DE4207904A1 - Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Benz­ imidazolylderivate der allgemeinen Formel

deren Gemische von Stellungsisomeren sowie deren Salze, ins­ besondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiolo­ gisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigen­ schaften aufweisen, insbesondere Angiotensin-antagonistische Wirkungen, vorzugsweise Angiotensin-II-antagonistische Wir­ kungen.

In der obigen allgemeinen Formel bedeuten
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist und in der zusätzlich eine unsubstitu­ ierte Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolyl-, Benzimidazol­ yl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylaminogruppe, welche bei­ de am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein können,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen­ gruppe ersetzt sein kann,
eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethy­ lengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disub­ stituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol-2-yl-grup­ pe, wobei der Phenylkern in einer vorstehend erwähnten Benz­ imidazol-2-ylgruppe zusätzlich durch ein Fluoratom, eine Me­ thyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, eine Imidazo(2,1-b)thiazol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo- (1,2-a)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo- (4,5-c)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo- (1,2-a)pyrazin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyridazin-2-yl-, Imidazo- (4,5-c)pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2- yl-, Imidazo(4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyrida­ zin-2-yl-gruppe,
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Pipe­ ridin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrroli­ din- oder Piperidinring durch eine Carbonyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe sub­ stituierte Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder 1-Oxido­ thiomorpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Imida­ zol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkylgruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substi­ tuierte Alkylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Al­ kyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal­ ten können,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dial­ kylaminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 6 Koh­ lenstoffatome enthalten kann, oder eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird, oder
eine R₅-NR₄-CO-NR₃-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R₃ und R₄ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
R_a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen in jedem Alkylteil,
R_b eine Carboxy-, Cyano-, Hydroxysulfonyl-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-tetrazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetra­ zolylgruppe, eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird, eine Alkancarbonylaminosul­ fonyl-, Benzoylaminosulfonyl-, Alkansulfonylaminocarbonyl-, Trifluormethansulfonylaminocarbonyl- oder Phenylsulfonylami­ nocarbonylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen die Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und
R_c eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die in den vorstehend erwähnten Gruppen erwähnten Alkyl- und Alk­ oxyteile jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten können.

Unter dem vorstehend erwähnten Begriff "eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird," sind beispielsweise deren Ester der Formeln

-CO-OR′,
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-OR′′′

in denen
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh­ lenstoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeuten, zu ver­ stehen.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel I weisen wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die Verbindungen der Formel I, in der R_b eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird, eine Carboxy- oder 1H-Tetra­ zolylgruppe bedeutet, insbesondere wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, da diese Angiotensin-Antagonisten, insbe­ sondere Angiotensin-II-Antagonisten, darstellen. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_b beispiels­ weise die Cyano-, 1-Triphenylmethyl-tetrazolyl- oder 2-Tri­ phenylmethyl-tetrazolylgruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Benzimidazol-1-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-1-yl-, Imidazo- (4,5-c)pyridin-1-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl- und Imid­ azo(4,5-c)pyridin-3-yl-benzimidazolylmethyl-Derivate der obi­ gen allgemeinen Formel I, deren Gemische von Stellungsisome­ ren und deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische An­ wendung, deren verträglichen Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue Arzneimittel, welche eine der oben erwähnten pharmakolo­ gisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthalten und insbesondere zur Behandlung der Hypertonie und Herzin­ suffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen, der myokardialen Ischamie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard- Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen, Blasenerkran­ kungen, zur Prävention atherosklerotischer Gefäßverände­ rungen und zur Prävention von Restenosen nach operativer Erweiterung von Blutgefäß-Stenosen.

Für die bei der Definition der Reste R_a bis R_b eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise:
Für R_a die Bedeutung der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Iso­ propyl-, n-Butyl-, 1-Methyl-n-propyl-, 2-Methyl-n-propyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 1-Methyl-1-butyl-, 2-Methyl-1-butyl-, 3-Methyl-1-butyl-, 1,1-Dimethyl-1-propyl-, 2,2-Dimethyl-1- propyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino- oder Isopropylaminogruppe,
für R_b die Hydroxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycar­ bonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyl­ oxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, Isoamyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbo­ nyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Ben­ zyloxycarbonyl-, 1-Phenylethyloxycarbonyl-, 2-Phenylethyloxy­ carbonyl-, 3-Phenylpropyloxycarbonyl-, Methoxymethoxycarbo­ nyl-, Cinnamyloxycarbonyl-, Acetoxymethoxycarbonyl-, Propio­ nyloxymethoxycarbonyl-, n-Butyryloxymethoxycarbonyl-, Isobu­ tyryloxymethoxycarbonyl-, n-Pentanoyloxymethoxycarbonyl-, Isopentanoyloxymethoxycarbonyl-, Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, n-Hexanoyloxymethoxycarbonyl-, Cyclopentanoyloxymethoxycar­ bonyl-, Cyclohexanoyloxymethoxycarbonyl-, Phenylacetoxymeth­ oxycarbonyl-, 1-Phenylpropionyloxymethoxycarbonyl-, 2-Phenyl­ propionyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenylbutyryloxymethoxycar­ bonyl-, Benzoyloxymethoxycarbonyl-, 1-Acetoxyethoxycarbonyl-, 1-Propionyloxyethoxycarbonyl-, 1-n-Butyryloxyethoxycarbonyl-, 1-Isobutyryloxyethoxycarbonyl-, 1-n-Pentanoyloxyethoxycarbo­ nyl-, 1-Isopentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Pivaloyloxyethoxy­ carbonyl-, 1-n-Hexanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Cyclopentanoyl­ oxyethoxycarbonyl-, 1-Cyclohexanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Phe­ nylacetoxyethoxycarbonyl-, 1-(1-Phenylpropionyloxy)-ethoxy­ carbonyl-, 1-(2-Phenylpropionyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylbutyryloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-Benzoyloxyethoxy­ carbonyl-, Methoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Ethoxycarbo­ nyloxymethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyloxymethoxycarbo­ nyl-, Isopropyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Butyloxycar­ bonyloxymethoxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyloxymethoxycar­ bonyl-, tert.Butyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Pentyl­ oxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Isoamyloxycarbonyloxymethoxy­ carbonyl-, n-Hexyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Cyclopen­ tyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxy­ methoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 1-Phenylethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycar­ bonyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenylpropyloxycarbonyloxymeth­ oxycarbonyl-, Cinnamyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Ethoxycarbonyl- Oxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Propyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbo­ nyl-, 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Bu­ tyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Isobutyloxycarbonyl­ oxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(tert.Butyloxycarbonyloxy)-ethoxycar­ bonyl-, 1-(n-Pentyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Iso­ amyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Hexyloxycarbonyl­ oxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)-ethoxy­ carbonyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Benzyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(1-Phenylethoxy­ carbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(2-Phenylethoxycarbonyloxy)- ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylpropyloxycarbonyloxy)-ethoxycar­ bonyl-, 1-(Cinnamyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, Hydroxy­ sulfonyl-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-tetra­ zolyl-, 2-Triphenylmethyl-tetrazolyl-, Trifluormethansulfo­ nylaminocarbonyl-, Methansulfonylaminocarbonyl-, Ethansulfo­ nylaminocarbonyl-, n-Propansulfonylaminocarbonyl-, Isopropan- Sulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, 4-Flu­ orphenylsulfonylaminocarbonyl-, 4-Chlorphenylsulfonylamino­ carbonyl-, 4-Bromphenylsulfonylaminocarbonyl-, 4-Methylphe­ nylsulfonylaminocarbonyl-, 4-Methoxyphenylsulfonylaminocar­ bonyl-, Methylcarbonylaminosulfonyl-, Ethylcarbonylaminosul­ fonyl-, n-Propylcarbonylaminosulfonyl-, n-Butylcarbonylamino­ sulfonyl- oder Benzoylaminosulfonylgruppe,
für R_c die der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Iso­ butyl-, n-Butyl-, 1-Methyl-n-propyl-, 2-Methyl-n-propyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 1-Methyl-n-butyl-, 2-Methyl-n-butyl-, n-Hexyl-, 1-Methyl-n-pentyl-, 2-Methyl-n-pentyl-, 3-Methyl- n-pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclo­ hexyl-, Phenyl-, 2-Fluor-phenyl-, 3-Fluor-phenyl-, 4-Fluor­ phenyl-, 2-Chlor-phenyl-, 3-Chlor-phenyl-, 4-Chlor-phenyl-, 2-Brom-phenyl-, 3-Brom-phenyl-, 4-Brom-phenyl-, 2-Methyl­ phenyl-, 3-Methyl-phenyl-, 4-Methyl-phenyl-, 2-Ethyl-phenyl-, 3-Ethyl-phenyl-, 4-Ethyl-phenyl-, 2-n-Propyl-phenyl-, 3-n-Bu­ tyl-phenyl-, 4-n-Pentyl-phenyl-, 2-Hydroxy-phenyl-, 3-Hydro­ xy-phenyl-, 4-Hydroxy-phenyl-, 2-Methoxy-phenyl-, 3-Methoxy­ phenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 2-Ethoxy-phenyl-, 3-Ethoxy-phe­ nyl-, 4-Ethoxy-phenyl-, 2-n-Propoxy-phenyl-, 3-n-Butoxy-phe­ nyl-, 4-n-Hexoxy-phenyl-, 2,4-Difluor-phenyl-, 2,5-Dichlor­ phenyl-, 3,4-Dibrom-phenyl-, 2,4-Dimethyl-phenyl-, 3,4-Di­ methoxy-phenyl-, 3,4-Dihydroxy-phenyl- oder 2-Chlor-5-meth­ oxy-phenylgruppe,
für R₁ die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Trifluorme­ thylgruppe,
für R₂ die des Wasserstoffatoms, der Acetylamino-, Propio­ nylamino-, Butanoylamino-, Pentanoylamino-, Benzoylamino-, N-Acetyl-methylamino-, N-Propionyl-methylamino-, N-Butanoyl- methylamino-, N-Pentanoyl-methylamino-, N-Benzoyl-methylami­ no-, N-Acetyl-ethylamino-, N-Propionyl-ethylamino-, N-Buta­ noyl-ethylamino-, N-Pentanoyl-ethylamino-, N-Benzoyl-ethyl­ amino-, N-Acetyl-isopropylamino-, N-Propionyl-n-propylamino-, N-Butanoyl-n-propylamino-, N-Pentanoyl-isopropylamino-, N-Benzoyl-isopropylamino-, 2-(Imidazol-1-yl)-ethoxy-, 3-(Imi­ dazol-1-yl)-propoxy-, 4-(Imidazol-1-yl)-butoxy-, 5-(Imida­ zol-1-yl)-pentoxy-, 2-(Benzimidazol-1-yl)-ethoxy-, 3-(Benz­ imidazol-1-yl)-propoxy-, 4-(Benzimidazol-1-yl)-butoxy-, 5-(Benzimidazol-1-yl)-pentoxy-, 2-(Tetrahydrobenzimidazol- 1-yl)-ethoxy-, 3-(Tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-propoxy-, 4-(Tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-butoxy-, 5-(Tetrahydrobenz­ imidazol-1-yl)-pentoxy-, Acetylamino-, Propionylamino-, Bu­ tanoylamino-, Isobutanoylamino-, Pentanoylamino-, Phthalimi­ no-, Homophthalimino-, 1-Oxo-isoindolin-2-yl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, 2-Oxo-pyrrolidino-, 2-Oxo­ piperidino-, 2-Oxo-hexamethylenimino-, Propansultam-1-yl-, Butansultam-1-yl-, Pentansultam-1-yl-, Glutarimino-, 3,3-Te­ tramethylen-glutarimino-, 3,3-Pentamethylen-glutarimino-, 2,2-Dimethyl-glutarimino-, 3-Methyl-glutarimino-, 3,3-Dime­ thyl-glutarimino-, 3-Ethyl-glutarimino-, 3-Ethyl-3-methyl­ glutarimino-, 1,3-Cyclopentandicarbonylimino-, 2,4-Dimethyl­ glutarimino-, 2,4-Di-n-propyl-glutarimino-, Maleinsäureimi­ do-, 2-Methyl-maleinsäureimido-, 2-Phenyl-maleinsäureimido-, 2,3-Dimethyl-maleinsäureimido-, 3-Methyl-2-phenyl-malein­ säureimido-, 2,3-Diphenyl-maleinsäureamido-, Pyrrolidin-2- yl-, Pyrrolidin-2-on-5-yl-, Piperidin-2-yl-, Piperidin-2-on- 1-yl-, Piperidin-2-on-6-yl-, Pyridin-2-yl-, Chinolin-2-yl-, Isochinolin-1-yl-, Isochinolin-3-yl-, 1-Methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Ethyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Butyl-imidazol-4-yl-, 1-Isobutyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Pentyl-imidazol-4-yl-, 1-Isoamyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Hexyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Hexyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(1-Methyl-n-pen­ tyl)-imidazol-4-yl-, 1-(1-Ethyl-n-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(1-Methyl-n-hexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(1-Ethyl-n-pentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(1-n-Propyl-n-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-Heptyl-imidazol-4-yl-, 1-Ethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropyl-2-methyl-imi­ dazol-4-yl-, 1-n-Butyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isobutyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Pentyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isoamyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Hexyl-2-methyl-imida­ zol-4-yl-, 1-n-Heptyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopropyl­ methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclobutylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopentylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclohexylmethyl-imi­ dazol-4-yl-, 1-Cycloheptylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclo­ propylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclobutylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Cyclopentylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclo­ hexylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cycloheptylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Cyclopropylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclobu­ tylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclopentylpropyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Cyclohexylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclohep­ tylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3,3,3-Trifluorpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-Benzyl-imi­ dazol-4-yl-, 1-(2-Phenylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Phenyl­ propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Fluor-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Chlor-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Chlor-benzyl)-imida­ zol-4-yl-, 1-(4-Trifluormethyl-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methyl-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methyl-benzyl)-imi­ dazol-4-yl-, 1-(3-Methoxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Meth­ oxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-imida­ zol-4-yl-, 1-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-imidazol-4-yl-, 1-Cyclo­ propylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclobutylmethyl-2- methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclopentylmethyl-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Cyclohexylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Cyclo­ heptylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclopropylethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclobutylethyl)-2-methyl-imi­ dazol-4-yl-, 1-(2-Cyclopentylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclohexylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Cyclohep­ tylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclopropylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cyclobutylpropyl)-2-methyl-imi­ dazol-4-yl-, 1-(3-Cyclopentylpropyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Cyclohexylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Cycloheptylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2,2,2- Trifluorethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,3,3-Trifluorpro­ pyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Benzyl-2-methyl-imidazol-4- yl-, 1-(2-Phenylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Phenyl­ propyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Fluor-benzyl)-2-methyl­ imidazol-4-yl-, 1-(4-Chlor-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Chlor-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Trifluorme­ thyl-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methyl-benzyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methyl-benzyl)-2-methyl-imida­ zol-4-yl-, 1-(3-Methoxy-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxy-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,4-Dimeth­ oxy-benzyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,5-Dimethoxy-benz­ yl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Carboxymethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Carboxyethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Carboxypropyl)-imi­ dazol-4-yl-, 1-(4-Carboxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Carb­ oxypentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Carboxyhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Carboxyheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl­ imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxycarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxycarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxycar­ bonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Methoxycarbonylpentyl)-imi­ dazol-4-yl-, 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Methoxycarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Ethoxycarbonyl­ methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonylethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Eth­ oxycarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Ethoxycarbonylpentyl)- imidazol-4-yl-, 1-(6-Ethoxycarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Ethoxycarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-Propoxycarbo­ nylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propoxycarbonylethyl)-imi­ dazol-4-yl-, 1-(3-n-Propoxycarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propoxycarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propoxy­ carbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propoxycarbonylhexyl)- imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propoxycarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Isopropoxycarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxy­ carbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropoxycarbonylpro­ pyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropoxycarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Isopropoxycarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6- Isopropoxycarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Isopropoxycar­ bonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Aminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Aminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Amino­ carbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Aminocarbonylbutyl)-imi­ dazol-4-yl-, 1-(5-Aminocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Aminocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Aminocarbonyl­ heptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Methylaminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Methylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3- Methylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methylamino­ carbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Methylaminocarbonylpen­ tyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Methylaminocarbonylhexyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Methylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Ethylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethylamino­ carbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethylaminocarbonylpro­ pyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethylaminocarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Ethylaminocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Ethylaminocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Ethylami­ nocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylme­ thyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propylaminocarbonylethyl)-imida­ zol-4-yl-, 1-(3-n-Propylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propylaminocarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Pro­ pylaminocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propylamino­ carbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propylaminocarbonylhep­ tyl)-imidazol-4-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Isopropylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Iso­ propylaminocarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Isopropylami­ nocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Isopropylaminocarbo­ nylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Isopropylaminocarbonylheptyl)- imidazol-4-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Di­ methylaminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Dimethylami­ nocarbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Dimethylaminocarbonyl­ pentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Dimethylaminocarbonylhexyl)-imi­ dazol-4-yl-, 1-(7-Dimethylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4- yl-, 1-Diethylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Di­ ethylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diethylamino­ carbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diethylaminocarbonylbu­ tyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diethylaminocarbonylpentyl)-imida­ zol-4-yl-, 1-(6-Diethylaminocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Diethylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Di-n-pro­ pylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Di-n-propylamino­ carbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonyl­ propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Di-n-propylaminocarbonylbutyl)- imidazol-4-yl-, 1-(5-Di-n-propylaminocarbonylpentyl)-imida­ zol-4-yl-, 1-(6-Di-n-propylaminocarbonylhexyl)-imidazol-4- yl-, 1-(7-Di-n-propylaminocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Diisopropylaminocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diiso­ propylaminocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diisopropyl­ aminocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diisopropylamino­ carbonylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diisopropylaminocarbonyl­ pentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Diisopropylaminocarbonylhexyl)- imidazol-4-yl-, 1-(7-Diisopropylaminocarbonylheptyl)-imida­ zol-4-yl-, 1-Morpholinocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Morpholinocarbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Morpho­ linocarbonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Morpholinocarbonyl­ butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Morpholinocarbonylpentyl)-imida­ zol-4-yl-, 1-(6-Morpholinocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Morpholinocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Thiomorpho­ linocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Thiomorpholinocarbo­ nylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Thiomorpholinocarbonylpropyl)- imidazol-4-yl-, 1-(4-Thiomorpholinocarbonylbutyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(5-Thiomorpholinocarbonylpentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Thiomorpholinocarbonylhexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Thio­ morpholinocarbonylheptyl)-imidazol-4-yl-, 1-Oxidothiomorpho­ linocarbonylmethyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Oxidothiomorpholino­ carbonylethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Oxidothiomorpholinocar­ bonylpropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Oxidothiomorpholinocarbo­ nylbutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(5-Oxidothiomorpholinocarbonyl­ pentyl)-imidazol-4-yl-, 1-(6-Oxidothiomorpholinocarbonyl­ hexyl)-imidazol-4-yl-, 1-(7-Oxidothiomorpholinocarbonylhep­ tyl)-imidazol-4-yl-, 1-Carboxymethyl-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Carboxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Carb­ oxypropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Carboxybutyl)-2-me­ thyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Carboxypentyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(6-Carboxyhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Carb­ oxyheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-methyl­ imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxycarbonylpropyl)-2-methyl-imida­ zol-4-yl-, 1-(4-Methoxycarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4- yl-, 1-(5-Methoxycarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7- Methoxycarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Ethoxycar­ bonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonyl­ ethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethoxycarbonylbutyl)-2-methyl­ imidazol-4-yl-, 1-(5-Ethoxycarbonylpentyl)-2-methyl-imida­ zol-4-yl-, 1-(6-Ethoxycarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Ethoxycarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propoxycarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n- Propoxycarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-Prop­ oxycarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propoxy­ carbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propoxycarbo­ nylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propoxycarbonyl­ hexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propoxycarbonylhep­ tyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropoxycarbonylmethyl-2- methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxycarbonylethyl)-2-me­ thyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropoxycarbonylpropyl)-2-methyl­ imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropoycarbonylbutyl)-2-methyl-imi­ dazol-4-yl-, 1-(5-Isopropoxycarbonylpentyl)-2-methyl-imida­ zol-4-yl-, 1-(6-Isopropoxycarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(7-Isopropoxycarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Aminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Aminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Amino­ carbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Aminocarbonyl­ butyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Aminocarbonylpentyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Aminocarbonylhexyl)-2-methyl­ imidazol-4-yl-, 1-(7-Aminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-Methylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Methylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Methylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Methylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Methylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Ethylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethylaminocarbonylethyl)-2-meth yl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Ethylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Ethylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Ethylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-Propylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Propylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-n-Propylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-n-Propylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-n-Propylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Isopropylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Isopropylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Isopropylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Isopropylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Dimethylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Dimethylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Dimethylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Dimethylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Dimethylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Dimethylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Diethylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diethylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diethylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diethylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diethylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Diethylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Diethylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Di-n-propylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Di-n-propylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Di-n-propylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Di-n-propylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Di-n-propylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Di-n-propylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Diisopropylaminocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Diisopropylaminocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Diisopropylaminocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Diisopropylaminocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Diisopropylaminocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Diisopropylaminocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Diisopropylaminocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Morpholinocarbonylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2- Morpholinocarbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3- Morpholinocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Mor­ pholinocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Morpho­ linocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Morpholino­ carbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Morpholinocarbo­ nylheptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Thiomorpholinocarbonyl­ methyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Thiomorpholinocarbonyl­ ethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Thiomorpholinocarbonyl­ propyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Thiomorpholinocarbonyl­ butyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Thiomorpholinocarbonyl­ pentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6-Thiomorpholinocarbonyl­ hexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Thiomorpholinocarbonyl­ heptyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-Oxidothiomorpholinocarbo­ nylmethyl-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Oxidothiomorpholino­ carbonylethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Oxidothiomorpho­ linocarbonylpropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Oxidothio­ morpholinocarbonylbutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(5-Oxido­ thiomorpholinocarbonylpentyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(6- Oxidothiomorpholinocarbonylhexyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(7-Oxidothiomorpholinocarbonylheptyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, 1-(2-Hydroxyethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Hydroxypro­ pyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Hydroxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxyethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxypropyl)-imi­ dazol-4-yl-, 1-(4-Methoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxy­ ethyl)-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-n-Propoxyethyl)-imi­ dazol-4-yl-, 1-(3-n-Propoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-n- Propoxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxyethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Isopropoxypropyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Isoprop­ oxybutyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-imidazol- 4-yl-, 1-(3-Imidazol-1-yl-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4-Imi­ dazol-1-yl-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2,2-Diphenyl-ethyl)-imi­ dazol-4-yl-, 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-imidazol-4-yl-, 1-(4,4- Diphenyl-butyl)-imidazol-4-yl-, 1-(2-Hydroxyethyl)-2-methyl­ imidazol-4-yl-, 1-(3-Hydroxypropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Hydroxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Methoxy­ ethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Methoxypropyl)-2-methyl­ imidazol-4-yl-, 1-(4-Methoxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Ethoxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Ethoxypro­ pyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Ethoxybutyl)-2-methyl-imi­ dazol-4-yl-, 1-(2-n-Propoxyethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-n-Propoxypropyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-n-Prop­ oxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Isopropoxyethyl)-2- methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Isopropoxypropyl)-2-methyl-imi­ dazol-4-yl-, 1-(4-Isopropoxybutyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3-Imi­ dazol-1-yl-propyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(4-Imidazol- 1-yl-butyl)-2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(2,2-Diphenyl-ethyl)- 2-methyl-imidazol-4-yl-, 1-(3,3-Diphenyl-propyl)-2-methyl­ imidazol-4-yl-, 1-(4,4-Diphenyl-butyl)-2-methyl-imidazol- 4-yl-, Benzimidazol-2-yl-, 1-Methylbenzimidazol-2-yl-, 1-Ethylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Propylbenzimidazol-2-yl-, 1-Isopropylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Butylbenzimidazol-2-yl-, 1-Isobutylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Pentylbenzimidazol-2-yl-, 1-n-Hexylbenzimidazol-2-yl-, 1-Cyclopropylbenzimidazol-2-yl-, 1-Cyclobutylbenzimidazol-2-yl-, 1-Cyclopentylbenzimidazol- 2-yl-, 1-Cyclohexylbenzimidazol-2-yl-, 1,5-Dimethyl-benzimi­ dazol-2-yl-, 1,6-Dimethyl-benzimidazol-2-yl-, 1,4-Dimethyl­ benzimidazol-2-yl-, 5-Fluor-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 6-Fluor-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, 5-Trifluormethyl-benz­ imidazol-2-yl-, 5-Trifluormethyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo- (1,2-a)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimidin-2-yl-, Imi­ dazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyridin-2-yl-, Imi­ dazo(2,1-b)thiazol-6-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imi­ dazo(1,2-a)pyrazin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyidazin-2-yl-, Imi­ dazo(4,5-c)pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyra­ zin-2-yl-, Imidazo(4,5-c)pyridazin-2-yl-, Imidazo(4,5-d)pyri­ dazin-2-yl-, 4,5-Dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Methyl- 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Benzyl-4,5-dihydro-2H- pyridazin-3-on-6-yl-, 2H-Pyridazin-3-on-6-yl-, 2-Methyl-pyri­ dazin-3-on-6-yl-, 2-Benzyl-pyridazin-3-on-6-yl-, Aminocarbo­ nylamino-, Methylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonyl­ amino-, N-Methylaminocarbonyl-methylamino-, N-(Dimethylamino­ carbonyl)-methylamino-, N-Dimethylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Dimethylaminocarbonyl-isopropylamino-, N-(Dimethylaminocar­ bonyl)-n-pentylamino-, N-Methylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Methylaminocarbonyl-n-pentylamino-, N-Methylaminocarbonyl­ cyclohexylamino-, Ethylaminocarbonylamino-, N-Ethylaminocar­ bonyl-methylamino-, N-Ethylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Ethylaminocarbonyl-cyclohexylamino-, Diethylaminocarbonyl­ amino-, N-(Diethylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(Diethylami­ nocarbonyl)-ethylamino-, N-(Diethylaminocarbonyl)-n-butylami­ no-, Isopropylaminocarbonylamino-, N-Isopropylaminocarbonyl­ methylamino-, n-Butylaminocarbonylamino-, N-(n-Butylaminocar­ bonyl)-methylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-ethylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-isopropylamino-, N-(n-Butylaminocar­ bonyl)-n-butylamino-, N-(n-Butylaminocarbonyl)-cyclohexylami­ no-, N-(Di-(n-butyl)-aminocarbonyl)-amino-, N-(Di-(n-butyl)­ aminocarbonyl)-methylamino-, N-(Di-(n-butyl)-aminocarbonyl)­ ethylamino-, N-(Di-(n-butyl)-aminocarbonyl)-n-butylamino-, N-(n-Pentylaminocarbonyl)-methylamino-, N-(n-Pentylaminocar­ bonyl)-ethyl-amino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-ethylamino-, n-Hexylaminocarbonylamino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-n-butyl­ amino-, N-(n-Hexylaminocarbonyl)-n-pentylamino-, N-(n-Hexyl­ aminocarbonyl)-cyclohexylamino-, Di-(n-hexyl)-aminocarbonyl­ amino-, N-(Di-(n-hexyl)-aminocarbonyl)-methylamino-, N-((n-hexyl)-methylaminocarbonyl)-amino-, Cyclohexylaminocar­ bonylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-methylamino-, N-Cyclo­ hexylaminocarbonyl-ethylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl- n-butylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-isobutylamino-, N-Cyclohexylaminocarbonyl-n-pentylamino-, N-Cyclohexylamino­ carbonyl-cyclohexylamino-, N-(Ethyl-cyclohexylaminocarbonyl)- methylamino-, N-(Propyl-cyclohexylaminocarbonyl)-methylami­ no-, N-(n-Butyl-cyclohexylaminocarbonyl)-methylamino-, Allyl­ aminocarbonylamino-, Benzylaminocarbonylamino-, N-Benzylami­ nocarbonyl-isobutylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Pyrro­ lidinocarbonylamino-, Pyrrolidinocarbonylmethylamino-, Pi­ peridinocarbonylamino-, Hexamethyleniminocarbonylamino-, Mor­ pholinocarbonylamino-, 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Ethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-n-Propyl-3,4,5,6-te­ trahydro-2-pyrimidon-1-yl-, 3-Isopropyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2-pyrimidon-1-yl-, Hydroxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Eth­ oxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycar­ bonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, Isoamyloxycarbonyl-, n-Hexyl­ oxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbo­ nyl-, Benzyloxycarbonyl-, 1-Phenylethyloxycarbonyl-, 2-Phe­ nylethyloxycarbonyl-, 3-Phenylpropyloxycarbonyl-, Methoxy­ methoxycarbonyl-, Cinnamyloxycarbonyl-, Acetoxymethoxycarbo­ nyl-, Propionyloxymethoxycarbonyl-, n-Butyryloxymethoxycar­ bonyl-, Isobutyryloxymethoxycarbonyl-, n-Pentanoyloxymeth­ oxycarbonyl-, Isopentanoyloxymethoxycarbonyl-, Pivaloyloxy­ methoxycarbonyl-, n-Hexanoyloxymethoxycarbonyl-, Cyclopenta­ noyloxymethoxycarbonyl-, Cyclohexanoyloxymethoxycarbonyl-, Phenylacetoxymethoxycarbonyl-, 1-Phenylpropionyloxymethoxy­ carbonyl-, 2-Phenylpropionyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenylbu­ tyryloxymethoxycarbonyl-, Benzoyloxymethoxycarbonyl-, 1-Acet­ oxyethoxycarbonyl-, 1-Propionyloxyethoxycarbonyl-, 1-n-Buty­ ryloxyethoxycarbonyl-, 1-Isobutyryloxyethoxycarbonyl-, 1-n-Pentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Isopentanoyloxyethoxycar­ bonyl-, 1-Pivaloyloxyethoxycarbonyl-, 1-n-Hexanoyloxyethoxy­ carbonyl-, 1-Cyclopentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Cyclohexano­ yloxyethoxycarbonyl-, 1-Phenylacetoxyethoxycarbonyl-, 1-(1-Phenylpropionyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(2-Phenylpropio­ nyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylbutyryloxy)-ethoxycarbo­ nyl-, 1-Benzoyloxyethoxycarbonyl-, Methoxycarbonyloxymethoxy­ carbonyl-, Ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Propyloxycar­ bonyloxymethoxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyloxymethoxycar­ bonyl-, n-Butyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Isobutyloxy­ carbonyloxymethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyloxymethoxy­ carbonyl-, n-Pentyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Isoamyl­ oxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyloxymethoxy­ carbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Cyclo­ hexyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyloxy­ methoxycarbonyl-, 1-Phenylethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenylpropyloxy­ carbonyloxymethoxycarbonyl-, Cinnamyloxycarbonyloxymethoxy­ carbonyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Eth­ oxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Propyloxycarbonyloxy)- ethoxycarbonyl-, 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Butyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Isobutyloxycar­ bonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(tert.Butyloxycarbonyloxy)-eth­ oxycarbonyl-, 1-(n-Pentyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Isoamyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Hexyloxycar­ bonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)-eth­ oxycarbonyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Benzyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(1-Phenylethoxy­ carbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(2-Phenylethoxycarbonyloxy)- ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylpropyloxycarbonyloxy)-ethoxycar­ bonyl-, 1-(Cinnamyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, Aminocar­ bonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, n-Propyl­ aminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbo­ nyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, Di­ isopropylaminocarbonyl-, N-Methyl-ethylaminocarbonyl- oder N-Ethyl-isopropylaminocarbonylgruppe in Betracht.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist und in der zusätzlich die Methingruppe in Position 7 des so gebildeten Benzimidazols durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder in 4-Stellung ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
in 6-Stellung eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlen­ stoffatomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylamino­ gruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
in 6-Stellung eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann,
in 6-Stellung eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogrup­ pe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
in 6-Stellung eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
in 6-Stellung eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloal­ kylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Benz­ imidazol-2-yl-gruppe, wobei der Phenylkern in einer vorste­ hend erwähnten Benzimidazol-2-ylgruppe zusätzlich durch ein Fluoratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substitu­ iert sein kann, eine Imidazo(2,1-b)thiazol-6-yl-, Imidazo- (1,2-a)pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyri­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimidin-2-yl- oder Imidazo(4,5-b)­ pyridin-2-yl-gruppe,
in 6-Stellung eine Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Alk­ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder 1-Oxido-thiomorpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Imidazol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkyl­ gruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cy­ cloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluor­ methyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstitu­ ierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe oder durch eine Cy­ cloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorste­ hend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können,
in 7-Stellung eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbo­ nyl- oder Dialkylaminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird, oder
in 6-Stellung eine R₅-NR₄-CO-NR₃-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R₃ und R₄ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
R_a eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R_b eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxy­ gruppe umgewandelt wird, eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolyl­ gruppe und
R_c eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
A eine 1,4-Butadienylengruppe, in der die Methingruppe in den Positionen 4 und 6 des so gebildeten Benzimidazols durch Me­ thylgruppen substituiert sind und die Methingruppe in Posi­ tion 7 durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, oder
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder in 4-Stellung eine Methylgruppe und
R₂ in 6-Stellung eine 1-Methyl-benzimidazol-2-yl-Gruppe darstellen,
R_a eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R_b eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
R_c eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach fol­ genden Verfahren:

a) Umsetzung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_c und A wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₁-CH₂-R_b (III)

in der
R_b mit Ausnahme der 1H-Tetrazolylgruppe wie eingangs defi­ niert ist und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsul­ fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt, und ge­ gebenenfalls anschließende Abspaltung einer 1-Triphenylme­ thylgruppe von einer so erhaltenen Triphenylmethyl-tetrazo­ lylverbindung oder Hydrolyse eines so erhaltenen Esters.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydro­ xid, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lö­ sungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.

Die anschließende Abspaltung einer Triphenylmethylgruppe er­ folgt vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Me­ thanol, Methanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Tem­ peraturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raum­ temperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von alkoholischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Tem­ peraturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.

Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phos­ phorsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure in Ge­ genwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Metha­ nol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bei der Umsetzung erhält man vorzugsweise ein Gemisch der 1- und 3-Isomeren, welches gewünschtenfalls anschließend, vor­ zugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, in das entsprechende 1- und 3-Isomere aufgetrennt wird.

b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_c und A wie eingangs definiert sind und
R_b′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine entsprechende Carboxyverbindung.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxygrup­ pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thiolester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe oder die Tetrazolylgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxygruppe, Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, mittels Thermolyse in eine Carboxygrup­ pe und Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Tri­ chloressigsaure oder Trifluoressigsäure in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeig­ neten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reak­ tionsgemisches, durchgeführt. Bei der Hydrolyse in Gegenwart einer organischen Säuren wie Trichloressigsäure oder Tri­ fluoressigsäure können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxy­ gruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.

Bedeutet R_b′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Tempera­ turen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt werden.

Bedeutet R_b′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert. Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem in­ erten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Ge­ genwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol­ sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor­ säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und 100°C, abgespalten werden.

Bedeutet R_b′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Ben­ zylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrie­ rungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eis­ essig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzei­ tig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe, eine Vinylidengruppe zur entsprechenden Alkylidengruppe oder eine Zimtsäuregruppe zur entsprechenden Phenyl-propionsäuregruppe, mitreduziert oder durch Wasserstoffatome, z. B. ein Halogenatom durch ein Was­ serstoffatom, ersetzt werden.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der all­ gemeinen Formel

in der
R_a, R_c und A wie eingangs definiert sind und
R_b′′ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt.

Als Schutzrest kommt beispielsweise die β-Cyanoethyl-, Tri­ phenylmethyl-, Tributylzinn- oder Triphenylzinngruppe in Be­ tracht.

Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vor­ zugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugs­ weise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Metha­ nol, Methanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Tempe­ raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raum­ temperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von alkoholischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Tem­ peraturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R_c und A wie eingangs definiert sind, mit Stickstoffwas­ serstoffsäure oder deren Salzen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwi­ schen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 125°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise entweder die Stickstoffwasser­ stoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z. B. aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Am­ moniumchlorid freigesetzt oder das im Reaktionsgemisch bei der Umsetzung mit einem Salz der Stickstoffwassersaure, vor­ zugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, welche außerdem zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch durch Um­ setzung von Aluminiumchlorid oder Tributylzinnchlorid mit einem Alkaliazid wie Natriumazid hergestellt werden, er­ haltene Tetrazolidsalz anschließend durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure frei­ gesetzt.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine R₅-NR₄-CONR₃-Gruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in denen
R_a bis R_c, R₄ und R₅ wie eingangs definiert sind,
A₁ eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch R₁ und durch eine R₃NH-Gruppe substituiert ist, wobei R₁ und R₃ wie eingangs de­ finiert sind, und
Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Chlor- oder Brom­ atom oder auch
Z₂ und R₅ zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung dar­ stellen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Chloroform, Di­ ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dime­ thylsulfoxid, Pyridin, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C durchgeführt.

f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff­ atomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylaminogruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonyl­ gruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann, eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkylenimino­ gruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetra­ methylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituen­ ten gleich oder verschieden sein können, darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₃-U-R₆ (IX)

in denen
R_a bis R_c wie eingangs definiert sind,
A₁ eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch R₁ und durch eine R₃NH-Gruppe substituiert ist, wobei R₁ und R₃ wie eingangs de­ finiert sind,
Z₃ eine Hydroxygruppe oder eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom,
U eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, o-Hydroxycarbonylphenyl-, o-Hydroxycarbonylphenylme­ thyl- oder o-Hydroxycarbonylmethylphenylgruppe, eine gegebe­ nenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pen­ tamethylengruppe substituierte 3-Hydroxycarbonylpropylengrup­ pe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disbustituierte 2-Hydroxycarbonylethenylengruppe, in der die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₃ und R₆ zusammen eine n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Hexylengruppe bedeuten, oder, falls Z₃ eine Hydroxygruppe darstellt, mit deren reaktionsfähigen Derivaten wie deren Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Säureestern.

Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der Formel IX kommen beispielsweise deren Ester wie der Methyl-, Ethyl- oder Benzylester, deren Thioester wie der Methylthio- oder Ethylthioester, deren Halogenide wie das Säurechlorid, deren Anhydride oder Imidazolide und deren Orthoester in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methylenchlorid, Chlo­ roform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid oder in einem Überschuß des Acylierungsmittels als Lösungs­ mittel mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, mit deren Anhydriden wie Essigsäureanhy­ drid, mit deren Estern wie Essigsäureäthylester, mit deren Halogeniden wie Acetylchlorid oder Methansulfonylchlorid ge­ gebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Tri­ äthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzei­ tig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe­ nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Be­ tracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwende­ ten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart ei­ ner Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Sie­ detemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zu­ satz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der allge­ meinen Formel I kann gewünschtenfalls vorzugsweise chromato­ graphisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder Aluminiumoxid getrennt werden.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch vertrag­ lichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, über­ geführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäu­ re, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxy- oder 1H-Te­ trazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbe­ sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiolo­ gisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hier­ bei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclo­ hexylamin, Athanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis IX sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Amino-ni­ troverbindung, anschließende Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Cyclisierung.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln IV, V, VI und VII erhält man durch Cyclisierung eines entsprechenden o-Phenylendiamins oder durch Reduktion einer entsprechenden o-Amino-nitroverbindung, anschließender Reduktion der Nitrogruppe, Cyclisierung einer so erhaltenen o-Diaminophenylverbindung und durch NH-Alkylierung eines so erhaltenen entsprechenden 1H-Benzimidazols, wobei das so er­ haltene Isomerengemisch anschließend mittels üblicher Metho­ den, z. B. mittels Chromatographie, aufgetrennt werden kann.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakolo­ gische Eigenschaften auf. Sie stellen Angiotensin-Antagoni­ sten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, dar.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-5-((2-ethyl-4,6-dime­ thyl-imidazo(4,5-b)pyridin-1-yl)-methyl)-benzimidazol­ trihydrat,
B = 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-6-((2-n-propyl-4-methyl- 6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-me­ thyl)-benzimidazol und
C = 1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-phenyl-5-((2-n-propyl- 4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol- 1-yl)-methyl)-benzimidazol
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

Methodenbeschreibung Angiotensin II-Rezeptorbindung

Das Gewebe (Rattenlunge) wird in Tris-Puffer (50 mMol Tris, 150 mMol NaCl, 5 mMol EDTA, pH 7.40) homogenisiert und zwei­ mal je 20 Min. bei 20 000·g zentrifugiert. Das endgültige Pellet wird in Inkubations-Puffer (50 mMol Tris, 5 mMol MgCl₂, 0,2% BSA, pH 7,40) 1:75, bezogen auf das Feuchtge­ wicht des Gewebes, resuspendiert. Je 0,1 ml Homogenat wird für 60 Min. bei 37°C mit 50 pM (125^I)-Angiotensin II (NEN, Dreieich, FRG) und steigenden Konzentrationen der Testsub­ stanz in einem Gesamtvolumen von 0,25 ml inkubiert. Die Inku­ bation wird durch rasche Filtration durch Glasfiber-Filter­ matten beendet. Die Filter werden je 4 ml eiskaltem Puffer (25 mMol Tris, 2.5 mMol MgCl₂, 0,1% BSA, pH 7,40) ge­ waschen. Die gebundene Radioaktivität wird in einem Gamma- Counter ermittelt. Aus der Dosis-Wirkungskurve wird der entsprechende IC₅₀-Wert ermittelt.

Die Substanzen A bis C zeigen in dem beschriebenen Test folgende IC₅₀-Werte:

Substanz
IC₅₀ [nM]
A
120
B	23
C	2,3

Des weiteren konnten bei der Applikation der vorstehenden Ver­ bindungen bis zu einer Dosis von 30 mg/kg i.v. keine tox­ ischen Nebenwirkungen, z. B. keine negativ inotrope Wirkung und keine Herzrhythmusstörungen, beobachtet werden. Die Ver­ bindungen sind demnach gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungs­ störungen, der myokardialen lschämie (Angina), zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen.

Weiterhin eignen sich die neuen Verbindungen und deren phy­ siologisch verträgliche Salze zur Behandlung pulmonaler Erkrankungen, z. B. von Lungenödemen und der chronischen Bronchitis, zur Prävention von arterieller Re-Stenosis nach Angioplastie, von Verdickungen der Gefäßwand nach Gefäß­ operationen, der Arteriosklerose und der diabetischen Angio­ pathie. Auf Grund der Beeinflußung der Acetylcholin- und Dopamin-Freisetzung durch Angiotensin im Gehirn eignen sich die neuen Angiotensin-Antagonisten auch zur Behebung zentral­ nervöser Störungen, z. B. von Depressionen, der Alzheimer­ schen Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Bulimie, sowie von Störungen kognitiver Funktionen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung am Erwachsenen erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intra­ venöser Gabe 20 bis 100 mg, vorzugsweise 30 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 50 bis 200 mg, vorzugsweise 75 bis 150 mg, jeweils 1 bis 3× täglich. Hierzu lassen sich die erfindungs­ gemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie z. B. Blutdrucksenker, Diuretika und/oder Kalzium-Antagoni­ sten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trä­ gerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstär­ ke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Ma­ gnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäu­ re, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalko­ hol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche gale­ nische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als wei­ tere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlor­ thiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyc­ lothiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltia­ zem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin und Ni­ trendipin in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise em­ pfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hy­ drochlorthiazid, 125 bis 2000 mg Chlorthiazid, 15 bis 200 mg Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propra­ nolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipin.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:

Beispiel 1 Gemisch aus 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-5-((2-n-butyl- benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-6-((2-n-butyl-benzimidazol- 1-yl)-methyl)-benzimidazol

a) 1-(4-Amino-3-nitro-benzyl)-2-n-butyl-benzimidazol
34,5 g (109 mMol) 1-(4-Chlor-3-nitro-benzyl)-2-n-butyl-benz­ imidazol werden mit 200 ml flüssigem Ammoniak versetzt und im Autoklaven 8 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Ab­ dampfen des überschüssigen Ammoniaks wird das so erhaltene Rohprodukt aus ca. 250 ml Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 31,2 g (96% der Theorie),
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1)

b) 1-(4-Benzoylamino-3-nitro-benzyl)-2-n-butyl-benzimidazol­ hydrochlorid
Eine Lösung aus 28,0 g (86 mMol) 1-(4-Amino-3-nitro-benzyl)- 2-n-butyl-benzimidazol und 16,9 g (120 mMol) Benzoylchlorid in 500 ml Chlorbenzol wird 16 Stunden lang zum Rückfluß er­ hitzt, anschließend das Chlorbenzol abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt aus ca. 300 ml Ethanol/Diethylether (2:1) umkristallisiert.
Ausbeute: 26,0 g (71% der Theorie),
R_f-Wert: 0,59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1) C₂₅H₂₄N₄O₃·HCl (428,49)

Ber.: C 64,58, H 5,42, N 12,05
Gef.: C 64,34, H 5,33, N 12,17

c) 1-(4-Benzoylamino-3-amino-benzyl)-2-n-butyl-benzimidazol
9,0 g (19,4 mMol) 1-(4-Benzoylamino-3-nitro-benzyl)-2-n-bu­ tyl-benzimidazol-hydrochlorid, gelöst in 500 ml Methanol, werden mit 1 g 10%igem Palladium/Kohle versetzt und bei Raum­ temperatur mit 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach voll­ ständiger Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 7,7 g (99,5% der Theorie)
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1).

d) 2-Phenyl-5-((2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benz­ imidazol
Eine Lösung von 7,7 g (19,3 mMol) 1-(4-Benzoylamino-3-amino­ benzyl)-2-n-butyl-benzimidazol in 100 ml Eisessig wird 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt, anschließend ca. 95 ml Eis­ essig abdestilliert, der Rückstand mit ca. 150 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und durch Saulen­ chromatographie (500 g Kieselgel; Laufmittel: Methylenchlo­ rid/Methanol : 50:1) gereinigt.
Ausbeute: 5,4 g (73% der Theorie),
R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1). C₂₅H₂₄N₄ (380,49)

Ber.: C 78,92, H 6,36, N 14,72
Gef.: C 78,68, H 6,43, N 14,58

e) Gemisch aus 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-phenyl-5-((2-n-butyl­ benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-phenyl-6-((2-n-butyl-benzimid­ azol-1-yl)-methyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 810 mg (7,2 mMol) Kalium-tert.butylat, 2,7 g (7,1 mMol) 2-Phenyl-5-((2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl)- benzimidazol und 1,2 g (7,2 mMol) Bromessigsäureethylester in 50 ml Dimethylsulfoxid wird vier Stunden lang bei Raum­ temperatur gerührt, dann mit ca. 300 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 40 ml Essigester extrahiert. Die organi­ schen Extrakte werden mit ca. 30 ml Wasser gewaschen, ge­ trocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe Isomerenge­ misch wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 3,3 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1),

f) Gemisch bestehend aus 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl­ 5-((2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-6-((2-n-butyl-benzimid­ azol-1-yl)-methyl)-benzimidazolbenzimidazol
3,3 g (7,0 mMol) des gemäß Beispiel 1e erhaltenen Gemisches werden in einer Lösung von 1,2 g (30 mMol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 50 ml Ethanol bei Raumtemperatur 4 Stun­ den lang gerührt. Dann wird das Ethanol abdestilliert, der Rückstand mit ca. 30 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure an­ gesäuert und das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (300 g Kiesel­ gel; Laufmittel = Methylenchlorid/Methanol = 9:1).
Ausbeute: 2,0 g (65% der Theorie),
Schmelzpunkt: amorph,
R_f-Wert: 0,24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1), C₂₇H₂₆N₄O₂ (438,53)

Ber.: C 73,95, H 5,98, N 12,78
Gef.: C 73,74, H 6,05, N 12,67

Beispiel 2 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-5-((2-ethyl-5,7-dimethyl­ imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)-methyl)-benzimidazol-trihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Ethoxycarbonylmethyl- 2-phenyl-5-((2-ethyl-5,7-dimethyl-imidazo(4,5-b)pyridin- 3-yl)-methyl)-benzimidazol und wäßriger Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 48% der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-172°C,
R_f-Wert: 0,29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8:2) C₂₆H₂₅N₅O₂·3 H₂O (439,52).

Ber.: C 63,27, H 6,33, N 14,19
Gef.: C 63,47, H 6,12, N 14,28

Beispiel 3 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-6-((2-ethyl-5,7-dimethyl­ imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)-methyl)-benzimidazol-semihydrat

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Ethoxycarbonylmethyl- 2-phenyl-5-((2-ethyl-5,7-dimethyl-imidazo(4,5-b)pyridin- 3-yl)-methyl)-benzimidazol und wäßriger Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 57% der Theorie,
Schmelzpunkt: 256-257°C,
R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8:2) C₂₆H₂₅N₅O₂·1/2 H₂O (439,52).

Ber.: C 69,62, H 5,84, N 15,61
Gef.: C 69,50, H 5,91, N 15,77

Beispiel 4 Gemisch aus 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-cyclopropyl-5-((2-n-pro­ pyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol Natrium­ salz·Natriumacetat·2 H₂O und 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-cyclopropyl-6-((2-n-propyl-4-me­ thyl-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol Natriumsalz ·Natriumacetat·2 H₂O

Hergestellt analog Beispiel 1 aus einem Gemisch aus 1-Ethoxy­ carbonylmethyl-2-cyclopropyl-5-((2-n-propyl-4-methyl-benzimi­ dazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und 1-Ethoxycarbonylmethyl- 2-cyclopropyl-6-((2-n-propyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-me­ thyl)-benzimidazol und wäßriger Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: amorph
R_f-Wert: 0,25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8:2) C₂₄H₂₅N₄O₂Na·CH₃COONa·2 H₂O (542,55).

Ber.: C 57,55, H 5,95, N 10,33
Gef.: C 57,63, H 5,95, N 10,18

Beispiel 5 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-6-((2-n-propyl-4-methyl- 6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl)­ benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Ethoxycarbonylmethyl- 2-phenyl-6-((2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol- 2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und wäßriger Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 10% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 250°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₃₅H₃₂N₆O₂ (568,68).

Ber.: C 73,92, H 5,67, N 14,78
Gef.: C 73,73, H 5,71, N 14,86

Beispiel 6 1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-5-((2-n-propyl-4-methyl- 6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl)- benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 10853 00070 552 001000280000000200012000285911074200040 0002004207904 00004 107341 aus 1-Ethoxycarbonylmethyl- 2-phenyl-5-((2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol- 2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und wäßriger Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 30% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 235°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₃₅H₃₂N₆O₂ (568,68).

Ber.: C 73,92, H 5,67, N 14,78
Gef.: C 73,75, H 5,71, N 14,59

Beispiel 7 1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-phenyl-5-((2-n-butyl-benz­ imidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol

a) Gemisch aus 1-Cyanomethyl-2-phenyl-5-((2-n-butyl-benzimi­ dazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und 1-Cyanomethyl-2-phenyl-6-((2-n-butyl-benzimidazol-1-yl)­ methyl)-benzimidazol.

Eine Lösung von 2,1 g (5,5 mMol) 2-Phenyl-5-((2-n-butyl-benz­ imidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und 530 mg Chloracetoni­ tril in 30 ml Dimethylsulfoxid wird mit 1,9 g (11 mMol) Ka­ liumcarbonat-dihydrat versetzt und 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden ca. 100 ml Wasser zugege­ ben, dann das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt und durch Säulenchromatographie gereinigt (300 g Kieselgel; Laufmit­ tel: Methylenchlorid/Methanol = 30:1).
Ausbeute: 1,2 g (52% der Theorie),
R_f-Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1).

b) 1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-phenyl-5-((2-n-butyl-benz­ imidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol
1,2 g (2,9 mMol) des gemäß Beispiel 7a erhaltenen Gemisches werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, mit 3,1 g (57,2 mMol) Ammoniumchlorid und 3,7 g (57,2 mMol) Natriumazid versetzt und 3 Stunden lang bei 140°C gerührt. Dann wird mit ca. 80 ml Wasser versetzt und nach 2 Stunden Rühren bei Raum­ temperatur das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt und getrock­ net. Man erhält so 1,2 g des Isomerengemisches der analogen Tetrazol-Verbindungen. Durch fraktionierende Kristallisation aus Methanol wird daraus das 5-Isomer in reiner Form gewon­ nen, während das 6-Isomer in angereichterter Form in der Mut­ terlauge zurückbleibt.
Ausbeute: 0,54 g (41% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 195°C sintern
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8:2) C₂₇H₂₆N₈ (462,57).

Ber.: C 70,11, H 5,67, N 24,23
Gef.: C 69,93, H 5,77, N 24,10

Beispiel 8 1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-phenyl-6-((2-n-butyl-benz­ imidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol

Hergestellt durch Einengen der gemäß Beispiel 7b erhaltenen Mutterlauge und anschließende Kristallisation aus Methanol. Ausbeute: 0,40 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8:2) C₂₇H₂₆N₈ (462,57).

Ber.: C 70,11, H 5,67, N 24,23
Gef.: C 69,96, H 5,89, N 24,05

Beispiel 9 Gemisch aus 1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-cyclopropyl- 5-((2-n-propyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimida­ zol und 1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-cyclopropyl-6-((2-n-propyl- 4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 1-Cyanomethyl-2-cyclopro­ pyl-5-((2-n-propyl-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benz­ imidazol und 1-Cyanomethyl-2-cyclopropyl-6-((2-n-propyl-4-me­ thyl-benzimidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und Natriumazid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 203-205°C
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 8:2) C₂₄H₂₆N₈ (426,53).

Ber.: C 67,58, H 6,14, N 26,27
Gef.: C 67,47, H 6,40, N 26,45

Beispiel 10 Gemisch aus 1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-phenyl- 5-((2-ethyl-5,7-dimethyl-imidazol(4,5-b)pyridin-3-yl)-methyl)­ benzimidazol und 1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-phenyl-6-((2-ethyl-5,7-di­ methyl-imidazol(4,5-b)pyridin-3-yl)-methyl)-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 7b aus einem Gemisch aus 1-Cyano­ methyl-2-phenyl-5-((2-ethyl-5,7-dimethyl-imidazol(4,5-b)pyri­ din-3-yl)-methyl)-benzimidazol und 1-Cyanomethyl-2-phenyl- 6-((2-ethyl-5,7-dimethyl-imidazol(4,5-b)pyridin-3-yl)-methyl)- benzimidazol und Natriumazid in Dimethylformamid. Ausbeute: 37% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172-174°C
R_f-Wert: 0,16 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₂₆H₂₅N₉ (463,56)
Massenspektrum: m/e = 463.

Beispiel 11 1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-phenyl-5-((2-n-propyl-4-me­ thyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-me­ thyl)-benzimidazol

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 1-Cyanomethyl-2-phenyl-5­ ((2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimi­ dazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und Natriumazid in Dimethyl­ formamid.
Ausbeute: 11% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 203°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₃₅H₃₂N₁₀ (592,72).

Ber.: C 70,92, H 5,44, N 23,63
Gef.: C 70,76, H 5,72, N 23,57

Beispiel 12 1((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-phenyl-6-((2-n-propyl-4-me­ thyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-me­ thyl)-benzimidazol-trihydrat

Hergestellt analog Beispiel 7b aus 1-Cyanomethyl-2-phenyl-6- ((2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimi­ dazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol und Natriumazid in Dimethyl­ formamid.
Ausbeute: 12% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 205°C (Zers.)
R_f-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₃₅H₃₂N₁₀·3 H₂O (592,72).

Ber.: C 65,00, H 5,92, N 21,65
Gef.: C 65,21, H 5,76, N 21,68

Bei den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen kann als Wirksubstanz jede geeignete Verbindung der Formel I, insbesondere diejenigen in denen R_b eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eingesetzt werden:

Beispiel I

Ampullen, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50 mg
KH₂PO₄	2 mg
Na₂HPO₄ × 2H₂O	50 mg
NaCl	12 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

Herstellung

In einem Teil des Wassers werden die Puffersubstanzen und das Isotonans gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und nach vollständiger Lösung mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.

Beispiel II

Ampullen, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|100 mg
Methylglucamin	35 mg
Glykofurol	1000 mg
Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer	250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	5 ml

Herstellung

In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.

Beispiel III

Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff|50,0 mg
Calciumphosphat	70,0 mg
Milchzucker	40,0 mg
Maisstärke	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	200,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff, CaHPO₄, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrocken­ schrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.

Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpreßt.

Beispiel IV

Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
Wirkstoff|50,0 mg
Lysin	25,0 mg
Milchzucker	60,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Gelatine	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	180,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.

Beispiel V

Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Lysin	50,0 mg
Milchzucker	86,0 mg
Maisstärke	50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	2,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	60,0 mg
Magnesiumstearat	1,2 mg
	350,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstea­ rat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.

Beispiel VI

Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff|250,0 mg
Maisstärke	68,5 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	320,0 mg

Herstellung

Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.

Beispiel VII

Orale Suspension, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
Wirkstoff|50,0 mg
Hydroxyethylcellulose	50,0 mg
Sorbinsäure	5,0 mg
Sorbit 70%ig	600,0 mg
Glycerin	200,0 mg
Aroma	15,0 mg
Wasser, ad	5,0 ml

Herstellung

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Wirkstoff zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Eine Dosis = 50 mg ist enthalten in 5,0 ml.

Beispiel VIII

Suppositorien, enthaltend 100 mg Wirkstoff
Wirkstoff|100,0 mg
Adeps solidus	1600,0 mg
	1700,0 mg

Herstellung

Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien­ formen ausgegossen.

Claims (16)

1. Substituierte Benzimidazolylderivate der allgemeinen For­ mel in der
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und
R₂ substituiert ist und in der zusätzlich eine unsubstitu­ ierte Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4- oder 5-Position durch eine Imidazolyl-, Benzimidazol­ yl- oder Tetrahydrobenzimidazolylgruppe substituiert ist,
eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylaminogruppe, welche bei­ de am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein können,
eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Car­ bonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylen­ gruppe ersetzt sein kann,
eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pentamethy­ lengruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh­ lenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disub­ stituierte Maleinsaureimidogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Benzimidazol-2-yl-grup­ pe, wobei der Phenylkern in einer vorstehend erwähnten Benz­ imidazol-2-ylgruppe zusätzlich durch ein Fluoratom, eine Me­ thyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, eine Imidazo(2,1-b)thiazol-6-yl-, Imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-yl-, Imidazo- (1,2-a)pyrimidin-2-yl-, Imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl-, Imidazo- (4,5-c)pyridin-2-yl-, Imidazo(1,2-c)pyrimidin-2-yl-, Imidazo- (1,2-a)pyrazin-2-yl-, Imidazo(1,2-b)pyridazin-2-yl-, Imidazo- (4,5-c)pyridin-2-yl-, Purin-8-yl-, Imidazo(4,5-b)pyrazin-2- yl-, Imidazo(4,5-c)pyridazin-2-yl- oder Imidazo(4,5-d)pyrida­ zin-2-yl-gruppe,
einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Pyrrolidin-, Pipe­ ridin- oder Pyridinring, wobei an den Pyridinring über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylrest ankondensiert und eine zum N-Atom benachbarte Methylengruppe in einem Pyrroli­ din- oder Piperidinring durch eine Carbonyl- oder Sulfonyl­ gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe sub­ stituierte Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder 1-Oxido­ thiomorpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Imida­ zol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkylgruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substi­ tuierte Alkylgruppe oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Al­ kyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal­ ten können,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dial­ kylaminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 6 Koh­ lenstoffatome enthalten kann, oder eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird, oder
eine R₅-NR₄-CO-NR₃-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R₃ und R₄ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
R_a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen in jedem Alkylteil,
R_b eine Carboxy-, Cyano-, Hydroxysulfonyl-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphenylmethyl-tetrazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetra­ zolylgruppe, eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird, eine Alkancarbonylaminosul­ fonyl-, Benzoylaminosulfonyl-, Alkansulfonylaminocarbonyl-, Trifluormethansulfonylaminocarbonyl- oder Phenylsulfonylami­ nocarbonylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen die Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und
R_c eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Al­ kylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können und die in den vorstehend erwähnten Gruppen erwähnten Alkyl- und Alk­ oxyteile jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.

2. Substituierte Benzimidazolylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der A, R_a und R_c wie im Anspruch 1 definiert sind und
R_b eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe oder eine Gruppe der Formeln -CO-OR′,
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-OR′′′darstellt, in denen
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh­ lenstoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeuten,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.

3. Substituierte Benzimidazolylderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist und in der zusätzlich die Methingruppe in Position 7 des so gebildeten Benzimidazols durch ein Stick­ stoffatom ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder in 4-Stellung ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgrup­ pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₂ ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
in 6-Stellung eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlen­ stoffatomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylamino­ gruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
in 6-Stellung eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonylgruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann,
in 6-Stellung eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkyleniminogrup­ pe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
in 6-Stellung eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
in 6-Stellung eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloal­ kylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Benz­ imidazol-2-yl-gruppe, wobei der Phenylkern in einer vorste­ hend erwähnten Benzimidazol-2-ylgruppe zusätzlich durch ein Fluoratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substitu­ iert sein kann, eine Imidazo(2,1-b)thiazol-6-yl-, Imidazo- (1,2-a)pyridin-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyri­ din-2-yl-, Imidazo(1,2-a)pyrimidin-2-yl- oder Imidazo(4,5-b)­ pyridin-2-yl-gruppe,
in 6-Stellung eine Imidazol-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Carboxy-, Alk­ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkyl­ aminocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder 1-Oxido-thiomorpholinocarbonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Imidazol-1-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine Alkyl­ gruppe, die durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine Cy­ cloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch Fluor- oder Chloratome, durch Trifluor­ methyl-, Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstitu­ ierte Phenylgruppe substituiert ist, durch eine durch zwei Phenylgruppen substituierte Alkylgruppe oder durch eine Cy­ cloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorste­ hend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können,
in 7-Stellung eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbo­ nyl- oder Dialkylaminogruppe, in denen der Alkylteil jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird, oder
in 6-Stellung eine R₅-NR₄-CO-NR₃-Gruppe, in der
R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₄ und R₅ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom eine geradkettige Alkyleniminogruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe oder
R₃ und R₄ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen,
R_a eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
R_b eine Gruppe, die in-vivo in eine Carboxygruppe umgewan­ delt wird, eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
R_c eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, wobei die Gruppe, die in-vivo meta­ bolisch in eine Carboxygruppe umgewandelt wird, jeweils wie im Anspruch 2 definiert ist,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.

4. Substituierte Benzimidazolylderivate der allgemeinen A eine 1,4-Butadienylengruppe, in der die Methingruppe in den Positionen 4 und 6 des so gebildeten Benzimidazols durch Me­ thylgruppen substituiert sind und die Methingruppe in Posi­ tion 7 durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, oder
A eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch die Reste R₁ und R₂ substituiert ist, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder in 4-Stellung eine Methylgruppe und
R₂ in 6-Stellung eine 1-Methyl-benzimidazol-2-yl-Gruppe darstellen,
R_a eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R_b eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolylgruppe und
R_c eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.

5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-5-((2-ethyl-4,6-dimethyl­ imidazo(4,5-b)pyridin-1-yl)-methyl)-benzimidazol,
1-Hydroxycarbonylmethyl-2-phenyl-6-((2-n-propyl-4-methyl- 6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-methyl)­ benzimidazol und
1-((1H-Tetrazol-5-yl)-methyl)-2-phenyl-5-((2-n-propyl-4-me­ thyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)-me­ thyl)-benzimidazol,
deren Gemische von Stellungsisomeren und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Anspruche 1 bis 5 oder ein physiologisch vertrag­ liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit An­ giotensin-antagonistischer Wirkung.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Ver­ dünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der substituierten Benzimida­ zolylderivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein Benzimidazol der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c und A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₁-CH₂-R_b (III)in der
R_b mit Ausnahme der 1H-Tetrazolylgruppe wie in den Ansprü­ chen 1 bis 5 definiert ist und
Z₁ eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend die 1-Triphenylmethylgruppe von einer so erhaltenen Triphenylmethyl-tetrazolylverbindung abgespalten oder ein so erhaltener Ester hydrolysiert wird oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c und A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
R_b′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine lH-Tetrazolylgruppe darstellt, ein Schutz­ rest von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c und A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
R_b′′ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest ge­ schützte 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, abgespalten wird oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b eine lH-Tetrazolylgruppe darstellt, eine Verbin­ dung der allgemeinen Formel in der
R_a, R_c und A wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen umgesetzt wird oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine R₅-NR₄-CONR₃-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in denen
R_a bis R_c, R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
A₁ eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch R₁ und durch eine R₃NH-Gruppe substituiert ist, wobei R₁ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, und
Z₂ eine nukleophile Austrittsgruppe oder auch
Z₂ und R₅ zusammen eine Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung dar­ stellen, umgesetzt wird oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff­ atomen im Alkanoylteil oder eine Benzolsulfonylaminogruppe, welche beide am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, eine Phthalimino- oder Homophthaliminogruppe, wobei eine Carbonyl­ gruppe in einer Phthaliminogruppe durch eine Methylengruppe ersetzt sein kann, eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Alkylenimino­ gruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, eine Glutarsäureiminogruppe, in der die n-Propylengruppe durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetra­ methylen- oder Pentamethylengruppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disubstituierte Maleinsäureimidogruppe, wobei die Substituen­ ten gleich oder verschieden sein können, darstellt, eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-U-R₆ (IX)in denen
R_a bis R_c wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
A₁ eine 1,4-Butadienylengruppe, die durch R₁ und durch eine R₃NH-Gruppe substituiert ist, wobei R₁ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
Z₃ eine Hydroxygruppe oder eine nukleophile Austrittsgruppe,
U eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe und
R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, o-Hydroxycarbonylphenyl-, o-Hydroxycarbonylphenylme­ thyl- oder o-Hydroxycarbonylmethylphenylgruppe, eine gegebe­ nenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Tetramethylen- oder Pen­ tamethylengruppe substituierte 3-Hydroxycarbonylpropylengrup­ pe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylgruppe mono- oder disbustituierte 2-Hydroxycarbonylethenylengruppe, in der die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R₃ und R₆ zusammen eine n-Propylen-, n-Butylen- oder n-Hexylengruppe bedeuten, oder, falls Z₃ eine Hydroxygruppe darstellt, mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen a) bis f) zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abge­ spalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend ein so erhaltenes Gemisch von Stellungsisomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Isomerentrennung aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.