)
in der
R15 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Athanol, Isopropanol, Eisessig, Propionsäure und/oder in einem Überschuß des eingesetzten Hydrazins bzw. Hydrazin-hydrats bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und gegebe­ nenfalls in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure als Kondensationsmittel durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe­ nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Be­ tracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwende­ ten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart ei­ ner Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Sie­ detemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zu­ satz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der allge­ meinen Formel I kann gewünschtenfalls vorzugsweise chromato­ graphisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid getrennt werden.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg­ lichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, über­ geführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäu­ re, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxy- oder 1H-Te­ trazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbe­ sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiolo­ gisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hier­ bei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclo­ hexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis XIII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Alkylierung einer entsprechenden o-Amino-ni­ troverbindung und anschließende Reduktion der Nitrogruppe.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln III, V, VI, VII, IX, X oder XII erhält man durch Acy­ lierung eines entsprechenden o-Phenylendiamins oder einer entsprechenden o-Amino-nitroverbindung, anschließender Reduk­ tion der Nitrogruppe und anschließender Cyclisierung einer so erhaltenen o-Diaminophenylverbindung und gegebenenfalls anschließender Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes oder durch Cyclisierung eines entsprechend substituierten Benz­ imidazols mit einem entsprechenden Amin oder durch NH-Alky­ lierung eines entsprechenden 1H-Benzimidazols, wobei das so erhaltene Isomerengemisch anschließend mittels üblicher Me­ thoden, z. B. mittels Chromatographie, aufgetrennt werden kann. Die vorstehend erwähnten Ausgangsverbindungen werden teilweise in der EP-A-03 92 317 beschrieben.
Beispielsweise erhält man 2-n-Butyl-5-(imidazo(1,2-a)pyri­ din-2-yl)-3H-benzimidazol durch Umsetzung von p-Amino-aceto­ phenon mit Buttersäurechlorid, anschließender Nitrierung, Bromierung, Ringschluß mit 2-Aminopyridin zu dem 6-n-Buta­ noylamido-3-(imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl)-nitrobenzol, welches anschließend nach Reduktion der Nitrogruppe mittels Cycli­ sierung in die gewünschte Verbindung übergeführt wird oder 2-n-Butyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-1H-benzimida­ zol durch Nitrierung von 3-Methyl-4-n-butanoylamido-benzoe­ säuremethylester, anschließender Reduktion der Nitrogruppe und Cyclisierung zu 2-n-Butyl-4-methyl-6-methoxycarbonyl- 1H-benzimidazol, welches anschließend mit 2-Methylamino-ani­ lin unter Cyclisierung in die gewünschte Verbindung überge­ führt wird.
Ein Benzimidazol, in dem die Alkoxygruppe in 2-, 3-, 4- oder 5-Stellung durch einen Imidazolrest substituiert ist, erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden 7-Hydroxy-benzimidazols, welches in der EP-A-03 92 317 be­ schrieben wird, durch Umsetzung mit einem entsprechenden α, ω-Dihalogenalkan und anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Imidazol.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakolo­ gische Eigenschaften auf. Sie stellen Angiotensin-Antagoni­ sten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, dar.
Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Ratten (männlich, 180-220 g) werden mit Hexobarbital-Natrium (150 mg/kg i.p.) narkotisiert. Nach Eintreten der Narkose wird eine Trachealkanüle gelegt, die Tiere werden despinali­ siert und dann sofort mit einer Atempumpe künstlich beatmet. Der arterielle Blutdruck wird über eine Kanüle in der Arteria Carotis mittels eines Bell & Howell Druckaufnehmers regist­ riert. Substanzen werden über eine Kanüle in die Vena Jugu­ laris appliziert.
Test-Substanzen werden mit drei Dosierungen (10, 20 und 30 mg/kg i.v.) appliziert, wobei pro Tier eine Substanzdosis getestet wird. Drei Minuten nach der intravenösen Applikation der Testsubstanz wird Angiotensin-II in steigender Dosierung intravenös appliziert und so eine kumulative Dosis-Wirkungs­ beziehung für Angiotensin-II in Gegenwart der Testsubstanzen erreicht. Der Meßparameter ist die Steigerung des arteriel­ len Blutdruckes.
Diese Dosis-Wirkungskurven werden mit Standardkurven für Angiotensin-II ohne Testsubstanzen verglichen. Mittels eines Computerprogramms werden die Rechtsverschiebungen der Dosis- Wirkungskurven von Angiotensin-II durch Testsubstanzen er­ mittelt und entsprechende pA2-Werte für die Testsubstanzen berechnet.
Desweiteren konnten bei der Applikation der vorstehenden Verbindungen bis zu einer Dosis von 30 mg/kg i.v. keine tox­ ischen Nebenwirkungen, z. B. keine negativ inotrope Wirkung und keine Herzrhythmusstörungen, beobachtet werden. Die Ver­ bindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungs­ störungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen.
Weiterhin eignen sich die neuen Verbindungen und deren phy­ siologisch verträgliche Salze zur Behandlung pulmonaler Erkrankungen, z. B. von Lungenödemen und der chronischen Bronchitis, zur Prävention von arterieller Re-Stenosis nach Angioplastie, von Verdickungen der Gefäßwand nach Gefäß­ operationen, der Arteriosklerose und der diabetischen Angio­ pathie. Auf Grund der Beeinflussung der Acetylcholin- und Dopamin-Freisetzung durch Angiotensin im Gehirn eignen sich die neuen Angiotensin-Antagonisten auch zur Behebung zentral­ nervöser Störungen, z. B. von Depressionen, der Alzheimer′­ schen Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Bulimie, sowie von Störungen kognitiver Funktionen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 20 bis 100 mg, vorzugsweise 30 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 50 bis 200 mg, vorzugsweise 75 bis 150 mg, jeweils 1 bis 3×täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß herge­ stellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenen­ falls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie z. B. Blutdrucksenker, Diuretika und/oder Kalzium-Antagonisten, zu­ sammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milch­ zucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesium­ stearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Was­ ser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/ Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carb­ oxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zube­ reitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensio­ nen oder Zäpfchen einarbeiten.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclothiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin und Nitrendipin in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hydrochlorthiazid, 125 bis 2000 mg Chlorthiazid, 15 bis 200 mg Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 4′-[ [2-n-Butyl-7-[5-(imidazol-1-yl)-pentyloxy]-4-methyl- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-hydrat
0,7 g (1,15 mMol) 4′-[ [2-n-Butyl-7-[5-(imidazol-1-yl)-pentyloxy]-4-methyl-benzimidazol-1-y-l]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butyl­ ester werden in 35 ml Methylenchlorid gelöst, 5 ml Trifluoressigsäure zugefügt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit Methylenchlorid und schüttelt mit Wasser und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,063-0,02 mm, Essigester/Ethanol-Ammoniak = 90 : 10 : 0,1) gereinigt und aus Aceton kristallisiert.
Ausbeute: 0,19 g (29,9% der Theorie),
Schmelzpunkt: 185-187°C
C₃₄H₃₈N₄O₃×H₂O (550,70)
Ber.: C 71,81 H 7,09 N 9,85
Gef.: C 72,03 H 7,19 N 9,71
Massenspektrum: m/e = M⁺550
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on- 6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on- 6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Ethyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(phenylaminocarbonylamino)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Ethyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1--yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1--yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(methylaminocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(n-pentylaminocarbonyl-methylamino)-benzimida-zol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(n-pentylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-y-l]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(n-butylaminocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(benzylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-yl]--methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(allylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-yl]--methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(dimethylaminocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(dimethylaminocarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl-n-butylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(methylaminocarbonyl-cyclohexylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(methylaminocarbonyl-benzylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(n-hexylaminocarbonyl-cyclohexylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl-ethylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(dimethylaminocarbonyl-n-pentylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(morpholinocarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(pyrrolidinocarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(pyrrolidinocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(piperidinocarbonylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Beispiel 2 4′-[ [2-n-Butyl-7-[3-(imidazol-1-yl)-propyloxy]-4-methyl-benzimidazol-1-y-l]- methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-7-[3-(imidazol-1-yl)-propyloxy]-4-methyl-benzimidazol-1-y-l]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 69,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 208-210°C
C₃₂H₃₄N₄O₃ (522,64)
Ber.: C 73,54 H 6,56 N 10,72
Gef.: C 73,45 H 6,62 N 10,60
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
Beispiel 3 4′-[ [2-n-Butyl-7-[3-(benzimidazol-1-yl)-propyloxy]-4-methyl- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-Butyl-7-[3-(benzimidazol-1-yl)-propyloxy]-4-methyl-benzimidazol-1--yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 87,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 221-223°C
C₃₆H₃₆N₄O₃×CF₃COOH (686,72)
Ber.: C 66,46 H 5,43 N 8,15
Gef.: C 66,58 H 5,62 N 8,31
Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
Beispiel 4 4′-[ [2-n-Butyl-7-[4-(imidazol-1-yl)-butyloxy]-4-methyl- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-hydrat
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-7-[4-(imidazol-1-yl)-butyloxy]-4-methyl-benzimidazol-1-yl-]- methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 68,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 126-128°C
C₃₃H₃₆N₄O₃×H₂O (554,68)
Ber.: C 71,46 H 6,91 N 10,10
Gef.: C 71,63 H 7,02 N 9,98
Massenspektrum: m/e = 536
Beispiel 5 4′-[ [2-n-Butyl-7-[2-(benzimidazol-1-yl)-ethoxy]-4-methyl- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-7-[2-(benzimidazol-1-yl)-ethoxy]-4-methyl-benzimidazol-1--yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 78,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: 167-169°C
C₃₅H₃₄N₄O₃ (558,68)
Ber.: C 75,25 H 6,13 N 10,03
Gef.: C 75,03 H 6,17 N 9,95
Beispiel 6 4′-[ [2-n-Butyl-7-[5-(benzimidazol-1-yl)-pentyloxy]-4-methyl- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-7-[5-(benzimidazol-1-yl)-pentyloxy]- 4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.-but-ylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Beispiel 7 4′-[ [2-n-Butyl-7-[4-(benzimidazol-1-yl)-butyloxy]-4-methyl- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-7-[4-(benzimidazol-1-yl)-butyloxy]-4-methyl-benzimidazol--1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Beispiel 8 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-7-[4-(tetrahydrobenzimidazol-1-yl)- butyloxy]-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 7-[4-(tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-butyloxy]-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.-butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 229-231°C
C₃₇H₄₂N₄O₃ (590,76)
Ber.: C 75,23 H 7,17 N 9,48
Gef.: C 75,34 H 7,06 N 9,38
Beispiel 9 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-[1-methylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-[1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2--carbonsäure-tert.-butylester und Trifluoressigsäure in Dimethylformamid.
Ausbeute: 63,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 261-263°C
C₃₃H₃₀N₄O₂ (514,60)
Ber.: C 77,02 H 5,87 N 10,89
Gef.: C 76,90 H 5,85 N 10,99
Analog Beispiel 9 werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-n-propylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-n-hexylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclopropylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclohexylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Beispiel 10 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Zu einer Lösung von 1,60 g (3,3 mMol) 4′-[ [2-Propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]--methyl]- 2-cyano-biphenyl in 50 ml Dimethylformamid werden 4,3 g (66 mMol) Natriumazid und 3,5 g (66 mMol) Ammoniumchlorid gegeben und das Gemisch 24 Stunden lang bei 140°C gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Das so erhaltene Rohprodukt wird über Kieselgel (300 g Kieselgel, Methylenchlorid +6% Ethanol) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 900 mg (51% der Theorie),
Schmelzpunkt: 228-230°C
C₃₃H₃₀N₈ (538,70)
Ber.: C 73,58 H 5,61 N 20,80
Gef.: C 73,48 H 5,55 N 20,70
Analog Beispiel 10 werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-n-hexylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-y-l]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclobutylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclohexylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-7-[2-(imidazol-1-yl)-ethoxy]-benzimidazol-1-yl]--methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-7-[3-(imidazol-1-yl)-propyloxy]-4-methyl- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-7-[4-(imidazol-1-yl)-butyloxy]-4-methyl-benzimidazol-1-yl-]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-7-[5-(imidazol-1-yl)-pentyloxy]- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-7-[2-(benzimidazol-1-yl)-ethoxy]-4-methyl- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-7-[3-(benzimidazol-1-yl)-propyloxy]-benzimid azol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-7-[4-(benzimidazol-1-yl)-butyloxy]-benzimidazol-4-methyl--benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-7-[5-(benzimidazol-1-yl)-pentyloxy]- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-7-[2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl)- ethoxy]-4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-7-[3-(tetrahydrobenzimidazol-1-yl)- propyloxy]-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-7-[4-(tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-butyloxy]- 4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-7-[5-(tetrahydrobenzimidazol-1-yl)- pentyloxy]-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(phenylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-yl]-- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-Ethyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-yl-]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-Propyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-y-l]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1--yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(methylaminocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(n-pentylaminocarbonyl-methylamino)-benzimida-zol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(n-pentylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-y-l]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(n-butylaminocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(benzylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-yl]--methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(allylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-yl]--methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl-methylamino)-benzimi-dazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(dimethylaminocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(dimethylaminocarbonylamino)-benzimidazol-1-y-l]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl-n-butylamino)-benzim-idazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(methylaminocarbonyl-cyclohexylamino)-benzimi-dazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(methylaminocarbonyl-benzylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(n-hexylaminocarbonyl-cyclohexylamino)-benzim-idazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(cyclohexylaminocarbonyl-ethylamino)-benzimid-azol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(dimethylaminocarbonyl-n-phenylamino)-benzimi-dazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(morpholinocarbonylamino)-benzimidazol-1-yl]--methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(pyrrolidinocarbonylamino)-benzimidazol-1-yl]--methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(pyrrolidinocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(piperidinocarbonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl
Beispiel 11 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-phthalimino-benzimidazol-1-yl)- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-phthalimino-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 6,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 160°C sintern
C₃₃H₂₇N₇O₂ (553,60)
Ber.: C 71,59 H 4,92 N 17,71
Gef.: C 71,39 H 4,88 N 17,54
Beispiel 12 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl-6-phthalimino-benzimidazol-1-yl)- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[(2-n-Butyl-4-methyl- 6-phthalimino-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 7,1% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 150°C sintern
C₃₄H₂₉N₇O₂ (567,70)
Ber.: C 71,94 H 5,15 N 17,27
Gef.: C 71,75 H 5,19 N 17,22
Beispiel 13 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-oxo-isoindolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-me-thyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(1-oxo-isoindolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-cyano- biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 25,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 170°C sintern
C₃₃H₂₉N₇O (539,60)
Ber.: C 73,45 H 5,42 N 18,17
Gef.: C 73,20 H 5,41 N 18,33
Beispiel 14 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(1-oxo-isoindolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-met-hyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(1-oxo-isoindolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl]-2-cyano- biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 21,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 165°C sintern
C₃₄H₃₁N₇O (553,70)
Ber.: C 73,76 H 5,64 N 17,71
Gef.: C 73,58 H 5,33 N 17,41
Beispiel 15 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 49,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 186°C sintern
C₂₉H₃₁N₇O₂S (541,70)
Ber.: C 64,30 H 5,77 N 18,10 S 5,92
Gef.: C 64,10 H 5,39 N 18,01 S 5,98
Beispiel 16 4′-[ [2-Ethyl-4-methyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-Ethyl-4-methyl- 6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 60,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 194°C sintern
C₂₈H₂₉N₇O₂S (527,70)
Ber.: C 63,74 H 5,54 N 18,58 S 6,08
Gef.: C 63,83 H 5,66 N 18,41 S 5,82
Beispiel 17 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 48,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 183°C sintern
C₃₀H₃₃N₇O₂S (555,70)
Ber.: C 64,84; H 5,99; N 17,64; S 5,77;
gef.: C 64,53; H 5,66; N 17,63; S 5,55.
Beispiel 18 4′-[ [2-n-Propyl-4-ethyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-ethyl- 6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 27,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 189°C sintern
C₃₀H₃₃N₇O₂S (555,70)
Ber.: C 64,84; H 5,99; N 17,64; S 5,77;
gef.: C 64,81; H 5,68; N 17,87; S 5,31.
Beispiel 19 4′-[ [2-Ethyl-4-ethyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-Ethyl-4-ethyl- 6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano-bi­ phenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 39,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 212°C sintern
C₂₉H₃₁N₇O₂S (541,70)
Ber.: C 64,30; H 5,77; N 18,10; S 5,92;
gef.: C 64,30; H 5,51; N 17,99; S 5,59.
Beispiel 20 4′-[ [2-n-Propyl-4-isopropyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-isopro­ pyl-6-(butamsultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano­ biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 22,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph
C₃₁H₃₅N₇O₂S (569,70)
Ber.: C 65,35; H 6,19; N 17,21; S 5,63;
gef.: C 65,13; H 6,10; N 17,54; S 5,40.
Beispiel 21 4′-[ [2-Ethyl-4-isopropyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-Ethyl-4-isopro­ pyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano­ biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 24,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 209°C sintern
C₃₀H₃₃N₇O₂S (555,70)
Ber.: C 64,84; H 5,99; N 17,64; S 5,77;
gef.: C 64,99; H 5,71; N 17,43; S 5,71.
Beispiel 22 4′-[ [2-n-Prpüyl-4-trifluormethyl-6-(butansultam-1-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-tri­ fluormethyl-6-(butansultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 17,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 199-203°C
C₂₉H₂₈F₃O₂S (595,70)
Ber.: C 58,48; H 4,74; N 16,46;
gef.: C 58,28; H 4,43; N 16,22.
Beispiel 23 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(N-benzolsulfonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(N-benzolsulfonyl-methylamino)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 42,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 161-163°C
C₃₂H₃₁N₇O₂S (577,70)
Ber.: C 66,53; H 5,41; N 16,97; S 5,55;
gef.: C 66,32; H 5,36; N 16,70; S 5,31.
Beispiel 24 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(N-benzolsulfonyl-methylamino)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(N-benzolsulfonyl-methylamino)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 37,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 150-153°C
C₃₃H₃₃N₇O₂S (591,70)
Ber.: C 66,98; H 5,62; N 16,57;
gef.: C 66,71; H 5,38; N 16,39.
Analog Beispiel 24 werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[ [2-Ethyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridiazin-3-on- 6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on- 6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol- 5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-Ethyl-4-methyl-6-(3-benzyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidinon-1-yl]-benzimidazol-1-yl)-methyl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-- 5-yl)-biphenyl
Beispiel 25 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-bi­ phenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 48,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 233-125°C
C₃₄H₃₃N₄O₂ (528,70)
Ber.: C 77,25; H 6,10; N 10,60;
gef.: C 77,25; H 6,10; N 10,60.
Beispiel 26 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2- cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 41,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 235-237°C
C₃₄H₃₂N₈ (552,70)
Ber.: C 73,89; H 5,84; N 20,28;
gef.: C 73,67; H 5,81; N 19,93.
Analog Beispiel 26 werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(1-ethylbenzimidazol-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(1-cyclopropylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(1-n-pentylbenzimidazol-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(1-cyclopentylbenzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Beispiel 27 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimid­ azol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano- biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 51,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 140°C (sintern)
C₃₀H₃₁N₇O₂ (505,60)
Ber.: C 71,26; H 6,18; N 19,39;
gef.: C 71,08; H 6,22; N 19,47.
Beispiel 28 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimid­ azol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano- biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 39,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 128°C (sintern)
C₃₁H₃₃N₇O₂ (519,70)
Ber.: C 71,65; H 6,40; N 18,87;
gef.: C 71,44; H 6,23; N 18,59.
Beispiel 29 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-methansulfonyloxy-benzimidazol- 1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl- 6-methansulfonyloxy-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 8,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 200-202°C
C₂₆H₂₆N₂O₅S (478,60)
Ber.: C 65,25; H 5,48; N 5,85;
gef.: C 65,11; H 5,43; N 5,50.
Beispiel 30 4′-[ [2-n-Propyl-6-(imidazol[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Propyl-6-(imidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 54,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 202-204°C
C₃₁H₂₆N₄O₂ (468,60)
Ber.: C 76,52; H 5,39; N 11,52;
gef.: C 76,33; H 5,32; N 11,30;.
Analog Beispiel 30 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
4′-[ [2-n-Propyl-6-(8-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Butyl-6-(6-methyl-imidazol[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-6-(5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-6-(6-aminocarbonyl-imidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Butyl-6-(6-chlor-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-6-(imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-benzimidazol 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Butyl-6-(2,3-dimethyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Beispiel 31 4′-[ [2-n-Butyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbosäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-6-(imidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2- carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 41,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 193-195°C
C₃₂H₂₈N₄O₂ (500,60)
Ber.: C 76,78; H 5,64; N 11,19;
gef.: C 76,73; H 5,48; N 11,00.
Beispiel 32 4′-[ [2-n-Propyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-6-(imid­ azo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano-bi­ phenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 28,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 187-189°C
C₃₁H₂₆N₈ (510,60)
Ber.: C 72,92; H 5,13; N 21,95;
gef.: C 72,80; H 4,97; N 21,74.
Analog Beispiel 32 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
4′-[ [2-n-Propyl-6-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-6-(5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-6-(6-brom-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-6-(5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-6-(3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-benz­ ididazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-6-(2-phenyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Beispiel 33 4′-[ [2-n-Butyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Butyl-6-(imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 23,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 170-173°C
C₃₂H₂₈N₈ (524,60)
Ber.: C 73,26; H 5,38; N 21,36;
gef.: C 73,09; H 5,32; N 21,20.
Beispiel 34 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(imidazol[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 38,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 195-197°C
C₃₂H₂₈N₄O₂ (500,60)
Ber.: C 76,78; H 5,64; N 11,19;
gef.: C 76,55; H 5,61; N 10,87.
Analog Beispiel 34 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(8-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(7-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,7-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyri­ din-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(6-aminocarbonyl-imidazo[1,2-a]pyri­ din-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(6-chlor-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]- benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Beispiel 35 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 21,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 181-183°C
C₃₂H₂₈N₈ (524,60)
Ber.: C 73,26; H 5,38; N 21,36;
gef.: C 73,10; H 5,24; N 21,13.
Analog Beispiel 35 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(5-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Beispiel 36 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-bi­ phenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 51,0% der Theorie,
Schmelzpunkt: 194-197°C
C₃₃H₃₀N₄O₂ (514,60)
Ber.: C 77,02; H 5,88; N 10,89;
gef.: C 76,81; H 5,78; N 10,64.
Analog Beispiel 36 werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[ [2-n-Propyl-6-(pyrrolidin-2-on-5-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-6-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-me­ thyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-6-(chinolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Butyl-6-(chinolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-6-(isochinolin-3-yl)-benzimidazol-1-yl]-me­ thyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-6-(isochinolin-3-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure
Beispiel 37 4′-[ [2-n-Butyl-6-(imidazol[1,2-a]pyridin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(imidazol[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 26,0% der Theorie,
C₃₃H₃₀N₈ (538,60)
Ber.: C 73,58; H 5,61; N 20,80;
gef.: C 73,39; H 5,40; N 20,92.
Analog Beispiel 37 werden folgende Verbindungen erhalten:
4′-[ [2-n-Propyl-6-(pyrrolidin-2-on-5-yl)-benzimidazol-1-yl]- methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-6-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-me­ thyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-6-(piperidin-2-on-6-yl)-benzimidazol-1-yl]-me­ thyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-6-(piperidin-2-on-6-yl)-benzimidazol-1-yl]-me­ thyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-6-(piperidin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-6-(piperidin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Ethyl-6-(pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-6-(pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-6-(pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-6-(chinolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-6-(chinolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-6-(isochinolin-3-yl)-benzimidazol-1-yl]-me­ thyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Ethyl-6-(isochinolin-3-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Beispiel 38 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(2,2-dimethylpropionylamino)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(2,2-dimethylpropionylamino)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-bi­ phenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Beispiel 39 4′-[ [2-n-Butyl-7-[2-(tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-ethoxy]- 4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-7-[2-(te­ trahydrobenzimidazol-1-yl)-ethoxy]-4-methyl-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Tri­ fluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 81% der Theorie,
Schmelzpunkt: 236-237°C sintern
C₃₅H₃₈N₄O₃ (562,71)
Ber.: C 74,71; H 6,81; N 9,81;
gef.: C 74,51; H 6,79; N 9,98.
Beispiel 40 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-7-[5-(tetrahydrobenzimidazol-1-yl)- pentyloxy]-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 7-[5-(tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-pentyloxy]-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Tri­ fluoressigsäure in Methylenchlorid.
Beispiel 41 4′-[ [2-n-Butyl-7-[3-(tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-propyloxy]- 4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-7-[3-(tetra­ hydrobenzimidazol-1-yl)-propyloxy]-4-methyl-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Beispiel 42 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(imidazol[1,2-a]pyrimidin-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 224-226°C
C₃₁H₂₇N₅O₂ (501,60)
Ber.: C 74,23; H 5,34; N 13,96;
gef.: C 74,10; H 5,31; N 13,66;.
Beispiel 43 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-bi­ phenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: 192-195°C
C₃₀H₂₆N₄O₂S (506,64)
Ber.: C 71,12; H 5,17; N 11,06; S 6,33;
gef.: C 70,97; H 5,19; N 10,88; S 6,09.
Analog Beispiel 43 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol- 6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,3-dimethyl-imidazo[2,1-b]thia­ zol-6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(2,3-trimethylen-imidazo[2,1-b]thia­ zol-6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(2,3-tetramethylen-imidazo[2,1-b]- thiazol-6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon­ säure.
4′-[ [2-Ethyl-4-methyl-6-(2-phenyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-carbonsäure
Beispiel 44 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2- cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 21% der Theorie,
Schmelzpunkt: 196-199°C
C₃₀H₂₆N₈S (530,67)
Ber.: C 67,90; H 4,94; N 21,12; S 6,04;
gef.: C 67,77; H 4,84; N 21,00; S 5,87.
Analog Beispiel 44 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol- 6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(2,3-dimethyl-imidazo[2,1-b]thiazol- 6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(2,3-trimethylen-imidazo[2,3-b]thia­ zol-6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-Ethyl-4-methyl-6-(2,3-tetramethylen-imidazo[2,3-b]thia­ zol-6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(2-phenyl-imidazo[2,1-b]thiazol- 6-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Beispiel 45 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(benzimiazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-cyano-bi­ phenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 28% der Theorie,
Schmelzpunkt: 202-205°C
C₃₂H₂₈N₈ (524,64)
Ber.: C 73,26; H 5,38; N 21,36;
gef.: C 73,01; H 5,22; N 21,56.
Analog Beispiel 45 werden folgende Beispiele erhalten:
4′-[ [2-Ethyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-n-hexyl-benzimidazol-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclopropyl-benzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclohexyl-benzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Beispiel 46 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl- 6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: 239-242°C
C₃₂H₂₈N₄O₂ (500,61)
Ber.: C 76,78; H 5,64; N 11,19;
gef.: C 76,55; H 5,60; N 11,41.
Analog Beispiel 46 werden folgende Beispiele erhalten:
4′-[ [2-Ethyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-n-hexyl-benzimidazol-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclopropyl-benzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-cyclohexyl-benzimidazol-2-yl)- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Beispiel 47 4′-[ [2-n-Butyl-7-[3-(imidazol-1-yl)-propyloxy]-4-methyl-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt aus 4′-[ [2-n-Butyl-7-[3-(imidazol-1-yl)-propyl­ oxy]-4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1-triphenylmethyl­ tetrazol-5-yl)-biphenyl durch Abspaltung der l-Triphenylme­ thangruppe mittels Ethanol/Salzsäure.
Ausbeute: 89,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 83-87°C
C₃₂H₃₄N₈O × 1,5 H₂O (573,69)
Ber.: C 66,99; H 6,50; N 19,53;
gef.: C 66,83; H 6,52; N 19,43.
Beispiel 48 4′-[ [6-(N-Benzolsulfonyl-methylamino)-2-n-butyl-4-methyl-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [6-(N-Benzosulfonyl­ methylamino)-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 95,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 211-212°C
C₃₃H₃₃N₃O₄S (567,70)
Ber.: C 69,80; H 5,86; N 7,40; S 5,65;
gef.: C 69,52; H 5,92; N 7,33; S 5,84.
Beispiel 49 4′-[ [6-(N-Benzosulfonyl-n-pentylamino)-2-n-butyl-4-methyl­ benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [6-(N-Benzosulfonyl- n-pentylamino)-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 81,8% der Theorie,
Schmelzpunkt: 232-233°C
C₃₇H₄₁N₃O₄S (623,81)
Ber.: C 71,24; H 6,62; N 6,74; S 5,14;
gef.: C 71,30; H 6,77; N 6,68; S 5,33.
Beispiel 50 4′-[ [2-n-Butyl-6-(isopropylcarbonylamino)-4-methyl-benzimida­ zol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-6-(isopro­ pylcarbonylamino)-4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphe­ nyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 86,3% der Theorie,
Schmelzpunkt: 313-315°C
C₃₀H₃₃N₃O₃ (483,61)
Ber.: C 74,51; H 6,88; N 8,69;
gef.: C 74,37; H 7,10; N 8,74.
Beispiel 51 4′-[ [2-n-Butyl-6-(2,3-dimethylmaleinsäureimino)-4-methyl-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-6-(2,3-di­ methylmaleinsäureimino)-4-methyl-benz-imidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 88,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 321-322°C
C₃₂H₃₁N₃O₄ × 0,5 H₂O (530,62)
Ber.: C 72,43; H 6,08; N 7,92;
gef.: C 72,89; H 6,16; N 7,89.
Beispiel 52 4′-[ [6-(2,3-Dimethylmaleinsäureimino)-2-n-propyl-4-methyl- benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [6-(2,3-Dimethylmalein­ säureimino)-2-n-propyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 75,4% der Theorie,
Schmelzpunkt: 329-331°C
C₃₁H₂₉N₃O₄ × 0,5 H₂O (516,60)
Ber.: C 72,08; H 5,85; N 8,13;
gef.: C 72,04; H 5,84; N 7,96.
Beispiel 53 4′-[(6-Acetamino-2-n-butyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-me­ thyl]-biphenyl-2-carbonsäure-trifluoracetat-semihydrat
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[(6-Acetamino-2-n-butyl- 4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure- tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 95,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 112-114°C (amorph)
C₂₈H₂₉N₃O₃S × CF₃COOH × 0,5 H₂O (578,59)
Ber.: C 62,28; H 5,40; N 7,26;
gef.: C 62,57; H 5,46; N 7,21.
Beispiel 54 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl-6-(morpholinocarbonylamino)-benzimi­ dazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-4-methyl- 6-(morpholinocarbonylamino)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-bi­ phenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 80,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 279-281°C
C₃₁H₃₄N₄O₄ (526,64)
Ber.: C 70,70; H 6,51; N 10,64;
gef.: C 70,48; H 6,50; N 10,51.
Beispiel 55 4′-[ [2-n-Butyl-6-(cyclohexylaminocarbonylamino)-4-methyl-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-semitrifluor­ acetat
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Butyl-6-(cyclo­ hexylaminocarbonylamino)-4-methyl-benzimidazol-1-yl]-methyl]- biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 76,9% der Theorie,
Schmelzpunkt: 288-289°C
C₃₃H₃₈N₄O₃ × 0,5 CF₃COOH (595,70)
Ber.: C 68,55; H 6,51; N 9,41;
gef.: C 69,08; H 7,02; N 9,65.
Beispiel 56 4′-[ [2-n-Propyl-4-isopropyl-6-(1-oxo-isoindolin-2-yl)-benz­ imidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 4′-[ [2-n-Propyl-4-isopro­ pyl-6-(1-oxo-isoindolin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]- 2-cyano-biphenyl und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 14% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph
C₃₅H₃₃N₇O (567,71)
Ber.: C 74,05; H 5,86; N 17,27;
gef.: C 73,97; H 5,82; N 17,26.
Massenspektrum: M⁺=567
Beispiel 57 4′-[ [2-n-Propyl-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol- 1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4′-[ [2-n-Propyl-5-(imidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure-tert.butylester und Trifluoressigsäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkt: 250-253°C
C₃₁H₂₆N₄O₂ (486,60)
Ber.: C 76,52; H 5,39; N 11,52;
gef.: C 76,28; H 5,47; N 11,27.
Bei den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen kann als Wirksubstanz jede geeignete Verbindung der Formel I, insbesondere diejenigen in denen R₄ eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eingesetzt werden:
Beispiel I
Ampullen, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50 mg
KH₂PO₄ 2 mg
Na₂HPO₄×2 H₂O 50 mg
NaCl 12 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 5 ml
Herstellung:
In einem Teil des Wassers werden die Puffersubstanzen und das Isotonans gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und nach vollständiger Lösung mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel II
Ampullen, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|100 mg
Methylglucamin 35 mg
Glykofurol 1000 mg
Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer 250 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 5 ml
Herstellung:
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel III
Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff=|50,0 mg
Calciumphosphat 70,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
200,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2- mm-Sieb gegeben, im Umlufttrocken­ schrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.
Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpreßt.
Beispiel IV
Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff|50,0 mg
Lysin 25,0 mg
Milchzucker 60,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Gelatine 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
180,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann der Farbstoff zugegeben werden.
Beispiel V
Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Lysin 50,0 mg
Milchzucker 86,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 60,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
350,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.
Beispiel VI
Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff|250,0 mg
Maisstärke 68,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320,0 mg
Herstellung:
Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Beispiel VII
Orale Suspension, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50,0 mg
Hydroxyethylcellulose 50,0 mg
Sorbinsäure 5,0 mg
Sorbit 70%ig 600,0 mg
Glycerin 200,0 mg
Aroma 15,0 mg
Wasser, ad 5,0 ml
Herstellung:
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Wirkstoff zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Eine Dosis = 50 mg ist enthalten in 5,0 ml.
Beispiel VIII
Suppositorien, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Adeps solidus 1600,0 mg
1700,0 mg
Herstellung:
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims (12)

1. Benzimidazole der allgemeinen Formel in der
R1 in 4-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkyl- oder Trifluormethylgruppe und
R2 eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolylgruppe substitu­ iert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Benzimidazolyl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist, oder auch, wenn R4 eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eine 2-(Imidazol-1-yl)-ethoxygruppe,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzolsulfonyloxy- oder Phenylalkansulfonyloxygruppe,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, Cycloal­ kyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Bicyclohexyl- oder Bi­ phenylgruppe substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato­ men, eine Benzoyl-, Benzolsulfonyl-, Phenylalkansulfonyl-, Naphthalensulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Phenylalkanoyl- oder Cycloalkylalkanoylgruppe darstellt, wobei die vorstehend erwähnten Phenylkerne jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Phthalimino-, Homophthalimino-, 2-Carboxyphenylcarbonyl­ amino- oder 2-Carboxyphenylmethylaminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen-, Alkyl-methylen- oder Dialkyl-methylengruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthaliminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, und zusätzlich die vorstehend erwähnten Phenylkerne durch Alkyl- oder Alk­ oxygruppen mono- oder disubstituiert, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und gleichzeitig ganz oder teilweise hydriert sein können,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substitu­ ierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkylenimino- oder Alkenylen­ iminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Car­ bonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Bicycloalkan-2,3-dicarbonsäureimino- oder Bicycloalken- 2,3-dicarbonsäureiminogruppe, in denen der Bicycloalkan- und Bicycloalkenteil jeweils 9 oder 10 Kohlenstoffatome enthal­ ten, durch 1, 2 oder 3 Methylgruppen substituiert und eine Endomethylengruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe per­ fluoriert, durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono­ oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe ge­ bundenen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Imi­ nogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino­ gruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick­ stoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein be­ nachbartes Kohlenstoffatom eine n-Butylen- oder 1,3-Butadi­ enylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellier­ ten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoff­ atom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aroma­ tischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxy­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe mono­ substituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Me­ thyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können sowie zwei Methylsubstituenten in 1,2-Stellung zu­ einander durch eine Methylen- oder Ethylenbrücke miteinander verknüpft sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Pipe­ ridin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrroli­ din- oder Piperidinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Tetrame­ thylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl­ gruppe substituierte Alkylgruppe und zusätzlich im Kohlen­ stoffgerüst durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine R7-NR6-CO-NR5-Gruppe, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh­ lenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einer der Reste R5, R6 oder R7 auch eine Bicyclo­ hexyl- oder Biphenylylgruppe oder
R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R5 und R6 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Koh­ lenstoffatomen darstellen,
eine 1H,3H-Chinazolin-2,4-dion-3-yl- oder Pentamethylen-oxa­ zolin-2-yl-gruppe oder
R1 ein Wasserstoffatom- oder in 5-, 6- oder 7-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluor­ methylgruppe und
R2 einen über ein Kohlenstoffatom oder über eine Iminogruppe gebundenen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff­ atom enthält, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stick­ stoffatome enthält, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine n-Butylen- oder 1,3-Butadienylgruppe oder über eine Iminogruppe und ein be­ nachbartes Kohlenstoffatom eine n-Butylen- oder 1,3-Butadi­ enylgruppe angefügt ist und in einem so gebildeten anellier­ ten Pyridinring eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und eine Vinylengruppe in 3-, 4-Stellung zu dem Stickstoff­ atom des gebildeten Pyridinringes durch ein Schwefelatom oder in einem so gebildeten anellierten Phenylring eine oder zwei Methingruppen durch N-Atome ersetzt sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten ankondensierten aroma­ tischen oder heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxy­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe mono­ substituiert oder durch Fluor- oder Chloratome, durch Me­ thyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppen disubstituiert sein können sowie zwei Methylsubstituenten in 1,2-Stellung zu­ einander durch eine Methylen- oder Ethylenbrücke miteinander verknüpft sein können und eine gegebenenfalls in einem Imidazolring vorhandene NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, wobei, wenn
  • (i) R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine n-Propylgruppe und R₄ eine Carboxygruppe darstellen, R₂ in 6-Stellung keine 3-Methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl- oder 3-n- Hexyl-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-gruppe darstellen kann, oder wenn
  • (ii) R₁ ein Wasserstoff, R₃ eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe und R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellen, R₂ in 5- oder 6-Stellung keine Benzoxazol- 2-yl-gruppe darstellen kann, oder wenn
  • (iii) R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine n-Propylgruppe und R₄ eine Carboxygruppe darstellen, R₂ in 5- oder 6-Stellung keine 1-Methylbenzimidazol-2-yl-gruppe oder in 6-Stellung keine 1-n-Butylbenzimidazol-2-yl-, 1,5-Dimethylbenzimidazol-2-yl- oder 1-Methyl-5-tri­ fluormethyl-benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann, oder wenn
  • (iv) R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine n-Butylgruppe und R₄ eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe darstellen, R₂ in eine 6-Stellung keine 1-Methylbenzimidazol-2-yl- gruppe darstellen kann, oder wenn
  • (v) R₁ ein Wasserstoffatom, R₃ eine n-Butylgruppe und R₄ eine Carboxygruppe darstellen, R₂ in 6-Stellung keine Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann,
oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundener Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrroli­ din- oder Piperidinring durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in welcher eine Methylengruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, und
R4 eine Carboxy- Cyano-, 1H-Tetrazolyl- oder 1-Triphenyl­ methyl-tetrazolylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, ein vorstehend erwähnter Alkanoyl-, Alkyl- oder Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome sowie ein vorstehend erwähnter Cycloalkyl­ teil jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann.
2. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 in 4-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen, eine Cycloalkyl- oder Trifluormethylgruppe und
R2 eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolylgruppe substitu­ iert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Benzimidazol­ yl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Acylaminogruppe, in welcher der Acylrest eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 7 Koh­ lenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Benzolsulfonylgruppe darstellt,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen­ gruppe ersetzt sowie eine Methylengruppe in einer Homophthal­ iminogruppe durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substitu­ ierte 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkylenimino- oder Alkenylen­ iminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Car­ bonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe per­ fluoriert, durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe substi­ tuierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)thia­ zol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyri­ midin-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyra­ zin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo- (4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin-2-yl- gruppe, einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrroli­ din-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankon­ densiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Phenylalkyl-, Tetrame­ thylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe substituierte Imidazolidindiongruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substitu­ iert sein kann,
eine R7-NR6-CO-NR5-Gruppe, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R5 und R6 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen, oder
R1 ein Wasserstoffatom- oder in 5-, 6- oder 7-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluor­ methylgruppe und
R2 eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe sub­ stituierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)thia­ zol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimi­ din-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyra­ zin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo­ (4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin-2-yl- gruppe, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundener Pyrro­ lidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankonden­ siert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonylgruppe er­ setzt sein kann, wobei, wenn
(v) R1 ein Wasserstoffatom, R3 eine n-Butylgruppe und R4 eine Carboxygruppe darstellen, R2 in 6-Stellung keine Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R4 eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, ein vorstehend erwähnter Alkanoyl-, Alkyl- oder Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome sowie ein vorstehend erwähnter Cycloalkyl­ teil jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann.
3. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 in 4-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen oder eine Trifluormethylgruppe und
R2 eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolylgruppe substitu­ iert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Benzimidazolyl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine N-Benzolsulfonyl-methylaminogruppe,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen­ gruppe ersetzt sein kann,
eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Tetramethy­ len- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe substi­ tuierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)thia­ zol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimi­ din-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyra­ zin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo- (4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin-2-yl- gruppe, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrro­ lidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankon­ densiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substitu­ iert sein kann,
eine R7-NR6-CO-NR5-Gruppe, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R5 und R6 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen, oder
R1 ein Wasserstoffatom- oder in 5-, 6- oder 7-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluor­ methylgruppe und
R2 eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe sub­ stituierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)thia­ zol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimi­ din-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyra­ zin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo- (4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin-2-yl­ gruppe, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundener Pyrro­ lidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankonden­ siert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonylgruppe er­ setzt sein kann, wobei, wenn
(v) R1 ein Wasserstoffatom, R3 eine n-Butylgruppe und R4 eine Carboxygruppe darstellen, R2 in 6-Stellung keine Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen.
4. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 in 4-Stellung eine Methylgruppe und
R2 eine Phthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann,
eine 6-gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methy­ lengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe substi­ tuierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)thia­ zol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimi­ din-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyra­ zin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyri­ din-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo­ (4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin-2-yl- gruppe, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrro­ lidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankon­ densiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonylgrup­ pe ersetzt sein kann,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substitu­ iert sein kann,
eine R7-NR6-CO-NR5-Gruppe, in der
R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R5 und R6 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen, oder
R1 ein Wasserstoffatom und
R2 eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgrup­ pe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe substituierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, eine Imidazo(2,1-b)­ thiazol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)­ pyrimidin-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)­ pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)­ pyrazin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-,Imidazo(4,5-c)­ pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyridazin- 2-yl-gruppe, oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundener Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyri­ dinring über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonyl­ gruppe ersetzt sein kann, wobei, wenn
(v) R1 ein Wasserstoffatom, R3 eine n-Butylgruppe und R4 eine Carboxygruppe darstellen, R2 in 6-Stellung keine Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R4 eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen.
5. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 in 4-Stellung eine Methylgruppe und
R2 eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolylgruppe substitu­ iert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Benzimidazolyl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine N-Benzolsulfonyl-methylaminogruppe,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen­ gruppe ersetzt sein kann,
eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol-2-yl- gruppe oder eine Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-gruppe,
eine Pyridazin-3-on- oder Dihydro-pyridazin-3-on-gruppe, die in 2-Stellung durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substitu­ iert sein kann, oder
R1 ein Wasserstoffatom oder in 5-, 6- oder 7-Stellung eine Methylgruppe und
R2 eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgrup­ pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol- 2-yl-gruppe oder eine Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-gruppe, wo­ bei, wenn
(v) R1 ein Wasserstoffatom, R3 eine n-Butylgruppe und R4 eine Carboxygruppe darstellen, R2 in 6-Stellung keine Benzimidazol-2-yl-gruppe darstellen kann,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R4 eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische und deren Salze mit anorgani­ schen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit An­ giotensin-antagonistischer Wirkung.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Ver­ dünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazole gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, einer der Reste X₁ oder Y₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel und der andere der Reste X1 oder Y1 eine Gruppe der all­ gemeinen Formel darstellen, wobei
    R2 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
    R8 ein Wasserstoffatom oder eine R3CO-Gruppe, wobei R3 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    Z1 und Z2, die gleich oder verschieden sein können, gege­ benenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mer­ captogruppen oder
    Z1 und Z2, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, wobei jedoch einer der Reste X1 oder Y1 eine Gruppe der allgemeinen Formel oder darstellen muß,
    cyclisiert und ein gegebenenfalls so erhaltenes entsprechendes N-Oxid reduziert wird oder
    b) ein Benzimidazol der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind mit einer Biphenylverbindung der allgemeinen Formel in der
    R₄ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
    Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
    c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₁ bis R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    R₄′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellen, in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
    d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R₁, R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    R4′′ eine in 1- oder 3-Stellung durch einen Schutzrest ge­ schützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, abgespalten wird oder
  • e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
    in der R4 eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel in der
    R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen umgesetzt wird oder
  • f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Imida­ zo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo(l,2-a)pyrimidin-2-yl-, Imida­ zo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrazin-2-yl-, Imida­ zo(1,2-b)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(2,1-b)thiazol-6-yl- gruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
    einer der Reste A, B, C oder D eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom und
    die übrigen der Reste A, B, C oder D Methingruppen oder A und B jeweils eine Methingruppe und die -C=D-Gruppe ein Schwefelatom,
    R9 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Al­ kyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylami­ no-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxy­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino­ carbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkyl­ aminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
    R10 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe, wobei, falls R9 und R10 be­ nachbarte Methylgruppen darstellen, diese durch eine Methy­ len- oder Ethylengruppe miteinander verknüpft sein können, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
    R1, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, umgesetzt wird oder
  • g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Benzimidazol-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo­ (4,5-c)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2-yl-, Imidazo­ (4,5-c)pyridazin-2-yl-, Imidazo(4,5-d)pyridazin- oder Purin- 8-yl-gruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen For­ mel in der
    Null, einer oder zwei der Reste A1, B1, C1 oder D1 ein Stickstoffatom und
    die verbleibenden Reste der Reste A1, B1, C1 oder D1 Methingruppen,
    R11 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Al­ kyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Phenyl-, Nitro-, Amino-, Alkylami­ no-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxy­ carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino­ carbonyl-, Trifluormethyl-, Alkanoyl-, Aminosulfonyl-, Alkyl­ aminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und
    R12 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe,
    einer der Reste X2 oder Y2 eine R13-NH-Gruppe und der andere der Reste X2 oder Y2 eine Gruppe der allgemei­ nen Formel darstellen,
    wobei R1, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 defi­ niert sind,
    einer der Reste R13 oder R14 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste R13 oder R14 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe,
    Z5 und Z6, die gleich oder verschieden sein können, gege­ benenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Hydroxy- oder Mer­ captogruppen oder
    Z5 und Z6, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Alkylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, cyclisiert und ein gegebenenfalls so erhal­ tenes entsprechendes N-Oxid reduziert und eine so erhaltene Verbindung gegebenenfalls anschließend hydrolysiert wird oder
  • h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Dihydro-pyridazin-3-on- oder Pyridazin-3-on- gruppe darstellt, die in 2-Stellung eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen oder im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substitu­ iert sein kann, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der
    R1, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
    E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Ethylen- oder Ethenylengruppe darstellt, oder deren reaktionsfähige Säure­ derivate wie deren Ester, Amide oder Halogenide mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel H₂N-NHR₁₅ (XIII)in der
    R15 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen darstellt, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen a) bis h) zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abge­ spalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes 1-, 3-Isome­ rengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Isomerentrennung in ihr 1- und 3-Isomer aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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