FI105811B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja Download PDF

Info

Publication number
FI105811B
FI105811B FI913503A FI913503A FI105811B FI 105811 B FI105811 B FI 105811B FI 913503 A FI913503 A FI 913503A FI 913503 A FI913503 A FI 913503A FI 105811 B FI105811 B FI 105811B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
methyl
biphenyl
substituted
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI913503A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI913503A0 (fi
FI913503A (fi
Inventor
Norbert Hauel
Berthold Narr
Meel Jacques Van
Michael Entzeroth
Uwe Ries
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4023369A external-priority patent/DE4023369A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI913503A0 publication Critical patent/FI913503A0/fi
Publication of FI913503A publication Critical patent/FI913503A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105811B publication Critical patent/FI105811B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

105811
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja Förfarande för framställning av farmakologiskt användbara bensimidazoler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5 bentsimidatsoleja, joiden kaava on ^\=/\=/ dl 10 jossa R1 on tetrahydrobentsimidatsolyyli-tai imidatsopyridinyyliryhmä, mahdollisesti fenyyliytimessä fluori-, kloori- tai bromiatomilla, alkylryhmällä, jossa on 1 - 3 hiili-atomia, alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai trifluorimetyyliryhmällä subs-tituoitu bentsimidatsolyyli- tai bentsoksatsolyyliryhmä, jolloin edellä mainitun imi-15 datsolirenkaan NH-ryhmä lisäksi voi olla substituoiutu alkylryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmällä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, • « '..bisykloheksyylikarbonyyli- tai bifenyylikarbonyyliryhmällä substituoitu amino, joka ;"!t N-atomissa vielä voi olla substituoitu alkylryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, bi- • · '·.*. j sykloheksyyli- tai bifenyyliryhmällä substituoitu aminokarbonyyliaminoryhmä, joka • · 20 lisäksi voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa kussakin on • · 1 - 3 hiiliatomia, N-atomissa, · « lukuunottamatta 2-okso-3,4-tetrametyleeni-pyrrolidin-1 -yyli-ryhmää mahdollisesti .·*·. yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai tetrametyleeni- • · · .···. tai pentametyleeniryhmällä substituoitu 5-, 6- tai 7-jäseninen alkyleeni-imino- tai ··« < \ 25 alkenyleeni-iminoryhmä, jossa frietyleeniryhmä on korvattu karbonyyli- tai sulfo- • · · .··. nyyliryhmällä, • · '* mahdollisesti alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmällä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia alkyyli- • · · _____________. . .
" osassa substituoitu 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoniryhmä, • · · mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai fenyyliryhmällä mono-30 tai disubstituoitu maleiinihappoamido- tai maleiinihappoimidoryhmä, jolloin substi-tuentit voivat olla samat tai erilaiset, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmällä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia substituoitu imidatsoliini- tai imidatsoliryhmä, 2 105811 mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, tetrametyleeni-, pentametyleeni- tai heksametyleeniryhmällä substituoitu imidatsolidiinidioniryhmä, alkyylisulfonyyliryhmällä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia tai fenyylialkyylisulfonyyliryh-5 mällä substituoitu alkyyliamino- tai fenyylialkyyliaminoryhmä, jossa alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, naftaliinisulfonyyliryhmällä substituoitu amino- tai alkyyliaminoryhmä, joka nafta-liinirengas voi olla substituoitu dialkyyliaminoryhmällä, yhdellä tai kahdella alkok-siryhmällä, jolloin alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, 10 pyridatsin-3-oni- tai dihydro-pyridatsin-3-oni-ryhmä, joka 2-asemassa voi olla substituoitu mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoidulla alkyyliryhmällä, jossa on 1-3 hiiliatomia ja lisäksi hiilirunko voi olla substituoitu 1 tai 2 alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia substituoitu pyrrolidiino-, piperi-15 diino- tai heksametyleeniiminoryhmä, 7-nitro-bentsofuratsan-4-yyli-aminoalkano-. , yyliaminoryhmä, jossa alkanoyyliosa sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, heptametyleeni- '.,; imino-, 1 H,3H-kinatsoliini-2,4-dion-3-yyli-, pentametyleeni-oksatsolin-2-yyli-, ."; bentsofuraanikarbonyyliamino- tai 7-nitro-bentsofuratsan-4-yyliaminoryhmä • I (
I I I I
• < · ["I· 20 tai myös, kun R3 on karboksiryhmä ja R2 on n-butyyliryhmä, R1 6-asemassa on ... fenyylisulfonyyli-, sykloheksyylimetyyliaminokarbonyyli-, 2-karboksisykloheksyyli- · metyylikarbonyyli-, 2-tert.butoksikarbonyyli-sykloheksyylimetyylikarbonyyli-, .···. 2-karboksi-3,4,5,6-tetrahydrobentsoyyli-, N-metyylifenyyliaminokarbonyyli- tai • · .···. 3-sykloheksyylipropyyliryhmällä substituoitu aminoryhmä, *♦· ·. 25 propyylisulfonyyli-, fenyylisulfonyyli-, metyylifenyylisulfonyyli- tai kloorifenyylisul- • · · V.l fonyyliryhmällä substituoitu metyyliaminoryhmä, fenyylisulfonyyli- tai metoksi- • · • · *!* fenyylisulfonyyliryhmällä substituoitu n-pentyyliaminoryhmä, metyylifenyylisul- • m ’· *·: fonyyli- tai metoksifenyylisulfonyyliryhmällä substituoitu n-propyyliaminoryhmä, • · • · · *· bentsoyyli- tai kloorifenyylisulfonyyliryhmällä substituoitu isopropyyliaminoryhmä, 30 N-asetyylisykloheksyylimetyyliamino-, 3,4,5,6-tetrahydroftaali-imido-, heksahydro-homoftaaliimido-, N-metaanisulfonyyli-2-fenyylietyyliamino-, N-kloorifenyylisulfon-yyli-bentsyyliamino-, piperidiino-, 4-metyyli-piperidiino- tai heksametyleeniiminoryhmä 105811 3 tai, kun R3 on karboksiryhmä ja R2 metyyli-, etyyli-, n-propyyli, metyylimerkapto-ryhmä, R-| 6-asemassa on pyrrolidiinokarbonyyliaminoryhmä tai myös, kun R3 on tetratsolyyliryhmä ja R2 n-butyyliryhmä, R1 5- tai 6-asemassa 5 on metyyliaminokarbonyyli- tai sykloheksyyliaminokarbonyyliryhmällä substituoitu n-pentyyliaminoryhmä tai 6-asemassa 3,3-dimetyyli-glutaarihappoimido- tai 4,4-tetrametyleeni-glutaarihappoimidoryhmä, tai myös, kun R3 on tetratsolyyliryhmä ja R2 on etyyli- tai n-propyyliryhmä, R1 10 6-asemassa on N-fenyylisulfonyyli-metyyliaminoryhmä R2 on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jossa yksi metyleeniryhmä voi olla korvattu rikkiatomilla, 15 R3 on karboksi-, 1 H-tetratsolyyli- tai C^-alkoksikarbonyyliryhmä, lukuun ottamatta tert.-butoksikarbonyyliryhmää.
« I * « • J ♦ R4 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, I t I ^ • · «
• * · I
• t ( • « · • · ’ \ 20 niiden 1-, 3-isomeeriseokset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat epä- orgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa.
• » · .···. US-patenttijulkaisussa A-488Ö804 kuvataan mm. 4’-[(2-alkyylibentsimidatsol-1 - • m .···. yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapot ja 4'-[(2-alkyylibentsimidatsol-1 -yyli)-me- ·. 25 tyyli]-2-(1H-tetraol-5-yyli)bifenyylit, jotka on substituoitu bentsimidatsolirenkaa- • · · seen alkanoyyliaminometyyliryhmällä ja jotka ovat angiotensiini ll-antagonisteja.
• · m • · · ------- _ • ; • · -------------^
Nyt on keksitty, että keksinnön mukaan saadut yleisen kaavan I mukaiset uudet · ’· '·: bentsimidatsolit, niiden 1-, 3-isomeerien seokset samoin kuin niiden suolat, erityi- 30 sesti niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa muodostamien fysiologisesti hyväksyttävien suolojen farmaseuttiseen käyttöön, ovat vielä arvokkaampia angiotensiiniantagonisteja, erityisesti angiotensiini ll-antagonisteja.
4 105811
Yleiskaavan I mukaiset vastaavat syaani-, tert-butoksikarbonyyli- ja trifenyylime-tyyliyhdisteet ovat erityisen arvokkaita välituotteita.
Keksinnön mukaan saadut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai vastaavat 5 fysiologisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat käytettäväksi lääkeaineina, erityisesti liiallisen verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon, lisäksi iskeemis-ten ääreisverenkiertohäiriöiden ja sydänlihaksen verettömyyden (angina) hoitoon, sydämen vajaatoiminnan etenemisen estoon sydäninfarktin jälkeen, diabeettisen munuaissairauden, glaukooman, ruoansulatuskanavan sairauksien ja virtsarakon 10 sairauksien hoitoon.
Yhdisteet saadaan keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: a) Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen syklisointi *,s <x: - jossa • · j.V R, on edellä määritelty, • f 20 toisella ryhmistä X1 tai Y, on ryhmä, jolla on yleinen kaava R4 ’NR5-CH2~\ / \ / *··* \—/ \ —f ··· * · • · · 25 ja toinen ryhmistä X, tai Y, on ryhmä, jolla on yleinen kaava o ^ - NH - C - R2, • · • · *· jolloin 30 R2 - R4 ovat edellä määritellyt, R5 on vetyatomi tai R2CO-ryhmä, jolloin R2 on edellä määritelty, Z1 ja Z2, jotka voivat olla samat tai erilaisia, ovat mahdollisesti substituoituja aminoryhmiä tai mahdollisesti alemmilla alkyyliryhmillä substituoitu-ja hydroksi- tai merkaptoryhmiä, tai Ζλ ja Z2 ovat yhdessä happi- tai rikkiatomi, i .105811 s mahdollisesti C^Ca-alkyyliryhmällä substituoitu iminoryhmä, alkyleenidioksi- tai alkyleeniditioryhmä, joissa on kulloinkin 2 tai 3 hiiliatomia, jolloin toisen ryhmistä X, tai Y, on oltava ryhmä, jolla on yleinen kaava ?3 5 f/ ^ -NRg-CHjj—^ y—\ / tai z, z2 10 -nh-c-r2,
Syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten etanoli, isopropanoli, jääetikka, bentseeni, klooribentseeni, tolueeni, ksy-leeni, glykoli, glykolimonometyylieetteri, dietyleeniglykolidimetyylieetteri, sulfolaa-15 ni, dimetyyliformamidi, tetraliini tai ylimäärä yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen valmistukseen käytettyä asylointireagenssia, esimerkiksi vastaavassa nitriilissä, ' anhydridissä, happohalogenidissa, esterissä tai amidissa, esimerkiksi lämpötilois- ' sa välillä 0 ja 250°C, edullisesti kuitenkin reaktioseoksen kiehumispisteessä,
• « I
liv mahdollisesti kondensointireagenssin läsnä ollessa kuten fosforioksikloridi, tio- • · : ·' 20 nyylikloridi, sulfuryylikloridi, rikkihappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfoni- happo, suolahappo, fosforihappö, polyfosforihappo, etikkahappoanhydridi, tai » · · mahdollisesti myös emäksen kuten kaliumetylaatin tai kalium-tertbutylaatin läsnä ollessa. Syklisointi voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta ja/tai konden- • · sointireagenssia.
'·*' 25 • · ·
Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin niin, että yleisen kaavan II mu- · ’*:·* kainen yhdiste valmistetaan reaktioseoksessa vastaavan o-nitroaminoyhdisteen • · — pelkistyksellä mahdollisesti yleisen kaavan R2COOH mukaisen karboksyylihapon • · läsnä ollessa tai vastaavan o-diaminoyhdisteen asyloinnilla. Nitroryhmän pelkis-30 tyksen keskeytyessä hydroksyyliamiinivaiheessa saadaan seuraavassa N-oksidin syklisoinnissa yleisen kaavan I mukainen yhdiste. Seuraavaksi näin saatu N-oksi-di muutetaan pelkistämällä vastaavaksi yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
- 105811 6
Seuraava saadun, kaavan I mukaisen N-oksidin pelkistys suoritetaan edullisesti liuottimessa kuten vesi, vesi/etanoli, metanoli, jääetikka, etyyliasetaatti tai dime-tyyliformamidi vedyllä hydrauskatalysaattorin läsnä ollessa kuten Raney-nikkeli, platina tai Pd/C, metalleilla kuten rauta, tina tai sinkki hapon kuten etikkahapon, 5 suolahapon tai rikkihapon läsnä ollessa, suoloilla kuten rauta(ll)sulfaatti, tina(ll)-kloridi tai natriumditioniitti, tai hydratsiinilla Raney-nikkelin läsnä ollessa lämpötiloissa välillä Oja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa.
b) Saattamalla reagoimaan yleisen kaavan III mukainen bentsimidatsoli 10 r’-G>r’ H (Hl) jossa 15 R, ja R2 ovat edellä määritellyt, yleisen kaavan IV mukaisen bifenyyliyhdisteen kanssa
• I
R3 j·:· .z,™,(_> ly*' m • \ 20 jossa .,. R3 ja R4 ovat edellä määritellyt ja Z3 on nukleofiilinen poistuva ryhmä kuten halo- • i
• « I
geeniatomi, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai substituoitu sulfonyylioksi-ryhmä, esimerkiksi metaanisulfonyylioksi-, fenyylisulfonyylioksi- tai p-tolueenisul- • · "•I' fonyylioksiryhmä.
25 • t ·
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa • ·· • · ':·* kuten metyleenikloridi, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyylisul- • · foksidi, dimetyyliformamidi tai bentseeni, mahdollisesti happoa sitovan aineen \*\: kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, kalium-tert- 30 butylaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, jolloin molempia viimeksi mainittuja voidaan käyttää samanaikaisesti myös liuottimena, edullisesti lämpötiloissa välillä Oja 100°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä huoneenlämpötila ja 50°C.
i 105811 7
Reaktiossa saadaan erikoisesti 1-ja 3-isomeerien seos, joka erotetaan haluttaessa seuraavaksi vastaavaksi 1-ja 3-isomeeriksi, edullisesti kromatografisesti käyttämällä kantajaa kuten silikageeli tai alumiinioksidi.
5 c) Yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 ja karboksi-ryhmä:
Yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen muuttaminen 10 w jossa R2 ja R4 ovat edellä määritellyt, 15 R/illa on edellä ryhmälle R, mainitut merkitykset, ja 3-alkoksikarbonyylipropio-nyyli- tai 3-alkoksikarbonyyli-2-metyylipropionyyliryhmä, jossa alkoksiryhmässä voi kulloinkin olla 1 - 3 hiiliatomia, ja .' R3' on hydrolyysillä, termolyysillä tai hydrogenolyysillä karboksiryhmäksi muutet- • I f i;V tavissa oleva ryhmä.
• · I
: 20
• < ( · I
... Voidaan esimerkiksi muuttaa karboksiryhmän toiminnallisia johdannaisia kuten • I « niiden substituoimattomia tai substituoituja amideja, estereitä, tioliestereitä, orto- #...t estereitä, iminoeettereitä, amidiineja tai anhydridejä, nitriiliryhmä tai tetratsolyyli- • · ryhmä hydrolyysillä karboksiryhmäksi, esteri tertiääristen alkoholien kanssa, '·* 25 esimerkiksi tert-butyyliesteri, termolyysillä karboksiryhmäksi ja esteri aralkanolien
• I I
’;j;‘ kanssa, esimerkiksi bentsyyliesteri hydrogenolyysillä karboksiryhmäksi.
· • · · • ·
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon kuten suolahapon, • · rikkihapon, fosforihapon, trikloorietikkahapon tai trifluorietikkahapon läsnä ollessa 30 emäksen kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, vesi/isopropanoli tai vesi/dioksaani lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä huoneenlämpötila ja reaktioseoksen kiehumispiste. Hydrolyysissä orgaanisten 8 105811 happojen kuten trikloorietikkahapon tai frifluorietikkahapon läsnä ollessa voivat mahdollisesti käsillä olevat alkoholiset hydroksiryhmät muuttua samanaikaisesti vastaavaksi asyylioksiryhmäksi kuten trifluoriasetoksiryhmä.
5 Jos R3' yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä on syaani- tai aminokarbo-nyyliryhmä, niin nämä ryhmät voidaan muuttaa karboksiryhmäksi myös nitriitillä, esimerkiksi natriumnitriitillä hapon kuten rikkihapon läsnä ollessa, jolloin tätä käytetään tarkoituksenmukaisesti samanaikaisesti liuottimena, lämpötiloissa välillä Oja 50°C.
10
Jos R3' yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä on esimerkiksi tert-butyylioksi-karbonyyliryhmä, niin tert-butyyliryhmä voidaan lohkaista myös termisesti mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani tai dioksaani ja edullisesti hapon kuten p-tolueenisul-15 fonihapon, rikkihapon, fosforihapon tai polyfosforihapon katalyyttisen määrän läsnä ollessa edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, esimerkiksi läm-Potiloissa välillä 40 ja 100°C.
• · »
Jos R3' yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä on esimerkiksi bentsyylioksi- • · · * 20 karbonyyliryhmä, niin bentsyyliryhmä voidaan lohkaista myös hydrogenolyytti- • · * · · • » sesti hydrauskatalysaattorin kuten Pd/C:n läsnäollessa sopivassa liuottimessa • * * kuten metanoli, etanoli, etanoli/vesi, jääetikka, etyyliasetaatti, dioksaani tai dime-tyyliformamidi edullisesti lämpötiloissa välillä Oja 50°C, esimerkiksi huoneen läm- • · .···. pötilassa, ja vetypaineessa 100 - 500 kPa. Hydrogenolyysissä voivat pelkistyä 25 ohessa samanaikaisesti muut ryhmät, esimerkiksi nitroryhmä aminoryhmäksi, • · · *;!;* bentsyylioksiryhmä hydroksiryhmäksi, vinylideeniryhmä vastaavaksi alkylideeni- • · *:*’ ryhmäksi tai kanelihapporyhmä vastaavaksi fenyylipropionihapporyhmäksi, tai • · \*·: korvautua vetyatomilla, esimerkiksi halogeeniatomi vetyatomilla.
• · • · · • ·· • · 30 Jos R, yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä on joku jo mainituista hydrolysoituvista ryhmistä, niin yhdiste voi muuttua reaktion kuluessa vastaavaksi karboksi- tai aminoyhdisteeksi.
i 105811 9 d) Yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on 1H-tetratso-lyyliryhmä:
Suojaryhmän lohkaisu yleisen kaavan VI mukaisesta yhdisteestä -CC)-' Jl jossa 10 Ri, R2 ja R4 ovat edellä määritellyt ja R3" on 1 - tai 3-asemassa suojaryhmällä suojattu 1 H-tetratsolyyliryhmä.
Suojaryhmänä tulee kyseeseen esimerkiksi trifenyylimetyyli-, tributyylitina- tai trifenyylitinaryhmä.
- 15 Käytetyn suojaryhmän lohkaisu tapahtuu edullisesti vetyhalogenidin, edullisesti
« I
kloorivedyn läsnä ollessa emäksen kuten natriumhydroksidin tai alkoholisen ammoniakin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten metyleenikloridi, meta- :;V noli, metanoli/ammoniakki, etanoli tai isopropanoli lämpötiloissa välillä Oja 100°C, • · « ' \ 20 edullisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa, tai mikäli reaktio suoritetaan alkoholi- ltli| 1 « t sen ammoniakin läsnä ollessa, myös korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi • · lämpötiloissa välillä 100 ja 150°C, edullisesti lämpötiloissa välillä 120 ja 140°C.
··· • 9 * · .···. e) Yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on 1H-tetratso- ’·) 25 lyyliryhmä: • · · · · M» · · * · *.··* Saattamalla reagoimaan typpivetyhapon tai sen happojen kanssa yleisen kaavan • * ______________- .
\*·: VII mukainen yhdiste • · 30 (Xh r V=/ \=/ (VII) 10 105811 jossa R,, R2 ja R4 ovat edellä määritellyt.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa kuten bentseeni, tolueeni tai dimetyy-5 liformamidi lämpötiloissa välillä 80 ja 150°C, edullisesti 125°C:ssa. Tällöin typpi-vetyhappo vapautetaan tarkoituksenmukaisesti reaktion aikana joko alkaliatsidis-ta, esimerkiksi natriumatsidista heikon hapon kuten ammoniumkloridin läsnä ollessa, tai reaktioseoksessa reaktiossa typpivetyhapon suolan kanssa saatu tetratsolisuola säädetään seuraavaksi happamaan pH-arvoon laimealla hapolla 10 kuten 2N suolahapolla tai 2N rikkihapolla, typpivetyhapon suolan ollessa edullisesti aluminiumatsidi tai tributyylitina-atsidi, jotka sitä paitsi valmistetaan tarkoituksenmukaisesti reaktioseoksessa aluminiumkloridin tai tributyylitinakloridin reaktiolla alkaliatsidin kuten natriumatsidin kanssa.
15 f) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R, on pentame-tyleenioksatsolin-2-yyliryhmä: • * :: Saattamalla reagoimaan 1 -aminometyylisykloheksanolin kanssa happoa aktivoi- ·>' : van aineen läsnä ollessa yleisen kaavan Vili mukaisen yhdisteen • | · • · · : ·· 20
a N
y-*2 R3
N I
7\ —/ (Vili) • ·
IM
· f • t *.*** 25 jossa R2 - R4 ovat edellä määritellyt.
• M • · t · ·· c •
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani s/·: happoa aktivoivan aineen kuten karbonyyli-imidatsolin läsnä ollessa lämpötilois- 30 sa välillä 0 ja 50°C, edullisesti huoneenlämpötilassa.
g) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R1 on bisyklo-heksyylikarbonyyli- tai bifenyylikarbonyyliryhmällä substituoitu aminoryhmä, jotka i 105811 11 voivat lisäksi kulloinkin olla N-atomiin C1-C3-alkyyliryhmällä substituoituja, bisyk-loheksyyli- tai bifenyyliryhmällä substituoitu aminokarbonyyliaminoryhmä, joka voi lisäksi olla substituoitu N-atomiin 1 tai 2 alkyyliryhmällä, joissa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia, mahdollisesti (VCValkyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä mono- tai di-5 substituoitu maleiinihappoamido- tai maleiinihappoimidoryhmä, jolloin substituen-tit voivat olla samoja tai erilaisia, C4-C6-alkyylisulfonyyliryhmällä tai fenyylialkyyli-sulfonyyliryhmällä substituoitu alkyyliamino- tai fenyylialkyyliaminoryhmä, joissa alkyyliosassa on kulloinkin 1 - 3 hiiliatomia, naftaliinisulfonyyliryhmällä substituoitu amino- tai alkyyliaminoryhmä, jotka voivat olla substituoituja naftaliinirenkaa-10 seen dialkyyliaminoryhmällä, 1 tai 2 alkoksiryhmällä, jolloin alkyyliosassa on kulloinkin 1-3 hiiliatomia, 7-nitrobentsofuratsan-4-yyliaminoalkanoyyliaminoryhmä, jossa alkanoyyliosa sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, bentsofuraanikarbonyyliamino- tai 7-nitrobentsofuratsan-4-yyliaminoryhmä, 15 tai myös kun R3 on karboksiryhmä ja R2 on n-butyyliryhmä, R, on 6-asemassa fenyylisulfonyyli-, sykloheksyylimetyyliaminokarbonyyli-, 2-karboksisykloheksyyli-
( I
·' ‘ metyylikarbonyyli-, 2-tert-butoksikarbonyylisykloheksyylimetyylikarbonyyli-, • ·«
* I
’ · ·' 2-karboksi-3,4,5,6-tetrahydroksibentsoyyli-, N-metyylifenyyliaminokarbonyyli- tai
• I I
3-sykloheksyylipropyyliryhmällä substituoitu aminoryhmä, propyylisulfonyyli-, « « « __ '· \ 20 fenyylisulfonyyli-, metyylifenyylisulfonyyli-tai kloorifenyylisulfonyyliryhmällä subs- tituoitu metyyliaminoryhmä, fenyylisulfonyyli- tai metoksifenyylisulfonyyliryhmällä
• « I
** * substituoitu n-pentyyliaminoryhmä, metyylifenyylisulfonyyli-tai metoksifenyylisul- ... fonyyliryhmällä substituoitu n-propyyliaminoryhmä, bentsoyyli- tai kloorifenyylisul- • · • · lii fonyyliryhmällä substituoitu isopropyyliaminoryhmä, N-asetyylisykloheksyylime- • ___ '1' 25 tyyliamino-, 3,4,5,6-tetrahydroftalimido-, heksahydrohomoftalimido-, N-metaani- • · · *·|·* sulfonyyli-2-fenyylityyliamino- tai N-kloorifenyylisulfonyylibentsyyliaminoryhmä, • · • · ·· · tai kun R3 on karboksiryhmä ja R? on metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli- tai • · metyylimerkaptoryhmä, R! on pyrrolidinokarbonyyliryhmä 6-asemassa, 30 tai myös kun R3 on tetratsolyyliryhmä ja R2 on n-butyyliryhmä, R, on metyyliami-nokarbonyyli- tai sykloheksyyliaminokarbonyyliryhmällä substituoitu n-pentyyliaminoryhmä 5- tai 6-asemassa tai 3,3-dimetyyliglutaarihappoimido- tai 4,4-tetra- 12 105811 metyleeniglutaarihappoimidoryhmä 6-asemassa,
Yleisen kaavan X mukainen yhdiste
C H
R, KJ (X.
jossa R1t R2 ja R4 ovat edellä määritellyt ja 10 Rg on vetyatomi, n-pentyyli-, sykloheksyylimetyyli-, alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, joissa on alkyyliosassa kulloinkin 1-3 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa Z4-W-R7 ,(XI) 15 jossa Z4 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, : : Won -CO- tai -S02-ryhmä, ja :.1 R7 on 2-hydroksikarbonyylietenyyliryhmä, jossa etenyyliosa on mono- tai disubsti- « « •‘i ! tuoitu CrCa-alkyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä, ja substituentit voivat olla samoja • · « * · · ·’ ·' 20 tai erilaisia, alkyyliryhmä, jossa o 3 - 6 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmä, jossa on alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia, mahdollisesti dialkyyliaminoryhmällä, 1 tai 2 alkok- • · t '·* ’ siryhmällä substituoitu naftaliiniryhmä, joissa alkyyliosassa voi kulloinkin olla 1 - 3 hiiliatomia, metyyli-, fenyyli-, metyylifenyyli-, metoksifenyyli-, kloorifenyyli-, bife- • · nyyli-, bisykloheksyyli-, 2-karboksisykloheksyylimetyyli-, 2-karboksi-3,4,5,6-tetra- • · T* 25 hydrofenyyli-, 3-karboksi-1,1-dimetyylipropyyli-, 3-karboksi-2,2-tetrametyleeni-propyyli-, 7-nitrobentsofuratsan-4-yyliaminometyyli- tai 7-nitrobentsofuratsan-4- ·♦· yyliaminoetyyliryhmä, • · # • ·« • · tai myös kun W on -CO-ryhmä, R8NR9-ryhmä, jossa R8 on vetyatomi tai CrC3-30 alkyyliryhmä,
Rg on metyyli-, sykloheksyyli-, sykloheksyylimetyyli-, fenyyli-, bifenyyli- tai bisyklo-heksyyliryhmä, tai i 105811 13 R8 ja R9 muodostavat yhdessä niiden välissä olevan typpiatomin kanssa pyrroli-dinoryhmän, tai myös Z4 yhdessä ryhmän R9 kanssa on edelleen hiili/typpisidos, 5 tai myös R7 yhdessä W:n kanssa on nitrobentsofuratsan-4-yyliaminoryhmä.
Nukleofiilisena poistuvana ryhmänä tulee Z4:lle kyseeseen esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, alkoksi- tai fenyyliälkoksiryhmä, kuten metoksi-, etoksi- tai bentsyyli-10 oksiryhmä, tai myös kun R7 on joku edellä mainituista hiilivetyryhmistä, hydroksi-ryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, eetteri, tetrahydrofuraani, doksaani, bentseeni, toluee-15 ni, asetonitriili tai dimetyyliformamidi, mahdollisesti happoa aktivoivan aineen tai vettä poistavan aineen läsnä ollessa, esimerkiksi etyyliklooriformiaatin, tionyyli- • ·: kloridin, fosforitrikloridin, fosforipentoksidin, N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidin, • · ·' N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidi/N-hydroksisukkinimidin, N,N’-karbonyyli-imidat-* · · ;yt; solin tai Ν,Ν’-tionyylidi-imidatsolin tai trifenyylifosfiini/hiilitetrakloridin läsnä olles- i « · ·* \ 20 sa, tai aminoryhmää aktivoivan aineen, esimerkiksi fosforitrikloridin, ja mahdolli- ··»· sesti epäorgaanisen emäksen kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaani-* · » ...........
*** * sen emäksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, jotka voivat toimia ... samanaikaisesti liuottimena, lämpötiloissa välillä -25 ja 150°C, edullisesti kuiten- • t III kin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumispiste.
• * *:*' 25 *···5 Jos Z4 on hydroksiryhmä, niin reaktio suoritetaan kuitenkin erityisen edullisesti « · *·»·* yleisen kaavan IX mukaisten reaktiokykyisten karboksyylihappojohdannaisten :.*·! kanssa, esimerkiksi niiden estereiden, tioestereiden, halogenidien, anhydridien tai imidatsolidien.
30 h) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R, on tetrahyd-robentsimidatsolyyli- tai imidatsopyridinyyliryhmä tai mahdollisesti fenyyliytimeen fluori-, kloori- tai bromiatomilla, CrCa-alkyyliryhmällä, C1-C3-alkoksiryhmällä tai 14 105811 trifluorimetyyliryhmällä substituoitu bentsimidatsolyyli- tai bentsoksatsolyyliryhmä, jolloin edellä mainitun imidatsolirenkaan NH-ryhmä voi lisäksi olla substituoitu CrC6-alkyyliryhmällä tai C3-C7-sykloalkyyliryhmällä: 5 Saattamalla yleisen kaavan XII mukainen yhdiste
H00C<X>^ rlL
^WW (XII) 10 jossa R2 - R4 ovat edellä määritellyt, tai sen reaktiokykyiset johdannaiset kuten sen happohalogenidit, esterit, amidit, anhydridit tai nitriilit reagoimaan yleisen kaavan XIII mukaisen amiinin kanssa 15 R10 \ N-H (XIII) * ' ‘ /
Rl1 : .·. 20 • I r Ml i jossa
« I
•: · ! R10 on vetyatomi, sykloalkyyliryhmä tai CrC6-alkyyliryhmä ja Ru on C4-C6-hydrok- : *; ’; sialkyyliryhmä, C5-C7-hydroksisykloalkyyliryhmä tai 2-aminofenyyliryhmä, joka voi * olla substituoitu fenyyliytimeen fluori-, kloori- tai bromiatomilla, C^Ca-alkyyliryhmäl-25 lä, (VCa-alkoksiryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä, 2-aminosykloheksyyli- tai 2-·*": aminopyridyyliryhmä, mahdollisesti samanaikaisen dekarboksyloitumisen kanssa.
♦ · * • · t *·· .·*·. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridi, «·· / , kloroformi, hiilitetrakloridi, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, toluee- • ·· | 30 ni, asetonitriili tai dimetyyliformamidi, mahdollisesti happoa aktivoivan aineen tai • ·· vettä poistavan aineen läsnä ollessa, esimerkiksi etyyliklooriformiaatin, tionyyli-kloridin, fosforitrikloridin, fosforipentoksidin, N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidin, N,N’-disykloheksyylikabodi-imidi/N-hydroksisukkinimidin, Ν,Ν'-karbonyylidi-imi-datsolin tai Ν,Ν'-tionyylidi-imidatsolin tai trifenyylifosfiini/hiilitetrakloridin läsnä 35 ollessa, tai aminoryhmää aktivoivan aineen, esimerkiksi fosforitrikloridin läsnä i 15 -10581 1 ollessa, ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen kuten natriumkarbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, jotka voivat toimia samanaikaisesti liuottimena, lämpötiloissa välillä -25 ja 150°C, edullisesti kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumispis-5 te.
Näin mahdollisesti saatu orto-bentseeniyhdiste vaadittaessa muuttaa seuraavaksi toivotuksi bentsimidatsoliyhdisteeksi kuumentamalla tarkoituksenmukaisesti liuot- timessa tai liuotinseoksessa kuten etanoli, isopropanoli, jääetikka, bentseeni, 10 klooribentseeni, tolueeni, ksyleeni, glykoli, glykolimonometyylieetteri, dietyleeni- glykolidimetyylieetteri, sulfolaani, dimetyyliformamidi tai tetraliini, mahdollisesti kondensointireagenssin kuten fosforioksikloridin, tionyylikloridin, sulfuryylikloridin, rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon, metaanisulfonihapon, suolahapon, fosforiha- pon, polyfosforihapon, etikkahappoanhydridin läsnä ollessa, tai mahdollisesti 15 myös emäksen kuten kaliumetylaatin tai kalium-tert-butylaatin läsnä ollessa.
Tämä syklisointi voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta ja/tai konden- ;it·* sointireagenssia.
* · • »· • » • · · \ Edellä kuvatuissa reaktioissa voidaan mahdollisesti esiintyvät reaktiiviset ryhmät • · · : \ 20 kuten hydroksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmät suojata reaktion aikana tavallisilla t i * - · |’ suojaryhmillä, jotka lohkaistaan jälleen pois reaktion jälkeen.
• « » • · · * ... Suojaryhmänä hydroksiryhmälle tulee kyseeseen esimerkiksi trimetyyisilyyli-, • · asetyyli-, bentsoyyli-, metyyli-, etyyli-, tert-butyyli-, bentsyyli- tai tetrahydropyra-25 nyyliryhmä, ja suojaryhmänä amino-, alkyyliamino- tai iminoryhmälle asetyyli-, • ·*· bentsoyyli-, etoksikarbonyyli-tai bentsyyliryhmä.
• · #·» • · \*·· Käytetyn suojaryhmän mahdollisesti seuraava lohkaisu tapahtuu edullisesti hyd- • · rolyyttisesti vesipohjaisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/ve-30 dessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä hapon kuten suolahapon tai rikkihapon läsnä ollessa, tai alkaliemäksen kuten natriumhydroksidin tai ka-liumhydroksidin läsnä ollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, edullisesti reaktio-seoksen kiehumispisteessä. Bentsyyliryhmän lohkaisu tapahtuu kuitenkin edulli- 16 105811 sesti hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalysaattorin kuten Pd/C:n läsnä ollessa liuottimessa kuten metanoli, etanoli, etyyliasetaatti tai jääetikka lisäten mahdollisesti happoa kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä Oja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa, ja vetypaineessa 100 - 700 kPa, edullisesti 5 kuitenkin 300- 500 kPa.
Näin saatu yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen isomeerien seos voidaan toivottaessa erottaa, edullisesti kromatografisesti käyttämällä kantajaa kuten silikageeli tai alumiinioksidi.
10 Tämän lisäksi saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Tähän tarkoitukseen tulevat happoina kyseeseen esimerkiksi suolahappo, bromi-15 vetyhappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo. Sitä paitsi voidaan näin saadut yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet, mikäli nämä sisältävät karboksi- tai 1H-tetratsolyyliryhmän, muuttaa haluttaessa seuraavaksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. Emäksinä : V 20 tulevat tällöin kyseeseen esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, syklo- :: heksyyliamiini, etanoliamiini, dietanoliamiini ja trietanoliamiini.
• # » I I • · · « · » » • » · • · · : ·* Lähtöaineina käytetyt yleisten kaavojen II - XV mukaiset yhdisteet ovat osaksi • · · · · [fi* kirjallisuuden tuntemia, tai ne saadaan kirjallisuuden tuntemilla menetelmillä.
• · · ··' ’ 25
Niin esimerkiksi yleisen kaavan II mukainen yhdiste saadaan vastaavan o-amino- • · ’“f nitroyhdisteen alkyloinnilla ja seuraavalla nitroryhmän pelkistyksellä.
• · · · Lähtöaineena käytetty yleisen kaavan III, V, VI, VII, Vili, IX, X, XII tai XIV mukai- « « · :...· 30 nen yhdiste saadaan alkyloimalla vastaava o-fenyleenidiamiini tai vastaava : o-aminonitroyhdiste, seuraavalla nitroryhmän pelkistyksellä ja seuraavalla näin J/.j saadun o-diaminofenyyliyhdisteen syklisoinnilla ja mahdollisesti seuraavalla käy tetyn suojaryhmän lohkaisulla tai vastaavan 1H-bentsimidatsolin NH-alkyloinnilla, i 105811 17 jolloin näin saatu isomeerien seos voidaan erottaa seuraavaksi tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi kromatografialla. Edellä mainitut lähtöaineyhdisteet on kuvattu osittain julkaisemattomassa EP-patenttihakemuksessa A-0392317.
5 Yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat angiotensiini-antagonisteja, erityisesti angiotensiini ll-antagonisteja.
Tutkittiin esimerkiksi yhdisteiden 10 A = 4'-[[2-n-propyyli-6-(1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]-metyy I i]b ifenyy I i -2-karboksyylihappo, B = 4'-[[2-n-butyyli-6-(3l4,5,6-tetrahydroftalimino)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-15 bifenyyli-2-karboksyylihappodihydraatti, C = 4'-[[2-n-butyyli-6-(2,3-difenyylimaleiinihappoimido)bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, « < : V 20 D = 4'-[[2-n-butyyli-6-(2,3-dimetyylimaleiinihappoimido)bentsimidatsol-1-yyli]- I « | :: metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, • t · • · · < I t t f · « : ·: E = 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-fenyylimetaanisulfonyylimetyyliamino)bentsimidatsol-1-
• •»«I
| * yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, • · · ’·· ‘ 25 F = 4'-f[2-n-butyyli-6-(2-oksopIperidin-1 -yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2- • · (1H -tetratso I-5-y y I i) b if e ny y I i, • · • · · G = 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-oksopyrrolidin-1 -yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 H- • · · 30 tetratsol-5-yyli)bifenyyli, • · .... t · · • «· • · :/.: H = 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-oksoheksametyleeni-imino)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]- 2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli, 18 105811 I = 4'-[[2-n-butyyli-6-(3,3-dimetyyliglutarimido)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli, J = 4'-[[2-n-butyy I i-6-(1 -sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)bents-5 imidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyylihydraatti ja L = 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-okso-3,4-tetrametyleenipyrrolidin-1 -yyli)bentsimidatsol- 1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 10 biologiset vaikutukset seuraavalla tavalla:
Rottia (koiraspuolisia, 180 - 220 g) nukutetaan heksobarbitaalinatriumilla (150 mg/kg i.p.)· Narkoosin alkamisen jälkeen sijoitetaan henkitorvikanyyli, eläimiltä poistetaan selkäydin ja annetaan heti tekohengitystä hengityspumpulla.
15 Valtimoverenpaine rekisteröidään kanyylillä päänvaltimosta Bell & Howell-paine-anturilla. Aineita annetaan kanyylillä kaulalaskimoon.
Testattavia aineita annetaan 3 annostelulla (10, 20 ja 20 mg/kg i.v.), jolloin eläintä kohden testataan 1 aineannosta. 3 min testattavan aineen laskimonsisäisen : 20 annon jälkeen annetaan laskimonsisäisesti angiotensiini ll:n kasvavia annoksia, • · # ’···' ja saadaan näin angioteensiini II:Ile kumulatiivinen annos/vaste-suhde testatta- • · • · t j;:#: van aineen läsnä ollessa. Mitattava parametri on valtimoverenpaineen kohoami- • · · : ·' nen.
• · · · · • · • · · ’·’ ’ 25 Näitä annos/vaste-käyriä verrataan angiotensiini ll:n standardikäyriin ilman testat- ... tavia aineita. Tietokoneohjelman avulla saadaan selville angiontensiini ll:n • · II*.’ annos/vaste-käyrien oikealle siirtyminen testattavilla aineilla ja lasketaan testatta- • · ville aineille vastaavat pA2-arvot.
• · · • · · • · « • · « • · 30 Mainittujen testiyhdisteiden A - L pA2-arvot ovat välillä 6,0 ja 7,5.
* »· • · • ·
Keksinnön mukaan valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin, verrattuna EP-julkaisun 392.317 (vastaa Fl-julkaisua 901739) mukaisiin raken- 105811 19 teellisesti lähellä oleviin yhdisteisiin, yllättävät ominaisuudet, jotka selviävät seuraavista tuloksista (koemenetelmä kuvattu selityksessä, alkaen sivulta 32).
Koetulokset: 5
Yhdiste ICca ΓηΜΊ
Esimi. 98 yhdiste 4,5 EP-A-0,392,317, esim. 179 24,0 EP-A-0,392,317, esimi. 178 27,0 10
Esim. 105 yhdiste 8,0 EP-A-0,392,317, esim. 205 110,0
Esim. 108 yhdiste 14,0 • 15 EP-A-0,392,317, esim. 89 85,0
Taulukossa esitetyt yhdisteet ovat siis: (a) esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet: :..V 20 ]··;' Esim. 98: 4'-[[2-n-propyyli-6-(pyrrölidiinokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-2-yyli]- ;;:t: metyyli]bifenyyli-2-karbonihappo • · • · • •Ml . . .
Esim. 105: 4'-[[6-(2,3-dimetyyli’mare]inihappoimido)-2-n-propyyli-bentsimidatsol-2- m · · 25 yyli]metyyli]bifenyyli-2-karbonihappo • · · .*.*.* Esim. 108: 4'-[[2-metyyli-6-(butaanisultam-1-yyli)-bentsimidatsol-2-yyli]metyyli]-2- *” (1 H-tetratso l-5-yy I i )-bifenyy I i · · « » · * * * 30 b) EP-A-0,392,317 (=FI 901739) • · • «· « · • · :.’-j Esim. 176: 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-(dimetyyliaminokarbonyyli)metyyliamino)-bents- imidatsol-2-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karbonihappo 20 105811
Esim. 178: 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-(dimetyyliaminokarbonyyli)amino)-bentsimidatsol- 2-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karbonihappo
Esim. 205: 4'-[(2-n-butyyli-6-isopropyylisulfonyyliamino-bentsimidatsol-2-yyli)-5 metyyli]bifenyyli-2-karbonihappo
Esim. 89: 4'-[(2-n-butyyli-6-isopropyylisulfonyyliamino-bentsimidatsol-2-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karbonihappo 10 Koeselvitvs
Angiotensiini-ll-reseptorisidos:
Kudosta (rotan keuhko) homogenisoidaan Tris-puskuriin (50 mMol Tris, 15 150 mMol NaCI, 5 mMol EDTA, pH 7,40) ja sentrifugoitiin 2 kertaa aina 20 mi nuuttia 20.000 x g. Lopullinen pelletti uudelleensuspendoitiin inkubointipuskuriin (50 mMol Tris, 5 mMol MgCI2, 0,2 % BSA, pH 7,40) 1:75 laskettuna kudoksen kosteuspitoisuudesta. 0,2 ml homogenaattia inkuboitiin 60 minuuttia lämpötilassa 37°C 50 pH [125']-angiotensiinillä II (NEN, Dreieich, Saksa) ja koeyhdisteen nou- : 20 sevilla pitoisuuksilla kokonaistilavuuteen 0,25 ml. Inkubointi päätetään nopealla • ·« suodatuksella lasikuitu-suodatusmaton läpi. Suodos pestään 4 ml:Ha jääkylmää « « : puskuria (25 mMol Tris, 2,5 mMol MgCI2, 0,1 % BSA, pH 7,40). Sidottu radio- : aktiivisuus saadaan gamma-laskimella. Annos-vaikutuskäyrästä saadaan vastaa- • · · · · va IC50-arvo. Tällöin saadaan seuraavat tulokset: • · ·' ' 25 ··« • 1 • · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · 105811 21 a) Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet:
Yhdiste, esim. no. IC^ [μΜοΙ] 6 0,018 7 0,034 5 11 0,063 14 0,057 16 0,043 18 0,039 19 0,063 10 20 0,019 21 0,033 25 0,024 37 0,081 44 0,004 15 47 0,005 49 0,002 54 0,005 56 0,005 70 0,012 : 20 96 0,009 98 0,005 : 112 0,027 • * · • * · • · • · b) US-4.880.804 mukaiset yhdisteet 25 Yhdiste, esim. no. IC50 [μΜοΙ] 29 0,49 • · · 30 0,69 :*' 33 3,05 :.0 36 2,61 « « · 30 37 4,00 38 1,78 43 0,73 22 105811
Sen lisäksi ei edellä mainittuja yhdisteitä annokseen 30 mg/kg i.v. asti annettaessa voitu havaita lainkaan toksisia sivuvaikutuksia, ei esimerkiksi lainkaan negatiivista inotrooppista vaikutusta eikä lainkaan sydämen rytmihäiriöitä. Siten yhdisteet ovat hyvin hyväksyttäviä.
5
Uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella liiallisen verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon, lisäksi iskeemisten ääreisverenkiertohäiröiden ja sydänlihaksen verettömyyden (angina) hoitoon, sydämen vajaatoiminnan etenemisen estoon 10 sydäninfarktin jälkeen, diabeettisen munuaissairauden, glaukooman, ruoansulatuskanavan sairauksien ja virtsarakon sairauksien hoitoon.
Edelleen uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat keuhkosairauksien, esimerkiksi keuhkopöhön ja korronisen keuhkoputkentuleh-15 duksen hoitoon, estämään valtimon uudelleen ahtautumista verisuonten uudel-leenmuovauksen jälkeen, verisuonen seinämän paksunnoksia verisuonileikka-usten jälkeen, valtimon seinämien kovettumista ja diabeettista verisuonisairautta. Antiogensiinin asetyylikoliinin ja dopamiinin vapautumiseen vaikuttamisen perusteella aivoissa uudet angiotensiiniantagonistit soveltuvat myös keskushermoston : V 20 häiriöiden, esimerkiksi depressioiden, Alzheimerin taudin, Parkinsonin syndroo-« · :...: man, bulimia samoin kuin tajunnan toimintojen häiriöiden hoitoon.
♦ · 11« • · · III f • · · : V Vastaavan vaikutuksen saavuttamiseen tarvittava annostelu on tarkoituksenmu- : kaisesti laskimonsisäisessä annossa 20 -100 mg, edullisesti 30 - 70 mg, ja oraa- • · · »Il *·* * 25 lisessa annossa 50 - 200 mg, edullisesti 75-150 mg, kulloinkin 1 - 3 kertaa päivittäin. Keksinnön mukaisesti valmistetut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet • · voidaan muodostaa tätä varten tavallisiksi galeenisiksi valmisteiksi kuten table- • · ”·* teiksi, rakeiksi, kapseleiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai pikkutapeiksi, mahdolli- sesti yhdistelmänä muiden vaikuttavien aineiden kuten esimerkiksi verenpainetta 9 · 30 alentavien aineiden, diureettisten aineiden ja/tai kalsium-antagonistien kanssa, :\i yhdessä yhden tai useamman inertin tavallisen kantajan ja/tai laimennusaineen :\i kanssa, esimerkiksi maissitärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokitei- sen selluloosan, magnesiumstearaatin, polyvinyylipyrrolidonin, sitruunahapon, i 105811 23 viinihapon, veden, vesi/etanoli, vesi/glyseriinin, vesi/sorbitolin, vesi/polyetyleeni-glykolin, propyleeniglykolin, setyylistearyylialkoholin, karboksimetyyliselluloosan, tai rasvapitoisten aineiden kuten hydratun rasvan tai näiden sopivien seosten.
5 Edellä mainittuja yhdistelmiä varten tulevat siten muin vaikuttavina aineina kyseeseen esimerkiksi bendroflumetiatsidi, klooritiatsidi, hydroklooritiatsidi, spironolak-toni, bentstiatsidi, syklotiatsidi, etakriinihappo, furosemidi, metoprololi, pratsosiini, atenololi, propranololi, (di)hydralatsfinihydrokloridi, diltiatseemi, felodipiini, nikar-dipiini, nifedipiini, nisoldipiini ja nitrendipiini. Näiden vaikuttavien aineiden annos 10 on tällöin tarkoituksenmukaisesti välillä 1/5 tavallisesti käytetystä pienimmästä annostelusta -1/1 normaalisti käytetystä annostelusta, siis esimerkiksi 15 - 200 mg hydroklooritiatsidia, 125 - 2000 mg klooritiatsidia, 15 - 200 mg etakriinihap-poa, 5 - 80 mg furosemidiä, 20 - 480 mg propranololia, 5 - 60 mg felodipiiniä, 5 - 60 mg nifedipiiniä tai 5 - 60 mg nitrendipiiniä.
15
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 ” I · : 20 4'-rr2-n-Propvvli-5-( 1 -metvvlibentsimidatsol-2-vvli1bentsimidatsol-1 -vvlflmetvvlfl- • > · bifenwli-2-karbokswlihappo ja 4l-|'[2-n-propwli-6-( 1 -metvvlibentsimidatsol-2- • ψ : wli1-bentsimidatsol-1-vvli1metvvli1bifenwli-2-karboksvvlihappo * · · • · « • · • · ’:: a) 2-n-propyyli-bentsimidatsol-5-karboksyylihappo-metyyliesteri «:» 25
Liuosta, jossa oli 23,9 g (100 mmoT) 3,4-diaminobentsoehappometyyliesteri-di- • ♦ hydrokloridia ja 11,7 g (110 mmol) voihappokloridia 100 ml:ssa fosforioksikloridia • ♦ ·;·* kuumennettiin 2 tuntia paluujäähdyttäen. Sen jälkeen poistettiin noin 80 ml fosfo- rioksikloridi tislaamalla ja jäännökseen lisättiin noin 150 ml vettä. Saostunut öljy- • · · 30 mäinen raakatuote uutettiin 3 x 50 ml:lla etikkaesteriä ja väkevöinnin jälkeen puh- # distettiin pylväskromatografialla (600 g silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/meta-noli (30:1)).
Saanto: 15,0 g öljy (69 % teoreettisesta) 24 105811 b) 2-n-propyyli-bentsimidatsol-5-karboksyylihappo-hemisuifaatti
Liuosta, jossa oli 15,0 g (73 mmol) 2-n-propyylibentsimidatsoli-5-karboksyylihap-pometyyliesteriä ja 8 g (200 mmol) natriumhydroksidia 200 ml:ssa vettä ja 5 400 ml:ssa etanolia kuumennettiin 2 tuntia paluujäähdyttäen. Sen jälkeen tislattiin alkoholi pois, vesiliuos tehtiin happamaksi laimealla rikkihapolla (pH 4-5) ja haihdutettiin pyörrehaihduttimessa. Tällöin kiteytyvä tuote erotettiin imemällä, pestiin 50 ml:lla asetonia ja dietyylieetterillä ja kuivattiin.
Saanto: 9,1 g (61 % teoreettisesta), 10 sulamispiste: > 220°C.
C11H12N202 x 1/2 H2S04 (253,26)
Laskettu: C 52,17 H 5,17 N 11,06 S 6,33
Saatu 51,87 5,23 11,11 6,41 15 c) 2-n-propyyli-5-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsoli
Liuosta, jossa oli 6,7 g (25 mmol) 2-n-propyylibentsimidatsoli5-karboksyylihap- pohemisulfaattia ja 4,9 g (25 mmol) 2-metyyliaminoaniliini-dihydrokloridia 200 g:ssa polyfosforihappoa sekoitettiin 5 tuntia 150°C:ssa, sen jälkeen kaadettiin : 20 600 ml:aan vettä ja jäillä jäähdyttäen tehtiin alkaliseksi väkevällä ammoniakilla.
· ·
Saatu liuos uutettiin kolme kertaa aina 200 ml:lla etikkaesteriä, näin saatu raaka- • · : tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (300 g silikageeli; ajoliuos: metyleenik-
I · I
: V loridi/metanoli = 15:1).
Saanto: 2,8 g öljy (39 % teoreettisesta), * · « 25 C18H18N4 (290,37)
Laskettu: C 74,46 H 6,25 N 19,29 • · ·
Saatu: 73,92 6,32 18,96 • · t · · d) 4'-[[2-n-propyyli-5-(1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yylijmetyy- • · · 30 li]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteri ja 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-metyyli-:\j bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteri 105811 25
Liuosta, jossa oli 2,0 g (6,9 mmol) 2-n-propyyli-5-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsolia ja 0,91 g (7,5 mmol) kaliumtert.butylaattia 50 ml:ssa dimetyylisul-foksidia sekoitettiin 90 minuuttia huoneenlämpötilassa, sen jälkeen lisättiin 2,6 g (7,5 mmol) 4'-bromimetyyli-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä ja se-5 koitettiin vielä 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 300 ml:aan vettä ja uutettiin kolme kertaa aina 50 ml:Ha etikkaesteriä. Orgaanisen faasin haihdutuksen jälkeen saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla (300 g silikageeli; ajoliuos: metyleenTkforidi/metanoli = 30:1). Saatiin näin 2,7 g (70 % teoreettisesta) isomeeriseosta, joka NMR-spektroskooppisten arvojen mukaan 10 arvioitiin sisältävän noin 1,18 g 4'-[(2-n-propyyli-5(1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä ja noin 1,52 g 4'-[(2-n-propyyli-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä. Rj-arvo: 0,43 (mety-leenikloridi/metanoli = 19:1) 15 e) 4'-[[2-n-propyyli-5-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyy- li]bifenyyli-2-karboksyylihappo ja 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo : V 20 2,70 g esimerkin 1d mukaan saatua isomeeriseosta liuotettiin 100 ml:aan mety- » · | '...: leenikloridia, lisättiin 40 ml trifluorietikkahappoa ja sekoitettiin neljä tuntia huo- • · : neenlämpötilassa. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jäännös liuotettiin : ··' 100 ml:aan 2N natronlipeää, liuos pestiin 50 ml:lla dietyylieetteriä ja tuoteseos | ' saostettiin tekemällä vesifaasi happamaksi etikkahapolla. Näin saadun kiinteän i · i *·' * 25 aineen pylväskromatografointi (400 g silikageeli, ajoliuos: metyleenikloridi/meta- noli = 15:1) antoi 0,7 g (58 % teoreettisesta) 4'-[[2-n-propyyli-5-(1 -metyylibents- • · ’;*** imidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa, • · *;·* jonka sulamispiste 219-220öC.
C32H28N402 (500,60) :.j 30 Laskettu: C 76,78 H 5,64 N 11,19 «
Saatu: 76,54 5,57 11,01 IVarvo: 0,15 metyleenikloridi/metanoli = 9:1) ja 0,9 g (74 % teoreettisesta) 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bife- 26 105811 nyyli-2-karboksyylihappo, jonka sulamispiste 217-218°C C32H28N402 (500,60)
Laskettu: C 76,78 H 5,64 N 11,19
Saatu: 76,63 5,55 11,29 5 Rrarvo: 0,40 (metyleenikloridi/metanoli = 9:1)
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 4'-[[2-n-propyyli-6-(1,6-dimetyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-10 metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-butyyli-6-(1-metyyli-5-bromi-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 15 4'-[[2-n-butyyli-6-(1-metyyli-5-metoksi-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-butyyli-6-(1-n-butyyli-5-trifluorimetyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimi-datsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo : V 20 » [ · · ·' 4'-[[2-n-butyyli-6-(1 -n-heksyyli-5-metyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 - * · · yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo • · · • · • · I,.’ 4'-[[2-n-propyyli-6-(1 -metyyli-5-fIuori-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]- • · · '** ' 25 metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo • · · V · • · lii' 4'-[[2-n-propyyli-6-(1 -metyyli-5-kloori~bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 - yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo · • · · • « · • · • · « · · • · • 4 m * 1 · • · · • · · • · · • · 27
Esimerkki 2 105811 4,-rr2-n-Butvvli-6-(1-metvvlibentsimidatsol-2-vvlflbentsimidatsol-1-vvinmetvvlil- bifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä f 4'-[[2-n-butyyli-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri ja tri-fluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 43 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: amorfi C33H30NA (514,60)
Laskettu: C 77,02 H 5,88 N 10,89
Saatu: 76,88 5,83 10,55
Rf-arvo: 0,42 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikioridi/etanoli = 9:1) 15 Massaspektri: (M + H)+= 515
Esimerkki 3 4'-ii6-fBifenvvli-4-karbonvvliaminoV2-n-butvvlibentsimidatsol-1-winmetwli1-
• I
: 20 bifenvvli-2-karbokswlihappo x 0.25 H?Q
f · • · « 1 • · IM Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(bifenyyli-4-karbonyyliamino)-2-n-butyyli- • · · : V bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
: 25 Saanto: 70,6 % teoreettisesta,
sulamispiste: 316-317°C
··« ο38Η33Ν303 x 0,25 h2o (584,20).
Laskettu: C 78,13 H 5,78 N 7,19
Saatu: 78,12 5,79 7,08 • · · 30 Rf-arvo: 0,25 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) • ♦ ? · · • II * 1 t • « · • · t • · 28
Esimerkki 4 105811 4,-f[6-(Bifenylvvli-4-aminokarbonwliamino)-2-n-butvvlibentsimidatsol-1-wlii- metvvl_nbifenvvli-2-karboksvvlihappotrifluoriasetaatti-semihvdraatti 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(bifenylyyli-4-amino-karbonyyliamino)-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1 -yyIi]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 97,0 % teoreettisesta,
10 sulamispiste: 171-172°C
C38H34N403 x CF3COOH x 1/2 H20 (717,74)
Laskettu: C 66,94 H 5,06 N 7,81
Saatu: 7,13 4,99 7,76
Rrarvo: 0,25 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 15
Esimerkki 5 4'-f/6-Bentsolisulfoniamido-2-n-butvvli-bentsimidatsol-1-vvli)-metwinbifenvvli-2- karboksvvlihappo 20 I I |
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[(6-Bentsolisulfoniamido-2-n-butyyli-bents- i « : imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteristä ja tri-
• · I
: fluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 75,0 % teoreettisesta, « · «
: 25 sulamispiste: 251-252°C
C3iH29N304S (539,65) • m 9
Laskettu: C 69,00 H 5,42 N 7,79 S 5,94 • · ·
Saatu: 68,96 5,52 7,82 5,86
Rrarvo: 0,50 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) 30 » » • > · • · · • · « • t · * · · « « i 4'-fr6-fN-Bentsolisulfonwli-metwliamino)-2-n-butvvlibentsimidatsol-1-win- 29
Esimerkki 6 105811 metvvli|bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(N-bentsolisulfonyylimetyyliamino)-2-n- butyy!i-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylieste- ristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 70,0 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 211-212°C C32H31N304S (553,68)
Laskettu: C 69,42 H 5,64 N 7,59 S 5,79
Saatu: 69,24 5,66 7,53 6,02 R-arvo: 0,55 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) 15
Esimerkki 7 4'-rf2-n-butvvli-6-fsvklohekswlimetwliaminokarbonwliamino)-bentsimidatsol-1- . , vvlilmetvvinbifenwli-2-karboksvviihappo-trifluoriasetaatti !··:. 20 c · M < : .·. Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(sykloheksyylimetyyliaminokar- • · t bonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu- • · tyyli esteristä ja trifluorietikkähapö^a metyleenikloridissa.
·1:1; Saanto: 91,1 % teoreettisesta,
25 sulamispiste: 149-150°C
C33H38N403 x CF3COOH (652,71)
Laskettu: C 64,41 H 6,02 N 8,58
Saatu: 64,23 6,09 8,73 • · · • · · .···. Rrarvo: 0,25 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 30 • « · • · · · • 1 · • ♦ · • · 30
Esimerkki 8 105811 4'-rr2-n-butvvli-6-(N-svklohekswlimetvvliVasetamidobentsimidatsol-1-wlil- metvvlflbifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-sykloheksyylimetyyli)-aset-amido-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylieste-ristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 78,6 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 185-187°C 0^3^03(537,70)
Laskettu: C 75,95 H 7,31 N 7,81
Saatu: 75,75 7,40 7,65
Rf-arvo: 0,45 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) 15
Esimerkki 9 4l-rf6-(Bisvklohekswli-4-karbonwliamino)-2-n-butvvlibentsimidatsol-1-vvli1-•. , metvvlilbifenvvli-2-karboksvvlihappotrifluoriasetaatti 20
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(bisykloheksyyli-4-karbonyyliamino)-2-n- • · « • « « | butyyli-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylieste- • « • · ristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 93,3 % teoreettisesta,
25 sulamispiste: 104-106°C
·;;;. C3eH45N303 x CF3COOH (705,82) ···1: Laskettu: C 68,07 H 6,57 N 5,95 ·«·
Saatu: 68,38 6,64 5,80 • ♦ · .···, Rf-arvo: Ö,30 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 30 • · • I · · · • ♦ · • · 4'-rr6-(Bisvklohekswli-4-aminokarbonwliamino)-2-n-butvvli-bentsimidatsol-1- 31
Esimerkki 10 105811 vvlilmetvvlilbifenwli-2-karboksvvlihapDo-semitrifluoriasetaatti-monohvdraatti 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(bisykloheksyyli-4-aminokarbonyyliamino)- 2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 94,9 % teoreettisesta,
10 sulamispiste: 119-120°C
C38H46N403 x 1/2 CF3COOH x H20 (681,83)
Laskettu: C 68,70 H 7,17 N 8,22
Saatu: 68,32 6,91 7,81
Rrarvo: 0,30 (Silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 15
Esimerkki 11 4'-[f2-n-Butwli-6-(3.4.5.6-tetrahvdro-ftaali-imido)-bentsimidatsol-1-wli1metvvli1- .... bifenvvli-2-karboksvvlihappo-dihvdraatti !···. 20 • ·
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(3,4,5,6-tetrahydro-ftaali-imido)- • f < : \ . bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja • · • · trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 14,7 % teoreettisesta,
25 sulamispiste: 119-122°C
x 2 H20 (533,63)
Laskettu: C 69,58 H 6,19 N 7,38
IM
Saatu: 69,77 6,34 7,65 • · · .···, Rrarvo: 0,45 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) • · « · · .1 . 30 • « 9 • t I • · t · · • · · • · 32
Esimerkki 12 105811 ^-rre-n-ButwIi-e-iS-dimetvvIiamino-naftaliini-l-sulfoniaminotoentsimidatsol-l- vvli]metvvlflbifenvvli-2-karbokswlihappo-semitrifluoriasetaatti 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(5-dimetyyliamino-naftaliini-1-sulfoniamino)-bentsimidatsol-1-yyii]metyyIi]bifenyyli-2-karboksyyIihappo-tert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 92,3 % teoreettisesta,
10 sulamispiste: 148-150°C
x 1/2 CF3COOH (689,78)
Laskettu: C 66,17 H 5,33 N 8,12 S 4,64
Saatu: 65,40 5,33 7,92 5,19 15 Esimerkki 13 4l-rr2-n-Butvvli-6-(2.3-difenvvli-maleiinihappoimido1bentsimidatsol-1-vvinmetvvli1- bifenwli-2-karbokswlihappo ." 20 Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(2,3-difenyyli-maleiinihappo- : . ·, imido)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli- :'.'. esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
·;··· Saanto: 82,6 % teoreettisesta, sulamispiste: 236-237°C 25 041Η33Ν304(631,73)
Laskettu: C 77,95 H 5,27 N 6,65 · ·
Saatu: 77,66 5,24 6,56 . Rrarvo: 0,65 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) ··· • · · • # I · · · t t 1 «a 1 a ^-rre-n-ButvvIi-e-fN-metaanisulfonwIi^-fenvvlietvvIiaminoVbentsimidatsol-l- 33
Esimerkki 14 105811 wlflmetvvlilbifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4i-[[2-n-butyyli-6-(N-metaanisulfonyyli-2-fenyyIi-etyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyy-liesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 71,4 % teoreettisesta,
10 sulamispiste: 215-216°C
C34H35N304(581i73)
Laskettu: C 70,20 H 6,06 N 7,22 S 5,51
Saatu: 69,99 6,14 7,23 5,55
Rrarvo: 0,25 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 15
Esimerkki 15 4'-[[2-n-Butvvli-6-f2.3-dimetvvli-maleiinihappoimido1)bentsimidatsol-1-wlilmetwli1- bifenwli-2-karboksvvlihappo m m 20
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(2,3-dimetyyli-maleiinihappo- • · · • »· · imido)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylieste- • · ristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 69,6 % teoreettisesta, • · « 25 sulamispiste: 289-290°C C31H29N304 (507,59)
Laskettu: C 73,35 H 5,76 N 8,28 • · ·
Saatu: 73,14 5,90 8,20 • · ·
Rf-arvo: Ö,55 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) • · • · · 30 • · • · · * ♦ · • 9 % · • · · • · · • · 34
Esimerkki 16 105811 4,-ff6-(N-Bentsolisulfonvvli-n-pentvvliamino1-2-n-butvvli-bentsimidatsol-1-vvli1- metvvinbifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(N-bentsolisulfonyyli-n-pentyyliamino)-2-n-butyyli-bentsimidatsoli-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahapesta metyleenikloridissa.
Saanto: 83,9 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 243-244°C C36H39N304S (609,78)
Laskettu: C 70,91 H 6,45 N 6,89 S 5,26
Saatu: 70,92 6,21 6,98 5,19
Rf-arvo: 0,45 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 15
Esimerkki 17 4,-rr2-n-Butvvli-6-fN-4-metoksibentsolisulfonvvli-n-pentvvliaminofoentsimidatsol-
Vi 1-vvli1metvvli1bifenvvli-2-karboksvvlihappo
'..: 20 f I
:' ] , Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-4-metoksibentsolisulfonyyli- • « · lv] n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.- butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 84,6 % teoreettisesta, • · · 25 sulamispiste: 207-208°C ·**. C37H41N305S (639,81)
Laskettu: C 69,46 H 6,46 N 6,57 S 5,01 ·· ·
Saatu: 69,31 6,50 6,77 5,21 • · · .··*. Rf-arvo: 0,50 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) • · • · « 30 • · • · · • · · • 9 4,-rr2-n-Butvvii-6-iN-4-klooribentsolisulfonvvli-metvvliamino1bentsimidatsol-1-wli1- 35
Esimerkki 18 105811 metvvli1bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-4-klooribentsolisulfonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 84,8 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 240-241 °C C32H30CIN3O4S (588,12)
Laskettu: C 65,35 H 5,14 N 7,14 Cl 6,03 S 5,45
Saatu: 65,02 5,30 7,17 6,21 5,46 15 Esimerkki 19 4,-rr2-n-Butvvli-6-(N-fenvvlimetaanisulfonvvli-metvvliaminoVbentsimidatsol-1-wlil- metvvinbifenvvli-2-karboksvvlihappo
f I
,···, 20 Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-fenyylimetaanisulfonyyli-
• f I
: . . metyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.- I < I · butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
« t
Saanto: 54,9 % teoreettisesta, sulamispiste: 208-209°C 25 C33H33N304S (567,70)
Laskettu: C 69,82 H 5,86 N 7,40 S 5,65 • · · •;"s Saatu: 69,54 5,79 7,47 5,59 • — • · » • 1 » ··· ··♦ • · · • · · • · · • · t • · · • · · • · • · 36
Esimerkki 20 105811 4'-fr2-n-Butvvli-e-/,N-4-metvvlibentsolisulfonwlimetvvliamino)-bentsimidatsol-1- vvinmetvvli1bifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-4-metyylibentsolisulfonyyIi-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 92,5 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 259-260°C C33H33N304S (567,70)
Laskettu: C 69,82 H 5,86 N 7,40 S 5,65
Saatu: 69,70 5,90 7,44 5,68
Rrarvo: 0,25 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) . 15
Esimerkki 21 4,-ri2-n-Butvvli-6-(N-n-propvvlisulfonvvli-metvvliamino)bentsimidatsol-1-vvli1- . . metvvlilbifenvvli-2-karboksvvlihappo < « 20 « <
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-n-propyylisulfonyyli-metyyli-
• · I
J! V amino)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyylies- • · teristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
• ·
Saanto: 67,3 % teoreettisesta, • · ·
25 sulamispiste: 222-223°C
.···. C29H33N304S (519,66)
Laskettu: C 67,03 H 6,40 N 8,09 S 6,17
Saatu: 67,02 6,49 8,04 6,18 • · « • · ·
Rrarvo: 0,20 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 30 * » • 1 t • 1 · • · · < · · • « t · 4,4r2<i-Butvvli-6-(N-4-metoksibentsolisulfonvvli-n-propwliamino1bentsimidatsol- 37
Esimerkki 22 105811 1-vvli1metvvli1bifenvvli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-4-metoksibentsolisulfo-nyyli-n-propyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 86,4 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 227-228°C C35H37N305S (611,75)
Laskettu: C 68,72 H 6,10 N 6,87 S 5,24
Saatu: 68,54 6,20 6,88 5,25
Rf-arvo: 0,25 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) . 15
Esimerkki 23 4'-rr2-n-Butvvli-6-(N-4-metvvlibentsolisulfonwli-n-propvvliamino1bentsimidatsol-1-, , wlilmetvvinbifenvvli-2-karboksvvlihappo 20
« I
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-4-metyylibentsolisulfonyyli- « « < « V n-propyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.- • · butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
• ·
Saanto: 82,8 % teoreettisesta, • · ·
25 sulamispiste: 223-224°C
.···. C35H37N304S (595,76)
Laskettu: C 70,56 H 6,26 N 7,05 S 5,38
Saatu: 70,25 6,20 7,24 5,61 • · · • · ·
Rf-arvo: 0,28 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) * · IM _ _ • 30 • · « i i I I · • · 1 · I I I t «« • · 38
Esimerkki 24 105811 ^-fre-n-ButvvIi-e-fN^-klooribentsolisulfonvvli-isopropvvIiaminolbentsimidatsol-l- wlflmetvvlflbifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-4-klooribentsolisulfonyyli-isopropyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 82,1 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 260-261 °C C34H34CIN3O4S (616,17)
Laskettu: C 66,28 H 5,56 N 6,82 Cl 5,75 S 5,20
Saatu: 66,05 5,77 7,05 5,87 5,34
Rran/o: 0,30 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 15
Esimerkki 25 4l-fr6-(N-Bentsowli-isopropwliaminoV2-n-butwlibentsimidatsol-1-vvli1metwli1-. . bifenwli-2-karbokswlihappo 20 * 1
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(N-bentsoyyli-isopropyyliamino)-2-n- » · » \ V butyyli-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylieste- • · ristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
... Saanto: 58,3 % teoreettisesta, • · · ’ 1 · · 25 sulamispiste: 209-210°C C35H35N303 (545,68) • ·
Laskettu: C 77,04 H 6,46 N 7,70 *·2 Saatu: 76,66 6,57 7,65 # · · y.' Rrarvo: 0,20 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 30 • · • · « • · 1 ♦ · · • · · • · · 2 1 1 ^-rre-n-ButvvIi-e-nH.SH-kinatsoliin^^-dion-S-vvlflbentsimidatsol-l-vvin-metvvin- 39
Esimerkki 26 105811 bifenwli-2-karboksvvlihappohemihvdraatti 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(1H,3H-kinatsoliin-2,4-dion-3-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteris-tä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 53,1 % teoreettisesta,
10 sulamispiste: 338-340°C
C33H28N404 x 1/2 H20 (553,61)
Laskettu: C 71,59 H 5,28 N 10,12
Saatu: 71,19 5,33 10,22 15 Esimerkki 27 4'-fr2-n-Butvvli-e-(N-4-klooribentsolisulfonwlibentsvvliamino)bentsimidatsol-1- wlflmetvvli)bifenvvli-2-karboksvvlihappo 20 Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-4-klooribentsolisulfonyyli- .'.'. bentsyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.- « c : 1 “ j butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
e i < : Saanto: 64,5 % teoreettisesta, • · · ·
:1·1: sulamispiste: 212-213°C
• · ·:··: 25 C38H34CIN304S (664,22) :T: Laskettu: C 68,72 H 5,16 N 6,33 Cl 5,34 S 4,83
Saatu: 68,76 5,27 6,39 5,62 4,81
Rf-arvo: 0,28 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) ·»» • · • · ♦ » * · « • · « iti • · · • · • · • « · • · • · · • M • · · • · · • · · • · 40
Esimerkki 28 105811 4l-fr2-n-Butvvli-e-(N-n-butaanisulfonvvli-bentswliaminoVbentsimidatsol-1-vvli1- metvvlilbifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-n-butaanisulfonyyli-bents-yyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 66,4 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 193-194°C C36H39N3O4S (609,78)
Laskettu: C 70,91 H 6,45 N 6,89 S 5,26
Saatu: 70,76 6,54 6,94 5,40
Rf-arvo: 0,25 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) 15
Esimerkki 29 4'-ff2-n-Butvvli-6-iN-6.7-dimetoksinaftaliini-2-sulfonwli-metvvliamino1bents- imidatsol-1-vvmmetvvli1bifenvvli-2-karbokswlihappo 20 t .'. Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-6,7-dimetoksinaftaliini-2- . 1 ; sulfonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yy I ijmetyy I ijbifenyy li-2-karboksyy I i- : happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
• · · · :1·1: Saanto: 87,0 % teoreettisesta,
·:··: 25 sulamispiste: 261-262°C
C38H37N306S (663,79)
Laskettu: C 68,76 H 5,62 N 6,33 S 4,83
Saatu: 69,00 6,00 6,15 5,07
Rrarvo: 0,23 (silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) . !·. 30 • · « • · · » · • · • » · • · • · · • «· • · · • · · • · · • ·
Esimerkki 30 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 41 105811 4,-rf2-n-Butvvli-6-(2-okso-2.5-dihvdro-3.4-tetrametvleeni-pvrrol-1-vvli)bents- imidatsol-1-vvli1metvvli1bifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[(2-n-butyyli-6-(2-okso-2,5-dihydro-3,4-tetra-metyleeni-pyrrolidin-1-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyieenikloridissa.
Saanto: 38,0 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 146-148°C C33H33N3O3 (519,65)
Rf-arvo: 0,30 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Esimerkki 31 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) . 15 4'-IT2-n-Butvvli-5-f2-okso-2.5-dihvdro-3.4-tetrametvleeni-pvrrolidin-1-vvinbents- imidatsol-1-vvli1metvvli1bifenvvli-2-karboksvvlihappo
Valmistettu kuten esimerkissä f 4r-I[2-n-butyyli-5-(2-okso-2,5-dihydro-3,4-tetra-20 metyleeni-pyrrolidin-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-> v; happo-tert.butyyiiesteristä ja trifiuörletikkahaposta metyieenikloridissa.
• I
.' 1, Saanto: 15,5 % teoreettisesta, •«« : sulamispiste: amorfi jv; C33H33N3O3 (519,65) ·:··· 25 Rrarvo: 0,20 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) IM • · · • · ·
Esimerkki 32 IM • · • ·
• M
4,-rr2-n-Butvvli-6-(3.3-dimetvvlipiperidin-1-wlflbentsimidatsol-1-vvli1metvvlfl- . ;·. 30 bifenvvli-2-karboksvvlihappo • · · • · · • · • ·
Ml . Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(3,3-dimetyylipiperidin-1-yyli)-
• M
! bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja • · · • · 42 105811 trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 86 % teoreettisesta, sulamispiste: lähtien 120°C (sintrautuu) C32H37N302 (495,70) 5 Laskettu: C 77,54 H 7,52 N 8,48
Saatu: 77,54 7,24 8,19
Rf-arvo: 0,35 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Esimerkki 33 10 4,-ff2-n-Butvvli-6-heDtametvleeni-imino-bentsimidatsol-1-wli1-metvvinbifenvvli-2- karboksvvlihappo
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[(2-n-butyyli-6-heptametyleeniimino-bentsimi-15 datsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta.
Saanto: 71 % teoreettisesta, sulamispiste: 195-198°C C32H37N302 (495,60) 20 Laskettu: C 77,55 H 7,52 N 8,48
Saatu: 77,40 7,66 8,23
Rrarvo: 0,40 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) I I l • · m • · · · "·*; Esimerkki 34 • t ·:··: 25 4'-[[2-n-Butyyli-6-(piperidin-1-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karbok- syylihappo • · · • · • « • tl
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(piperidin-1-yyli)-bentsimidatsol- « . .·. 30 1-yyli]metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteristä ja trifluorietikkaha- I I t posta.
· · . Saanto: 84 % teoreettisesta, I I · ' * « ·
.·, J sulamispiste: 199-200°C
• « 105811 43 C^NA (467,60)
Laskettu: C 77,06 H 7,11 N 8,99
Saatu: 76,85 7,28 9,02
Rrarvo: 0,40 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 5
Esimerkki 35 4'-rr2-n-Butvvli-6-(4-metwlipiperidin-1-vvli)-bentsimidatsol-1-vvli1metvvli1-bife- nwli-2-karbokswlihappo 10
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(4-metyylipiperidin-1-yyli)-bents-imidatsol-1-yyli]metyyli]-bifenyyli-2-karbeksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja tri-fluorietikkahaposta.
Saanto: 82 % teoreettisesta, 15 sulamispiste: 162-165°C C31H3?N302 (481,60)
Laskettu: C 77,31 H 7,33 N 8,73
Saatu: 77,20 7,19 8,63
Rrarvo: 0,40 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 20 ·.·. Esimerkki 36 • · • ♦ • # ♦ • · • · • · · : .·. 4'-r(2-n-Butvvli-6-heksametvleeniimino-bentsimidatsol-1-vvinmetvvli1bifenwli-2- ··· · karboksvvlihappo • · 25 • ·
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[(2-n-butyyli-6-heksametyleeniimino-bents- » imidatsol-1 -yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteristä ja tri-fluorietikkahaposta.
·♦·
Saanto: 34 % teoreettisesta, • · ·
. !·. 30 sulamispiste: 197-199°C
• · · C31H35N302 (481,60)
Laskettu: C 77,31 H 7,33 N 8,73 « * · *: ‘i Saatu: 76,99 7,35 8,62 • · • · · • · 44 105811
Rrarvo: 0,40 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Esimerkki 37 5 4'-fr2-n-Propwli-e-(2-okso-piperidin-1-vvliVbentsimidatsol-1-vvinmetvvinbifenwli- 2-karbokswlihappo
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyli-6-(2-oksopiperidin-1-yyli)-bents-imidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyiiesteristä ja trifluo-10 rietikkahaposta.
Saanto: 60 % teoreettisesta, sulamispiste: 208-210°C C29H29N303 (467,60)
Laskettu: C 74,49 H 6,25 N 8,99 15 Saatu: 74,00 6,29 8,90
Rj-arvo: 0,50 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Esimerkki 38 20 4’-[r2-n-Propvvli-e-(propaanisultam-1-vvin-bentsimidatsol-1-wlflmetvvin-bifenvvli-2-karbokswlihappo « % . t « I - • ; ; Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyli-6-(propaanisultam-1-yyli)-bents- ··· ♦ :1·1; imidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteristä ja trifluo- • m *:·1: 25 rietikkahaposta.
:T: Saanto: 49 % teoreettisesta, sulamispiste: amorfi C.’: C27H27N304S (489,58)
Laskettu: C 66,23 H 5,56 N 8,56 S 6,55 : λ 30 Saatu: 66,08 5,50 8,37 6,51 • · ·
Rrarvo: 0,47 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
UI
.·! ; Massaspektri: (M + H)+ = 490 • «· • · i · • · · • · · * · 45
Esimerkki 39 105811 4'-fi2-n-Propvvli-6-(butaanisultam-1-vvliVbentsimidatsol-1-vvinmetvvlflbifenvvli-2- karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyli-6-(butaanisultam-1-yyli)-bents-imidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteristä ja trifluo-rietikkahaposta.
Saanto: 57 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: amorfi C28H29N304S (503,63)
Laskettu: C 66,77 H 5,80 N 8,34 S 6,37
Saatu: 66,59 5,77 8,18 6,33
Rrarvo: 0,51 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 15 Massaspektri: (M + H)+ = 504
Esimerkki 40 4'-rf2-n-Butvvli-6-ibutaanisultam-1-wli)-bentsimidatsol-1-vvli1metvvli1bifenvvli-2-20 karboksvvlihappo • · »· * • · • · • · * j! V Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(butaanisultam-1-yyli)-bents- imidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteristä ja trifluo- • · rietikkahaposta.
• · · 25 Saanto: 51 % teoreettisesta,
.···. sulamispiste: 203-205°C
• · ·”'· C29H31N3O4S (517,63) *\ Laskettu: C 67,29 H 6,04 N 8,12 S 6,19
Saatu: ' 67,22 5,97 7,97 6,10 • · ' 30 Rf-arvo: 0,52 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) *; Massaspektri: (M + H)+ = 518 • · · • · · * · 46
Esimerkki 41 105811 4,-fr2-n-Butwli-6-(bentsQksatsoli-2-vvliVbentsimidatsol-1 -wlilmetvvin-2-f 1H-tetratsoli-5-wrObifenwli 5 a) 2-n-Butyyli-5-(bentsoksatsoli-2-yyli)-bentsimidatsoli
Suspensioon, jossa oli 2,52 g (10 mmol) 2-n-butyyli-bentsimidatsoli-5-karboksyy-lihappoa 15 ml:ssa N-metyylipyrrolidinonia lisättiin tipoittain 10°C:ssa sekoittaen 10 1,43 g (12 mmol) tionyylikloridia. Huoneenlämpötilassa sekoitettiin vielä 15 mi nuuttia, sitten lisättiin 1,31 g (11 mmol) 2-aminofenolia ja kuumennettiin 2 tuntia 140°C:ssa. Seos kaadettiin sitten noin 50 g:aan jäitä ja sekoittaen lisättiin 5 ml 30%:ista natronlipeä. Saostunut raakatuote erotettiin imemällä ja puhdistettiin pylväskromatografialla (300 g silikageeli; ajoliuos: metyleeni-kloridi + 3 % 15 etanoli).
Saanto: 1,2 g (41 % teoreettisesta), sulamispiste: 118-120°C C18H17N30 (291,36)
Laskettu: C 74,20 H 5,88 N 14,42 20 Saatu: 73,98 5,97 14,20 X b) 4'-[[2-n-butyyli-6-(bentsoksatsoli-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yylijmetyylij-bifenyyli- 2-karboksyylihapponitriilin ja 4'-[[2-n-butyyli-5-(bentsoksatsoli-2-yyli)-bentsimidat- • 9 sol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilin isomeeriseos 9 9 9 25 .···. Liuokseen, jossa oli 1 g (3,43 mmol) 2-n-butyyli-5-(bentsoksatsoli-2-yyli)-bents- • · · imidatsolia ja 0,98 g (3,60 mmol) 4'-bromimetyyli-bifenyyli-2-karboksyylihapponit- • · 9 rilliä 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 0,41 g (3,6 mmol) kalium-tert.buty- 9 9 9 y.‘.' laattia ja sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten • 9 ’·’ 30 100 ml:aan vettä, kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin kolme kertaa aina 30 ml *! etikkaesteriä. Pylväskromatografialla (200 g silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/pet- roolieetteri (1:1)) saatiin 1,4 g (85 % teoreettisesta) isomeerien seos suhteessa 1:1, joka lähtien 130°C alkaa sintraantua.
l 105811 47 C32H26N40 (482,59)
Laskettu: C 79,64 H 5,43 N 11,61
Saatu: 79,64 5,36 11,59 5 c) 4'-[[2-n-butyyli-6-(bentsoksatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-butyyli-6(bentsoksatsol-2-yyIi)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilin ja 4'-[[2-n-butyyli-5-(bentsoksatsoli-2-yyli)-bentsimidat-10 sol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilin (1:1)-isomeeriseoksen liuokseen 20 ml:ssa dimetyyliformamida lisättiin 2 g ammoniumkloridia ja 2 g natriumatsidia ja kuumennettiin 4 tuntia 120-130°C:ssa. Lisättiin vielä 2 g ammo-niumkloridi ja 2 g natriumatsidia ja vielä 18 tuntia 120-130°C:ssa, kaadettin seos 100 ml:aan vettä. Saostunut tuoteseos poistettiin imulla ja erotettiin pyyliväskro-15 matografialla (300 g silikageeli, ajoliuos: metyleenikloridi + 3 % etanoli). Saanto: 100 mg (20 % teoreettisesta) amorfisessa muodossa.
C32H27N70 (525,62)
Laskettu: C 73,12 H 5,18 N 18,66
Saatu: 73,10 5,50 18,42 ‘ - · 20 Rj-arvo: 0,75 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) < ( : 1 r . Esimerkin 41 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: • · 4’-[[2-n-butyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-25 metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli • · · • · • · • 1 1 1: 4'-[[2-n-propyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]- ·«· . metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli • · · • · · · · • · • · ,· . 30 4'-[[2-etyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]- ; metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli • · · • «1 • · 48 105811 4'-[[2-n-butyyli-6-(2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1H- tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-propyyli-6-(2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-( 1H-5 tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-etyyli-6-(2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1H- tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 10 4'-[[2-n-propyyli-6-(2-metyyli-4,5-dihydro-pyridatsin-3-on-6-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-propyyli-6-(2-bentsyyli-4(5-dihydro-pyridatsin-3-on-6-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 15 4'-[[2-n-butyyli-6-(1 -metyyli-imidatsolin-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yy I i]metyy I i]-2-( 1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-propyyli-6-(1 -n-heksyyli-imidatsolin-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-20 (1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli •" · | 4' -[[2-n-butyy I i -6-( 1 -n-butyyli-imidatsolin-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2- t · ....: (1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli • · · • · · • · t 25 4'-[[2-n-propyyli-6-(1 -sykiopropyyli-imidatsolin-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yylij- .···. metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli • « · • · · • « • · · . ’·. 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-sykloheksyyli-imidatsolin-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]' • · · .*··. metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 30 I ί 4'-[[2-n-propyyli-6-(1 -metyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 H- • · · '· ” tetratsol-5-yyli)-bifenyyli i 105811 49 4'-[[2-n-butyyli-6-(1 -metyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-n-propyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-5 (1H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-n-heksyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli 10 4'-[[2-n-butyyl i-6-(1 -n-butyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 H- tetratsol-5-yyl i )-bifenyy I i 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-syklopropyy[i-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]- 2-(1 H-tetratsol-5-yyIi)bifenyyli 15 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-sykloheksyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]- 2-(1 H-tetratsol -5-yy I i )bifenyy I i . . Esimerkki 42 20 .‘' 4'-[[2-n-propyyli-5-(1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2- « | v (1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyy!i ja • · 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2- * · · 25 (1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli • · · • · • « ··· .·1·. Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-propyyli-5-(1-metyylibentsimidatsol-2- • · t . yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilin ja 4'-[[2-n-
• «I
<”!< propyyli-6-(1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]bifenyyli- • · ^ 30 2-karboksyylihapponitriilin seoksesta ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
« · · • t 1 • · · • · · • · · • ♦ 50 1058Π 5- isomeeri:
Saanto: 29 % teoreettisesta, sulamispiste: amorfi C32H28Ne (524,61) 5 Laskettu: C 73,26 H 5,38 N 21,36
Saatu: 73,03 5,22 21,26
Massaspektri: (M + H)+ = 525 6- isomeeri: 10 Saanto: 34 % teoreettisesta, sulamispiste: 198-200°C C32H28N8 (524,61)
Laskettu: C 73,26 H 5,38 N 21,36
Saatu: 73,11 5,27 21,19 15 Massaspektri: (M + H)* = 525
Esimerkki 43 4'-f[2-n-butvvli-6-^ 1 -metvvlibentsimidatsol-2-wli)bentsimidatsol-1 -vvli1metwlfl-2-20 (1 H-tetratsol-5-wli)bifenwli • · • · · • · · j · V Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyli-6-( 1 -metyylibentsimidatsol-2- » · yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
I · I
25 Saanto: 28 % teoreettisesta,
.···. sulamispiste: 224-226°C
.***. C33H3()N8 (538,63)
Laskettu: C 73,58 H 5,61 N 20,81 • · ·
Saatu: 73,31 5,73 19,99 ]’* 30 Rrarvo: 0,76 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) '· *; Massaspektri: (M + H)+ = 539 • · · • · · • ·
Esimerkki 44 51 105811 4,-ri2-n-butvvli-6-(2-okso-DiDeridin-1-vvli)-bentsimidatsol-1-vvinmetwli1-2-f1H- tetratsol-5-wlO-bifenvvli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-oksopiperidin-1-yyli)-bents-imidatsol-1 -yy I i]-metyy I i]bifenyy Ιϊ-2-karboksyy I i happon itri i I istä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 20 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: amorfi C3oH3iN70 (505,63)
Laskettu: C 67,94 H 6,23 N 17,33
Saatu: 67,67 6,13 17,52
Rrarvo: 0,30 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) . 15
Esimerkki 45 4,-ff2-n-butvvli-6-i3.3-dimetvvliDiperidin-1-vvinbentsimidatsol-1-wli1-metwin-2-(1 H-tetratsol-5-vvlfl-bifenvvli-hvdrokloridi 20 • r
• I
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyli-6-(3,3-dimetyylipiperidin-1 -yyii)- • i i V bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-ja karboksyylihapponitriilistä ja natriumatsidista • « dimetyyliformamidissa.
.···. Saanto: 8 % teoreettisesta, • t · 25 sulamispiste: lähtien 148°C sintrautuu C32H37N7 x HCI (519,70) • · .1··. Massaspektri: (M+H)+ = 520
• M
• · · • · · • · · • · · · • t • · « « • · · • · · • « · • ·
Esimerkki 46 105811 52 4'-ff2-n-butvvli-6-(,4.4-tetrametvleenialutaari-imido')bentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1- 4-kloori-2-( 1 H-tetratsol-5-vvlilbifenvvli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyIi-6-(4,4-tetrametyleeniglutaari-imido)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-4-klooribifenyyli-2-karboksyylihapponitrii-listä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 40 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: lähtien 160°C sintrautuu C^H^NACI (608,16)
Laskettu: C 67,15 H 5,64 N 16,12
Saatu: 66,90 5,86 15,86 fVarvo: 0,50 (Silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 15
Esimerkki 47 4'-f[2-n-butvvli-6-(propaanisultam-1-wli)-bentsimidatsol-1-vvli1-metvvlil-2-(1H- tetratsol-5-win-bifenvvli 20 t | • <
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyli-6-(propaanisuItam-1-yyli)-bents-
• ( I
V imidatsol-1 -yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyIihapponitriilistä ja natriumatsidista • ( dimetyyliformamidissa.
• m
Saanto: 46 % teoreettisesta, • · »
25 sulamispiste: 203-205°C
.···. C28H29N702S (527,70)
Laskettu: C 63,73 H 5,54 N 18,58 S 6,08
Saatu: 62,52 5,56 18,40 6,00 i · ·
Rrarvo: 0,35 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 30 • · • · • · · • * 53
Esimerkki 48 105811 ^-ire-n-butvvIi-S-fbutaanisultam-l -wli)-bentsimidatsol-1 -vvffl-metvvin-2-( 1H-tetratsol-5-vvlfl-bifenwli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyli-6-(butaanisultam-1-yyli)-bents-imidatsol-1 -yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 30 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 189-191 °C C29H31N702S (541,70)
Laskettu: C 64,30 H 5,95 N 18,10 S 5,92
Saatu: 64,40 5,75 17,90 5,85
Rrarvo: 0,37 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) • 15
Esimerkki 49 4'-ff2-n-propvvli-6-fbutaanisultamwli-1 -vvliVbentsimidatsol-1 -vvliymetvvlil-2-M H-tetratsol-5-vvli)-bifenvvli 20 • «
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-propyyli-6-(butaanisultam-1-yyli)-bents- • · i »V imidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilistä ja natriumatsidista • · dimetyyliformamidissa.
• ·
Saanto: 37 % teoreettisesta,
I I I
25 sulamispiste: 204-206°C
:*·*: C28H2gN702S (527,63)
Laskettu: C 63,73 H 5,54 N 18,58 S 6,08
Saatu: 63,70 5,49 18,37 6,19 • · · l”' Rf-arvo: 0,36 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) • · ' 30 Massaspektri: m/e = 527 • «f • · .......
« « « M • · 54
Esimerkki 50 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 105811 4l-ff2-n-butvvli-6-(2-hvdroksi-svkloheksvvliaminokarbonvvliVbentsimidatsol-1-vvli]-metwlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-wli)-bifenwlin ia 4l-ff2-n-butvvii-5-(2-hvdroksisvk-5 Ioheksvvliaminokarbonvvl0-bentsimidatsol-1 -wli1-metwli1-2-( 1 H-tetratsol-5-vvlO- bifenwlin seos
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-hydroksi-sykloheksyyliami-nokarbonyyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilin ja 10 4'-[[2-n-butyyli-5-(2-hydroksi-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-bentsimidatsol-1 - yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilin seoksesta ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 8 % teoreettisesta, sulamispiste: 198-200°C 15 C32H35N702 (549,70)
Rf-arvo: 0,30 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Massaspektri: (M + H)+ = 550 ·,·. Esimerkki 51 • ]·.·, 20 4,-ff2-n-butvvli-6-(2-okso-pvrrolidin-1 -vvli)-bentsimidatsol-1 -winmetvvli)-2-( 1 H- • · < tetratsol-5-vvlil-bifenvvli
• I
• | • ·
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-oksopyrrolidin-1-yyli)-bents- 25 imidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilistä ja natriumatsidista :1··; dimetyyliformamidissa.
·· · i 1 ’ 1 · Saanto: 15 % teoreettisesta,
«M
. sulamispiste: 153-155°C
C29H29N7Ö (491,60) • « 30 Laskettu: C 70,85 H 5,95 N 19,95
Saatu: 70,79 6,17 19,71 • 1 · * 1 Rrarvo: 0,45 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Massaspektri: (M + H)+ = 492 55
Esimerkki 52 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 105811 4'-rr2-n-butwli-6-(1.1-dimetvvli-2-hvdroksi-etvvliaminokarbonvvlflbentsimidatsol-1 -wlil-metvvlil-2-f 1 H-tetratsol-5-vvli1-bifenvvlin ia 4'-lT2-n-butwli-5-f 1.1 -dimetvvli-5 24ivdroksi-etvvliamino-karbonvvlflbentsimidatsol-1 -vvli1-metvvlil-2-( 1 H-tetratsol- 5-wli)-bifenvvlin seos
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyli-6-(1,1-dimetyyli-2-hydroksietyyli-amino-karbonyyli)bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponit-10 rillin ja 4'-[[2-n-butyyIi-5-( 1,1 -dimetyy!i-2-hydroksi-etyyliamino-karbonyyli)bents-imidatsol-1 -yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilin seoksesta ja natrium-atsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 14 % teoreettisesta, sulamispiste: amorfi 15 C3oH33N702 (523,60) fVarvo: 0,30 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Massaspektri: (M + H)+ = 524 . . Esimerkki 53 • · ' · 20 • # 4,-fr2-n-butvvli-6-(2-okso-heksametvleeni-imino,)-bentsimidatsol-1-wli1metvvin-2- • · » (1 H-tetratsol-5-vvlil-bifenvvli • · • · • · ;·|·. Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-oksoheksametyleeni-imino)- 25 bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilistä ja natriumatsi- ;···. dista dimetyyliformamidissa.
··♦ ***: Saanto: 34 % teoreettisesta, • · « ’ . j., sulamispiste: amorfi !:··! C31H33N70 (519,70) • · 30 Laskettu: C 71,65 H 6,40 N 18,87 • · « *| Saatu: 70,99 6,32 18,75 • · · ’ " Rrarvo: 0,15 (Silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 56
Esimerkki 54 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 105811 4'-ff2-n-propvvli-6-(2-okso-piperidin-1 -vvlfl-bentsimidatsol-1 -vvli1metwW-2-(1 H-tetratsol-5-vvli)-bifenvvli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-propyyli-6-(2-oksopiperidin-1-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilistä ja natriumatsi-dista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 14,5 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: lähtien 125°C sintrautuu C29H29N70 (491,60)
Rf-arvo: 0,25 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Massaspektri: (M + H)+ = 492 15 Esimerkki 55 4,-rf2-n-butwli-e-i3.3-dimetvvlialutaari-imido1-bentsimidatsol-1-vvli1metvvli1-2-(1H- tetratsol-5-wli)-bifenwli ( « .···, 20 a) 4'-[[2-n-butyyli-6-(3,3-dimetyyliglutaari-imido)-bentsimidatsoli-1-yyli]metyyli]-2-
• f I
: . , (1 -trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli • Il « • f (
• · I
• <
• I
Liuokseen, jossa oli 1,04 g (3,3 mmol) 2-n-butyyli-5-(3,3-dimetyyligIutaari-imido)-bentsimidatsolia ja 425 mg (3,8 mmol) kaliumtert.butylaattia 25 rnhssa dimetyyli-25 sulfoksidia, lisättiin 1,8 g (3,3 mmol) 4'-bromimetyyli-2-(1-trifenyylimetyyli-tetrat-sol-5-yyli)-bifenyyliä. Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten ··· ·***: sekoitetiin 150 ml:aan vettä, uutettiin kolme kertaa aina 30 ml:lla etikkaesterillä, ♦ ·· . i*. orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin. Saatu jäännös puhdistettiin pyylväs- • · · ··· .···. kromatografialla (300 g silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/petroolieetteri (2:1)).
30 Saanto: 400 mg (15 % teoreettisesta), • » »
Rrarvo: 0,38 (Etikkaesteri/petroolieetteri = 6:1) 105811 57 b) 4'-[[2-n-butyyli-6-(3,3-dimetyyliglutaari-imido)-bentsimidatsoli-1-yyli]metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-binfenyyli
Liuokseen, jossa oli 400 mg (0,5 mmol) 4'-[[2-n-butyyli-6-(3,3-dimetyyliglutaari-5 imido)-bentsimidatsol-1 -yyli)metyyli]-2-(1 -trifenyylimetyy!i-tetratsol-5-yyli)-bifenyy-liä 10 ml:ssa metanolia, lisättiin 1,5 ml metanolipitoista suolahappoa ja sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten väkevöitiin, jäännökseen lisättiin 15 ml vettä ja tehtiin alkaliseksi väkevällä ammoniakilla, jolloin tuote meni liuokseen. Tekemällä happamaksi jääetikalla saostui raakatuote, joka sen jälkeen puhdistet-10 tiin pyyliväskromatografialla (150 g silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi + 5 % etanoli).
Saanto: 150 mg (55 % teoreettisesta), sulamispiste: 184-186°C C32H33N702 (547,70) 15 Laskettu: C 70,18 H 6,07 N 17,90
Saatu: 69,98 6,20 17,67
Esimerkki 56 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) < c « f < • c . · 1 , 20 4l-fr2-n-butvvli-6-(N-metwliaminokarbonvvli-n-pentvvliamino)bentsimidatsol-1- • < < : ; \ vvlflmetwli)-2-( 1 H-tetratsol-5-vvli)bifenvvli I I I · %
* · I
* c • « ····· Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-metyyliaminokarbonyyli-n- :*·1: pentyyliamino-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 -trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)- 25 bifenyylista ja suolahaposta etanolissa.
Saanto: 53,8 % teoreettisesta, ·· ·
·***: sulamispiste: 124-126°C
··· .!·. 0^^0(550,71) • · · ^ .···. Rrarvo: 0,25 (Silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 30 Laskettu: C 69,79 H 6,95 N 20,35 • ψ · ‘i Saatu: 69,78 7,05 20,31 « · ' ‘ Massaspektri: (M + H)+ = 492 58
Esimerkki 57 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 105811 4,-rf2-n-butvvli-5-fN-metwliaminokarbonwli-n-DentvvliaminoVbentsimidatsol-1-vvli1metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-vvli)bifenvvli-dihvdraatti 5
Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-n-butyyli-5-(N-metyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyylista ja suolahaposta etanolissa.
Saanto: 76,2 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 201-203°C C32H38N80 x 2 H20 (586,74)
Laskettu: C 65,50 H 7,21 N 19,09
Saatu: 65,43 7,07 19,12 15 Esimerkki 58 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 4l-rr2-n-butvvli-6-(N-svkloheksvvliaminokarbonwli-n-pentvvliamino1bentsimidat-sol-1 -vvinmetvvin-2-( 1 H-tetratsol-5-vvli)-bifenwli-hvdraatti • « . · \ 20 Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-n-butyyli-6-(N-sykloheksyyliaminokarbo- • 1 2 · : .·. nyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli-tetrat- » · · : .·. sol-5-yyli)bifenyylista ja suolahaposta etanolissa.
» ·
Saanto: 95,2 % teoreettisesta, sulamispiste: 128-132°C 25 C37H46N80 x H20 (636,84) :3: Laskettu: C 69,78 H 7,59 N 17,59
Saatu: 69,61 7,71 17,41 t · · , Rrarvo: 0,45 (Silikageeli; ajoliuos: etanoli/ammoniakki = 80/40/2) III · · • · « • • at • ·« « · « 2 I I I • a« 3 • ·
Esimerkki 59 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 59 105811 4'4r2-n43utvvli-5-(N-svkloheksvvliaminokarbonvvli-n-pentvvliamino1bentsimidat-sol-1 -vvlflmetwli1-2-(1 H-tetratsol-5-vvliVbifenvvlihvdraatti 5
Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-n-butyyli-5-(N-sykloheksyyliaminokarbo-nyyli-n-pentyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]2-(1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)bifenyylista ja suolahaposta etanolissa.
Saanto: 88,6 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 117-120°C C^NeO x H20 (636,84)
Laskettu: C 69,78 H 7,59 N 17,59
Saatu: 70,06 7,58 17,56
Rrarvo: 0,45 (Silikageeli; ajoliuos: etanoli/ammoniakki = 80/40/2) 15
Esimerkki 60 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 4'-rr2-n-butvvli-6-(5-dimetwliaminonaftaliini-1-sulfoniamino1bentsimidatsol-1-\\ wli1metwli1-2-( 1 H-tetratsol-5-vvinbifenvvlihvdraatti • i !·'. 20 « « « : ·, Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-n-butyyli-6-(5-dimetyyliaminonaftaliini-1-
• I · I
:v, sulfoniamino)-bentsimidatsoi-1-yyli]metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)- • w ·:··1 bifenyylista ja suolahaposta etanolissa.
·1:1: Saanto: 44,7 % teoreettisesta, 25 CayHaeNAS X H20 (674,81)
Laskettu: C 65,85 H 5,67 N 16,60 S 4,75 ··· ·1": Saatu: 65,80 5,46 16,42 4,90 M· ' ' 1 t • · · • · · • e1 ♦ ·· • · • · • · · f • · • « « • il • · • · · • il 9 · 60
Esimerkki 61 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 105811 4'-ff2-n-butvvli-6-f2-okso-3.4-tetrametvleeni-Dvrrolidin-1-wli1bentsimidatsol-1- vvlilmetwlilbifenwli-2-karbokswlihappo 5 420 mg (0,81 mmol) 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-okso-1,2-dihydro-3,4tetrametyleeni-pyrrol-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa liuotettiin 60 ml:aan metanolia ja 60 ml:aan etikkaesteriä ja hydrattiin lisäämällä 200 mg palladiumia hiilellä (10%:inen) 5 barn vetypaineessa ja 40°C:ssa. Katalysaattori 10 poistettiin imulla, liuotin haihdutettiin ja raakatuote puhdistettiin pyyliväskromato-grafialla (200 g Silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi + 3 % etanoli).
Saanto: 260 mg (62 % teoreettisesta), sulamispiste: amorfi C33H35N3O3 (521,67) 15 Laskettu: C 75,98 H 6,76 N 8,06
Saatu: 75,75 6,62 8,24
Esimerkki 62 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) • · 20 4’-|T2-n-butvvli-6-(5.5-pentametvleeni-oksatsolin-2-vvinbentsimidatsol-1-vvin-metvvlil-2-H H-tetratsol-5-vvinbifenvvlin ia 4'4f2ni4>utvvli^5.5^entametvleeni-: oksatsolin-2-wli)bentsimidatsol-1 -wli)-metwlil-2-( 1 H-tetratsol-5-wli)-bifenwlin seos « · · • · · • · · 25 Liuosta, jossa oli 930 mg (2 mmol) 4'-[[2-n-butyyli-6-karboksi-bentsimidatsol-1 - • · · 1 ·..: yyli)-metyyli]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyylin ja 4'-[[2-n-butyyli-5-karboksi-bents- • · · imidatsol-1 -yyli)metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyylin seosta ja 356 mg (2,2 mmol) karbonyylidiimidatsolia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin 332 mg (2 mmol) 1-(aminome-30 tyyli)-sykloheksanolidihydrokloridia ja sekoitettiin vielä 15 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Sen jälkeen haihdutettiin seos, lisättiin hitaasti 2 ml tionyylikloridia tipoit-tain, sekoitettiin tunnin, tionyylikloridi poistettiin tislaamaalla ja jäännökseen lisättiin 5 ml jäävettä. Liukenematon raakatuote puhdistettiin pyyliväskromatografialla 105811 61 (150 g Silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi + 5 % etanoli). Saatiin näin 25 mg (2 % teoreettisesta) 4'-[[2-n-butyyli-6-(5,5-pentametyleeni-oksatsolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H -tetratso I i 5-y y I i) -b if e ny y I i n ja 4'-[[2-n-butyyli- 5-(5,5-pentametyleeni-oksatsolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-5 tetratsol-5-yyli)-bifenyylin seos.
Sulamispiste: lähtien 215°C (hajoaa) C33H35N70 (545,67)
Massaspektri: (M + H)+ = 546 10 Esimerkki 63 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen)
4'-ff2-n-butvvli-6-(N-metvvli-fenwliaminokarbonvvliamino)-bentsimidatsol-1-wliV
metvvlilbifenwli-2-karbokswlihappo 15 Liuosta, jossa oli 0,8 g (2,00 mmol) 4'-[[2-n-butyyli-6-aminobentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa ja 0,9 g N-metyyli-isatohappoanhydridia 3 ml:ssa pyridiinia, keitettiin 48 tuntia paluujäähdyttäen, sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jäännös lietettiin noin 5 ml:aan metyleenikloridia, pestiin vielä 5 milliä .'‘j metyleenikloridia ja kuivattiin.
20 Saanto: 0,66 g (62 % teoreettisesta), ί sulamispiste: 274-276°C
«li i 1 Γν C33H32N403 (532,60)
Laskettu: C 74,41 H 6,06 N 10,57
Saatu: 74,23 5,94 10,66 25 • ·
Esimerkki 64 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 9 9 · « · • · f 4,-rr2-n-butwli-5-(3-karboksi-propionwlh-bentsimidatsol-1-vvlhmetwlflbifenwli-2- :’”i karboksvvlihappo : 30 • · ·
« I
Liuosta, jossa oli 200 mg (0,39 mmol) 4'-[[2-n-butyyli-5-(3-metoksikarbonyyli-pro- • · pionyyli)-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä ja 0,75 ml natronlipeää 4 ml:ssa etanolia, sekoitettiin 2 tuntia 75°C:ssa, sitten 62 105811 lisättiin 40 ml vettä ja tehtiin happamaksi jääetikalla. Akoholi poistettiin sitten tislaamalla, saatua seosta sekoitettiin tunnin huoneenlämpötilassa, saostunut tuote erotettiin imulla, pestiin 10 milliä vettä ja kuivattiin.
Saanto: 120 mg (64 % teoreettisesta), 5 sulamispiste: 200-202°C.
C29H28N204 (484,60)
Laskettu: C 71,88 H 5,83 N 5,78
Saatu: 71,66 5,86 5,63 10 Esimerkki 65 (Lopputuote el ole keksinnön mukainen)
4,-rf2-n-butwli-6-(3-karboksi-2-metvvli-propionwinbentsimidatsol-1-wlilmetvvlfl-bifenvvli-2-karbokswlihappo x 0.25 H2Q
15 Valmistettu kuten esimerkissä 64 4'-[[2-n-butyyli-6-(3-metoksikarbonyyli-2-metyy- li-propionyyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappometyyli-esteristä ja natronlipeästä etanolissa.
Saanto. 18 % teoreettisesta, sulamispiste: 193-194°C : ;: 20 CaoHaoNA x 1 /4 H20 (498,60)
Laskettu: C 71,62 H 6,11 N 5,56 ;'v Saatu: 71,72 6,09 5,68 "’· Rrarvo: 0,37 (Silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli/jääetikka = 18/1/0,05) • · · • m » 25 Esimerkki 66 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen)
I I
t · · « · · 4'-rr2-n-butvvli-6-(3-karboksi-propionwin-bentsimidatsol-1-vvli1metvvinbifenwli-2- karboksvvlihappo • · · • I · 1. : 30 Valmistettu kuten esimerkissä 64 4'-[[2-n-butyyli-6-(3-metoksikarbonyyli-propio- '. _: nyyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappometyyliesteristä ja natronlipeästä etanolissa.
Saanto: 97 % teoreettisesta, 105811 63 sulamispiste: 240-242°C C29H28N205 (484,60)
Laskettu: C 71,88 H 5,83 N 5,78
Saatu: 71,74 6,07 5,93 5
Esimerkki 67 4,-rr2-n-butvvli-6-(2.3-dimetvvlimaleiinihappoimino1bentsimidatsol-1-wlflmetvvlfl- bifenwli-2-karbokswlihappo 10 52,5 mg (0,1 mmol) 4'-[[2-n-butyyli-6-(2,3-dimetyylimaleiinihappoamino]bents-imidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa kuumennettiin 2 ml:ssa bis-(2-metoksi-etyyli)eetteriä tunnin kiehuvaksi. Liuotin poistettiin tislaamalla ja liuotettiin, öljymäinen jäännös etikkaesteri/veteen. Orgaaninen faasi pestiin vielä 15 kaksi kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sentrifugoitiin. Jäännös hierretään 1 ml:lla asetonia, erotetaan imulla, pestään vielä eetterillä ja kuivataan tyhjössä 75°C:ssa.
Saanto: 29,0 mg (57,2 % teoreettisesta), sulamispiste: 289-291 °C ;··: 20 C31H29N304 (507,59)
a i I
Laskettu: C 73,35 H 5,76 N 8,29 - ·« ·
Saatu: 73,50 5,64 8,10 « » Y: Esimerkki 68 • 1 1 25 4,-fi2-n-butwli-e-(3.4.5.6-tetrahydro-ftaali-imido1bentsimidatsol-1-vvli1metwli1- - ·« bifenvvli-2-karbokswlihappohvdraatti « • * - - 7 - . Γ-- - -- • · • · · · 0,275 g (0,5 mmol) 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-karboksi-3,4,5,6-tetrahydrobentsamino)- I I ( 30 bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa keitettiin 5 ml:ssa • · . ; pyridiinia 4 tuntia paluujäähdyttäen. Sentrifugoitiin tyhjössä kuiviin ja raakatuote * » kiteytettiin uudelleen asetonista. Erotettiin imulla, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä 70°C:ssa.
64 105811
Saanto: 0,2 g (72,4 % teoreettisesta), sulamispiste: 226-228°C C3oH3iN304xH20 (551,64)
Laskettu: C 71,85 H 6,03 N 7,62 5 Saatu: 71,83 5,90 7,61
Esimerkki 69 4,-rf2-n-butwli-6-(pvrrolidiinokarbonvvliamino1bentsimidatsol-1-vvli1metwli)-10 bifenvvli-2-karbokswlihappo-tert.butwliesteri 2,0 g (15 mmol) pyrrolidiinokarbonyylikloridi lisättiin 50 ml:aan kuivaa kloroformia ja 2,3 g (6 mmol) 4'-[(6-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappotert.butyyliesteriä, liuotettuna 50 ml:aan kuivaa pyridiinia, 15 lisättiin tipoittain tunnin aikana. Reaktioliuosta sekoitettiin vielä 24 tuntia ja sen jälkeen sentrifugoitiin. öljymäinen jäännös liuotettiin etikkaesteriin ja 10%:iseen natriumvetykarbonaattiliuokseen, orgaaninen faasi erotettiin ja kuivauksen jälkeen magnesiumsulfaatilla ssentrifugoitiin. Puhdistus suoritettiin silikageeli-pyl-. * ': väässä (hiukkaskoko: 0,063 - 0,2 mm) ja eluoitiin petroleetteri/etikkaesterillä = 20 3:7. Vastaavat pylväsfraktiot sentrifugoitiin ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa.
* · ·
Saanto: 1,7 g (61,8 % teoreettisesta), :sulamispiste: 68-70°C (amorfi) 0^^03(552,72) .·* ·' Rf-arvo: 0,35 (Silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli = 19:1) 25
Esimerkki 70 ' · · 4,-fr2-n-butvvli-6-(pvrrolidiinokarbonwliamino)bentsimidatsol-1-vvinmetvvli1- • · bifenwli-2-karboksvvlihappotrifluoriasetaatti-monohvdraatti ·.: 30 . : Valmistettu kuten esimerkissä 1 4’-[[2-n-butyyli-6-(pyrrolidiinokarbonyyliamino)- bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta/metyleenikloridista.
^ I
105811 65
Saanto: 91,7 % teoreettisesta), sulamispiste: 233-234°C C30H32N4O3 x CF3COOH x H20 (628,25)
Laskettu: C 61,14 H 5,61 N 8,91 5 Saatu: 61,25 5,62 9,09
Rf-arvo: 0,48 (Silikageeli; ajoliuos: etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5)
Esimerkki 71 10 4'-ff2-n-butvvli-6-(2.3-dimetvvlimaleiinihappoimino1bentsimidatsol-1-wli1metwli)-bifenvvli-2-karboksvvlihappo 314 mg (0,5 mmol) 4'-[(6-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]bifenyyli- 2-karboksyylihappo-trifluoriasetaattia keitettiin yhdessä 76 mg:n kanssa (0,6 15 mmol) 2,3-dimetyylimaleiinihappoanhydridia 10 ml:ssa pyridiinia 18 tuntia paluu- jäähdyttäen. Sen jälkeen erotettiin liuotin sentrifugoimalla ja liuotettiin öljymäinen aine etikkaesteriin ja 10%:iseen natriumvetykarbonaattiliuokseen. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatuksen jälkeen sentrifogoi- . 1 · 1: tiin. Hierrätyksen jälkeen asetonilla ja eetterillä saatiin valko-kiteinen tuote, joka r ’20 tyhjöimun jälkeen kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa.
• · 1
Saanto: 165 mg (65,0 % teoreettisesta),
; sulamispiste: 288-290°C
C31H29N304 (507,59) T: Laskettu: C 73,35 H 5,76 N 8,29 25 Saatu: 73,14 5,94 8,32 * · · • ____ »1 ·
Esimerkki 72 • · " ” ! • I « ·
» I
4'-r(2-n-butvvli-6-heksahvdr0homoftaali-imido-bentsimidatsol-1-vvinmetvvlil· ·1 · 30 bifenvvli-2-karboksvvlihappo___ ·
Valmistettu kuten esimerkissäTl^ 4'-[(6-amino-2-n-butyylibentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta ja heksahydrohomoftaalihappoanhydridista 66 105811 pyridiinissa.
Saanto: 15,3 % teoreettisesta, sulamispiste: 183-185°C C34H35N304 (549,67) 5 Laskettu: C 74,29 H 6,49 N 7,64
Saatu: 74,09 6,47 7,80
Esimerkki 73 10 4'-rf2-n-butvvli-6-(bentsofuraani-2-karbonvvliamino)bentsimidatsol-1-vvinmetvvli1-bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu kuten esimerkissä 71 4'-[(6-amino-2-n-butyylibentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihaposta ja bentsofuraani-2-karboksyylihappoan-15 hydridista pyridiinissa.
Saanto: 80,7 % teoreettisesta, sulamispiste: 321-323°C CmH^H304 (543,62)
Laskettu: C 75,12 H 5,38 N 7,73 20 Saatu: 74,92 5,45 7,87 •
I
Esimerkki 74 • · · :'; 4'-IT2-n-butvvli-6-(3-bentsvvli-3.4.5.6-tetrahvdro-2( 1 H)-Pvrimidinon-1 -vvIO-bents- 25 imidatsol-1-vvli1metwli)bifenwli-2-karbokswlihappohvdraatti I ·
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(3-bentsyyli-3l4,5,6-tetra-hydro- , . 2(1 H)-pyrimidinon-1 -yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihap- ' · potert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
t 30 Saanto: 42,2 % teoreettisesta,
j sulamispiste: 119-122°C
• 9 105811 67
CaeHaeNAxHaO (590,72)
Laskettu: C 73,20 H 6,48 N 9,48
Saatu: 73,11 6,50 9,67 5 Esimerkki 75 4,-rr2-n-butvvli-6-(2-karboksi-svklohekswlimetvvlikarbonvvliamino)bentsimidatsol- 1-wli1metvvli1bifenvvli-2-karboksvvlihappo-hvdraatti 10 a) 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-karboksisykloheksyyIimetyylikarbonyyliamino)-bentsimidat-sol-1-yyli]metyyii]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri 1,3 g (2,86 mmol) 4'-[(6-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihap-po-tert.butyyliesteriä, 0,6 g (5,35 mmol) heksahydrohomoftaalihappo-anhydridia ja 5 ml pyridin keitettiin sekoittaen 3 tuntia paluujäähdyttäen. Sen jälkeen poistet-15 tiin pyridiini sentrifugoimalla tyhjössä, jäännös kiteytyi asetonista, pestiiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä 70°C:ssa.
Saanto: 0,67 g (37,6 % teoreettisesta), sulamispiste: 227-229°C C38H45N305 (623,79) 20 Laskettu: C 73,17 H 7,27 N 6,74
Saatu: 72,93 7,15 6,94 f '': b) 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-karboksisykloheksyylimetyylikarbonyyli-amino)-bents- I « ' ? imidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 25 c 0,6 g (0,06 mmol) 4,-[[2-n-butyyli-6-(2-karboksi-sykloheksyylimetyylikarbonyyli-1 amino)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylieste- ? riä, 30 ml metyleenikloridia ja 10 ml trifluorietikkahappoa sekoitettiin 3 tuntia huo- neenlämpötilassa. Laimennettiin 20 ml:lla metyleenikloridia, ravisteltiin vedellä, 30 orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös , liuotettiin etanoliin ja tehtiin alkaliseksi lisäämällä ammoniakkia. Liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä. Saatu vesiliuos tehtiin happamaksi etikkahapollakiteytyvä tuote erotettiin imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 70°C:ssa.
68 105811
Saanto: 0,55 g (98,2 % teoreettisesta), sulamispiste: 160-162°C C34H37N3Os x H20 (585,68)
Laskettu: C 69,72 H 6,71 N 7,17 5 Saatu: 69,63 6,64 7,33
Esimerkki 76 4,-rr2-n-butvvli-6-(2-karboksi-3.4.5.6-tetrahvdrobentsaminoVbentsimidatsol-1-10 vvlilmetvvlilbifenvvli-2-karbokswlihappo 0,4 g:aan (1 mmol) 4'-[(6-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappoa, liuotettuna 7 ml:aan pyridiinia, lisättiin huoneenlämpötilassa 0,34 g (1,1 mmol) 1-syklohekseeni-1,2-dikarboksyylihappoanhydridia ja sekoi-15 tettiin 2 1/2 tuntia. Jäähdytettiin jäillä ja kiteytynyt tuote erotettiin imulla, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä 70°C:ssa.
Saanto: 0,37 g (67,2 % teoreettisesta), sulamispiste: 250-252°C C33H33N305 (551,64) 20 Laskettu: C 71,85 H 6,03 N 7,62
Saatu: 71,70 5,99 7,60 i Esimerkki 77 I < 25 4'-Γί2-η-ΡΓθρννΙΐ-6-( 1 -metwlibentsimidatsol-2-vvlhbentsimidatsoli-1 -vvlilmetvvin- bifenwli-2-karbokswlihappo « i 604 mg (1,0 mmol) 4’-[[2-nitro-5-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)-N-n-butyryyli-ani-liino]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä 50 ml:ssa metyleenik-: 30 loridia sekoitettiin lisäten 10 ml trifluorietikkahappoa kolme tuntia huoneen lämpö- : tilassa. Liuotin poistettiin sen jälkeen tislaamalla, jäännös liuotettiin 25 ml:aan
jääetikkaa ja hydrattiin lisäten 500 mg palladium/hiiltä (10 %) 80°C:ssa. Jatkokäsittelyssä liuotin poistettiin tyhjössä tislaamalla, jäännös liuotettiin 30 ml:aan 2N
105811 69 natronlipeää ja liuos pestiin 20 ml:lla dietyylieetteriä. Raakatuote, joka tekemällä vesifaasi happamaksi saostui, puhdistettiin sen jälkeen pylväskromatografialla (80 g silikageeli, ajoliuos: metyleenikloridi/metanolii = 15:1).
Saanto: 90 mg (18 % teoreettisesta), 5 sulamispiste: 214-216°C C32H28N402 (500,60)
Laskettu: C 76,78 H 5,64 N 11,19
Saatu: 76,58 5,49 11,30 10 Esimerkki 78 4,-rr2-n-propwli-6-n-metvvlibentsimidatsol-2-vvin-bentsimidatsol-1-wli'lmetwli1- bifenvvli-2-karbokswlihappo 15 Suspensiota, jossa oli 940 mg (2,0 mmol) 4'-[(2-n-propyyli-6-karboksi-bents- imidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyN-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä ja 320 mg (2,0 mmol) karbonyylidi-imidiatsolia liouksessa, jossa oli 1,0 ml trietyyliamiinia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, sen jälkeen lisättiin 250 mg (2,0 mmol) 2-metyyliamino-aniliinia ja sekoitettiin vielä 16 ; 20 tuntia. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin ja jäännös kuumennettiin paluujäähdyttä- Y en 20 ml:ssa fosforioksikloridia tunnin. Suurin osa fosforioksikloridista poistettiin ί sen jälkeen tislaamalla, tummaan voidemaiseen jäännökseen lisättiin 30 ml vettä, näin saatu voimakkaasti hapan suspensio kuumennettiin noin tunnin paluujääh-dyttäen, jäähdytettiin, pH säädettiin arvoon 6 ja haihdutettiin. Saatu raakatuote 25 puhdistettiin pyyliväskromatografialla (120 g Silikageeli, ajoliuos: metyleeniklori-‘ di/metanoli = 15:1).
Saanto: 73 mg (7,3 % teoreettisesta),
: sulamispiste: 213-215°C
: C32H28N402 (500,60) : 30 Laskettu: C 76,78 H 5,64 N 11,19 : Saatu: 76,61 5,64 10,94 70
Esimerkki 79 105811 4l-rr2-n-Dropvvli-6-(2-okso-piperidin-1 -vvlil-bentsimidatsol-1 -wlilmetvvin-2-Π H-tetratsol-5-wlh-bifenvvli 5
Liuokseen, jossa oli 650 mg (1,0 mmol) 4'-[(2-n-propyyli-6-amino-bentsimi-datsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)-bifenyyliä 30 ml:ssa tetra-hydrofuraania lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana 155 mg (1,0 mmol) 5-kloori-valeriaanahappokloridia liuotettuna 5 ml:aan tetrahydrofuraania, ja seosta sekoi-10 tettiin vielä tunnin huoneenlämpötilassa, sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin 20 ml:aan etanolia, sitten lisättiin liuos, jossa oli 2,0 mmol natriumety-laattia 20 ml.ssa etanolia ja kuumennettiin tunnin paluujäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin tipoittain 10 ml metanolista suolahappoa, sekoitettiin vielä kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä ja tehtiin alkaliseksi 15 väkevällä ammoniakilla, jolloin tuote liukenee liuokseen. Tekemällä liuos happamaksi jääetikalla saostuu raakatuote, joka sitten puhdistettiin pyyliväskromatogra-fialla (70 g silikageeli, ajoliuos: metyleenikloridi + 5 % etanoli).
Saanto: 54 mg (11 % teoreettisesta), sulamispiste: lähtien 117°C sintrautuu 20 C29H29N70 (491,60) I ·
Laskettu: C 70,85 H 5,95 N 19,95 «
Saatu: 70,69 5,94 19,99 « f •
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 25 ,: 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-okso-piperidin-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yy I i]metyy I i]-2-( 1H- tetratsol-5-yy I i )-bifenyy I i : Saanto: 16 % teoreettisesta, : sulamispiste: amorfi 30 C30H31N7O (505,63) \ Laskettu: C 67,94 H 6,23 N 17,33
Saatu: 67,81 6,29 17,18 105811 71 4'-[[2-n-butyyli-6-(2-okso-pyrrolidin-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli Saanto: 9 % teoreettisesta, sulamispiste: 150-151 °C 5 C29H29N70 (491,60)
Laskettu: C 70,85 H 5,95 N 19,95
Saatu: 70,61 6,08 19,80
Esimerkki 80 10 4'-rr2-n-butwli-6-(DroDaanisultam-1-vvlfl-bentsimidatsol-1-vvlflmetvvli1-2-(1H- tetratsol-5-wli)-bifenvvli
Liuokseen, jossa oli 665 mg (1,0 mmol) 4'-[(2-n-butyyli-6-aminobentsimidatsol-15 1-yyli)-metyyli]-2-(1-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)-bifenyylia ja 1 ml trietyyliamii-nia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 265 mg (1,5 mmol) 3-klooripropaanisulfonihappokloridia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos sitten haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 20 ml etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 3,0 mmol natrium-": 20 etylaattia 20 ml:ssa etanolia ja kuumennettiin kaksi tuntia paluujäähdyttäen.
ί Jäähdytyksen jälkeen lisättiin tipoittain 10 ml metanolista suolahappoa, sekoitet- V tlin vielä kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja lopuksi väkevöitiin. Jäännös pantiin l 10 ml:aan vettä ja saatiin liuokseen lisäämällä väkevää ammoniakkia. Tekemällä 1 happamaksi jääetikalla saostui räakatuote ja sen jälkeen puhdistettiin pyyliväs- 25 kromatografialla (70 g Silikageeli, ajoliuos: metyleenikloridi + 5 % etanoli).
; Saanto: 68,5 mg (13 % teoreettisesta), sulamispiste: 202-205°C C28H29N702S (527,70) : Laskettu: C 63,73 H 5,54 N 18,58 ; 30 Saatu: 63,70 5,61 18,35
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 72 105811 4’-[[2-n-butyyli-6-(butaanisultam-1-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli Saanto: 10 % teoreettisesta, sulamispiste: 185-187°C 5 C29H31N702S (541,70)
Laskettu: C 64,30 H 5,95 N 18,10
Saatu: 64,19 5,91 17,92 4'-[[2-n-propyyli-6-(butaanisultam-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyy!i]-2-( 1H-10 tetratsol-5-yyli)-bifenyyli Saanto: 17 % teoreettisesta, sulamispiste: 203-205°C C28H29N702S (527,63)
Laskettu: C 63,73 H 5,54 N 18,58 15 Saatu: 63,63 5,54 18,39
Esimerkki 81 4l-ir2-n-butvvli-6-M-bentsvvli-imidatsolidiini-2.4-dion-3-win-bentsimidatsol-1- « \· 20 yvlilmetvvlilbifenvvli-2-karbokswlihaPDo-trifluoriasetaatti « «
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4’-[[2-n-butyyli-6-(1 -bentsyyli-imidatsolidiini-2,4-: ion-3-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli- : esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
25 Saanto: 58 % teoreettisesta, : sulamispiste: arnorfi C35H32N404 x CF3COOH (686,71) : Laskettu: C 64,72 H 4,84 N 8,16
Saatu: 64,48 4,68 8,09
Esimerkki 82 73 105811 4'-ff2-n-propvvli-6-f5.5-pentametvleeni-imidatsolidiini-2.4-dion-3-vvliVbents-5 imidatsol-1-vvl'nmetvvinbifenwli-2-karboksvvlihappo
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyli-6-(5,5-pentametyleeni-imidat-solidiini-2,4-dion-3-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
10 Saanto: 27 % teoreettisesta, sulamispiste: amorfi C33H34N4O4 (550,63)
Laskettu: C 71,98 H 6,22 N 10,18
Saatu: 71,93 6,16 10,09 15 Rrarvo: 0,60 (Silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Esimerkki 83 • · .···; 4'-rr2-etvvli-6-f2-okso-piperidin-1 -vvIiV-bentsimidatsol-l -vvlilmetwlil-2-( 1 H- • f · : 20 tetratsol-5-vvin-bifenwli • · · 1 • · •: · · · Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-etyyli-6-(2-okso-piperidin-1 -yyli)-bents- imidatsoI-1 -yyIi]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapponitriilistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
25 Saanto: 33 % teoreettisesta, • · · ”]: sulamispiste: lähtien 150°C sintrautuu C28H27N70 (477,58)
Laskettu: C 70,42 H 5,70 N 20,53
Saatu: 70,48 5,72 19,88 • · · I « · • 4 30 74
Esimerkki 84 105811 4'-[f2-etvvli-6-(butaanisultam-1 -vvli Vbentsimidatsol-1 -vvlflmetvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-vvlh-bifenvvli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-etyyli-6-(butaanisultam-1 -yyli)-bents-imidatsol-1 -yy I i]metyyl i]bifenyyli-2-karboksyy I i happoni tri ϊ i i stä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 36 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: lähtien 240°C hajoaa C27H27N702S (513,64)
Laskettu: C 63,14 H 5,30 N 19,09
Saatu: 63,06 5,19 19,08 15 Esimerkki 85 4,-[[2-n-propvvli-6-(3-n-hekswli-imidatsor4.5-bjpvridin-2-win-bentsimidatsol-1-\\ vvli]metvvli1bifenvvli-2-karbokswlihappo
I I 1 I
: 20 Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyli-6-(3-n-heksyyli-imidatso[4,5-b]- ’ ·'; pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu- •: · < I tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 57 % teoreettisesta, sulamispiste: amorfi 25 (571,74)
Laskettu: C 75,63 H 6,52 N 12,25 . !·. Saatu: 75,58 6,48 12,08 • · · • · · • · • · • · « • ♦ • · · • «· • · • · • 1 · · 75
Esimerkki 86 105811 4,-r[2-n-propvvli-6-f3-metvvli-imidatsof4.5-blDvridin-2-vvliVbentsimidatsol-1-vvm- metvvlilbifenvvli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyli-6-(3-metyyli-imidatso[4,5-b]pyri-din-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyii-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 40 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 208-210°C C3iH27N502 (501,60)
Laskettu: C 74,23 H 5,43 N 13,96
Saatu: 74,19 5,32 13,94 15 Esimerkki 87 4'-rf2-n-propvvli-6-( 1 -metwli-imidatsolin-2-vvli jbentsimidatsol-1 -vvlflmetvvin-\\ bifenvvli-2-karboksvvlihappo I * : .·. 20 Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-metyyli-imidatsolin-2-yyli)- « · · · bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja •: · · | trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 53 % teoreettisesta, sulamispiste: amorfi 25 C28H28N402 (452,57)
Laskettu: C 74,31 H 6,24 N 12,38 . !·. Saatu: 74,31 6,11 12,27 • · · ' • · · • · · • · • ·
• M
/ . Esimerkin 87 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: • · · : : 30 • · · 4,-[[2-n-butyyli-6-(1-metyyli-imidäfsofin-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yylijmetyylij-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-n-heksyyli-imidatsolin-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo 76 105811 4'-[[2-n-butyyli-6-(1-n-butyyli-imidatsolin-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-5 bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n>propyyli-6-(1-syklopropyyli-imidatsolin-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 10 4'-[[2-n-propyyl i-6-(1 -sykloheksyyli-imidatsolin-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]- metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-15 bifenyyli-2-karboksyylihappo 4,-[[2-n-butyyli-6-(1-metyyli-imidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo 14« : 20 4'-[[2-n-propyyli-6-(1-n-heksyyli-imidatsoi-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-
I I
• < 4 i y.', bifenyyli-2-karboksyylihappo 44[2-n-butyyli-6-(1-n-butyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 25 • · · ·***: 4'-[[2-n-propyyli-6-(1 -syklopropyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]- • · * . ]·. bifenyyli-2-karboksyylihappo • » · • · · • · · • · • · ·»· .· . 4'-[[2-n-propyyli-6-(1 -sykloheksyyli-imidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]- * * * • · · : ; 30 metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo i 77
Esimerkki 88 105811 4'-ΓΓ2-η-ΡΓθρννΙί-6-( 1.5-dimetvvli-bentsimidatsol-2-vvli Vbentsimidatsol-1 -wlil-metvvinbifenvvli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyli-6-(1,5-dimetyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyIi]bifenyyli2-karboksyylihappo-tert.butyylieste-ristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 48 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 256-258°C C33H30NA (514,63)
Laskettu: C 77,02 H 5,88 N 10,89
Saatu: 76,91 5,83 10,72 15 Esimerkki 89 4'-rr2-n-propwli-6-i1-metwli-5-trifluorimetvvli-bentsimidatsol-2-vvin-bentsimi- datsol-1-vvinmetvvlflbifenvvli-2-karboksvvlihappo
« I
I ( « t : .·. 20 Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyIi-G-( 1 -metyyIi-5-trifluorimetyyIi- I I c : .1. bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-
• I
.... f tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
·’: Saanto: 56 % teoreettisesta, sulamispiste: 183-186°C 25 C33H27F3N402 (568,61)
Laskettu: C 69,71 H 4,79 N 9,85 • · * . ;·. Saatu: 69,58 4,72 9,80 1 · Φ ··· ··· • · • · ··· · I I I « · · * · M t · 4,-fr2-n-DroDvvli-6-(5-metvvli-imidatsolidiini-2.4-dion-3-vvliVbentsimidatsol-1-wlil- metvvlilbifenvvli-2-karboksvvlihappo 78
Esimerkki 90 105811 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-propyyli-6-(5-metyyli-imidatsolidiini-2,4-dion-3-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 29 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: amorfi C28H26N404 (482,55)
Laskettu: C 69,69 H 5,43 N 11,61
Saatu: 69,67 5,40 11,55 15 Esimerkki 91 4'-[(2-n-propwli-6-(1-metvvli-imidatsolidiini-2.4-dion-3-vvli1-bentsimidatsol-1-wli)- metvvlilbifenwli-2-karbokswlihappo • · i i t a ( : 20 Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[(2-n-propyyli-6-(1 -metyyli-imidatsolidiini-2,4- • a c • · 4 ( : v, dion-3-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli-
• I
..,.: esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 32 % teoreettisesta, • · · sulamispiste: amorfi 25 C28H26N404 (482,55) ··« ··**: Laskettu: C 69,69 H 5,43 N 11,61 • · « . Saatu: 69,61 5,38 11,49 • · · • · · * # · • · • · • · 1 · • a 1 • · « 4'-ii2-n-proDVvli-6-i1-butwli-bentsimidatsol-2-winbentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1- 79
Esimerkki 92 105811 bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[(2-n-propyyli-6-(1-butyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteris-tä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 59 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: lähtien 149°C sintrautuu (W^NA (542,69)
Laskettu: C 77,46 H 6,32 N 10,32
Saatu: 77,37 6,31 10,35 15 Esimerkki 93 4'-[(2-n-butvvli-6-( 1 H-bentsimidatsol-2-wli)-bentsimidatsol-1 -wlhmetwlijbifenwli- .. 2-karbokswlihappo • * « · t < * « * :" > 20 Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[(2-n-butyyli-6-(1 H-bentsimidatsol-2-yyli)- • < • v bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
. : . Saanto: 62 % teoreettisesta, • · · sulamispiste: 200-202°C . 25 C32H28N402 (500,61)
Laskettu: C 76,78 H 5,64 N 11,19 ’·. Saatu: 76,54 5,60 11,16 • « · • $ · # $ · • · • · ·#· • « « « ·
'1 M
« t 4l-f(2-n-butvvli-6-heksahvdrohomoftaali-imido-bentsimidatsol-1-vvli1metvvli1- bifenvvli-2-karboksvvlihappo 80
Esimerkki 94 105811 5 0,4 g (0,64 mmol) 4'-[(2-n-butyyli-6-(2-karboksisykloheksyylimetyylikarbonyyli-amiini)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyIihappo-tert.butyylies-teriä kuumennettiin sekoittaen 5 ml:ssa fosforioksikloridia 11/2 tuntia paluujääh-dyttäen. Jäähdytyksen jälkeen kaadettiin jääveteen ja saostunut raakatuote ero-10 tettiin imulla. Tämä liuotettiin etanoli/veteen, tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja haihdutettiin tyhjössä kiteytykseen saakka. Sen jälkeen erotettiin imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 120°C:ssa.
Saanto: 0,15 g (42,8 % teoreettisesta), sulamispiste: 241 -243°C 15 C34H35N304 (549,66)
Laskettu: C 74,29 H 6,49 N 7,64
Saatu: 74,14 6,64 7,81 .···. Esimerkki 95 20
f I
• I · « 4'-r(2-n-butvvli-6-(7-nitro-bentsofuratsan-4-vvli-aminoVbentsimidatsol-1-vvliy- • · • metvvlilbifenvvli-2-karbokswlihappo • · t • · · • · ·
Valmistettu 4'-[(6-amino-2-n-butyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2- :***: 25 karboksyylihaposta ja 4-kloori-7-nitro-bentsofuratsaanista pyridiinissa huoneen- ··· ' ·]": lämpötilassa.
. !·. Saanto: 13,1 % teoreettisesta, • · · .···. Rrarvo: 0,75 (Silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 9:1) C31H26N605 (562,58)
Laskettu: C 66,18 H 4,66 N 14,93 • · · ί 30 Saatu: 66,35 4,76 15,13 i 81
Esimerkki 96 105811 4l-rr2-etvvli-6-(pvrrolidiinokarbonvvliamino)-bentsimidatsol-1-vvlflmetvvlflbifenvvll· 2-karboksvvlihappo-trifluoriasetaatti-semihvdraatti 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-etyyli-6-(pyrrolidiinokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 80,9 % teoreettisesta,
10 sulamispiste: 178-179°C
C28H28N403 x CF3COOH x 0,5 H20 (591,59)
Laskettu: C 60,90 H 5,11 N 9,47
Saatu: 61,10 5,22 9,26
Rf-arvo: 0,48 (silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) 15
Esimerkki 97 4'-rr2-metvvli-6-(,Pvrrolidiinokarbonwliamino1)-bentsimidatsol-1-vvmmetvvli1- « < ,··', bifenvvli-2-karbokswlihappo-trifluoriasetaatti 20 • · • ·«
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-metyyli-6-(pyrrolidiinokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä . ·: ·. ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 82,1 % teoreettisesta,
25 sulamispiste: 181-182°C
C27H26N403 x CF3COOH (568,55) • · · . X Laskettu: C 61,26 H 4,79 N 9,85 · · .···. Saatu: 60,99 5,09 9,89 • · .· . Rf-arvo: 0,38 (silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) • · · • «· : : 30 • · · • · · • · 4'-rf2-n-proDvvli-6-(pvrrolidiinokarbonwliamino1bentsimidatsol-1-vvlilmetvvin- bifenwli-2-karboksvvlihappotrifluoriasetaatti 82
Esimerkki 98 105811 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2~n-propyyli-6-(pyrrolidiinokarbonyyH-amino)-bentsimidatsel-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 79,7 % teoreettisesta,
10 sulamispiste: 207-208°C
Ο^Η^Ν,ΑίΧ CFgCOOH (596,61)
Laskettu: C 62,41 H 5,24 N 9,39
Saatu: 62,38 5,36 9,42
Rrarvo: 0,55 (silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 0:45:5) 15
Esimerkki 99 4'-f[2-metvvlimerkapto-6-(pvrrolidiinokarbonwliamino)bentsimidatsol-1-wli1-' metvvlilbifenvvli-2-karboksvvlihappotrifluoriasetaatti 20 • ( , Valmistettu kuten esimerkissä 1 4,-[[2-metyylimerkapto-6-(pyrrolidiinokarbonyyli- amino)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylieste- . ristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 96,1 % teoreettisesta,
;·**: 25 sulamispiste: 177-178°C
**“: C27H26N403S x CF3COOH (600,61) • > · . ;·. Laskettu: C 57,99 H 4,53 N 9,33
• I I
.···. Saatu: 57,68 4,75 9,30 • * ψ · · .· , Rrarvo: 0,52 (Silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) • · · V: 30 • · 83
Esimerkki 100 105811 4'-ir6-f2.3-dimetvvlimaleiinihaDDoimido1-2-metvvlimerkapto-bentsimidatsol-1- vvinmetvvlilbifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(2,3-dimetyylimaleiinihappoimido)-2- metyylimerkapto-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.- butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 91,7 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 276-277°C C28H23N304S (497,57)
Laskettu: C 67,59 H 4,66 N 8,45 S 6,44
Saatu: 67,57 4,94 " 8,40 6,37
Rrarvo: 0,47 (Silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) . 15
Esimerkki 101 4'-rr2-n-butvvli-6-r3-t7-nitrobentsofuratsan-4-vvli-aminoVproPionvvliamino1-
• I
\.i bentsimidatsol-1 -vvinmetvvlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-vvli)bifenwlihvdraatti I < ( _ _ . . 20 • « > * I c j! V Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-n-butyyli-6-[3-(7-nitrobentsofuratsan-4- • ( ,,,,ι yyli-amino)propionyyliamino]bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli- • i , tetratsol-5-yyli)-bifenyylista ja 2 N isuolahaposta etanolissa.
· ·
Saanto: 33,3 % teoreettisesta,
.*··. 25 sulamispiste: 179-181°C
Ca^N^O., x H20 (675,70) ’·.* Laskettu: 0 60,43 H 4,92 N 22,80 • · «
Saatu: 60,24 5,09 22,69 · * • 9 #·· • · • · · • · · • · 9 · • · · • * « • « 84
Esimerkki 102 105811 4,-fr2-n-butvvli-6-f3-(,7-nitrobentsofuratsan-4-vvliamino)-propionvvliamino1bents- imidatsol-1-vvrnmetvvli1bifenwli-2-karboksvvlihappo-trifluoriasetaattihvdraatti 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-[3-(7-nitrobentsofuratsan-4-yyli-amino)propionyyliamino]bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihap-po-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 87,5 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 127°C (hajoaa) C34H31N706 x CF3COOH x H20 (765,69)
Laskettu: C 56,47 H 4,47 N 12,80
Saatu: 56,68 4,27 12,67 15 Esimerkki 103 4,-rf6-(2,3-dimetvvlimaleiinihappoimido)-2-metvvlibentsimidatsol-1-vvlilmetvvin-Vi bifenvvli-2-karbokswlihappo
• I
• I
f I I « I
20 Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(2,3-dimetyylimaleiinihappoimido)-2-
• I
metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylieste- • # ( ...,: ristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
«
Saanto: 94,4 % teoreettisesta, • · · sulamispiste: 327-328°C 25 c28h23n3o4 (465,51)
Laskettu: C 72,25 H 4,98 N 9,03 ·· · *. Saatu: 72,00 5,08 9,06
• · « III
* · · .··1. Rrarvo: 0,33 (Silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) • · ··· • · • · 1 * 1 t • · · • « · • · · • · i 85
Esimerkki 104 105811 4'-rr6-(2.3-dimetvvlimaleiinihappoimido1-bentsimidatsol-1-wli1metwli1bifenvvli- 2-karboksvvlihappo-semihvdraatti 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(2,3-dimetyylimaleiinihappoimido)-bents-imidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluo-rietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 95,5 % teoreettisesta,
10 sulamispiste: 223-224°C
C27H21N304 x 0,5 H20 (460,49)
Laskettu: C 70,42 H 4,82 N 9,13
Saatu: 70,30 4,88 8,81
Rf-arvo: 0,34 (Silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) . 15
Esimerkki 105 4,-r[6-(2.3-dimetvvlimaleiinihappoimido)-2-n-propvvlibentsimidatsol-1-wli1metvvlil·: bifenwli-2-karboksvvlihappomonohvdraatti 20 « ·
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(2,3-dimetyylimaleiinihappoimido)-2-n- « · : propyyli-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyli- • · · i V esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 92,5 % teoreettisesta,
: 25 sulamispiste: 309-310°C
C3oH27N304 x H20 (511,58) • · ·
Laskettu: C 70,44 H 5,71 N 8,21 • · · *··/ Saatu: 70,44 5,64 8,19
Rrarvo: Ö,47 (Silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) • · · 30 • · « · · « · · • · 1 · « · · • «· • · 4,-rf6-f2.3-dimetwlimaleiinihappoimidoV2-etwlibentsimidatsol-1-vvli1metvvlil- bifenvvli-2-karbokswlihappo 86
Esimerkki 106 105811 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[6-(2,3-dimetyylimaleiinihappoimido)-2-etyyli-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylieste-ristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 87,5 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 307-308°C C29H25N304 (479,53)
Laskettu: C 72,64 H 5,25 N 8,76
Saatu: 72,41 5,37 8,94
Rrarvo: 0,40 (silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) 15
Esimerkki 107 4'-[[2-etvvli-6-i1-metvvlibentsimidatsol-2-wli)bentsimidatsol-1-winmetvvli1- bifenwli-2-karbokswlihappo : 20 :... Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-etyyli-6-(1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)- :.: bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja «« < • I · • ·' trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 31 % teoreettisesta, • · ·
*·* * 25 sulamispiste: 183-185°C
C31H26N402 (486,60)
Laskettu: C 76,52 H 5,39 N 11,52 Τ’ Saatu: 76,73 5,49 11,70 • · · • · · ··· • · · • · • · « · · • · ♦ · • · · • · · 87
Esimerkki 108 105811 ^-fre-metvvIi-S-fbutaanisultam-l -vvlfl-bentsimidatsol-1 -wlilmetwli1-2-( 1H-tetratsol-5-win-bifenvvli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-metyyli-6-(butaanisultam-1 -yyli)-bents-imidatsol-1-yyli]metyyli]-2-cyano-bifenyylista ja natriumatsidista dimetyyliformami-dissa.
Saanto: 27 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 173-175°C C26H25N702S (499,60)
Laskettu: C 62,51 H 5,04 N 19,63 S 6,42
Saatu: 62,39 5,05 19,44 6,33
Massaspektri: m/e = 499 15
Esimerkki 109 4'-rf2-metvvli-6-( 1 -metwlibentsimidatsol-2-wli1bentsimidatsol-1 -winmetwlil-2-(1 H-tetratsol-5-vvlhbifenwli : V 20 » e ·
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[i2-metyyli-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)- ;;: bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-syano-bifenyylista ja natriumatsidista dimetyylifor- < · < : · mamidissa.
Saanto: 26,5 % teoreettisesta,
'·1 1 25 sulamispiste: 214-217°C
C3oH24N8 (496,80) • ·
Laskettu: C 72,56 H 4,87 N 22,56 • · ”2 Saatu: 72,32 5,01 22,23 • · · • · ·
• M
• « « * · • « • · · • · • It · — - -------------- • · · • « · • · · 2 • M • « 88
Esimerkki 110 105811 ^-ffe-fbutaanisultam-l-vvIiVbentsimidatsol-l-wlflmetvvin^-ilH-tetratsol-S-vvIfl- bifenwli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[6-(butaanisultam-1-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-syano-bifenyylista ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 60,0 % teoreettisesta, sulamispiste: 246-249°C 10 C25H23N702S (485,60)
Laskettu: C 61,84 H 4,77 N 20,19
Saatu: 61,75 4,92 20,28
Esimerkki 111 15 4,-ff2-etvvli-6-(1-metvvlibentsimidatsol-2-vvlflbentsimidatsol-1-vvlflmetwli1-2-(1H- tetratsol-5-win-bifenvvli
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-etyyli-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)-20 bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-syano-bifenyylista ja natriumatsidista dimetyyli-formamidissa.
• · : Saanto: 41,0 % teoreettisesta,
• I I
: sulamispiste: lähtien 178°C (sintrautuu) C31H26N8 (510,60) :·** ** 25 Laskettu: C 72,92 H 5,13 N 21,95
Saatu: 72,94 5,25 21,71 III ·
Massaspektri: m /e = 510 • · • · · • · « « · · • « · • · « • » » • · · 89
Esimerkki 112 105811 4,-rr2-etvvli-6-(N-bentsolisulfonwli-metvvliaminojbentsimidatsol-1-vvli1metwli1-2-( 1 H-tetratsol-5-wlflbifenwli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-etyyli-6-(N-bentsolisuifonyyli-metyyli-amino)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-syano-bifenyylista ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 66,0 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 226-228°C C3oH27N702S (549,70)
Laskettu: C 65,55 H 4,95 N 17,84 S 5,83
Saatu: 65,38 4,95 17,59 5,79 15 Esimerkki 113 4'-fr2-n-DroDVvli-6-(N-bentsolisulfonwli-metwliamino1bentsimidatsol-1-win-metyvli]-2-( 1 H-tetratsol-5-win-bifenwli • r : ‘ 20 Valmistettu kuten esimerkissä 41 4'-[[2-n-propyyli-6-(N-bentsolisulfonyyli-metyyli- < / ‘;' amino)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-syano-bifenyylista ja natriumatsidista I < dimetyyliformamidissa.
< I
: ·. Saanto: 83,4 % teoreettisesta,
sulamispiste: 177-179°C
• · · *·' ’ 25 C31H29N702S (563,70)
Laskettu: C 66,05 H 5,18 N 17,40 S 5,69
Saatu: 65,89 5,14 17,21 5,73 • · · • · · • · ·
IM
»M
• ·
I I I
» · * · » • · · • · 1 · • f • M • t
Esimerkki 114 (Lopputuote ei ole keksinnön mukainen) 90 105811 4'-[i2-n-butvvli-6-bentsolisulfonwlioksi-bentsimidatsol-1-wlh-metvvlilbifenwli-2- karboksvvlihappo 5
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[(2-n-butyyli-6-bentsolisuIfonyylioksi-bents-imidatsol-1 -yyIi)-metyyIi]bifenyyIi-2-karboksyyIihappotert.butyyIiesteristä ja tri-fluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 8,2 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: 193-195°C C31H28N205S (540,60)
Laskettu: C 68,92 H 5,22 N 5,18
Saatu: 68,94 5,08 5,08 15 Esimerkki 115 4'-rr2-n-butvvli-6-(3-bentsvvli-3.4.5.6-tetrahvdro-2( 1 H1-Pvrimidinon-1 -vvIO-bents-imidatsol-1 -vvli1metvvW-2-( 1 l-0-tetratsol-5-wl0bifenwli : ·' 20 Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-n-butyyli-6-(3-bentsyyli-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1 H)-pyrimidinon-1 -yyli)bentsimidatsoli-1 -yy I i]metyy li]-2-( 1 -trifenyy I imetyyl i-;;1 tetratso I -5-y y I i )-bifenyy 1 i sta ja metanolista metanolisessa suolahapossa.
I
• 1. Saanto: 28,0 % teoreettisesta, sulamispiste: lähtien 125°C (hajoaa) • · · '· ’ 25 C36H36N80 (596,80)
Laskettu: C 72,46 H 6,08 N 18,78 • ·
Saatu: 72,26 5,94 18,85 • · • » · t • · · • · · • · « «· · • · • · • · · • « · • · · • «« • · 91
Esimerkki 116 105811 4,-rf2-n-butvvli-5-(3-bentsvvli-3.4.5.6-tetrahvdro-2f 1 H)-Pvrimidinon-1 -vvlh-bents-imidatsol-1 -vvli)metwli1-2-i 1 H)-tetratsol-5-wli)bifenvvli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-n-butyyli-5-(3-bentsyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-1-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyylista ja metanolista metanolisessa suolahapossa.
Saanto: 31,0 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: lähtien 125°C (hajoaa)
CaeHaeNeO (596,80)
Laskettu: C 72,46 H 6,08 74 18,78
Saatu: 72,27 6,03 18,61 15 Esimerkki 117 4'-rf2-n-propwli-6-(3-bentsvvli-3.4.5,6-tetrahvdro-2( 1 H)-pyrimidinon-1 -vvlil-bents-imidatsol-1 -vvli1metvvin-2-(1 H)-tetratsol-5-vvinbifenvvli : 20 Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-n-propyyli-6-(3-bentsyyli-3,4,5,6-tetrahyd- :. ro-2(1 H)-pyrimidinon-1-yyli)bentsimidatsol-1 -y y l ijmetyy I i ]-2-( 1 -trifeny y I i m ety y I i - I | . _ • -: tetratsol-5-yyIi)-bifenyyIista ja metanolista metanolisesssa suolahapossa.
• e * ·_ Saanto: 35,0 % teoreettisesta, sulamispiste: lähtien 132°C (hajoaa) :·:ί 25 C35H34N80 (582,71)
Laskettu: C 72,14 H 5,88 N 19,23
Saatu: 71,98 6,02 19,11 • · • · · t • · · * · · • · * • · · * · • · • · · • · # • * « · • · · • · · • ·
Esimerkki 118 92 105811 ^-rre-etvvIi-e-fa-bentsvvIi-SAS.e-tetrahvdro^f 1 HVpvrimidinon-1 -wli V bentsimidatsol-1-vvli1metvvli1-2-(1HVtetratsol-5-wli)bifenvvli 5
Valmistettu kuten esimerkissä 55 4'-[[2-etyyli-6-(3-bentsyyli3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 -trifenyy I i m etyy I i -tetratsol-5-yyli)bifenyylista ja metanolista metanolisesssa suolahapossa.
Saanto: 22,0 % teoreettisesta, 10 sulamispiste: lähtien 106°C (hajoaa) C34H32N8O (568,68)
Laskettu: C 71,81 H 5,67 N 19,70
Saatu: 71,73 5,54 19,92 15 Esimerkki 119 4'-[[2-n-butwli-6-(4.5-dihvdro-2H-pvridatsin-3-on-6-vvli1bentsimidatsol-1-vvli1- metvvinbifenvvli-2-karboksvvlihappo 20 Valmistettu kuten esimerkissä 64 4'-[[2-n-butyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-metyylieste-: · ristä ja natronlipeästä etanolissa.
• 1 • · Saanto: 80,0 % teoreettisesta, sulamispiste: 276-283°C : 25 C29H28N403 (480,60)
Laskettu: C 72,48 H 5,87 N 11,66
Saatu: 72,20 6,13 11,53 • · T* Massaspektri: m le = 480 · · • · · • · · • t · •... · 30 Esimerkin 119 mukaisesti saatiin seuraavat yhdisteet: • · 4'-[[2-etyyli-6-(2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo 105811 93 4,-[[2-n-propyyli-6-(2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]- bifenyyli-2-karboksyyNhappo 4'-[[2-n-butyyli-6-(2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-5 bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-propyyli-6-(2-metyyli-4,5-dihydro-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1- yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 10 4'-[[2-n-propyyli-6-(2-bentsyyli-4,5-dihydro-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo
Esimerkki 120 15 4,-ri2-n-Dropvvli-6-(4.5-dihvdro-2H-Dvridatsin-3-on-6-wli)-bentsimidatsol-1-wli1-metvvlilbifenvvli-2-karbokswlihappo
Valmistettu kuten esimerkissä 64 4'-[[2-n-propyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-metyylieste-
• I
: V 20 ristäja natronlipeästä etanolissa.
<14
Saanto: 66,0 % teoreettisesta, • >
i.i i sulamispiste: 236-241 °C
• · · C28H26N403 (466,54) *;’/ Laskettu: C 72,09 H 5,62 N 12,01 : 25 Saatu: 71,88 5,61 11,95 * · · • ·
Esimerkki 121 • · ··· • _ — l 4'-ff2-etwli-6-(4.5-dihvdro-2H-Pvridatsin-3-on-6-vvli1-bentsimidatsol-1-wli1- • < · 30 metvvinbifenvvli-2-karboksvvlihappo • · • « · • · · • · :]*.; Valmistettu kuten esimerkissä 64 4'-[[2-etyyIi-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6- yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli2-karboksyylihappo-metyyliesteristä ja 94 105811 natronlipeästä etanolissa.
Saanto: 71,0 % teoreettisesta, sulamispiste: 255-257°C C27H24N40 (452,51) 5 Laskettu: C 71,67 H 5,35 N 12,38
Saatu: 71,41 5,51 12,12
Esimerkki 122 10 4l-f(2-n-butvvli-e-(3-svklohekswli-DroDwliamino)bentsimidatsol-1-vvinmetwin-bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu kuten esimerkissä 1 4'-[[2-n-butyyli-6-(3-sykloheksyyli-propyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja 15 trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 85,7 % teoreettisesta, sulamispiste: 152-153°C C34H11N302 x 0,75 CF3COOH (609,24)
Laskettu: C 69,99 H 6,91 N 6,90 20 Saatu: 70,02 6,93 6,84
Rrarvo: 0,24 (Silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 80:40:2) * • • I '
« I
• < a v • · • · • · · • * a • · · a • · • · a · « a · aa· a a • a a a • · · a a a aa· • a a a a a f · a a f · a a aa • a r · a · a a aa a a

Claims (2)

105811 95
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja, joiden kaava on 5 R,-h l]^ VR. R, , «oo"· „ 10 ossa R1 on tetrahydrobentsimidatsolyyli- tai imidatsopyridinyyliryhmä, mahdollisesti fenyyliytimessä fluori-, kloori- tai bromiatomilla, alkylryhmällä, jossa on 1 - 3 hiili-atomia, alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai trifluorimetyyliryhmällä subs-tituoitu bentsimidatsolyyli- tai bentsoksatsolyyliryhmä, jolloin edellä mainitun 15 imidatsolirenkaan NH-ryhmä lisäksi voi olla substituoitu alkylryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmällä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, bisykloheksyylikarbonyyli- tai bifenyylikarbonyyliryhmällä substituoitu amino, joka N-atomissa vielä voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, : V 20 IM ' · · 5 bisykloheksyyli- tai bifenyyliryhmällä substituoitu aminokarbonyyliaminoryhmä, · c \y · joka lisäksi voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa kussa- • · · : ·’ kin on 1 - 3 hiiliatomia, N-atomissa, « 1 • ♦ ··· i » · 25 lukuun ottamatta 2-okso-3,4-tetrametyleeni-pyrrolidin-1 -yyli-ryhmää mahdollisesti ... yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai tetrametyleeni- « · tai pentametyleeniryhmällä substituoitu 5-, 6- tai 7-jäseninen alkyleeni-imino- tai V1 alkenyleeni-iminoryhmä, jossa metyleeniryhmä on korvattu karbonyyli- tai sulfo- • -K s.J.i nyyliryhmällä, III 30 mahdollisesti alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkyyli- « · !/·· osassa, substituoitu 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoniryhmä, 105811 96 mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai fenyyliryhmällä mono-tai disubstituoitu maleiinihappoamido- tai maleiinihappoimidoryhmä, jolloin substi-tuentit voivat olla samat tai erilaiset, 5 mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmällä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, substituoitu imidatsoliini- tai imidatsoliryhmä, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, fenyylialkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, tetrametyleeni-, pentametyleeni- tai 10 heksametyleeniryhmällä substituoitu imidatsolidiinidioniryhmä, alkyylisulfonyyliryhmällä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia tai fenyylialkyylisulfonyyliryh-mällä substituoitu alkyyliamino- tai fenyylialkyyliaminoryhmä, jossa alkyyliosa sisältää 1 - 3 hiiliatomia, 15 naftaliinisulfonyyliryhmällä substituoitu amino- tai alkyyliaminoryhmä, joka nafta-liinirengas voi olla substituoitu dialkyyliaminoryhmällä, yhdellä tai kahdella alkok-siryhmällä, jolloin alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, « < • I '.,: 20 pyridatsin-3-oni- tai dihydro-pyridatsin-3-oni-ryhmä, joka 2-asemassa voi olla I < .'' ‘ substituoitu mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoidulla alkyyliryhmällä, jossa on • f < j' V 1-3 hiiliatomia ja lisäksi hiilirunko voi olla substituoitu 1 tai 2 alkyyliryhmällä, 1..1; jossa on 1 - 3 hiiliatomia, • ♦ 1 · · • · • t · 25 kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia substituoitu pyrrolidiino-, piperi-.···. diino-tai heksametyleeni-iminoryhmä, • · t • I I • · • · · ^ 7-nitro-bentsofuratsan-4-yyli-aminoalkanoyyliaminoryhmä, jossa alkanoyyliosa « · · sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, 30 heptametyleeni-imino-, 1H,3H-kinatsoliini-2,4-dion-3-yyli-, pentametyleeni-oksat-solin-2-yyIi-, bentsofuraanikarbonyyliamino-tai 7-nitro-bentsofuratsan-4-yyli-aminoryhmä 97 705811 tai myös, kun R3 on karboksiryhmä ja R2 on n-butyyliryhmä, R1 6-asemassa on fenyylisulfonyyli-, sykloheksyylimetyyliaminokarbonyyli-, 2-karboksisykloheksyyli-metyylikarbonyyli-, 2-tert.butoksikarbonyyli-sykloheksyylimetyylikarbonyyli-, 2-karboksi-3,41516-tetrahydrobentsoyyIi-I N-metyylifenyyliaminokarbonyyli- tai 5 3-sykloheksyylipropyyliryhmällä substituoitu aminoryhmä, propyylisulfonyyli-, fenyylisulfonyyli-, metyylifenyylisulfonyyli- tai kloorifenyylisulfonyyliryhmällä substituoitu metyyliaminoryhmä, fenyylisulfonyyli- tai metoksifenyylisulfonyyli-ryhmällä substituoitu n-penfyyliaminoryhmä, metyylifenyylisulfonyyli- tai metoksi-fenyylisulfonyyliryhmällä substituoitu n-propyyliaminoryhmä, bentsoyyli- tai kloori-10 fenyylisulfonyyliryhmällä substituoitu isopropyyliaminoryhmä, N-asetyylisyklohek-syylimetyyliamino-, 3,4,5,6-tetrahydroftaali-imido-, heksahydrohomoftaali-imido-, N-metaanisulfonyyli-2-fenyylietyyliamino-, N-kloorifenyylisulfonyyli-bentsyyliami-no-, piperidiino-, 4-metyyli-piperidiino- tai heksametyleeni-iminoryhmä 15 tai, kun R3 on karboksiryhmä ja R2 metyyli-, etyyli-, n-propyyli, tai metyylimerkap-toryhmä, R1 6-asemassa on pyrrolidiinokarbonyyliaminoryhmä tai myös, kun R3 on tetratsoiyyliryhmä ja R2 n-butyyliryhmä, R1 5- tai 6-ase-mas- . . sa on metyyliaminokarbonyyli- tai sykloheksyyliaminokarbonyyliryhmällä substitu- ’..! 20 oitu n-pentyyliaminoryhmä tai 6-asemassa 3,3-dimetyyli-glutaarihappoimido- tai • « 4,4-tetrametyleeni-glutaarihappoimidoryhmä, • · · · I f * I < tai myös, kun R3 on tetratsoiyyliryhmä ja R2 on etyyli- tai n-propyyliryhmä, R1 6-asemassa on N-fenyylisulfonyyli-metyyliaminoryhmä • 1 25 ;···; R2 on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 M» .2·. hiiliatomia, jossa yksi metyleeniryhmä voi olla korvattu rikkiatomilla, • · · · · • · · .··♦. R3 on karboksi-, 1H-tetratsolyyli- tai C^-alkoksikarbonyyliryhmä lukuun ottamatta 2 • · ' 30 tert.-butoksikarbonyyliryhmää, • · 1 m m • · · R4 on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, 98 105811 niiden 1-, 3-isomeeriseokset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa tunnettu siitä, että 5 a) yhdiste, jolla on yleiskaava "•-CC jossa 1 R1 on määritelty edellä, 10 toinen ryhmistä X, tai Y1 tarkoittaa ryhmää, jolla on yleiskaava R3 -NRg-CHj-^ y~\ / 15 ja toinen ryhmistä X, tai Y, tarkoittaa ryhmää, jolla on yleiskaava - NH - C - R2> jolloin • · \.If 20 R2 - R4 on edellä määritelty, R5 on vetyatomi tai R2CO-ryhmä, jolloin R2 on edellä ♦ · määritelty, • · « *Σ· V Z, ja Z2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat mahdollisesti substituoi- • · \..\i tua aminoryhmää tai mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä substituoitua • · hydroksi- tai merkaptoryhmää tai Z1 ja Z2, tarkoittavat yhdessä happi- tai rikkiato- • · · 25 mia, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia substituoitua imino- .···. ryhmää, alkyleenidioksi- tai alkyleeniditioryhmää, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, • · · .··. jolloin kuitenkin toinen ryhmistä X, tai Y1 on ryhmä, jolla on yleiskaava • · · 9 30 tai • · « · · Zi Z2 - NH - C - R2, 105811 99 syklisoidaan ja sen jälkeen mahdollisesti näin saatu N-oksidi pelkistetään tai b) bentsimidatsoli, jolla on yleiskaava H (HI) jossa R, ja R2 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan bifenyyliyhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava
10 R3 (1V) jossa R3 ja R4 on edellä määritelty ja - 15 Z3 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai substituoitu sulfo-nyylioksiryhmä tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa R3 on karboksiryhmä, .. yhdiste, jolla on yleiskaava Lii "'-CO-' fL 2 w/ (V) • · jossa • · ·
25 R2 ja R4 on edellä määritelty, .··♦. R/ tarkoittaa samaa kuin Rt edellä ja 3-alkoksikarbonyylipropionyyli- tai 3-alkok- • · » .···. sikarbonyyli-2-metyyli-propionyyiiryhmää, jossa alkoksiosa sisältää 1 - 3 hiiliato- * · · mia, ja t · · 4 a · · R3' on hydrolyysilla, termolyysilla tai hydrogenolyysilla karboksiryhmäksi muutet- • · ' 30 tavissa oleva ryhmä, muunnetaan vastaavaksi karboksiyhdisteeksi tai • ta ........ a · ...... aa d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa R3 on 1 H-tetratsolyyli-ryhmä, yhdisteestä, jolla on yleiskaava 100 105811 "“00^ v X=/ \=/ (VI) 5 jossa R1( R2 ja R4 on edellä määritelty ja R3" on 1- tai 3-asemassa suojaryhmällä suojattu 1 H-tetratsolyyliryhmä, lohkaistaan suojaryhmä tai 10 e) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa R3 on 1 H-tetratsolyyliryhmä, yhdiste, jolla on yleiskaava r 15 2\=/\=/ (VII) jossa R^ R2 ja R4 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan typpivetyhapon tai sen suolojen kanssa tai » · » · • * [··*. 20 f) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa R, on pentametyleeni- oksatsolin-2-yyli-ryhmä, yhdiste, jolla on yleiskaava • · · t · · · i;.!: HOOC-(^J^ !?= ·.· * S'U-// \ (f 25 'aii\=/\==/ (VIII) :***; jossa • · · ·"*: R2 - R4 on edellä määritelty, ··· e saatetaan reagoimaan 1-aminometyyli-sykloheksanolin kanssa happoa aktivoivan • · · aineen läsnäollessa tai « · • · . 3° • ♦ · *; g) yhdisteiden valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa R, on bisykloheksyyli- • · · '* karbonyyli- tai bifenyylikarbonyyliryhmällä substituoitu aminoryhmä, joka N-ato- missa lisäksi voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, 105811 101 bisykloheksyyli- tai bifenyyliryhmällä substituoitu aminokarbonyyliaminoryhmä, joka lisäksi voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, N-atomissa, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai fenyyliryhmällä mono- tai disubstituoitu maleiinihappoamido- tai maleiinihappo-5 imidoryhmä, jolloin substituentit voivat olla samat tai erilaiset, alkyylisulfonyyliryh-mällä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia tai fenyylialkyylisulfonyyliryhmällä substituoitu alkyyliamino- tai fenyylialkyyliaminoryhmä, jonka alkyyliosassa on 1 - 3 hiiliatomia, naftaliinisulfonyyliryhmällä substituoitu amino- tai alkyyliaminoryhmä, joka naftaliinirengas voi olla dialkyyliarrnnoryhmällä, yhdellä tai kahdella alkoksiryh-10 mällä substituoitu, jolloin alkyyiiosa sisältää 1-3 hiiliatomia, 7-nitro-bentso-furatsan-4-yyli-aminoalkanoyyliaminoryhmä, jossa alkanoyyliosa sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, bentsofuraanikarbonyyliamino- tai 7-nitro-bentsofuratsan-4-yyliamino-ryhmä 15 tai myös, kun R3 on karboksiryhmä ja R2 on n-butyyliryhmä, R, on 6-asemassa fenyylisulfonyyli-, sykloheksyylimetyyliaminokarbonyyli-, 2-karboksisykloheksyyli-metyylikarbonyyli-, 2-tert.butpksikarbonyylisykloheksyylimetyylikarbonyyli-, 2-kar-boksi-3,4,5,6-tetrahydrobentsoyyli-, N-metyylifenyyliaminokarbonyyli- tai 3-syklo-heksyylipropyyliryhmällä substituoitu aminoryhmä, propyylisulfonyyli-, fenyyli-20 sulfonyyli-, metyylifenyylisulfonyyli-tai kloorifenyylisulfonyyliryhmällä substituoitu I I I ( .": metyyliaminoryhmä, fenyylisulfonyyli- tai metoksifenyylisulfonyyliryhmällä substi- t I V tuoitu n-pentyyliaminoryhmä, metyylifenyylisulfonyyli- tai metoksifenyylisulfonyyli- I < \mm\: ryhmällä substituoitu n-propyyliaminoryhmä, bentsoyyli- tai kloorifenyylisulfonyyli- • · ryhmällä substituoitu isopropyyliaminoryhmä, N-asetyylisykloheksyylimetyyli- • i · 25 amino-, 3,4,5,6-tetrahydroftaaliimido-, heksahydrohomoftaaliimido-, N-metaani- .···. sulfonyyli-2-fenyylietyyliamino- tai N-kloorifenyylisulfonyyli-bentsyyliaminoryhmä • • · · • · · • t • · · tai, kun R3 on karboksiryhmä ja R2 on metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli- tai • t · • · · metyylimerkaptoryhmä, R! 6-asemassa on pyrrolidiinokarbonyyliaminoryhmä 30 « · tai myös, kun R3 on tetratsolyyliryhmä ja R2 on n-butyyliryhmä, R1 5- tai 6-ase- * * * '· " massa on metyyliaminokarbonyyli-tai sykloheksyyliaminokarbonyyliryhmällä substituoitu n-pentyyliaminoryhmä tai 6-asemassa 3,3-dimetyyli-glutaarihappo- 102 105811 imido- tai 4,4-tetrametyleeni-glutaarihappoimidoryhmä, tai myös, kun R3 on tetratsolyyliryhmä ja R2 on etyyli- tai n-propyyliryhmä, Rλ 6-asemassa on N-fenyylisulfonyyli-metyyliaminoryhmä 5 yhdiste, jolla on yleiskaava ^ WW (X) jossa R2, R3 ja R4 on edellä määritelty ja R6 on vetyatomi, n-pentyyli-, sykloheksyylimetyyli-, alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, 15 jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava Z4-W-R7 ,(XI) V( jossa e < ' - ‘ 20 Z4 nukleofiilinen poistuva ryhmä, «,'! Won -CO-tai -S02-ryhmäja lv, R7 on 2-hydroksikarbonyyli-etenyyliryhmä, jossa etenyyliosa on alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai fenyyliryhmällä mono- tai disubstituoitu ja substituen-tit voivat olla samat tai erilaiset, alkyyliryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, fenyyli-25 alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkyyliosassa, mahdollisesti dialkyyli-aminoryhmällä, yhdellä tai kahdella alkoksiryhmällä substituoitu naftaliiniryhmä, • t · jossa alkyyliosa sisältää 1 - 3 hiiliatomia, metyyli-, fenyyli-, metyylifenyyli-, metok- • · t t sifenyyli-, kloorifenyyli-, bifenyyli-, bisykloheksyyli-, 2-karboksi-sykloheksyyli- • · · .···, metyyli-, 2-karboksi-3,4,5,6-tetrahydrofenyyli-, 3-karboksi-1,1-dimetyyli-propyyli-, • · 30 3-karboksi-2,2-tetrametyleenipropyyli-, 7-nitro-bentsofuratsan-4-yyli-amino- * « · metyyli-tai 7-nitro-bentsofuratsan-4-yyliaminoetyyliryhmä, • · · « * · • · tai myös, kun W on -CO-ryhmä, R8NR9-ryhmä, jossa i 105811 103 Re on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, R9 on metyyli-, sykloheksyyli-, sykloheksyylimetyyli-, fenyyli-, bifenyyli- tai bisyklo-heksyyliryhmä tai 5 Re ja R9 yhdessä niiden välissä olevan typpiatomin kanssa on pyrrolidiinoryhmä tai myös Z4 yhdessä Rg kanssa on lisähiili-typpi-sidos, 10 tai myös R7 yhdessä W kanssa on 7-nitro-bentsofuratsan-4-yyliaminoryhmä tai h) yhdisteiden valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa R, on tetrahydrobents-imidatsolyyli- tai imidatsopyridinyyliryhmä tai mahdollisesti fenyyliytimessä fluori-, kloori- tai bromiatomilla, alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksiryhmäl-15 lä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai trifluorimetyyliryhmällä substituoitu bentsimidatso-lyyliryhmä, jolloin edellä mainitun imidatsolirenkaan NH-ryhmä lisäksi voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmällä, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, yhdiste, jolla on yleiskaava ·:::· 20 * =·= ·: ;··:= w\=/ (χιό jossa • * R2 - R4 on edellä määritelty, tai sen reaktiokykyiset johdannaiset, saatetaan rea- # 25 goimaan amiinin kanssa, jolla on yleiskaava .···. XIII mukaisen amiinin kanssa • · ι·« ·«· • ♦ • · · ·. Rio *·!·* ' \
30 N-H (XIII) Ri! jossa • · R10 on vetyatomi, sykloalkyyliryhmä tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja 35 Rn on hydroksialkyyliryhmä, jossa on 4 - 6 hiiliatomia, hydroksisykloalkyyliryhmä, 104 105811 jossa on 5 - 7 hiiliatomia tai 2-aminofenyyliryhmä, joka fenyyliytimessä voi olla substituoitu fluori-, kloori- tai bromiatomilla, alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai trifluorimetyyliryhmällä, 2-ami-nosykloheksyyli- tai 2-aminopyridyyliryhmä, samanaikaisesti mahdollisesti 5 dekarboksyloimalla tai tarvittaessa reaktioissa a) - h) reaktiivisten ryhmien suojana käytetty suojaryhmä lohkaistaan pois ja/tai 10 tarpeen mukaan näin saatu yleiskaavan I mukaisen yhdisteen 1 -, 3-isomeeriseos isomeerierotuksella erotetaan 1-ja 3-isomeereikseen tai näin saatu yhdiste, jolla on yleiskaava I, muunnetaan fysiologisesti siedettäväksi suolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai emäksen kanssa. 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste: . f. 4' -[[2 -n-propyy I i -6-( 1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yylijmetyyli]- j..'t 20 bifenyyli-2-karboksyylihappo, I < » • I
FI913503A 1990-07-23 1991-07-22 Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja FI105811B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4023369A DE4023369A1 (de) 1990-07-23 1990-07-23 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4023369 1990-07-23
DE4031287A DE4031287A1 (de) 1990-07-23 1990-10-04 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4031287 1990-10-04
DE4105324 1991-02-20
DE4105324A DE4105324A1 (de) 1990-07-23 1991-02-20 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI913503A0 FI913503A0 (fi) 1991-07-22
FI913503A FI913503A (fi) 1992-01-24
FI105811B true FI105811B (fi) 2000-10-13

Family

ID=27201487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913503A FI105811B (fi) 1990-07-23 1991-07-22 Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0468470B1 (fi)
JP (1) JP2539113B2 (fi)
AT (1) ATE151766T1 (fi)
AU (1) AU640505B2 (fi)
CA (1) CA2047496C (fi)
CS (1) CS230491A3 (fi)
DE (1) DE59108658D1 (fi)
DK (1) DK0468470T3 (fi)
ES (1) ES2100907T3 (fi)
FI (1) FI105811B (fi)
GR (1) GR3024027T3 (fi)
HU (1) HUT58298A (fi)
IE (1) IE912563A1 (fi)
IL (1) IL98933A (fi)
NO (1) NO178927C (fi)
NZ (1) NZ239089A (fi)
PT (1) PT98414B (fi)
RU (1) RU1836357C (fi)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8904174D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
NZ232785A (en) * 1989-03-15 1991-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 5-(1,2 benzisoxazol-, benzimidazol and benzisothiazol-3- yl)-1h-benzimadazol-2-yl carbamic acid ester derivatives preparatory processes, intermediates and anthelmintic compositions
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
DE4225756A1 (de) * 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5798364A (en) * 1992-03-26 1998-08-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Imidazopyridines
IL103020A (en) * 1991-09-10 1998-10-30 Tanabe Seiyaku Co History of acid 3) 1, '1 in biphenyl 4 Methyl (4,5,6,7 tetrahydro H3 imidazo] C 4,5 [pyridine 4 carboxylic acid, preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0543263A3 (en) * 1991-11-16 1993-08-25 Dr. Karl Thomae Gmbh Benziimidazoles, pharmaceuticals containing them and process for their preparation
DE4219534A1 (de) * 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5753672A (en) * 1994-04-19 1998-05-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
JPH10504808A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗物質
EA002357B1 (ru) * 1995-12-28 2002-04-25 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные бензимидазола
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
CA2542499A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of candesartan cilexetil
JP2008503595A (ja) * 2004-10-15 2008-02-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの調製方法
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX2011012537A (es) * 2009-05-29 2011-12-14 Sumitomo Chemical Co Agente para el tratamiento o prevencion de enfermedades asociadas con actividad de factores neurotroficos.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015002754A2 (en) 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Corp. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
WO2015004534A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US9855271B2 (en) 2013-07-31 2018-01-02 Zenith Epigenetics Ltd. Quinazolinones as bromodomain inhibitors
JP2017523214A (ja) * 2014-08-05 2017-08-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヘテロ環キナーゼ阻害剤
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
SG50669A1 (en) * 1989-06-30 1998-07-20 Du Pont Fused-ring aryl subtituted imidazoles
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
DK0468470T3 (da) 1997-09-22
NO178927C (no) 1996-07-03
ES2100907T3 (es) 1997-07-01
DE59108658D1 (de) 1997-05-22
NO178927B (no) 1996-03-25
GR3024027T3 (en) 1997-10-31
JP2539113B2 (ja) 1996-10-02
HU912456D0 (en) 1991-12-30
NZ239089A (en) 1994-07-26
EP0468470A1 (de) 1992-01-29
JPH04253966A (ja) 1992-09-09
NO912859L (no) 1992-01-24
ATE151766T1 (de) 1997-05-15
CS230491A3 (en) 1992-02-19
PT98414A (pt) 1992-05-29
NO912859D0 (no) 1991-07-22
AU640505B2 (en) 1993-08-26
CA2047496C (en) 2001-10-23
EP0468470B1 (de) 1997-04-16
CA2047496A1 (en) 1992-01-24
IE912563A1 (en) 1992-01-29
IL98933A0 (en) 1992-07-15
IL98933A (en) 1995-12-31
AU8122791A (en) 1992-01-30
FI913503A0 (fi) 1991-07-22
HUT58298A (en) 1992-02-28
FI913503A (fi) 1992-01-24
PT98414B (pt) 1999-01-29
RU1836357C (ru) 1993-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105811B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
RU2053229C1 (ru) Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе
US5684029A (en) Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
SK32493A3 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents
EP0552765B1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
RU2124007C1 (ru) Производные бензимидазола, их соли или гидраты и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина ii активностью на их основе
IE922288A1 (en) Phenylalkyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired