JP2008503595A

JP2008503595A - テルミサルタンの調製方法

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Publication number: JP2008503595A
Application number: JP2007518396A
Authority: JP
Inventors: パールマン，ヌリット; ギルボア，イヤル
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2004-10-15
Filing date: 2005-10-13
Publication date: 2008-02-07
Also published as: KR20080112424A; CN101039917A; US20060094883A1; US20090124814A1; KR20070061583A; CA2581723A1; IL182067A0; MX2007004426A; US7501448B2; EP1699765A1; WO2006044648A1

Abstract

反応混合物から容易に除去される環境に優しい有機溶媒を使用する、テルミサルタンアルキルエステル及びテルミサルタンを調製するための方法であって、テルミサルタンを形成するために、テルミサルタンアルキルエステルが単離され、そして加水分解され、あるいは当該テルミサルタンが単一反応容器における合成を使用して調製される方法を供する。

Description

本願は、2004年10月15日に出願された米国仮特許出願第60/619,563号の利益を主張する。

本発明は、テルミサルタンアルキルエステル中間体を調製するための方法、及び更にこれをテルミサルタンに変換するための方法に関する。本発明はまた、単一容器におけるテルミサルタンの調製方法に関する。

テルミサルタン、以下の構造式Ｉを有する

４’−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミド−アゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸、は非ペプチド性アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ₁型）アンタゴニストである。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、高血圧の治療のためにこれを認可した。これは、単独、又は他の高血圧剤、例えば、ヒドロクロロチアジドと併用して使用することができる。Boehringer Ingelheimは、商品名Micardis（登録商標）(テルミサルタン)において、テルミサルタンを市販しており、経口投与用の４０及び８０ｍｇの錠剤として入手することができる。米国特許第6,358,986号(「'986特許」)及び米国特許第5,591,762号(「'762特許」)の２つの特許は、テルミサルタンについて、ＦＤＡの電子オレンジブック中に記載する。

'986特許は、テルミサルタン及びその生理的に許容される塩が、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血（アンギナ）、糖尿病性神経障害、緑内障、消化器疾患、膀胱疾患を治療するため、そして心筋梗塞後の心不全の進行を予防するために利用できることを開示する。

上記のテルミサルタンの治療的適用に追加して、'762特許は、糖尿病性腎症、肺疾患、例えば、肺水腫及び慢性気管支炎の治療を含む他の治療的適用を開示する。これはまた、血管形成後の動脈再狭窄、欠陥手術後の血管壁の肥厚、及び糖尿病性血管障害を予防するためにテルミサルタンを使用することを開示する。'762特許は更に、アセチルコリン及び脳内のドーパミンの放出におけるアンジオテンシンの効果を考慮する、中枢神経系障害、例えば、鬱、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、過食症、及び認知機能障害を緩和するためのテルミサルタンの使用を開示する。

欧州特許出願EP 0502314及びその対応米国特許である'762特許は、１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＢＩＭと称される）の４’−［（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（ＢＭＢＰアルキルエステルと称される）によるアルキル化、続く加水分解によるテルミサルタンの調製を開示する。

2001年7月に出願された中国特許出願CN 1344712Aは、酸又は塩基加水分解によりテルミサルタンに変換される、テルミサルタンメチル又はエチルエステル中間体を形成するための１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリルと４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチル又はエチルエステルとの反応によるテルミサルタンを調製するための方法を開示する。

ＢＩＭは、J. Med. Chem. (1993), 36(25), 4040-51、国際特許出願WO 0063158、及び米国特許第2003/0139608号に開示されるとおり、２−プロピル−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６カルボン酸とＮ−メチル−ｏ−フェニレン−ジアミンジヒドロクロライドを混合することにより調製することができ、そしてＢＩＭを調製するための方法のこれらの開示は引用により本明細書中に組み入れられており、これは粗生成物が活性炭処理にかけられる、ＢＩＭを調製及び精製するために工業規模において使用することができる。

ＢＭＢＰアルキルエステル、ここでアルキル基はＣ_1-4分枝鎖又は直鎖である、は欧州特許第253,310号、 Meyers et al., Tetrahedron 1985 vol. 41, 837-860、欧州特許第324,377号、及び日本特許第06298684号に開示されるとおり調製することができる。これらの各参考文献は、ＢＭＢＰアルキルエステルを調製する方法の開示のための引用により本明細書に組み入れられている。

テルミサルタンを調製するために以前に使用された溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシドは、約１５０℃以上の高い沸点を有する。これらの溶媒は、当業界に知られる多様な蒸発技術を使用して反応から除去することが困難である。これらの反応条件は、環境的に優しくなく、有効でなく、そして生成物においてより厳しく、従ってより低収率のテルミサルタンアルキルエステル中間体生成物をもたらす。テルミサルタンを調製するために以前に使用された他の溶媒は、水と混和性であり、従って反応から有機性のテルミサルタンアルキルエステル中間体生成物を抽出する場合に困難となる。他の溶媒は他の理由により毒性又は危険である。また、以前に開示された方法は、１．５当量のＢＩＭを各当量のＢＭＢＰアルキルエステルのための使用し、これは理論的に必要とされるよりも過剰である。ＢＩＭの調製及び単離における試薬の費用は、理論的に必要とされるよりも高額なテルミサルタンの全体的な合成をもたらす。

従って、環境に優しく、実施が容易で、高収率のテルミサルタンを生産し、費用が安く、そして工業規模に適用することができるテルミサルタンアルキルエステル及びテルミサルタンの調製方法が必要である。

発明の概要
ある観点において、本発明は、式ＩＩ

のテルミサルタンアルキルエステル中間体の調製方法であって、以下の工程
（ａ）混合物を得るために、式ＩＩＩ

の１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＢＩＭと称される）と式ＩＶの

の４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステル（ＢＭＢＰアルキルエステルと称される）、無機塩基及び低沸点有機溶媒を混合する工程；
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を約５５℃〜約１２０℃の温度に加熱する工程；
（ｃ）式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルを得るために、工程（ｂ）において得られた混合物を約１時間〜約８時間維持する工程；及び
（ｄ）式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステル（式中、Ｒは直鎖又は分枝鎖Ｃ_1-4アルキルである）を回収する工程、
を含んで成る方法を供する。

他の観点において、本発明は、上述の式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステル中間体を式Ｉのテルミサルタンに変換することによる、好ましくは酸性又は塩基性条件下における加水分解処理による、テルミサルタンを調製するための方法を供する。

更に他の観点において、本発明は、単一容器における、式Ｉ

のテルミサルタンの調製のための方法であって、以下の工程
（ａ）混合物を得るために、式ＩＩＩのＢＩＭ、式ＩＶのＢＭＢＰアルキルエステル、無機塩基、及びケトン溶媒を混合する工程；
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を約５５℃〜約１２０℃の温度に加熱する工程；
（ｃ）式Ｖ

のテルミサルタン塩を得るために、工程（ｂ）において得られた混合物を約６時間〜約２４時間維持する工程；及び
（ｄ）水相から式Ｖのテルミサルタン塩を含む有機相を分離する工程；
（ｅ）式Ｖのテルミサルタン塩を式Ｉのテルミサルタンに変換する工程；及び
（ｆ）式Ｉのテルミサルタン
（式中、
Ｒは直鎖又は分枝鎖Ｃ_1-4アルキルであり、そして
Ｍは金属原子である）を回収する工程、
を含んで成る方法を供する。

ある観点において、本発明は、本発明の方法に従い調製されたテルミサルタン、及び医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を供する。

他の観点において、本発明は、本発明の方法に従い調製されたテルミサルタン、及び医薬的に許容される担体を混合することを含んで成る、医薬製剤を調製するための方法を供する。

発明の詳細な説明
本明細書において使用される「低沸点」の語は、約５５℃〜約１２０℃の沸点を意味する。

本明細書において使用される「ＰＴＣ（相間移動触媒）」の語は、２相反応において少量にて使用される、一方の相から他方に反応物を抽出するための薬剤を意味する。典型的なＰＴＣは、例えば、クラウンエーテル及び第四級アンモニウム塩である。

本明細書において使用される「塩基」の語は、プロトンを受容する傾向がある物質を意味する。典型的な塩基は、例えば、アルカリ性水酸化物及びアミンである。従って、無機塩基は金属カチオンを含有し、そして有機成分を含む物質である有機塩基と比較して、有機成分を含まない物質である。典型的な無機塩基は、例えば、金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム及び炭酸水素カリウムである。

本明細書において使用される「酸」の語は、プロトンを放出する傾向がある物質を意味する。典型的な酸は、例えば、鉱酸、例えば、ＨＣｌ、及び有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸及び酢酸である、従って、弱酸は水中で部分的に解離する傾向がある物質を意味する。典型的な弱酸は、酢酸、パラトルエンスルホン酸、及びＨ₂ＣＯ₃である。

本発明は、式ＩＩ

好ましくは、直鎖又は分枝鎖Ｃ_1-4アルキルはメチルである。

本発明の方法において使用される溶媒は、約１２０以下の沸点を有する。従ってこれらの溶媒は、当業界に既知な多様な蒸発技術を使用して反応から除去することが容易である。これにより、より低い反応温度が適用される。更にテルミサルタンを調製するために本発明において使用されるほとんど全ての溶媒は、若干、水と非混和性であり、これにより反応から有機性のテルミサルタンアルキルエステル中間体生成物の抽出において困難性を生じない。またこれらの溶媒は無毒性であり、安全であり、そして環境に優しい。

好ましくは、低沸点溶媒は、Ｃ_6-10芳香族炭化水素、ケトン、及びエステル、並びにこれらの混合物から成る群から選択される。好ましくはＣ_6-10芳香族炭化水素はトルエンである。好ましくはケトンはメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、又はアセトンである。好ましいエステルは酢酸イソブチルである。より好ましい溶媒はトルエンである。

好ましくは、工程（ａ）において、水を低沸点有機溶媒に添加することができる。

本発明の方法は、モル当量のＢＭＢＰアルキルエステルあたり約０．９〜約１モル当量のＢＩＭを使用する。従って、ＢＩＭから生成物を容易に分離させ、これにより有意に低下した費用及び処理に費やす時間に導く。

好ましくは工程（ａ）において使用されるＢＩＭの量は、モル当量のＢＭＢＰあたり約０．８〜約１．５モル当量であり、より好ましくはモル当量のＢＭＢＰあたり約０．９〜約１モル当量である。

本発明の方法は、有機塩基の代わりに無機塩基を使用する。従ってワークアップ段階における塩基の処分は極めて簡単であり、環境により優しい。好ましくは無機塩基は、金属水酸化物、及び金属炭酸塩から成る群から選択される。好ましくは金属水酸化物は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、又は水酸化ストロンチウムである。好ましくは金属炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、又は炭酸セシウムである。好ましくは有機塩基は、炭酸カリウム、又は水酸化ナトリウムのいずれかである。

好ましくは、工程（ａ）において無機塩基の水溶液が使用される。固形無機塩基が使用される場合、任意的に、工程（ａ）に水を添加することができる。

二層系が形成される場合、例えば、溶媒がトルエンである場合、反応は２相間の界面において生じ得る。従ってこのような界面活性剤反応の速度は、相間移動触媒（ＰＣＴ）の使用により著しく上昇させることができる。好ましくはＰＣＴは、第四級アンモニウム化合物、クラウンエーテル、及びホスホニウム化合物から成る群から選択される。好ましい第四級アンモニウム化合物は、塩化トリブチルメチルアンモニウム(Aliquat（登録商標）175)、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、及び臭化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＢ）から成る群から選択される。

好ましくは工程（ｂ）の温度は約７８℃〜約１１０℃である。

式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルは、当業界に既知のいずれかの方法、例えば、工程（ｃ）の反応混合物を冷却し、ろ過し、有機相を水で洗浄し、そして有機相を乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる工程により回収することができる。

また、本発明は、上述の式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステル中間体を式Ｉのテルミサルタンに変換することにより、好ましくは米国特許第5,591,762号に開示されるとおり酸性条件下における、あるいは中国特許出願第1344712A号に開示されるとおり塩基性条件下における加水分解処理に従うテルミサルタンを調製するための方法を供する。

テルミサルタンを与えるための式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルの加水分解は、上述のとおり酸性条件下、又は塩基性条件下において行うことができる。

本発明の方法は、テルミサルタンアルキルエステルの加水分解後にテルミサルタンの塩を得ることにより単一の容器中で行うことができる。水相中の高濃度の塩のために相が自発的に分離し、そしてその後有機相に存在するテルミサルタン塩は、酸を反応容器に添加することにより単離される。

本発明は更に、単一容器における、式Ｉ

好ましくは、金属原子は無機塩基に由来する。

無機塩基、ＢＩＭ、及びこれらの量は、式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルの調製のための方法に記載したものと同じである。

好ましくは、ケトンはメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、又はアセトンである。より好ましい溶媒はアセトンである。

好ましくは、工程（ａ）において、水をケトン溶媒に添加することができる。

工程（ｂ）の温度は、式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルの調製のための方法に記載した温度と同じである。

テルミサルタン塩は、好ましくは約６以下、より好ましくは約４〜約６のｐＨを得るために、工程（ｄ）において得られた式Ｖのテルミサルタン塩を含む有機相に酸を添加することによりテルミサルタンに変換することができる。好ましくは、使用される酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、又は酢酸である。より好ましい酸は酢酸である。

テルミサルタンは、当業界に既知のいずれかの方法、例えば、濾過し、そして乾燥させることにより回収することができる。

結論として、本発明の方法において適用される反応条件は、より環境に優しく、より有効であり、そして生成物に穏やかであり、極めてより高収率のテルミサルタンアルキルエステル中間体生成物に導き、従って工業規模に適用することができる。

本発明は、本発明の方法に従い調製されたテルミサルタン、及び医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を供する。

本発明は更に、本発明の方法に従い調製されたテルミサルタン、及び医薬的に許容される担体を混合することを含んで成る医薬組成物を調製するための方法を供する。

本明細書において使用される「医薬組成物」の語は、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒、カプセル、座薬、又は注射用調製物を含む。本発明のテルミサルタンを含む医薬組成物は、希釈剤又は賦形剤、例えば、注入剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、及び潤滑剤を使用することにより調製することができる。本発明の医薬組成物の投与の多様な方法は、治療目的、例えば、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒、カプセル、座薬、又は注射用調製物に依存して選択することができる。

当業界において一般に知られ、そして広く使用される賦形剤は、当該医薬組成物において使用することができる。使用される担体は、制限されることなく、ラクトース、白砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等を含む。使用される結合剤は、制限されることなく、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック（shelac)、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等を含む。使用される崩壊剤は、制限されることなく、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナリア（laminalia)粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、澱粉、ラクトース等を含む。使用される崩壊阻害剤は、制限されることなく、白砂糖、ステアリン、ココナッツバター、硬化油等を含む。使用される吸収促進剤は、制限されることなく、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等を含む。使用される湿潤剤は、制限されることなく、グリセリン、澱粉等を含む。使用される吸着剤は、制限されることなく、澱粉、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド性ケイ酸等を含む。使用される潤滑剤は、制限されることなく、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコール等を含む。錠剤は、更に一般的に既知のコーティング剤でコーティングすることができる、例えば、糖衣錠、ゼラチンフィルムコート錠、腸溶コーティングでコーティングされた錠剤、フィルムでコーティングされた錠剤、二層錠、及び多層錠であってよい。

医薬組成物をピル形態に成形する場合、当業界に使用されるいずれかの一般的に既知の賦形剤を使用することができる。例えば、担体は、制限されることなく、ラクトース、澱粉、ココナッツバター、硬化植物油、カオリン、タルク等を含む。使用される結合剤は、制限されることなく、アラビアゴム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン、エタノール等を含む。使用される崩壊剤は、制限されることなく、寒天、ラミナリア等を含む。

座薬の形態における医薬組成物に成形する目的のために、当業界において使用されるいずれかの一般的に既知の賦形剤を使用することができる。例えば、賦形剤は、制限されることなく、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、及び高級アルコールのエステル、ゼラチン、及び半合成グリセリド等を含む。

注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液を無菌化し、そして好ましくは血液と等圧にする。注射用調製物は、当業界に一般的に既知の担体を使用することができる。例えば、注射用調製物のための担体は、制限されることなく、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、及びポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルを含む。当業者は、注射用調製物を等張性にするために必要な塩化ナトリウム、グルコース、又はグリセリンの量を、ほとんど、あるいは全く検査することなく容易に決定することができる。

追加的な成分、例えば、溶解剤、緩衝剤、及び鎮痛剤を添加することができる。必要であれば、着色剤、甘味剤、及び他の薬剤もまた所望の調製物に添加することができる。

統合失調症を治療するための医薬組成物に含有されるテルミサルタン又はその塩の量は、統合失調症に関係する症状を治療、寛解、又は減少するために十分であるべきである。好ましくはテルミサルタンは、約１重量％〜約７０重量％、及びより好ましくは約１重量％〜約３０重量％の用量において存在する。

本発明の医薬組成物は、患者の年齢、性別、及び症状に依存して多様な方法において投与することができる。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒、及びカプセルは経口投与することができる。注射用調製物は、個々に、あるいは注射用輸液、例えば、グルコース溶液及びアミノ酸溶液と混合して、静脈内に投与することができる。必要であれば、注射用調製物は、筋肉内、皮内、皮下、又は腹腔内に投与することができる。座薬は直腸に投与することができる。

本発明の統合失調症を治療するための医薬の投与量は、使用の方法、患者の年齢、性別、及び状態に依存すると思われる。好ましくは、テルミサルタンは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量において投与される。より好ましくは一服において約１ｍｇ〜２００ｍｇのテルミサルタンが含有されてよい。

本発明はまた、テルミサルタン、及び医薬的に許容される賦形剤を組み合わせることを含んで成る医薬製剤の製造方法を包含する。本明細書において使用される「医薬製剤」の語は、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、溶液、乳濁液、顆粒、カプセル、座薬、又は注射用調製物を含む。

一定の好ましい態様に対する参考例と共に本発明を説明したが、他の態様は本明細書を考慮して当業者に明らかになるだろう。本発明は更に、本発明の化合物の調製を詳細に記載する以下の実施例に対する参考例により明らかにされる。物質及び方法の両方に対する多くの改変が本発明の範囲から離れることなく実施できることは当業者に明らかである。

実施例１：式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルの調製
１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＢＩＭ）（４ｇ）、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）１７５（１．３６ｍｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８．１９ｇ）、及びトルエン（５０ｍｌ）をマグネチック撹拌子と還流冷却器を備える２５０ｍｌの丸底フラスコに添加した。透明な褐色の有機溶液が得られるまで当該混合物を還流温度（約８５〜９０℃）に加熱した。反応混合物を形成するためにトルエン（２４ｍｌ）中の４’ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（ＢＭＢＰ）メチルエチルエステル（４．５ｇ）を当該透明な褐色の有機溶液に添加した。当該反応混合物を約６時間撹拌し、それから氷浴により冷却し、そして濾過し、冷却された反応混合物を形成した。それから冷却反応混合物を水（２０ｍｌ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させ、約６９％の収率であるテルミサルタンメチルエステル（５．０２ｇ）を形成した。

実施例２：式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルの調製
１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＢＩＭ）（４ｇ）、ＮａＯＨ（１５ｍｌの水中４．２６ｇ）、及びメチルエチルケトン（４０ｍｌ）を、マグネチック撹拌子と還流冷却器を備える２５０ｍｌの丸底フラスコに添加し、混合物を形成した。透明なＢＩＭ溶液が得られるまで当該混合物を還流温度に加熱した。メチルエチルケトン（１６ｍｌ）中の４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（ＢＭＢＰ）メチルエチルエステル（４．５ｇ）を透明なＢＩＭ溶液に添加し、反応混合物を形成した。当該反応混合物を約２時間撹拌し、それから室温に冷却した。それから冷却反応混合物を水（１５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させ、約７９％の収率であるテルミサルタンメチルエステル（５．７６ｇ）を得た。

実施例３：式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルの調製
１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＢＩＭ）（４ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）（０．４５ｇ）及びＮａＯＨ（１．０５ｇ）、水（１５ｍｌ）、並びにトルエン（４０ｍｌ）を、マグネチック撹拌子と還流冷却器を備える２５０ｍｌの丸底フラスコに添加し、ＢＩＭ混合物を形成した。当該ＢＩＭ混合物を還流温度（８０〜９０℃）で加熱した。トルエン（１６ｍｌ）中の４’ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（ＢＭＢＰ）メチルエチルエステル（４．５ｇ）を、温かいＢＩＭ溶液に添加し、反応混合物を形成し、そして当該反応混合物を３．５時間撹拌し、それから室温に冷却した。それから冷却反応混合物を水（１５ｍｌ）で抽出し、水相と有機相を形成した。当該有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、それから蒸発させ、約１００％の収率であるテルミサルタンメチルエステル（７．４１ｇ）を得た。

実施例４：式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルの調製
１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＢＩＭ）（４ｇ）、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）１７５（０．４７ｍｌ）、ＮａＯＨ（４．８５ｇ）、水（１６ｍｌ）、及び酢酸イソブチル（４０ｍｌ）をマグネチック撹拌子と還流冷却器を備える２５０ｍｌの丸底フラスコに添加し、そして還流温度（約８０℃）で加熱して、温かいＢＩＭ混合物を形成した。酢酸イソブチル（１６ｍｌ）中の４’−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（ＢＭＢＰ）メチルエステル（４．５ｇ）を温かいＢＩＭ混合物に添加し、反応混合物を形成し、そして当該反応混合物を約１時間撹拌し、それから室温に冷却した。それから水（２０ｍｌ）で冷却反応混合物を抽出し、水相と有機相を形成した。当該有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして蒸発させ、約７６％の収率であるテルミサルタンメチルエステル（５．５６ｇ）を形成した。

実施例５：テルミサルタンの調製
２５０ｍｌの丸底フラスコにＢＩＭ（４ｇ）、メチルエチルケトン（４０ｍｌ）、及び水性ＮａＯＨ（２２％又は１９．２６グラム）を充填し、ＢＩＭ混合物を形成した。当該ＢＩＭ混合物を８０℃に加熱し、そしてメチルエチルケトン（１６ｍｌ）中のＢＭＢＰメチルエステル（４ｇ）の溶液をＢＩＭ混合物に添加し、反応混合物を形成した。当該反応混合物を約２４時間撹拌し、有機相と水相を形成した。当該２つの相を分離し、そして有機相を２つに分けた。約１ｍｌの氷酢酸を２つのうちの一方にｐＨが約４．７に調整されるまで添加し、数分後に沈殿を伴う溶液を形成した。当該溶液を室温で一晩撹拌し、生成物を形成した。当該生成物を減圧濾過により単離し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、２．７ｇ又は８０％の収率のテルミサルタンを得た。

２つ目の部分を蒸発させ、固形物を形成した。当該固形物を無水エタノール又は還流温度に加熱したメタノール中に溶解させ、そして氷酢酸を添加し、ｐＨを５．５に調整し、エタノール溶液を形成した。４０分後、当該エタノール溶液を室温に冷却し、そして２４時間撹拌し、テルミサルタン沈殿物を形成した。当該テルミサルタン沈殿物を減圧濾過により単離し、エタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で５０℃において２４時間乾燥させた。

実施例６：テルミサルタンの調製
２５０ｍｌの丸底フラスコにＢＩＭ（８ｇ）、アセトン（９６ｍｌ）、及びＮａＯＨ水溶液（３５％、２０ｍｌ）を充填し、ＢＩＭ混合物を形成し、これを還流温度で加熱した。アセトン（３２ｍｌ）中のＢＭＢＰメチルエステル（８ｇ）を温かいＢＩＭ混合物に添加し、反応混合物を形成した。当該反応混合物を約２４時間撹拌し、有機相と水相を形成した。当該相を分離し、そして有機相を２つに分けた。最初の有機部分（４８ｍｌ）を還流温度に加熱し、そして氷酢酸（１ｍｌ）を添加し、ｐＨを５．５に調整した。最初の有機部分を室温に冷却し、そして一晩撹拌し、沈殿物を形成した。当該沈殿物を減圧濾過により単離し、アセトン（４０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、６．５８ｇのテルミサルタンを得た（収率７９％）。

２つ目の部分（４８ｍｌ）を蒸発させ、固形物を形成した。当該固形物を無水エタノール又は還流温度に加熱したメタノール中に溶解させ、そして氷酢酸（約１ｍｌ）を添加し、ｐＨを５．５に調整し、エタノール溶液を形成した。４０分後、当該エタノール溶液を室温に冷却し、そして２４時間撹拌し、テルミサルタン沈殿物を形成した。当該テルミサルタン沈殿物を減圧濾過により単離し、エタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、４．９２ｇのテルミサルタンを得た（収率７１％）。

実施例７：テルミサルタンの調製
１００ｍｌの反応容器にＢＩＭ（４ｇ）、メチルイソブチルケトン（４８ｍｌ）、及びＮａＯＨ水溶液（３５％、１０ｍｌ）を充填し、ＢＩＭ混合物を形成した。当該ＢＩＭ混合物を７８℃に加熱し、そしてメチルイソブチルケトン（１６ｍｌ）中のＢＭＢＰメチルエステル（４ｇ）の溶液を加温されたＢＩＭ混合物に添加し、反応混合物を形成した。当該反応混合物を還流温度で約２４時間撹拌し、有機相と水相を伴う反応混合物を形成した。当該相を分離し、そして氷酢酸（２ｍｌ）を有機相に添加した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして３時間撹拌し、テルミサルタン沈殿物を形成した。当該テルミサルタン沈殿物を減圧濾過により単離し、エタノール（４０ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させ、４．５９ｇのテルミサルタンを得た（収率６８％）。

Claims

式ＩＩ

のテルミサルタンアルキルエステル中間体の調製方法であって、以下の工程
（ａ）混合物を得るために、式ＩＩＩ

の１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−［２，５’］ビベンゾイミダゾリル（ＢＩＭと称される）と式ＩＶの

の４’ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステル（ＢＭＢＰアルキルエステルと称される）、無機塩基及び低沸点有機溶媒を混合する工程；
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を約５５℃〜約１２０℃の温度に加熱する工程；
（ｃ）式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステルを得るために、工程（ｂ）において得られた混合物を約１時間〜約８時間維持する工程；及び
（ｄ）式ＩＩのテルミサルタンアルキルエステル（式中、Ｒは直鎖又は分枝鎖Ｃ_1-4アルキルである）を回収する工程、
を含んで成る方法。
単一の反応容器における、テルミサルタンの調製のための方法であって、以下の工程
（ａ）混合物を得るために、式ＩＩＩのＢＩＭ、式ＩＶのＢＭＢＰアルキルエステル、無機塩基、及びケトン溶媒を混合する工程；
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を約５５℃〜約１２０℃の温度に加熱する工程；
（ｃ）式Ｖ

のテルミサルタン塩を得るために、工程（ｂ）において得られた混合物を約６時間〜約２４時間維持する工程；及び
（ｄ）水相から式Ｖのテルミサルタン塩を含む有機相を分離する工程；
（ｅ）式Ｖのテルミサルタン塩を式Ｉのテルミサルタンに変換する工程；及び
（ｆ）式Ｉのテルミサルタン
（式中、
Ｒは直鎖又は分枝鎖Ｃ_1-4アルキルであり、そして
Ｍは金属カチオンである）を回収する工程、
を含んで成る方法。
前記直鎖又は分枝鎖Ｃ_1-4アルキルがメチルである、請求項１又は２に記載の方法。
前記低沸点溶媒が、Ｃ_6-10芳香族炭化水素、ケトン、エステル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
工程（ａ）において、水を低沸点溶媒に添加することができる、請求項１に記載の方法。
工程（ａ）において、水をケトン溶媒に添加することができる、請求項２に記載の方法。
前記Ｃ_6-10芳香族炭化水素がトルエンである、請求項４に記載の方法。
前記ケトンがメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、又はアセトンである、請求項２又は４に記載の方法。
前記エステルが酢酸イソブチルである、請求項４に記載の方法。
前記低沸点有機溶媒がトルエンである、請求項４に記載の方法。
前記ケトンがアセトンである、請求項７に記載の方法。
工程（ａ）において使用されるＢＩＭの量がモル当量のＢＭＢＰあたり約０．８〜約１．５モル当量である、請求項１又は２に記載の方法。
工程（ａ）において使用されるＢＩＭの量がモル当量のＢＭＢＰあたり約０．９〜約１モル当量である、請求項１２に記載の方法。
前記無機塩基が、金属水酸化物、及び金属炭酸塩から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
前記金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、又は水酸化ストロンチウムである、請求項１４に記載の方法。
前記金属炭酸塩が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、又は炭酸セシウムである、請求項１４に記載の方法。
前記無機塩基が、炭酸カリウム、又は水酸化ナトリウムのいずれかである、請求項１４に記載の方法。
工程（ａ）において無機塩基の水溶液が使用される、請求項１又は２に記載の方法。
工程（ａ）においてＰＴＣが使用される、請求項１に記載の方法。
前記ＰＴＣが、第四級アンモニウム化合物、クラウンエーテル、及びホスホニウム化合物から成る群から選択される、請求項１９に記載の方法。
前記第四級アンモニウム化合物が、塩化トリブチルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）１７５）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、及び臭化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＢ）から成る群から選択される、請求項２０に記載の方法。
工程（ｃ）の温度が約７８℃〜約１２０℃である、請求項１又は２に記載の方法。
工程（ｄ）において得られた有機相に酸を添加することにより、式Ｖのテルミサルタン塩がテルミサルタンに変換される、請求項２に記載の方法。
約６以下のｐＨを得るために酸が添加される、請求項２３に記載の方法。
約４〜約６のｐＨを得るために酸が添加される、請求項２４に記載の方法。
前記酸が、トリフルオロ酢酸、硫酸、及び酢酸から成る群から選択される、請求項２３に記載の方法。
前記酸が酢酸である、請求項２６に記載の方法。
酸性条件又は塩基性条件下における加水分解処理により、テルミサルタンアルキルエステルが、式Ｉ

のテルミサルタンに変換される、請求項１に記載の方法。
請求項１又は２に記載の方法に従い調製された式Ｉのテルミサルタン及び医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
請求項１又は２に記載の方法に従い調製された式Ｉのテルミサルタン及び医薬的に許容される担体を混合することを含んで成る、医薬製剤を調製するための方法。