PT98414B

PT98414B - Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98414B
Application number: PT98414A
Authority: PT
Inventors: Berthold Narr; Norbert Hauel; Jacques Van Meel; Wolfgang Wienen; Michael Entzeroth; Uwe Ries
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1990-07-23
Filing date: 1991-07-22
Publication date: 1999-01-29
Also published as: FI105811B; IE912563A1; CA2047496A1; NO178927B; HU912456D0; IL98933A; FI913503A0; NO912859D0; NO912859L; IL98933A0; DK0468470T3; NZ239089A; EP0468470A1; ATE151766T1; CA2047496C; CS230491A3; DE59108658D1; ES2100907T3; JPH04253966A; AU640505B2

Description

DESCRIÇÃO

A patente Norte-Americana n^s 4880804 descreve inter alia os ácidos 4'-/”(2-alquil-benzimidazol-l-il)-metil_7bifenil-2-carboxílieos e os compostos 4--/-( 2-alquil-benz imidazol- l-il)-metilJ7“2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilos os quais são substituídos no anel do benzimidazol por um grupo alcanoil-amino-metilo e os quais são antagonistas da angiotensina II.

Verificou-se agora que os novos benzimidazóis de formula geral

e suas misturas de isómeros em 1 e 3 e seus mente para utilização farmacêutica, os seus sais, particularsais fisiologicamente aceitareis com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos, constituem antagonistas da angiotensina, ainda mais úteis, particularmente antagonistas da angiotensina II.

Na fórmula geral anterior

R^ representa um grupo tetra-hidro-benzimidazolilo ou imidaz£ -piridinilo ou um grupo benzimidazolilo ou benzoxazolilo opcionalmente substituído no núcleo do fenilo por um átomo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo alquilo (0^-C^), por um grupo alcoxi ou por triflúoro-metilo, podendo o grupo

NH dos aneis do imidazol referidos antes ser adicionalmente substituídos por um grupo alquilo (G-j-Cg) ou por um grupo ciclo-alquilo (0^-0γ), um grupo amino substituído por um grupo biciclo-hexil-carbonilo ou bifenil-carbonilo ou por um grupo hidroxi-ciclo-alquil-amino-carbonilo possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono no radical ciclo-alquilo, o qual pode ser adicionalmente substituído no átomo de azoto por um grupo alqui lo (C-j-C^), um grupo amino-earbonilo-amino substituído por um grupo biciclo-hexilo ou bifenilo e facultativamente substituí do também por um ou dois grupos alquilo (C^-C^) no átomo do azoto, com a excepção do grupo 2-oxo-3,4-tetrametileno-pirrolidin-l-ilo, um grupo alquileno-imino ou alquenileno-imino, penta, hexa ou heptagonal opcionalmente substituído por um ou

- 2 dois grupos alquilo (G^-G^) ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno, em que o grupo metileno é substituído por um grupo earbonilo ou sulfonilo, um grupo 3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona opcionalmente substituído por um grupo al quilo ou fenil-alquilo, possuindo qualquer deles entre 1 e 3 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo hidroxi-alquil -amino-earbonilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 4 e 6 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo amido de ácido maleico ou imido de ácido maleico opoionalmente monoou di-substituído por um grupo alquilo (C-j-G^) ou por um grupo fenilo, no qual os substituintes podem ser iguais ou difeien tes, um grupo imidazolino ou imidazol opoionalmente substituí do por um grupo alquilo (G^-Cg) ou por um grupo ciclo-alquilo (0^-0γ), um grupo imidazolidino-diona opoionalmente substituí do por um grupo alquilo (G^-G^), por um grupo fenil-alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo tetrametileno, pentametileno ou hexametileno, um gru po alquil (C^-CgJ-sulfoniloxi, um grupo benzeno-sulfoniloxi opoionalmente substituído por um grupo alquilo (C^-G^), um grupo alquil-amino ou fenil-alquil-amino substituído por um grupo alquil (C^-Og)-sulfonilo ou por um grupo fenil-alquil-sulfonilo, em que o radical alquilo em qualquer dos casos po de conter entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo amino-alquil -amino substituído por um grupo naftaleno-sulfonilo, o qual pode ser substituído no anel do naftaleno por um grupo dialquil-amino ou por um ou dois grupos alcoxi, em que o radical alquilo em qualquer caso pode conter entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo alcoxi (O^-G^) o qual pode ser substituído na posição 3,4 ou 5 por um grupo imidazolilo, um grupo alcoxi ⁰ ® substituído na posição 2, 3, 4 ou 5 por um grupo benzimidazolilo ou tetra-hidro-benzimidazolilo, um grupo piridazin-3-ona ou di-hidro-piridazin-3-ona o qual pode ser substituído na posição 2 por um grupo alquilo (C^-C^) opcionalmente substituído por fenilo e adicionalmente na estrutura de carbono por 1 ou 2 grupos alquilo que possuam entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo pirrolidino, piperidino ou he

xametileno-imino substituído por dois grupos alquilo (C^C^), um grupo 7-nitro-benzofurazan-4-il-amino-alcanoíl-amino no qual o radical alcanoilo pode conter 2 ou 3 átomos de carbono, um grupo heptametileno-imino, ÍH, 3H-quinazolin-2,4-dion-3-ilo, pentametileno-oxazolin-2-ilo, benzofuran-carbonil-amino ou 7-nitro-benzofurazan-4-il-aniino ou, no caso de R^ represen tar um grupo carboxi e R₂ representar um grupo n-butilo, R^ na posição 6 representa um grupo amino substituído por um gru po fenil-sulfonilo, ciclo-hexil-metil-amino-carbonilo, 2-carboxi-ciclo-hexil-metil-carbonilo, 2-terc-butoxi-carbonil-ciclo-hexil-metil-oarbonilo, 2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidro-benzoílo, N-metil-fenil-amino-carbonilo ou 3-oiclo-hexil-propilo, um grupo metil-amino substituído por um grupo propil-sulfonilo, fenil-sulfonilo, metil-fenil-sulfonilo ou eloro-fenil-sul fonilo, um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo fenil-sulfonilo ou metoxi-fenil-sulfonilo, um grupo n-propil-amino substituído.por um grupo metil-fenil-sulfonilo ou met£ xi-fenil-sulfonilo, um grupo isopropil-amino substituído por um grupo benzoilo ou cloro-fenil-sulfonilo, um grupo N-acetil-ciclo-hexil-metil-amino, 3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimido, hexa -hidro-homoftalimido, N-metano-sulfonil-2-fenil-etil-amino, N-cloro-fenil-sulfonil-benzil-amino, piperidino, 4-metil-pipe ridino ou hexa-metileno-imino ou, no caso de R^ representar um grupo carboxi e R₂ representar um grupo n-butilo, R^ na posição 5 ou 6 representa um gru po 2-oxo-l,2-di-hidro-3,4-tetra-metileno-pirrolidin-l-ilo, 3-carboxi-propionilo ou 3-carboxi-2-metil-propionilo ou, no ca so de R^ representar um grupo carboxi e R₂ representar um gru po metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou metil-mercapto, R^ na posição 6 representa um grupo pirrolidino-oarbonil-amino ou, no caso de R^ representar um grupo tetrazolilo e R₂ repre sentar um grupo n-butilo, na posição 5 ou 6 representa um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo metil-amino-car bonilo ou ciclo-hexil-amino-carbonilo ou na posição 6 pode re

presentar um grupo imido do ácido 3,3-dimetil-glutárico ou um grupo imido do ácido 4,4-tetrametileno-glutárico, ou, no caso de representar um grupo tetrazolilo e Rg repre sentar um grupo etilo pu n-propilo, R^ na posição 6 representa um grupo N-benzeno-sulfonil-metil-amino ou, no caso de R^ representar um grupo terc-butoxi-carbonilo e Rg representar um grupo n-butilo, R^ na posição 6 representa um grupo 2-carboxi-ciclo-hexil-metil-carbGnil-amino ou pir rolidino-carbonil-amino,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cç) de cadeia linear ou ramificada na qual um grupo metileno pode ser substituído por um átomo de enxofre,

R^ representa um grupo carboxi, ciano, 1H-tetrazolilo ou 1-tri fenil-metil-tetrazolilo ou um grupo alcoxi-carbonilo possuindo entre 2 e 5 átomos de carbono no total e

R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo.

Consequentemente, a presente invenção descreve no vos benzimidazois anteriormente referidos, ao passo que os cor respondentes compostos de grupo ciano, terc.-butoxi-carbonilo e trifenil-metilo representam produtos intermediários particu larmente valiosos.

Deste modo, a presente invenção descreve também novas composições farmacêuticas que contêm um dos compostos farmacologicamente activos anteriormente referidos, de formula geral I ou um correspondente sal, fisiologicamente aceitável e são particularmente adequados para o tratamento de hipertensão e de insuficiência cardíaca e também para o tratamento das perturbações circulatórias periféricas isquémicas, is- 5 guémia do miocárdio (angina), para evitar a progressão da insuficiência cardiaca após o enfarte do miocárdio e para o tra tamento da nefropatia, glaucoma, doenças gastro-intestinds e doenças da bexiga.

Gomo exemplos de definições dos grupos R^ e Rg an teriormente indicados refere-se:

R^ pode representar um grupo benzimidazol-2-ilo, 1-metil-benzimidazol-2-ilo, l-etil-benzimidazol-2-ilo, 1-n-propil-benzimi dazol-2-ilo, l-isopropil-benzimidazol-2-ilo, 1-n-butil-benzimidazol-2-ilo, l-n-pentil-benzimidazol-2-ilo, 1-n-hexil-benzi midazol-2-ilo, l-ciclo-propil-benzimidazol-2-ilo, 1-ciclo-pen til-benzimidazol-2-ilo, l-ciclo-hexil-benzimidazol-2-ilo, 1-ciclo-heptil-benzimidazol-2-ilo, 1,5-dimetil-benzimidazol-2-ilo, l,6-dimetil-benzimidazol-2-ilo, l-metil-5-metoxi-benzimidazol-2-ilo, l-metil-5-fluoro-benzimidazol-2-ilo, 1-metil-5-cloro-benzimidazol-2-ilo, l-metil-5-bromo-benzimidazol-2-ilo, l-metil-5-trifluoro-metil-benzimidazol-2-ilo, tetra-hidro-benzimidazol-2-ilo, l-metil-tetra-hidro-benzimidazol-2-ilo, l-etil-tetra-hidro-benzimidazol-2-ilo, l-n-propil-tetra-hidro_ -benzimidazol-2-ilo, l-isopropil-tetra-hidro-benzimidazol-2-ilo, l-n-butil-tetra-hidro-benzimidazol-2-ilo, 1-n-pentil-te tra-hidro-benzimidazol-2-ilo, 1-n-hexil-tetrahidro-benzimidazol-2-ilo, l-ciclo-propil-tetra-hidro-benzimidazol-2-ilo, 1-ciclo-pentil-tetra-hidro-benzimidazol-2-ilo, 1-ciclo-hexil-tetra-hidro-benzimidazol-2-ilo, 1-ciclo-heptil-tetra-hidro-benzimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, 5-metil-benzoxazol-2-ilo, 5-metoxi-benzoxazol-2-ilo, 5-trifluoro-metil-benzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzoxazol-2-ilo,

5-bromo-benzoxazol-2-ilo, 4“bifenil-il-carbonil-amino, 4-ciclo-hexil-carbonil-amino, N-metil-4-bifenil-il-carbonil-amino , N-etil-4-ciclo-hexil-carbonil-amino, N-n-propil-4-bÍ-fenil-il -carbonil-amino, íf-isopropil-4-oiclo-hexil-carbonil-amino, 2-hidroxi-ciclo-pentil-amino, 2-hidroxi-ciclo-hexil-amino, 2-hidroxi-ciclo-heptil-amino, 3-hidroxi-eiclo-pentil-amino, 36 -

-hidroxi-ciclo-hexil-amino, 3-hidroxi-ciclo-heptil-amino, 4-hidroxi-ciclo-hexil-amino, 4-hidroxi-ciclo-heptil-amino, N-metil-2-hidroxi-ciclo-pentil-amino, N-etil-2-hidroxi-eiclo-he xil-amino, N-isopropil-2-hidroxi-eiclo-heptil-amino, N-metil-3-hidroxi-ciclo-pentil-amino, N-etil-3-hidroxi-ciclo-hexil-amino, N-n-propil-3-hidroxi-ciclo-heptil-amino, N-metil-4-hidroxi-ciclo-hexil-amino, N-etil-4-hidroxi-ciclo-heptil-amino,

4-bifenil-il-amino-carbonil-amino, 4-biciclo-hexil-amino-earbonil-amino, N-(4-bifenil-il-amino-earbonil)-metil-amino, N-(4-biciolo-hexil-amino-carboni3)-metil-amino, N-(metil-4-bifenil-il-amino-carbonil)-metil-amino, N-(metil-4-biciclo-hexil-amino-carbonil )-metil-amino, N- (4-bifenil-il-amino-carbonil_r2 -etil-amino, N-(4-biciclo-hexil-amino-carbonil)-isopropil-ami no, N-(etil-4-bi£enil-il-ainino-carbonil)-metil-amino, N-(metil -4-biciclo-hexil-amino-carbonil)etil-amino, pirrolidin-2-on-1-ilo, piperidin-2-ilo, hexametileno-imino-2-on-i-ilo, propa no-sultam-l-ilo, butano-sultam-l-ilo, pentano-sultam-l-ilo,

3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidon-l-ilo, 3-metil-3,4,5,6-te tra-hidro-2(lH)-pirimidon-l-ilo, 3-etil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidon-l-ilo, 3-n-propil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo, 3-isopropil-3,4,^6-tetra-hidro-2(lH)-pirimi don-l-ilo, 3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidon-l-ilo,

3-(2-fenil-etil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidon-l-ilo,

3- (3-fenil-propil)-3,4,5,6-te tra-hidro-2 (lH)-pirimidon-l-ilo,

4- hidroxi-butil-amino, 5-hidroxi-pentil-amino, 6-hidroxi-hexil-amino, imido do áoido maleico, imido do ácido 2-metil-maleico, imido do ácido 2-fenil-maleico, imido do ácido 2,3-dimetil-maleico, imido do ácido 2,3-difenil-maleico, amido do a eido 2-metil-maleico, amido do ácido 3-metil-maleico, amido do ácido 2,3-dimetil-maleico, amido do ácido 2-fenil-maleico, amido do ácido 3-fenil-maleico, amido do ácido 2,3-difenil-ma leico, amido do ácido 3-metil-2-fenil-maleico, amido do ácido

2-metil-3-fenil-maleico, imidazolin-2-ilo, 1-metil-imidazolin

-2-ilo, l-etil-imidazolin-2-ilo, 1-propil-imidazolin-2-ilo, imidazolidin-2,4-dion-3-ilo, 5-metil-imidazolidin-2,4-dion-3- 7 -

-ilo, 5-etil-imidazolidin-2,4-dion-3-ilo, 5-n-propil-imidazolidin-2,4-dion-3-ilo, 5-benzil-imidazolidin-2,4-dion-3-ilo,

5-(2-fenil-etil)-imidazolidin-2,4-dion-3-ilo, 5-(3-fenil-propil)-imidazolidin-2,4-dion-3-ilo, 5>5-tetra-metileno-imidazoli din-2,4-dion-3-ilo, 5 ,5-pentametileno-imidazolidin-2,4-dion-3-ilo, 5,5-hexametileno-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 5,5-dimeti1-imidazolidin-2,4-dion-3-ilo, 5 > 5-die ti1-imidazolidin-2,4-dion-3“ilo, metano-sulfonil-oxi, etano-sulfoniloxi, propano-sulfonil-oxi, butano-sulfonil-oxi, pentano-sulfonil-oxi, hexano-sulfonil-oxi, benzeno-sulfonil-oxi, p-tolueno-sulfonil -oxi, N-n-butano-sulfonil-metil-amino, N-n-pentano-sulfonil-metil-amino, N-n-hexano-sulfonil-metil-amino, N-feni1-metano -sulfonil-metil-amino, N-(2-fenil-etano-sulfonil)-metil-amino, N-(3-fenil-propano-sulfonil)-metil-amino, N-n-butano-sulfonil -etil-amino, N,n-pentano-sulfonil-isopropil-amino, N-n-hexano -sulfonil-etil-amino, N-fenil-metano-sulfonil-etil-amino, N-(2-fenil-etano-sulfonil)-n-propil-amino, N-(3-fenil-propano-sulfonil)-etil-amino, naftalen-l-sulfonil-amino, naftalen-2-sulfonil-amino, 5-dimetil-amino-naftalen-l-sulfonil-amino, N -(naftalen-l-sulfonil)-metil-amino, N-(naftalen-2-sulfonil)-etil-amino, N-(-5-dimetil-amino-naftalen-l-sulfonil)-metil-amino, N-(5-metoxi-naftalen-l-sulfonil)-metil-amino, N-(5,6-dimetoxi-naftalen-2-sulfonil)-etil-amino, 3-(imidazo 1-1-il)-propoxi, 4-(imidazol-l-il)-butoxi, 5-(imidazol-l-il)-pentoxi,

2-(benzimidazol-l-il)-etoxi, 3-(benzimidazol-l-il)-propoxi, J-(benzimidazol-l-il)-butoxi, 5-(benzimidazol-l-il)-pentoxi, 2 -(tetra-bidro-benzimidazol-l-il)-etoxi, 3-(tetra-hidro-benzimidazol-l-il)-propoxi, 4-(tetra-hidro-benzimidazol-l-il)-buto xi, 5-(tetra-bidro-benzimidazol-l-il)-pentoxi, 4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-etil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-n -propil-4,5-di-bidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-isopropil-4,5 -di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-benzil-4,5-di-hidro-2Hpiridazin-3-on-6-ilo, 2-(2-fenil-etil)-4,5-di-bidro-2H-pirida zin-3-on-6-ilo, 2-(3-fenil-propil)-4,5-di-hidro-2H-piridazin_3_on-6-ilo, 4-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 5- 8 -

-metil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 4,4-dime ti 1-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 5,5-dimeti1-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 4,5-dimetil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2,4-dimetil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2,5-dimetil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2,4,5-trimetil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2,5,5- tr ime ti 1-4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilo, -2H-piridazin-3-on-6-ilo,

2-metil-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-etil-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-n-propil-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-isopropil-2H-piri dazin-3-on-6-ilo, 2-benzil-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-(2-fenil-etil)-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2-(3-fenil-propil)-2H-piri dazin-3-on-6-ilo, 4-metil-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 5-metil-2H -piridazin-3-on-6-ilo, 4,5-dimetil-2H-piridazin-3-on-6-ilo,

2,4-dimetil-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 2,5-dimetil-2H-piridazin -3-on-6-ilo, 2,4,5-trimetil-2H-piridazin-3-on-6-ilo, 3,3-dime til-pirrolidino, 3,4-dimetil-pirrolidino, 3,3-dimetil-piperidino, 3,4-dimetil-piperidino, 4,4-dimetil-piperidino, 3,3-dimetil-hexametilleno-imino, 3,4-dimetil-hexametileno-imino, 4,4 dimetil-hexametileno-imino, 3,5-dimetil-hexametileno-imino, fenil-sulfonil-amino, ciclo-hexil-metil-amino-carbonil-amino,

2-metil-amino-benzoil-amino, 2-carboxi-ciolo-hexil-metil-carhonil-amino, 2-terc.-butoxi-carbonil-eielo-hexil-metil-earbonil-amino, 2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidro-benzoil-amino, 3-oiclo-hexil-propil-amino, N-propil-sulfonil-metil-amino, N-fenil-sulfonil-metil-amino, N-(4-metil-fenil-sulfonil)-metil-amino, N-(4-cloro-fenil-sulfonil)-metil-amino, N-fenil-sulfonil-n-pentil-amino, N-(4-metoxi-fenil-sulfonil)-n-pentil-amino, N-(4-metil-fenil-sulfonil)-n-propil-amino, N-(4-metoxi-fe nil-sulfonil)-n-propil-amino, N-benzoil-isopropil-amino, N-(4-cloro-fenil-sulfonil)-isopropil-amino, N-aoetil-ciclo-hexil-metil-amino, 3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimido, hexa-hidro-ftalimido, N-metano-sulfonil-2-fenil-etil-amino, N-cloro-fenil-sulfonil-benzil-amino, piperidino, 4-metil-piperidino, he xametileno-imino, 3-carboxi-propionil, 3-carboxi-2-metil-propionil, pirrolidino-carbonil-amino, N-metil-amino-carbonil-n- 9 -

-pentil-amino, N-ciclo-hexil-amino-carbonil-n-pentil-amino, imido do áeido 3,3-dimetil-glutárico, imido do ácido 4,4-tetrametileno-gluterico, 2-earboxi-ciclo-hexil-metil-carbonil-amino, l-n-butil-imidazolin-2-ilo, l-n-pentil-imidazolin-2-ilo, l-n-hexil-imidazolin-2-ilo, 1-ciclo-propil-imidazolin-2-ilo, l-ciclo-butil-imidazolin-2-ilo, l-ciclo-hexil-imidazo. lin-2-ilo, l-ciclo-heptil-imidazolin-2-ilo, imidazol-2-ilo, 1 -metil-imidazol-2-ilo, 1-etil-imidazol-2-ilo, 1-propil-imidazol-2-ilo, l-n-butil-imidazol-2-ilo, l-n-pentil-imidazol-2-ilo, l-n-hexil-imidazol-2-ilo, l-cielo-propil-imidazol-2-ilo, l-ciclo-butil-imidazol-2-ilo, l-ciclo-hexil-imidazol-2-ilo ou l-ciclo-heptil-imidazol-2-ilo e Rg pode representar, por exem pio, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc.-butilo, n-pentilo, 1-metilo-propilo, 1-metilo-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil

-butilo, 1-etil-propilo, 1,1-dietil-etilo, metil-mercapto-meti lo, 2-metil-mercapto-etilo, 3-metil-mercapto-propilo ou 4-metil-mercapto-butilo.

Todavia, os compostos preferenciais da formula ge ral anterior são aqueles em que 0 radical R^ representa um grupo tetra-hidro-benzimidazolilo ou imidazo-piridinilo, um grupo benzimidazolilo opcionalmente substituído no núcleo do fenilo por um átomo de flúor, cloro ou bromo ou por um grupo metilo, metoxi ou trifluoro-metilo, podendo 0 grupo NH dos anéis do imidazol anteriormente referido adicionalmente ser substituídos por um grupo alquilo (C^-Cg) ou por um grupo ciclo-alquilo (C^-Cg), um grupo benzoxazol-2-ilo opcionalmeiie substituído por um grupo metilo, um grupo amino substituído por um grupo biciclo-hexil-carbonilo, bifenil-carbonilo ou benzof uri1-2-carbonilo, um grupo amino-carbonil-amino substituído na posição 3 por um grupo biciclo-hexilo ou bifenilo, um grupo alquileno-imino ou alquenileno-imino, penta, hexa ou heptagonal opcionalmente substituído por um ou dois grupos me tilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno, em que um grupo metileno á substituído por um grupo carbonilo ou sul

fonilo, um grupo 3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona opcio, nalmente substituído por um grupo metilo ou benzilo, um grupo hidro-alquil-amino-carbonilo possuindo 4 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo amido do ácido maleico ou imido do ácido maleico opcionalmente mono- ou di-substituido por um grupo metilo ou por um grupo fenilo, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo irnidazolin-2-ilo ou irnidazo1-2-ilo substituído na posição 1 por um grupo alquilo (θΐ“θθ) ou por um grupo ciclo-alquilo (C^-C?), um grupo imida zolidino-diona opcionalmente substituído por um grupo metilo, benzilo, tetrametileno ou pentametileno, um grupo metil-amino ou benzil-amino substituído por um grupo butano-sulfonilo ou por um grupo fenil-metano-sulfonilo, um grupo amino ou metil-amino substituído por um grupo naftaleno-sulfonilo, o qual pode ser substituído no anel do naftaleno por um grupo dimetil-amino ou por dois grupos metoxi, um grupo piridazin-3-ona ou di-hidro-piridazin-3-ona opcionalmente substituído por um grupo metilo ou benzilo, um grupo pirrolidino, piperidino ou hexametileno-imino substituído por dois grupos metilo, um gru po heptametileno-imino, 1H, 3H-quinazolin-2,4-dion-3-ilo, hidro xi-ciclo-hexil-amino-carbonilo , 4,5-pentametileno-oxazolin -2-ilo, 7-nitro-benzofurazan-4-il-amino ou 7-nitro-benzofurazan-4-il-amino-propionil-amino, ou, no caso de R^ representar um grupo carboxi e R₂ representar um grupo n-butilo, R^ na posição 6 representar um grupo a mino substituído por um grupo fenil-sulfonilo, ciclo-hexil-me til-amino-carbonilo, 2-carbo-ciclo-hexil-metil-carbonilo, 2-terc-butoxi-carbonil-ciclo-hexil-metil-carbonilo, 2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidro-benzoílo, N-metil-fenil-amino-carbonilo ou 3-ciclo-hexil-propilo, um grupo metil-amino substituído por um grupo propil-sulfonilo, fenil-sulfonilo, 4-metil-fenil -sulfonilo ou 4-cloro-fenil-sulfonilo, um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo fenil-sulfonilo ou 4-metoxi-fenil -sulfonilo, um grupo n-propil-amino substituído porum grupo

4-metil-fenil-sulfonilo ou 4-metoxi-fenil-sulfonilo, um grupo i sopro pi 1-amino substituído por um grupo benzo í lo ou 4--cloro-fenil-sulfonilo, um grupo N-aeetil-ciclo-hexil-metil-amino,

3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimido, hexa-hidro-homo-ftalimido, N-metano-sulfonil-2-fenil-etil-amino, N- (4-cloro-fenil-sulfoníL} -benzil-amino, piperidino, 4-metil-piperidino ou hexametileno -imino, ou, no caso de o radical representar um grupo carboxi e Rg representar um grupo n-butilo, o radical R-^ na posição 5 ou 6 representar um grupo 2-oxo-l,2-di-hidro-3,4-tetrametileno-pir rolidin-l-ilo, 3-carboxi-propionilo ou 3-carboxi-2-metil-propionilo ou, no oaso de o radical R^ representar um grupo carboxi e Rg representar um grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou me. til-mereapto, o radical R^ na posição 6 representar um grupo pirrolidino-oarbonil-amino ou, no caso de o radical R^ representar um grupo tetrazolilo e o radical Rg representar um grupo n-butilo, o radical R^ na posição 5 ou 6 representar um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo metil-amino-earbonilo ou ciclo-hexil-amino-oarbonilo, ou, na posição 6, um grupo imido do áoido 3,3-dimetil-glutárico ou um grupo imido do ãcido 4,4-tetrametileno-glutãrico, ou, no caso de o radical R^ representar um grupo tetrazolilo e o radical Rg representar um grupo etilo ou n-propilo, o radi cal Rj na posição 6 representar um grupo N-benzeno-sulfonil-meti1-amino ou, no caso de o radical R^ representar um grupo terc-butoxi-carbonilo e o radical Rg representar um grupo n-butilo, o ra dical R·^ na posição 6 representar um grupo 2-carboxi-ciclo-he xil-metil-carbonil-amino ou pirrolidino-earbonil-amino,

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-O^), de cadeia linear ou ramificada, em que.o grupo metileno pode ser substituído por um átomo de enxofre,

R^ representa um grupo carboxi, ciano, ÍH-tetrazolilo ou 1- trif enil-me til-tetrazolilo ou um grupo alcoxi-carbonilo possuindo entre 2 e 5 átomos de carbono e

R4 representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, suas misturas de isómeros em 1- e 3- e seus sais fisiologicamente aceitáveis com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos.

Contudo, os compostos particularmente preferenciais de fórmula geral I anterior são aqueles em que o radical R^ na posição 6 representa um grupo 1-metil-benzimi dazol-2-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimino, um grupo imido do ácido 2,3-difenil-maleico, um grupo imido do ácido 2,3-dimetil -maleico, um grupo N-fenil-metano-sulfonil-metil-amino, 2-oxo -pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-hexametileno-imino, 2-oxo-3,4-tetrametileno-pirrolidin-2-ilo, 3,3-dimetil -glutárimido, N-metil-amino-carbonil-n-pentil-amino, propano-sultam-l-ilo ou butano-sultam-l-ilo, o radical R₂ representa um grupo metilo, etilo, n-propilo ou n-butilo, radical R^ representa um grupo carboxi ou ΙΗ-tetrazolilo e radical R^ representa um átomo de hidrogénio, e seus sais fisiologicamente aceitáveis com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos.

De acordo com a presente invenção, os compostos são obtidos utilizando os processos seguintes:

a) Fazendo a cidização de um composto de fórmula geral

(II) em que o radical R^ possui as significações finidas, um dos grupos X^ ou Y-^ representam um grupo anteriormente dede fórmula geral

e um outro grupo ral

X-j- ou Y^ representa ura grupo de fórmula ge

em que

Oe radicais Rg a R^ possuem as significações anteriormente de finidas, radical R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo RgCO em que o radical Rg possui as significações definidas an tes,

Os radicais Z^ e Zg, os quais podem ser iguais ou diferentes,

- 14 representam, opcionalmente, grupos amino substituídos ou grupos hidroxi ou mereapto, opeionalmente substituídos por um grupo alquilo inferior ou

Os radicais Z^ e Z₂, em conjunto, representam um átomo de oxi génio ou de enxofre, um grupo imino, opeionalmente substituído por um grupo alquilo ), ou um grupo alquileno(C₂-0^)-dioxi ou alquileno(Cg-O,)-ditio, mas um dos radicais X^ ou Y^ deve representar um grupo de formula geral:

- NH - 0 - R₂.

A ciclização efeetua-se convenientemente num solvente, ou numa mistura de solventes, tais como o etanol, isopropanol, ácido acétioo glacial, benzeno, cloro-benzeno, tolueno, xileno, glicol, êter glicol-monometílico, éter dietile no-glicol-dimetílico, sulfolano, dimetil-formamida, tetralina ou num excesso do agente de acilação utilizado para preparar o composto de formula geral II, por exemplo, no correspondente nitrilo, anidrido, haleto ácido, éster ou amida, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 0 e 25O°G, mas de preferência à temperatura de ebulição da mistura de reacção, facultativamente, em presença de um agente de condensação,

tal como o oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, ácido sulfúrio, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, anidrido acético ou facultativamente em presen ça de uma base tal como o etóxido de potássio ou o terc.-butó xido de potássio. Todavia, a ciclização também pode ser efectuada sem solvente e/ou sem agente de condensação.

Contudo, e partieularmente vantajoso efectuar a reacção, preparando um composto de fórmula geral II na mistura de reacção, fazendo a redução de um correspondente composto de grupo -o-nitro-amino, facultativamente em presença de um ácido carboxílico de fórmula geral RgCOOH, ou fazendo a acilação de um correspondente composto de grupo o-diamino. No caso de a redução do grupo nitro ser interrompida no passo da hidroxil-amina, obtem-se um composto de grupo N-óxido de fórmula geral I na ciclização subsequente. O resultante composto de grupo N-óxido é depois convertido por redução num correspondente composto de fórmula geral I.

A subsequente redução do composto de grupo N-óxido de fórmula geral I obtido, efectua-se preferencialmente num solvente, tal como a água, água/etanol, metanol, ácido acético glacial, acetato de etilo ou dimetil-formamida com hidrogénio em presença de um catalisador de hidrogenação, tal como o níquel de Saney, platina ou paládio-em-earvao, com metais tais como o ferro, o estanho ou o zinco em presença de um ácido, tal eomo ácido acético, clorídrico ou sulfúrico, com sais tais como o sulfato de ferro (II), o cloreto de esta nho (II) ou o ditionito de sódio, ou com hidrazina em presença de níquel de Raney, a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, mas de preferencia à temperatura ambiente.

b) Fazendo reagir o composto de grupo benzimidazol de fórmula geral

(III) em que os radicais R^_ e mente referidas, oom um geral

Rg possuem as significações anterioroomposto de grupo bifenilo de fórmula

(IV) em que os radicais R^ e R^ possuem as significações anteriormente definidas e 2^ representa um grupo nucleofílico removível, tal como um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi substituído, por exemplo, um grupo metano-sulfoniloxi, fenil-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi.

A reacçao efectua-se convenientemente num solvente ou numa mistura de solventes, tais como cloreto de metileno, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetil-sulfóxido, dimetil-formamida ou benzeno, facultativamente em presença de um agente de ligação ácido, tal como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidróxido de sódio, o terc-butóxido, a trietil-arnina ou a piridina, podendo estes dois últimos com postos ser, simultaneamente utilizados também como solventes, de preferência a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, por exemplo, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e 50° G·

Nessa reacção, obtém-se preferencialmente, uma mistura de isómeros em 1 e 3, a qual pode ser depois, se dese jado, resolvida para proporcionar os isómeros em 1 e 3, de preferência por cromatografia utilizando um substrato, tal co mo o gel de silica ou o óxido de alumínio.

c) No sentido de preparar um composto de fórmula geral I, em que o radical R^ representa um grupo carboxis Eaz-se a conversão de um composto de fórmula geral

em que os radicais R₂ e R^ possuem as significações anteriormente definidas, o radical R^’ possui as significações defini das anteriormente para o radical R-^ e pode representar um gru po 3-alcoxi-carbonil-propionilo ou 3-alcoxi-carbonil-2-metil-propionilo, em que o radical alcoxi pode possuir entre 1 e 3 átomos de carbono, e o radical R^’ representa um grupo que po de ser convertido num grupo carboxi, por hidrólise, termolise ou hidrogenolise.

Por exemplo, os derivados funcionais do grupo car boxi, tais como as amidas, ésteres, ésteres tiólicos, orto-és teres, imino-éteres, amidinas ou anidridos, insubstituídos ou substituídos, de grupo nitrilo ou de grupo tetrazolilo podem ser convertidos por hidrólise num grupo carboxi, os ésteres

- 18 eom alcoóis terciários, por exemplo, o ester de terc-butilo pode ser convertido por termólise num grupo carboxi, e os ésteres com araleanóis, por exemplo, o éster benzílico, podem ser convertidos por hidrólise num grupo carboxi.

A hidrólise efectua-se adequadamente em presença de um ácido, tal como o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tricloro-acétieo ou trifluoro-acético ou em presença de u ma base, tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio num solvente adequado, tal como a água, a água/metanol, etanol, água/etanol, água/isopropanol ou água/dioxano a uma temperatura compreendida entre -10°C e 120°C, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção. No caso de se efectuar a hidrólise em presença de um ácido orgânico, tal co mo o ácido tricloro-acético ou trifluoro-acético, quaisquer grupos hidroxi alcoólicos podem ser simultaneamente convertidos num correspondente grupo aciloxi, tal como o grupo trifluoro-acetoxi.

Se o radical R^', num composto de fórmula geral V representar um grupo ciano ou amino-carbonilo, esses grupos também podem ser convertidos no grupo carboxi com um nitrito, por exemplo, com nitrito de sódio, em presença de um ácido, tal como o ácido sulfúrico, o qual pode, simultaneamente, ser utilizado também como solvente, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5θ°0·

No caso de o radical R^’, num composto de fórmula geral V representar, por exemplo, o grupo terc-butil-oxi-carbonilo, o grupo terc-butilo também pode ser clivado termicamente, opoionalmente num solvente inerte, tal como o cloreto de metileno, o clorofórmio, o benzeno, o tolueno, o tetra-hidrofurano ou o dioxano e, preferencialmente em presença de uma quantidade catalítica de um ácido, tal como o ácido p-tolueno-sulfónico, sulfúrico, fosfórico ou poli-fosfórico, de

preferência, à temperatura de ebulição do solvente utilizado, isto é, a uma temperatura compreendida entre 40°C e 100°C.

No caso de o radical R^’ num composto de fórmula geral V representar o grupo benzil-oxi-carbonilo, por exemplo, o grupo benzilo também pode ser clivado hidrogenoliticamente em presença de um catalisador de hidrogenação, tal como o paládio-em-carvão, num solvente adequado, tal como o metanol, o etanol, uma mistura de etanol/água, o ácido acético glacial, o acetato de etilo, o dioxano ou a dimetil-formamida, de preferência a uma temperatura compreendida entre 0 e 5θ°θ, por exemplo, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogé nio, e a uma pressão compreendida entre 1 e 5 bar. Durante a hidrogenélise, outros grupos podem ser reduzidos simultaneamente, por exemplo, um grupo nitro pode ser reduzido para pro porcionar um grupo amino, um grupo benziloxi pode ser reduzido para proporcionar um grupo hidroxi, um grupo vinilideno po de ser reduzido para proporcionar o correspondente grupo alquilideno ou um grupo de ácido cinãmico pode ser reduzido para proporcionar o correspondente grupo de ácido fenil-propiénico, ou podem ser substituídos por átomos de hidrogénio, por exemplo, um átomo de halogéneo pode ser substituído por um átomo de hidrogénio.

No caso de o radical Rp num composto de fórmula geral V representar um dos grupos hidrolisáveis, anteriormente referidos, pode ser convertido durante a reacção, num correspondente composto de grupo carboxi ou amino.

d) No sentido de preparar um composto de fórmula geral I, em que o radical R^ representa um grupo lH-tetrazolilOí

Faz-se a clivagem de um grupo de protecção a partir de um com posto de formula geral

em que os radicais R^, R₂ e R^ possuem as significações definidas antes e o radical R^ representa um grupo IH-tetrazolilo, protegido na posição 1 ou 3 por um grupo de protecção.

Os grupos de protecção adequados englobam, por exemplo, os grupos trifenil-metilo, tributil-estanho ou trifenil-estanho.

A clivagem de um grupo de protecção utilizado efectua-se, preferencialmente, em presença de um ácido halídri co, de preferência, em presença de ácido clorídrico, em presença de uma base, tal como o hidróxido de sódio ou amónia al coólica num solvente adequado, tal como o cloreto de rnetileno, o metanol, uma mistura de metanol/amónia, o etanol ou o isopropanol, e a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, mas preferencialmente à temperatura ambiente ou, no caso de a reacção se efectuar em presença de uma solução alcoólica de a mónia, a temperaturas elevadas, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 100 e 150°C, e de preferência a uma tem peratura compreendida entre 120 e 140°C.

e) No sentido de preparar um composto de fórmula geral I, em que o radical R^ representa um grupo IH-tetrazolilo:

Faz-se reagir um composto de fórmula geral

em que os radicais R^, nidas antes, eom ácido

R₂ e R^ possuem as hidrazoico ou sais significações defl· correspondentes.

A reacçao efectua-se, preferencialmente, num solvente, tal como o benzeno, o tolueno, a dimetil-formamida, a uma temperatura compreendida entre 80 e 150°C e de preferência, à temperatura de 125°0. Adequadamente, durante a reacção, liberta-se ácido hidiasoieo a partir de azida de metal alcalino, por exemplo, azida de sodio,.em presença de um ácido fraco, tal como o cloreto de amonio, ou então o sal tetrazoleto obtido na mistura de reacção, durante a reacção com um sal de ácido hidrazoico, de preferência com azida de alumínio ou azi da de tributil-estanho, a qual é também preferencialmente pro. duzida na mistura de reacção, fazendo reagir cloreto de alumí nio ou cloreto e tributil-estanho, com uma azida de um metal alcalino, tal como azida de sodio, é posteriormente libertado por acidificaçao com um acido diluído, tal como o acido clori drico 2N ou o ácido sulfúrico 2N.

f) No sentido de se preparar compostos de formula geral I, em que o radical R^ representa um grupo pentametileno-oxazolin-2-ilo:

Paz-se reagir, um composto de formula geral

- 22 HOOC

(VIII) em que os radicais Rg ^e ^4 possuem as significações definidas antes, com 1-amino-metil-ciclo-hexanol em presença de um agen te activador ácido.

Á reacçao efeotua-se prefereneialmente num solven te, tal como 0 tetra-hidrofurano ou dioxano em presença de um agente activador ácido, tal como 0 carbonil-imidazol a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°0, e de preferência à temperatura ambiente.

g) No sentido de se preparar um composto de formula geral I, em que o radical R^ representa um grupo 2-oxo-3,4-tetrametile no-pirrolidin-l-ilo:

Faz-se a hidrogenação de um composto de formula geral

(IX)

R,

- 23 em que os radicais Rg, ^e possuem as significações definidas antes.

A hidrogenação catalítica efectua-se com hidrogénio em presença de um cataliaador, tal como o paládio-em-carvão, num solvente, tal como o metanol, o etanol, o acetato de etilo ou o ácido acético glacial, a uma temperatura compreendi da entre 0 e 50° C e, preferencialmente, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogénio e à pressão de 1 a 7 bar, mas de preferência compreendida entre 3 e 5 bar.

h) no sentido de se preparar um composto de formula geral I em que o radical R-^ representa um grupo amino substituído por um grupo biciclo-hexil-carbonilo ou bifenil-carbonilo, o qual pode adioionalmente ser substituído no átomo de azoto por um grupo alquilo (C^-C^), um grupo amino-carbonil-amino substituído por um grupo biciclo-hexilo ou bifenilo ou ainda opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo (C^-C^) no átomo de azoto, um grupo amido do ácido maleico ou imido do á eido maleico ou opoionalmente mono- ou di- substituído por um grupo alquilo (0^-C^) ou por um grupo fenilo, no qual os subs tituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo alquil-ami. no ou fenil-alquil-amino substituído por um grupo alquil (C^-Cg)-sulfonilo ou por um grupo fenil-alquil-sulfonilo, em que o radical alquilo pode conter entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo amino ou alquil-amino substituído por um grupo nafta leno-sulfonilo e opoionalmente substituído no anel do naftale no por um grupo dialquil-amino ou por um ou dois grupos alcoxi, em que o radical alquilo pode conter entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo 7-nitro-benzofurazan-4-il-amino-alcanoil -amino era que o radical alcanoílo pode conter 2 ou 3 átomos de carbono, um grupo benzo-furan-carbonil-amino ou 7-nitro-b enz o - fur az an- 4- i 1- amino ou, no caso do radical R^ representar um grupo carboxi e o ra dical Rg representar um grupo n-butilo, R^ na posição 6 reprjs

senta um grupo amino substituído por um grupo fenil-sulfonilo, ciclo-hexil-metil-amino-carbonilo, 2-carboxi-eiclo-iiexil-metil-carbonilo, 2-terc-butoxi-carbonil-ciolo-hexil-metil-carbo nilo, 2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidrobenzoílo, N-metil-fenil-amino-carbonilo ou 3-ciclo-hexil-propilo, um grupo metil-ami no substituído por um grupo propi1-sulfonilo, fenil-sulfonilo, metil-fenil-sulfonilo ou cloro-fenil-sulfonilo, um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo fenil-sulfonilo ou metoxi- fenil-sulfonilo, um grupo n-propi1-amino substituído por um grupo metil-fenil-sulfonilo ou metoxi-fenil-sulfonilo, um grupo isopropil-amino substituído por um grupo benzoilo ou cloro-fenil-sulfonilo, um grupo N-acetil-cielo-hexil-metil-ami no, 3, 4, 5, 6-tetra-hidro-ftalimido, hexa-hidro-homo-ftalimi do, N-metano-sulfonil-2-fenil-etil-amino ou N-cloro-fenil-sul f o ni1-benzi 1- amino ou, no caso de o radical R^ representar um grupo carboxi e o radical R₂ representar um grupo n-butilo, R-^ na posição 5 ou 6 representa um grupo 2-oxo-l,2-di-hidro-3,4-tetrametileno-pirrolidin-l-ilo ou, no caso de o radical R^ representar um grupo carboxi e o radical R₂ representar um grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou metil-mercapto, na posição 6 representa um grupo pirrolidino-carbonil-amino ou, no caso de o radical R^ representar um grupo tetrazolilo e o radical R₂ representar um grupo n-butilo, o radical R^ na posição 5 ou 6 representa um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo metil-amino-carbonilo ou cielo-hexil-amino-carbo nilo ou na posição 6 representa um grupo imido do ácido 3,3-dimetil-glutárico ou um grupo imido do áoido 4,4-tetrametile no-glutárieo, ou, no caso de o radical representar um grupo tetrazolilo e R₂ representar um grupo etilo ou n-propilo, R^ na posição 6

representa um grupo N-benzeno-sulfonil-metil-amino ou, no caso de o radieal R^ representar um grupo tere-butoxi-carbonilo e o radical Rg representar um grupo n-butilo, o ra dical R-^ na posição 6 representa um grupo 2-carboxi-ciclo-hexil-metil-carbonil-amino ou pirrolidino-carbonil-amino:

faz-se reagir um composto de fórmula geral

em que os radicais Rg, R^ e R^ possuem as significações anteriormente definidas e o radical Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo n-pentilo, ciclo-hexil-metilo, alquilo ou fenil-alquilo possuindo cada um deles entre 1 e 3 átomos de carbono no radical alquilo, com um composto de fórmula geral z₄ - W - R_? (XI) em que representa um grupo removível nucleofílico,

W representa um grupo -GO- ou -SOg- e o radieal Ry representa um grupo 2-hidroxi-earbonil-etenilo em que o radical etenilo é mono- ou di- substituído por um gm po alquilo (C-j-O^) ou por um grupo fenilo e os substituintes

podem ser iguais ou diferentes, um grupo alquilo (GyCg), um grupo fenil-alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo naftaleno opeionalmente substituído por um grupo dialquil-amino ou por um ou dois grupos al coxi, em que o radical alquilo podem conter entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo metilo, fenilo, metil-fenilo, metoxi. -fenilo, cloro-fenilo, bifenilo, biciclo-hexilo, 2-carboxi-ci clo-hexil-metilo, 2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidro-fenilo, 3-car boxi-1,1-dimetil-propilo, 3-carboxi-2,2-tetrametileno-propilo,

7-nitro-benzofurazan-4-il-amino-metilo ou 7-nitro-benzofurazan -4-il-amino-etilo, ou, no caso de W representar um grupo -GO-, um grupo RgNRg em que o radical Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^), Rg representa um grupo metilo, ciclo-hexi lo, ciclo-hexil-metilo, fenilo, bifenilo ou biciclo-hexilo ou

Rg e Rg em conjunto com um átomo de azoto existente entre eles representa um grupo pirrolidino ou 2^ em conjunto com Rg representa outra ligação carbono-azo to, ou Ry em conjunto com W representa um grupo 7-nitro-benzofura zan-4-il-amino.

Como exemplos de grupos nucleofílicos removíveis representados por 2^ refere-se os átomos de cloro ou bromo, ou os grupos alcoxi ou fenil-alcoxl, tais como metoxi, etoxi, benziloxi ou, no caso de 0 radical R^ representar um dos grupos hidrocarboneto anteriormente referidos, um grupo hidroxi.

A reacção efectua-se convenientemente num solvente, tal como 0 cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dimetil-formamida, facultativamente em

presença de um agente activador ácido ou de um agente de desi dratação, por exemplo, em presença de cloroformato de etilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósfo ro, N,Nidiciclo-hexil-carbo-di-imida, N,N’-diciclo-hexil-carbo-di-imida/N-hidroxi-succinimida, N,N*-carbonil-di-imidazol ou N,N’-tionil-di-imidazol ou trifenil-fosfina/tetracloreto de carbono, ou de um agente que active o grupo amino, por exemplo, o tetracloreto de fósforo, e, facultativamente, em presença de uma base inorgânica, tal como, o carbonato de sódio ou uma base orgânica terciária, tal como a trietil-amina ou a piridina, a qual pode, simultaneamente, ser utilizada co mo solvente, a uma temperatura compreendida entre -25 e 15G°C, e de preferencia, a uma temperatura compreendida entre -1G°O e a temperatura de ebulição do solvente utilizado.

No caso de Z^ representar um grupo hidroxi é, toda via, partieularmente vantajoso efectuar a reacção com derivados reactivos de um ácido carboxílico de fórmula geral IX, por exemplo, com os esteres, tioásteres, haletos, anidridos ou imidazolilos.

i) no sentido de se preparar compostos de fórmula geral I em que o radical R^ representa um grupo tetra-hidro-benzimidazolilo ou imidazo-piridinilo ou um grupo benzimidazolilo opcionalmente substituído no núcleo do fenilo por um átomo de flúor cloro ou bromo, por um grupo alquilo (G^-G^), por um grupo al coxi (0^-0^) ou por um grupo trifluoro-metilo, podendo o grupo NH dos anéis do imidazol anteriormente referidos ser adicionalmente substituídos por um grupo alquilo (G-j-Og) ou por um grupo ciclo-alquilo (Ο^-Ογ), um grupo hidroxi-ciclo-alquil -amino-carbonilo possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono no radical ciclo-alquilo, o qual pode ser adicionalmente substituído no átomo de azoto por um grupo alquilo (C^-G^), ou um grupo hidroxi-alquil-amino-carbonilo de cadeia linear ou rami ficada possuindo entre 4 e 6 átomos de carbono no radical alquilo :

- 28 faz-se reagir um composto de fórmula geral

em que os radicais Rg a R^ possuem as significações definidas anteziormente, ou um seu derivado reactivo, tais como os haletos de ácidos, ésteres, amidas, anidridos ou nitrilos, com uma a· mina de fórmula geral ^R10

(XIII)

em que o radical representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciclo-alquilo ou um grupo alquilo (C^-Cg) e o radical R^ representa um grupo hidroxi-alquilo (C^-Og), um grupo hidroxi-ciclo-alquilo (C^-C^) ou um grupo 2-amino-fenilo o qual pode ser substituído no núcleo do fenilo por um átomo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo alquilo (C-^-C^) por um grupo alcoxi (C-j-C^) ou por um grupo trifluoro-metilo, um gru po 2-amino-ciolo-hexilo ou 2-amino-piridilo, facultativamente com descarboxilação simultânea.

Á reacção efectua-se, convenientemente, num solvente, tal como o cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dimetil-formamida, facultativamente em presença de um agente activador ácido ou de um agente de d£ sidratação, por exemplo, em presença de cloroformato de etilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fosforo, pentoxido de fosfo ro, N,N’-diciclo-hexil-carbo-di-imida, Ν,Ν'-diciclo-hexil-car bo-di-imida/N-hidroxi-succinimida, N,N’-carbonil-di-imidazol ou N,N*-tionil-di-imidazol ou trifenil-fosfina/tetracloreto de carbono, ou de um agente que active o grupo amino, por exemplo, o tetracloreto de fósforo, e, facultativamente, em presença de uma base inorgânica, tal como, o carbonato de sódio ou uma base orgânica terciária, tal como a trietil-amina ou a piridina, a qual pode, simultaneamente, ser utilizada co. mo solvente, a uma temperatura compreendida entre -25 e 150°C, e de preferencia, a uma temperatura compreendida entre -1O°C e a temperatura de ebulição do solvente utilizado.

composto orto-benzamido, opcionalmente obtido por este processo, pode ser depois, se necessário, convertido no desejado composto de grupo benzimidazol sob aquecimento, de preferencia num solvente ou numa mistura de solventes, tais como o etanol, o isopropanol, o ácido acético glacial, o benzeno, o cloro-benzeno, o tolueno, o xileno, o glicol, o éter monometílico do glicol, o éter dimetílico do dietileno-glicol, o sulfolano, a dimetil-formamida ou a tetralina, facultativamente, em presença de um agente de condensação, tal como o oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, o cloreto sulfurilo, ácido sulfúrico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico, ácido clorídrieo, ácido fosfórico, ácido p£ lifosfórico, anidrido do ácido acético ou, facultativamente, em presença de uma base, tal como o etóxido de potássio ou o terc-butóxido de potássio. Contudo, esta ciclização também p£ de ser efectuada sem um solvente e/ou agente de condensação.

- 30 k) no sentido de se pre.parar um composto de fórmula geral I em que o radical representa um grupo di-hidro-piridazin-3-ona ou piridazin-3-ona o qual pode ser substituído na posição 2 por um grupo alquilo (0^-0^) opcionalmente substituído por fenilo ou na estrutura de carbono por um ou dois grupos alqui lo (C-L-Cps faz-se reagir um ácido carboxílico de fórmula geral

em que os radicais R-^ a R^ possuem as significações anteriormente d£ finidas e A representa um grupo etileno ou etenileno opcional mente substituído por um ou dois grupos alquilo (C^C^), ou um seu derivado reactivo, tais como os sais ésteres, amidas ou haletos, com uma hidrazina de fórmula geral h₂m - nhr₁₂ (XV) em que o radical R₁₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Gj-C^),

A reacção efectua-se, eonvenientemente, num solvente, tal como o metanol, o etanol, o isopropanol, o ácido acético glacial ou o ácido propiónico e/ou num excesso da hi- 31 -

drazina ou do hidrato de hidrazina utilizado e, a uma tempera tura compreendida entre 0 e 200°G, por exemplo, a uma tempera tura compreendida entre 20 e 150°C, de preferência à temperatura de ebulição da mistura de reacção e, facultativamente, em presença de um ácido, tal como o ácido sulfúrico ou o ácido p-tolueno-sulfónico, o qual constitui um agente de condensação. Todavia, a reacção também pode ser efectuada sem um sol vente.

Nas reacções anteriormente descritas, quaisquer grupos reactivos presentes, tais como os grupos hidroxi, amino ou alqui1-amino, podem ser opcionalmente protegidos durante a reacção, recorrendo a grupos de protecção convencionais, os quais são posteriormente removidos após a reacção.

Gomo exemplos de grupos de reacção para um grupo hidroxi refere-se os grupos trimetil-sililo, acetilo, benzoilo, metilo, etilo, terc.-butilo, benzilo ou tetra-hidropirani lo e como grupos de protecção para um grupo amino, alquil-ami no ou imino refere-se os grupos acetilo, benzoilo, etoxi-carbonilo e benzilo.

A clivagem facultativa subsequente de um grupo de protecção, efectua-se preferencialmente por hidrólise, num solvente aquoso, por exemplo, em água, numa mistura de isopro panol/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, em presen ça de um ácido, tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico ou em presença de uma base de um metal alcalino, tal oomo o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio e a uma tem peratura compreendida entre 0 e 100°C, e de preferência à tem peratura de ebulição da mistura de reacção. Todavia, o grupo benzilo é preferencialmente removido por hidrogenolise, por e xemplo, com hidrogénio em presença de um catalisador, tal como o paládio-em-carvão, num solvente tal como metanol,o etanol, o acetato.de etilo ou o ácido acético glacial, opcionalmente com a adição de um ácido, tal como o ácido clorídrico, a uma

temperatura compreendida entre 0 e 50°G, e de preferência, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogénio e a uma pressão compreendida entre 1 e 7 bar, e de preferência compreendida entre 3 e 5 bar.

Uma mistura isomériea de compostos de fórmula geral I assim obtidos pode, se desejado, ser resolvida por cromatografia, utilizando um substrato, tal como o gel de sílica ou o óxido de alumínio.

Além disso, os compostos de fórmula geral I obtidos podem ser convertidos nos seus sais por adição de ácido, mais particuíarmente, para utilização farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis utilizando ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os sais adequados para esse efeito englobam os ácidos clorídricos, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, fumá rico, succínico, láctico, cítrico, tartárico oumaleico.

Adicionalmente, os novos compostos de fórmula geral I assim obtidos, no caso de conterem um grupo carboxi ou um grupo IH-tetrazolilo podem, se desejado, ser subsequentemente convertidos nos seus sais com bases orgânicas ou inorgâ nicas, mais particuíarmente, para utilização farmacêutica, nos seus.sais fisiologicamente aceitáveis. As bases adequadas englobam, por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido dê potássio, a ciclo-hexil-amina, etano1-amina, dietanol-amina e trie tano1-amina.

Os compostos de fórmulas gerais II a XV utilizados como materiais de partida encontram-se descritos na literatura em alguns casos ou podem ser obtidos por métodos conhe eidos descritos na literatura.

Assim, por exemplo, é possível obter um composto de fórmula geral II por alquilação de um correspondente compos to de grupo o-amino-nitro e subsequente redução do grupo nitro.

Obtêm-se um composto de fórmula geral III, V, VI,

VII, VIII, IX, X, XII ou XIV utilizado como material de parti da por alquilação de um correspondente composto de grupo p-fe nileno-diamina ou de grupo o-amino-nitro, seguindo-se a redução do grupo nitro e posterior ciclização de um composto de grupo o-diamino-fenilo assim obtido, seguindo-se, facultativa mente, a clivagem de qualquer grupo de protecção utilizado ou fazendo a NH-alquilação de um correspondente composto de 1H-benzimidazol, podendo a mistura isomêrica assim obtida ser posteriormente resolvida por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia. Alguns dos compostos de partida anteriormente referidos encontram-se descritos no Pedido de Paten te Europeia EP-A-0 392 317·

Os novos compostos de fórmula geral I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis possuem valiosas propriedades farmacológicas. São antagonistas da angiotensina, particu larmente da angiotensina II.

A título de exemplo, refere-se que os compostos que se seguem foram testados com o objectivo de determinar os seus efeitos biológicos conforme adiante se descreve:

A = ácido 4’-2“2~2-n-propil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-ben zimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico,

B = di-hidrato de ácido 4’- /-/-2-n- butil-6-(3,4,5 ,6-tetra-hidro-ftalimino )-benzimidazol-l-il_7roe'fcil_7bifenil-2-earboxílico,

C « ácido 4'-/-/-2-n- butil-6-(2,3-difenil-imido do ácido maleico )-benzimidazol-l-il__7metil_7bifenil-2-car boxilioo,

D = ácido 4’-/”£2-n-butil-6-(2,3-dimetil-imido do ácido maleico )-benzimidazol-l-il_7metil__7bifenil-2-carboxílico,

E = ácido 4^,-/”/2-n-butil-6-(N-fenil-metano-sulfonil-metil- 34 -amino )-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico, r = 4’-rr 2-n-butil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo, δ = 4'-ΓΓ2-„ -butil-6-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzimidazo1-1 -il_7metil_7-2-(ÍH-tetrazol-5-il)-bifenilo,

H « 4’-Z7~2 -n-butil-6-(2-oxo-hexametileno-imino )-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo, ¹ “ 42-n-butil-6-(3.3-dimetil-glutarimido )-benzimidazol -l-ilJ7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo,

J « 4’-2~/”2-n-butil-6-(N-metil-amino-carbonil-n-pentil-amino_2 -benzimidazo l-l-il_7meΐ11_7-2- (ÍH- te trazo 1-5-il )-bifenilo,

K = hidrato de 4’- cc 2-n-buti1-6-(ciolo-hexil-amino-carboni1 -n-pentil-amino)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7-2-(ÍH-tetrazo 1-5-il)-bifenilo, e

L = ácido 4’-/”Z^-2-n-butil-6-(2-oxo-3,4-tetrametileno-pirroli din-l-il)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7bifenil-2-carboxílico,

Procedeu-se à anestesia de ratazanas (machos 180-220 g) com hexobarbital de sodio (150 mg/kg i.p.). Depois de terem ficado inconscientes, inseriu-se uma cânula traqueal, seccionou-se a medula dos animais e depois foram imediatamente submetidos a respiração artificial com uma bomba ventilado, ra. Registou-se a pressão sanguínea arterial por meio de uma cânula inserida na artéria carotida, utilizando um registador de pressão ”Bell & Howell. As substâncias foram administradas na veia jugular, através de uma cânula.

As substâncias de ensaio foram administradas em tres doses (10, 20 e 30 mg/kg i.v.), testando-se uma dose de substância em cada animal. Decorridos tres minutos apos a administração intravenosa da substância de ensaio, administrou- 35 -

-se, intravenosamente, angiotensina-II, em doses crescentes e por este processo obteve-se uma função cumulativa dose/activi dade para a angiotensina-II em presença das substâncias de en saio. 0 parâmetro medido foi o acréscimo de pressão sanguínea arterial.

Essas curvas dose/aetividade foram comparadas com as curvas padrão para a angiotensina-II sem as substâncias de ensaio. Utilizando um computador devidamente programado, deter minou-se o desvio para a direita das curvas dose/actividade para a angiotensina-II, como consequência das substâncias de ensaio, e procedeu-se ao cálculo dos correspondentes valores de pAg para as substâncias de ensaio.

Os valores pA₂ para os compostos de ensaio anteriormente referidos desde A até 1 situam-se entre 6,0 e 7,5·

Além disso, sempre que os compostos anteriormente referidos foram administrados numa dose de 30 mg/kg i.v., não foram observados quaisquer efeitos tóxicos secundários, por exemplo, efeitos inotrópicos negativos ou perturbações no rit mo cardíaco. Em consequência conclui-se que os compostos são bem tolerados.

Tendo em consideração as suas propriedades farmacológicas, os novos compostos e os seus sais farmacológicamen te aceitáveis são adequados para o tratamento da hiper-tensão e da insuficiência cardíaca e também para o tratamento de per turbações circulatórias periféricas isquémicas, da isquémia do miocárdio (angina), para evitar a progressão da insuficiên cia cardíaca após o enfarte do miocárdio e para o tratamento da nefropatia diabética, glaucoma, doenças gastrointestinais e doenças da bexiga.

Os novos compostos e os seus sais farmacologicamente aceitáveis são também adequados para o tratamento de do.

- 36 enças pulmonares, por exemplo, edema pulmonar e bronquite cró nica, para evitar a estenose arterial após um angioplastia pa ra evitar o espessamento das paredes dos vasos sanguíneos após operações vasculares e para evitar a arteriosclerose e a angiopatia diabética. Tendo em consideração os efeitos da angiotensina. sobre a libertação da acetil-colina e da dopamina no cérebro, os novos antagonistas da angiotensina são também adequados para aliviar perturbações do sistema nervoso central, por exemplo,.a depressão, a doença de Alzheimer, o síndroma de Parkinson, bulimia e perturbações da função cognitiva.

A dose necessária para conseguir esses efeitos, quando administrada intravenosamente, situa-se entre 20 e 100 mg, e de preferência entre 30 e 70 mg, e quando administrada oralmente, situa-se entre 50 θ 200 mg, e de preferência entre 75 e 150 mg, uma a três vezes por dia. Para satisfazer esse objectivo, os compostos de fórmula geral I preparados de acor do com a presente invenção, facultativamente em conjunto com outros ingredientes activos, tais como anti-hipertensivos diu réticos e/ou bloqueadores dos canais do cálcio, podem ser incorporados em conjunto com ovários, veículos e/ou diluentes convencionais inertes, por exemplo, com amido de milho, lacto, se, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinil-pirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, misturas de água/etanol, água/glieerol, água/sorbitol, água/ /polietileno-glicol, propileno-gliool, álcool cetil-estearili co, carboxi-metil-celulose e substâncias gordas, tais como gorduras endurecidas ou suas misturas adequadas, em preparações galénicas convencionais, tais como as pastilhas revestidas ou drageificadas, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

Os ingredientes activos adequados para as combina ções anteriormente referidas são, por exemplo, 0 atenolol, bendroflumetiazida, clorotiazida, cloridrato de (di) hidrala- 37 zina, hidroclorotiazida, metopropol, prazosina, propanolol, espironolactona, benz-tiazida, ciclotiazida, ácido etacrinico, furosemida, diltiazem, felodipina, nieardipina, nifedipina, nisoldipina, e nitrendipina. As doses individuais para esses ingredientes podem variar entre um quinto da dose minima normalmente recomendada atá à dose máxima recomendada, por exemplo, entre 15 e 200 mg de hidroclorotiazida, entre 125 e 2000 mg de clorotiazida, entre 15 e 200 mg de ácido etacrinico, en tre 5 e 80 mg de furosemida, entre 20 e 480 mg de propanolol, entre 5 e 60 mg de felodipina, entre 5 e 60 mg de nifedipina ou entre 5 e 60 mg de nitrendipina.

Os exemplos que se seguem têm como objectivo ilus trar a presente invenção:

Exemplo 1

Ácido +'-2Z 2-n -pfopil-5-(l-metil-benzirnidazo1-2-il)-benzimi dazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico e ácido 4’-/~Z~2-n-propil-6-(l-metil-benzirnidazo1-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil__>7bifenil-2-carboxílico.

a) 2-n-propil-benzimidazol-5-carboxilato de metilo

Preparou-se uma solução de 23,9 g (100 mMol) de dicloridrato 3,4-diamino-benzoato de metilo e de 11,7 g (110 mMol) de cloreto do ácido butírico em 100 ml de oxicloreto de fósforo e manteve-se ao refluxo durante duas horas. Seguidamente, destilou-se cerca de 80 ml de oxicloreto de fósforo e misturou-se o resíduo com cerca de 150 ml de água. Ocorreu a precipitação de um produto impuro oleoso, o qual foi extraído três vezes com 50 ml de acetato de etilo e após a evaporação, foi purificado por cromatografia em coluna (600 g de gel de sí lica; eluente: cloreto de metileno/metanol (30:1)· Produção: 15,0 g de um óleo (69% do valor teórico).

b) Hemi-sulfato do ácido 2-n-propil-benzimidazol-5-carboxílico

Preparou-se uma solução de 15,0 g (73 mMol) de 2-n-propil-benzimidazol-5-carboxilato de metilo e de 8 mg (200 mMol) de hidroxido de sodio numa mistura de 200 ml de água e de 400 ml de etanol e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Depois, destilou-se o álcool, acidificou-se a solução aquosa com ácido sulfúrico diluído (pH 4-5) e evaporou-se utilizando um evaporador rotativo. Filtrou-se por sucção o produto cristalizado, lavou-se com 50 ml de acetona e com 50 ml de éter dietilico e secou-se. Produção; 9,1 g (61% do valor teórico). Ponto de fusão: 220°C.

C^H^NgOg x 1/2 H₂SO₄ (253-26)

Calculado; 0 52.17 H 5.17 N 11.06 S 6.33

Encontrado: 51.87 5-23 11.11 6.41

c) 2-n-propil-5-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol

Preparou-se uma solução de 6,7 g (25 mMol) de hemi-sulfato do ácido 2-n-propil-benzimidazol-5-carboxílieo e de 4,9 g (25 mMol) de dicloridrato de 2-metil-amino-anilina em 200 g do ácido polifosfórico e agitou-se durante 5 horas à temperatura de 150°0 e depois verteu-se em 600 ml de água e alcalinizou-se com amónia concentrada enquanto se arrefecia com gelo. Extraíu-se a solução resultante tres vezes com 200 ml de acetato de etilo., tendo sido obtido um produto impuro, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (300 g de gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/etanol = 15:1). Produção: 2.8 de um óleo (39% do valor teórico).

°ιΑΛ <²⁹⁰·³⁷>

Calculado: C 74.16 H 6.25 U 9.29

Encontrado: 73.92 6.32 18.96

d) Ácido terc.-butil 4^>-/~~/~2-n-propil-5-(l-metil-benzimida- 39 zol-2-il)-benzimidazol-l-il 7ffletil 7bifenil-2-carboxílico e ácido terc.-butil 2-n-propll-6-(l-metil-benzimida· zol-2-il)-benzimidazol-l-il 7metil 7bifenil-2-carboxílico

Preparou-se uma solução de 2,0 g (6,9 mMol) de 2-n-propil-5-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol e de 0,91 g (7,5 mMol) de potássio tefc.-butóxido de potássio em 50 ml de dimetil-sulfóxido e agitou-se durante 90 minutos â temperatura ambiente e a seguir adicionou-se 2,6 g (7,5 mMol) de 4’-bromo-metil-bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e agi tou-se a mistura durante mais 15 minutos à temperatura ambien te. Depois verteu-se a mistura em 300 ml de água e extraíu-se 3 vezes com 50 ml de acetato de etilo. Após a evaporação da fase orgânica obteve-se um produto impuro, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (300 g de gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/metanol = 30:1). Por este processo, obteve-se 2,7 g (70% do valor teórico) de uma mistura de isómeros, a qual foi depois analisada por espectroscopia RMN verificando-se que continha cerca de 1,18 g de 4^,-_J/^_(2-n-propil-5-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e cerca de 1,52 g de 4’· <(2 -n-propil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il)-metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo.

Valor Β.^: 0,43 (cloreto de metileno/metanol = 19:1) e ) Γ2-n-propil-5-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il 7metil 7bifenil-2-carboxílico e 4'-ΓΓ2-n-propil

-6-(l-metll-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il 7metil 7bifenil-2-carboxílico

Dissolveu-se 2,70 g de mistura de isómeros obtida no exemplo ld em 100 ml de cloreto de metileno, misturou-se com 40 ml do ácido trifluoro-acético e agitou-se durante 4 ho ras â temperatura ambiente. Depois evaporou-se a mistura até à secagem in vácuo, dissolveu-se o resíduo em 100 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N, lavou-se a solução oom 50

- 40 ml de éter dietílico e provocou-se a precipitação da mistura de produtos por acidificação da fase aquosa com ácido acético. 0 sólido assim obtido foi submetido a cromatografia em coluna (400 g de gel de sílica, eluente: cloreto de metileno/metanol = 15:1) para proporcionar 0,7 g (58% do valor teórico) de 4-/~/~2-n-propil-5-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il_7raetil_7bifenil-2-carboxílico cujo ponto de fusão é de (500.60)

76.78 76.54

219-220 0.

°32^H2₈V2

Calculado: 0 76.78 H 5.64 M 11.19

Encontrado: 76.54 5.57 11.01

Valor R^: 0,15 (cloreto de metileno/metanol = 9:1) e 0,9 g (74% do valor teórico) de ácido 4’“/^—/^—2-n-propil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7ra©til_7bifenil-2-earbo xílico cujo ponto de fusão é de 217-218°C.

(500.60)

76.78 76.63 ^G32^H28^N4°2

N 11.19 11.29 ,64

Calculado:

Encontrado:

Valor R^: 0,40 (cloreto de metileno/metanol = 9:1).

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo:

ácido 4'-/T/^-2-n-propil-6-(1,6-dimetil-benzimidazol-2-il)~ben zimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico ácido 4’- ΓΓ2-Π- butil-6-(l-metil-5-bromo-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7bifenil-2-carboxílico ácido 4’ -ΓΓ2-Π -butil-6-(1-metil-5-metoxi-benzimidazo1-2-il)benzimidazol-l-ilJ7metil_7bifenil-2-carboxílico ácido 4’-/~/”2-n-butil-6-(l-n-butil-5-trifluoro-metil-benzimidazo1-2-il)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7bifenil-2-carboxilico ácido 4’2-n-butil-6-(l-n-hexil-5-metil-benzimidazo 1-2-il) -benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

ácido 4’-/”/”2-n-propil-6-(l-metil-5-fluoro-benzimidazol-2-il) -benzimidazol-l-il_7metil_7hifenil-2-carboxílico ácido 2-n-propil-6-(l-metil-5-cloro-benzimidazol-2-il)-benz imidazol-l-il_7metil_7'bifenil-2-carboxí lico.

Exemplo 2

Ácido 2-n-butil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7hif enil-2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-2^_2~2-n-butil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7'bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno. Rendimento: 43% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo

C₃₃H_3ON₄O₂ (514.60)

Calculado: C 77-02 H 5.88 N 10.89

Encontrado: 76.88 5-83 10.55

Valor R^: 0.42 (gel de sílica ; eluente: cloreto de metileno/ /etanol « 9:1)

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 515

Exemplo 5

Ácido 4’ -ΓΓ6 -(bifenil-4-carbonil-amino)-2-n-butil-benzimida zol-l-il__7metil__>7'bifenil-2-carboxílico. 0,25 HgO

Preparado análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-ΓΓ& -(bifenil-4-carbonil-amino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il__7me'fcíL7'bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno.

Rendimento: 70,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 316-317°C x 0,25 H₂0 (584-20)

Oalculado: Encontrado:

C 78.13 78.12

H 5.78 5.79

N 7.19 7.08

Valor R_f: 0,25 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo 4

Semi-hidrato de trifluoro-acetato do ácido 4 -(bifenil-il-4-amino-carbonil-amino )-2-n-butil-benzimídazo l-l-ilJ7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de v-ro -(bifenil-4-amino-carbonil-amino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il_7’metil__>7bif^,enil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de rnetileno. Rendimento: 97,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: 171-172°0

0_3θΗ₃₄Ν₄0₅ x CE₃C00H x 1/2 HgO (717,74)

Calculado: 0 66.94 H 5.06 N 7.81

Encontrado: 67.13 4.99 7.76

Valor R^: 0,25 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo5

Ácido 4’-2^_(6-benzeno-sulfonamido-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/”(6-benzeno-sulfonamido-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil__7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de rnetileno.

Rendimento: 75,0% do valor teórico, Ponto de fusão: 251-252°0 ^G31^H29^H3°4^S (539.65) Calculado: 0 69.00 Encontrado: 68.96

H 5.42 N 7-79 5.52 7.82

S 5-94 5.86

Valor R^: O.5O (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 50:45:5)

Exemplo 6

Ácido 4’- - (N-benzeno-sulfonil-metil-amino )-2-n-butil-ben zimidazol-l-il_7metil__7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4--Γ/-6 - (M-benzeno-sulfonil-metil-amino )-2-n-butil-benzimidazol-l-il__7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno. Rendimento: 70,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: 211-212°0

C H₅₁N₅O₄S (553.68)

Calculado: 0 69.42 H 5.64 N 7.59 S 5.79

Encontrado: 69.24 5.66 7.53 6.02

Valor R^: 0.55 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 50:45:5)

Exemplo 7

Trifluoroacetato do ácido 4’-/7Z~2-n-butil-6-(ciclo-hexil-metil-amino-carbonil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7hifenil-2-earboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 ’-//~2-n-butil-6-(ciclo-hexil-metil-amino-carbo nil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil__7hifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno .

Rendimento: 91,1% do valor teórico,

Ponto de fusão: 149-150°C σ₃₃Η_5θΝ₄Ο₅ x CE^COOH (652.71)

Calculado: C 64-41P H 6.02 R 8.58

Encontrado: 64.23 6.09 8.73

Valor R^: 0.25 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/

- 44 ./ /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo 8

Ácido 4 -ff 2-n-butil-6--(N--ciclo-]iexil-metil-acetamido )-benzimidazol-l-ilJ7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-2fZ^-2”¹i-butil-6-(N-ciclo-hexil“metil-acetamido)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de áçido trifluoro-acético em cloreto de metileno. Rendimento: 78,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 185-187°C

C₃₄H_3gN₃O₃ (557.70)

Calculado: C 75,95 H 7.51 N 7.81

Encontrado: 75.75 7.40 7.65

Valor R_f: 0.45 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 50:45:5)

Exemplo 9

Trifluoroacetato do ácido 4’-/”/^-6-(biciclo-hexil-4-carbonil-amino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/7Z6-(biciclo-hexil-4-carbonil-amino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno. Rendimento: 95,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: 104-106°0

C,_QH._cN,O„ x CE,COOH (705.82)

45 5 5 5

Calculado: C 68.07 H 6.57 N 5.95

Encontrado: 68.58 6.64 5.80

Valor R_f: 0.50 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amonia - 80:40:2)

- 45 Exemplo 10

Mono-hidrato de semi-trifluoroacetato do ácido 4 ‘-//“ô-íbioi clo-hexil-4-amino-carbonil-amino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4'-ΓΓ6 -(biciclo-hexil-4-amino-carbonil-amino)-2-n-butil-benzimidazol-l-ilJ7nietil_7bifenil-2-oarboxilato de tero.-butilo e de ácido de trifluoro-óacético em cloreto de me tileno.

Rendimento: 94,9% do valor teórico,

Ponto de fusão: 119-120°C

Ο_5θΗ₄₆Ν₄Ο₅ x 1/2 0E₃ COOH x H₂0 (681.83)

Calculado: C 68.7θ H 7.17 N 8.22

Encontrado: 68.32 6.91 7.81

Valor R_f: 0.30 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40: 2)

Exemplo 11

Di-hidrato do ácido 4 ’-rz2-n- butil-6-(3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il_7metil_-7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4'-ΓΓ2-η- butil-6-(3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno. Rendimento: 14,7% do valor teórico,

Ponto de fusão: 119-122°C

C₃₅H₅₁N₅O₄ x 2 H₂0 (533.63)

Calculado: C 69.58 H 6.19 N 7.38

Encontrado: 69·77 6.34 7.65

Valor R_f: 0.45 (gel de silica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40:2)

- 46 Exemplo 12

Semitrifluoro-acetato do ácido 4 '-ΓΓ2-Π -butil-6-(5-dime til-amino-naftalen-l-sulfonamino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bife nil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’- ΓΓ2-Π -bu t i 1- 6- (5-dime til- amino-naf t alen-1-sulfonamiiio )-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de me tileno.

Rendimento: 92,3% do valor teórico,

Ponto de fusão: 148-150°C

0₅₇H₃gN₄0₄S x 1/2 OP^OOOH (689.78)

Calculado: C 66.17 Η 5·33 N 8.12 S 4.64

Encontrado: 65.40 5.33 7.92 5.19

Exemplo 13 ácido 4’-/~'/”2-n-butil-6-(2,3-difenil-imido do ácido maleico) -benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-2^_/”2-n-butil-6-(2,3-difenil-imido do ácido ma leico)-benzimidazol-l-il_7metilJ7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno .

Rendimento: 82,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 236-237°0

C₄₁H₃₃N₃0₄ (631.73)

Calculado: C 77-95 H 5-27 N 6.65

Encontrado: 77.66 5.24 6.56

Valor R^: 0.65 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia =50:45:5)

Exemplo 14

Ácido 42-n-butil-6-(N-metano-sulfonil-2-fenil-etil-ami- 47 -

no )-I) enz imi dazo 1-1- i l_7me ti l_7bi feni 1- 2- c arboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-_J/^-/^-2-n-butil-6-(N-metano-sulfonil-2-fenil-etil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de me tileno.

Rendimento: 71,4% do valor teórico,

Ponto de fusão: 215-216°0

O₃₄H₃₅N₅O₄ (581.73)

Calculado: C 70.20 H 6.06 ΪΤ 7.22 S 5.51

Encontrado: 69.99 6.I4 7.25 5·55

Valor R^í 0.25 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo 15

Ácido 4’~/”/~2-n-butil-6-(2,3-dimetil-imido do ácido maleico)-benz imidazol-l-il_7metil_-_7bifenil-2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/”/~2--n-butil-6-(2,3-dimetil-imido do ácido ma leico)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno .

Rendimento: 69,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 289-290°C c₃₁h₂₉n₅o₄ (507.59)

Calculado: 0 73.35 H 5.76 N 8.28

Encontrado: 73.14 5.90 8.20

Valor R_f: 0.55 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 50:45:5)

Exemplo 16

Ácido 4’-/”£6-(N-benzeno-sulfonil-n-pentil-amino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il_7metilJ7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo 1 a partir de 4^t-/^_/^_6-(N-benzeno-sulfonil-n«-pentil-amino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il_7nietil_7kií^,®nil-2-car'boxilato de terc.-butilo e do ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno .

Rendimento: 83,9% do valor teórico,

Ponto de fusão: 243-244°C (609.78)

70.91 H 6.45 N 6.89

70.92 6.21 6.98

39 3 4

Calculado;

Encontrado.:

Valor Rx.: 0.45 (gel de sílica; eluente;

f’

S 5.26 5.19 acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo 17

Ácido 2-n-butil-6-(N-4-metoxi-benzeno-sulfonil-n-pentil-amino )-benzimidazo 1- l-il^TmetilJ/bif enil- 2-carboxí lico

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/”/~2-n-butil-6-(N-4-metoxi-benzeno-sulfonil-n-pentil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno. Rendimento: 84,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 207-208°C (639.81)

C 69.46 c₅₇h₄₁n₃o₅s

Calculado: C 69.46 H 6.46 N 6.57 S 5.01

Encontrado: 69.31 6.50 6.77 5.21

Valor R_f: 0.50 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo 18

Ácido 4’-/”Z”2-n-butil-6-(N-4-cloro-benzeno-sulfonil-metil-amino)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7bifenil-2-earboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’- ΓΓ2-Π- butil-6-(N-4-cloro-benzeno-sulfonil-me

- 49 til-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-barboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acótico em cloreto de metileno .

Rendimento: 84,8% do valor teórico,

Ponto de fusão: 240-241°C

C₅₂H_5OC1N₅O₄S (588.12)

Calculado: C 65.35 H 5.14 N 7.14 Cl 6.03 S 5.45

Encontrado: 65.02 5.30 7.17 6.21 5.46

Exemplo 19

Ácido 42-n-butil-6-(N-fenil-metano-sulfonil-metil-amino) -benzimidazol-l-il_7^m®til__7bif enil- 2-car boxílico

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo 1 a partir de 4*-/V~²“ⁿ”butil-6-(N-fenil-metano-sulfonil-metil -amino )-benzimidazol-l-il_7metil__7bifenil-2-earboxilato de terc.-butilo e de.ácido trifluoro-acótico em cloreto de metileno .

Rendimento: 54,9% do valor teórico,

Ponto de fusão: 208-209°C

0₃₅H₃₃N₃0₄S (567.70)

Calculado: C 69.82 H 5.86 N 7.40 S 5.65

Encontrado: 69.54 5«79 7.47 5.59

Exemplo 20

Ácido 4’- cl ’2-n-butil-6-(N-4-metil-benzeno-sulfonil-metil-amino)-benzimidazol-l-ilJ7metil-bifenil-2-carboxílião

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-//2-n-butil-6-(N-4-metil-benzeno-sulfonil-me til-amino )-benzimidazol-l-il_>>>7nietil_w7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acótico em cloreto de metileno .

Rendimento: 92,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: 259-26O°C

CrarjHrjrjNi-jO ι S

33 3 4

Calculado: Encontrado:

(567.70)

C 69.82 H 5.86 N 7-40

69.70 5.90 7-44

Valor R^: 0.25 (gel de sílica; eluente; /etanol/amónia = 80:40:2)

S 5.65 5.68 acetato de etilo/

Exemplo 21

Ácido 42-n-butil-6-(N-n-propil-sulfon.il-metil-amino )-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil~2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4^,-_J/”2”2-n-butil-6-(N'-n-propil-sulfonil-metil-ami no)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno. Rendimento: 67,3% do valor teórico,

Ponto de fusão: 222-223°C c₂₉h„_WCalculado: Encontrado:

(519.66)

C 67.03

67.02

H 6.40 N 8.09 s 6.17

6.49 8.04 6.18

Valor R_f: 0.20 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo 22

Ácido 4’ -rc '2-n-butil-6-(N-4-metoxi-benzeno-sulfonil-n-propil -amino )-benzimidazo l-l-il^metil^bif enil- 2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4'-ΓΓ2 -n-but i 1-6-( íf-4-metoxi-benze no- sulfonil-n-propil-amino )-benzimidazol-l-il_—7metil_7'bifenil-2-carboxila to de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno.

Rendimento: 86,4% do valor teórico

Ponto de fusão: 227-228°C

C₅₅H₅₇N₅O₅S (611.75)

Calculado: C 68.72 H 6.10 N 6.87 S 5.24

- 51 Encontrado: 0 68.54 6.20 6.88 5·25

Valor R^: 0.25 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etano1/amánia = 80:40:2)

Exemplo 25

Ácido 4’-/£2-n-butil-6-(N-4-metil-benzeno-sulfonil-n-propil -amino )-benzimidazol-l-il_7metilJ7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/”/”2-n-butil-6-(N-4-metil-benzeno-sulfonil-n-propil-amino)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno.

Rendimento: 82,8% do valor teorico,

Ponto de fusão: 223-224°C

C₅₅H₅₇N₅0₄S (595.76)

Calculado: 0 70.56 H 6.26 N 7.05 S 5.38

Encontrado: 70.25 6.20 7.24 5.61

Valor R^: 0.28 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etano1/amonia = 80:40:2)

Exemplo 24

Ácido 4’-/~£2-n-butil-6-(N-4-cloro-benzeno-sulfonil-isopropil-amino )-benzimidazol-l-il__7^m6'til>7Bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/^-/^_2-n-butil-6-(lí-4-cloro-benzeno-sulfonil-isopropil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxi lato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno.

Rendimento: 82,1% do valor teorico,

Ponto de fusão: 260-261°0

O₅₄H₅₄C1N₅O₄S (616.17)

Calculado: 0 66.28 H 5.56 N 6.82 Cl 5.75 S 5.20

66.05 5.77 7.05 5.87 5.34

Encontrado:

Valor R_f: 0.30 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo 25

Ácido 6-(N-benzoil-isopropil-amino )-2-n-butil-benzimidazol-l-il_7metil__7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’- -(N-benzoil-isopropil-amino )-2-n-butil-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butil e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno. Rendimento: 58,3% do valor teórico,

Ponto de fusão: 209-210°C

^Ο?5^Ηπ^Ν& Calculado:	(545.68) c 77.04	H 6.46	N 7.70
Encontrado:	76.66	6.57	7.65
Valor R_f: 0.20 (gel de	sílica; 1	eluente: acetato de etilo/
/etanol/amónia = 80:40:	:2)

Exemplo 26

Hemi-hidrato do ácido 4’-/^_/^_2-n-hutil-6-(lH,3H-quinazolin-2,4“dion-3“il)~benzimidazol-l-il__7metil_7bif enil- 2-carboxí li 00

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/~/~2-n-butil-6-(lH,3H-quinazolin-2,4-dion-3-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno. Rendimento: 53,1% do valor teórico,

Ponto de fusão: 33θ-34Ο°Ο ^G33^H28^N4°4 ^{x 1/2 H}2° (553.61)

Calculado: 0 71.59 H 5.28 N 10.12

Encontrado: 71.19 5.33 10.22

- 53 Exemplo 27

Ácido 4 '-CC 2-n-but i 1- 6- (N- 4- c lor o -b enz eno- s ulf o ni 1-b enzil-amino )-benzimidazol-l-il_7metil__>/bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4‘-/~/”2-n-butil-6-(Ν-4-cloro-benzeno-sulfonil-benzil-amino )-benzimidazol-l-il_7metil__7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno.

Rendimento: 64,5% do valor teórico, Ponto de fusão: 212-213°C
G₃qH₅₄C1N₃O₄S (664.22) Calculado: C 68.72 H 5.16	N 6.33	Cl 5.34	S 4.83
Encontrado: 68.76 5.27	6.39	5.62	4.81
Valor R-: 0.28 (gel de sílica;	eluente:	acetato de	etilo/
MV /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo 28

Ácido 4 '-CC^ -butil-6-(N-n-butano-sulfonil-benzil-amino)-benzirnidazol-l-il_7metil_7bifenil·-2-earboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 '-CC 2-n-butil-6-(N-n-butano-sulfonil-benzil-amino )-benzimidazol-l-il_7metil__7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno .

Rendimento: 66,4% do valor teórico;

Ponto de fusão: 193-194°C

C^H^O^S (609.78)

Calculado: 0 70.91 H 6.45 N 6.89 S 5.26

Encontrado: 70.76 6.54 6.94 5·4Ο

Valor R_f: 0.25 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia == 80:40:2)

Exemplo 29

Ácido 4 '-ΓΓ2-Π -butil-6-(N-6,7-dimetoxi-naftalen-2-sulfonil-metil-amino )-benzimidazol-l-il_7^melíl__7hifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 '-ΓΓ 2-n-buti1- 6- (N- 6,7-dime toxi-naftalen-2-sul fonil-metil-amino )-benzimidazol-l-ilJ7metil_iJ7hifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno.

Rendimento: 87,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: 261-262°0

O₃₈H₃₇N₃O₆S (663.79)

Calculado: C 68.76 H 5.62 N 6.33 S 4.83

Encontrado: 69.00 6.00 6.15 5.07

Valor R_f: 0.23 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia = 80:40:2)

Exemplo 30

Ácido 4’-//”2-n-butil-6-(2-oxo-3,4-tetrametileno-pirrolidin-l-il)benzirnidazol-l-il_/m®til_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 '-/T2-_Q -buti 1-6- (2-oxo-3,4-tetrametileno-pirro. lidin-l-il)-benzimidazol-l-il__>>7metil_->7hifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de me tileno.

Rendimento: 38,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: 146-148°C

C₃₃H₃₃N₃O₃ (519.65)

Valor R_f: 0.30 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Exemplo........31

Ácido 4’-/”/~2-n-butil-5-(2-oxo-3,4-tetrametileno-pirrolidin-l-il)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7hifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4'-/~/^_2-n-'butil-5-(2-oxo-3,4-tetrametileno-pirro lidin-l-il)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7bifenil-2-carbQxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de me tileno.

Rendimento: 15,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo

C₃₃H₃₃M₃O₅ (519.65)

Valor R_f: 0.20 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Exemplo 32

Ácido 4’-/”'C2-n-butil-6-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-benzimi dazol-l-il__7metil_7bif enil-2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4^,-/~/~2-n-butil-6-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno. Rendimento: 86% do valor teórico,

Ponto de fusão: a partir de 120°C (sinterização)

O₅₂H_3?E₃O₂ (495.70)

Calculado: C 77,54 H 7,52 N 8,48

Encontrado: 77,54 7,24 8.19

Valor R^: 0.35 (gel de sílica, eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Exemplo 33

Ácido 4’- ff '2-n-butil-6-heptametileno-imino-benzimidazol-l i lJ7metilJTbifehi1“2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 2, a partir de 4'-ff2 -n-butil-6-heptametileno-imino-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de á eido trifluoro-acático.

Rendimento: 71% do valor teórico, Ponto de fusão: 195-198°0

C₃₂H₃₇N₃O₂ (495.60)

Calculado: C 77.55

Encontrado: 77.40

H 7.52 7.66

N 8.48 8.23

Valor R^: 0.40 (gel de silica; eluente: cloreto de rnetileno/ /etanol =9:1)

Exemplo 34

Ácido 4 '-CL 2-η-Ιηιΐί1-6-(ριρθΓίάΐη-1-ί1)6θηζϊΒΐίάΗΖθ1-1·ΐ1_ι_7πιθ til 7bifenil-2-oarboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’“/”/”2-n-butil-6-(piperidin-l-il)-benzimidazol-l“il_7metil__7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-aeótico.

Rendimento: 84% do valor teórico,

Ponto de fusão: 199-2OO°C

^C30^H33^H3°2 <⁴⁶⁷·⁶⁰)
Calculado:	0 77-06	H 7-11	N 8.99
Encontrado:	76.85	7.28	9.02
Valor Rf: 0.40	(gel de	sílica; <	eluente: cloreto de rnetileno/
/etanol =9:1)

Exemplo 35

Ácido 4’-/ /”2-n-butil-6-(4-metil-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il__7metil__7bifenil-2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de vCfr -n-butil-6-(4-metil-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático.

Rendimento: 82% do valor teórico,

Ponto de fusão: 162-165°0

0₅₁H₃₅N₅0₂ (481.60)

Calculado: C 77.31 H 7.33 N 8.73

Encontrado: 77.20 7.19 8.63

Valor R^: 0.40 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Exemplo 36

Ácido 4 '-ff 2 -n-butil-6-hexametileno-imino-benzimidazol-l-i l_7me ti l__7bi f eni 1- 2- c arboxí lico ^C31^H35^N3°2 Calculado: Encontrado:

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 ’-f( 2-n-butil-6-hexametileno-imino-benzimidazol -1-i1)-metil_7bifeni1-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático.

Rendimento: 34% do valor teórico,

Ponto de fusão: 197-199°C (481.60)

C 77.31 H 7.33 N 8.73

76.99 7.35 8.62

Valor R^: 0.40 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Exemplo 37

Ácido 4’-/'C2-n-propil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol -l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 '-rc 2-n-propil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático.

Rendimento: 60% do valor teórico,

Ponto de fusão: 208-210°C ^C29^H29^N3°5 (467.60)

Calculado: C 74-49 H 6.25 N 8.99

Encontrado: 74.00 6.29 8.90

Valor R_f: 0.50 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/

- 58 /etanol = 9:1)

Exemplo 58

Ácido 4'C2-n-propil-6-(propano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-ilJ7raetil-7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4'-27Zr²-ⁿ”P^roPⁱ-¹-^-6-(propano-sultam-l-il)~benzimi dazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 49% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo
^G27^H27^N3°4^S	(489.58)
Calculado:	C 66.23	H 5.56	N 8.56	S 6.55
Encontrado:	66.08	5.50	8.37	6.51
Valor R_f: 0.47	(gel de	sílica; ι	eluente:	cloreto de metileno/
/etanol = 9:1)

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 490

Exemplo 59

Ácido 4’-//”2-n-propil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l -ilJ7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de4’-/”/”2-n-propil-6-(butan.o-sultam-l-il)-benzimidazo 1-l-il_7me ti l__7bi fenil-2-carboxi lato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 57% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo ^C28^H29^K3°4^S

Calculado: C 66.77 H 5-80 N 8.34 S 6.37

Encontrado: 66.59 5.77 8.18 6.33

Valor R : 0.51 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Espectro de massa: (M+H) = 504

Exemplo 40

Ácido 4’-/”/”2-n-butil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l« -i ljme t i l_7bi feni 1- 2-c ar bo xí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/”/”2-n-butil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimida zol-l-il_7roetil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético.

Rendimento: 51% do valor teórico, Ponto de fusão: 203-205°C c₂₉h₃i_WCalculado: Encontrado:

(517.63)

C 67.29 H 6.04 67.22 5.97

N 8.12 S 6.19 7.97 6.10

Valor R^: 0.52 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:l)

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 518

Exemplo 41

4'-££ 2-n-butil-6-(benzoxazol-2-il)-benzimidazol-l-il__7roe til_7-2-(ÍH-tetrazol-5-il)-bifenilo

a) 2-n-butil-5-(benzoxazol-2-il)-benzimidazol

Adicionou-se, gota a gota, 1,45 g (12 mMol) de cloreto de tionilo, à temperatura de 1O°G, sob agitação, a uma suspensão de 2,52 g (10 mMol) de ácido 2-n-butil-benzimida zol-5-carboxílico em 15 ml de N-meti1-pirrolidinona. Agitou-se a mistura mais 15 minutos à temperatura ambiente e depois adicionou-se 1,51 g (11 ώΚοΙ) de 2-amino-fenol e aqueceu-se a mistura à temperatura de 140°C durante 2 horas. Depois verteu -se a mistura sobre cerca de 50 g de gelo e adicionou-se 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 30% sob agitação. Filtrou-se por sucção o produto impuro precipitado e purificou-se por cromatografia em coluna (300 g de gel de sílica; eluente: cloreto de metileno + 3% de etanol).

Rendimento: 1,2 g (41% do valor teórico),

Ponto de fusão: 118-120°C ^G18^H17^N3° ¢294-56)

Calculado: C 74.20 H 5.88 N 14.42

Encontrado: 73.98 5.97 14.20

b) Mistura isomérica de nitrilo do ácido 4’-/7Z”2-n-butil-6-(benzoxazol-2-il)-benzimidazol-l-il__7metil_7bifenil-2-car boxílico e nitrilo do ácido 4‘-/”/”2-n-butil-5-(benzoxazol -2-il)-benzimidazol-l-il 7metil 7’bif enil-2-carboxí lico

Preparou-se uma solução de 1 g (3,43 mMol) de 2-n -butil-5-(benzoxazol-2-il)-benzimidazol e de 0,98 g (3,60 mMol) de nitrilo do áddo 4’-bromo-metil-bifenil-2-carboxílico em 20 ml de dimetil-sulfóxido e misturou-se com 0,41 g (3,6 mMol) de terc.-butóxido de potássio e agitou-se durante 48 ho ras à temperatura ambiente. Depois verteu-se a mistura sobre 100 ml de água, saturou-se eom cloreto de sódio e extraíu-se três vezes eom 30 ml de acetato de etilo. Submeteu-se a croma tografia em coluna (200 g de gel de silica; eluente: acetato de etilo/éter do petóleo (1:1) tendo-se obtido 1,4 g (85% do valor teórico) de uma mistura de isómeros na proporção de 1:1 iniciando-se a precipitação dessa mistura a partir de 130°C. ^C32^H26^N4° (482.59)

Calculado: C 79-64 H 5.43 N 11.61

Encontrado: 79*64 5-36 11.59

c) 4’2-n-buti1-6-(benzoxazo1-2-il)-benzirnidazo1-1-i1_7me t il 7-2-(1Η~ t e trazo 1-5-i 1 )-bif eni lo

Misturou-se uma solução da mistura isomérica (1:1) de nitrilo do ácido 4’-/”/”2-n-butil-6-(benzoxazol-2-il)-benzi midazol-l-il__7metil_7bifenil-2-carboxílico e de nitrilo do ácido 4'-22-n-butil-5-(benzoxazol-2-il)-benzimidazol-l-ilJ7metil 7’bifenil-2-carboxílico em 20 ml de dimetil-formamida

com uma quantidade de 2 g de cloreto de amónio e 2 g de azida de sódio e aqueceu-se a uma temperatura entre 120° e 130°C du rante 4 horas. Depois de se ter adicionado mais 2 g de cloreto de amónio e 2 g de azida de sódio aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 120 e 130°0 durante mais 18 horas e seguida mente verteu-se sohre 100 ml de agua. Filtrou-se por sucção o produto precipitado e separou-se por cromatografia em coluna (300 g de gel de sílica; eluente: cloreto de metileno + 3% de etanol).

Produção: 100 mg (20% do valor teórico) no estado amorfo. ^G32^H27^N7° (525.62)

Calculado: 0 73.12 H 5.18 N 18.66

Encontrado: 73.10 5.50 18.42

Valor R^: 0.75 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo ao do Exemplo 41:

4'-ΛΓ2-η -butil-6-(4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benz irnidazo1-1-il_7metil_7“2-(ÍH-tetrazo1-5-il)-bifenilo

4’-// 2-n-propil-6-(4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-ben zimidazol-l-il_7roetil_7-2-(lH-te tr azo l-5-il)~bif enilo

4--ΛΓ2 -etil-6-(4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimi dazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

42-n-butil-6-(2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

4'-/*/-2-n -propil-6-(2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

2-etil-6-(2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bif enilo

4'-ΓΓ2-η -pro pil-6-(2-me ti1-4,5-di-hidro-piridaz in-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7metil__-7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bif enilo

4'-££ 2-n-propil-6-(2-benzil-4,5-di-hidro-piridazin-3-on-6-il )-benzimidazol-l-il_7metil__7”2-(lH-te tr azo l-5-il)-bif enilo

4’-/~£ 2-n-butil-6-(1-metil-imidazolin-2-il)-benzimidazo1-1-ilJ7nietilJ7-2-(IH- te trazol-5-il)-bif enilo

4^x-££ 2-n-propil-6-(l-n-hexil-imidazolin-2-il)-benzimidazol- 1-i l_7me til__7-2-(IH-1 e tr azo 1-5-i 1 )-bif eni lo ’ -££ 2-n-butil- 6- (1-n-butil-imidazo lin- 2-il )-benzimidazo 1-láil_7metil__7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo ⁴'-ΓΓ2 -n-propil-6-(l-ciclo-propil-imidazolin-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(m-tetrazol-5-il)-bifenilo v-ZT 2-n-propi1-6-(1-ciclo-hexil-imidazolin-2-il)-benzimida zo 1-1-i l__7me t i 1^7-2-(IH-1 e tr az o 1-5-i 1 )-bi f eni lo

4'-££ 2-n-propil-6-(l-metil-imidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7“2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

4^x-£J^n— butil-6-(l-metil-imidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7 -metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

6'-££ 2-n-propil-6- (l-n-propil-imidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo ’ -££ 2-n-pro pi 1- 6- (1-n-hexi 1-imidaz o 1- 2- il )-benzimidaz o 1-1-ilJ7raetil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bif enilo

4'-££ 2-n-butil-6-(l-n-butil-imidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(IH-tetrazol-5-il)-bifenilo '-££ 2-n-propil-6-(l-ciclo-propil-imidazol-2-il)-benzimidazol-l-il__7nietil_—7-2-(lH-tetrazol-5-il )-bif enilo

V-££ 2-n-propil-6-(l-ciclo-hexil-imidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(IH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Exemplo 42 * -££ 2-n-propil-5- (1-me til-benzimidazo 1-2-il )-benzimidazo 1-l-il_J7metilJ7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo e

4’-/”£2-n-propil-6-(1-metil-benzimidazo1-2-il)-benzimidazol- 63 -

-l-il_7metil_7“2-(IH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de uma mistura de nitrilo do ácido -n-pro pil-5- (l-metil-benz imidazol- 2-il)-benz imidazol- l-ilJ/metiV/bifenil-2-carboxílico e de ni trilo do ácido 4’-/7/~² ^η~Ρ^ΓΟΡ4·ϊ: -6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7bife nil-2-carboxílico e de azida de sódio em dimetil-formamida. isómero em 5

Rendimento: 29% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo

C₃₂H₂₈H₈ (524.61) calculado: 0 75.26 H 5.58 H 21.56

Encontrado: 73.03 5.22 21.26

Espectro de massa: (K + H)* = 525 isómero em 6

Rendimento: 34% do valor teónoo,

Ponto de fusão: 198-200°C ^G32^H28^N8 (524.61)

Calculado: C 73.26 H 5-38 N 21.36

Encontrado: 73.11 5.27 21.19

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 525

Exemplo 43

4’-/”/” 2-n-butil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_J7metil_7“2-(lH-tetrazol-5~il)-bif enilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 de nitrilo do ácido 4'-/~/~2-n-butil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7bif enil- 2-carboxí lico e de azida de sódio em dimetil-formamida.

Rendimento: 28% do valor teórico,

Ponto de fusão: 224-226°C

Ο₅₃Η_3θΝ_θ (538.63)

Calculado: C 73.58 H 5.61 N 20.81

Encontrado: 73.31 5.73 19.99

Valor Rf: 0.76 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 539

Exemplo 44

4'-/7'2 -n-butil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7· metil__7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifen.ilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de nitrilo do ácido 4’-/”/~2-n-butil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico e de azida de sodio em dimetil-formamida.

Rendimento: 20% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo

^C3O^H31^N7° Calculado:	(505.63)	N 17.33
C 67.94	H 6.23
Encontrado:	67.67	6.13	17.52
Valor R-: 0 f	.30 (gel de	sílica; '	eluente: cloreto de metileno/

/etanol = 9:1)

Exemplo 45

4’-2~’,Z'2-n-butil-6-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-benzimidazol-1- i l__7me t i 1__7 - 2 -(ÍH-tetrazo1-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de nitrilo do ácido 4 '-ΓΕ 2-n-butil-6-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-ilJ7nietil_7*'2-carboxílico e de azida de sodio em dimetil-formamida.

Rendimento: 8% do valor teórico,

Ponto de fusão: sinterização a partir de 148^UG

0₃₂H₅₇N_? x HC1 (519,70)

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 520

Exemplo 46

4’-/ l_ 2-n-butil-6-(4,4-tetrametileno-glutarimido)-benzimidazol-l-il/7metil_7“4-eloro-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de ni trilo do ácido 4^/^/^2^-1^11-6-(4,4-tetra metileno-glutarimido)-benzimidazol-l-il^/metil/T-4-cloro-bife fenil-2-carboxílico e de azida de sodio em dimetil-formamida. Rendimento: 40% do valor teórico,

Ponto de fusão ^G54^H34^1í7⁰2^CÍ1Calculado: Encontrado:

sinterização a partir de 160 C (608.16)

C 67.15 H 5.64 E 16.12

66.90 5.86 15.86

Valor R^: 0.50 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9íl)

Exemplo 47

4'-ΓΖ2 -n-butil-6-(propano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de ni trilo do ácido 4’-//”2-n-butil-6-(propano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il 7metil 7bifenil-2-carboxilico * IV «W· e de dimetil-formamida.

Rendimento: 46% do valor teórico,

Ponto de fusão: 203-205°C

C₂₈H₂₉N₇0₂S (527.70)

Calculado: C 63.73 H 5.54 E 18.58 S 6.08

Encontrado: 62.52 5.56 18.40 6.00

Valor R_f: 0,35 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9íl)

Exemplo 48

4'-ZZ^_2- n-butil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7- 66 meti1_7-2-(ÍH-tetrazo1-5-i1)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de nitrilo do ácido 4'- CC 2-n-butil-6- (butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7bif enil-2-carboxí lico e de azida de sodio em dimetil-formamida.

Rendimento: 50% do valor teórico,

Ponto de fusão: 189-191° C

°29^H31^N7°2^SCalculado:	(541.70) 0 64.30 H 5.95	N 18.10	s 5.92
Encontrado:	64.40 5.75	17.90	5.85
Valor R„: 0.37	(gel de sílica; ,	eluente: cloreto de metileno/
/etanol =9:1)
Exemplo 49

4’-/T 2-n-propil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazo1-1-11^7 metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo a partit de nitrilo do ácido 4 '-CC 2-n-propil-6- (butano-sultam-l-il )-benzimidazol-l-il_7nietil_7bif enil-2-carboxí lico e de azida de sodio em dimetil-formamida.

Rendimento: 37% do valor teórico, -o,

Ponto de fusão c₂₈h₂₉k₇0₂s Calculado: Encontrado:

204-2060 (527.63)

C 63.73 H 5.54 63.70 5.49

N 18.58 18.37

S 6.08 6.19

Valor R_f: 0.36 (gel de sílica; eluente,: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Espectro de massa: m/e = 527

Exemplo 50

Mistura de 4*-/~/”2-n-butil-6-(2-hidroxi-ciclo-hexil-amino-car bonil )-benzimidazol-l-il-7metil_J7“2-(lH-tetrazol-5-il)-bÍ fenilo e de v-CC ’2-n-butil-5- (2-hidroxi-ciclo-hexil-amino- 67 -

-car‘bonil)-benzimidazol-l-il_7inetil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-’bi fenilo

Preparado por um prooesso análogo ao do Exemplo 41 a partir de uma mistura de nitrilo do ácido 4'-Γ22 -n-butil-6-(2-hidroxi-ciclo-h.exil-amino-carbonil)-benzimidazol-lil_7“^metil__7t>ifenil-2-carboxílieo e de nitrilo do ácido 4’-££ 2-n-butil-5- (2-hidroxi-ciolo-hexil-araino-carbonil)-benzi midazol-l-il_7metil_7t>ifenil-2-carboxílico e de azida de sódio em dimetil-formamida.

Rendimento: 8% do valor teórico,

Ponto de fusão: 198-200°C c₅₂h₅₅n_?o₂ (549.70)

Valor R_f: 0,30 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 550

Exemplo 51

V-££ 2-n-butil-6-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzimidazol-l-il7 -me ti1_7-2-(ÍH-te trazo1-5-i1)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de nitrilo do ácido 4*-/”/^_2-n-butil-6-(2-oxo-pir rolidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-t'if®iiil-2-carboxí lico e de azida de sódio em dimetil-formamida.

Rendimento: 15% do valor teórico,

Ponto de fusão: 153-155°C o₂₉h₂₉h₇° Calculado: Encontrado (491.60)

70.85 H 5.95

70.79 6.17

N 19.95 19-71

Valor R^: 0,45 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 492

Exemplo 52

Mistura de 4 '-ZT2 -n-butil- 6- (1,1-dime ti 1- 2-hidro xi- e til-ami no-car bonil)-benz imidazol- l-il_7metil_7-2- (lH-tetr azol-5-il)-bifenilo e de 4'-2fZ^_2-n-butil-5-(l,l-d.imetil-2-hidroxi-etil -amino-carbonil)-benzimidazol-l-il_7ffi^^^_J7-2- (lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de uma mistura nitrilo do ácido 4 '-CL 2-n-butil-6-(1,1-dime til-2-hidroxi-etil-amino-carbonil)-benzimidazol-l-il_c_7metil_7bifenil-2-carboxílico e de nitrilo do ácido 4'7”7”2-n-butil-5-(l,1-dimetil-2-hidroxi-etil-amino-carbonil)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico e de azida de sodio em dimetil-formamida.

Rendimento: 14% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo σ_5ΟΗ₃₃Ν_γΟ₂ (523.60)

Valor R^: 0,30 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9íl)

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 524

Exemplo 55

4’7“2-n-butil-6-(2-oxo-hexametileno-imino)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de nitrilo do ácido 42-n-butil-6-(2-oxo-hexame ti leno-imino )-benzimidazol-l-il_iJ7-metil__7bif enil-2-carboxí lico e de azida de sódio em dimetil-formamida.

Rendimento: 34% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo

C H 31 ₃₃ΝγΟ

Calculado: Encontrado: Valor R^: 0.15 /etanol = 9í1) (519.70)

C 71.65 H 6.40 N 18.87

70.99 6.32 18.75 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/

Exemplo 54 ’ -/Y”2-n-propil-6“ (2-oxo-piperidin- 1-il )-benzimidazo l-l-il_7 -metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de nitrilo do ãcido 4’-/^-Z”²“ⁿ”P^roP^il”6-(2-oxo-pi peridin-1-il )-benz imidazol-l-il__7-metil_7bif enil-2-carboxí lico e de azida de sódio em dimetil-formamida.

Rendimento: 14,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: sinterizaçao a partir de 125 0 ^G29^H29ⁿ7° (491.60)

Valor R.£Í 0,25 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Espectro de massa: (Μ + H)* = 492

Exemplo 55

4'-/Z 2-n-butil-6-(3,3-dimetil-glutarimido)-benzimidazol-l-il_7meti1_7-2-(1H-tetrazo1-5-i1)-bifenilo

a) 2-n-butil-6-(3,3-dimetil-glutarimido)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(1-trif enil-metil-tetrazol-5-il)--bif enil

Adicionou“se 1,8 g (5,3 mMol) de 4’-bromo-metil-2-(1-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo a uma solução de 1,04 g (3,3 mMol) de 2-n-butil-5-(3,3-dimetil-glutarimido)-benzimidazol e de 425 mg (3,8 mMol) de terc.-butóxido de potássio em 25 ml de dimetil-sulfóxido. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente e depois verteu-se em 150 ml de água sob agitação, extraíu-se três vezes com 30 ml de acetato etilo e depois procedeu-se a secagem dos extratos orgânicos e à concentração por evaporação. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (300 g de gel de sílica; eluente: acetato de etilo/áter do petróleo (2:1). Pro dução: 400 mg (15% do valor teórico); valor R_f: 0,38 (acetato de etilo/áter do petróleo a 6:1)

b) 4’-Z“Z”2 -n-butil-6-(3,3-dimetil-glutarimido)-benzimidazol-l-il__7^metil_7“2-(lH-tetrazol-5-il)-bif enilo

Preparou-se uma solução de 400 mg (0,5 mMol) de 4’-/~Z“2-n-butil-6-(3,3-dimetil-glutarimido)-benzimidazol-l-il__7-metil_7-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo em 10 ml de metanol e misturou-se com 1,5 ml de uma solução meta nóliea de ácido clorídrico e agitou-se durante duas horas à temperatura ambiente, depois concentrou-se por evaporação, mis turou-se o resíduo com 15 ml de água e alcalinizou-se com uma solução de amánia concentrada após o que o produto proporcionou uma solução. Após acidificação com ácido acético glacial, observou-se a precipitação de um produto impuro, o qual foi depois purificado por cromatografia em coluna (150 g de gel de sílica; eluente: cloreto de metileno + 5% de etanol). Produção: 150 mg (55% do valor teórico)

Ponto de fusão: 184-186°0

Calculado: Encontrado (547.70)

C 70.18

69.98

H 6.07 N 17.90 6.20 17.67

Exemplo 56 v-CC '2-n-butil-β- (N-metil-amino-carbonil-n-pentil-amino )-benzimidazol-l-il__7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bif enilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 55 a partir de 4’-Z^_Z”2-n-butil-6-(N-metil-amino-carbonil-n-pentil-amino )-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e ácido clorídrico em etanol.

Rendimento: 55,8% do valor teórico,

Ponto de fusão: 124-126° C C₅₅H₅₈N₈0 (550.71)

Valor R : 0,25 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol = 9:1)

Calculado: C 69.79 H 6.95 N 20.35

Encontrado: 69·78 7·Ο5 20.31

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 492

Exemplo 57

Di-hidrato de 2-n-butil-5-(N-metil-amino-carbonil-n-pen til-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bi fenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 55 a partit de 4’-2f”Z”2-n-butil-5-(N-metil-amino-carbonil-n-pentil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(l-trifenil-metil -tetrazol-5-il)-bifenilo e ácido clorídrico em etanol. Rendimento: 76,2% do valor teórico,

Ponto de fusão: 201-203°0

C₅₂H₅₈N₈0 x 2 H₂0 (586.74)

Calculado: 0 65.50 H 7.21 N 19.09

Encontrado: 65·43 7*07 19.12

Exemplo 58

Hidrato de 4^,“/7^2“ⁿ’“kutil-6-(N-ciclo-hexil-aniino-carbonil-n-pentil-amino )-benzimidazo l-l-il_J7metilJ7-2- (lH-tetrazo 1-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 55 a partir de 4'-ΓΓ2-°- butil-6-(N-c iclo-hexi1-amino-c arbo nil-n-pentil-amino )-benzimidazo 1-1-11^7^^11-7-2- (1-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e ácido clorídrico em etanol. Rendimento: 95,2% do valor teórico,

Ponto de fusão: 128-132°G

0₃₇H₄₆N₈0 x HgO (636.84)

Calculado: 0 69-78 Η 7·59 N 17.59

Encontrado: 69.61 7.71 17.41

Valor R^: 0.45 (gel de sílica; eluente: etanol/amónia = 80/40/2)

- 72 Hidrato de 4’-/”/”2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-amino-earbonil-n-pentil-amino)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7-2-(IH-tetrazol-5

-il)-bifenilo

Exemplo 59

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 55 a partir de 4’-/7/^_2-n-butil-5-(N-ciclo-hexil-amino-carbonil-n-pentil-amino )-benzimidazol-l-il__7metil__>7-2- (1-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e ácido clorídrico em etanol. Rendimento: 88,6% do valor teórico,

Ponto de fusão: 117-120°C ^G37^H46^N8° ^{x H}2° (636.84)

Calculado: C 69.78 H 7.59 N 17.59

Encontrado: 70.06 7.58 17.56

Valor R_f: 0,45 (gel de sílica; eluente: etanol/amónia » 80/40/2)

Exemplo 60

Hidrato de 4*-/~2-n-butil-6-(5-dimetil-amino-naftalen-l-sulfo namino )-benzimidazol-l-il_7metil__7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao Exemplo 55 a partir de 4’-/~/2-n-butil-6-(5-dimetil-amino-naftalen-l-sulfo namino )-benzimidazol-l-il__7metil_7-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e ácido clorídrico em etanol. Rendimento: 44,7% do valor teórico,

C₅₇H₅₆N₈O₂S x HgO (674.81)

Calculado: C 65.85 H 5.67 N 16.60 S 4.75

Encontrado: 65.80 5-46 16.42 4·9θ

Exemplo 61

Ácido 4’-/”£2-n-butil-6-(2-oxo-3,4-tetrametileno-pirrolidin -l-il)-benzimidazol-l-il 7metil 7bifenil-2-carboxílico

Dissolveu-se 420 mg (0,81 mMol) de ácido 4’-/Y2' -n-butil-6-(2-oxo-l,2-di-hidro-3,4-tetrametileno-pirrol-l-il)· -benzimidazol -l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico numa mistura de 60 ml de metanol e de 60 ml de acetato de etilo e hidrç) genou-se com a adição de 200 mg de paládio-em-carvão (10%) sob uma atmosfera de hidrogénio, à pressão de 5 bar e à temperatura de 40°C. Removeu-se o catalisador, filtrando-o por suo ção, evaporou-se o solvente e purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna (200 g de gel de sílica; eluente: cloreto de metileno + 3% de etanol).

Rendimento: 260 mg (62% do valor teórico),

Ponto de fusão: amorfo O₅₃H₃₅N₃O₃ (521.67)

Calculado: C 75.98 H 6.76 N 8.06

Encontrado: 75*75 6.62 8.24

Exemplo 62

Mistura de 4’-/”/~2-n-butil-6-(5,5-pentametileno-oxazolin-2-il)-benzimidazol-l-il_7-metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo e de 4’-/”/”2-n-butil-5-(5,5-pentametileno-oxazolin-2-il)-benzimidazo 1-l-il_7-metil_7-2-(HÍ-tetrazol-5-il)--bif enilo

Preparou-se uma solução de 930 mg (2 mMol) de uma mistura isomérica de 4 •-ff ’2-n-but i 1- 6- c arboxi-benz imidazo 1-l-il_7-metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo e de

-n.-butil-5-carboxi-benzimidazol-l-il__7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo e de 356 mg (2,2 mMol) de carbonil-di-imidazol em 30 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se durante 30 minu tos à temperatura ambiente. Depois adicionou-se 332 mg (2 mMol) de dicloridrato de l-(amino-metil)-cielo-hexanol e agitou-se a mistura durante mais 15 horas à temperatura ambiente A seguir concentrou-se a mistura por evaporação, lentamente e gota a gota adicionou-se 2 ml de cloreto de tionilo, agitou-se a mistura durante 1 hora, destilou-se o cloreto de tionilo e misturou-se o resíduo com 5 ml de gelo/água. Purificou- 74 -

-se o produto impuro insolúvel, recorrendo a cromatografia em coluna (150 g de gel de sílica; eluente: cloreto de metileno + 5% de etanol). Por este processo obteve-se 25 mg (2% do valor teórico) de uma mistura de 4’-/~/*2-n-butil-6-(5,5-pentametileno-oxazolin-2-il)-benzimidazol-l-il_7-metil_7-2“(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo e de 4’-2^_/^_2“ⁿ“^^tl’fcil’'5-(5,5-pentametileno-oxazolin-2-il)-benzirnidazol-l-il_7“m®til_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo.

Ponto de fusão: 215°C (decomp.)

C₅₅H₅₅N₇O (545.67)

Espectro de massa: (M + H)⁺ = 546

Exemplo 65

Ácido 4’-/£/2-n-butil-6-(R-metil-fenil-amino-carbonil-aminoJ -benzimidazol-l-il_7-metil 7bif®ⁿil-2-carboxílico

Preparou-se uma solução de 0,8 g (2,00 mMol) de ácido 4’- ΓΓ·ί - n-butil-6-amino-benz irnidazo l-l-ilJ7~^me til_7bifenil-2-carboxílico e de 0,9 g de anidrido do ácido R-metil-isatóico em 3 ml de piridina e manteve-se ao refluxo durante 48 horas e depois evaporou-se ate à secagem, e com o resíduo preparou-se uma suspensão em cerca de 5 ml de cloreto de meti leno, filtrou-se por sucção, lavou-se com mais 5 ml de cloreto de metileno e secou-se.

Rendimento: 0,66 g (62% do Ponto de fusão: 274-276°C O₅₃H₅₂R₄O₃ (532.60)

Calculado: C 74.41

Encontrado: 74.23 valor teórico),

H 6.06 R 10.57 5.94 10.66

Exemplo 64

Ácido 2-n-butil-5-(3-carboxi-propionil)-benzimidazol-l-il_7-ffletilJ7bi£®nil-2-carboxílico

Preparou-se uma solução de 200 mg (0,39 mMol) de

- 75 v-cc 2-n-butil-5-(3--inetoxi-carbonil-propionil)-benziiiiidazol -l-il_7-metil__7hifenil-2-earboxilato de metilo e de 0,75 ml de hidróxido de sódio em 4 ml de etanol e agitou-se durante 2 horas à temperatura de 75°C, depois misturou-se com 40 ml de água e acidificou-se com ácido acético glacial. Seguidamente destilou-se o álcool, agitou-se a mistura resultante durante uma hora à temperatura ambiente, filtrou-se por sucção o produto precipitado, lavou-se com 10 ml de água e secou-se.

Ponto de fusão: 200-202°C ³29^H28^N2°4 Calculado: Encontrado (484.60)

C 71.88 .00

H 5.83 κ

N 5-78

Exemplo 65

0,25 HgO. ácido 4’-2^_/^_2-n-butil-6-(3-carboxi-2-metil-propionil)-benzimidazol-l-il_7®stil_7hifenil-2-carbox£lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 64 a partir de 4'-/^-/^-2-n-butil-6-(3-metoxi-carbonil-2-nietil-propionil)-benzirnidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de metilo e de uma solução de hidróxido de sódio em etanol. Rendimento: 18% do valor teórico,

Ponto de fusão: 193-194°C

C_3OH_3ON₂O₅ x 1/4 H₂0 (498.60)

Oaleulado: 0 71.62 H 6.11 N 5.56

Encontrado: 71.72 6.09 5.68

Valor R^: 0,37 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/ /etanol/ácido acético glacial = 18/1/0.05)

Exemplo 66

Ácido 4’-//”2-n-butil-6-(3-carboxi-propionil)-benzimidazol-1- i l_7me ti l_7bi f eni 1- 2- carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 64 a partir de 4’- Γ/-2-η- butil-6-(3-metoxi-carbonil-propio- 76 nil)-benzimidazol-l-il__7metil_7hifenil-2-carboxilato de metilo e de uma solução de sódio em etanol.

Rendimento: 97% do valor teórico,

Ponto de fusão: 240-24-2°0 ^G29^H28^N2°5 (484.60)

Calculado: 0 71.88 H 5.83 N 5.78

Encontrado: 71.74 6.07 5.93

Exemplo 67

Ácido 4’-/”2”2-n-butil-6-(2,3-imino do ácido dimetil-maleico,} -benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparou-se uma solução de 52,5 mg (0,1 mMol) 4’-//2-n-buti 1-6-(2,3-amino do ácido dimetil-maleico)-benzimi dazol-l-ilJ7”ⁱnetil_7-tifenil-2-carboxilato em 2 ml de éter de bis-(2-metoxi-etilo) e aqueceu-se à temperatura de ebulição durante uma hora. Removeu-se o solvente por destilação e repartiu-se o resíduo oleoso por acetato de etilo/água. lavou-se a fase orgânica duas vezes com mais água secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se por evaporação rotativa. Tri turou-se o resíduo com 1 ml de acetona, filtrou-se por sucção lavou-se com éter e secou-se no vácuo à temperatura de 75°C.

Rendimento: 29,0 mg (57,2% Ponto de fusão: 289-291°0	do valor	teórico),
^G31^H29^K3°4	(507.59)
Calculado:	0 73.35 H	5.76 N	8.29
Encontrado:	73.50	5.64	8.10

Exemplo 68

Hidrato do ácido 4’- ΓΓ2— butil-6-(3,4,5,β-tetra-hidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il_7metil_7hifenil-2-carboxílico

Durante 4 horas manteve-se ao refluxo uma solução de 0,275 g (0,5 mHol) de 4·-ΓΓ2-η -butil-6-(2-oarboxi-3,4,5,

6-tetra-hidro-benzamino )-benzimidazol-l-il 7-metil 7bifenil-

-2-carboxilato em 5 ml de piridina. Evaporou-se a mistura até à secagem in vácuo por evaporação rotativa e deixou-se o produto impuro recristalizar a partir de acetona. Eiltrou-se por sucção, lavou-se com acetona e secou-se in vácuo à temperatura de 70°C.

Rendimento: 0,2 g (72,4% do valor teórico),

Ponto de fusão: 226-228°C ^C30^H31^N3°4 ^{x H}2° (551.64)

Calculado: C 71.85 H 6.03 N 7.62

Encontrado: 71.83 5.90 7.61

Exemplo 69

4’-// 2-n-butil-6-(pirrolidino-carbonil-amino )-benzimidazol-l-il__7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo

Preparou-se uma solução de 2,0 g (15 mMol) de cl£ reto de pirrolidino-carbonilo em 50 ml de clorofórmio seco e depois, durante uma hora, adicionou-se gota a gota outra solu ção de 2,3 g (6 mMol) de 4-<( 6-amino-2-n-butil-benzimidazol -l-il)-metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo em 50 ml de piridina seca. Agitou-se a solução de reacção durante mais 24 horas e depois concentrou-se sob evaporação rotativa. Repartiu-se o resíduo oleoso por acetato de etilo e por uma solução de hidrogénio/carbonato de sódio a 10%, separou-se a fa se orgânica e após a secagem com sulfato de magnésio concentrou-se por evaporaçao rotativa. Efectuou-se a purificação em coluna de gel de sílica (dimensões das partículas: 0,063 =

0,2 mm), fazendo a eluição com éter do petróleo/acetato de etilo = 3:7. As correspondentes fracções da coluna foram concentradas por evaporação rotativa e secas in vácuo à temperatura de 50°0.

Rendimento: 1,7 g (61,8% do valor teórico),

Ponto de fusão: 68-70°0 (amorfo)

SAoV? ⁽⁵⁵²·^ΐ2)

Valor R^: 0,35 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/eta- 78 -

nol = 19:1)

Exemplo 70

Mono-hidrato de trifluoro-acetato do ácido 4 '-ΓΓ2 -n-butil-6- (pirrolidino-carbonilo-amino )-benzimidazol-l-ilJ7metil_7^i fenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’- CL 2-n-butil-6-(pirrolidino-carbonil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e do ácido trifluoro-acético/cloreto de metileno. Rendimento: 91,7% do valor teórico,

Ponto de fusão: 235-254°0

C H,_oN.0_ x ΟΕ,ΟΟΟΗ x H_o0 (628.25)

52 4 5 5 2

Calculado: C 61.14 H 5.61 N 8.91

Encontrado 61.25 5*62 9.09

Valor R^: 0,48 (gel de sílica; eluente: acetato de etilo/ /etanol/amónia =50:45:5)

Exemplo 71

Ácido 4’-/~/”2-n-butil-6-(2,3-imido do ácido dimetil-maleicoj -benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Durante 18 horas manteve-se ao refluxo uma mistura de 514 mg (0,5 mMol) de trifluoro-acetato do ácido 4-/(6 -amino-2-n-buti1-benzimidazo1-1-i1)-me til_7bi feni1-2-c arboxílico com 76 mg (0,6 mMol) de anidrido do ácido 2,3-dimetil-ma leico e com 10 ml de piridina. Depois removeu-se o solvente por evaporação rotativa e repartiu-se a substância oleosa por acetato de etilo e por uma solução com hidrogáno-carbonato a 10%. Separou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se por evaporação rotativa após a filtração. Após trituração com acetona e éter obteve-se um produto cristalino branco, 0 qual foi seco à temperatura de 5O°C in vácuo após filtração por sucção.

Rendimento: 165 mg (65,0% do valor teórico), Ponto de fusão: 288-290°C
^G31^H29^N3°4	(507.59)
Calculado:	0 73.35 H 5.76	N 8.29
Encontrado:	73.14 5.94	8.32

Exemplo 72

Ácido 4’- r< 2-n-butil-6-hexa-hidro-homoftalimino-benz imidazol -l-il)*-metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 71 a partir de ácido 4’“/~(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metilJ7bifenil-2-carboxílico e de anidrido do ácido hexa -hidro-homoftálico em piridina.

Rendimento: 15,3% do valor teórico,

Ponto de fusão: 183-185°C ^C34^H35^N3°4 (549.67)

Calculado: C 74.29 H 6.49 E 7.64

Encontrado: 74.09 6.47 7.80

Exemplo 73

Ácido 4’- /7’ 2-n-butil-6-(benzofuran-2-carbonil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 71 a partir de ácido 4’- Γ(6 -amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil_7bif enil- 2-carboxí lico e de anidrido do ácido ben· zofuran-2-carboxílico em piridina.

Rendimento: 80,7% do valor teórico,

Ponto de fusão: 321-323°C

^C34^H59^K3°4 Calculado:	(543.62) C 75.12	H 5.38	N 7.73
Encontrado:	74.92	5.45	7.87

Exemplo 74

Ácido 4 •<22-n -butil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(ÍH)-pirimidinon-l-il)-benzimidazol-l-il_7metilJ7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4--Γ/· 2-n-butil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinon-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno.

Rendimento; 42,2% do valor teorico,

Ponto de fusão: 119-122°G

O₃₆H₅₆N₄O₃ x H₂0 (590.72)

Calculado: G 73.20 H 6.48 N 9.48

Encontrado: 73.11 6.50 9.67

Exemplo 75

Hidrato do ácido 4’- ce 2-n-butil-6-(2-carboxi-cielo-hexil-me til-carbonil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carbo xílico

a) 4--/-/⁷ 2-n-butil-6-(2-earboxi-ciclo-hexil-metil-carbonil-amino )-benzimidazol-l-il_7-metil__7bif eni 1-2-carboxi lato de terc.-butilo

Preparou-se uma solução de 1,3 g (2,86 mMol) 4*«6 -amino-2-n-butil-benzimidazo1-1-il)—metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de 0,6 g (5,35 mMol) de anidri do do ácido hexa-hidro-homoftálico em 5 ml de piridina e mantêve-se ao refluxo sob agitação durante 3 horas. Depois removeu -se a piridina por evaporação rotativa in vácuo, deixou-se o resíduo cristalizar a partir de acetona, lavou-se com acetona e secou-se in vácuo a temperatura de 70°C.

Rendimento: 0,67 g (37,6% do valor teorico)

Ponto de fusão: 227-229 0

- 81 C„_qH._cN„O_

45 3 5

Calculado: Encontrado:

(623.79)

C 73.17 H 7-27 N 6.74

72.93 7.15 6.94

b) ácido 4'-/~/*”2-n-butil-6-(2-carboxi-ciclo-hexil-metil-carbonil-amino )-benzimidazol-l-il_CT7metil__7bif enil- 2-carboxí li co

Preparou-se uma solução de 0,6 g (0,06 mMol) de 4[~ 2-n-butil-6-(2-carboxi-ciclo-hexil-metil-carbonil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de 30 ml de cloreto de metileno em 10 ml de ácido trifluoro-acético e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com 20 ml de cloreto de metileno, extraíu-se com água, secou-se a fase orgânica sobre sulfa to de sodio e evaporou-se até à secagem. Dissolveu-se o resíduo em etanol e alcalinizou-se adicionando amónia. Destilou-se o solvente in vácuo. Acidificou-se a solução aquosa restante utilizando ácido acético, filtrou-se por sucção o produ to cristalino obtido, lavou-se com água e secou-se in vácuo à temperatura de 70°0.

Rendimento: 0,55 g (98,2% do valor teórico),

Ponto de fusão: 160-162°C

O₅₄H₃₇N₅O₅ x H₂0 (585.68)

Calculado: 069.72 H 6.71 N 7.17

Encontrado: 69.63 6.64 7.33

Exemplo 76

Ácido 4 ’2-n-butil-6- (2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidro-benza mino )-benzimidazol-l-il_7metil__7bif enil-2-carboxí lico

Dissolveu-se 0,4 g (1 mMol) de ácido 4'«6 -amino-2-n-butil-benz irnidazo l-l-il)-metil__7bif enil- 2-carboxí lico em 7 ml de piridina e misturou-se com 0,34 g (1,1 mMol) de anidrido do ácido l-cielo-hexeno-l,2-dicarboxílico à temperatu

ra ambiente e agitou-se durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mis tura com gelo e filtrou-se por sucção o produto cristalino oh tido, lavou-se com acetona fria e secou-se in vácuo à tempera tura de 70°0.

Rendimento: 0,37 g (67,2% do valor teórico),

Ponto de fusão: 250-252°0

C₅₅H₅₅R₅O₅ (551.64)

Calculado: 071.85 H 6.03 N 7.62

Encontrado 71.70 5.99 7.60

Exemplo 77

Ácido 4’-/”2~2-n-propil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimi dazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparou-se uma solução agitada de 604 mg (1,0 iriMol) de 4’-ΓΓ 2-nitro-5-(l-metil-benzimidazol-2-il)-N-n-butiril-anililo__7ni©til_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo em 50 ml de cloreto de metileno e adicionou-se 10 ml de ácido trifluoro-acótico à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois, destilou-se o solvente, dissolveu-se o resíduo em 25 ml de ácido glacial e hidrogenou-se à temperatura de 80°0 com a

adição de 500 mg de 10% de paládio-em-carvão. Para o processa mento final do produto destilou-se o solvente in vácuo, dissol veu-se o resíduo em 30 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e lavou-se a solução em 20 ml de eter dietilico. 0 produto impuro precipitado pela acidificação da fase aquosa foi depois purificado por cromatografia em coluna (80% de gel de sí lica; eluente: cloreto de Rendimento: 90 mg (18% do Ponto de fusão: 214-216°0 0₅₂H₂₈N₄0₂ (500.60)

Calculado: C 76.78

Encontrado: 76.58 metileno/metanol = 15:1). valor teórico),

H 5.64 N 11.19 5.49 11.30

Exemplo 78

Ácido 4’- CC 2-n-propil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimi dazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico ⁰32^H2₈ ^H4°2

Preparou-se uma suspensão de 940 mg (2,0 mMol) de Ψ'-ΠΖ -n-propil-6-carboxi-benzimidazo1-l-il)-metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de 320 mg (2,0 mMol) de carbonil-di-imidazol numa solução de 1,0 ml de trietil-amina em 30 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, e a seguir adicionou-se 250 mg (2,0 mMol) de 2-metil-amino-anilina e agitou-se a mistura durante mais 16 horas. Depois evaporou-se até à secagem e manteve-se o resíduo ao refluxo em 20 ml de oxicloreto de fósforo, sob a gitação durante 1 hora. Seguidamente destilou-se a maior parte do oxicloreto de fósforo, decompós-se com 30 ml de água, 0 resíduo escuro viscoso, manteve-se ao refluxo cerca de 1 hora a suspensão fortemente ácida assim obtida, ajustou-se 0 pH pa ra 6 após o arrefecimento e a seguir concentrou-se por evaporação . 0 produto impuro obtido foi purificado por cromatografia em coluna (120 g de gel de sílica; eluente: cloreto de me tileno/metanol = 15:1).

Rendimento; 73 mg (7.3% do valor teórico),

Ponto de fusão: 213-215°C (500.60)

76.78 H 5.64 N 11.19

76.61 5.64 10.94

Calculado: Encontrado:

Exemplo 79 v-CC 2-n-propil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il-7 -metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Lissolveu-se 155 mg, (1,0 mMol) de cloreto de áci do 5-cloro-valárico em 5 ml de tetra-hidrofurano e durante 10 minutos adicionou-se, gota a gota, a uma solução de 650 mg (1,0 mMol) de 4^,-/~(2-n-propil-6-amino-benzimidazol-l-il)~metil 7-2-(IH-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo em 30 ml

de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante mais uma hora à temperatura ambiente e depois evaporou-se até à secagem. Agitou-se o resíduo com 20 ml de etanol e depois adicionou-se uma solução constituida por 2,0 mMol de etóxido de sódio em 20 ml de etanol e manteve-se a mistura resultante ao refluxo durante 1 hora. Após o arrefecimento adicionou-se, gota a gota 10 ml de uma solução metanolica de acido clorídrico, agitou-se a mistura mais 2 horas á temperatura ambiente e depois evaporou-se. Misturou-se o resíduo com 10 ml de agua e alcalinizou-se com amónia concentrada, após o que se obteve uma solução com esse produto. Por acidificação eom ácido acético glacial ocorreu a precipitação de um produto impuro, o qual foi depois purificado por cromatografia em coluna (70 g de gel de sílica; eluente: cloreto de metileno + 5% de etanol). Rendimento: 54 mg (11% do valor teorico),

Ponto de fusão: sinterizaçao a partir de 117 0 ^G29^29^7^G

Calculado: 0 70.85 H 5.95 E 19.95

Encontrado: 70.69 5.94 19.99

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo:

4’-/7 2-n -butil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7 me til__7~2- (IH-tetrazo 1-5-il )-bif enilo Rendimento: 16% do valor teorico,

Ponto de fusão: amorfo ^G3O^H31^N7° (505.63)

Calculado: 0 67.94 H 6.23 E 17-33

Encontrado: 67.81 6.29 17.18

-n-butil-6-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7 me til__7-2-(lH-te trazo 1-5-il )-bif enilo Rendimento: 9% do valor teorico,

Ponto de fusão: 150-151°0

0_2gH₂₉E_?0 (491.60)

- 85 Calculado: Encontrado:

C 70.85 H 5.95 N 19.95

70.61 6.08 19.80

Exemplo 80 ’ /32-n-butil- 6- (propano-sultam-l-il )-benzimidazo 1-1- il_7~ metil-/-2- (ÍH-tetrazo1-5-il)-bifenilo

Preparou-se uma solução de 265 mg (1,5 mMol) de cloreto do ácido 3-cloro-propano-sulfónico em 5 ml de tetra-hidrofurano e durante 10 minutos adicionou-se, gota a gota, a uma solução de 665 mg (1,0 mMol) de 4--Γ( 2-n-buti1-6-amino -benzimidazo1-1-il)-metil_7-2-(l-trifenil-metil-tetrazo1-5-il} -bifenilo e de 1 ml de trietil-amina em 30 ml de tetra-hidrofurano e depois agitou-se a mistura durante 1,5 horas à tempe ratura ambiente. Depois evaporou-se a mistura até à secagem, removeu-se o resíduo com 20 ml de etanol, adicionou-se uma so lução de 3,0 mMol de etóxido de sódio em 20 ml de etanol e man teve-se a mistura resultante ao refluxo durante 2 horas. Após 0 arrefecimento adicionou-se, gota a gota, 10 ml de uma solução metanólica de ácido clorídrico, agitou-se a mistura mais 2 horas à temperatura ambiente e finalmente concentrou-se por evaporação. Misturou-se 0 resíduo com 10 ml de água e preparou-se uma solução com amónia concentrada. Por acidificação com ácido acético glacial precipitou-se um produto impuro, 0 qual foi depois purificado por cromatografia em coluna (70 g de gel de sílica; eluente: cloreto de metileno + 5% de etanol) Rendimento: 68,5 mg (13% do valor teórico),

Ponto de fusão: 202-205°0 °28^H29^N7°2^S (527.70)

Calculado: 0 63.73 H 5.54 N 18.58

Encontrado: 63.70 5.61 18.35

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo:

V-££ 2-n-butil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazo1-5-il)-bifenilo Rendimento: 10% do valor teórico,

Ponto de fusão: 185-187°0 ^G29^H31^N7°2^S (541.70)

Calculado: 0 64.30 H 5.95 N 18.10

Encontrado: 64.19 5.91 17.92 /~2-n-propil-6- (butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7 metil 7-2 -(ÍH-tetrazo1-5-il)-bifenilo Rendimento: 17% do valor teórico,

Ponto de fusão: 203-205°0 ^G28^H29^K7°2^S (527.63)

Calculado: 063-73 H 5.54 N 18.58

Encontrado: 63.63 5-54 18.39

Exemplo 81

Trifluoro-acetato do ácido 4 '-ΓΓ² -n-buti1-6-(1-benzil-imida zolidin-2,4-dion-3-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-car boxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4--ΓΓ2 -n-buti1-6-(1-benzi1-imidazolidin-2,4-dion-3-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acótico em cloreto de me tileno.

Rendimento: 58% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo

0₃₅H₅₂N₄0₄ x CP^COOH (686.71)

Calculado: 0 64.72 H 4.84 N 8.16

Encontrado: 64.48 4.68 8.09

Exemplo 82

Ácido 4'-/T~2-n-propil-6-(5,5-pentametileno-imidazolidin-2,£

-dion-3-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7'bif enil-2-carboxí lico

- 87 Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-2^_Z~2-n-propil-6-(5,5-pentametileno-imidazolidin-2,4-dion-3-il)-benzimidazol-l-ilJ7metilJ7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno.

Rendimento: 27% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo

C₃₅H₃₄N₄O₄ (550.63)

Oaloulado: 0 71.98 H 6.22 N 10.18

Encontrado: 71.93 6.16 10.09

Valor teórico: 0,60 (gel de sílica; eluente: cloreto de metileno/etanol = 9:l)

Exemplo 83

4'-r/^-2 -etil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7-me til_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo 41 a partir de nitrilo do ácido 4’- ΓΓ2 -etil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il__7metil_7-bifenil-2-carboxílico e de azida de sódio em dimetil-forraamida.

Rendimento; 33% do valor teórico,

Ponto de fusão: sinterização a partir de 150 0 0₂₈Η_2γΝ_γ0 (477.58)

Calculado: C 70.42 H 5.70 N 20.53

Encontrado: 70.48 5-72 19.88

Exemplo 84

4’“/”/2-etil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetr azo l-5-il)-bif enilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de nitrilo do ácido 4’-//2-etil-6-(butano-sultam -l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7’bifenil-2-carboxílico e de azida de sódio em dimetil-formamida.

Rendimento: 36% do valor teórico

Ponto de fusão: decomposição a partir de 24O°C

C₂₇H₂₇N_?O₂S (513.64)

Calculado: C 63.14 H 5.30 N 19.09

Encontrado: 63.06 5.19 19.08

Exemplo 85

Ácido 4^><-/~/~2-n-propil-6-(3-n-hexil-imidazol/4»5-b 7piridin -2-i1)-benzimidazo1-1-il_7m®tilJTbif®ni1-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4^,-/~2^-2-n.-propil-6-(3-n-hexil-imidazol/~4,5-b_7piridin-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil“2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de me tileno.

Rendimento; 57% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo ^G36^H37^N5°2

Calculado:

Encontrado:

(571.74)

75.63 H 6.52 75Ϊ58 6.48

N 12.25 12.08

Exemplo 86

Ácido 4'-/£2-n-propil-6-(3-metil-imidazo/^_4,5-b_7pii‘idin-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 '-CC '2-n-propil-6- (3-metil-imidazo/~ 4,5-b_7piri. din-2-il)-benzimidazol-l-il_7ffletil_<7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno .

Rendimento: 40% do valor teórico,

Ponto de fusão: 208-210°C ^G31^H27^1T5°2 (501.60)

Calculado: 0 74.23 H 5.43 N 13.96

Encontrado: 74.19 5.32 13.94

- 89 Exemplo 87

Áoido A'-/^-£~2-n-propil-6-(l-metil-imidazolin-2-il)-benzimida zo 1-1-i l_7me ti l__7bi feni 1-2-c arboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4^,-/~/”2-n-propil-6-(l-metil“imidazolin--2-il)-ben zimidazol-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno. Rendimento: 53% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo ^C28^H28^N4°2 Calculado: Encontrado:

(452.57)

C 74.31 74.31

H 6.24 N 12.38 6.11 12.27

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo ao do Exemplo 87í

Ácido 4’ -ΓΓ2 -n-butil-6-(1-metil-imidazolin-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Ácido 4‘-/Z2-n-propil-6-(l-n-hexil-imidazolin-2-il)-benzimi dazo1-1-ilJ7me ti1_7hifeni1-2-carboxílico

Ácido 4’-/”Z”2-n-butil-6-(l-n-butil-imidazolin-2-il)-benzimidaz o1-1-i1_7®θfi1_7bi feni1-2-carboxílico

Ácido 4’ -cc ’2-n-propil-6- (l-ciclo-propil-imidazolin-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7hifenil-2-carboxílico

Ácido 4’- cc ’2-n-propil-6- (1-ciclo-hexil-imidazo lin- 2-il )-ben zimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Ácido 4 '-CC 2-n-propil-6-(l-metil-imidazol-2-il)-benzimidazol- l-il_7metil_7bif enil- 2-carboxí lico

Ácido 4 ’—ΤΓΤΖ””2-n-butil-6-(l-metil-imidazol-2-il)-benzimidazol -l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Ácido 4^7-7^-2-n-propil-6-(l-n-hexil-imidazol-2-il)-benzimida zol-l-il_7roetilJ7bifenil-2-carboxílico

Ácido 4 '-ΓΖ-2-η -butil-6-(l-n-butil-imidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metil__7’bifenil-2-carboxílico

Ácido 4’- /7zr2ⁿ~P^roPÍ-k“6-(l-ciclo-propil-imidazol-2-il)-ben zimidazol-Hl_7metil_7bifenil-2-carbox£lico

Ácido 4’- ΓΖ2-η- propil-6-(l-ciclo-hexil-imidazol-2-il)-benzi midazolí*l-il__7metil__7hifenil-2-carboxílico

Exemplo 88

Ácido 4’-/ / 2-n-propil-6-(l,5-dimetil-benzimidazol-2-il)-ben zimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’- rz' 2-n-propil-6-(l,5-dimetil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-ilJ7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc. -butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno. Rendimento: 48% do valor teórico,

Ponto de fusão: 256-258°C ^C33^H3O^N4°2 Calculado: Encontrado:

(514.63)

C 77.02 H 5.88 76.91 5.83

N 10.89

10.72

Exemplo 89

Ácido 4’-/”/ 2-n-propil-6-(l-metil-5-trifluoro-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metilJ7'bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-//2-n-propil-6-(l-metil-5-trifluoro-metil-benzimidazol-2-il)~benzimidazol-l-il_7metil__7bifenil-2-carbo xilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em clore to de metileno.

Rendimento: 56% do valor teórico,

Ponto de fusão: 183-186°C

C₅₅H₂₇F₅N₄O₂ (568.61)

Calculado: C 69.71 H 4.79 N 9.85

- 91 Encontrado:

69.58

4.72

9.80

Exemplo 90

Ácido 4’-27Z”2-n-propil-6-(5-metil-imidazolidin-2,4-dion-3-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 '-ΓΓ 2-n-propil-6-(5-metil-imidazolidin-2,4-dion -3-il)-benzimidazol-l-il__7nietil_7'bifenil-2-car'boxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno .

Rendimentoí 29% do valor teórico, Ponto de fusão: amorfo ^C28^H26V4 Calculado:

Encontrado:

(482.55)

C 69.69 H 5.43 69.67 5.40

N 11.61 11.55

Exemplo 91

Ácido 4’-/”(2-n-propil-6-(l-metil-imidazolidin-2,4-dion-3-il) -benzimidazol-l-il)-metil7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’- Γ(2 -n-propil-6-(1-metil-imidazolidin-2,4-dion -3-il)-benzimidazol-l-il)-metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metile no.

Rendimento; 32% do valor teórico,

Ponto de fusão: amorfo °2S^H26^f'4°4 ⁽⁴⁸²’⁵⁵⁾

Calculado: C 69.69 H 5-43 U 11.61 Encontrado: 69.61 5.38 11.49

Exemplo 92

Ácido 4’-/”(2-n-propil-6-(l-butil-benzimidazol-2-i^-benzimidazol-l-il)-metil_7bifenil-2-carboxílico

- 92 ^G35^H34^N4°2

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/”(2-n-propil-6-(l-butil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)-metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-buti lo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno. Rendimento: 59% do valor teórico,

Ponto de fusão: sinterizaçao a partir de 149° 0 (542,69)

77.46 H 6.32 N 10.32

77.37 6.31 10.35

Calculado: Encontrado:

Exemplo 93

Ácido 4’-/^_(2-n-butil-6-(lH-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)metil__7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 *-/”( 2-n-buti 1-6-(lH-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il)metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno. Rendimento: 62% do valor teórico,

Ponto de fusão: 200-202°C

32^H28^N4°2

Calculado:

Encontrado:

(500.61)

76.78 H 5.64 76.54 5.60

N 11.19 11.16

Exemplo 94

Ácido 4 2-n-buti1-6-hexa-hidro-bo mo ftalimino-b enzimidazo1

-1-il )metil__7bifenil-2-carbo xílico

Preparou-se uma solução de 0,4 g (0,64 mííol) de 4·-Γ(2 -n-butil-β-(2-carboxi-eiclo-hexil-metil-carbonil-amino )-benzimidazol- 1-il)metil__7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo em 5 ml de oxicloreto de fósforo e manteve-se ao refluxo durante 1,5 horas sob agitação. Após o arrefecimento verteu-se a mistura em gelo/água e removeu-se o produto impuro precipitado filtrando-o por sucção. Dissolveu-se este pro- 93 -

duto numa mistura de etanol/água, alcalinizou-se com amónia e concentou-se in vácuo atá cristalizar. Depois filtrou-se por sucção, lavou-se com água e secou-se in vácuo à temperatura de 120°0.

Rendimento: 0,15 g (42,8% do valor teórico);

Ponto de fusão: 241-243°C

C₅₄H₅₅N₅O₄ (549,66)

Calculado: C 74.29 H 6.49 N 7.64

Encontrado: 74.14 6.64 7.81

Exemplo 95

Ácido 4' -f(2 -n-buti1-6-(7-ni tro-benzo furaz an-4-i1-amino)-ben zimidazol-l-il)-metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado a partir do ácido 4 ’-f< 6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)metil__7bifenil-2-carboxílico e de 4-clo ro-7-nitro-benzofurazano em piridina â temperatura ambiente. Rendimento: 13,1% do valor teórico,

Valor R_f: 0.75 (gel de sílica; cloreto de metiléno/etanol = 9:1)

C₃₁H₂₆N₆O₅ (562.58)

Calculado: C 66.18 H 4.66 N 14-93

Encontrado: 66.35 4.76 15.13

Exemplo 96

Semi-hidrato de trifluoro-acetato do ácido 4’ -ff 2 -etil-6-(pirrolidino-carbonil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifeni1-2-carboxilico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’- ff 2 -etil-6-(pirrolidino-carbonil-amino)-benzimidazol-l-ilJ7metil__7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de áoido trifluoro-acático em cloreto de metileno. Rendimento: 80,9% do valor teórico,

Ponto de fusão: 178-179°C

^G28^H28^K4°3 ^{x CE}3^C00H x 0-5 H₂0 (591-59)

Calculado: C 60.90 H 5.11 N 9-47

Encontrado: 61.10 5.22 9.26

Valor R^: 0.48 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 50:45:5)

Exemplo 97

Trifluoro-acetato do ácido 4’-Z^_/^-2-metil-6-(pirrolidino-carbonilo-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-Z”/^_2-metil-6-(pirrolidino-carbonil-amino )benzimidazol-l-il_7metil_7bifenilo-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno. Rendimento: 82,1% do valor teórico,

Ponto de fusão; 181-182°C °27^Η26^Ν4^θ3 ^{x GÍ1}3^GOOH (568.55)

Calculado: C 61.26, H 4.79 N 9.85

Encontrado: 60.99 5.09 9.89

Valor R_f: 0.38 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 50:45:5).

Exemplo 98

Trifluoro-acetato de ácido 4’“Z^_/”²’^:rl’P^roP^il'⁶(P^Í2?roli(iin'^o“ -carbonil-amino )-benzimidazol-l-il__7metilJ7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/^_/2-n-propil-6-(pirrolidino-carhonil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acático em cloreto de metileno. Rendimento: 79,7% do valor teórico,

Ponto de fusão: 207-208°C C₂₉H_5ON₄0₅ x CF^COOH (596.61)

Calculado: C 62.41 H 5.24 N 9.39

- 95 Encontrado: 62.38 5.36 9.42

Valor R_f: 0,55 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 50:45:5).

Exemplo 99

Trifluoro-acetato do ácido 4’-/^_/~2-metil-mercapto-6-(pirroli_ dino-carbonil-amino)-bènzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/^-/””2-metil-mercapto-6-(pirrolidino-carbonil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de áoido trifluoro-acetico em cloreto de metileno .

Rendimento: 96,1% do valor teorico,

Ponto de fusão: 177-178°C °27^H26^N4°3^{S x gí,}5^GOOH (600.61)

Calculado: C 57.99 H 4.53 N 9.33

Encontrado: 57.68 4.75 9.30

Valor R^: 0,52 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 50:45:5).

Exemplo 100

Ácido 4--Γ/-6 -(2,3-imido do ácido dimetil-maleico)-2-metilmercapto-benzimidazol-l-il__7nietil_7bif enil- 2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 ΤΓ6 -(2,3-imido do ácido dimetil-maleico)-2-me til-mercapto-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de meti, leno.

Rendimento: 91,7% do valor teórico,

Ponto de fusão: 276-277°C

C₂₈H₂₃N₃0₄S (497.57)

Calculado: C 67.59 H 4.66 N 8.45 S 6.44

Encontrado: 67.57 4·94 8.40 6.37

Valor R^: 0.47 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 50:45:5).

Exemplo 101

Hidrato de 4’- ΓΓ2 -n-butil-6-/^-3-(7-nitro-benzo-furazan-4-il -amino )-propionil-amino_7benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 55 a partir de 4*-/. L 2-n-butil-6-/^_3-(7-nitro-benzo-fiu?azan-4-il-amino )-propionil-amino__7-benzimidazol-l-il__7metil_7-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de ácido clorídrico 2N em etanol.

Rendimento: 33,3% do valor teorico,

Ponto de fusão: 179-181°0

O₃₄H₃₁N_i:lO₄ x H₂0 (675.70)

Calculado: 0 60.43 H 4-92 N 22.80

Encontrado: 60.24 5.09 22.69

Exemplo 102

Hidrato de trifluoro-acetato do ácido 4 '-CC 2-n-butil-6- Γ3-(7-nitro-benzo-furazan-4-il-amino)-propionil-amino_7benzimidazol-l-il__7metil_7bif enil-2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de v-CC 2-n-butil-6-/ 3-(7-nitro-benzo-furazan-4-il -amino)-propionil-amino_7benzimidazol-l-il_7metilJ7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acótico em cloreto de metileno.

Rendimento: 87,5% do valor teorico,

Ponto de fusão: 127°0 (decomp.) ^C34^H31^N7°6 ^{x g:P}3^{C00H x H}2° (765.69)

Calculado: C 56.47 H 4.47 N 12.80

Encontrado: 56.68 4-27 12.67

- 97 Exemplo 105

Ácido 4 '-rc 6-(2,3-imido do ácido dimetil-maleico)-2-metil-b enz imi dazo 1-1- i l__7me t i l_7bi feni 1- 2-c ar bo xí li co

Preparado por um processo análogo ao do exemplo 1 a partir de 4 ’-/7*6-(²>3-imido do ácido dimetil-maleico)-2-metil-benzimidazol-l-il__7metilJ7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno .

Rendimento: 94,4% do valor teórico,

Ponto de fusão: 327-328°G

0_2θΗ₂₃Ε₃0₄ (465,51)

Calculado: C 72.25 H 4.98 E 9.03

Encontrado: 72.00 5.08 9.06

Valor R^: 0,33 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 50:45:5)

Exemplo 104

Semi-Mdrato do ácido 4’-/ /”6-(2,3-imido do ácido dimetil-maleico)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do exemplo 1 a partir de 4‘-7/”6-(2,3-imido do ácido dimetil-maleico)-ben zimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acético em cloreto de metileno. Rendimento: 95,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: 223-224°C °27^H21^N3°4 ^{x 0,5 H}2° (460.49)

Calculado: C 70.42 H 4-82 E 9.13

Encontrado: 70.30 4.88 8.81

Valor R^: 0.34 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 50:45:5).

Exemplo 105

Mono-bidrato do ácido 4’-/7”6“(²,3-imido do acido dimetil-ma

leico )-2-n-propil-benzimidazol-l-il_7metil__j7’bif enil- 2-carboxí lico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/~/^_6-(2,3-imido do ácido dimetil-maleico)-2-n-propil-benzimidazol-l-il_J7metil_7hifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno .

Rendimento: 92,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: 309-310°C

0₃₀H₂₇N₃0₄ x H₂0 (511.58)

Calculado: C 70.44 H 5-71 N 8.21

Encontrado: 70.44 5-64 8.19

Valor R^: 0,47 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 50:45:5).

Exemplo 106

Ácido 4’2,3-imido do ácido dimetil-maleico)-2-etil-benzirnidazol-l-il_7ffletil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-2~Z”õ-(2,3-imido do ácido dimetil-maleico)-2-etil-benzimidazol-l-il__7metil_7hifenil-2-carboxilato de terc_. -butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno. Rendimento: 87,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: 307-308°G

0₂₉H₂₅N₃0₄ (479.53)

Calculado: 0 72.64 H 5-25 N 8.76

Encontrado: 72.41 5.37 8.94’

Valor Rfí 0,40 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 50:45:5).

Exemplo 107

Ácido 4’-/”/”2-etil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7metilJ7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4^,-2fZ~2-etil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzi midazol-l-il__7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e fl f de acido trifluoro-acetico em cloreto de metileno.

Rendimento: 31% do valor teórico,

Ponto de fusão: 183-185°C ^C31^H26^N4°2 (486.60/

Calculado: 0 76.52 H 5.39 N 11.52

Encontrado: 76.73 5.49 11.70

Exemplo 108

4'-ΓΖ' 2-metil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7®etil 7-2-(ÍH-tetrazo1-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de 4/~2-metil-6-(butano-sultam-l-il)~benzimidazol-l-il_7metil_7-2-ciano-bifenilo e de azida de sódio em dimetil-formamida.

Rendimento: 27% do valor teórico,

Ponto de fusão: 173-175° C ^C26^H25^H7°2^S (499.60)

Calculado: 0 62.51 H 5.04 N 19.63 S 6.42

Encontrado: 62.39 5.05 19.44 6.33

Espectro de massa: m/e = 499

Exemplo 109

4'-ΓΖ' 2-metil-6- (l-metil-benzimidazol-2-il)-'benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de 4’- ΓΖ' '2-metil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_e7metil_ii_7-2-ciano-bifenilo e de azida de só dio em dimetil-formamida.

Rendiemnto: 26,5% do valor teórico,

Ponto de fusão: 214-217°G

100 -

^G30^H2A (496.80) Calculado: 0 72.56

Encontrado: 72.32

H 4.87 N 22.56 5.01 22.23

Exemplo 110

4'-ff6- (butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de 4’-/ /6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7 metil_7~2“Ciano-bifenilo e de azida de sodio em dimetil-forma mida.

Rendimento: 60,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: 246-249°0

Calculado: Encontrado (485.60)

61.84 H 4-77 R 20.19

61.75 4-92 20.28

Exemplo 111

4'-ff 2 -etil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l· -il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de 4’- ff 2 -etil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il_7^me'fcil_7“2-ciano-bifenilo e de azida de só dio em dimetil-formamida.

Rendimento: 41,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: a partir de 178° G (sinterização) °31^H26^N8 (510,60)

Calculado: 0 72.92 H 5.13 R 21.95

Encontrado: 72.94 5.25 21.71

Espectro de massa: m/e « 510.

Exemplo 112

101 -

v-CL ² -etil-6-(N-benzeno-sulfonil-metil-amino)-benzimidazol -1-il 7-metil 7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 41 a partir de 4’- ZT2 -etil-6-(N-benzeno-sulfonil-metil-amino )-benzimidazol-l-il__7-metil_7-2-eiano-bifenilo e de azida de sodio em dimetil-formamida.

Rendimento: 66,0% do valor teorico,

Ponto de fusão: 226-228°C

0₃₀H₂₇N_?0₂S (549.70)

Calculado: C 65·55 H 4.95 N 17.84 S 5-83

Encontrado: 65.38 4«95 17.59 5«79

Exemplo 13

4’~Z / 2 -n-propil-6- (N-benzeno-sulfonil-metil-amino )-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo do Exemplo 41 a partir de 4 '-C£ 2-n-propil-6- )N-benzeno-sulfonil-metil-amino_) -benzimidazol-l-il_7-nietilJ7“2-ciano-bifenilo e de azida de sódio em dimetil-formamida.

Rendimento: 83,4% do valor teórico, Ponto de fusão: 177-179°C c₃₁h₂₉n₇°₂s Calculado: Encontrado:

(563,70)

C 66.05 65.89

H 5.18 N 17.40 5.14 17.21

S 5.69 5.73

Exemplo H4

Ácido 4 2-n-butil-6-benzeno-sulfonil-oxi-benzimidazo1-1-il)-metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4’-/(2-a -butil-6-benzeno-sulfonil-oxi-benzimidazo 1-1-il )-metil__7bif enil- 2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-a.cético em cloreto de metileno.

102 -


Rendimento:	8,2% do valor	teórico,
Ponto de fusão: 193-195°C
^G31^H28^K2°5^S	(540.60)
Calculado:	0 68.92	H 5.22	N 5.18
Encontrado:	68.94	5.08	5.08

Exemplo 115

4·-ΓΖ2-η- butil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(iH)-pirimi dinon-1-il )-benz imidazol-l-il__7metil_7-2-(lH-te trazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 55 a partir de 4’-7~/ 2-n-butil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinon-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_—7-2-(1-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de metanol em solução metanolica de ácido clorídrico. Rendimento: 28,0% do valor teorico,

Ponto de fusão: a partir de 125°0 (decomp.)

Calculado:

Encontrado:

(596.80)

72.46 72.26

H 6.08 N 18.78 5.94 18.85

Exemplo 116

4'-ff2-n -butil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimi dinon-l-il)-benz imidazol-l-il__7-metil__7-2-(1H-te tr azo 1-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do exemplo 55 a partir de 4’-/”/”2-n-butil-5-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinon-1-il)-benzimidazo1-1-i l_7meti1_7-2-(1-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de metanol em solução metanolica de ácido clorídrico.

Rendimento: 31,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: a partir de 125°0 (decomp.) °36^H36^N8° (596.80)

- 103 Calculado: Encontrado:

vwMUManuMrf^

072.46 H 6.08 N 18.78

72.27 6.03 18.61

Exemplo 117

4'-ΓΓ2-η- propil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinon-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7“2-(ÍH-tetrazol-5-il) -bifenilo

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo 55 a partir de 4^,-/~/^-'2“¹¹”P^roPi^1_6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hi dro-2(lH)-pirimidinon-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(l-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de metanol em solução metanolica de ácido clorídrico.

Rendimento: 35,0% do valor teórico,

Ponto de fusão; a partir de 132°C (decomp.)

C₃₅H₅₄N₈0 (582.71)

Calculado: C 72.14 H 5.88 M 19.23

Encontrado; 71-98 6.02 19-11

Exemplo 118 ’-£/_ 2-etil-6- (3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinon-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_72-(ΙΗ-tetrazol-5-il)-bifenilo

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 55 a partir de 4’- Z7“² -etil-6-(3-benzil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(ÍH)-pirimidinon-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(1-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo e de metanol em solução metanólica de ácido clorídrico.

Rendimento: 22,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: a partir de 106°C (decomp.)

0₃₄Η₃₂Ν_θ0 (568.68)

Calculado; C 71.81 Encontrado: 71.73

H 5-67 Ν I9.7O 5.54 19.92

- 104 -

Exemplo 119

Ácido 4’-/”/”2-n-butil-6-(4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-ilJ-benzimidazol-l-ilJTnetilJ/Mf enil-2-carboxí lico

Preparado por um processo analogo ao do Exemplo 64 a partir de 4’-/7Z^_2-K.“6util-6-(4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7®e'fcil__>7”'bifenil-2-carboxilato de metilo e de hidróxido de sódio em solução em etanol. Rendimento: 80,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: 276-283°C

0₂₉Η_2θΝ₄0₃ (480.60)

Calculado: C 72.48 H 5.87 N 11.66

Encontrado: 72.20 6.13 11.53

Espectro de massa: m/e = 480

Os compostos que se seguem foram obtidos por um processo análogo ao do Exemplo 119:

Ácido 4’- ΓΓ2 -etil-6-(2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il~7nietil_76if enil-2-carboxí lico

Ácido 4'-f~/72-n-propil-6-(2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l~il_J7”®etil_7bifenil-2-carboxílico

Ácido 4'-ΓΖ' 2-n-butil-6-(2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Ácido 4--ΓΓ² -n-propil-6-(2-metil-4,5-di-hidro-piridazin.-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7metilJ7bifenil-2-carboxílico

Ácido 4’-/”C2-n-propil-6-(2-benzil-4,5-di-hidro-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7mstil__7bif enil- 2-carboxí lico

Exemplo 120

Ácido 4 7”2-n-propil-6-(4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo

- 105 -

a partir de 4’- ff 2-n -propil-6-(4,5-di-hidro-2H-piridazin -3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7metilJ7hif®nil-2-car'boxilato de metilo e de hidróxido de sódio em solução em etanol. Rendimento: 66,0% do valor teórico,

Ponto de fusão: 236-241° 0 ^G28^H26^K4°3 U66.54)

Calculado: C 72.09

Encontrado: 71.88

H 5-62 N 12.01 5.61 11.95

Exemplo 121

Ácido 4’- ff 2 -etil-6-(4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-il)benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 64 a partir de 4’-27Z”²“^e’^fcil-”6-(4,5-di-hidro-2H-piridazin-3-on-6-il)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de metilo e de hidróxido de sódio em solução em etanol. Rendimento: 71,0% do valor teórico,·

Ponto de fusão: 255-257°0 ^G27^H24^K4°3 (452.51)

Calculado: C 71.67 H 5.35 R 12.38

Encontrado: 71.41 5.51 12.12

Exemplo 122

Ácido 4’ -ff 2-n-butil-6-(3-ciclo-hexil-propil-amino)-benzimi dazol-l-il_7ro®til_J7bifenil-2-car boxílico

Preparado por um processo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 4 ’-//2 -n-butil-6-(3-ciclo-hexil-propil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxilato de terc.-butilo e de ácido trifluoro-acetico em cloreto de metileno. Rendimento: 85,7% do valor teórico,

Ponto de fusão: 152-153°O, ^G34^H11^K3°2 ^{x 0,75} OP^OOOH (609.24)

Calculado: 0 69-99 H 6.91 R 6.90

- 106 -

Encontrado; 70.02 6.93 6.84

Valor R^í 0,24 (gel de sílica; acetato de etilo/etanol/amónia = 80:40:2).

Nos exemplos de Formulações Farmacêuticas que se seguem é possível utilizar como ingediente activo qualquer composto adequado de fórmula I, em particular os compostos A a Ii do relatório de ensaio farmacológico.

Exemplo I

Ampolas contendo 50 mg de ingrediente activo por cada 5 ml

Ingrediente activo KH₂P0₄

NagHPO₄ x 2HgO

NaOl

Água para injecções até

50	mg
2	mg
50	mg
12	mg
5	ml

Preparaçao:

As substâncias tampão e a substância isotérmica são dissolvidas numa parte da água utilizada. Depois adiciona -se o ingrediente activo e depois deste estar completamente dissolvido adiciona-se água para se ajustar o volume pretendi do.

Exemplo II

Ampolas contendo 100 mg de ingrediente activo por cada 5 ml

Ingrediente activo	100 mg
Metil-glucamina	35 mg
Glicofuro1	1000 mg
Polimero de bloco de polietilenoglicol-
-polipropilenoglicol	250 mg
água para injecções até	5 ml

- 107

Preparação :

Dissolveu-se a metil-glucamina em parte da água utilizada e depois dissolveu-se o ingrediente activo sob agitação e aquecimento. Após a adição dos solventes adicionou-se água para ajustar o volume pretendido.

Exemplo III

Pastilhas contendo 50 mg de ingrediente activo

Ingrediente activo Eosfato de cálcio Lactose

Amido de milho Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio

50.0 mg 70.0 mg 40.0 mg 35.0 mg

3.5 mg

1.5 mg

200.0 mg

Preparaçao:

ingrediente activo, CaHPO^, lactose e 0 amido de milho foram uniformemente humedecidos com uma solução aquo sa de PVP. Eez-se passar a massa obtida através de um crivo de 2 mm, secou-se à temperatura de 50°G num secador de circulação de ar e fez-se nova crivação.

Após a adição do lubrificante procedeu-se à compressão dos grânulos numa máquina para fazer pastilhas.

Exemplo IV

Pastilhas revestidas contendo 50 mg de ingrediente activo

Ingrediente activo	50.0	mg
Lisina	25.0	mg
Lactose	60.0	mg
Amido de milho	34.0	mg

108 Gelatina

Estearato de magnésio

10.0 mg 1.0 mg

180.0 mg

Preparação:

Misturou-se o ingrediente activo com os excipientes, e humedeceu-se com uma solução aquosa de gelatina. Após a crivação e a secagem procedeu-se à mistura dos grânulos com estearato de magnésio e comprimiu-se para formar os núcleos das pastilhas.

Os núcleos assim obtidos foram cobertos com uma substância de revestimento por métodos conhecidos. É possível adicionar um agente corante à suspensão ou solução de revesti mento.

Exemplo V

Pastilhas revestidas contendo 100 mg de ingrediente activo

Ingrediente activo	100.0 mg
Lisina	50.0 mg
Lactose	86.0 mg
Amido de milho	50.0 mg
PoliviniIp irrolidona	2.8 mg
Celulose microcristalina	60.0 mg
Estearato de magnésio	1.2 mg

350.0 mg

Preparaçao:

Misturou-se o ingrediente activo com os excipientes e humedeceu-se com uma solução aquosa de PVP. Eez-se passar a massa humedecida através de um crivo de 1,5 mm e secou-se à temperatura de 45°C. Após a secagem efectuou-se nova crivação e adicionou-se o estearato de magnésio. Comprimiu-se

- 109 a mistura para proporcionar os núcleos.

Os núcleos assim obtidos foram cobertos com uma substância de revestimento utilizando métodos conhecidos. Ê possível adicionar agentes corantes à suspensão ou solução de revestimento.

Exemplo VI

Capsulas contendo 250 mg de ingrediente activo

Ingrediente activo Amido de milho Estearato de magnésio

250.0 mg

68.5 mg 1.5 mg

320.0 mg

Preparaçao:

Mistura-se conjuntamente 0 ingrediente activo e 0 amido de milho e depois humedece-se com água. Criva-se e seca -se a massa humedecida. Os grânulos secos são crivados e misturados com 0 estearato de magnésio. A mistura final é introduzida em cápsulas de gelatina dura de calibre 1.

Exemplo VII

Suspensão oral contendo 50 mg de ingrediente activo por cada ml

Ingrediente activo	50.0 mg
Hidroxietilcelulose	50.0 mg
Ácido sórbico	5.0 mg
Sorbitol a 70%	600.0 mg
Glicerol	200.0 mg
Aroma	15.0 mg
Água até	5.0 ml

Preparação

110 Aqueceu-se a água destilada à temperatura de 70°0 Dissolveu-se nessa água hidroxi-etil-celulose sob agitação. Após a adição da solução de sorbitol e de glicerol deixou-se a mistura arrefecer à temperatura ambiente, λ temperatura ambiente adicionou-se o ácido sórbico, o agente aromatizante e o ingrediente activo. Agitou-se vigorosamente a suspensão para remover qualquer ar existente. Por este processo, uma dose de 50 mg fica contida em 5,0 ml.

Exemplo VIII

Supositórios contendo 100 mg de ingrediente activo

Ingrediente activo 100.0 mg

Gordura sólida 1600.0 mg

1700.0 mg

Preparação:

Efectua-se a fusão da gordura solida. A temperatu ra de 40°0 adiciona-se 0 ingrediente activo triturado ate se obter uma dispersão homogénea na substancia fundida. Deixa-se arrefecer para a tamperatura de 38° G e verte-se em moldes para supositórios ligeiramente arrefecidos.

111 -

Claims

- lã Processo para a preparaçao de benzimidazois de fórmula geral em que 1

R representa um grupo tetra-hidro-benzimidazolilo ou imidazo. -piridinilo ou um grupo benzimidazolilo ou benzoxazolilo opcio nalmente substituído no núcleo do fenilo por um átomo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo alquilo (C^-C^), por um grupo al coxi (0,-C„) ou por trifluoro-metilo, podendo o grupo NH dos aneis do imidazol referidos antes ser adicionalmente substituído por um grupo alquilo (Ο-,-Cg) ou por um grupo ciclo-alqui lo (0^-0 ), um grupo amino substituido por um grupo biciclo-hexil-carbonilo ou bifenil-carbonilo ou por um grupo hidroxi -eielo-alquil-amino-carbonilo possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono no radical ciclo-alquilo, o qual pode ser adicionalmente substituído no átomo de azoto por um grupo alquilo (C-j-C„), um grupo amino-carbonilo-amino substituído por um grupo > t biciclo-hexilo ou bifenilo e facultativamente substituido tam bém por um ou dois grupos alquilo (C^-G^) no átomo do azoto, com a excepção do grupo 2-oxo-3,4-tetrametileno-pirrolidin-l-ilo, um grupo alquileno-imino ou alquenileno-imino, penta, hexa, ou heptagonal opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo (C^C^) ou por um grupo tetrametileno ou penta112 - metileno, em que o grupo metileno é substituído por um grupo carbonilo ou sulfonilo, um grupo 3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pi rimidinona opcionalmente substituído por um grupo alquilo ou fenil-alquilo, possuindo qualquer deles entre 1 e 3 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo hidroxi-alquil-amino-car bonilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 4 e 6 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo amido de ácido maleico ou imido de ácido maleico opcionalmente mono- ou di-substituido por um grupo alquilo ou por um grupo fenilo, no qual os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo imidazolino ou imidazol opcionalmente substituído por um grupo alquilo (G^-Gg) ^ou por um grupo ciclo-alquilo (C-CL), um grupo imidazolidino-diona opcionalmente substituí 5 í — do por um grupo alquilo por um grupo fenil-alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono no radical alquilo, um grupo tetrametileno, pentametileno ou hexametileno, um gru po alquil (C^-GgJ-sulfoniloxi, um grupo benzeno-sulfoniloxi opcionalmente substituído por um grupo alquilo (C^-G^), um grupo alquil-amino ou fenil-alquil-amino substituído por um grupo alquil (C^-C^-sulfonilo ou por um grupo fenil-alquilsulfonilo, em que o radical alquilo em qualquer dos casos pode conter entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo amino-alquil-amino substituído por um grupo naftaleno-sulfonilo, o qual pode ser substituído no anel do naftaleno por um grupo dialquil-amino ou por um ou dois grupos alcoxi, em que o radi cal alquilo em qualquer caso pode conter entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo alcoxi (G^-G^) o qual pode ser substituí do na posição 3, 4 ou 5 por um grupo imidazolilo, um grupo al coxi (0₂-C,-) o qual é substituído na posição 2, 3, 4 ou 5 por um grupo benzimidazolilo ou tetra-hidro-benzimidazolilo, um grupo piridazin-3-ona ou di-hidro-piridazin-3-ona o qual pode ser substituído na posição 2 por um grupo alquilo (G^-G^) opcionalmente substituído por fenilo e adicionalmente na estrutura de carbono por 1 ou 2 grupos alquilo que possuam entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo pirrolidino, piperidino ou he xametileno-imino substituído por dois grupos alquilo (G^-G^),

- 113 - um grupo 7-nitro-benzofurazan-4-il~amino-alcanoil-amino no qual o radical alcanoilo pode conter 2 ou 3 átomos de carbono, um grupo heptametileno-imino, IH, 3H-quinazolin-2,4-dion-3-iIo, pentametileno-oxazolin-2-ilo, benzofuran-carbonil-amino ou 7-nitro-benzofurazan-4-il-amino ou, no caso de R^ representar um grupo carboxi e Rg representar um grupo n-butilo, na po.

sição 6 representa um grupo amino substituído por um grupo fenil-sulfonilo, eiclo-hexil-metil-amino-carbonilo, 2-carboxi-ciclo-hexi1-metil-carbonilo, 2-terc-butoxi-carbonil-ciclo-he xil-metil-carbonilo, 2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidro-benzoílo, N-metil-fenil-amino-carbonilo ou 3-ciclo-hexil-propilo, um grupo metil-amino substituído por um grupo propil-sulfonilo, fenil-sulfonilo, metil-fenil-sulfonilo ou cloro-fenil-sulfoni lo, um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo fenil-sulfonilo ou metoxi-fenil-sulfonilo, um grupo n-propil-amino substituído por um grupo metil-fenil-sulfonilo ou metoxi-fenil-sulfonilo, um grupo isopropil-amino substituído por um grupo benzoilo ou cloro-fenil-sulfonilo, um grupo N-acetil-ci clo-hexil-metil-amino, 3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimido, hexa-hidro-homoftalimido, N-metano-sulfon.il-2-fenil-etil-amino, N-cloro-fenil-sulfonil-benzil-amino, piperidino, 4-metil-piperidino ou hexa-metileno-imino ou, no caso de R^ representar um grupo carboxi e Rg representar um grupo n-butilo, R^ na posição 5 ou 6 representa um gru po 2-oxo-l,2-di-hidro-3,4-tetrametileno-pirrolidin-l-ilo, 3-carboxi-propionilo ou 3-carboxi-2-metil-propionilo ou, no ca so de R^ representar um grupo carboxi e Rg representar um gru po metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou metil-mercapto, R·^ na posição 6 representa um grupo pirrolidino-carbonil-amino ou, no caso de R^ representar um grupo tetrazolilo e Rg repre sentar um grupo n-butilo, R^ na posição 5 ou 6 representa um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo metil-amino-car bonilo ou ciclo-hexil-amino-carbonilo ou na posição 6 pode re presentar um grupo imido do ácido 3,3-dimetil-glutárico ou um grupo imido do ácido 4,4-tetrametileno-glutárico, ou, no caso de R^ representar um grupo tetrazolilo e Rg repre

- 114 - sentar um grupo etilo ou n-propilo, na posição 6 representa um grupo N-benzeno-sulfonil-metil-amino ou, no caso de R^ representar um grupo terc-butoxi-carbonilo e Rg representar um grupo n-butilo, R^ na posição 6 representa um grupo 2-carboxi-ciclo-hexil-metil-carbonil-amino ou pir rolidino-carbonil-amino,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (0^—C|-) de cadeia linear ou ramificada na qual um grupo metileno pode ser substituído por um átomo de enxofre,

R^ representa um grupo carboxi, ciano, 1H-tetrazolilo ou 1-trifenil-metil-tetrazolilo ou um grupo alcoxi-carbonilo possuindo entre 2 e 5 átomos de carbono no total e

R. representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, das suas misturas dos isomeros em 1- e 3- e dos seus sais com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos, caracterizado por

a) se fazer a ciclização de um composto de formula geral (II) em que o radical R₄ possui as significações anteriormente definidas, um dos grupos Xj ^ou Iq representa um grupo de formula geral

- 115 - e o outro grupo X^ ou Y^ representa um grupo de fórmula geral ^Z1 ^Z2 \ /

HB- o - a, em que os radicais Rg ^a R4 possuem as significações anteriormente de finidas,

Rç. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo RgCO, em que Rg possui as significações definidas antes,

Z^ e Zg, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam grupos amino opcionalmente substituídos ou grupos hidroxi ou mercapto opcionalmente substituídos por grupos alquilo inferior ou

Z^ e Zg em conjunto representam um átomo de oxigénio ou de en xofre, um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo alquilo ou um grupo alquileno (Cg-C^-dioxi ou alqui leno (Cg-0₃)-ditio, mas um dos grupos X-^ ou Y^ pode representar um grupo de fórmula geral

- NH - C - Rg, e depois fazer-se a redução de um N-óxido opcionalmente obtido por este processo ou

116 -

b) fazer-se reagir um benzimidazol de fórmula

R.

(III) em que os radicais R^ e R^ possuem as significações anteriormente de finidas, com um composto de grupo bifenilo de fórmula geral

R, (IV) em que os radicais R^ e R^ possuem as significações anteriormente dj3 finidas e
2^ representa um grupo nucleofílico removível tal como um abo mo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxi substituído, ou

c) no sentido de se preparar um composto de fórmula geral I em que o radical R^ representa um grupo carboxi, converte-se um composto de fórmula geral

- 117 - em que os radicais R₂ e R^ possuam as significações anteriormente de finidas,

R’^ possui as significações definidas para R^ anteriormente e pode representar um grupo 3-alcoxi-earbonil-propionilo ou 3-alcoxi-carbonil-2-metil-propionilo em que o radical alcoxi pode conter entre 1 e 4 átomos de carbono, e

R’^ representa um grupo que pode ser convertido num grupo car boxi por hidrólise, termólise ou hidrogenolise, de modo a pro porcionar um correspondente composto carboxi, ou

d) para se preparar um composto de fórmula geral I em que o radical R^ representa um grupo ÍH-tetrazolilo, clivar-se um grupo de protecção separando-o de um composto de fórmula geral os radicais R^, R₂ e R^ possuem as significações anteriormente definidas e o radical R’'^ representa um grupo lH-tetrazoli

- 118 - lo protegido na posição 1 ou 3 por um grupo de protecção, ou

e) para se preparar um composto de fórmula geral I em que o radical R^ representa um grupo 1H-tetrazolilo, fazer-se reagir um composto de fórmula geral (VII) em que os radicais R^, R^ e R^ possuem as significações anteriormente definidas, com um ácido hidrazóico ou correspondentes sais, ou

f) para se preparar compostos de fórmula geral I em que o radical R^ representa um grupo pentametileno-oxazolin-2-ilo, se fazer reagir um composto de fórmula geral (VIII)

R, os radicais R^ a R^ possuem as significações anteriormente de finidas, com 1-amino-metil-ciclo-hexanol em presença de um agente activador ácido, ou

- 119 -

g) para se preparar um composto de fórmula geral I em que o radical R^ representa um grupo 2-oxo-3,4-tetrametileno-pirrolidin-l-ilo, se fazer a hidrogenação de um composto de fórmula geral em que os radicais Rg, R^ e R^ possuem as significações anteriormente definidas, ou

h) para se preparar um composto de fórmula geral I em que o radical R^ representa um grupo amino substituído por um grupo biciclo-hexil-carbonilo ou bifenil-earbonilo, o qual pode adi cionalmente ser substituído no átomo de azoto por um grupo al quilo (0^-C^), um grupo amino-carboni1-amino substituído por um grupo biciclo hexilo ou bifenilo ou ainda opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo (0^-G^) no átomo de azoto, um grupo amido do ácido maleico ou imido do ácido maleico ou opcionalmente mono- ou di- substituído por um grupo alquilo (C^-C^) ou por um grupo fenilo, no qual os substituin tes podem ser iguais ou diferentes, um grupo alquil-amino ou fenil-alquil-amino substituído por um grupo alquil

-sulfonilo ou por um grupo fenil-alquil-sulfonilo, em que o radical alquilo pode conter entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo amino ou alquil-amino substituído por um grupo naftaleno -sulfonilo e opcionalmente substituído no anel do naftaleno por um grupo dialqui1-amino ou por um ou dois grupos alcoxi, em que o radical alquilo pode conter entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo 7-n.itro-benzofurazan-4-il-amino-alcanoil-a120 - mino em que o radical alcanoilo pode conter 2 ou 3 átomos de carbono, um grupo benzo-furan-carbonil-amino ou 7-nitro-benzo, fur az an- 4- i 1- amino ou, no caso do radical R^ representar um grupo carboxi e o ra dical Rg representar um grupo n-butilo, R^ na posição 6 repre, senta um grupo amino substituído por um grupo fenil-sulfonilo, ciclo-hexil-metil-amino-carbonilo, 2-carboxi-cielo-hexil-metil -carbonilo, 2-terc-butoxi-carbonil-ciclo-hexil-metil-carbonilq

2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidrobenzo ílo, N-metil-fenil-amino-oarbonilo ou 3-ciclo-hexil-propilo, um grupo metil-amino subs tituído por um grupo propi1-sulfonilo, fenil-sulfonilo, metil -fenil-sulfonilo ou cloro-fenil-sulfonilo, um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo fenil-sulfonilo ou metoxi-fenil-sulfonilo , um grupo n-propil-amino substituído por um gru po metil-fenil-sulfonilo ou metoxi-fenil-sulfonilo, um grupo isopropil-amino substituído por um grupo benzoilo ou cloro-fe nil-sulfonilo, um grupo N-acetil-ciclo-hexil-metil-amino, 3,4,5,6-tetra-bidro-ftalimido, hexa-hidro-homo-ftalimido, N-metano-sulfonil-2-fenil-etil-amino ou N-cloro-fenil-sulfonil-benzil-amino ou, no caso de o radical R„ representar um grupo carboxi e o
3 ~ radical Rg representar um grupo n-butilo, na posição 5 ou 6 representa um grupo 2-oxo-l, 2-di-hidro-3,4-tetrametilenop irr o li din-1- i lo ou, no caso de o radical R^ representar um grupo carboxi e o radical Rg representar um grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou metil-mercapto, R^ na posição 6 representa um grupo pirrolidino-carbonil-amino ou, no caso de o radical R^ representar um grupo tetrazolilo e o radical Rg representar um grupo n-butilo, o radical R₁ na posição 5 ou 6 representa um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo me til-amino-carbonilo ou ciclo-hexil-amino-oarbo, nilo ou na posição 6 representa um grupo imido do ácido 3,3-dimetil-glutárico ou um grupo imido do ácido 4,4-tetrametilero -glutárico,

121 - ou, no caso de o radical R^ representar um grupo tetrazolilo e Rg representar um grupo etilo ou n-propilo, R-^ na posição 6 representa um grupo R-benzeno-sulfonil-metil-amino ou, no caso de o radical R^ representar um grupo terc-butoxi-carbonilo e o radical Rg representar um grupo n-butilo, o ra dical R^ na posição β representa: um grupo 2-carboxi-ciclo-he xil-metil-carbonil-amino ou pirrolidino-carbonil-amino, fazer-se reagir um composto de fórmula geral os radicais Rg, R^ e R^ possuem as significações anteriormente definidas e o radical Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo n-pentilo, ciclo-hexil-metilo, alquilo ou fenil-alqui lo possuindo cada um deles entre 1 e 3 átomos de carbono no radical alquilo, com um composto de fórmula geral

Z₄ - W - R_? (XI) em que

Z₄ representa um grupo removível nucleofílico,

W representa um grupo -CO- ou -SOg- e o radical R₇ representa um grupo 2-hidroxi-carbonil-etenilo em que o radical etenilo é mono- ou di-substituído por um gru po alquilo (C^-Q^) ou por um grupo fenilo e os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo alquilo (C^-Cg), um grupo fenil-alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono no

122 - radical alquilo, um grupo naftaleno opcionalmente substituído por um grupo dialquil-amino ou por um ou dois grupos alcoxi, em que o radical alquilo pode conter entre 1 e 3 átomos de car bono, um grupo metilo, fenilo, metil-fenilo, metoxi-fenilo, cloro-fenilo, bifenilo, biciclo-hexilo, 2-carboxi-ciclo-hexil -metilo, 2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidro-fenilo, 3-carboxi-l,l-dimetil-propilo, 3-carboxi-2,2-tetrametileno-propilo, 7-nitro-benzofurazan-4-il-amino-metilo ou 7-nitro-benzofurazan-4-il-amino-etilo, ou, no caso de W representar um grupo -CD-, um grupo RgNRg em que o radical R_o representa um átomo de hidrogénio ou um gruO po alquilo (C^C ),

Rg representa um grupo metilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexil-meti lo, fenilo, bifenilo ou biciclo-hexilo ou

R e R em conjunto com um átomo de azoto existente entre eles 8 y representa um grupo pirrolidino ou 2^ em conjunto com Rg representa outra ligação carbono-az£ to, ou Ε.γ em conjunto com W representa um grupo 7-nitro-benz£ furazan-4-il-amino, ou

i) no sentido de se preparar compostos de formula geral I em que o radical R^ representa um grupo tetra-hidro-benzimidazolilo ou imidazo-piridinilo ou um grupo benzimidazolilo opcionalmente substituído no núcleo do fenilo por um átomo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo alquilo (C^-C^), por um grupo al coxi (C-^-C^) ou por um grupo trifluoro-metilo, podendo o grupo NH dos anéis do imidazol anteriormente referidos ser adicionalmente substituídos por um grupo alquilo (C^-Cg) ou por um grupo ciclo-alquilo (C^-C^), um grupo hidroxi-ciclo-alquil

-amino-carbonilo possuindo entre 5 θ 7 átomos de carbono no ra dical ciclo-alquilo, o qual pode ser adicionalmente substituí do no átomo de azoto por um grupo alquilo (C^-C^), ou um grupo hidroxi-alquil-amino-carbonilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 4 e 6 átomos de carbono no radical alqui ¹⁰ ’ fazer-se reagir um composto de formula geral

- 123 - em que os radicais Rg a R^ possuem as significações definidas anteriormente, ou um seu derivado reactivo, com uma amina de fórmula geral (XIII) em que o radical R-^θ representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciclo -alquilo ou um grupo alquilo (^q-Cg) ® o radical R^ representa um grupo hidroxi-alquilo (C^-Cg), um grupo hidroxi-ciclo-alquilo (Ο^-Ογ) ou um grupo 2-amino-fenilo o qual pode ser substituído no núcleo do fenilo por um áto mo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo alquilo (C^-C^) por um grupo alcoxi (C^-C^) ou por um grupo trifluoro-metilo, um grupo 2-amino-ciclo-hexilo ou 2-amino-piridilo, facultativamente com descarboxilação simultânea, ou

k) para se preparar um composto de fórmula geral I em que o radical R^ representa um grupo di-hidro-piridazin-3-ona ou piridazin-3-ona o qual pode ser substituído na posição 2 por um grupo alquilo (Cq-C^) opeionalmente substituído por fenilo ou na estrutura de carbono por um ou dois grupos alquilo (0^-0^), fazer-se reagir um ácido carboxílico de fórmula geral

- 124 - em que os radicais R^ a R^ possuem as significações anteriormente de finidas e A representa um grupo etileno opcíonalmente substituído por um ou dois grupos alquilo (0^-0^), ou um seu deriva do reactivo, com uma hidrazina de fórmula geral

H₂N - NHR₁₂ (XV) em que o radical R^₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C-^-G^), opcionalmente substituido por fenilo, e se necessário elivar-se um grupo de protecção utilizado duran te as reacções a) a k) no sentido de proteger quaisquer grupos reactivos e/ou depois, se desejado, fazer-se a resolução de uma mistura de 1-, 3- isómeros de um composto de fórmula geral I assim obtidos, por separação dos isómeros nos correspondentes 1- e 3isómeros ou converter-se um composto de fórmula geral I assim obtido num seu sal, mais particularmente para utilização farmacêutica, num seu sal fisiologicamente aceitável, utilizando uma base ou um ácido orgânico ou. inorgânico,

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por o radical R^ representar um grupo tetra-hidro-ben- 125 - zimidazolilo ou imidazo-piridinilo, um grupo benzimidazolilo opoionalmente substituído no núcleo do fenilo por um átomo de flúor, cloro ou bromo ou por um grupo metilo, metoxi ou trifluoro-metilo, podendo o grupo NH dos anéis do imidazol anteriormente referido adicionalmente ser substituído por um grupo alquilo (^Gq^-Gg) ou por um grupo ciclo-alquilo (O^-Og), um grupo benzoxazol-2-ilo opcionalmente substituído por um grupo metilo, um grupo amino substituído por um grupo biciclo-hexil -carbonilo, bifenil-carbonilo ou benzofuril-2-carbonilo, um grupo amino-carbonil-amino substituído na posição 3 por um grupo biciclo-hexilo ou bifenilo, um grupo alquileno-imino ou alquenileno-imino, penta, hexa ou heptagonal opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno, em que um grupo metileno é sub_s tituido por um grupo carbonilo ou sulfonilo, um grupo 3,4,5,jS -tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona opcionalmente substituído por um grupo metilo ou benzilo, um grupo hidro-alquil-amino-carbo· nilo possuindo 4 átomos de carbono no radical alquilo, um gru po amido do ácido maleico ou imido do ácido maleico opcionalmente mono- ou di-substituído por um grupo metilo ou por um grupo fenilo, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes, um grupo irnidazolin-2-ilo ou imidazol-2-ilo substituído na posição 1 por um grupo alquilo ou por um gru po ciclo-alquilo um grupo irnidazolidino-diona opcionalmente substituído por um grupo metilo, benzilo, tetrametileno ou pentametileno, um grupo metil-amino ou benzil-amino substituído por um grupo butano-sulfonilo ou por um grupo feni 1-metano- sulfoni lo , um grupo amino ou metil-amino substituí do por um naftaleno-sulfonilo, o qual pode ser substituído no anel do naftaleno por um grupo dimetil-amino ou por dois grupos metoxi, um grupo piridazin-3-ona ou di-hidro-piridazin-3-ona opoionalmente substituído por um grupo metilo ou benzilo um grupo pirrolidino, piperidino ou hexametileno-imino substi tuído por dois grupos metilo, um grupo heptametileno-imino, ÍH, 3H-quinazolin-2,4-dion-3-ilo, hidroxi-ciclo-hexil-amino-carbonilo, 4,5-pentametileno-oxazolin-2-ilo, 7-nitro-benzofu

126 - razan-4-il-amino ou 7-nitro-benzofurazan-4-il-amino-propionil -amino ou, no caso de R representar um grupo carboxi e R„ represen3 ~ 2 tar um grupo n-butilo, R₁ na posição 6 representar um grupo a mino substituído por um grupo fenil-sulfonilo, ciclo-hexil-me ti1-amino-carbonilo, 2-carbo-ciclo-hexil-metil-carbonilo, 2-terc-butoxi-carbonil-ciclo-hexil-metil-carbonilo, 2-carboxi-3,4,5,6-tetra-hidro-benzoílo, N-metil-fenil-amino-carbonilo ou 3-ciclo-hexil-propilo, um grupo metil-amino substituído por um grupo propil-sulfonilo, fenil-sulfonilo, 4-metil-fenil-sul fonilo ou 4-cloro-fenil-sulfonilo, um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo fenil-sulfonilo ou 4-metoxi-fenil-sulfonilo, um grupo n-propil-amino substituido por um grupo 4-metil-fenil-sulfonilo ou 4-metoxi-fenil-sulfonilo, um grupo isopropil-amino substituído por um grupo benzoilo ou 4-cloro-fenil-sulfonilo, um grupo N-acetil-ciclo-hexil-metil-amino,

3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimido, hexa-hidro-homo-ftalimido, N-metano-sulfonil-2-fenil-etil-amino, N-(4-cloro-fenil-sulfonil)-benzil-amino, piperidino, 4-metil-piperidino ou hexameti leno-imino ou, no caso de o radical R^ representar um grupo carboxi e Rg representar um grupo n-butilo, o radical R^ na posição 5 ou 6 representar um grupo 2-oxo-l,2-di-hidro-3,4-tetrametileno-pir rolidin-l-ilo, 3-carboxi-propionilo ou 3-carboxi-2-metil-propionilo ou, no caso de o radical R^ representar um grupo carboxi e Rg representar um grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou me til-mercapto, o radical R^ na posição 6 representar um grupo pirrolidino-carbonil-amino ou, no caso de o radical R^ representar um grupo tetrazolilo e o radical Rg representar um grupo n-butilo, o radical R^ na posição 5 ou 6 representar um grupo n-pentil-amino substituído por um grupo metil-amino-carbonilo ou ciclo-hexil-amino-carbonilo ou, na posição 6, um grupo imido do ácido 3,3-dime til-glutárico ou um grupo imido do ácido 4,4-tetrametileno-glutárico,

- 127 - ν'?' ou, no caso de o radical R^ representar um grupo tetrazolilo e o radical Rg representar um grupo etilo ou n-propilo, o radical R na posição 6 representar um grupo N-benzeno-sulfonil -metil-àmino ou, no caso de o radical R^ representar um grupo terc-butoxi-carbonilo e o radical Rg representar um grupo n-butilo, o ra dical na posição 6 representar um grupo 2-earboxi-ciclo-he xi1-metil-carbonil-amino ou pirrolidino-carbonil-amino,

R„ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CL-C^), de cadeia linear ou ramificada, em que o grupo metileno pode ser substituído por um átomo de enxofre,

R_ representar um grupo carboxi, ciano, IH-tetrazolilo ou 1-trifenil-metil-tetrazolilo ou um grupo alcoxi-carbonilo possuindo entre 2 e 5 átomos de carbono e

R representar um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, * X suas misturas de isomeros em 1- e 3- θ seus sais com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de 0 radical R₁ na posição 6 representar um grupo l-metil-benzimidazol-2-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimi no, um grupo imido do ácido 2,3-difenil-maleico, um grupo imi do do ácido 2,3-dimetil-maleico, um grupo N-feni1-metano-sulfo nil-metil-amino, 2-oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2-oxo-hexametileno-imino, 2-oxo-3,4-tetrametileno-pirro lidin-2-ilo, 3,3-dimetil-glutárimido, N-metil-amino-carbonil-n-penti1-amino, propano-sultam-l-ilo ou butano-sultam-l-ilo, o radical Rg representar um grupo metilo, etilo, n-propilo ou n-butilo,

0 radical R^ representar um grupo carboxi ou IH-tetrazolilo e o radical R^ representar um átomo de hidrogénio, e seus sais com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos.

128 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter:

ácido 4’- r/- 2-n-propil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimi dazol-l-il_7metil_7-bifenil-2-carboxílico, ácido 4'“Z”2-n-butil-6-(3,4,5,6-tetra-hidro-ftalimido)-benzimidazol-l-il_7 metil_7bifenil-2-carboxílico, ácido 4’-/^_Z~2-n-butil-6-(2,3-dimetil-iinido do ácido maleicoj -benzimidazol-l-il_7metil_7bifenil-2-carboxílico, ácido 4’“2~Z~2-n-butil-6-(N-fenil-metano-sulfonil-metil-aminojl -benzimidazol-l-il_7metilJ7bifenil-2-carboxílico,

V-ZZ“2 -n-butil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il_J7metil_7-2-(ΙΗ-tetrazol-5-il)-bifenilo
4’-Z7~2 -n-butil-6-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7metil_—7-2-(ÍH-tetrazol-5-il)-bifenilo,

4'-Z7~ 2-n-butil-6-(2-oxo-bexametileno-imino )-benzimidazol-l-il_7metil__7“2-(lH-tetrazol-5-il)-bif enilo,

4’”Z Z~2-n-butil-6-(3,3-dimetil-glutarimido)-benzimidazol-l-il_7metil__7-2-(lH-te trazol-5-il)-bif enilo,

4'-ΓΓ2 -n-butil-6-(N-metil-amino-carbonil-n-pentil-amino)-benzimidazol-l-il_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo,

4 ’-/72“ⁿ~butil-6-(ciclo-hexil-amino-carbonil-n-pentil-aminoj -benzimidazol-l-il_7metil__7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo, ácido 4’ -Z~Z 2 -n-butil-6-(2-oxo-3,4-tetrametileno-pirrolidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7^m®til_7bií‘enil-2-carboxílico,

4’77 2 -n-but i1-6-(propano-sultam-1-i1)-benz imidazo1-1-i1_7metil_7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo,

4’-ZT 2-n-propil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-ilJ7metilJ7-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo,

4’-Z‘Z-2-n -butil-6-(butano-sultam-l-il)-benzimidazol-l-il_7me til__7~2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo,

4’-/7” 2-n-propil-6-(l-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-ilJ7nietil__7“2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo e

4’-Z72 -n-propil-6-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzimidazol-l-il_7 metil_7“2-(ΙΗ-tetrazo1-5-il)-bifenilo e os seus sais com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos.

- 5^S Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações an teriores e um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos alemães apresentados em 23 de Julho e 4 de Outubro de 1990, sob os IPs P 40 23 369.3 e P 40 31 287.9, respectivamente e em 20 de Fevereiro de 1991, sob o n^fi P 41 05 324·9·

Lisboa, 22 de Julho de 1991.

- 130 RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL E DE COMPOSIÇÕES EARMACÊUTIOAS QUE OS CONTÊM

A invenção refere-se a um processo para a prepara ção de benzimidazóis de fórmula geral das suas misturas dos isómeros em 1- e 3- e dos seus sais com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos, que compreende nomeadamente :

a) fazer-se a ciclização de um composto de fórmula geral (II) e depois fazer-se a redução de um N-óxido opeionalmente obti' do por este processo ou

b) fazer-se reagir um benzimidazol de fórmula

ÍL

H (III) com um composto de grupo bifenilo de fórmula geral