BG62309B2 - Бензимидазоли,лекарствени средства, които ги съдържат, и процес за тяхното получаване - Google Patents

Бензимидазоли,лекарствени средства, които ги съдържат, и процес за тяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG62309B2
BG62309B2 BG98408A BG9840894A BG62309B2 BG 62309 B2 BG62309 B2 BG 62309B2 BG 98408 A BG98408 A BG 98408A BG 9840894 A BG9840894 A BG 9840894A BG 62309 B2 BG62309 B2 BG 62309B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
group
imidazo
benzimidazol
biphenyl
Prior art date
Application number
BG98408A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
Berthold Narr
Uwe Ries
Meel Jacques Van
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27202166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62309(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4103492A external-priority patent/DE4103492A1/de
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of BG62309B2 publication Critical patent/BG62309B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретението се отнася до бензимидазоли с обща формула в която R1 до R4 имат значения, посочени в описанието, както и до смес от 1-, 3-изомери и техни соли, които имат свойства. По-специално тези съединения са ангиотензин-II-антагонисти.

Description

В публикуваните ЕР 0 468 470 А, ЕР 0 459 136 А и ЕР 0 420 237 А, които представляват само частична публикация, както и в ЕР-А- 0 400 835 , ЕР-А- 0 399 732 и в US-A4 880 804 са описани бензимидазоли, които представляват ангиотензин-П-антагонисти.
Сега е установено, че новите бензимидазоли с обща формула
с отличават от описаните в посочените публикации бензимидазоли по остатъка 1%, както и съединения с обща формула I, в която 1% означава пиридилова или имидазолилова група, подбрани от ЕР-А- 0 400 835, представляват още по-ценни ангиотензин-П-антагонисти в сравнение с познатите от литературата.
Предмет на изобретението са следователно новите бензимидазоли с обща формула I и техните соли, и особено техните физиологично поносими соли, предназначени за фармацевтично приложение, физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини или основи, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, както и метод за тяхното получаване.
В обща формула I значенията са следните: Rj означава флуорен, хлорен или бромен атом, алкилова, циклоалкилова, флуорометилова, дифлуорометилова или трифлуорометилова група, R^ означава една, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, или с една тетраметилна или пентаметилна група, 5-, 6- или 7-членна алкиленимино- или алкинилениминогрупа, в която една метиленова група е заместена с една карбонилна или сулфонилна група, една, в даден случай заместена с една алкилна или фенилна група, монозаместена или дизаместена група на имид на малеинова киселина, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, една, в даден случай заместена на 1 място с една алкилна група с 1 до 6 въглеродни атома, или с една циклоалкилна група, бензимидазол-2-ил- или 4,5,6,7-тетрахидро-бензимидазол-2-ил-група, при което фенилното ядро на една от споменатите по-горе бензимидазолни групи може да бъде заместено допълнително с един флуорен атом, една метилова или трифлуорметилова група, имидазо/2,1-в/триазол6-ил-, имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил-, 5,6,7,8тетрахидроимидазол/1,2-а/пиридин-2-ил-, 5,6,
7,8-тетрахидроимидазо/1,2-а/пиридин-2-ил-, имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил, имидазо/4,5-в/пиридин-2-ил-, имидазо-/4,5-с/пиридин-2-ил-, имидазо/1,2-с/пиридин-2-ил, имидазо/1,2-а/ пиразин-2-ил-, имидазо- (1,2-в/пиридазин-2ил-, пурин-8-ил-, имидазо/4,5-в/пиразин-2-ил -имидазо/4,5-с/пиридазин-2-ил- или имидазо/
4,5-д/пиридазин-2-илгрупа, една пиридилова група, една, в даден случай свързана на 1 място с една алкилова или бензилова група, към един въглероден атом, имидазолова група, която допълнително може да бъде заместена във въглеродния скелет с една алкилова група, R3 означава една алкилова група с 1 до 5 въглеродни атома или една циклоалкилова група с 3 до 5 въглеродни атома и R4 означава една карбокси- или 1Н-тетразолилгрупа, при което, ако не е посочено друго, може да съдържа една посочена по-горе алкилова част обичайно с 1 до 3 въглеродни атома, както и една посочена по-горе циклоалкилова част обичайно с 3 до 7 въглеродни атома.
За посочените в началото в дефиницията за Rt до R3 значения се имат предвид например: R3 със значения на флуорен, хлорен или бромен атом, на метилова, на етилова, n-пропилова, изопропилова, циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, циклохептилова, флуорметилова, дифлуорметилова или трифлуорметилова група, R^ е със значение на 2-оксо-пиролидин, 2-оксопиперидин, 2-оксо-пиперидин, 2-оксо-хексаметиленимин-, пропансултам-1-ил, бутансултам-
1- ил, пентансултам-1-ил, маленкарбоксимидо-,
2- метил-маленкарбоксимидо, 2-фенил-маленкарбоксимидо, 2-метил-З -фенил-малеинкарбоксимидо-, пиридин-2-ил-, 4-метил-имидазол-
2-ил-, 1-метил-имидазол-4-ил~, 1-метил-имидазол-5-ил-, 1-бензил-имидазол-4-ил-, 1-бензил-имидазол-5-ил-, 1,2-диметил-имидазол-4ил-, 1,2-ди-метил-имидазол-5-ил-, 1-бензил-
2-метил-имидазол-4-ил-, 1 -бензил-2-метил имидазол-5-ил-, бензимидазол-2-ил-, 1-метилбензимидазол-2-ил-, 1 -етил-бензимидазол-2ил-, 1-п-пропил-бензимидазол-2-ил-, 1-изопропил-бензимидазол-2-ил-, 1 -п-бутил-бензимидазол-2-ил-, 1 -изобутил-бензимидазол-2ил-, 1-п-пентил-бензимидазол-2-ил-, 1-N-xekсил-бензимидазол-2-ил-, 1-циклопропил-бензимидазол-2-ил-, 1-циклобутил-бензимидазол-
2- ил-, 1-циклопентил-бензимидазол-2-ил-, 1циклохексил-бензимидазол-2-ил-, 5-метилбензимидазол-2-ил-, 1,5-ди-метил-бензимидазол-2-ил-, 1,6-диметил-бензимидазол-2-ил-,
1.4- Диметил-бензимидазол-2-ил-, 5-флуор-1метил-бензимидазол-2-ил-, 6-флуор-1-метилбензимидазол -2-ил, 5-трифлуорметил-бензи мидазол-2-ил-, 5-трифлуорметил-1-метил-бензимидазол-2-ил-, 4,5,6,7-тетрахидро-бензимидазол-2-ил-, 4,5,6,7-тетрахидро-1-метил-бензимидазол-2-ил-, 4,5,6,7-тетрахидро-1-етилбензимидазол-2-ил-, 4,5,6,7-тетрахидро-1-пбутил-бензимидазол-2-ил-, 4,5,6,7-тетрахидро-1-п-хексил-бензимидазол-2-ил-, 4,5,6,7тетрахидро-1 -циклопропил-бензимидазол-2ил-, 4,5,6,7-тетрахидро-1-циклохексил-бензимидазол-2-ил, имидазо-/1,2-а/пиримидин-2ил-, 5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил-, имидазо/4,5-с/пиридин-2-ил-, имидазо/2,1-в/триазол-6-ил-, имидазо/1,2-с/пиримидин-2-ил-, имидазо/1,2-а/пиразин-2-ил-, имидазо/1,2-в/пиридазин-2-ил-, пиридин-8ил, имидазо-/4,5-в/пиразин-2-ил-, имидазо/
4.5- с/пиридазин-2-ил-, или имидазо/4,5-д/пиридазин-2-ил група и R3 има значение на метилова, етилова, п-пропилова, изопропилова, n-бутилова, изобутилова, трет.бутилова, п-пентилова, 1-метил-бутилова, 2-метил-бутилова,
3- метил-бутилова, циклопропилова, циклобутилова или циклопентилова група.
Предпочитани съединения с горната обща формула I, са онези, в които R, означава хлорен атом, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или трифлуорметилова група, Rj означава 5-, 6- или 7-членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група е заместена с една карбонилова или сулфонилова група, една моно- или дизаместена с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, или с една фенилова група малеинокарбоксимидогрупа, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, една заместена 1 място с една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома или с една циклоалкилова група бензими дазол-2-ил- или 4,5,6,7-тетрахидро-бензимидазол-2-ил-група, при което фенилното ядро на посочените по-горе бензимидазолови групи допълнително могат да бъдат заместени с флуорен атом, една метилова група или трифлуорметилова група, една имидазо/2,1-в/триазол-6-ил-, имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил-, 5,6,
7.8- тетрахидроимидазо/1,2-а/пиридин-2-ил-, имидазо/1,2-а/-пиримидин-2-ил-, имидазо/
4,5-в/пиридин-2-ил-, имидазо/4,5-с/-пиридин2-ил-, имидазо/1,2-с/пиримидин-2-ил-, имидазо/1,2-а/-пиразин-2-ил-, имидазо/1,2-в/пиридазин-2-ил-, пирин-8-ил-, имидазо/4,5-в/пиразин-2-ил-, имидазо/4,5-с/пиридазин-2-ил-, или имидазо/4,5-д/пиридазин-2-ил-група, пиридилова група или заместена на 1 място с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или с една бензинова група, имидазол-4-ил-група, която допълнително може да бъде заместена във въглеродния скелет с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, R3 означава една алкилова група с 1 до 5 въглеродни атома, една циклоалкилна група с 3 до 5 въглеродни атома и R4 означава една карбокси- или 1Нтетразолилова група, и техни соли с неорганични или органични киселини и основи. Особено предпочитани съединения с обща формула I са онези, в които R, означава една метилова група или хлорен атом, R2 означава 5-, 6-, или 7-членна алкиленова група, в която една метиленова група е заместена с една карбонилна или сулфонилна група, една, в даден случай заместена с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, или с една фенилова група, моно- или дизаместена малеинкарбооксимидогрупа, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, една, в даден случай заместена на 1 място с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, бензимидазол-2ил- или 4,5,6,7-тетрахидро-бензимидазол-2-илгрупа, при което фенилното ядро на една от посочените по-горе бензимидазолни групи допълнително може да бъде заместена с един флуорен атом, една имидазо/ 1,2-а/пиридин-2-ил., 5,6,
7.8- тетрахидро-имидазо/1,2-а/-пиридин-2-ил,имидазо/1,2-а/пиримидин-2-ил- или имидазо-/2,1-в/триазол-6-ил-група или една заместена на 1 място с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома имидазол-4-ил-група, R3 означава една алкилова група с 1 до 5 въглеродни атома или една циклоалкилова група с 3 до 5 въглеродни атома и R4 означава една кар3 боксилова или 1 Н-тетразолилова група, и техни соли с неорганични или органични киселини или основи.
Съединенията съгласно изобретението се получават по метода, описан по-долу: 5 а/ циклизиране на съединение с обща формула
R, и R2 имат значенията, посочени погоре, един от остатъците Х2 или Y2 означават група с обща формула 15 ”· *4 а другите остатъци Х1 или Υ( означават 20 група с обща формула
R3 и Rg имат посочените по-горе значения, Rg означава един водороден атом или ед- 25 на RjCO-група, в която R3 има посочените погоре значения, Z( и Z2, които могат да бъдат еднакви или различни, в даден случай замес тени с аминогрупи или в даден случай с нисша алкилова група, заместена с хидрокси- или 30 меркаптогрупи, или Z( и Z2 заедно означават един кислороден атом или серен атом, една в даден случай заместена с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома аминогрупа, една алкилендиокси- или алкилендитиогрупа с оби- 35 чайно 2 до 3 въглеродни атома, при което оба че един от остатъците Х] и Y, означава една група с обща формула
или
и в даден случай редукция на така получения съответен N-оксид.
Циклизирането се провежда по подхо дящ начин в разтворител или в смес от разтворители като етанол, изопропанол, ледена оцетна 50 киселина, бензен, хлорбензен, толуен, ксилен, гликол, гликолмонометилетер, диетиленгликол диметилетер, сулфолан, диметилформамид, тетралин или се провежда в присъствие на излишък от използваното за получаването на съединение с обща формула II ацилиращо средство, като например в съответния нитрил, анхидрид, киселинен халогенид, естер или амид, при температура например между 0 и 250°С, за предпочитане при температурата на кипене на реакционната смес, в даден случай в присъствие на кондензационно средство като например фосфороксихлорид, тионилхлорид, сулфурилфхлорид, сярна киселина, р-толуен-сулфонова киселина, метансулфонова киселина, солна киселина, полифосфорна киселина, оцетен анхидрид или в даден случай в присъствие на основа като например калиев етилат или калиев трет.бутилат. Циклизирането може да се проведе и без разтворител и/или кондензационно средство.
Особено преимущество взаимодействието може да се проведе така, че едно съединение с обща формула II може да бъде получено в реакционна смес чрез редукция на съответно о- нитро- аминосьединение в даден случай в присъствие на карбоксилна киселина с обща формула RjCOOH или чрез ацилиране на съответно о- диаминосъединение. При прекъсване на редукцията на нитрогрупата до хидроксиаминова степен се получава след крайното циклизиране на N-оксид съединение с обща формула I. Така полученият N-оксид се превръща накрая чрез редукция в съответно съединение с обща формула I.
Крайната редукция на получения N-оксид се провежда за предпочитане в разтворител като например вода, вода-етанол, метанол, ледена оцетна киселина, етилов естер на ледена оцетна киселина или диметилформамид с водород в присъствие на хидриращ катализатор като например Реней-никел, платина или паладий/въглен, с метали като например желязо, калай или цинк в присъствие на една киселина като например ледена оцетна киселина, солна киселина или сярна киселина, със соли като например желязо-/П/сулфат, калай/П/хлорид или натриев дитионит, или с хидразин в присъствие на Реней-никел при температура между 0 и 50°С, за предпочитане обаче при стайна температура.
в/ взаимодействие на един бензимидазол с обща формула
в която R, до R3 имат посочените погоре значения, с едно бифенилово съединение с обща формула
в която R4 има посочените по-горе значения и Z3 означава една нуклеофилна отцепваща се група като например халоген атом, хлорен, бромен или йоден, или една заместена сулфонилоксигрупа, като например една метансулфонилокси-, фенилсулфонилокси- или р-толуенсулфонилоксигрупа.
Взаимодействието се провежда целесъобразно в разтворител или смес от разтворители като например метиленхлорид диетилетер, тетрахидрофуран, диоксан, диметилсулфоксид, диметилформамид или бензил, в даден случай в присъствие на киселинносвързващо средство като например натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидроксид, калиев трет.бутилат, триетиламин или пиридин, при което последните два могат същевременно да се прилагат и като разтворители, за предпочитане при температура между 0 и 100°С, например при температура между стайна и 50°С.
При взаимодействието се получава за предпочитане смес от 1- и 3-изомери, които при желание накрая се разделят за предпочитане хроматографски при използване на един носител като силикагел или алуминиев оксид, в съответните 1- и 3- изомери.
с/ за получаване на съединение с обща формула I, в която R4 означава карбоксигрупа: превръщане на съединение с обща формула
в която R1 до R3 имат посочените по25 горе значения и R4' означава група, превръщаща се чрез хидролиза, термолиза или хидрогенолиза в карбоксигрупа.
Функционалните производни на карбок5 сигрупата, като техните незаместени или заместени амиди, естери, тиолестери, ортоестери, иминоетери, амиди или анхидриди, нитрилната група или тетразолилната група могат да се превърнат в карбоксигрупа чрез хидролиза, 10 естер с третичен алкохол, например третичен бутилестер, чрез термолиза - в една карбоксигрупа и естер с аралканоли, например бутиловият естер чрез хидрогенолиза може да се превърне в карбоксигрупа.
Хидролизата се провежда целесъобразно или в присъствие на киселина като например солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, трихлороцетна киселина или трифлуороцетна киселина в присъствие на ос20 нова като например натриев хидроксид или калиев хидроксид в един подходящ разтворител като например вода, вода/метанол, етанол, вода/етанол, вода/изопропанол или вода/диоксан при температура между -10°С и 120°С, например при температури между стайна и температурата на кипене на реакционната смес. При хидролизата в присъствие на една органична киселина като например трихлороцетна киселина или трифлуороцетна киселина е възможно в даден случай наличните хидроксигрупи едновременно да се превърнат в съответните ацилоксигрупи, като трифлуорацетоксигрупата.
Когато R4' в съединението с обща формула V означава циано- или аминокарбонилна група, то тези групи могат да се превърнат с помощта на нитрит, като например натриев нитрит, в присъствие на киселина като например сярна киселина, при което тя може да се приложи като разтворител същевременно, при температури между 0 и 50°С, в една карбоксигрупа.
Когато R4' в съединението с обща формула V означава например трет.бутилоксикарбонилна група, то трет.бутилна група може да се отцепи също термично в инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуен, тетрахидрофуран или диоксан, за предпочитане в присъствие на каталитични количества от киселина, като например р-толуенсулфонова киселина, сярна киселина, фосфорна киселина или полифосфорна киселина, за пред почитане при температурата на кипене на прилагания разтворител, например при температури между 40 и 100°С.
Когато R4' в съединението с обща формула V означава например бензилоксикарбонилгрупа, то бензиловата група може да се отцепи също хидрогенолитично в присъствие на хидриращ катализатор като например паладий/ въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилов естер на ледена оцетова киселина, диоксан или диметилформамид, за предпочитане при температура между 0 и 50°С, например при стайна температура и водородно налягане от 1 до 5 bar. При хидрогенолизата е възможно същевременно други остатъци, например нитрогрупа да се превърне в аминогрупа, бензилоксигрупа да се превърне в хидроксигрупа, винилиденгрупа да се превърне в съответната алкилиденгрупа или една цинамоилова група да се превърне в съответната група на фенилпропионова киселина чрез редуциране, или могат да бъдат заместени с водородни атоми, например един халогенен атом да бъде заместен с един водороден атом.
d/ За получаване на съединение с обща формула I, в която R4 означава 1 Н-тетразолилгрупа:
отцепване на един защитена остатък от съединение с обща формула
в която Rp R2 и Rj имат посочените погоре значения и R4” означава защитена на 1или 3- място със защитен остатък 1 Н-тетразолилгрупа.
Като защитен остатък се има предвид например трифенилметилова група, дибутилцинамова група.
Отцепването на един защитен остатък се осъществява за предпочитане в присъствие на един халогеноводород, за предпочитане в присъствие на хлороводород, в присъствие на основа като например натриев хидроксид или алкохолен амоняк в подходящ разтворител като например метиленхлорид, метанол, метанол/ амоняк, етанол или изопропанол при температури между 0 и 100°С, но за предпочитане при стайна температура, или също така в случай, че превръщането протича в присъствие на алкохолен амоняк, при повишени температури между 100 и 150°С, за предпочитане при температури между 120 и 140°С.
е/ За получаване на съединение с обща формула I, в която R4 означава една 1Нтетразолилгрупа:
Превръщане на съединение с обща формула
в която Rj до R3 имат посочените погоре значения, с азотоводородна киселина или техни соли.
Превръщането се провежда за предпочитане в разтворител като например бензен, толуен или диметилформамид при температури между 80 и 150°С, но за предпочитане при 125°С. Тук е целесъобразно азотоводородната киселина да бъде освободена или по време на превръщането на един алкален азид, например на натриев азид, в присъствие на слаба киселина като например амониев хлорид, или това да стане в реакционната смес при превръщането със сол на азотоводородната киселина, за предпочитане с алуминиев азид или трибутилцинамов азид, които освен това целесъобразно могат да се получат в реакционната смес чрез превръщане на алуминиев хлорид или трибутилцинамов хлорид с алкален азид като например натриев азид. Получената тетразолидна сол се освобождава накрая чрез подкиселяване с разредена киселина като 2N солна киселина или 2N сярна киселина.
f/ За получаване на съединения с обща формула I, в която Rj има посочените по-горе значения на имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил-, имидазо/1,2-а/-2-ил-, имидазо/1,2-с/пиримидин-2-ил-, имидазо/1,2-а/пиразин-2-ил-, имидазо/1,2-в/пиридазин-2-ил- или имидазо/2,1в/тиазол-6-ил-групи.
Взаимодействие (превръщане) на съеди6 нение с обща формула
(VIII) nh2 в която един от остатъците А, В, С или Д означава една заместена в даден случай с метилова група метиленова група или означава един азотен атом и обичайните за остатъците А, В, С или Д метиленови групи, или А и В обичайно означават една метиленова група и -С = Д - група и един серен атом, с едно съединение с обща формула
в която Rp R3 и R4 имат посочените погоре значения и Z4 означава една нуклеофилна изходна група като един халогенен атом, като например един хлорен или бромен атом.
Взаимодействието протича целесъобразно в среда от разтворител или смес от разтворители като например етанол, изопропанол, бензен, гликол, гликолмонометилетер или диоксан при температура например между 0 и 150°С, но за предпочитане при температури между 20 и 100°С. Взаимодействието обаче може да се проведе и в отсъствие на разтворител.
g/ За получаване на съединения с обща формула I, в която R2 има едно от посочените по-горе значения бензимидазол-2-ил-, имидазо/ 4,5-в/пиридин-2-ил-, имидазо/4,5-с/пиридин-2-ил-, имидазо/4,5-в/пиризин-ил-, имидазо/ 4,5-с/пиридазин-2-ил-имидазо/4,5-д/пиридазин-2-ил- илипирин-8-ил-групи
Циклизиране на едно съединение с обща формула «11 к ί (X) в която един или два от остатъците Ар Вр С, и Д, означават азотен атом и останалите части на Ар Вр С] и Д( означават метиленови групи, както и Rn означава един водороден атом, една метилова група или трифлуорметилова група, единият от остатъците Х2 или
Y2 означава R13-NH-rpyna и другият от остатъците Х2 или Y2 означава група с обща формула
при което Rp Rj и R4 имат посочените по-горе значения, единият от остатъците R13 или R)4 означава водороден атом, а другият означава водороден атом, една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома или една циклоалкилна група с 3 до 7 въглеродни атома. Ζ5 и Ζ6, които могат да бъдат еднакви или различни, означават в даден случай заместени аминогрупи или в даден случай заместени с нисши алкилови групи хидрокси- или меркаптогрупи или Ζ3 и Z6 заедно означават един кислороден атом или серен атом, една, в даден случай заместена с една алкилна група с 1 до 3 въглеродни атома, иминогрупа, една алкилендиокси- или алкилендитиогрупа с обичайно 2 до 3 въглеродни атома, и в даден случай накрая се провежда редукция на така получения съответен N-оксид и в даден случай накрая се провежда и хидролиза.
Циклизирането се провежда целесъобразно в среда на разтворител или смес от разтворители като например етанол, изопропанол, ледена оцетна киселина, бензен, хлорбензен, толуен, ксилен, гликол, гликолмонометилетер, диетиленгликолдиметилетер, сулфолан, диметилформамид, тетралин или протича в излишък на прилагането за получаването на съединение с обща формула X ацилиращо средство, например в съответния нитрил, анхидрид, киселинен халогенид, естер или амид, например при температури между 0 и 250°С, за предпочитане при температура на кипене на реакционната смес, в даден случай в присъствие на едно кондензационно средство като например фосфороксихлорид, тионилхлорид, сярна киселина, р-толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, солна киселина, фосфорна киселина, полифосфорна киселина, анхидрид на ледена оцетна киселина или в даден случай също в присъствие на една основа като например калиев етилат или калиев трет.бутилат.
Циклизирането може обаче да се проведе и в отсъствие на разтворител и/или кондензационно средство.
Особено преимуществено се провежда взаимодействието по такъв начин, че едно съединение с обща формула X в реакционна смес се получава чрез редукция на съответно о-нитроаминосъединение в даден случай в присъствие на една карбоксилна киселина с обща формула
в която Rp R3 и R4 имат посочените погоре значения, или чрез ацилиране на съответното о-диаминосъединение с една карбоксилна киселина с обща формула XI.
При прекъсване на редукцията на нитрогрупата в степента на хидроксиламин се получава при крайното циклизиране на N-оксид съединение с обща формула I. Така полученият N-оксид накрая се превръща чрез редукция в съответното съединение с обща формула I.
Крайната редукция на така полученият N-оксид се провежда за предпочитане в среда на един разтворител като вода, вода/етанол, метанол, ледена оцетна киселина, етилестер на ледена оцетна киселина или диметилформамид с водород в присъствие на хидриращ катализатор като Реней-никел, платина или паладий/ въглен, с метали като например желязо, калай или цинк в присъствие на киселина като например ледена оцетна киселина, солна киселина или сярна киселина, със соли като железен/П/сулфат, калаен/И/хлорид или натриев дитионит, или с хидразин в присъствие на Реней-никел при температури между 0 и 50°, за предпочитане при стайна температура.
Крайната хидролиза се провежда целесъобразно или в присъствие на една киселина като например солна киселина, сярна киселина, фосфонова киселина, трихлороцетна киселина или трифлуороцетна киселина в присъствие на една основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид в един подходящ разтворител като например вода, вода/метанол, етанол, вода/етанол, вода/изопропанол или вода/диоксан при температури между -10°С и 120°С, нап ример при температури между стайна и температурата на кипене на реакционната смес. При ходролизата в присъствие на органична киселина като например трифлуороцетна киселина или трихлороцетна киселина е възможно в даден случай наличните алкохолни хидроксигрупи да се превърнат едновременно в една съответна ацилоксигрупа като например трифлуорацетоксигрупа.
В описаното по-горе превръщане е възможно в даден случай наличните реактивни групи като например хидрокси-, амин- или алкиламиногрупи да бъдат защитени при превръщането с обичайни защитни групи, които след завършване на превръщането отново се отцепват.
Като защитен остатък за една хидроксигрупа може да се посочи триметилсилилната група, ацетил-, бензолова група, метилова, етилова, трет.бутилова група, бензилова или тетрахидропиранилова група и като защитен остатък за една амино-, алкиламино- или иминогрупа може да се посочи ацетиловата, бензиловата, етоксикарбониловата или бензиловата група.
Крайното отцепване на една прилагана защитна група в даден случай се осъществява за предпочитане хидролитично във воден разтворител, като например във вода, изопропанол/вода, в тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като например солна киселина, или сярна киселина или в присъствие на една алкална основа като например натриев хидроксид или калиев хидроксид при температура между 0 до 100°С, но за предпочитане при температура на кипене на реакционната смес. Отцепването на един бензилов остатък се осъществява обаче за предпочитане хидрогенолитично, например с водород в присъствие на паладий/въглен в разтворител като например метанол, етанол, етилестер на ледена оцетна киселина или ледена оцетна киселина в даден случай при добавяне на киселина като например солна киселина при температури между 0 и 50°С, но за предпочитане при стайна температура, и водородно налягане от 1 до 7 bar, за предпочитане от 3 до 5 bar.
Отделянето на така получена изомерна смес на съединение с обща формула I може да се осъществи при желание и за предпочитане хроматографски чрез прилагане на носители като например силикагел или алуминиев оксид.
По-нататък получените съединения с обща формула I могат да бъдат превърнати в техните присъединителни с киселина соли, поспециално за фармацевтично прилагане - в техните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини. Като киселини могат да се посочат например солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтьрна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина или малеинова киселина.
Освен това, така получените съединения с обща формула I, в случай, че съдържат една карбокси- или 1Н-тетразолилгрупа, при желание накрая се превръщат в техните соли с неорганични основи, по-специално за формацевтично прилагане - в техните физиологичнопоносими соли. Като основи се имат предвид например натриев хидроксид, калиев хидроксид, циклохексиламин, диетаноламин и триетаноламин. Използваните изходни съединения с общи формули II-XI са познати отчасти от литературата или могат да се получат по методи, описани в литературата.
Така например съединение с обща формула II се получава чрез алкилиране на съответното о-амино-нитросъединение и провеждане в края на редукция на нитрогрупата.
Едно използвано като изходно съединение с общи формули III, VI, VII, IX или X се получава чрез ацилиране на съответен о-фенилендиамин или на съответно о-амино-нитросъединение, провеждане накрая на редукция на нитрогрупата и на циклизиране на така полученото о-диаминофенилно съединение. В даден случай накрая се провежда отцепване на използвания защитен остатък или чрез циклизиране на съответния заместен бензимидазол със съответен амин, или чрез NH-алкилиране на съответен 1Н-бензимидазол, при което така получената изомерна смес може да се отдели по обичайните методи, например чрез хроматография. Посочените по-горе изходни съединения са частично описани в ЕР-А- 0 392 317.
Така например 2-п-пропил-5-/имидазо/ 1,2-а/пиридин-2-ил/-ЗН-бензимидазол се получава чрез превръщане на р-амино-ацетофенон с бутирилхлорид, накрая нитриране, бромиране, циклизиране с 2-аминопиридин до 6п-бутаноиламидо-3-/имидазо/1,2-а/пиридин-
2-ил/-нитробензол, и накрая се превръща чрез редукция на нитрогрупата чрез циклизиране в желаното съединение или
2-п-пропил-4-метил-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-1Н-бензимидазол се получава чрез нитриране на метилов естер на 3-метил-
4-н-бутаноил-амидо-бензоената киселина, накрая редукция на нитрогрупата и циклизиране до 2-п-бутил-4-метил-6-метоксикарбонил-1Нбензимидазол, който накрая чрез циклизиране с 2-метиламиноанилин се превръща в желаното съединение.
Новите съединения с обща формула I и техните физиологично поносими соли показват ценни фармакологични свойства. Те представляват ангиотензин-антагонисти, по-специално ангиотензин-П-антагонисти.
За биологичното им действие са изследвани следните съединения:
А = 4'-//2-н-пропил-4-метил-6-/1 -метил бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/бифенил-2-карбоксилна киселина,
В = 4’-//2-н-пропил-4-метил-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/ -бензимидазол-1-ил/метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил,
С = 4'-//2-н-пропил-4-метил-6-/бутансултам-1-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-/ 1 Н-тетразол-5-ил /-бифенил,
D = 4'-//2-н-бутил-6-/2,3-диметилмалеоилкарбоксимино/-4-метилбензимидазол-1 -ил/ -метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина семихидрат,
Е = 4'-//2-циклопропил-4-метил-6-/1метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/ -метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина,
F - 4'-//2-н-пропил-4-метил-6-/1-метил-5-флуор-бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина,
G = 4'-//2-н-пропил-4-метил-6-/имидазо/1,2-а/пиримидин-2-ил /-бензимидазол-1 ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил,
Н = 4'-//2-н-пропил-4-метил-6-/5,6,7,8тетрахидро-имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/ -бифенил-2-карбоксилна киселина
I = 4'-//2-н-пропил-4-метил-6-/5,6,7,8тетрахидро-имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5ил/-бифенил,
J = 4'-//2-н-пропил-4-хлор-6-/метилбензимидазол-1-ил/-метил/-2-/1Н-тетрахол-5ил/-бифенил хидрохлорид и
К = 4’-//2-н-пропил-4-метил-6-/имидазо/2,1 -в/триазол-6-ил/-бензимидазол-1-ил/метил / -бифенил- 2-карбоксилна киселина.
Описание на метода Ангиотензин II- рецепторна връзка
Тъканта /бял дроб от плъхове/ се хомогенизира в трис-буфер /50 mmol трие., 150 mmol натриев хлорид, 5 mmol EDTA, pH 7,40/ и се центрофугира двукратно по 20 min при 20,000 xg. Крайните гранули се ресуспендират в инкубационен буфер /50 mmol трие, 5 mmol магнезиев двухлорид, 0,2% BSA, pH 7,40/ 1:75 отнесено спрямо влажното тегло на тъканта. По 0,1 ml хомогенат се инкубира за 60 min при 37°С с 50 рМ /1257 - ангиотензин 11 /NEN, Dreieich, FRG/ и увеличаваща се концентрация на опитната субстанция в общ обем от 0,25 ml. Инкубацията се завършва чрез бърза филтрация през филтър от стъклени влакна, филтърът се промива с по 4 ml леденостуден буфер /25 mmol трие, 2,5 mmol магнезиев хлорид, 0,1% BSA, pH 7,40/. Радиоактивността се установява с гама-брояч. От кривата доза-активност се установява съответната 1С50-стойност.
Субстанциите А до К показват по описания по-горе тест следните 1С30-стойности:
Субстанция ICJ0 - [пМ]
А 3,7
В 14,0
С 1,2
D 20,0
Е 12,0
F 26,0
G 3,4
Н 1,2
I 1,7
J 20,0
К 7,8
Допълнително съединенията А, В, С, D, Е и G са тествани върху будни, ренални хипертензивни плъхове след орално приемане по познати от литературата методи за тяхната активност /действие/.
Освен това при приемане на посочените по-горе съединения в една по-висока доза от 30 mg/kg i.v. не се наблюдават токсични странични явления /действия/, например никакво инотропно действие и никакви смущения на сърдечния ритъм. Освен това съединенията са добре поносими.
Въз основа на техните фармакологични свойства новите съединения и техните физиологично поносими соли са подходящи за терапия на хипертония и сърдечна недостатъчност, също така за третиране на иехемични периферни смущения на кръвообращанието, на миокардна иехемия /ангина/, за превенция на прогресивна сърдечна недостатъчност след инфарт на миокарда, за третиране на диабетна невропатия, на глаукома, на гастроинтестинални заболявания и заболявания на дихателните пътища.
Освен това новите съединения и техните физиологичнопоносими соли са подходящи за третиране на пулмонални заболявания, например на възпаление на дробовете, и на хронични бронхити, за превенция на артериална рестеноза след ангиопластия, на удебеляване на съдовите стени след операция на съдовете, за третиране на артериосклероза и на диабетична ангиопатия. Въз основа на повлияването на ацетилхолиновото и допаминовото освобождаване чрез ангиотензин в мозъка новите ангиотензин-антагонисти са подходящи за намаляване на смущенията в централната нервна система, например при депресия, при болестта на Алцхаймер, при Паркинсонов синдром, при булимия, както и при смущения на когнитивните функции.
Необходимата дозировка за постигане на съответно действие при възрастни за интравенозно приемане е целесъобразно да бъде от 20 до 100 mg, за предпочитане от 30 до 70 mg, а при орално приемане от 50 до 200 mg, за предпочитане от 75 до 150 mg, обичайно 1 до 3 пъти дневно.Сьединенията съгласно изобретението с обща формула I се комбинират с други активни субстанции, като например такива понижаващи кръвното налягане, диуретици и/или калциеви антагонисти, заедно с един или повече обичайни носители и/или разредители като например царевично нишесте, тръстикива захар, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/ етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/ полиетиленгликол, пропиленгликол, цетилстеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза или мазнини, съдържащи субстанции като твърди мазнини или техни подходящи смеси в обичайни галенични заготовки като таблети, дражета, капсули, прахове, суспензии или свещички.
За посочените по-горе комбинации подходящи са и следните активни субстанции като например бендрофлументриазид, хлортиазид, хидрохлортиазид, спиронолактон, бензтиазид, циклотиазид, етакринова киселина, фуросемид, метопролол, празосин, атенол, пропранолол, /ди/хидралазин- хидрохлорид, дилтиазем, фелодипин, никрадипин, нифедипин, низолдипин, и нитрендипин. Дозите на тези активни субстанции са целесъобразни в количества 1/5 от обичайната препоръчана дозировка до 1/1 от обичайната препоръчана дозировка. Това означава например от 15 до 200 mg хидрохлортиазид, 125 до 2000 mg хлотриазид, 15 до 200 mg етакринова киселина, 5 до 80 mg фуросемид, 20 до 480 mg пропранолол, 5 до 60 mg фелодипин, 5 до 60 mg нифедипин или 5 до 60 mg нитрендипин.
Следващите примери поясняват по-подробно изобретението.
Пример А. 4'-//2-п-бутил-7-/5-имидазол-1-ил/-фенилокси/-4-метилбензимидазол1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина-хидрат
Разтваря се 0,7 g/1,5 mmol/трет.бутилов естер на 4'-//2-п-бутил-7-/5-/имидазол1 -и л / -фенилокси / - 4 -метил -бензимид азол -1 ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина в 35 ml метиленхлорид, добавят се 5 ml трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура. Разрежда се с метиленхлорид и се екстархира с вода и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Така полученият суров продукт се пречиства в колона със силикагел /големина на зърната: 0,0630,02 mm, естер на ледена оцетна киселина / етанол/ амоняк = 90:10: 0,1/ и изкристализира из ацетон.
Добив: 0,19 g /29,9% от теор./
Т.т. 185-1870С C34H38N«O3 N Н2О Изч. С 71,81 Н 7,09 N 9,85 Пол. 72,03 8,19 9,71
Масспектър: We - М+550 Пример 1. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/ 1 -метилбензимидазол-2-ил /-бензимидазол-1 ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А, като се изхожда от трет.бутилов естер на 4'-/ / 2-п-пропил-4-метил-6/1 -метилбензимидазол2-ил /-бензимидазол-1 -ил /-метил/-бифенил-2карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в диеметилформамид.
Добив: 63,9% от теор.
Т.т. 261 - 263°С
C33HJ0N4O2 /514,60/
Изч. С 77,02 Н 5,87 N 10,89
Пол. 76,90 5,85 10,99
Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:
47/2-п-пропил-4-метил-6-/1-п-пропилбензими дазол- 2-ил / -бензимидазол-1 -ил / -метил/ -бифенил-2-карбоксилна киселина
4'-//2-п-пропил-метил-6-/1 -п-хексилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/ 1-циклопропилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил / -метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
4'//2-п-пропил-4-метил-6-/циклохексилбензимидазол-2-ил / -бензимиадзол-1 -ил /метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Пример 2. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/ 1 -метилбензимидазол-2-ил /-бензимидазол-1 ил/-метил/-2-1Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Към разтвор от 1,60 g /3,3 mmol/47/2п-пропил-4-метил-6-/1 -метилбензимидазол-2ил/-бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/метил/-2-циано-бифенил в 50 ml диметилформамид се добавят 4,3 g /66 mmol/ натриев азид и 3,5 g /66 mmol/ амониев хлорид и сместа се разбърква в продължение на 24 h при температура 140°С. Накрая се смесва с вода и утайката се изсмуква. Така полученият суров продукт се пречиства през силикагел /300 g силикагел, метиленхлорид + 6% етанол/хроматографски.
Добив: 900 mg /15% от теор./Т.т.: 228230°С
C33HMN, /538,70/
Изчис. С 73,58 Н 5,61 N 20,80 Пол: 73,48 5,55 20,70
Аналогично на пример 2 се получават следните съединения:
4'-//2-п-пропил-4-метил-6/1-п-хексилбензимидазолил-2-ил/-бензимидазол-1-ил/метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/бифенил
47/2-п-пропил-4-метил-6-/1-циклобутилбензимидазол-2-ил/бензимидазол-1-ил/метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/бифенил
4'-/ / 2-п-пропил-4-метил-6-/1 -циклохексилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/11 метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/бифенил
Пример 3. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/ бутансултам-1 -ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/ -2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил.
Получава се аналогично на пример 2, като се изхожда от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/ бутансултам-1 -ил/бензимидазол-1 -ил/-метил / -2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 49,0% от теор.
Т.т. от 186°С синтероване
C29H3IN7O2S /541,70/
Изч. С 64,30 Н 5,77 N 18,10 S 5,92
Пол. 64,10 5,39 18,01 5,98
Пример 4. 4'//2-етил-4-метил-6-/бутансултам-1 -ил /-етил-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4’-//2-етил-4-метил-6-/бутансултам-1-ил/бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 60,0% от теор.
Т.т.: аморфен, от 194°С синтероване
Изчис.: С 63,74 Н 5,54 N 18,58 S 6,08
Пол.: 63,83 5,66, 18,41, 5,82
Пример 5. 4'//2-п-бутил-4-метил-6-/бутансултам-1 -ил/-бензимидазол 1 -ил/-метил-2/ 1Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-бутил-4-метил-6-/бутансултам-1-ил/бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 48,0% от теор.
Т.т. аморфен, от 183°С синтероване
C30H33N,O2S /555,10/
Изч. С 64,84 Н 5,99 N 17,64 S 5,77 Пол. 64,53 5,66 17,63 5,55
Пример 6. 4-//2-п-пропил-4-етил-6-бутансултам-1 -ил/ бензимидазол-1 -ил/-метил/-2/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-етил-6-/бутансултам-1 -ил/ -бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-цианобифенил и натриев азид в диемтилформамид.
Добив: 27,0% от теор.
Т.т.: аморфен от 189° синтероване
CmH33N7O2S /555,70/
Изч. С 64,84 Н 5,99 N 17,64 S 5,77 Пол. 64,81 5,68 17,87 5,31.
Пример 7. 4'//2-п-пропил-4-етил-6-/бутансултам-1 -ил/бензимидазол-1 -ил/-метил/-2/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-етил-6-/бутансултам-1 -ил/ -бензимидазол-1-ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 39,0% от теор.
Т.т. аморфен от 212°С синтероване
С2, Н3| N? 02S /541,70/
Изч.: С 64,30 Н 5,77 N 18,10 S 5,92
Пол.: 64,30 5,51 17,99 5,59
Пример 8. 4'-//2-етил-6-/бутансултам1 -ил / -бензимидазол-1 -ил/метил / -2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 47 / 2-п-пропил-4-изопропил-6-/бутансултам1 -ил/-бензимидазол-1 -ил/ -метил/-2-цианобифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 22,0% от теор.
Т.т. аморфен
С31 H3J N7 02 S /569,70/
Изчис. С 65,35 Н 6,19 N 17,21 S 5,63 Пол. 65,13 6,10 17,54 5,40
Пример 9. 47/2-етил-4-изопропил-6-/ бутансултам-1 -ил/бензимидазол-1 -ил/-метил/ -2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-етил-4-изопропил-6- /бутансултам-1 ил/-бензимидазол-1 -ил-метил/-2-цианофенил и натриев азид в диметилфорамид.
Добив: 24,0% от теор.
Т.т. аморфен, от 209°С синтероване С30 Н33 N33 N7 02 S /555,10/
Изч. С 64,84 Н 5,99 N 17,64 S 5,77 Пол.: 64,99 5,71 17,43 5,71
Пример 10. 47/п-пропил-4-трифлуорметил-6-/бутансултам-1 -ил/-бензимидазол-1 ил/-метил-2- /1 Н-тетразол-5-ил/ -бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4’-//2-п-пропил-4-трифлуорметил-6-бутансултам-1 -ил/-бЕнзимидазол-1 -ил /-метил/-2циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 17,0% от теор.
Т.т. 199 - 203°С
С2, Н28 F3 N, 02 S /595,70/
Изч: С 58,48 Н 4,74 N 16,46
Пол.: 58,28 4,43 16,22
Пример 11. 4'-//2-п-бутил-4-метил-6/1 -метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензими дазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 48,0% от теор.
Т.т. 233-235°С
См Н„ N4 02 /528,70/
Изч.: С 77,25 Н 6,10 N 10,60
Пол.: 77,10 5,98 10,46
Пример 12. 4'//2-п-бутил-4-метил-6-/1метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-/ ил / -метил-2- /1Н -тетразол-5-ил / -бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид
Добив: 41,0% от теор.
Т.т. 235-237«С
С34 Н32 N, /552,70/
Изч.: С 73,89 Н 5,84 N 20,28
Пол.: 73,67 5,81 19,93
Аналогично на пример 12 могат да се получат следните съединения:
4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/1 -етилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил-2-/ 1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
4'-//2-п-бутил-4-метил-6/1-циклопропилбензимидазол-2-ил/бензимидазол-1 -ил / метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
47/2-п-бутил-4-метил-6-/1-п-фенилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/метил:-2-1Н-тетразол-5-ил/-бифенил
4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/1 -циклопентилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/метил-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Пример 13. 47/2-п-пропил-4-метил-6/2-оксо-пиперидини-1-ил/-бензимидазол-1ил/метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/2-оксо-пиперидин-1 -ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 51,0% от теор.
Т.т. аморфен, от 140°С синтероване см нз] N7o /505.60/
Изчислено: С 71,26 Н 6,18 N 19,39 Пол.: 71,08 6,22 19,47
Пример 14. 4'-//2-п-бутил-4-метил-6-2оксо-пиперидин-1 -ил/-бензимидазол-1 -ил/метил/-2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от
4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/2-оксо-пиперидин1 -ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 39,0% от теор.
Т.т. аморфен, от 128°С синтероване
С31 Н33 N,0 /519,70/
Изч.: С 71,65 Н 6,40 N 18,87
Пол.: 71,44 6,23 18,59
Пример 15. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/ 2-оксо-пирелидин-1 -ил/-бензимидазол-1 -ил/ -метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се от 4'-//2-п-пропил-4-метил6-/2-оксо-пиперидин-1 -ил/-бензимидазол-1 ил/-метил/-2-/2-трифенилметил-тетразол-5ил/-бифенил чрез отцепване на трифенилметиловата група чрез метанолова солна киселина.
Добив: 51% от теор.
Т.т. аморфен, от 115°С синтероване
См Н31 N,0 /505,60/
Изч.С 71,26 Н 6,18 N 19,39
Пол. 71,51 6,39 19,09
Пример 16. 47/-2-п-пропил-4-метил-6/ имидазол/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол- 1 -ил/-метил/бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/имидазол/1,2-а/пиридин-2-ил/бензимидазол- 1 -ил /-метил/бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 38,0% от теор.
Т.т.: 195 -197°С /след изпаряване на разтворителя/
Т.т.: 299-303° /метиленхлорид/етанол= 20:1/
С32 Нм N4 02 /500,60/
Изч. С 76,78 Н 5,64 N 11,19
Пол.: 76,55 5,61 10,87
Пример 17. 47/2-п-пропил-4-метил-6/ имидазол/1,2-а/пиридин-2-ил /-бензимидазол- 1 -ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогичен на пример 2 от 4/-/ / 2-п-пропил-4-метил-6-/имидазо/1,2-а/ пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 21,0% от теор.
Т.т. от 181°С синтероване сз2 н28 N8 /524,60/
Изч.: С 73,26 Н 5,38 N 21,36
Пол.: 73,10 5,24 21,13
Аналогично на пример 17 се получава и следното съединение:
4’-//2-п-пропил-4-метил-6-/имидазол/ 1,2-а/пиридин-2-ил/бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил.
Пример 18. 4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/ имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина.
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-бутил-4-метил-6/имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/ -бензимидазол1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 51,0% от теор.
Т.т.194-197°С
Си /514,60/
Изч. С 77,02 Н 5,88 N 10,89
Пол.: 76,81 5,78 10,64
Пример 19. 4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/ имидазол/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол1 -ил/-метил/-2-1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 26,0% от теор.
Си Нм Ng /538,60/
Изч.: С 73,58 Н 5,61 N 20,80
Пол.: 73,39 5,40 20,92
Пример 20. 4'//2-п-пропил-4-метил-6-/ имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 ил/-метил/ бифенил-2-карбоксилна киселина.
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-метил6-/имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 47 % от теор.
Т.т.: 224-226°С /след изпаряване на разтворителя/
Т.т.: 294-297°С /метиленхлорид/ етанол = 20:1/
С31 Н27 N, 02 /501,60/
Изч. С 74,23 Н 5,43 N 13,96
Пол.: 74,10 5,31 13,66
Пример 21. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/ имидазо/2,1 -в/триазол-6-ил/-бензимидазол1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна кисели на.
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4метил-6-/имидазо/1,2-в/тиазол-6-ил/бензимидазол/-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 43% от теор.
Т.т. 192-195°С /след изпаряване на разтворителя/
Т.т.: >300°С /метиленхлорид/ етанол = 20:1/
См Ни N4 02 S /506,64/
Изч: С 71,12 Н 5,17 N 11,06 S 6,33 Пол.: 70,97 5,19 10,88 6,09
Пример 22. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/имидазо/2,1 -в/тиазол-6-ил/-бензимидазол1 -ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/имидазо/2,1-в/ тиазол-6-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2циано-бифенил и натриев азид в дитемилформамид.
Добив: 21% от теор.
Т.т.: аморфен, от 196°С синтероване См Нм Ng S /530,67/
Изч.: С 67,90 Н 4,94 N 21,12 S 6,04 Пол.: 67,77 4,84 21,00 5,87
Пример 23. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/ бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/ -2-1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/бензимидазол-2ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 28% от теор.
Т.т. 202-205°С
С32 Нм N, /542,64/
Изч: С 73,26 Н 5,38 N 21,36
Пол.: 73,01 5,22 21,56
Аналогично на пример 23 се получават следните съединения:
4'-//2-етил-4-метил-6/бензимидазол-2ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/бензимидазол-2-ил/-беизимидазол-1-ил/-метил/-2-/1Нтетразол-5-ил/-бифенил
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -п-хексилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил
4'-//2-п-пропил-4-метил-6/1 -циклопро пил-бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил / метил/-2-1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1-циклохесксил-бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/метил/-2-/1 -тетразол-5-ил/-бифенил.
Пример 24. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/ бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина.
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1ил/-метил/бифенил-2-карбонова киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 43% от теор.
Т.т. 239-242°С
C3J Ни N4 02 /500,61/
Изч. С 76,78 Н 5,64 N 11,19
Пол.М 76,55 5,60 11,41
Аналогично на пример 24 се получават и следните съединения:
4'- //2-етил-4-метил-6-/бензимидазол-2ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2карбоксилна киселина
4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина.
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -п-хексилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил / -метил/-фенил-2-карбоксилна киселина
4’-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -циклопропил-2-ил/-бензимидизало-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина.
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -циклохексил-бензимидазол-2-ил /-бензимидазол-1 -ил/метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Пример 25. 4'-//2-п-бутил-6-/2,3-диметилмалеоилкарбоксимино/-4-метил-бензимидазол-1 -ил/-бифенил-2-карбонова киселинасемихидрат
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-бутил-б-/2,3ди-метилмалеоилкарбоксимино/-4-метилбензимидазол-1 -ил /-метанол/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 88,9% от теор.
Т.т. 321-322°С
С32 Н31 N3 04 х 0,5 Н20 /530,62/
Изч.: С 72,43 Н 6,08 N 7,92
Пол.: 72,89 6,16 7,89
Пример 26. 4'-//6-/2,3-диметилмалеоилкарбоксимино/-2-п-пропил-4-метил бензими дазол-1 -ил/1 -метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина-семихидрат.
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//6-/2,3-диметилмалеоилкарбоксимино/-2-п-пропил-4-метил-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 75,4% от теор.
Т.т. 329-331°С
С31 Н29 N3 04 х 0,5 Н20 /516,60/
Изч.: С 72,08 Н 5,85 N 8,13 Пол.: 72,04 5,84 7,96
Пример 27. 4'-//2-п-пропил-4-етил-6-/ 1 -метилбензимидазол-2-ил /-бензимидазол-1 ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-етил6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол1 -ил/-метил-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуорцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 64% от теор.
Т.т.: 217 - 219°С
С34 Н32 N4 02 /528,70/
Изч.: С 77,24 Н 6,10 N 10,60
Пол.: 77,12 6,09 20,56
Пример 28. 4'-//2-п-пропил-4-етил-6-/ 1 -метилбензимидазол-2-ил / бензимидазол-1 ил/-метил/-2-1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-етил-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 15% от теор.
Т.т. 215-217°С
С34 Нз2 Ν» /552,70/
Изч. С 73,89 Н 5,84 N 20,28
Пол.: 73,66 6,02 20,56
Пример 29. 4'-//2-циклопропил-4-метил-6-/1 -метилбензимидазол-2-ил/-бензимиадзол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-циклопропил-4метил-6-/1 -метилбензимидазол-2-ил/ -бензимидазол- 1 -ил /-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в ме тил енхлорид.
Добив: 52% от теор.
Т.т.: 244-246°С
С33 Н28 N4O2 /512,60/
Изч.: С 77,32 Н 5,51 N 10,93
Пол.: 77,75 5,71 10,94
Пример 30. 4'-//2-циклопропил-4-метил6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол1 -ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-циклопропил-4-метил-6-/1 -метилбензимидазол- 2-ил / -бензимидазол-1 -ил / -метил /-2циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 59% от теор.
Т.т.: 245 - 247°С сзз ни Ng /536,65/
Изч.: С 73,86 Н 5,26 N 20,88
Пол.: 73.95 5,42 20,90
Пример 31. 4'-//2-циклобутил-4-метил6-/1 -метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се анлогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'//2-циклобутил-4-метил-6- /1 -метилбензимидазол-2-ил /-бензимидазол- 1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 63% от теор.
Т.т. 189-191°С
С34 Н30 N, 02 /526,60/
Изч.: С 77,55 Н 5,74 N 10,64
Пол.: 77,35 5,92 10,40
Пример 32. 4'-//2-циклобутил-4-метил6-/1 -метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол1-ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-циклобутил-4-метил-6-/1 -метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 61% от теор.
Т.т.: 197 - 199°С Сз4 Нзо Ng /550,70/
Изч. С 74,16 Н 5,49 N 20,35
Пол.: 74,12 5,74 20,67
Пример 33. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/1 -метил-5-флуор-бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/ -метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-метил6-/ 1-метил-5-флуор-бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 34% от теор.
Т.т.: 250 - 252°С
С33 Н29 FN4 02 /532,60/
Изч.: С 74,42 Н 5,49 N 10,52
Пол.: 74,14 5,64 10,54
Аналогично на пример 33 се получава и следното съединение:
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/пиридин-2ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2карбоксилна киселина.
Пример 34. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/ имидазо/ 1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол1 -ил/-метил-2-1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил.
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/имидазо/ 1,2-а/ пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил-2циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 16,5% от теор.
Т.т. от 275°С /разграждане/
С31 Н27 N, х Н20 /543,65/
Изч.: С 68,49 Н 5,38 N 23,19
Пол.: 68,25 5,50 23,37
Аналогично на пример 34 се получават и следните съединения:
/ 2-п-пропил-4-метил-6-/пиридин-2ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Пример 35. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/ 5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/-пиридин2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4метил-6-/5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/пиридин- 2-ил / -бензимидазол-1 -ил / -метил / бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлроид.
Добив: 67% от теор.
Т.т.: от 240°С /синтероване/
CJ2 Н32 N4O2 /504,64/
Изч.: С 76,16 Н 6,39 N 11,10
Пол.: 75,94 6,46 11,20
Аналогично на пример 35 е получават и следните съединения:
4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/-пиридин-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
4'-//2-етил-4-метил-6-/5,6,7,8-тетрахидро-имидазол/1,2-а/-пиридин-2-ил/-бензи16 мидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Пример 36. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/-пиридин2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/-пиридин-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 73,5% от теор.
Т.т. от 275°С /разграждане/ Сз2 H32Ns /528,67/
Изч.: С 72,70 Н 6,10 N 21,20
Пол.: 72,40 6,07 21,48
Аналогично на пример 36 се получават и следните съединения:
47/2-п-бутил-4-метил-6-/5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/-пиридин-2-ил/-бензимидазол-1-/-метил/-2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил
4'-//2-етил-4-метил-6-/5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/-пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/бифенил
Пример 37. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/1 -метил-6-флуор-бензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/ -бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1-метил-6-флуор-бензимидазол-2-ил/бензимидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 76% от теор.
Т.т. 243-245°С
С33 Н2, FN4 02 /532,60/
Изч.: С 74,42 Н 5,49 N 10,52
Пол.: 74,74 5,52 10,77
Масспектър: m/е - 532.
Пример 38. 4'-//2-п-пропил-4-хлор-6-/ 1 -метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -/ ил-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-хлор6-/1 -метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 52,7% от теор.
Т.т. 292-295°С
C32H2,C1N4 02 /535,06/
Rf стойност: 0,30 [силикагел, метиленхлорид/етанол = 19:1]
Изч.: С 71,90 Н 5,08 N 10,45 С1 6,63 Пол.: 71,29 5,21 10,40 6,76
Пример 39. 4'//2-п-пропил-4-метил-6/1 -метилбензимидазол-2-ил /-бензимидазол-1 ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенилхидрохлорид
Получава се аналогично на пример 2 от 47 / 2-п-пропил-4-хлор-6-/1 -метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 54,8% от теор.
Т.т. от 204°С синтероване С32 H27ClNg х НС1 /595,55/
Rf стойност: 0,20 [силикагел, петролев етер/ледена оцетна киселина естер = 1:1 и 1 % ледена оцетна киселина]
Изч.: С 62,55 Н 4,71 N 18,85 С1 11,85 Пол.: 62,34 4,97 18,84 11,57
Пример 40. 4'//2-п-пропил-4-метил-6/1-метил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1-ил/ -метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина а/ 3-метил-4-бутириламино-5-нитроацетофенон
32,6 g /148 mmol/ З-метил-4-бутириламино-ацетофенон се прибавят на порции при разбъркване и температура -15°С към 300 ml димяща азотна киселина и се разбърква още 30 min при -15®С. След това при разбъркване реакционната смес се изсипва върху лед, отделеният суров продукт се изсмуква, промива се с 400 ml вода, суши се и прекристализира из етанол/диетилетер /1:1/.
Добив: 23,8 g /61,0% от теор./
Rf стойност: 0,32 /силикагел, метиленхлорид/
Rf стойност: 0,48 /силикагел, метиленхлорид/ метанол= 50:1 / в/ 3-метил-4-бутириламино-5-нитро-о>бромацетофенон
Към разтвор на 23,8 g /90 mmol/3-метил-4-бутирил-амино-5-нитро-ацетофенон в 900 ml дихлорметан се прибавя при стайна температура и разбъркване разтвор на 16,0 g / 200 mmol/ бром в 140 ml диоксан толкова бавно, че да се осъществи пълното обезцветяване на реакционната смес. Накрая се разбърква в продължение на още 2 h, след това реакционната смес се концентрира до сухо под вакуум. Полученият остатък се стрива с около 20 ml дихлорметан/ диетилетер /1:1/, изсмуква се и се суши. Получават се по този начин 23 g / 74% от теол./3-метил-4-бутириламино-5-нитρο-ω-бромацетофенон, в който е включен около 10% от изходния материал. Полученият продукт се подлага на по-нататъшно взаимодействие без допълнително пречистване.
Rf - стойност: 0,69 /силикагел, метиленхлорид/метанол = 50:1/
Rf - стойност: 0,84/силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1/.
с/ 2-бутириламино-3-нитро-5-/имидазол-4-ил/-толуен
Разтвор от 6,8 g /20 тто1/3-метил-4-бутириламино-5-нитро-со-бромацетофенон в 20 ml формамид се загрява в продължение на 2 h пир 140°С. След това охладеният разтвор се смесва с около 50 ml 1 п амоняк и се разбърква около 15 min. Утаеният суров продукт се изсмуква, промива се с около 50 ml вода и се суши. Получават се 4,4 g /75% от теор./ от продукта, който без допълнително пречистване се подлага на по-нататъшното взаимодействие.
R( - стойност: 0,29/силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1/ д/ 2-бутириламино-3-нитро-5-/1-метил имидазол-4-ил/-толуен
Към разтвор от 2,5 g /8,7 mmol/ 2-бутириламино-3-нитро-5-/имидазол-4-ил/-толуен и
5,2 g /30 mmol/ калиев карбонат - дихидрат в 30 ml диметилсулфоксид се прибавят на капки при стайна температура 1,3 g /9,5 mmol/ метилйодид и накрая се разбъркват в продължение на 2 h. След това реакционната смес се разбърква в около 150 ml вода и накрая се екстрахира четирикратно с по 25 ml ледена оцетна киселина. Органичните екстракти се промиват с около 30 ml вода, сушат се и се концентрират. Така полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография /300 g силикагел, разтворител: метиленхлорид/метанол - 30 : 1/.
Добив: 640 mg /24 % от теор./
Rf-стойност: 0,54 /силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1/ е/ 2-бутириламино-3-амино-5-/1 -метилимидазол-4-ил/-толуен
640 mg /2,1 mmol/ 2-бутириламино-Знитро-5-/1 -метил-имидазол-4-ил/-толуен се хидрират в 30 ml метанол след добавяне на около 200 mg паладий/въглен /20 % при стайна температура и водородно налягане от 5 bar/. След пълното абсорбиране на водорода катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира. Така полученият суров продукт се подлага на по-нататъшно взаимодействие без допълнително пречистване.
Добив: 600 mg /100 % от теор./
Rf-стойност: 0,23 /силикагел, метиленхлорид/ метанол = 9:1/ f/ 2-п-пропил-4-метил-6-/1-метил-имидазол-4-ил/-бензимидазол
600 mg /2,1 mmol/ 2-бутириламино-Замино-5-/1-метил-имидазол-4-ил/-толуен се загряват в продължение на 1 h в 10 ml ледена оцетна киселина в противоток. След това се изпарява под вакуум до сухо, остатъкът се смесва с около 15 ml вода, алкализира се с амоняк и се екстрахира четирикратно с по 10 ml оцетен естер. Органичните екстракти се промиват с около 15 ml вода, сушат се и се концентрират. Така полученият суров продукт се подлага на по-нататъшно взаимодействие без допълнително пречистване.
Добив: 420 mg /79 % от теор./
Rf-стойност: 0,37 /силикагел, метиленхлорид/ метанол = 9:1/ g/ трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1-метил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбонова киселина
Към разтвор от 200 mg /0,79 mmol/ 2п-пропил-4-метил-6-/1 -метил-имидазол-4-ил / -бензимидазол и 90 mg /0,8 mmol/ калиев трет. бутилат в 5 ml диметилсулфоксид се прибавят 280 mg /0,8 mmol/ трет.бутилов естер на 4'бромметил-бифенил-2-карбоксилна киселина и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 90 min, след това се разбърква с около 40 ml вода и се екстрахира четирикратно с по 10 ml оцетен анхидрид. След това органичните екстракти се промиват с 10 ml вода, сушат се и се концентрират до сухо. Така полученият суров продукт се пречиства през хроматографска колона /100 g силикагел, разтворител: дихлорметан/метанол = 30 : 1/.
Добив: 230 mg /56 % от теор./
Rf-стойност: 0,61 /силикагел, метиленхлорид/ метанол = 9:1/ h/ 4'-2-п-пропил-4-метил-6-/1 -метилимидазол-4-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/18 бифенил-2-карбоксилна киселина
Разтвор от 230 mg /0,44 mmol/ трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1метил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1 -ил/метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и 2 ml трифлуороцетна киселина в 10 ml дихлорметан се разбърква една нощ при стайна температура и накрая се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в разредена натриева основа - около 5 ml, и разтворът се неутрализира с оцетна киселина, получената утайка се изсмуква, промива се с вода и се суши.
Добив: 120 mg /59 % от теор./ Т.т.: 293 - 295°С
Rf-стойност: 0,39 /силикагел, метиленхлорид/ метанол = 9:1/
Аналогично на пример 40 се получават и следните съединения:
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -етил-имидазол-4-ил/ -бензимидазол-1 -ил /-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -бензилимидазол-4-ил/-бензимидазол-Кил/-метил/бифенил-2-карбоксилна киселина
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -изопропил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/ -бифенил-2-карбоксилна киселина
Пример 41. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/ 1-метил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1-ил/ метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1-метил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 24 % от теор.
Т.т.: 255 - 257°С
Rf-стойност: 0,24 /силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1/ С29 Н28 N8 Х Н20 /506,62/
Изч.: С 68,75 Н 5,97 N 22,12 Пол.: 68,90 5,97 22,03
Аналогично на пример 41 се получават и следните съединения:
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -етил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-/ 1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1-бензилимидазол-4-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/бифенил-2-карбоксилна киселина
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -изопропил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Пример 42. 4'-//2-етил-4-метил-6-/
5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/пиридин-2ил/-бензимидазол-1 -ил /-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-етил-4-метил-6-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол1-ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 21 % от теор.
Т.т.: аморфен
Rf-стойност: 0,27 /силикагел, метиленхлорид/ етанол = 9:1/
С31 Нзо Ng /514,64/
Изч.: С 72,35 Н 5,88 N 21,78
Пол.: 72,01 5,82 21,44
Пример 43. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/8-метил-имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/8-метил-имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил / -бензимидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 87 % от теор.
Т.т.: 295 - 297°С
Rf-стойност: 0,34 /силикагел, метиленхлорид/ етанол = 9:1/
С33 ΗΜ N4 02 х Н2О /532,65/
Изч.: С 74,41 Н 6,06 N 10,52
Пол.: 74,81 6,05 10,43
Пример 44. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/2-пиридил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-/ 1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-/ / 2-п-пропил-4-метил-6-/2-пиридил/-бензимидазол-Кил/ -метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 56 % от теор.
Т.т.: от 136°С /разграждане/
Сх Н27 N, х Н2О /494,60/
Изч: С 72,85 Н 5,71 N 19,83
Пол.: 72,45 6,01 19,83
Пример 45.
4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/8-метилимидазо/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол1-ил/-метил/-2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/ 8-метил-имидазо/
1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 19 % от теор.
Т.т. аморфен 5
Rf-стойност: 0,36 /силикагел, метиленхлорид/етанол = 9 : 1/
Сзз Нзо N, /538,61/ Масспектър: m/е = 538
Пример 46. 4'-/2-етил-4-метил-6-/5,6, 10
7,8-тетрахидро-имидазо/1,2-а/-пиридин-2-ил/ -бензимидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-/2-етил-4-метил-6-/ 15
5,6,7,8 -тетрахидро-имидазо/1,2-а/пиридин-2ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2карбоксилна киселина и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 50 % от теор. 20
Т.т.: > 300°С
Rf-стойност: 0,16 /силикагел, метиленхлорид/етанол = 9:1/
Пример 47. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/1 -изопропил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1 - 25 ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина Получава се аналогично на пример А от трет.бутилов естер на 4'-//2-п-пропил-4-метил6-/1 -изопропил-имидазол-4-ил/-бензимидазол1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина 30 и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Добив: 84 % от теор.
Т.т.: 285 - 286°С
Rf-стойност: 0,55 /силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1/ 35
Пример 48. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/1 -изопропил-имидазол-4-ил /-бензимидазол-1 ил/-метил/-2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -изопропил-ими- 40 дазол-4-ил /-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-циано-бифенил и натриев азид в диметилформамид.
Добив: 18 % от теор.
Т.т.: аморфен 45
Rf-стойност: 0,29 /силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1/
С3, Н32 N, /516,66/ масспектър: m/е = 516
Пример 49. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6- 50 /1 -бензил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1 -ил/ -метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина
Получава се аналогично на пример А от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -бензил-имидазол-4-ил /-бензимидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-трет.бутилестер и трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.
Пример 50. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6/1 -бензил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1 ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил
Получава се аналогично на пример 2 от 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -бензил-имидазол-4-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-цианобифенил и натриев азид в диметилформамид.
Пример 51. Ампули, съдържащи 50 mg активно вещество на 5 ml
Активно вещество 50 mg
КН2 РО4 2 mg
Na2 НРО4 х 2НаО 50 mg
Натриев хлорид 12 mg
Вода за инжекционна цел от и повече ml
Получаване. В една част от водата се разтварят прахообразните субстанции и изотоните. Добавя се активното вещество и разтворът се довежда с вода до посочения обем.
Пример 52. Ампули, съдържащи 100 mg активно вещество на 5 ml
Активно вещество 100 mg
Метилглукамин 35 mg
Гликофурол 1000 mg
Полиетиленгликол-полипропиленгликол-блокполимер 250 mg
Вода за инжекционна цел от и повече 5 ml
Получаване. В една част от водата се разтваря метилглукамин и към разтвора се добавя активното вещество при разбъркване и загряване. След добавяне на разтворителя с вода разтворът се довежда до посочените обеми.
Пример 53. Таблети, съдържащи 50 mg активно вещество
Калциев фосфат 70,0 mg
Млечна захар 40,0 mg
Царевично нишесте 35,0 mg
Поливинилпиролидон 3,5 ml
Магнезиев стеарат 1,5 mg
200,0 mg
Получаване. Активното вещество, калциев фосфат, млечна захар и царевично нишесте се омокрят едновременно с воден разтвор на поливинилпиролидон. Сместа се пода20 ва на 2 mm-ово сито и се суши в сушилна камера с циркулиращ въздух при 50°С и отново се прецежда.
След смесване на омаслителите гранулатът се пресова на таблети.
Пример 54. Дражета, съдържащи 50 mg активно вещество щество и царевичното нишесте и се омокрят с вода. Влажната маса се прецежда и се суши. Сухият гранулат се прецежда и се смесва с магнезиев стеарат. Крайната смес се влага в твърди капсули големина 1.
Пример 57. Орални суспензии, съдържащи 50 mg активно вещество на 5 ml
Активно вещество 50,0 mg
Лизин 25,0 mg
Млечна захар 60,0 mg
Царевично нишесте 34,0 mg
Желатин 10,0 mg
Магнезиев стеарат 1,0 mg 180,0 mg
Получаване. Активното вещество се смесва със спомагателно средство и се овлажнява с воден разтвор на желатин. След прецеждане и сушене гранулатът се смесва с магнезиев стеарат и се пресова на дражета.
Така получените дражета могат да бъдат покрити по познат начин с обвивка. Към суспензиите и разтворите може да се добави и багрилно вещество.
Пример 55. Дражета, съдържащи 100 mg активно вещество
Активно вещество 100,0 mg
Лизин 50,0 mg
Млечна захар/лактоза/ 86,0 mg
Царевично нишесте 50,0 mg
Поливинилпиролидон 2,8 mg
Микрокристална целулоза 60,0 mg
Магнезиев стеарат 1,2 mg
350,0 mg
Получаване. Активното вещество се смесва със спомагателно средство и се омокря с воден разтвор на поливинилпиролидон. Омокрената маса се прецежда през 1,5 mmово сито и се суши при 45°С. След сушенето отново се прецежда и се смесва с магнезиев стеарат. Получената смес се пресова на дражета.
Така получените дражета могат да бъдат покрити по познат начин с обвивка. Към суспензиите и разтворите може да се добави и багрилно вещество.
Пример 56. Капсули, съдържащи 250 mg активно вещество
Активно вещество 250,0 mg
Царевично нишесте 68,5 mg
Магнезиев стеарат 1,5 mg
320,0 mg
Получаване. Смесват се активното ве-
Активно вещество 50,0 mg
Хидроксиетилцелулоза 50,0 mg
Сорбинова киселина 5,0 mg
Сорбит 70 %-ен 600,0 mg
Глицерин 200,0 mg
Аромат 15,0 mg
Вода 5,0 ml
Получаване. Дестилирана вода се заг-
рява до 70°С. В нея се разтваря при разбъркване хидроксиметилцелулоза. Чрез добавяне на сорбитен разтвор и глицерин става охлаждане до стайна температура. При стайна температура се добавят сорбинова киселина, аромат и активно вещество. За да се обезвъздуши, суспензията се изсмуква при разбъркване. Една доза = 50 mg се съдържа в 5,0 ml.
Пример 58. Супозитории, съдържащи 100 mg активно вещество
Активно вещество 100,0 mg
Адепс солидус 1600,0 mg
1700,0 mg
Получаване. Твърдата мазнина се стопява. Към стопилката се прибавя при 40°С смляната активна субстанция и се диспергира. Охлажда се до 38°С и се излива в предварително слабоохладени супозитории форми.

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Бензимидазоли с обща формула в която R] означава флуорен, хлорен или бромен атом, една алкил-, циклоалкил-, флуорметил-, дифлуорметил- или трифлуорметил група, R2 означава, в даден случай заместена с една или две алкилови групи или с една тетраметилен- или пентаметиленова група, 5-, 6или 7-членна алкиленимино- или алкенилени21 минова група, в която една метиленова група е заместена с една карбонилова или сулфонилова група, една, в даден случай заместена с една алкилова или фенилова група, моно- или дизаместена малеинкарбоксиимидо група, при 5 което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, една, в даден случай заместена на 1- място с алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома или една циклоалкилова група, бензимидазол-2-ил или 4,5,6,7-тетрахидро-бен- 10 зимидазол-2-ил-група, при което фенилното ядро от споменатите по-горе бензимидазолови групи е заместено допълнително с флуорен атом, една метилова или трифлуорметилова група, една имидазо/1,2-в/триазол-6-ил-, ими- 15 дазо/1,2-а/пиридин-2-ил-, 5,6,7,8-тетрахидроимидазо/1,2-а/пиридин-2-ил, имидазо/1,2-а/ пиридин-2-ил, имидазо/4,5-в/пиридин-2-ил-, имидазо-/4,5-с/пиридин-2-ил-, имидазо/1,2-с/ пиридин-2-ил-, имидазо/ 1,2-а/пиразин-2-ил-, 20 имидазо/1,2-в/пиридазин-2-ил-, пурин-8-ил-, имидазо/4,5-в/пиразин-2-ил-, имидазо/4,5-с/ пиридазин-2-ил-, или имидазо/4,5-д/пиридазин-2-ил- група, една пиридинова група или една, в даден случай заместена на първо място 25 с една алкилова група или бензилова група, свързана с въглероден атом имидазолова група, която допълнително може да бъде заместена във въглеродния скелет с една алкилова група, R, означава една алкилова група с 1 до 5 въгле- 30 родни атома или циклоалкилова група с 3 до 5 въглеродни атома и R4 означава карбокси- или Ш-тетразолилгрупа, и техни соли с неорганични или органични киселини и основи, при което, ако не е посочено друго, една посочена по- 35 горе алкилна част обикновено съдържа 1 до 3 въглеродни атома, както и една посочена погоре циклоалкилна част съдържа обикновено 3 до 7 въглеродни атома.
  2. 2. Бензимидазол с обща формула I съг- 40 ласно претенция 1, в която Rj означава хлорен атом, една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или една трифлуорметилова група, R^ означава една 5-, 6-, или 7-членна алкилениминогрупа, в която една метиленова група е 45 заместена с една карбонилова или сулфонилова група, една моно- или дизаместена с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или с една фенилова група малеинкарбоксимидогрупа, при което заместителите могат да бъдат 50 еднакви или различни, една заместена на 1място с една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома или една циклоалкилова група бензимидазол-2-ил- или 4,5,6,7-тетрахидро-бензимидазол-2-ил-група, при което фенилното ядро на една от посочените по-горе бензимидазилгрупи допълнително може да бъде заместено с флуорен атом, една метилова група или трифлуорметилова група, една имидазо/1,2-в/ тиазол-6-ил-, имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил-, 5,6,7,8-тетрахидроимидазол/1,2-а/пиридин-2ил-, имидазо/1,2-а/-пиримидин-2-ил-, имидазо/ 4,5-в/пиридин-2-ил-, имидазо/4,5-с/-пиридин-2-ил-, имидазо/1,2-с/пиримидин-2-ил-, имидазо/1,2-а/-пиразин-2-ил-, имидазо/1,2в/пиридазин-2-ил-, пиридин-8-ил, имидазо/ 4,5-в/пиризин-2-ил-, имидазо/4,5-с/пиридазин-2-ил-, или имидазо/4,5-д/пиридазин-2ил-група, една пиридилова група, или една, заместена на 1-място с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или с една бензилова ί група, имидазо/-4-ил-група, която може да бъде допълнително заместена във въглеродния ске-I лет с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни| атома, Rj означава една алкилова група с 1 доf
    5 въглеродни атома или една циклоалкилова група с 3 до 5 въглеродни атома, и R4 означаваί, една карбоксигрупа или IH-тетразолилгрупа,ί и техните соли с неорганични или органични киселини и основи.|
  3. 3. Бензимидазоли с обща формула 1 съгласно претенция 1, в която Rt означава една метилова група или един хлорен атом, R1 означава една 5-, 6- или 7-членна - алкилениминогрупа, в която една метиленова група може да бъде заместена с една карбонилова група или сулфонилова група, една, в даден случай моно- или дизаместена с алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома или с една фенилова група, малеинкарбоксимидогрупа, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, една, в даден случай заместена на 1място с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, бензимидазол-2-ил- или 4,5,6,7-тетрахидро-бензимидазол-2-ил-група, при което фенилното ядро на една от посочените по-горе бензимидазолни групи може да бъде допълнително заместено с един флуорен атом, с една имидазо/ 1,2-а/пиридин-2-ил-, 5,6,7,8тетрахидро-имидазо/1,2-а/-пиридин-2-ил-, имидазо/ 1,2-а/пиримидин-2-ил- или имидазо/1,2-в/триазол-6-ил-група, или една, заместена на 1-място с алкилова група с 1 до 3 i въглеродни атома, имидазол-4-ил-група, R3 I означава една алкилова група с 1 до 5 въглеродни атома или една циклоалкилова група с 3 до 5 въглеродни атома и R4 означава една карбоксилова или 1Н-тетразолилна група, и техните соли с неорганични или органични киселини или основи.
  4. 4. Бензимидазоли с обща формула I съгласно претенция 1, както следва:
    а/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил / -метил/ -бифенил-2-карбоксилна киселина,
    Ь/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол- 1-ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил, с/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/бутансултам-1 -ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-/ 1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил, d/ 4'-//2-п-бутил-6-/2,3-диметилмалеинкарбоксимино/-4-метилбензимидазол-1 -ил / -метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина, е/ 4'-//2-циклопропил-4-метил-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина, f/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1 -метил-
  5. 5-флуор-бензимидазол-2-ил /-бензимидазол-1 ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина, g/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/имидазо/ -1,2-а/пиримидин-2-ил/ -бензимидазол-1-ил/метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил/-бифенил, h/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/5,6,7,8тетрахидро-имидазо-/1,2-а/пиридин-2-ил/бензимидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина, i/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/5,6,7,8тетрахидро-имидазо-/1,2-а/пиридин-2-ил/бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-
    5-ил/-бифенил, j/ 4'-//2-п-пропил-4-хлор-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил /-метил/-2-/1 Н-тетрахол-5-ил/-бифенил, к/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/имидазо/
    2,1 -в/тиазол-6-ил/бензимидазол-1 -ил/-метил/ -бифенил-2-2-карбоксилна киселина,
    1/ 4'-//2-етил-4-метил-6-/бутансултам1 -ил/-бензимидазол/-1 -ил/-метил/-2-/1Нтетразол-5-ил/-бифенил, т/ 4'-//2-п-бутил-4-метил-6-/1 -метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил, п/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/имидазо/
    1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина, о/ 4'-/ /2-п-пропил-4-метил-6-/имидазо/
    1.2- а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1 -ил/-метил/-2-/1 Н-тетразол-5-ил /-бифенил, р/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/имидазо/
    1.2- в/тиазол-6-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-2-/1Н-тетразол-5-ил/-бифенил, q/ 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/ 1-метил-
  6. 6-флуор-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/бифенил-2-карбоксилна киселина и г/ 4'-//2-етил-4-метил-6-/5,6,7,8-тетрахидро-имидазо-/1,2-а/пиридин-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина, и техните соли с неорганични или органични киселини и основи.
    5. 4'-//2-п-пропил-4-метил-6-/1-метилбензимидазол-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина и нейните соли с неорганични или органични киселини и основи.
    6. 4'-//2-етил-4-метил-6-/5,6,7,8-тетрахидро-имидазо/ 1,2-а/-пиридин-2-ил/-бензимидазол-1-ил/-метил/-бифенил-2-карбоксилна киселина.
  7. 7. Физиологично поносими соли на съединения съгласно най-малко една от горните претенции 1 до 6 с неорганични или органични киселини и основи.
  8. 8. Лекарствено средство, съдържащо едно съединение съгласно най-малко една претенция 1 до 6 или една физиологично поносима сол съгласно претенция 7 едновременно в даден случай с един или повече носители и/ или разредители.
  9. 9. Приложение на едно съединение съгласно най-малко една претенция от 1 до 7 за получаване на лекарствени средства с ангиотензин-антагонистично действие.
  10. 10. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че по нехимически път едно съединение съгласно най-малко една претенция от 1 до 7 се преработва с един или повече носители и/или разредители.
  11. 11. Метод за получаване на бензимидазоли съгласно претенции 1 до 7, характеризиращ се с това, че а/ едно съединение с обща формула в която R, и R2 имат значенията, посочени в претенции от 1 до 6, един от остатъците Х( или У] означават една група с обща формула и другият остатък X! или У! означава една група с обща формула
    V
    - ни Λξ — Rv при което Rj и R4 имат значенията, посочени в претенции от 1 до 6, R8 означава водороден атом или една R3CO-rpyna, при което R3 има значенията, посочени по-горе,
    Zj и Z2, които могат да бъдат еднакви или различни, означават в даден случай заместени аминогрупи или в даден случай заместена с нисша алкилова група хидрокси- или меркаптогрупа или Тх и Z2 заедно означават един кислороден или серен атом, една, в даден случай заместена с алкилова група с един до 3 въглеродни атома, иминогрупа, една алкилендиокси- или алкилендитиогрупа с обичайно 2 или 3 въглеродни атома, при което обикновено остатъците X! и У! означават една група с обща формула или zi z2
    - НН V.
    се циклизира, и в даден случай така полученият съответен N-оксид се редуцира, или в/ един бензимидазол с обща формула в която R, и R3 имат значенията, посочени в претенции от 1 до 6, взаимодейства с едно съединение с обща формула нуклеофилна изходна група, или с/ за получаване на едно съединение с обща формула I, в която R4 означава една карбоксилна група, едно съединение с обща формула в която Rj до R3 имат посочените в претенции от 1 до 6 значения, R4' означава една превръщаща се чрез хидролиза, термолиза или хидрогенолиза карбоксилна група, което съединение се превръща в съответното карбоксисъединение или d/ за получаване на съединение с обща формула I, в която R4 означава една 1Н-тетразолилова група, една защитна група от съединение с обща формула в която Rp R2 и Rj имат посочените в претенции от 1 до 6 значения и R4 означава една защитена на 1-място или З-място с една защитна група 1Н-тетразолилова група, се отцепва или е/ за получаване на съединение с обща формула I, в която R4 означава една 1Н-тетразолилова група, едно съединение с обща формула «4 в която R4 има посочените по-горе значения в претенции от 1 до 6 и Z3 означава една в която R, до Rj имат значенията, посочени в претенции от 1 до 6, взаимодейства с азотоводородна киселина или нейни соли или f/ за получаване на съединения с обща формула I, в която R2 има посочените в пре24 тенции от 1 до 6 значения, имидазо/1,2-а/пиридин-2-ил, имидазо/ 1,2-а/-2-ил-, имидазо/
    1,2-с/пиримидин-2-ил-, имидазо/1,2-а/пиразин-2-ил-, имидазо/ 1,2-в/пиридазин-2-ил-, или имидазо/1,2-в/тиазол-6-ил-групи, едно съеди- 5 нение с обща формула (VIII) nh2 в която радикалите А, В, С и D означават една, в даден случай заместена с една метилова група, метиленова група или азотен атом и обичайните за радикалите А, В, С и D метиленови групи или А и В обикновено означават една метиленова група и -C=D- група 15 означава серен атом, взаимодейства със съединение с обща формула в която Rp Rj и R4 имат значенията, посочени в претенции от 1 до 6, и Z4 означава един халогенен атом, като например хлорен или бромен, или 30 g/ за получаване на съединения с обща формула I, в която R2 има посочените в претенции от 1 до 6 значения бензимидазол-2ил-, имидазо/4,5-в/пиридин-2-ил-, имидазо/
    4,5-с/-пиридин-2-ил-, имидазо/4,5-в/пиразин- 35 2-ил-, имидазо/4,5-с/-пиридазин-2-ил-, имидазо/4,5-д/пиридазин-2-ил-, или пурин-8-илгрупи, едно съединение с обща формула в която един или два от радикалите Ар
    Вр Cj или D, означават един азотен атом и останалите части на радикалите Ар Вр С, или D, означават метиленова група, както и RH означава един водороден или флуорен атом, една метилова или трифлуорметилова група, един от радикалите Х2 или У2 означава една RJ3-NH-rpyna, а другият Х2 или У2 означава една група с обща формула в която Rp Rj и R4 имат значенията, посочени в претенции от 1 до 6, един от радикалите R13 или R]4 означава водороден атом, а другият радикал R13 или R14 означава водороден атом, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, Ζ5 и Z6, които могат да бъдат еднакви или различни, означават заместени аминогрупи, или в даден случай заместени с алкилови групи, хидрокси- или меркаптогрупи, или Ζ3 и Ζ6 означават заедно един кислороден или серен атом, една, в даден случай заместена с една алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, иминогрупа, една алкилендиоксигрупа или алкилендитиогрупа с обичайно 2 до 3 въглеродни атома, се циклизира, и в даден случай така полученият съответен N-оксид се редуцира, и така полученото съединение, в даден случай накрая се хидролизира и при необходимост използваната за защита от реактиви група по време на взаимодействието при случаи а/ до g/ се отцепва, и/или при необходимост така получената изомерна смес се разделя на съставящите я изомери, и/или така полученото съединение с обща формула I се превръща в негова сол, особено при фармацевтично прилагане се превръща в негова физиологично поносима сол с неорганични или органични киселини и основи.
BG98408A 1991-02-06 1994-01-24 Бензимидазоли,лекарствени средства, които ги съдържат, и процес за тяхното получаване BG62309B2 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4103492A DE4103492A1 (de) 1991-02-06 1991-02-06 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117121A DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1991-05-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4137812A DE4137812A1 (de) 1991-02-06 1991-11-16 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG62309B2 true BG62309B2 (bg) 1999-07-30

Family

ID=27202166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98408A BG62309B2 (bg) 1991-02-06 1994-01-24 Бензимидазоли,лекарствени средства, които ги съдържат, и процес за тяхното получаване

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0502314B1 (bg)
JP (1) JP2709225B2 (bg)
AT (1) ATE166346T1 (bg)
BG (1) BG62309B2 (bg)
CA (1) CA2060624C (bg)
CH (1) CH0502314H1 (bg)
CZ (1) CZ287607B6 (bg)
DE (2) DE10299029I2 (bg)
DK (1) DK0502314T3 (bg)
ES (1) ES2118095T4 (bg)
FI (1) FI105547B (bg)
HK (1) HK1011145A1 (bg)
HR (1) HRP940752B1 (bg)
HU (2) HU217084B (bg)
IE (1) IE81111B1 (bg)
IL (1) IL100864A (bg)
LU (3) LU90372I2 (bg)
MX (1) MX9200509A (bg)
NL (2) NL990007I2 (bg)
NO (3) NO301585B1 (bg)
NZ (1) NZ241515A (bg)
PL (1) PL169675B1 (bg)
RU (1) RU2053229C1 (bg)
SG (1) SG50481A1 (bg)
SI (1) SI9210098B (bg)
SK (1) SK279261B6 (bg)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW274551B (bg) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5972990A (en) † 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3057471B2 (ja) 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PT853477E (pt) * 1995-10-06 2003-01-31 Novartis Ag Antagonistas de receptores at1 para prevencao e tratamento de insuficiencia renal pos-isquemica e para proteccao de rim isquemico
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
CA2306216C (en) * 1997-10-17 2011-06-07 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of cachexia and wasting
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
SI1588706T1 (sl) * 1998-12-23 2012-01-31 Novartis Ag Tableta valsartana
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
DE10153737A1 (de) * 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
ES2298351T5 (es) 2002-01-16 2012-01-26 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319592A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB2414019A (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
CN101039917A (zh) 2004-10-15 2007-09-19 特瓦制药工业有限公司 制备替米沙坦的方法
EP1806332A4 (en) 2004-10-27 2010-03-31 Daiichi Sankyo Co Ltd BENZENE COMPOUND HAVING TWO OR MORE TWO SUBSTITUENTS
ITMI20050801A1 (it) 2005-05-03 2006-11-04 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di telmisartan
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
EP1912975B1 (en) * 2005-07-19 2013-01-16 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of telmisartan
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
WO2008096829A1 (ja) 2007-02-07 2008-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. ３環系化合物
FR2916757B1 (fr) * 2007-05-30 2009-07-17 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EA200901619A1 (ru) * 2007-07-03 2010-04-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения телмисартана
US8212052B2 (en) * 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
US8445693B2 (en) 2008-03-20 2013-05-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin II antagonists
EP2103588A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. 2'-Halobiphenyl-4-yl intermediates in the synthesis of angiotensin II antagonists
EP2103609A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin ii antagonists
WO2009123483A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of telmisartan
EP2291177A2 (en) 2008-05-05 2011-03-09 Farmaprojects, S.A. Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
EP2123648A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010004385A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of pure 4'-[4-methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid
EP2149566A1 (en) 2008-07-15 2010-02-03 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of telmisartan
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2327690A4 (en) 2008-08-06 2012-03-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd TRICYCLIC CONNECTION
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
SI2443094T1 (sl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo telmisartana
EP2277866A1 (en) 2009-06-22 2011-01-26 Inke, S.A. Process for preparing telmisartan
WO2011002423A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
EP2305650A1 (en) 2009-09-21 2011-04-06 Chemo Ibérica, S.A. Novel process for the preparation of telmisartan
CN101798300B (zh) * 2010-02-23 2013-09-25 陈志龙 N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
BR112014004370A2 (pt) 2011-08-26 2017-03-21 Wockhardt Ltd métodos para tratar distúrbios cardiovasculares
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
SG11201510409QA (en) * 2013-06-21 2016-01-28 Zenith Epigenetics Corp Novel bicyclic bromodomain inhibitors
EP3010917B1 (en) 2013-06-21 2018-01-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
US10292968B2 (en) 2014-12-11 2019-05-21 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
JP2017538721A (ja) 2014-12-17 2017-12-28 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメインの阻害剤
JP5871294B1 (ja) 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US20200316029A1 (en) 2016-05-30 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
KR101872726B1 (ko) 2016-07-28 2018-06-29 주식회사 씨트리 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US10905676B2 (en) 2017-07-07 2021-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats
SG11202009314XA (en) * 2018-03-30 2020-10-29 Univ Kyoto Heterocyclic compound
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
CA3233464A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Bolt Biotherapeutics, Inc. Asymmetric bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Also Published As

Publication number Publication date
NL990007I2 (nl) 1999-07-01
RU2053229C1 (ru) 1996-01-27
HRP940752A2 (en) 1997-04-30
ES2118095T3 (es) 1998-09-16
IE81111B1 (en) 2000-03-08
HU9200355D0 (en) 1992-04-28
HU211524A9 (en) 1995-11-28
HRP940752B1 (en) 2001-02-28
CA2060624A1 (en) 1992-08-07
JP2709225B2 (ja) 1998-02-04
HUT60493A (en) 1992-09-28
IL100864A0 (en) 1992-11-15
IL100864A (en) 1996-01-19
AU1070792A (en) 1992-08-13
HK1011145A1 (en) 1999-07-02
NO2002011I2 (no) 2008-03-03
DE59209330C5 (de) 2013-10-31
CS30692A3 (en) 1992-08-12
NL300095I1 (nl) 2002-09-02
NO920476D0 (no) 1992-02-05
ATE166346T1 (de) 1998-06-15
EP0502314B1 (de) 1998-05-20
EP0502314A1 (de) 1992-09-09
LU90372I2 (fr) 1999-05-12
MX9200509A (es) 1992-08-01
AU655794B2 (en) 1995-01-12
FI105547B (fi) 2000-09-15
DK0502314T3 (da) 1999-03-29
FI920486A (fi) 1992-08-07
NO301585B1 (no) 1997-11-17
SG50481A1 (en) 1998-07-20
NO920476L (no) 1992-08-07
SI9210098B (sl) 2000-06-30
DE10299029I2 (de) 2006-06-29
NO2011005I1 (no) 2011-05-16
CA2060624C (en) 1999-12-21
PL293387A1 (en) 1993-01-25
HU217084B (hu) 1999-11-29
IE920373A1 (en) 1992-08-12
NL990007I1 (nl) 1999-06-01
FI920486A0 (fi) 1992-02-05
SI9210098A (en) 1994-12-31
CZ287607B6 (cs) 2001-01-17
NL300095I2 (nl) 2002-11-01
DE10299029I1 (de) 2003-01-23
CH0502314H1 (bg) 2012-03-15
SK279261B6 (sk) 1998-08-05
NZ241515A (en) 1994-10-26
JPH04346978A (ja) 1992-12-02
DE59209330D1 (de) 1998-06-25
LU90950I2 (fr) 2002-10-30
PL169675B1 (pl) 1996-08-30
LU91802I2 (fr) 2011-05-30
ES2118095T4 (es) 2011-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62309B2 (bg) Бензимидазоли,лекарствени средства, които ги съдържат, и процес за тяхното получаване
FI105811B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
EP0682021A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
DE4212748A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK279409B6 (sk) Benzimidazoly, spôsob ich výroby a liečivo s ich o
EP0560330A2 (de) Substituierte Benzimidazolylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH06211807A (ja) ベンズイミダゾール類、それを含む医薬組成物及びその製造方法
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물