KR20170001921A - 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안정성이 향상된 텔미사르탄 함유 약제학적 조성물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 {A pharmaceutical composition comprising telmisartan with increased stability and a preparation method thereof}
본 발명은 안정성이 향상된 텔미사르탄 함유 약제학적 조성물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
텔미사르탄(telmisartan)은 고혈압 등을 치료하기 위하여 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다(유럽 공개특허공보 EP 0502314). 텔미사르탄의 화학식명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산이고, 분자식은 C33H30N4O2 이며, 분자량은 514.62 g/mol 이다. 텔미사르탄의 구조식은 하기 화학식 1과 같다:
[화학식 1]
Figure pat00001
텔미사르탄은 pH 3~9의 범위에서 수용해도가 매우 낮은 난용성 물질이다(Pratikkumar A. Patel et al., International Journal of Pharma Sciences and Research (IJPSR) Vol. 1(8), 2010, 282-292). 또한, 텔미사르탄은 융점이 서로 상이한 두 개의 다형체로 존재하는데(국제 공개특허공보 WO 00/43370), 융점이 낮은 다형체 B는 열과 수분에 의해 융점이 높은 다형체 A로 비가역적으로 변환된다.
이러한 물리적인 특징을 갖는 텔미사르탄은 결정형의 다형체(polymorphism) 및 pH 의존적인 용해도로 인하여 용해 속도의 차이를 보이게 되고, 이는 개인 간 약물의 흡수 차이로 이어진다.
텔미사르탄은 tmax 값이 약 0.3~1.0 시간으로서, 위(胃)에서 약물이 빠르게 방출되는 특징을 보인다.
pH 9 이하에서 낮은 용해도를 갖는 난용성 물질인 텔미사르탄의 용해도를 높이기 위한 다양한 해결 방법이 제시되었다.
국제 공개특허공보 WO 03/059327는 텔미사르탄을 염기성화제와 함께 물에 용해시켜 수용액을 제조한 후, 분무건조(spray dry)를 통해 무정형 텔미사르탄을 수득하는 방법을 제시하고 있다. 그러나 이러한 분무건조 방법을 통한 제조는 생산공정에 있어서 수율이 낮고 일정한 크기의 무정형 텔미사르탄을 수득하는데 어려움이 있다.
국제 공개특허공보 WO 2008/110599는 무정형 텔미사르탄의 용해도를 증가시키기 위해 특정 비표면적(0.75~3.5 m2/g)의 소르비톨을 이용하여 약물의 방출을 증가시키고자 하였다. 그러나 소르비톨의 비표면적 특정으로 인한 용해도 향상은 크지 않으며, 흡습성이 높은 소르비톨로 인해 제조공정 상 세심한 주의가 필요하다.
한국 등록특허 제 1302883 호는 신규 가용화제로 알칼리 금속 인산염을 사용하여 텔미사르탄의 안정성 저하 문제를 해결하고자 하였으나, 고가의 부형제 사용으로 인하여 생산단가가 높아진다는 문제가 있다.
한국 등록특허 제 1446603 호는 알칼리화제에 녹인 텔미사르탄을 알루미늄 규산염 화합물에 흡착시키고 칼슘 채널 차단제와 혼합하여 단층정을 제조함으로써 텔미사르탄의 안정성을 증가시켰으나, 텔미사르탄 과립에 10 % 이상의 붕해제와 약 10 %의 활택제가 사용됨으로 인해 제조공정 및 정제의 안정성에 문제가 발생할 수 있다.
한국 등록특허 제 0960953 호는 염기성화제를 용해시키고 함습율이 높은 고형화 형성제를 이용하여 텔미사르탄을 습식과립으로 제조하고 있는데, 함습율이 높은 고형화 형성제를 사용하는 경우 수분으로 인해 텔미사르탄의 안정성 저하 문제가 발생할 수 있으며, 제조공정 상 수분을 제거하기 위해 많은 시간이 필요하여 공정단가의 상승을 야기할 수 있다.
이와 같이 텔미사르탄은 분무건조 또는 습식 방법과 같이 종래에 알려진 방법으로 제조된 정제에서 안정성이 저하되는 문제가 있다.
암로디핀(amlodipine)은 디히드로피리딘 계열의 칼슘통로 차단제로써 고혈압 또는 협심증의 치료에 사용되는 대표적인 약물이다. 약물이 흡수되면 동맥벽의 평활근을 이완시키고 이에 따라 혈압을 낮추며 심근으로 흐르는 혈류를 증가시키는 작용을 한다. 암로디핀은 베실산, 말레인산, 캠실산 등 다양한 염의 형태로 시판되고 있으며, 암로디핀 베실레이트가 가장 널리 사용되고 있다. 암로디핀의 구조식은 하기 화학식 2와 같다:
[화학식 2]
Figure pat00002
암로디핀 제제는 일반적으로 약효를 나타내는 성분인 암로디핀과 약효의 활성화 및 제형화를 돕는 염이 결합되어 만들어진다. 염은 유효성분인 암로디핀의 안정화를 돕는 부분으로서, 암로디핀은 유리 염기 형태인 것이 유용하나, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 약제학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 암로디핀 산부가염과 함께 사용하여 시너지 효과를 낼 수 있는 또 다른 약물과의 복합제제가 많이 이용되고 있다.
암로디핀은 불안정한 유리염기서, 빛, 열 및 수분에 의해 큰 영향을 받아 그 치료효과가 떨어지는 단점이 있기에 이를 극복하기 위하여 상기에 기술한 다양한 산부가염과 결합된 형태로 시판되어 포장 등의 방법을 사용하여 그 안정성을 유지하고 있다. 그러나 여전히 제제학적으로 안정성을 확보하는 것에 대한 성과는 미미하다.
유럽 공개특허공보 EP 0502314 국제 공개특허공보 WO 00/43370 국제 공개특허공보 WO 03/059327 국제 공개특허공보 WO 2008/110599 한국 등록특허 제 1302883 호 한국 등록특허 제 1446603 호 한국 등록특허 제 0960953 호
Pratikkumar A. Patel et al., International Journal of Pharma Sciences and Research (IJPSR) Vol. 1(8), 2010, 282-292.
본 발명은 BCS(Biopharmaceutical Classification System) class II 에 해당되는(즉 투과도는 높지만 용해도는 낮은) 난용성 약물인 텔미사르탄의 안정성 및 용해도를 향상시키고 이를 함유하는 약제학적 신규 제형을 제공하기 위한 것이다.
본 발명에서는 유동층 공정에 의하여 텔미사르탄이 담체 표면에 분무코팅되어 부착된 과립을 제조함으로써, 텔미사르탄의 용해도 및 안정성을 향상시킨다. 따라서, 본 발명은 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 텔미사르탄 함유 과립 조성물 및 그의 제조방법과 이를 이용한 약제학적 신규 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립은 결정형으로서 난용성인 텔미사르탄의 용해도 및 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 유동층 공정으로 제조하기 때문에 대량생산 시 비용 및 시간을 효과적으로 단축시킬 수 있다. 또한, 텔미사르탄과 암로디핀의 이중정 또는 이층정으로 제조시 텔미사르탄과 암로디핀의 안정성이 향상된다.
도 1은 본 발명에 따라 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립의 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명에 사용된 텔미사르탄과 부형제 혼합물의 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명에 사용된 텔미사르탄 원료의 XRD 패턴을 도시한 것이다.
본 발명은 텔미사르탄이 담체 표면에 부착되어 있는, 텔미사르탄 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 염기성화제와 함께 용매(예를 들어, 물, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합용매)에 분산시켜 분산액을 제조하는 단계(a); 및 상기 단계(a)에 제조된 분산액을 담체 표면에 분무코팅하는 단계(b)를 포함하는, 텔미사르탄 함유 과립의 제조 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 (i) 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약학적으로 허용되는 담체에 부착된 과립 및 (ii) 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하되, 상기 텔미사르탄 또는 이의 염이 담체에 부착된 과립은 결정형이며, 텔미사르탄 및 암로디핀의 안정성이 개선된 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 담체로는 약제학적으로 허용되는 것으로서, 올리고사카라이드(예를 들어, 수크로오스, 락토오스 등), 당알코올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트 등), 또는 셀룰로오스(예를 들어, 미결정셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 옥수수 전분 등) 등으로부터 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 염기성화제로는 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌, 리신 등), 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 토금속 산화물(예를 들어, 산화마그네슘 등), 또는 메글루민 등으로부터 1종 이상 선택하여 사용할 수 있다. 상기 염기성화제도 상기 담체의 표면에 부착될 수 있다.
본 발명에 따른 텔미사르탄 함유 과립을 사용하여, 정제 또는 캅셀제와 같은 통상적인 고형 제제를 제조할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 텔미사르탄 함유 과립을 포함하는 제1층과 암로디핀과 같은 칼슘 통로 차단제의 고혈압치료제를 포함하는 제2층으로 이루어진 2층정 형태의 복합제 또는 다중정(예를 들어 2중정) 형태의 복합제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 유동층 공정 등에서 텔미사르탄을 담체 표면에 분무코팅하여 과립을 제조함으로써, 텔미사르탄의 용해도와 안정성을 향상시킬 수 있다. 특히, 유동층 과립 방법(fluid bed granultion)을 적용함으로써 텔미사르탄을 함유하는 과립물의 다공성을 확보하였고, 이로 인해 텔미사르탄을 함유하는 과립물의 비표면적이 넓어져 텔미사르탄의 용해도를 개선시켰다. 용해도 개선을 확인하기 위해 pH 7.5에서의 용출로 텔미사르탄의 용해도를 확인하였으며, pH 3~9에서 난용성인 텔미사르탄의 용해도가 개선됨을 확인할 수 있었다.
또한, 유동층 과립기를 사용함으로써, 외부의 영향(습기, 산소등)을 차단하여, 텔미사르탄 함유 과립의 흡습성을 낮출 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 텔미사르탄 함유 과립을 사용하여 암로디핀과의 복합제(예를 들어, 이층정 또는 이중정)를 제조하는 경우, 수분에 불안정한 암로디핀의 안정성 향상까지도 도모할 수 있었다.
또한, 텔미사르탄을 담체에 부착시킨 텔미사르탄 함유 과립물을 X선 회절(X-Ray Diffraction, XRD)을 통해 텔미사르탄 함유 과립이 결정형임을 확인하였다. 일반적으로 주성분의 결정형을 함유하는 과립물들은 무정형을 함유하는 과립물에 비해 약제 제조시 높은 안정성을 가지며, 이러한 안정성을 확인하기 위해 텔미사르탄에 대한 유연물질 시험을 통해 안정성이 개선됨을 확인할 수 있었다.
암로디핀은 불안정한 유리염기로서 빛, 열 및 수분에 의해 큰 영향을 받아 그 치료효과가 떨어지는 단점이 있기에 이를 극복하기 위하여 상기에 기술한 다양한 산부가염과 결합된 형태로 시판되어 포장 등의 방법을 사용하여 그 안정성을 유지하고 있다. 그러나 여전히 제제학적으로 안정성을 확보하는 것에 대한 성과는 미미하다.
특히, 텔미사르탄과 암로디핀을 물리적으로 혼합할 경우, 텔미사르탄 방출에 사용되는 염기성화제에 의해 암로디핀의 에스테르 결합이 가수분해 되어, 암로디핀의 함량을 저하시키고 유연물질을 증가시켜, 암로디핀의 안정성이 저하되는 문제가 있다.
상기와 같은 암로디핀의 안정성 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 텔미사르탄과 암로디핀의 물리적 결합을 최소화할 수 있는 이중정을 개발하였고, 이중정으로 제조시 암로디핀의 함량을 개선하고 유연물질의 증가를 방지하여 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 아르기닌 30 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 이때, 유동층 과립기 유입 공기 온도(inlet temp.)가 60~70 ℃이고, 배출 공기 온도(exhaust temp.)가 25~35 ℃이며, 유입 공기 속도는 25~30 m3/h인 조건에서 수행하였다.
[실시예 2]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6 g과 산화마그네슘 20 g, 결합제로서 하이드록시프로필셀룰로오스 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 3]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 산화마그네슘 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 4]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 5]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.7 g과 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 6]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 아르기닌 30 g과 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜하여 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 7]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6 g, 결합제로서 하이드록시프로필셀룰로오스 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 8]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 아르기닌 30 g과 수산화나트륨 6.7 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 9]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 산화마그네슘 24 g과 메글루민 24 g, 결합제로서 하이드록시프로필셀룰로오스 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 이소말트 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 10]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.7 g과 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 소르비톨 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 11]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 소르비톨 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 12]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 아르기닌 30 g과 수산화나트륨 6.7 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 소르비톨 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 13]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.7 g과 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜하여 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 락토오스 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 14]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 락토오스 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 15]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 아르기닌 30 g과 수산화나트륨 6.7 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 락토오스 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 16]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.7 g과 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 미결정 셀룰로오스 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 17]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 미결정 셀룰로오스 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[실시예 18]
텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 아르기닌 30 g과 수산화나트륨 6.7 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 90 % 에탄올에 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그리고 유동층 과립기 안에 수불용성 담체로서 미결정 셀룰로오스 300 g을 주입하여 유동화시킨 후, 앞서 제조한 분무액을 유동층 과립기 내에 분사 시킴으로써, 텔미사르탄이 담체 표면에 코팅되어 부착된 과립을 제조하였다. 유동층 공정 조건은 실시예 1에서와 동일하였다.
[비교예 1]
비교예 1은 국제 공개특허공보 WO 03/059327에 기재된 분무건조 방법으로 제조하였다. 텔미사르탄 80 g, 염기성화제로서 수산화나트륨 6.7 g과 메글루민 24 g, 결합제로서 포비돈 24 g을 정제수에 녹여 분무액을 제조하였다. 이를 분무건조기 내에서 분무건조 하여 과립을 수득하였다. 분무건조는 분무 압력 3 bar, 유입 공기 온도 125 ℃, 분무 속도 11 kg/h, 배출 공기 온도 85 ℃에서 진행되었다.
[비교예 2]
비교예 1의 텔미사르탄 함유 과립에 소르비톨 340 g, 스테아르산 마그네슘 5 g을 혼합한 과립을 제조하였다. 그리고 암로디핀 7 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달 실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다. 마지막으로, 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
[비교예 3]
비교예 1의 텔미사르탄 함유 과립과 암로디핀 과립을 혼합한 후 단일정을 제조하였다.
[실험예 1] 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립의 XRD
실시예 10에서 제조한 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립, 텔미사르탄과 부형제의 단순 혼합물, 및 본 발명에 사용된 텔미사르탄 원료에 대하여 각각 분말 XRD선 회절(RIGAKU, X선 전압: 60 Kv, X선 전류: 300 mA, range: 3~90 deg, 2 deg/min)을 측정하였으며, 그 결과를 도 1~3에 각각 나타내었다. 도 1로부터 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립이 결정형임을 확인할 수 있었다.
[실험예 2] 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립의 용출률
실시예 5, 6, 8, 10, 14 및 17에서 수득한 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨 40 g, 스테아르산 마그네슘 5 g을 혼합한 과립을 제조하여 타정하였다.
대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 2법에 따라, pH 7.5 용출 시험액 900 mL에서 75 rpm으로 용출시킨 후 텔미사르탄의 용출률을 측정하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
시험 결과, 텔미사르탄 원료에 비해 본 발명에 따른 실시예들의 용출률이 높게 나타나는 것을 확인할 수 있었으며, 이로 인해 난용성인 텔미사르탄의 용해도가 증가되었다는 것을 확인할 수 있었다.
구분 용출률(%), 30분
텔미사르탄 원료 12.6
실시예 5의 과립을 사용하여 타정한 정제 94.1
실시예 6의 과립을 사용하여 타정한 정제 98.4
실시예 8의 과립을 사용하여 타정한 정제 95.2
실시예 10의 과립을 사용하여 타정한 정제 98.1
실시예 14의 과립을 사용하여 타정한 정제 90.3
실시예 17의 과립을 사용하여 타정한 정제 91.6
[실험예 3] 조성물에 대한 함량 안정성 확인
실시예 1, 6, 8, 10, 17에서 수득한 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨 40 g, 스테아르산 마그네슘 5 g을 혼합한 과립을 제조하였다. 그리고 암로디핀 7 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달 실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다. 마지막으로, 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
타정 후 텔미사르탄과 암로디핀 관련 함량 시험을 진행하였다 (미국 약전 USP-NF의 텔미사르탄, 암로디핀 함량(assay) 항목 참고). PTP(alu-alu) 포장 하 가속조건(40 ㅀC, 75 % RH)에서 3개월, 6개월간 텔미사르탄과 암로디핀의 함량 결과를 표 2에 나타내었다. 본 발명에 따른 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립이 함습률이 낮기 때문에 실시예의 텔미사르탄과 암로디핀 함량 저하가 비교예 2와 비교예 3보다 적은 것을 확인할 수 있었다. (단위: %)
Figure pat00003
[실험예 4] 조성물에 대한 유연물질 안정성 확인
실시예 1, 6, 8, 10, 17에서 수득한 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨 40 g, 스테아르산 마그네슘 5 g을 혼합한 과립을 제조하였다. 그리고 암로디핀 7 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달 실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다. 마지막으로, 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
타정 후 텔미사르탄과 암로디핀 관련 유연물질 측정시험을 진행하였다 (미국 약전 USP-NF의 텔미사르탄과 암로디핀 불순물(impurity) 항목 참고). PTP(alu-alu) 포장 하 가속조건(40 ㅀC, 75 % RH)에서 6개월간 암로디핀 유연물질(기존에 알려진 유연물질 D와 미지의 유연물질 총합을 총유연물질로 하였다)에 대한 안정성을 확인한 결과를 표 3에 나타내었다. 본 발명에 따른 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립이 함습률이 낮기 때문에 실시예의 텔미사르탄과 암로디핀 유연물질 발생률이 비교예 2와 비교예 3보다 적은 것을 확인할 수 있었다. (단위: %)
Figure pat00004
[실험예 5] 조성물의 용출률 확인
실시예 5에서 수득한 텔미사르탄이 담체 표면에 부착된 과립에 소르비톨 40 g, 스테아르산 마그네슘 5 g을 혼합한 과립을 제조하였다. 그리고 암로디핀 7 g, 부형제로서 옥수수 전분, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 콜로이달 실리카, 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 활택하여 암로디핀 함유 과립을 제조하였다. 마지막으로, 위의 두 개의 과립을 이층정으로 타정하였다.
위의 정제와 비교예 3의 정제를 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제 2법에 따라, 각각 용출 시험액 900 mL에서 50 rpm으로 용출시킨 후 암로디핀의 용출률을 측정하였으며, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
시험 결과, 본 발명에 따른 실시예의 용출률이 비교예에 비해 높게 나타나는 것을 확인할 수 있었으며, 이층정을 이용하여 텔미사르탄의 영향으로 인한 암로디핀의 용출저하를 방지할 수 있음을 확인할 수 있었다. (단위: %)
Figure pat00005
본 발명에 의하면, 텔미사르탄 함유 의약품의 용해도와 안정성이 증가된다.

Claims (22)

  1. (i) 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약학적으로 허용되는 담체에 부착된 과립 및 (ii) 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하되,
    상기 텔미사르탄 또는 이의 염이 담체에 부착된 텔미사르탄 함유 과립은 결정형이며, 텔미사르탄 및 암로디핀의 안정성이 개선된 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기 담체의 표면에 분무코팅되어 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 담체는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트, 미결정셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 및 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 텔미사르탄의 용해도와 안정성이 개선된 텔미사르탄 함유 과립 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기 담체 표면에 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 과립 조성물은 결정형인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 담체는 올리고사카라이드, 당알코올, 또는 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 담체는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트, 미결정셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 및 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 담체 표면에는 염기성화제가 더 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염기성화제는 염기성 아미노산, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 산화물, 및 메글루민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 염기성화제는 아르기닌, 리신, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘, 및 메글루민으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 상기 텔미사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 담체 표면에 분무 코팅되어 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 과립 조성물.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항의 과립 조성물과 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 경구 투여용 고형 제제.
  14. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항의 과립 조성물과 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 경구 투여용 정제.
  15. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항의 과립 조성물을 함유하는 제1고형부; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2고형부를 포함하는 경구 투여용 고형 제제의 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 고형 제제는 이층정 또는 다중정인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 염기성화제와 함께 용매에 분산시켜 분산액을 제조하는 단계(a); 및 상기 단계(a)에 제조된 분산액을 담체 표면에 분무코팅하는 단계(b)를 포함하는, 텔미사르탄 함유 과립 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 담체는 올리고사카라이드, 당알코올, 또는 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 과립 제조방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 담체는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트, 미결정셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 및 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 과립 제조방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 염기성화제는 염기성 아미노산, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 산화물, 및 메글루민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 제조방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 염기성화제는 아르기닌, 리신, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘, 및 메글루민으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 과립 제조방법.
  22. 제17항에 있어서, 상기 용매는 물, 에탄올 및 메탄올로부터 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 과립 제조방법.
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