DE4204968A1 - Substituierte biphenylylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Substituierte biphenylylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE4204968A1
DE4204968A1 DE19924204968 DE4204968A DE4204968A1 DE 4204968 A1 DE4204968 A1 DE 4204968A1 DE 19924204968 DE19924204968 DE 19924204968 DE 4204968 A DE4204968 A DE 4204968A DE 4204968 A1 DE4204968 A1 DE 4204968A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
imidazol
methyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19924204968
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Dipl Chem Dr Hauel
Berthold Dipl Chem Dr Narr
Uwe Dipl Chem Dr Ries
Jacques Van Dr Meel
Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen
Michael Dipl Chem Dr Entzeroth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19924204968 priority Critical patent/DE4204968A1/de
Priority to DE4219534A priority patent/DE4219534A1/de
Priority to CA002089689A priority patent/CA2089689A1/en
Priority to EP93102456A priority patent/EP0556789A2/de
Priority to JP5028960A priority patent/JPH061771A/ja
Publication of DE4204968A1 publication Critical patent/DE4204968A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Biphenylylderivate der allgemeinen Formel
deren Gemische von Stellungsisomeren sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere Angiotensin-antagonistische Wirkungen, vorzugsweise Angiotensin-II-antagonistische Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten
n die Zahl 0, 1 oder 2 und
X eine Bindung oder
n die Zahl 1 oder 2 und
X eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist und in der zusätzlich eine unsubstituierte Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolyl-, Benzimidazolyl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylaminogruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann,
eine 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, wobei der Phenylkern in einer vorstehend erwähnten Benzimidazol- 2-yl-gruppe zusätzlich durch ein Fluoratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, eine Imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl-, Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl- 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, Imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl-, Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, Imidazo [4,5-c]pyridin-2-yl-, Imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl-, Imidazo [1,2-a]pyrazin-2-yl-, Imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-, Imidazo [4,5-c]pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo[4,5-c]pyrazin-2- yl-, Imidazo[4,5-c]pyridazin-2-yl- oder Imidazo[4,5-d]pyridazin- 2-yl-gruppe,
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder 1-Oxidothimorpholinogruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Imidazol- 1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkylgruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Methoxygruppe zusätzlich durch eine Alkanoyloxy-, Alkoxycarbonyloxy- oder Cycloalkoxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann, oder durch eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome, der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Cycloalkoxyteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder
eine R₅-NR₄-CO-NR₃-Gruppe, in der
  • R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
  • R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
  • R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
  • R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
  • R₃ und R₄ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
Ra eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,
Rb eine Carboxy-, Cyano-, Hydroxysulfonyl-, IR-Tetrazolyl- oder 1-Triphenylmethyl-tetrazolylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkancarbonylaminosulfonyl-, Benzoylaminosulfonyl-, Alkansulfonylaminocarbonyl-, Trifluormethansulfonylaminocarbonyl- oder Phenylsulfonylaminocarbonylgruppe oder auch, wenn n die Zahl 1 und X eine Bindung darstellen, eine Bis(hydroxycarbonyl)methyl- oder Bis(alkoxycarbonyl)methylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen die Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und
Rc ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,
wobei der Phenylkern der vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch Chlor- oder Bromatome, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I weisen wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die Verbindungen der Formel I, in der Rb eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe bedeutet, insbesondere wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, da diese Angiotensin-Antagonisten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, darstellen. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Benzimidazol-1-yl-, Imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl-, Imidazo [4,5-c]pyridin-3-yl-biphenylmethyl-Derivate der obigen allgemeinen Formel I, deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, deren verträglichen Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue Arzneimittel, welche eine der obenerwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthalten und insbesondere zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard- Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen geeignet sind.
Für die bei der Definition der Reste Ra bis Rb und X eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für Ra die Bedeutung der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, 1-Methyl-n-propyl-, 2-Methyl-n-propyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 1-Methyl-1-butyl-, 2-Methyl-1-butyl-, 3-Methyl-1-butyl-, 1,1-Dimethyl-1-propyl-, 2,2-Dimethyl-1- propyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino- oder Isopropylaminogruppe,
für Rb die Carboxy-, Hydroxysulfonyl-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-tetrazolyl-, 2-Triphenylmethyl-tetrazolyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Trifluormethansulfonylaminocarbonyl-, Methansulfonylaminocarbonyl-, Ethansulfonylaminocarbonyl-, n-Propansulfonylaminocarbonyl-, Isopropansulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, 4-Fluorphenylsulfonylaminocarbonyl-, 4-Chlorphenylsulfonylaminocarbonyl-, 4-Bromphenylsulfonylaminocarbonyl-, 4-Methylphenylsulfonylaminocarbonyl-, 4-Methoxyphenylsulfonylaminocarbonyl-, Methylcarbonylaminosulfonyl-, Ethylcarbonylaminosulfonyl-, n-Propylcarbonylaminosulfonyl-, n-Butylcarbonylaminosulfonyl-, Benzoylaminosulfonyl-, Bis(hydroxycarbonyl)methyl-, Bis(methoxycarbonyl)methyl-, Bis(ethoxycarbonyl)methyl-, Bis(n-propoxycarbonyl)methyl- oder Bis(isopropoxycarbonyl)methyl- gruppe,
für Rc die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, n-Butyl-, 1-Methyl-n-propyl-, 2-Methyl-n-propyl-, tert.Butyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Diisopropylamino- oder N-Ethyl-methylaminogruppe,
für X die einer Bindung, des Sauerstoff- oder Schwefelatoms, der Imino-, Methylimino-, Ethylimino-, n-Propylimino- oder Isopropyliminogruppe,
für R₁ die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Trifluormethylgruppe,
für R₂ die des Wasserstoffatoms, der Acetylamino-, Propionylamino-, Butanoylamino-, Pentanoylamino-, Benzoylamino-, N-Acetyl-methylamino-, N-Propionyl-methylamino-, n-Butanoyl- methylamino-, N-Pentanoyl-methylamino-, N-Benzoyl-methylamino-, N-Acetyl-ethylamino-, N-Propionyl-ethylamino-, N-Butanoyl- ethylamino-, N-Pentanoyl-ethylamino-, N-Benzoyl-ethylamino-, N-Acetyl-isopropylamino-, N-Propionyl-n-propylamino-, N-Butanoyl-n-propylamino-, N-Pentanoyl-isopropylamino-, N-Benzoyl-isopropylamino-, 2-(Imidazol-1-yl)-ethoxy-, 3-(Imidazol- 1-yl)-propoxy-, 4-(Imidazol-1-yl)-butoxy-, 5-(Imidazol- 1-yl)-pentoxy-, 2-(Benzimidazol-1-yl)-ethoxy-, 3-(Benzimidazol- 1-yl)-propoxy-, 4-(Benzimidazol-1-yl)-butoxy-, 5-(Benzimidazol-1-yl)-pentoxy-, 2-(Tetrahydrobenzimidazol- 1-yl)-ethoxy-, 3-(Tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-propoxy-, 4-(Tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-butoxy-, 5-(Tetrahydrobenzimidazol- 1-yl)-pentoxy-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butanoylamino-, Isobutanoylamino-, Pentanoylamino-, Phthalimino-, Homophthalimino-, 1-Oxo-isoindolin-2-yl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, 2-Oxo-pyrrolidino-, 2-Oxo- piperidino-, 2-Oxo-hexamethylenimino-, Propansultam-1-yl-, Butansultam-1-yl-, Pentansultam-1-yl-, Glutarimino-, 3,3-Tetramethylen- glutarimino-, 3,3-Pentamethylen-glutarimino-, 2,2-Dimethyl-glutarimino-, 3-Methyl-glutarimino-, 3,3-Dimethyl- glutarimino-, 3-Ethyl-glutarimino-, 3-Ethyl-3-methylglutarimino-, 1,3-Cyclopentandicarbonylimino-, 2,4-Dimethyl- glutarimino-, 2,4-Di-n-propyl-glutarimino-, Maleinsäureimido-, 2-Methyl-maleinsäureimido-, 2-Phenyl-maleinsäureimido-, 2,3-Dimethyl-maleinsäureimido-, 3-Methyl-2-phenyl-maleinsäureimido-, 2,3-Diphenyl-maleinsäureimido-, Pyrrolidin-2- yl-, Pyrrolidin-2-on-5-yl-, Piperidin-2-yl-, Piperidin-2-on- 1-yl-, Piperidin-2-on-6-yl-, Pyridin-2-yl-, Chinolin-2-yl-, Isochinolin-1-yl-, Isochinolin-3-yl-, 1-Methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Ethyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Butyl-imidazol-4-yl-, 1-Isobutyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Pentyl-imidazol-4-yl-, 1-Isoamyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Hexyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Hexyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(1-Methyl-n-pentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(1-Ethyl-n-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(1-Methyl-n-hexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(1-Ethyl-n-pentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(1-n-Propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-Heptyl-imidazol-4-yl-, 1-Ethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropyl-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-n-Butyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isobutyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Pentyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isoamyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Hexyl-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-n-Heptyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopropylmethyl- imidazol-4-yl-, 1-Cyclobutylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopentylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclohexylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-Cycloheptylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclopropylethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclobutylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Cyclopentylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclohexylethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(2-Cycloheptylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Cyclopropylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclobutylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclopentylpropyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Cyclohexylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cycloheptylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3,3,3-Trifluorpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-Benzyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Phenylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Phenylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Fluor-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Chlor-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Chlor-benzyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(4-Trifluormethyl-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methyl-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methyl-benzyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Methoxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxy- benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopropylmethyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclobutylmethyl-2- methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopentylmethyl-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Cyclohexylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cycloheptylmethyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclopropylethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclobutylethyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Cyclopentylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclohexylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cycloheptylethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclopropylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclobutylpropyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Cyclopentylpropyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Cyclohexylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cycloheptylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2,2,2- Trifluorethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,3,3-Trifluorpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Benzyl-2-methyl-imidazol-4- yl-, 1-(2-Phenylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Phenylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Fluor-benzyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(4-Chlor-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Chlor-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Trifluormethyl- benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methyl-benzyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methyl-benzyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Methoxy-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxy-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,4-Dimethoxy- benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,5-Dimethoxy-benzyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Carboxymethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Carboxyethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Carboxypropyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(4-Carboxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Carboxypentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-Carboxyhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Carboxyheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl- imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxycarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxycarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxycarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Methoxycarbonylpentyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Methoxycarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Ethoxycarbonylmethyl- imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethoxycarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Ethoxycarbonylpentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-Ethoxycarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Ethoxycarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-Propoxycarbonylmethyl- imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propoxycarbonylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-n-Propoxycarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propoxycarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propoxycarbonylpentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propoxycarbonylhexyl)- imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propoxycarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Isopropoxycarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxycarbonylethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropoxycarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropoxycarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Isopropoxycarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6- Isopropoxycarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Isopropoxycarbonylheptyl)- imidazol-4-yl-, 1-Aminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Aminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Aminocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Aminocarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Aminocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Aminocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Aminocarbonylheptyl)- imidazol-4-yl-, 1-Methylaminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Methylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3- Methylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methylaminocarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Methylaminocarbonylpentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-Methylaminocarbonylhexyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Methylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Ethylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethylaminocarbonylethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethylaminocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethylaminocarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Ethylaminocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Ethylaminocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Ethylaminocarbonylheptyl)- imidazol-4-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylmethyl- imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propylaminocarbonylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-n-Propylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propylaminocarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propylaminocarbonylpentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propylaminocarbonylhexyl)- imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propylaminocarbonylheptyl)- imidazol-4-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Isopropylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropylaminocarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-5-Isopropylaminocarbonylpentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-Isopropylaminocarbonylhexyl)- imidazol-4-yl-, 1-(7-Isopropylaminocarbonylheptyl)- imidazol-4-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Dimethylaminocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Dimethylaminocarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Dimethylaminocarbonylpentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-Dimethylaminocarbonylhexyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Dimethylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4- yl-, 1-Dethylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diethylaminocarbonylethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(3-Diethylaminocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Diethylaminocarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Diethylaminocarbonylpentyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(6-Diethylaminocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Diethylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Di-n-propylaminocarbonylmethyl- imidazol-4-yl-, 1-(2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Di-n-propylaminocarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Di-n-propylaminocarbonylpentyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(6-Di-n-propylaminocarbonylhexyl)-imidazol-4- yl-, 1-(7-Di-n-propylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Diisopropylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diisopropylaminocarbonylethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(3-Diisopropylaminocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Diisopropylaminocarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Diisopropylaminocarbonylpentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-Diisopropylaminocarbonylhexyl)- imidazol-4-yl-, 1-(7-Diisopropylaminocarbonylheptyl)-imidazol- 4-yl-, 1-Morpholinocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Morpholinocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Morpholinocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Morpholinocarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Morpholinocarbonylpentyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(6-Morpholinocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Morpholinocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Thiomorpholinocarbonylmethyl- imidazol-4-yl-, 1-(2-Thiomorpholinocarbonylethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(3-Thiomorpholinocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Thiomorpholinocarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Thiomorpholinocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Thiomorpholinocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Thiomorpholinocarbonylheptyl)- imidazol-4-yl-, 1-Oxidothiomorpholinocarbonylmethyl- imidazol-4-yl-, 1-(2-Oxidothiomorpholinocarbonylethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(3-Oxidothiomorpholinocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Oxidothiomorpholinocarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Oxidothiomorpholinocarbonylpentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-Oxidothiomorpholinocarbonylhexyl)- imidazol-4-yl-, 1-(7-Oxidothiomorpholinocarbonylheptyl)- imidazol-4-yl-, 1-Carboxymethyl-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Carboxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Carboxypropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Carboxybutyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(5-Carboxypentyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(6-Carboxyhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Carboxyheptyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methyloxycarbonylethyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxycarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(4-Methoxycarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4- yl-, 1-(5-Methoxycarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7- Methoxycarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-,1-Ethoxycarbonylmethy-l- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonylethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethoxycarbonylbutyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(5-Ethoxycarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(6-Ethoxycarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Ethoxycarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propoxycarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-2-n- Propoxycarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-Propoxycarbonylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propoxycarbonylbutyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propoxycarbonylpentyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propoxycarbonylhexyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propoxycarbonylheptyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropoxycarbonylmethyl-2- methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropyloxycarbonylethyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropoxycarbonylpropyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropoxycarbonylethyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Isopropoxycarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(6-Isopropoxycarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Isopropoxycarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Aminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Aminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Aminocarbonylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Aminocarbonylbutyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Aminocarbonylpentyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Aminocarbonylhexyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(7-Aminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Methylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Methylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Methylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Methylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Ethylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Ethylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Ethylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Ethylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propylaminocarbonylethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-Propylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Isopropylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Isopropylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Isopropylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Dimethylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Dimethylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-dimethylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Dimethylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Dimethylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Diethylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diethylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diethylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diethylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diethylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Diethylaminicarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Diethylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Di-n-propylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Di-n-propylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Di-n-propylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Di-n-propylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Di-n-propylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Diisopropylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diisopropylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diisopropylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diisopropylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diisopropylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Diisopropylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Diisopropylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Morpholinocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2- Morpholinocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3- Morpholinocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Morpholinocarbonylbutyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Morpholinocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Morpholinocarbonylhexyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Morpholinocarbonylheptyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Thiomorpholinocarbonylmethyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Thiomorpholinocarbonylethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Thiomorpholinocarbonylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Thiomorpholinocarbonylbutyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Thiomorpholinocarbonylpentyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Thiomorpholinocarbonylhexyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Thiomorpholinocarbonylheptyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Oxidothiomorpholinocarbonylmethyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Oxidothiomorpholinocarbonylethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Oxidothiomorpholinocarbonylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Oxidothiomorpholinocarbonylbutyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Oxidothiomorpholinocarbonylpentyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6- Oxidothiomorpholinocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Oxidothiomorpholinocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Hydroxyetyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Hydroxypropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Hydroxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxyethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxypropyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(4-Methoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxyethyl)- imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propoxyethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-n-Propoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n- Propoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxyethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Isopropoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropoxybutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Imidazol-1-yl-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Imidazol- 1-yl-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2,2-Diphenyl-ethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4,4- Diphenyl-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(3-Hydroxypropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Hydroxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxyethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxypropyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethoxypropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethoxybutyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-n-Propoxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-Propoxypropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Popoxybutyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxyethyl)-2- methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropoxypropyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(4-Isopropoxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Imidazol- 1-yl-propyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Imidazol- 1-yl-butyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2,2-Diphenyl-ethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-2-methyl- imidazol-4-yl-, 1-(4,4-Diphenyl-butyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, Benzimidazol-2-yl-, 1-Methylbenzimidazol-2-yl-, 1-Ethylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Propylbenzimidazol-2-yl-, 1-Isopropylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Butylbenzimidazol-2-yl-, 1-Isobutylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Pentylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Hexylbenzimidazol-2-yl-, 1-Cyclopropylbenzimidazol-2-yl-, 1-Cyclobutylbenzimidazol-2-yl-, 1-Cyclopentylbenzimidazol- 2-yl-, 1-Cyclohexylbenzimidazol-2-yl-, 1,5-Dimethyl-benzimidazol- 2-yl-, 1,6-Dimethyl-benzimidazol-2-yl-, 1,4-Dimethyl- benzimidazol-2-yl-, 5-Fluor-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 6-Fluor-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Trifluormethyl-benzimidazol- 2-yl-, 5-Trifluormethyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo [1,2-a]pyrimidin-2-yl-, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl-, Imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl-, Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl-, Imidazo [2,1-b]thiazol-6-yl-, Imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl-, Imidazo [1,2-a]pyrazin-2-yl-, Imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-, Imidazo [4,5-c]pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo[4,5-b]pyrazin- 2-yl-, Imiazo[4,5-c]pyridazin-2-yl-, Imidazo[4,5-d]pyridazin- 2-yl-, 4,5-Dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Methyl- 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Benzyl-4,5-dihydro-2H- pyridazin-3-on-6-yl, 2H-Pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Methyl-pyridazin- 3-on-6-yl-, 2-Benzyl-pyridazin-3-on-6-yl, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, N-Methylaminocarbonyl-methylamino-, N-(Dimethylaminocarbonyl)- methylamino-, N-Dimethylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Dimethylaminocarbonyl-isopropylamino-, N-(Dimethylaminocarbonyl)- n-pentylamino-, N-Methylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Methylaminocarbonyl-n-pentylamino-, N-Methylaminocarbonyl- cyclohexylamino-, Ethylaminocarbonylamino-, N-Ethylaminocarbonyl- methylamino-, N-Ethylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Ethylaminocarbonyl-cyclohexylamino-, Diethylaminocarbonylamino-, N-(Diethylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(Diethylaminocarbonyl)- ethylamino-, N-(Diethylaminocarbonyl)-n-butylamino-, Isopropylaminocarbonylamino-, N-Isopropylaminocarbonyl- methylamino-, n-Butylaminocarbonylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)- methylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-ethylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-isopropylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)- n-butylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-cyclohexylamino-, N-(Di-(n-butyl)-aminocarbonyl)-amino-, N-(Di-(n-butyl)- aminocarbonyl)-methylamino-, N-(Di-(n-butyl)-aminocarbonyl)- ethylamino-, N-(Di-(n-butyl)-aminocarbonyl)-n-butylamino-, N-(n-Pentylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(n-Pentylaminocarbonyl)- ethyl-amino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-ethylamino-, n-Hexylaminocarbonylamino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-n-butylamino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-n-pentylamino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)- cyclohexylamino-, Di-(n-hexyl)-aminocarbonylamino-, N-(Di-(n-hexyl)-aminocarbonyl)-methylamino-, N-((n-hexyl)-methylaminocarbonyl)-amino-, Cyclohexylaminocarbonylamino- N-Cyclohexylaminocarbonyl-methylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl- ethylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl- n-butylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-isobutylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-n-pentylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl- cyclohexylamino-, N-(Ethyl-cyclohexylaminocarbonyl)- methylamino-, N-(Propyl-cyclohexylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(n-Butyl-cyclohexylaminocarbonyl)-methylamino-, Allylaminocarbonylamino-, Benzylaminocarbonylamino-, N-Benzylaminocarbonyl- isobutylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Pyrrolidinocarbonylamino-, Pyrrolidinocarbonylmethylamino-, Piperidinocarbonylamino-, Hexamethyleniminocarbonylamino-, Morpholinocarbonylamino-, 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Ethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-n-Propyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2-pyrimidon-1-yl-, 3-Isopropyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2-pyrimidon-1-yl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, n-Pentoxycarbonyl-, 1-Methyl-butoxycarbonyl-, 2-Methyl-butoxycarbonyl-, 3-Methyl-butoxycarbonyl-, n-Hexoxycarbonyl-, Acetoxymethoxycarbonyl-, Propionyloxymethoxycarbonyl-, Methoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Pentoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Hexoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, n-Propylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, Diisopropylaminocarbonyl-, N-Methyl- ethylaminocarbonyl- oder N-Ethyl-isopropylaminocarbonylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
n die Zahl 0, 1 oder 2 und
X eine Bindung oder
n die Zahl 1 oder 2 und
X ein Sauerstoffatom,
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist und in der zusätzlich die Methingruppe in Position 7 des so gebildeten Benzimidazols durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder in 4-Stellung ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
in 6-Stellung einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylaminogruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
in 6-Stellung eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann,
in 6-Stellung eine 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
in 6-Stellung eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
in 6-Stellung eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol- 2-yl-gruppe, wobei der Phenylkern in einer vorstehend erwähnten Benzimidazol-2-yl-gruppe zusätzlich durch ein Fluoratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, eine Imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl-, Imidazo [1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl-, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl- oder Imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl-gruppe,
in 6-Stellung eine Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder 1-Oxido-thiomorpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffaotmen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-,Alkoxy- oder Imidazol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkylgruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
in 7-Stellung eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Methoxygruppe zusätzlich durch eine Alkanoyloxy-, Alkoxycarbonyloxy- oder Cycloalkoxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann, oder durch eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppen substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome, der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Cycloalkoxyteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder
in 6-Stellung eine R₅-NR₄-CO-NR₃-Gruppe, in der
  • R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
  • R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
  • R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
  • R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
  • R₃ und R₄ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
Ra eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
Rb eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
n die Zahl 0, 1 oder 2 und
X eine Bindung,
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder in 4-Stellung eine Methylgruppe und
R₂ in 6-Stellung eine 1-Isopropyl-imidazol-4-yl- oder 1-Methyl- benzimidazol-2-yl-Gruppen oder
in 7-Stellung eine Carboxygruppe darstellen,
Ra eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rb eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel
in der
A und Ra wie eingangs definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der allgemeinen Formel
in der
n, X, Rb und Rc wie eingangs definiert sind und Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt, und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Temperatuuren zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bei der Umsetzung erhält man vorzugsweise ein Gemisch der 1- und 3-Isomeren, welches gewünschtenfalls anschließend, vorzugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, in das entsprechende 1- und 3-Isomere aufgetrennt wird.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
n, X, A, Ra und Rc wie eingangs definiert sind und Rb′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenlyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine entsprechende Carboxyverbindung.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thiolester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe oder die Tetrazolylgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe, Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mittels Thermolyse in eine Carboxygruppe und Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Bei der Hydrolyse in Gegenwart einer organischen Säuren wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.
Bedeutet Rb′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt werden.
Bedeutet Rb′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischene Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C, abgespalten werden.
Bedeutet Rb′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, eine Benzyloxy zur Hydroxygruppe, eine Vinylidengruppe zur entsprechenden Alkylidengruppe oder eine Zimtsäuregruppe zur entsprechenden Phenyl-propionsäuregruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z. B. ein Halogenatom durch ein Wasserstoffatom, ersetzt werden.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
n, X, A, Ra und Rc wie eingangs definiert sind und Rb″ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt.
Als Schutzrest kommt beispielsweise die β-Cyanoethyl-, Triphenylmethyl-, Tributylzinn- oder Triphenylzinngruppe in Betracht.
Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Methanol, Methanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von alkoholischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
n, X, A, Ra und Rc wie eingangs definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 125°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise entweder die Stickstoffwasserstoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z. B. aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Ammoniumchlorid freigesetzt oder das im Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit einem Salz der Stickstoffwassersäure, vorzugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, welche außerdem zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch durch Umsetzung von Aluminiumchlorid oder Tributylzinnchlorid mit einem Alkaliazid wie Natriumazid hergestellt werden, erhaltene Tetrazolidsalz anschließend durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure freigesetzt.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 1, X eine Bindung Rb eine Bis(hydrocycarbonyl) methyl- oder Bis(alkoxycarbonyl)methyl-Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
n, A, Ra und Rc wie eingangs definiert sind und Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH₂(COOR₆)₂ (VIII)
in der
R₆ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse und/oder Decarboxylierung.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
Die anschließende Hydolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/ Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die anschließende Decarboxylierung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen 50°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 60°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine R₅-NR₄-CONR₃-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in denen
Ra, Rb, Rc, R₄, R₅, X und n wie eingangs definiert sind, A₁ eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch R₁ und durch die R₃NH-Gruppe substituiert ist, wobei R₁ und R₃ wie eingangs definiert sind, und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom oder auch Z₃ und R₅ zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C durchgeführt.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylaminogruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann, eine 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₄-U-R₇, (XI)
in denen
Ra, Rb, Rc, R₄, R₅, X und n wie eingangs definiert sind, A₁ eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch R₁ und durch die R₃NH-Gruppe substituiert ist, wobei R₁₁ und R₃ wie eingangs definiert sind,
Z₄ eine Hydroxygruppe oder eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom,
U eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, o-Hydroxycarbonylphenyl-, o-Hydroxycarbonylphenylmethyl- oder o-Hydroxycarbonylmethylphenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe substituierte 3-Hydroxycarbonylpropylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte 2-Hydroxycarbonylethylengruppe, in der die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₃ und R₇ zusammen eine n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Hexylengruppe bedeuten, oder, falls Z₄ eine Hydroxygruppe darstellt, mit deren reaktionsfähigen Derivaten wie deren Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Säureestern.
Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der Formel XI kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Ethyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Ethylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide und deren Orthoester in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid oder in einem Überschuß des Acylierungsmittels als Lösungsmittel mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, mit deren Anhydriden wie Essigsäureanhydrid, mit deren Ester wie Essigsäureäthylester, mit deren Halogeniden wie Acetylchlorid oder Methansulfonylchlorid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls vorzugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid getrennt werden.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphosäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Amino-nitroverbindung, anschließende Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Cyclisierung oder durch Umsetzung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung mit einem entsprechenden Tetraalkyl- orthokohlensäureester.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Ra eine Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt, erhält man durch Cyclisierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung mit einem Kohlensäurediester, anschließende Halogenierung der so erhaltenen 2-Hydroxyverbindung und Umsetzung mit einem entsprechenden Amin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, VI, VII und IX erhält man durch Cyclisierung eines entsprechenden o-Phenylendiamins oder durch Reduktion einer entsprechenden o-Amino-nitroverbindung, anschließender Reduktion der Nitrogruppe und Cyclisierung einer so erhaltenen o-Diaminophenylverbindung oder durch NH-Alkylierung eines entsprechenden 1H-Benzimidazols, wobei das so erhaltene Isomerengemisch anschließend mittels üblicher Methoden, z. B. mittels Chromatographie, aufgetrennt werden kann.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie stellen Angiotensin-Antagonisten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, dar.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A=2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(tetrazol-5-yl-methyl)-4-phenyl- benzyl]-benzimidazol,
B=2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-4-phenyl- benzyl]-benzimidazol und
C=2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[3- (2-hydroxycarbonyl-ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Methodenbeschreibung Angiotensin II-Rezeptorbindung
Das Gewebe (Rattenlunge) wird in Tris-Puffer (50 mMol Tris, 150 mMol NaCl, 5 mMol EDTA, pH 7,40) homogenisiert und zweimal je 20 Min. bei 20 000×g zentrifugiert. Das endgültige Pellet wird in Inkubations-Puffer (50 mMol Tris, 5 mMol MgCl₂, 0,2% BSA, pH 7,40) 1 : 75, bezogen auf das Feuchtgewicht des Gewebes, resuspendiert. Je 0,1 ml Homogenat wird für 60 Min. bei 37°C mit 50 pM [125I]-Angiotensin II (NEN, Dreieich, FRG) und steigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 0,25 ml inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch Glasfiber-Filtermatten beendet. Die Filter werden je 4 ml eiskaltem Puffer (25 mMol Tris, 2,5 mMol MgCl₂, 0,1% BSA, pH 7,40) gewaschen. Die gebundene Radioaktivität wird in einem Gamma- Counter ermittelt. Aus der Dosis-Wirkungskurve wird der entsprechende IC₅₀-Wert ermittelt.
Die Substanzen A bis C zeigen in dem beschriebenen Test folgende IC₅₀-Werte:
Substanz
IC₅₀ [nM]
A
370
B 270
C 18
Des weiteren konnten bei der Applikation der vorstehenden Verbindungen bis zu einer Dosis von 30 mg/kg i.v. keine toxischen Nebenwirkungen, z. B. keine negativ inotrope Wirkung und keine Herzrythmusstörungen, beobachtet werden. Die Verbindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffiziens, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen.
Weiterhin eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung pulmonaler Erkrankungen, z. B. von Lungenödemen und der chronischen Bronchitis, zur Prävention von arterieller Re-Stenosis nach Angioplastie, von Verdickungen der Gefäßwand nach Gefäßoperationen, der Arteriosklerose und der diabetischen Angiopathie. Auf Grund der Beeinflussung der Acetylcholin- und Dopamin-Freisetzung durch Angiotensin im Gehirn eignen sich die neuen Angiotensin-Antagonisten auch zur Behebung zentralnervöser Störungen, z. B. von Depressionen, der Alzheimer'schen Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Bulimie, sowie von Störungen kognitiver Funktionen
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung am Erwachsenen erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 20 bis 100 mg, vorzugsweise 30 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 50 bis 200 mg, vorzugsweise 75 bis 150 mg, jeweils 1 bis 3× täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie z. B. Blutdrucksenker, Diuretika und/oder Kalzium-Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Drag´es, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclothiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin und Nitrendipin in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 2-n-Propyl-4-methyl-1-(3-hydroxycarbonyl-4-phenyl-benzyl)- benzimidazol a) 3-Methoxycarbonyl-4-phenyl-benzylbromid
1,0 g (4,4 mMol) 3-Methoxycarbonyl-4-phenyl-toluol, 890 mg (5,0 mMol) N-Bromsuccinimid und ca. 30 mg Azo-bis-isobutyronitril werden in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff 30 Minuten lang unter UV-Bestrahlung zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom entstandenen Succinimid abfiltriert, das Filtrat zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Produkt, in dem noch ca. 10% Ausgangsmaterial enthalten waren, wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1,3 g (100% der Theorie),
Rf-Wert. 0,34 (Kieselgel; Petrolether/Essigester=9 : 1)
b) 2-n-Propyl-4-methyl-1-(3-methoxycarbonyl-4-phenyl-benzyl)- benzimidazol
Eine Lösung von 10,45 g (60 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-benzimidazol, 8,1 g (72 mMol) Kalium-tert.butylat und 22,0 g (72 mMol) 3-Methoxycarbonyl-4-phenyl-benzylbromid in 300 ml N,N-Dimethylformamid wird ca. 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in ca. 600 ml Wasser eingerührt. Das so erhaltene Gemisch wird viermal mit je ca. 60 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit ca. 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (1 kg Kieselgel; Laufmittel: Petrolether/Essigester=2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 16,8 g (70% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester=2 : 1)
c) 2-n-Propyl-4-methyl-1-(3-hydroxycarbonyl-4-phenyl-benzyl)- benzimidazol
1,00 g (2,5 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-(3-methoxycarbonyl- 4-phenyl-benzyl)-benzimidazol wird 1,5 Stunden lang in einem Gemisch aus 10 ml 2N Natronlauge und 5 ml Methanol zum Rückfluß erhitzt. Anschließend destilliert man das Methanol ab, fügt ca. 10 ml Wasser hinzu und säuert mit Eisessig an. Das dabei ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit ca. 5 ml Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 580 mg (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 258-260°C
C₂₅H₂₄N₂O₂ (384,49)
Ber.: C 78,09; H 6,29; N 7,29;
Gef.: C 77,92; H 6,44; N 7,33;
Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=9 : 1)
Beispiel 2 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(tetrazol-5-yl-methyl)-4-phenyl- benzyl]-benzimidazol a) 2-n-Propyl-4-methyl-1-(3-chlormethyl-4-phenyl-benzyl)- benzimidazol
Eine Lösung von 3,2 g (8,6 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-(3- hydroxymethyl-4-phenyl-benzyl)-benzimidazol in 5 ml Thionylchlorid wird 10 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Anschließend destilliert man das überschüssige Thionylchlorid ab, verrührt den erhaltenen Rückstand mit ca. 20 g Eis und neutralisiert die so erhaltene Lösung mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung. Anschließend extrahiert man dreimal mit je ca. 15 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Extrakte, filtriert über Aktivkohle und engt ein.
Ausbeute: 3,3 g (100% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel; Petrolether/Essigester=1 : 1)
b) 2-n-Propyl-4-methyl-1-(3-cyanmethyl-4-phenyl-benzyl)-benz­ imidazol
Zu einer Lösung von 3,3 g (8,6 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl- 1-(3-chlormethyl-4-phenyl-benzyl)-benzimidazol in 10 ml Dimethylsulfoxid werden 640 mg (13 mMol) Natriumcyanid gegeben und das Gemisch zwei Stunden lang bei 80°C gerührt, dann in ca. 40 ml 5%ige Natriumchlorid-Lösung eingerührt und viermal mit je ca. 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 30 ml einer Eisen(II)-Sulfat- Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (150 g Kieselgel; Laufmittel: Petrolether/Essigester=2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 2,2 g (68% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigester=1 : 1)
c) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(tetrazol-5-yl-methyl)-4-phenyl- benzyl]-benzimidazol
Eine Lösung von 1,2 g (3,2 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1- (3-cyanomethyl-4-phenyl-benzyl)-benzimidazol, 3,4 g (64 mMol) Ammoniumchlorid und 4,2 g (64 mMol) Natriumazid in 25 ml Dimethylformamid wird drei Stunden lang bei 140°C gerührt. Anschließend wird in ca. 60 ml einer 5%igen Natriumchlorid-Lösung eingerührt, das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt und durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol=20 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,0 g (75% der Theorie),
Schmelzpunkt: 183-185°C
C₂₆H₂₆N₆ (422,55)
Ber.: C 73,90; H 6,20; N 19,89;
Gef.: C 73,81; H 6,44; N 19,78;
Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=9 : 1)
Massenspektrum: m/e=422
Beispiel 3 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-4-phenyl- benzyl]-benzimidazol a) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2,2-bis-ethoxycarbonyl-ethyl)- 4-phenyl-benzyl]-benzimidazol
Zu einer Lösung von 6,24 g (39 mMol) Malonsäure-diethylester und 4,4 g (39 mMol) Kalium-tert.butylat in 75 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 12,6 g (32,4 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-(3-chlormethyl-4-phenyl- benzyl)-benzimidazol in 25 ml Dimethyulsulfoxid zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch in ca. 400 ml einer 5%igen Natriumchloridlösung eingerührt, das Gemisch dann dreimal mit je ca. 80 ml Essigester extrahiert, die organischen Extrakte mit ca. 100 ml Wasser gewaschen, eingeengt und durch Säulenchromatographie (500 g Kieselgel; Laufmittel: Petrolether/Essigester=1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 7,0 (42% der Theorie),
Öl, Rf-Wert: 0,51 (Kieselgel; Petrolether/Essigester=1 : 1)
Öl, Rf-Wert: 0,83 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=4 : 1)
b) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2,2-bis-hydroxycarbonyl-ethyl)- 4-phenyl-benzyl]-benzimidazol
Ein Gemisch aus 7,0 g (13,6 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3- (2,2-bis-ethoxycarbonyl-ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol, 20 ml Ethanol und 25 ml 2N Natronlauge wird 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand in ca. 60 ml Wasser gelöst und diese Lösung einmal mit ca. 30 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird dann mit Eisessig angesäuert, das auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit ca. 40 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5,1 g (82% der Theorie),
Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=4 : 1)
c) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-4- phenyl-benzyl]-benzimidazol
5,1 g (11 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2,2-bis-hydroxycarbonyl- ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol werden 30 Minuten lang auf 140°C erhitzt. Das nach dem Abkühlen erhaltene feste Produkt wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 4,1 g (91% der Theorie),
Schmelzpunkt: 201-203°C
C₂₇H₂₈N₂O₂ (412,54)
Ber.: C 78,62; H 6,84; N 6,79;
Gef.: C 78,57; H 6,90; N 6,79;
Massenspektrum: m/e=412
Beispiel 4 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2-tetrazol-5-yl-ethyl)-4-phenyl- benzyl]-benzimidazol a) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2-aminocarbonyl-ethyl)-4-phenyl- benzyl]-benzimidazol
Eine Mischung aus 3,0 g (7,3 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1- [3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol, 4,5 ml Thionylchlorid, 60 ml Methylenchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in 30 ml konzentriertem Ammoniak eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird mit ca. 30 ml Wasser verdünnt, anschließend das Tetrahydrofuran abdestilliert, das ausgefallen Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 2,9 (97% der Theorie),
Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
b) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2-cyanoethyl)-4-phenyl-benzyl]- benzimidazol
Eine Lösung von 2,9 g (7,0 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3- (2-aminocarbonyl-ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol in 40 ml Phosphoroxychlorid wird 45 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert, der Rückstand mit ca. 40 ml Eiswasser zer­ setzt und die Mischung dann unter Kühlung mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird vom aus­ gefallenen Rohprodukt abdekantiert, der Rückstand in ca. 60 ml Methylenchlorid gelöst, über Aktivkohle filtriert und zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 2,7 g (98% der Theorie),
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=19 : 1)
c) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2-tetrazol-5-yl-ethyl)-4-phe­ nyl-benzyl]-benzimidazol
Eine Lösung von 2,7 g (6,86 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3- (2-cyanoethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol, 7,4 g (137 mMol) Ammoniumchlorid und 9,0 g (137 mMol) Natriumazid in 80 ml Dimethylformamid wird vier Stunden lang auf 140°C erhitzt, dann in ca. 200 ml 5%ige Natriumchloridlösung einge­ rührt und das Gemisch viermal mit je ca. 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ca. 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (130 g Kieselgel; Laufmittel=Methylenchlorid+5 bis 8% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 1,0 g (33% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 78°C sintern
C₂₇H₂₈N₆ (436,57)
Ber.: C 74,28; H 6,46; N19,35;
Gef.: C 73,94; H 6,61; N18,98.
Massenspektrum: m/e=436
Beispiel 5 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[3- (2-hydroxycarbonyl-ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-n-Propyl-4-methyl-6- (1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[3-(2,2-bis-hydroxycarbonyl- ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 114°C sintern
C₃₅H₃₄N₄O₂ (542,69)
Ber.: C 77,46; H 6,31; N 10,32;
Gef.: C 77,03; H 6,41; N 10,09.
Rf-Wert: 0,86 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol=9 : 1)
Massenspektrum: (M+H)⁺=543
Beispiel 6 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-1-[3-(tetra­ zol-5-yl-methyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1- isopropyl-imidazol-4-yl)-1-(3-cyanomethyl-4-phenyl-benzyl)- benzimidazol.
Beispiel 7 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-imidazol-4-yl)-1-[3-2-hy­ droxycarbonyl-ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 2-n-Propyl-4-methyl-6- (1-isopropyl-imidazol-4-yl)-1-[3-(2,2-bis-hydroxycarbonyl­ ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol.
Bei den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen kann als Wirksubstanz jede geeignete Verbindung der Formel I, insbesondere diejenigen, in denen Rb eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eingesetzt werden:
Beispiel I
Ampullen, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50 mg
KH₂PO₄ 2 mg
Na₂HPO₄ × 2H₂O 50 mg
NaCl 12 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung
In einem Teil des Wassers werden die Puffersubstanzen und des Isotonans gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und nach vollständiger Lösung mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel II
Ampullen, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|100 mg
Methylglucamin 35 mg
Glykofurol 1000 mg
Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel III
Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff|50,0 mg
Calciumphosphat 70,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
200,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrocken­ schrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.
Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpreßt. 03174 00070 552 001000280000000200012000285910306300040 0002004204968 00004 03055
Beispiel IV
Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff|50,0 mg
Lysin 25,0 mg
Milchzucker 60,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Gelatine 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
180,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Sieben und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.
Beispiel V
Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Lysin 25,0 mg
Milchzucker 86,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 60,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
350,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.
Beispiel VI
Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff|250,0 mg
Maisstärke 68,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320,0 mg
Herstellung
Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Beispiel VII
Orale Suspension, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50,0 mg
Hydroxyethylcellulose 50,0 mg
Sorbinsäure 5,0 mg
Sorbit 70%ig 600,0 mg
Glycerin 200,0 mg
Aroma 15,0 mg
Wasser ad 5,0 ml
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Wirkstoff zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Eine Dosis=50 mg ist enthalten in 5,0 ml.
Beispiel VIII
Suppositorien, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Adeps solidus 1600,0 mg
1700,0 mg
Herstellung
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien­ formen ausgegossen.

Claims (11)

1. Substituierte Biphenylylderivate der allgemeinen Formel in der
n die Zahl 0, 1 oder 2 und
X eine Bindung oder
n die Zahl 1 oder 2 und
X eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist und in der zusätzlich eine unsubstituierte Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolyl-, Benzimidazol­ yl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylaminogruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein können,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen­ gruppe ersetzt sein kann,
eine 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethy­ lengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disub­ stituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol-2-yl-gruppe, wobei der Phenylkern in einer vorstehend erwähnten Benz­ imidazol-2-ylgruppe zusätzlich durch ein Fluoratom, eine Me­ thyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, eine Imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl-, Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-, Imidazo [1,2-a]-pyrimidin-2-yl-, Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-, Imidazo [4,5-c]pyridin-2-yl-, Imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl-, Imidazo [1,2-b]pyrazin-2-yl-, Imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl-, Imidazo [4,5-c]pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl-, Imidazo[4,5-c]pyridazin-2-yl- odoer Imidazo[4,5-d]pyridazin- 2-yl-gruppe,
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Pipe­ ridin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbare Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrrolidin- oder Piperidinring durch eine Carbonyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch ein Phenylgruppe sub­ stituierte Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder 1-Oxido­ thiomorpholincarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Imidazol- 1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkylgruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal­ ten können,
eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe zusätzlich durch eine Alkanoyloxy-, Alkoxycarbonyl­ oxy- oder Cycloalkoxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann, oder durch eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Alkanoylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome, der Alkyl- und Alkoxyteil jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Cycloalkoxyteil 5 bis 7 Kohlenstoff­ atome enthalten kann, oder
eine R₅-NR₄-CO-NR₃-Gruppe, in der
  • R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
  • R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
  • R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
  • R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
  • R₃ und R₄ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
Ra eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen in jedem Alkylteil,
Rb eine Carboxy-, Cyano-, Hydroxysulfonyl-, 1H-Tetrazolyl- oder 1-Triphenylmethyl-tetrazolylgruppe, eine Alkoxycarbonyl­ gruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkan­ carbonylaminosulfonyl-, Benzoylaminosulfonyl-, Alkansulfonyl­ aminocarbonyl-, Trifluormethansulfonylaminocarbonyl- oder Phenylsulfonylaminocarbonylgruppe oder auch, wenn n die Zahl 1 und X eine Bindung darstellen, eine Bis(hydroxycarbonyl) methyl- oder Bis(alkoxycarbonyl)methylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen die Alkyl- und Alkoxyteile je­ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und
Rc ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit je­ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil bedeuten,
wobei der Phenylkern der vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch Chlor- oder Bromatome, Methyl- oder Methoxy­ gruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.
2. Substituierte Biphenylylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 0, 1 oder 2 und
X eine Bindung oder
n die Zahl 1 oder 2 und
X ein Sauerstoffatom,
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist und in der zusätzlich die Methingruppe in Position 7 des so gebildeten Benzimidazols durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder in 4-Stellung ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
in 6-Stellung eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlen­ stoffatomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylamino­ gruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
in 6-Stellung eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann,
in 6-Stellung eine 5-, 6- oder 7gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
in 6-Stellung eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
in 6-Stellung eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl­ gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Benz­ imidazol-2-yl-gruppe, wobei der Phenylkern in einer vorste­ hend erwähnten Benzimidazol-2-yl-gruppe zusätzlich durch ein Fluoratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substitu­ iert sein kann, eine Imidazo[2,1-b]thiazol-6-yl-, Imidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyri­ din-2-yl-, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl- oder Imidazo[4,5-b]- pyridin-2-yl-gruppe,
in 6-Stellung eine Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Al­ koxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder 1-Oxido-thiomorpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Imidazol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkyl­ gruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cy­ cloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluor­ methyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe oder durch eine Cy­ cloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorste­ hend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können,
in 7-Stellung eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy­ gruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Methoxygruppe zusätzlich durch eine Alkanoyl­ oxy-, Alkoxycarbonyloxy- oder Cycloalkoxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann, oder durch eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppen substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen der Al­ kanoylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome, der Alkyl- und Alkoxy­ teil jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Cycloalkoxyteil 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder
in 6-Stellung eine R₅-NR₄-CO-NR₃-Gruppe, in der
  • R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
  • R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
  • R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
  • R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
  • R₃ und R₄ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
Ra eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
Rb eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Gemische von Stellungsisomern und deren Salze.
3. Substituierte Biphenylylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 0, 1 oder 2 und
X eine Bindung,
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder in 4-Stellung eine Methylgruppe und
R₂ in 6-Stellung eine 1-Isopropyl-imidazol-4-yl- oder 1-Methyl- benzimidazol-2-yl-Gruppe oder
in 7-Stellung eine Carboxygruppe darstellen,
Ra eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rb eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
Rc ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(a) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(tetrazol-5-yl-methyl)-4-phenyl- benzyl]-benzimidazol,
(b) 2-n-Propyl-4-methyl-1-[3-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-4-phenyl- benzyl]-benzimidazol und
(c) 2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-1-[3- (2-hydroxycarbonyl-ethyl)-4-phenyl-benzyl]-benzimidazol,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit An­ giotensin-antagonischer Wirkung.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Ver­ dünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der substituierten Biphenylyl­ derivate der allgemeinen Formel gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Benzimidazol der allgemeinen Formel in der
A und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der allgemeinen Formel in der
n, X, Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
n, X, A, Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 defi­ niert sind und
Rb′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, ein Schutz­ rest von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
n, X, A, Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 defi­ niert sind und
Rb′′ eine 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest ge­ schützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, abgespalten wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel in der
n, X, A, Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder mit deren Salzen umgesetzt wird oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 1, X eine Bindung und Rb eine Bis(hydroxy­ carbonyl)methyl- oder Bis(alkoxycarbonyl)methyl-Gruppe dar­ stellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
n, X, A, Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
R₂ eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen FormelCH₂(COOR₆)₂, (VIII)in der
R₆ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert und/oder decarboxyliert wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine R₅-NR₄-CONR₃-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in denen
Ra, Rb, Rc, R₄, R₅, X und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind,
A₁ eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch R₁ und durch die R₃NH-Gruppe substituiert ist, wobei R₁ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, und
Z₃ eine nukleophile Austrittsgruppe oder auch
Z₃ und R₅ zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff­ atomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylaminogruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonyl­ gruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann, eine 5-, 6- oder 7gliedrige Alkylenimino­ gruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetra­ methylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellt, eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₄ - U - R₇, (XI)in denen
Ra, Rb, Rc, R₄, R₅, X und n wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind,
A₁ eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch R₁ und durch die R₃NH-Gruppe substituiert ist, wobei R₁ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind,
Z₄ eine Hydroxygruppe oder eine nukleophile Austrittsgruppe,
U eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, o-Hydroxycarbonyl-, o-Hydroxycarbonylphenylme­ thyl- oder o-Hydroxycarbonylmethylphenylgruppe, eine gegebe­ nenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Penta­ methylengruppe substituierte 3-Hydroxycarbonylpropylengruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte 2-Hydroxycarbonylethenylengruppe, in der die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₃ und R₇ zusammen eine n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Hexylengruppe bedeuten, oder, falls Z₄ eine Hydroxygruppe darstellt, mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen a) bis g) zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abge­ spalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes Gemisch von Stellungsisomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Isomerentrennung aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
DE19924204968 1992-02-19 1992-02-19 Substituierte biphenylylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE4204968A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924204968 DE4204968A1 (de) 1992-02-19 1992-02-19 Substituierte biphenylylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4219534A DE4219534A1 (de) 1992-02-19 1992-06-15 Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA002089689A CA2089689A1 (en) 1992-02-19 1993-02-17 Substituted biphenylyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP93102456A EP0556789A2 (de) 1992-02-19 1993-02-17 Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP5028960A JPH061771A (ja) 1992-02-19 1993-02-18 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924204968 DE4204968A1 (de) 1992-02-19 1992-02-19 Substituierte biphenylylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4204968A1 true DE4204968A1 (de) 1993-08-26

Family

ID=6452051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19924204968 Withdrawn DE4204968A1 (de) 1992-02-19 1992-02-19 Substituierte biphenylylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4204968A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE59209330C5 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0468470B1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4031287A1 (de) Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4010797A1 (de) Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3928177A1 (de) Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0470543A1 (de) Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE69824025T2 (de) 6,7-asymmetrisch disubstituierte chinoxalincarbonsäurederivate, additionssalze davon und verfahren zur herstellung von beiden
DE4123341A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4219534A1 (de) Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0682021A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4142366A1 (de) Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4212748A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0581166A1 (de) Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Angiotensin-II-Antagonisten
EP0566020A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0552765B1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0560330A2 (de) Substituierte Benzimidazolylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0630896A1 (de) Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate als Angiotensin II Antagonist
DE4204968A1 (de) Substituierte biphenylylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4315349A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4103492A1 (de) Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4203872A1 (de) Imidazo(1,2-a)pyridine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4031601A1 (de) Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4219782A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4105827A1 (de) Heterocyclische imidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
AG Has addition no.

Ref country code: DE

Ref document number: 4219534

Format of ref document f/p: P

8139 Disposal/non-payment of the annual fee