EA002357B1 - Производные бензимидазола - Google Patents

Производные бензимидазола Download PDF

Info

Publication number
EA002357B1
EA002357B1 EA199800609A EA199800609A EA002357B1 EA 002357 B1 EA002357 B1 EA 002357B1 EA 199800609 A EA199800609 A EA 199800609A EA 199800609 A EA199800609 A EA 199800609A EA 002357 B1 EA002357 B1 EA 002357B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl group
aryl
compound
Prior art date
Application number
EA199800609A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800609A1 (ru
Inventor
Норитсугу Ямасаки
Такафуми Имото
Йосиюки Мураи
Такахиро Хирамура
Теруо Оку
Коузоу Савада
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199800609A1 publication Critical patent/EA199800609A1/ru
Publication of EA002357B1 publication Critical patent/EA002357B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Insulated Conductors (AREA)

Abstract

Предложены новые производные бензимидазола, представленные формулойгде А представляет собой связь или алкиленовую, или алкениленовую группу; фармацевтические композиции на их основе, способ их получения и применение в способе предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидимии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента производные бензимидазола или их соли, обладающие активностью понижения содержания сахара в крови или активностью ингибирования ΡΌΕ5, к производным бензимидазола, а точнее - к новым производным бензимидазола и их фармацевтически приемлемым солям, к их применению, а также к способам получения производных бензимидазола, и к способам предупреждения или лечения ослабленной толерантности к глюкозе.
Описание изобретения
Предметом настоящего изобретения являются новые производные бензимидазола и их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента такие производные бензимидазола или их фармацевтически приемлемые соли и пригодные для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии и т.п.), синдрома резистентности к инсулину (например, нарушений инсулиновых рецепторов, синдрома РабсонаМенденхолла, лепрешонизма, синдрома Кобберлинга-Даннигана, синдрома Сейпа, синдрома Лоуренса, синдрома Кушинга, акромегалии и т.п.), гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений (например, стенокардии, сердечной недостаточности и т.п.), гипергликемии (например, аномального сахарного обмена, такого как нарушения питания и т.п.) или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетического гломерулосклероза и т.п.), тубулоинтерстициальных нарушений (например, поражение почек, вызванное РК506, циклоспорином и т.п.), почечной недостаточности, атеросклероза, ангистеноза (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций (например, бронхита, астмы (хронической астмы, аллергической астмы) и т.п.), аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики (например, синдрома гиперчувствительной энтеропатии и т.п.), импотенции (например, органической импотенции, психической импотенции и т.п.), и диабетических осложнений (например, диабетической гангрены, диабетической артропатии, диабетического гломерулосклероза, диабетической дерматопатии, диабетической невропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и т.п.), нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после Р1СА.
Авторы данного изобретения предлагают фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента любое из производных бензимидазола приведенных далее формул (ΙΙΙ)-(ΐν) и (νΐΙΙ)-(Χΐν) и их фармацевтически приемлемые соли, применимые для предупреждения или лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа ΙΙ), диабетических осложнений, таких как диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия и диабетическая ретинопатия, синдрома резистентности к инсулину (например, нарушений инсулиновых рецепторов, синдрома Рабсона-Менденхолла, лепрешонизма, синдрома Кобберлинга-Даннигана, синдрома Сейпа, синдрома Лоуренса, синдрома Кушинга, акромегалии и т.п.), гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений (например, стенокардии, сердечной недостаточности и т.п.), гипергликемии (например, аномального сахарного обмена, такого как нарушения питания и т.п.), или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетического гломерулосклероза и т.п.), тубулоинтерстициальных нарушений (например, нефропатии, вызванной РК506, циклоспорином и т.п.), почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций (например, бронхита, астмы (хронической глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики (например, синдрома гиперэнтеропатии и т.п.), импотенции (например, органической артропатии, диабетического гломерулосклероза, диабетической дерматопатии, диабетической невропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и т.п.), нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА.
Производное бензимидазола формулы (ΙΙΙ) представлено следующей формулой
где К6 представляет собой арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкильной группы и гетероциклической группы;
И7 представляет собой низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
И11 представляет собой заместитель формулы
в которой К12 представляет собой алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, галоген-низшую алкильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, три-(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
либо И11 может быть связан с основной структурой низшей алкиленовой или алкениленовой группой;
К4’ представляет собой низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и η означает целое число от 0 до 3.
Производное бензимидазола формулы (IV) представлено следующей формулой η (К/)
где И13 представляет собой арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкильной группы, арилнизшей сульфонилалкильной группы, арилсульфониламиногруппы и гетероциклической группы;
И14 представляет собой низшую алкильную группу;
И15 представляет собой заместитель фор мулы
в которой И16 представляет собой низшую алкильную группу или арильную группу;
К4’ представляет собой низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и η означает целое число от 0 до 3;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы и низшей алкокси группы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет собой 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота.
Производное бензимидазола формулы (VIII) представлено следующей формулой я2в η (Н4’) где И1 представляет собой атом водорода, арилсульфонильную группу или низшую алкильную группу; причем указанная низшая алкильная группа может быть замещена арильной группой или арильной группой, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, галогенарильной группы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонилнизшей алкильной группы, арил-низшей алкильной группы, галогенарил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонильной группы, арилалкенильной группы, цианоарильной группы и гетероциклической группы, или указанная низшая алкильная группа может быть замещена гетероциклической группой;
И2 представляет собой атом водорода, низшую циклоалкильную группу, гидроксильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую алкоксигруппу, меркаптогруппу, низшую алкилтиогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, карбоксильную группу, арильную группу или низшую алкильную группу; причем указанная низшая алкильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкоксигруппой, цианогруппой, галогенкарбонильной группой, арильной группой или гетероциклической группой;
И25 представляет собой алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, низшую циклоалкильную группу, низшую галогеноалкильную группу, три(низший алкилсилил)низшую алкильную группу, (низший алкокси)низшую алкильную группу, (низший алкилтио)низшую алкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, арил-низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
И26 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
при условии, что когда И25 и И26, оба, являются низшими алкильными группами, они могут быть связаны вместе с образованием кольца;
Υ представляет собой карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;
А представляет собой простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу;
Кд представляет собой низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и η означает целое число от 0 до 3.
Производное бензимидазола формулы (IX) представлено следующей формулой
где К27 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, низшую галогеноалкильную группу, арилсульфонильную группу, арил-низшую алкильную группу, гетероцикло-низшую алкильную группу или галогеногетероцикло-низшую алкильную группу; причем ароматическая кольцевая группа в указанной арил-низшей алкильной группе может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, цианоарильной группы, аминогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкилоксигруппы, арил-низшей алкильной группы, гетероциклической группы, арилоксигруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы и арил-низшей алкилоксигруппы, замещенной одним или двумя атомами галогена;
К28 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, гидроксильную группу, меркаптогруппу, аминогруппу или карбоксильную группу;
К25 представляет собой алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, низшую галогеноалкильную группу, три(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, арилнизшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
К26 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
при условии, что когда К25 и К26, оба, являются низшими алкильными группами, они могут быть связаны вместе с образованием кольца;
Υ представляет собой карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;
А представляет собой простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу; и
К29 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу.
Производное бензимидазола формулы (X) представлено следующей формулой
где К30 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную бензильную группу формулы
в которой К31 представляет собой атом водорода, цианоарильную группу, аминогруппу, низшую алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, арильную группу, галогенарильную группу, арилсульфонил-низшую алкильную группу, арилсульфониламиногруппу, арил-низшую алкилоксигруппу, арил-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арилоксигруппу, или представляет собой арил-низшую алкилоксигруппу или арил-низшую алкилоксигруппу, замещенную одним или двумя атомами галогена, арилсульфонильную группу, гетероцикло-низшую алкильную группу, арилкарбониламиногруппу, арилкарбонильную группу, арил-алкенильную группу или низшую алкилендиоксиарильную группу; причем указанная бензильная группа может быть замещена в αположении низшей алкильной группой;
К32 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу или низшую гетероциклоалкильную группу;
К33 представляет собой группу формулы
Н (хь) в которой Υ представляет собой карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;
К34 представляет собой низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, которая замещена замещенной или незамещенной арильной или гетероциклической группой или представляет собой арильную группу или гетероциклическую группу;
А представляет собой простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу;
К4’ представляет собой низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и η означает целое число от 0 до 3; при условии, что когда К30 является атомом водорода, η равен 0.
Производное бензимидазола формулы (XI) представлено следующей формулой
арильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу;
К36 представляет собой карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую гетероциклоалкиламиногруппу или гетероцикло-низшую алкилкарбамоильную группу;
К37 и К38, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, низшую арилнизшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу; и
А представляет собой простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу; при условии, что, когда К35 является низшей алкильной группой, А является низшей алкиленовой группой или низшей алкениленовой группой;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет собой 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота.
Производное бензимидазола общей формулы (XII) представлено следующей формулой
где К37 и К38, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, арил-низшую ал кильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу;
К39 представляет собой низшую алкильную группу; и
К40 представляет собой низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкансульфонильную группу или карбамоильную группу;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алканоильной группы и низшей алкансульфонильной группы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу.
Производное бензимидазола общей формулы (XIV) представлено следующей формулой
1Я2д
где К37 и К38, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу;
К7 представляет собой низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
К41 представляет собой 2-пиридилкарбамоильную группу, 2-карбокси-1-пирролидинокарбонильную группу, Х-метил-№-(2-пиридилметил)карбамоильную группу, гомопиперидинокарбонильную группу, [2-(Х-оксо)пиридилметил] карбамоильную группу, 4-(диметиламино)бензилкарбамоильную группу, пиперонилкарбамоильную группу, К-метил-Ы-(2пиридил)карбамоильную группу, морфолинокарбонильную группу, тиоморфолинокарбонильную группу, галогенсульфонильную группу, аминосульфонильную группу, ациламиносульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;
К29 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; при условии, что когда К41 представляет собой низшую алкилкарбонильную группу или карбоксильную группу, К29 представляет собой низшую алкильную группу.
В вышеуказанных определениях радикалов количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет собой 3-1 2-членное кольцо, содержа щее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота.
Настоящее изобретение также относится к вышеупомянутым новым бензимидазольным производным (νΐΙΙ)-(Χΐν) и их солям.
Производные бензимидазола настоящего изобретения можно получить по реакциям (а)(е), приведенным ниже.
(Ь)
(с!) (г) (е) (д!
К2а-£ и
В формулах в этой реакции Ζ' представляет атом хлора или атом брома; и К1а-£ имеют указанные выше значения.
К2а-£ и
(22)
(Г) (25) Ριί
В формулах в приведенных выше реакциях К1а-К1£ можно выбрать среди указанных выше К1, Кб, К13, К17, К22, ^23, К27, К30 или замещенной бензильной группы формулы
^37 где К37 и К38 имеют указанные выше значения. К2а-К2£ можно выбрать из указанных выше К2, К7, К14, К18, К28, К32, К35 или К39. Заместители К3а-К3£ можно выбрать из заместителей формулы
где К25, К26, Υ и А имеют указанные выше значения, или среди указанных выше К3, К8, К11, К15, К19, К24, АК33, АК36, ΝΗΚ40, СН или К41. Заместители, которые определяют значения К3аΚ3ί, можно превращать, взаимно, один в другой. Например, как показано ниже на стадиях (ж) или (з), сложный эфир (26) можно превратить в соответствующую кислоту (27) или в галоидангидрид кислоты (28). Целевые бензимидазолы можно получить посредством взаимодействия этих соединений с аминами или сульфонамидами. Также можно получить различные производные, как показано ниже на стадии (и) или (й), или (к), или (л), или (м), или (н). Такую конверсию групп К3а-К3£ можно осуществлять на любом этапе на стадиях (а)-(е), в зависимости от устойчивости К1а-К1£, а также К2а-К2£, в соединениях, и даже от легкости выделения образовав (С) (5) шихся продуктов.
В формулах в этой реакции К9 представляет низшую алкильную группу; а К1а-£ и 1К2а-г имеют указанные выше значения.
В формулах в этой реакции К1а-£ имеют указанные выше значения.
В формулах в этой реакции К1а-£ К2а-£ и
имеют указанные выше значения.
На реакционной стадии (а) соединение формулы (1) можно ввести во взаимодействие с основанием, таким как гидрид натрия, диизопропиламид лития, гидрокарбонат лития, карбонат лития, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, или с подобным основанием, и с соединением, представленным формулой Κ^Ζ (где Ζ представляет атом хлора, атом брома, толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу), и получить соединение формулы (2). Соединение формулы (2) можно 1) вос11 становить восстановленным железом или цинком в присутствии кислоты или 2) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в атмосфере водорода, или 3) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в присутствии муравьиной кислоты, или 4) восстановить гидросульфитом натрия, и превратить в соединение формулы (3). В способе 1) соединение формулы (3) часто циклизуется прямо в реакционной системе до соединения формулы (4). В зависимости от того, какое соединение формулы (2) восстанавливают, при любом из способов 1)-4) может частично образовываться соединение формулы (4). Соединение формулы (3) можно обработать карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или неорганической кислотой, такой как уксусная кислота, птолуолсульфоновая кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или подобной кислотой и получить соединение формулы (4).
На стадии (б) соединение формулы (5) можно подвергнуть гидролизу или сольволизу с основанием, таким как гидрокарбонат лития, карбонат лития, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, или с подобным основанием, или с карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или неорганической кислотой, такой как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или подобной кислотой, до соединения формулы (6). Соединение формулы (6) можно ввести во взаимодействие с основанием, таким как гидрид натрия, диизопропиламид лития, гидрокарбонат лития, карбонат лития, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, или с подобным основанием, и с соединением формулы Β|£,Ζ (где Ζ представляет атом хлора, атом брома, толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу), и получить соединение формулы (7). Соединение формулы (7) можно 1) восстановить восстановленным железом или цинком в присутствии кислоты или 2) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в атмосфере водорода, или 3) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в присутствии муравьиной кислоты, или 4) восстановить гидросульфитом натрия, и превратить в соединение формулы (8). Соединение формулы (9) можно получить из соединения формулы (8) и соответствующей карбоновой кислоты или хлорангидрида кислоты, или бромангидрида кислоты, или ангидрида кислоты.
На стадии (в) соединение формулы (11) можно получить из соединения формулы (10) и соединения, представленного формулой В1сЫН2. Превращение соединения формулы (11) в соединение формулы (13) осуществляется так же, как в случае конверсии соединения формулы (7) в соединение формулы (9) на стадии (б).
На стадии (г) соединение формулы (14) можно 1) восстановить в атмосфере водорода с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, или 2) восстановить гидросульфитом натрия, и получить соединение формулы (15). Соединение формулы (15) можно ввести во взаимодействие с основанием, таким как гидрокарбонат лития, карбонат лития, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, или с подобным основанием, и с соединением формулы Β1άΖ (где Ζ представляет атом хлора, атом брома, толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу), и получить соединение формулы (16). Соединение формулы (16) можно обработать карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или неорганической кислотой, такой как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или подобной кислотой и получить соединение формулы (17).
На стадии (д) соединение формулы (18) можно (1) восстановить восстановленным железом или цинком в присутствии кислоты или 2) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в атмосфере водорода, или 3) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в присутствии муравьиной кислоты, или 4) восстановить гидросульфитом натрия, и превратить в соединение формулы (19). Соединение формулы (20) можно получить из соединения формулы (19) и соответствующей карбоновой кислоты, или ангидрида кислоты, или хлорангидрида кислоты, или бромангидрида кислоты. Соединение формулы (20) можно ввести во взаимодействие с основанием, таким как гидрид натрия, диизопропиламид лития, гидрокарбонат лития, карбонат лития, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, или с подобным основанием, и с соединением формулы 0,.Ζ (где Ζ представляет атом хлора, атом брома, толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу), и получить соединение формулы (21).
В способе, включающем вышеупомянутую стадию, в общем, можно получить продукт в виде смеси, содержащей соединение формулы (21), где В3е находится в положении 5, и соединение, в котором эта группа находится в поло жении 6, или в виде смеси, содержащей соединение формулы (21), где К3е находится в положении 4, и соединение, в котором эта группа находится в положении 7. Каждое соединение формулы (21) можно выделить из смеси в виде отдельного соединения, например, с помощью перекристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, или подобных методов.
На стадии (е) соединение формулы (22) можно 1) восстановить восстановленным железом или цинком в присутствии кислоты или 2) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в атмосфере водорода, или 3) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в присутствии муравьиной кислоты, или 4) восстановить гидросульфитом натрия, и превратить в соединение формулы (23). В способе 1) соединение формулы (23) часто циклизуется прямо в реакционной системе до соединения формулы (24). В зависимости от восстанавливаемого соединения формулы (22), при любом из способов 1)-4) может частично образовываться соединение формулы (24). Соединение формулы (23) можно обработать карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или неорганической кислотой, такой как уксусная кислота, п-толуол-сульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или подобной кислотой, и получить соединение формулы (24). Соединение формулы (24) можно превратить в бензимидазольное соединение формулы (25) таким же способом, как на стадии (д) превращения соединения формулы (20) в соединение формулы (21). На этой стадии, вообще, можно получить продукт в виде смеси, содержащей соединение формулы (25), где К3£ располагается в положении 5, и соединение, в котором эта группа располагается в положении 6, или в виде смеси, содержащей соединение формулы (25), где К3£ располагается в положении 4, и соединение, в котором эта группа располагается в положении 7. Каждое соединение формулы (25) можно выделить из смеси в виде отдельного соединения, например, с помощью перекристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии или подобного способа.
На стадии (ж) соединение формулы (26) можно гидролизовать в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, или подобного основания, и получить соединение формулы (27). Соединение формулы (27) можно ввести во взаимодействие с карбонилдиимидазолом, а затем с аминами или сульфонамидами в присутствии основания, и получить различные бензимидазольные производные.
На стадии (з) соединение формулы (27) можно обработать тионилхлоридом или тионилбромидом, или трихлоридом фосфора, или пентахлоридом фосфора, или оксихлоридом фосфора, и превратить его в его галоидангидрид формулы (28). Соединение формулы (28) можно ввести во взаимодействие с аминами или сульфонамидами, и получить различные бензимидазольные производные.
На стадии (и) соединение формулы (29) можно ввести во взаимодействие с тетрахлоридом титана, и получить соединение формулы (30).
На стадии (й) соединение формулы (27) можно ввести во взаимодействие с азидом, обычно таким как дифенилфосфорилазид, в присутствии спирта, обычно такого как третбутанол, и получить соединение формулы (31). Соединение формулы (31) можно разложить кислотой и получить соединение формулы (32). Соединение формулы (32) можно ввести во взаимодействие с соединением, формулы Κ40Ζ (где Ζ представляет атом хлора или атом брома), и получить соединение формулы (33).
— ΗΟΗ^ό^-Нга-, и к1а-( ЕЦа-ΐ (26) (34)
(35)
В формулах в этих реакциях Кд, К1а-£ и К2а-£ имеют установленные выше значения; и Ζ представляет атом хлора, атом брома, толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу.
где К1а-£, К2а-£ и Ζ имеют указанные выше значения.
НОН2С
(38) (34)
где К1а-£, К2а-£ и К, имеют указанные выше значения.
(39) ПП где К1а-£, К2а-£ и К, имеют указанные выше значения.
На стадии (к) соединение формулы (26) можно восстановить до соединения формулы (34), которое затем можно обработать тионилхлоридом, тионилбромидом, оксихлоридом фосфора, оксибромидом фосфора, трихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора, метансульфонилхлоридом, толуолсульфонилхлоридом или подобным соединением, и превратить его в соединение формулы (35).
На стадии (л) соединение формулы (35) можно ввести во взаимодействие с цианидом натрия или цианидом калия, и получить соединение формулы (36), которое затем можно гидролизовать с помощью гидроксида лития или гидроксида нитрия, или гидроксида калия, и получить карбоновую кислоту формулы (37).
На стадии (м) соединение формулы (38), которое получают посредством окисления соединения формулы (34), можно ввести во взаимодействие с алкил(трифенилфосфоранилиден) ацетатом и получить соединение формулы (39), которое затем можно подвергнуть гидролизу с гидроксидом лития или гидроксидом натрия, или гидроксидом калия, и получить карбоновую кислоту формулы (40). Соединение формулы (35) или (37), или (40) можно ввести во взаимодействие с аминами или сульфонамидами и получить различные бензимидазольные соединения.
На стадии (н) соединение формулы (39) можно восстановить с помощью палладия, платины, рутения или подобного катализатора переходного металла, в атмосфере водорода или в присутствии муравьиной кислоты и получить соединение формулы (41).
Соединения формулы
Нд. а (1)
Ща-ΐ где К1а-и, К2аИ и К3а-и имеют установленные выше значения; и К4а-и можно выбрать среди описанных выше К4, К4' и К29, можно получить по стадиям (а)-(е), хотя в этом случае исходят из соединений
где К1а, К2а и К3а имеют установленные выше значения; и К4а можно выбрать среди описанных выше К4, К4' и К29;
где К1ь, К2ь и К3ь имеют установленные выше значения; и К4ь можно выбрать среди описанных выше К4, К4' и К29;
где К1с, К2с и К3с имеют установленные выше значения; и К4с можно выбрать среди описанных выше К4, К4' и К29;
где К1а, К24 и К3а имеют установленные выше значения; и К4а можно выбрать среди описанных выше К4, К4' и К29;
где К1е, К2е и К3е имеют установленные выше значения; и К4е можно выбрать среди описанных выше К4, К4' и К29;
где К1и, К2и и К3и имеют установленные выше значения; и Ι<4)· можно выбрать среди описанных выше К4, К4' и К29.
Если желательно, промежуточные соединения, образовавшиеся на указанных выше стадиях, можно, необязательно, очистить перед тем, как подвергать их воздействию на следующей стадии, с помощью обычных способов очистки, например перекристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, и подобных способов. Также если желательно, можно очистить, необязательно, конечные соединения настоящего изобретения посредством любого традиционного способа очистки, который используется в технике для очистки органических соединений, которым является, например, перекристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, и подобные способы. Чтобы идентифицировать эти соединения, можно использовать любой из таких методов, как ЯМРспектрометрия, масс-спектрометрия, ИКспектроскопия, элементный анализ, измерение температуры плавления, и другие методы.
Ниже описываются предпочтительные варианты воплощения изобретения и их детали, и различные определения, которые упоминаются здесь и входят в объем настоящего изобретения.
Если здесь нет иных специальных указаний, термин низшая указывает, что группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительными примерами низшей алкильной группы, о которой идет речь здесь, являются линейные или разветвленные алкильные группы, в том числе, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, втор-пентильная группа, третпентильная группа, 2-метилбутильная группа, нгексильная группа, 1-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа, 4-метилпентильная группа, 1-этилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 1,1диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 1-этил-1-метилпропильная группа, и т.п.
Алкильная группа, содержащая до 7 атомов углерода, является линейной или разветвленной алкильной группой, включая метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, вторпентильную группу, трет-пентильную группу, 2метилбутильную группу, н-гексильную группу,
1-метилпентильную группу, 2-метилпентиль- ную группу, 3-метилпентильную группу, 4метилпентильную группу, 1 -этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 3-этилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этил-1 -метилпропильную группу, н-гептильную группу, 1-метилгексильную группу, 2-метилгексильную группу, 3метилгексильную группу, 4-метилгексильную группу, 5-метилгексильную группу, 1этилпентильную группу, 2-этилпентильную группу, 3-этилпентильную группу, 4этилпентильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, 2,2-диметилпентильную группу, 3,3-диметилпентильную группу, 4,4диметилпентильную группу, 1-пропилбутильную группу, и т. п.
Алкильная группа, содержащая до 8 атомов углерода, является линейной или разветвленной алкильной группой, включая метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, вторпентильную группу, трет-пентильную группу, 2метилбутильную группу, н-гексильную группу, 1 -метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 4метилпентильную группу, 1 -этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 3этилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3диметилбутильную группу, 1-этил-1 -метилпропильную группу, н-гептильную группу, 1метилгексильную группу, 2-метилгексильную группу, 3-метилгексильную группу, 4метилгексильную группу, 5-метилгексильную группу, 1 -этилпентильную группу, 2-этилпентильную группу, 3-этилпентильную группу, 4этилпентильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, 2,2-диметилпентильную группу, 3,3-диметилпентильную группу, 4,4диметилпентильную группу, 1-пропилбутильную группу, н-октильную группу, 1-метилгептильную группу, 2-метилгептильную группу,
3-метилгептильную группу, 4-метилгептильную группу, 5-метилгептильную группу, 6метилгептильную группу, 1 -этилгексильную группу, 2-этилгексильную группу, 3-этилгексильную группу, 4-этилгексильную группу, 5-этилгексильную группу, 1,1-диметилгексильную группу, 2,2-диметилгексильную группу, 3,3-диметилгексильную группу, 4,4диметилгексильную группу, 5,5-диметилгексильную группу, 1-пропилпентильную группу,
2-пропилпентильную группу, и т. п.
Низшая алкиленовая группа является алкиленовой группой, содержащей 6 или меньше атомов углерода, включая метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу, бутиленовую группу, пентиленовую группу, гексиленовую группу, и т. п. Низшая алкениленовая группа представляет алкениленовую группу с 6 или меньшим числом атомов углерода, включая этениленовую группу, 1-пропениленовую группу, 2-пропениленовую группу, 1 -бутениленовую группу, 2-бутениленовую группу, 3-бутениленовую группу, 1-пентениленовую группу, 2пентениленовую группу, 3-пентениленовую группу, 4-пентениленовую группу, 1 -гексениленовую группу, 2-гексениленовую группу, 3гексениленовую группу, 4-гексениленовую группу, 5-гексениленовую группу и т.п.
Атом галогена включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома.
Низшая галогеналкильная группа представляет линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, выбранными среди атомов фтора, хлора, брома и иода. Предпочтительной является линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая до 8 атомов углерода, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, выбранными среди атомов фтора, хлора и брома. К такой группе относится, например, фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, хлорметилькая группа, дихлорметильная группа, трихлорметильная группа, бромметильная группа, дибромметильная группа, трибромметильная группа, 1 -фторэтильная группа, 1 -хлорэтильная группа, 1 -бромэтильная группа, 2-фторэтильная группа, 2-хлорэтильная группа, 2-бромэтильная группа, 1,2-дифторэтильная группа, 1,2дихлорэтильная группа, 1,2-дибромэтильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, гептафторэтильная группа, 1 -фторпропильная группа,
1-хлорпропильная группа, 1 -бромпропильная группа, 2-фторпропильная группа, 2-хлорпропильная группа, 2-бромпропильная группа, 3фторпропильная группа, 3-хлорпропильная группа, 3-бромпропильная группа, 1,2-дифторпропильная группа, 1,2-дихлорпропильная группа, 1,2-дибромпропильная группа, 2,319 дифторпропильная группа, 2,3-дихлорпропильная группа, 2,3-дибромпропильная группа,
3,3,3-трифторпропильная группа, 2,2,3,3,3пентафторпропильная группа, 2-фторбутильная группа, 2-хлорбутильная группа, 2- бромбутильная группа, 4-фторбутильная группа, 4-хлорбутильная группа, 4-бромбутильная группа, 4,4,4-трифторбутильная группа,
2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутильная группа, перфторбутильная группа, 2-фторпентильная группа, 2-хлорпентильная группа, 2-бромпентильная группа, 5-фторпентильная группа, 5-хлорпентильная группа, 5-бромпентильная группа, перфторпентильная группа, 2-фторгексильная группа, 2-хлоргексильная группа, 2-бромгексильная группа, 6-фторгексильная группа, 6хлоргексильная группа, 6-бромгексильная группа, перфторгексильная группа, 2-фторгептильная группа, 2-хлоргептильная группа, 2бромгептильная группа, 7-фторгептильная группа, 7-хлоргептильная группа, 7-бромгептильная группа, перфторгептильная группа, и т.п.
Низшая алкоксигруппа является линейной или разветвленной алкилоксигруппой, содержащей до 6 атомов углерода. Она включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, нпропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, нбутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, вторбутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, нпентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, вторпентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, 2метилбутоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, трет-гексилоксигруппу, втор-гексилоксигруппу, 2-метилпентилоксигруппу, 3-метилпентилоксигруппу, 1-этилбутилоксигруппу, 2-этилбутилоксигруппу, 1,1-диметилбутилоксигруппу, 2,2-диметилбутилоксигруппу, 3,3-диметилбутилоксигруппу, 1-этил-1метилпропилоксигруппу, и т.п. Предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа, нпропилоксигруппа, изопропилоксигруппа, нбутилоксигруппа, изобутилоксигруппа, вторбутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, и т.п.
Низшая циклоалкильная группа является циклоалкильной группой с 3-7 атомами углерода, и включает предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, и т.п. Более предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, и т. п.
Низшая (низший алкокси)-низшая алкильная группа является линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей до 8 атомов углерода, замещенной линейной или разветвленной алкилоксигруппой, содержащей до 8 атомов углерода. Например, такой группой является метоксиметильная группа, метоксиэтильная группа, метоксипропильная группа, метоксибутильная группа, метоксипентильная группа, метоксигексильная группа, метоксигеп тильная группа, метоксиоктильная группа, этоксиметильная группа, этоксиэтильная группа, этоксибутильная группа, этоксипентильная группа, этоксигексильная группа, этоксигептильная группа, этоксиоктильная группа, пропилоксиметильная группа, пропилоксиэтильная группа, пропилоксипропильная группа, пропилоксибутильная группа, пропилоксипентильная группа, изопропилоксиметильная группа, изопропилоксиэтильная группа, изопропилоксипропильная группа, изопропилоксибутильная группа, изопропилоксипентильная группа, бутилоксиметильная группа, бутилоксиэтильная группа, бутилоксипропильная группа, изобутилоксиметильная группа, изобутилоксиэтильная группа, изобутилоксипропильная группа, изобутилоксибутильная группа, втор-бутилоксиметильная группа, втор-бутилоксиэтильная группа, втор-бутилоксипропильная группа, втор-бутилоксибутильная группа, трет-бутилоксиметильная группа, трет-бутилоксиэтильная группа, трет-бутилоксипропильная группа, третбутилсксибутильная группа, пентилоксиметильная группа, пентилоксиэтильная группа, пентилоксипропильная группа, пентилоксибутильная группа, гексилоксиметильная группа, гексилоксиэтильная группа, гексилоксипропильная группа и т. п.
Три(низший алкилсилил)-низшая алкильная группа является низшей алкильной группой, такой, какие указаны здесь выше, к которой присоединена триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа, трипропилсилильная группа или подобная группа.
Низшая алкиламиногруппа является линейной или разветвленной алкиламиногруппой, содержащей до 6 атомов углерода. К такой группе относятся, например, метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, н-бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, втор-бутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, н-пентиламиногруппа, изопентиламиногруппа, втор-пентиламиногруппа, трет-пентиламиногруппа, 2-метилбутиламиногруппа, н-гексиламиногруппа, 1-метилпентиламиногруппа, 2-метилпентиламиногруппа, 3-метилпентиламиногруппа, 4-метилпентиламиногруппа, 1-этилбутиламиногруппа, 2-этилбутиламиногруппа, 3-этилбутиламиногруппа,
1,1-диметилбутиламиногруппа, 2,2-диметилбутиламиногруппа, 3,3-диметилбутиламиногруппа, 1 -этил-1 -метилпропиламиногруппа и
т.п. Более предпочтительными являются метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, нбутиламиногруппа, изопропиламиногруппа, втор-бутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа и т. п.
Низшая алкилтиогруппа является линейной или разветвленной алкилтиогруппой, содержащей до 6 атомов углерода. К ней относятся, например, метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, нбутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, вторбутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, нпентилтиогруппа, изопентилтиогруппа, вторпентилтиогруппа, трет-пентилтиогруппа, 2метилбутилтиогруппа, н-гексилтиогруппа, изогексилтиогруппа, трет-гексилтиогруппа, вторгексилтиогоуппа, 2-метилпентилтиогруппа, 3метилпентилтиогруппа, 1 -этилбутилтиогруппа,
2-этилбутилтиогруппа, 1,1 -диметилбутилтиогруппа, 2,2-диметилбутилтиогруппа, 3,3диметилбутилтиогруппа, 1 -этил-1 -метилпропилтиогруппа и т.п. Более предпочтительными являются метилтиогруппа, этилтиогруппа, нпропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, нбутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, вторбутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа и т.п.
Низший алкилтио-низшая алкильная группа является линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей до 6 атомов уг лерода, как например группа, описанная здесь выше, которая замещена линейной или разветвленной алкилтиогруппой, содержащей до 6 атомов углерода, такой, какая описана здесь выше.
Низшая алкоксикарбонильная группа является линейной или разветвленной алкоксикарбонильной группой с алкильной группой, содержащей до 6 атомов углерода. К такой группе относятся, например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, нпропилоксикарбонильная группа, изопропилоксикарбонильная группа, н-бутилоксикарбонильная группа, изобутилоксикарбонильная группа, втор-бутилоксикарбонильная группа, трет-бутилоксикарбонильная группа, н-пентилоксикарбонильная группа, изопентилоксикарбонильная группа, втор-пентилоксикарбонильная группа, трет-пентилоксикарбонилная группа, 2метилбутилоксикарбонилькая группа, н-гексилоксикарбонильная группа, изогексилоксикарбонильная группа, трет-гексилоксикарбонильная группа, втор-гексилоксикарбонильная группа, 2метилпентилоксикарбонильная группа, 3-метилпентилоксикарбонильная группа, 1 -этилбутилоксикарбонильная группа, 2-этилбутилоксикарбонильная карбонильная карбонильная карбонильная сикарбонильная группа и т.п. Более предпочтительными являются метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропилоксикарбонильная группа, изопропилоксикарбонильная группа, н-бутилоксикарбонильная группа, изобутилоксикарбонильная группа, втор-бутилоксикарбонильная группа, третбутилоксикарбонильная группа.
Низшая алканоильная группа является линейной или разветвленной алкилкарбонильной группой, содержащей до 6 атомов углерода. К такой группе относятся, например, метилкарбонильная группа, этилкарбонильная группа, нгруппа, 1,1 -диметилбутилоксигруппа, 2,2-диметилбутилоксигруппа, 3,3-диметилбутилоксигруппа, 1 -этил-1 -метилпропилокпропилкарбонильная группа, изопропилкарбонильная группа, н-бутилкарбонильная группа, изобутилкарбонильная группа, втор-бутилкарбонильная группа, трет-бутилкарбонильная группа, н-пентилкарбонильная группа, изопентилкарбонильная группа, втор-пентилкарбонильная группа, трет-пентилкарбонильная группа, 2-метилбутилкарбонильная группа, нгексилкарбонильная группа, изогексилкарбонильная группа, трет-гексилкарбонильная группа, втор-гексилкарбонильная группа, 2-метилпентилкарбонильная группа, 3-метилпентилкарбонильная группа, 1 -этилбутилкарбонильная группа, 2-этилбутилкарбонильная группа, 1,1диметилбутилкарбонильная группа, 2,2-диметилбутилкарбонильная группа, 3,3-диметилбутилкарбонильная группа, 1-этил-1-метилпропилкарбонильная группа и т.п. Более предпочтительными являются метилкарбонильная группа, этилкарбонильная группа, нпропилкарбонильная группа, изопропилкарбонильная группа, н-бутилкарбонильная группа, изобутилкарбонильная группа, втор-бутилкарбонильная группа, трет-бутилкарбонильная группа и т. п.
Низшая алкансульфонильная группа является линейной или разветвленной алкансульфонильной группой, содержащей до 6 атомов углерода. К такой группе относятся например, метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, 1 -пропансульфонильная группа, 2пропансульфонильная групппа, 1-бутансульфонильная группа, 2-бутансульфонильная группа, 1,1-диметилэтансульфонильная группа, 1-(2метилпропан)сульфонильная группа, 1-пентансульфонильная группа, 2-пентансульфонильная группа, 3-пентансульфонильная группа, 1-(3метилбутан)сульфонильная группа, 1,1-диметилпропансульфонильная группа, 1 -гексансульфонильная группа, 2-гексансульфонильная группа, 3-гексансульфонильная группа, 1-(2метилпентан)сульфонильная группа, 1-(3-метилпентан)сульфонильная группа, 1-(4-метилпентан)сульфонильная группа, 2-этилбутансульфонильная группа, 3-этилбутансульфонильная группа, 1,1-диметилбутансульфонильная группа, 2,2-диметилбутансульфонильная группа, 3,3-диметилбутансульфонильная группа, 1 -этил-1 -метилпропансульфонильная группа и т. п.
К арильной группе относятся, например, фенильная группа, нафтильная группа и т. п. Термин нафтил, упоминающийся здесь, включает 1-нафтил и 2-нафтил. Бензольное кольцо или нафталиновое кольцо в этой группе может замещаться, необязательно, одним или несколькими заместителями, выбранными среди атома галогена, низшей алкильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, трифторметильной группы и подобных групп, какие упоминались здесь выше.
Арилсульфонильная группа является сульфонильной группой, к которой присоединена арильная группа, какая описана здесь выше, и к ней относятся, например, бензолсульфонильная группа, толуолсульфонильная группа, нафталинсульфонильная группа и т.п.
Низшая арилалкильная группа является низшей алкильной группой такой, какая описана здесь выше, к которой присоединена арильная группа такая, какая описана здесь выше, и к ней относятся, например, бензильная группа, 1фенилэтильная группа, 2-фенилэтильная группа, фенилпропильная группа, фенилбутильная группа, фенилпентильная группа, фенилгексильная группа, нафтилметильная группа, нафтилэтильная группа, нафтилпропильная группа, нафтилбутильная группа, нафтилпентильная группа, нафтилгексильная группа и т. п.
Низшая арилалкилоксигруппа включает, например, бензилоксигруппу, 1 -фенилэтилоксигруппу, 2-фенилэтилоксигруппу, фенилпропилоксигруппу, фенилбутилоксигруппу, фенилпентилоксигруппу, фенилгексилоксигруппу, нафтилметилоксигруппу, нафтилэтилоксигруппу, нафтилпропилоксигруппу, нафтилбутилоксигруппу, нафтилпентилоксигруппу и т. п., в которых бензольное кольцо или нафталиновое кольцо может быть, необязательно, замещенным.
Низшая арилсульфонилалкильная группа является низшей алкильной группой такой, какая описана здесь выше, к которой присоединена арилсульфонильная группа такая, какая описана здесь выше, и к такой группе относятся, например, бензолсульфонилметильная группа, толуолсульфонилметильная группа, нафталинсульфонилметильная группа и т.п.
Арилсульфониламиногруппа является аминогруппой, к которой присоединена арилсульфонильная группа такая, какая описана здесь выше, и к этой группе относятся, например, бензолсульфониламиногруппа, толуолсульфониламиногруппа, нафталинсульфониламиногруппа и т.п.
Арилоксигруппа представляет арильную группу, какая описана здесь выше, к которой присоединен атом кислорода, и к этой группе относятся, например, феноксигруппа, 1 нафтоксигруппа, 2-нафтоксигруппа и т.п.
Арилкарбонильная группа является карбонильной группой, к которой присоединена арильная группа, какая описана здесь выше, и к этой группе относятся, например, фенилкарбонильная группа, нафтилкарбонильная группа и т. п.
Арилкарбониламиногруппа является аминогруппой, к которой присоединена арилкарбонильная группа, описанная здесь выше, и к такой группе относятся, например, фенилкарбониламиногруппа, нафтилкарбониламиногруппа и т.п.
Низшая арилалкенильная группа является алкенильной группой, содержащей 6 или менее атомов углерода, которая замещена арильной группой такой, какая описана здесь выше, и к этой группе относятся, например, фенилэтенильная группа, нафтилэтенильная группа и т. п.
К гетероциклической группе относятся, например, пиридильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, бензофуранильная группа, дибензофуранильная группа, тианафталенильная группа, 1Н-1,2,3-тиазолильная группа, 1,2,4-триазолильная группа, тетразолильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиримидинильная группа, индолильная группа, бензимидазолильная группа и т.п. Гетероциклическая группа может быть замещена, необязательно, одним или несколькими заместителями из числа атомов галогена и низших алкильных групп, описанных здесь выше, и к замещенной гетероциклической группе такого типа относятся, например, галогеноизохинолильная группа, метилизохинолильная группа и т. п.
Низшая гетероциклоалкильная группа означает низшую алкильную группу, которая описана здесь выше, замещенную гетероциклической группой, которая описана здесь выше. К такой группе относится, например, пиридилметильная группа. Низшая галогеногетероциклоалкильная группа является низшей гетроциклоалкильной группой, упомянутой выше, в которой гетероциклическая составляющая замещена одним или несколькими атомами галогена.
Низшая гетероциклоалкиламиногруппа является аминогруппой, замещенной низшей гетероциклоалкильной группой, которая описана здесь выше, и к такой группе относится, например, пиридилметиламиногруппа и т. п. Низшая гетероциклоалкилкарбамоильная группа является карбамоильной группой, замещенной низшей гетероциклоалкильной группой, которая описана здесь выше, и к такой группе относится, например, пиридилметилкарбамоильная группа и т. п.
Использованный здесь термин пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, для которых положение связывания конкретно не определяется. То же самое можно отнести к другим гетероциклическим группам, которые здесь упоминаются, или иначе положения связывания упомянутых здесь гетероциклических групп конкретно не определяются.
К низшей алкилендиоксибензильной группе относятся, например, метилендиоксибензильная группа, этилендиоксибензильная группа, пропилендиоксибензильная группа и т.п.
Используемая здесь подходящая гетероциклическая группа означает насыщенное или ненасыщенное, моно- или полициклогетерогенное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом кислорода, атом серы, атом азота и т.п.
Предпочтительными примерами такой группы являются следующие гетероциклические группы:
7-12-членная, предпочтительно 9- или 10членная, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (предпочтительно бициклическая группа) с 1-5 атомами азота, такая как индолил, изоиндолил, индолидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил, и т.п.), дигидротриазолопиридазинил, или подобные группы;
7-12-членная, предпочтительно 9- или 10членная, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (предпочтительно бициклическая группа) с 1-3 атомами серы или ее 8,8диоксид, такая как дитианафталенил (например, 4Н-1,3-дитианафталенил, 1,4-дитианафталенил, и т.п.), бензотиофенил или его 8,8-диоксид (например, бензо[а]тиофенил или его 8,8-диоксид, бензо [и]тиофенил или его 8,8-диоксид и т.п.), или подобные группы;
3-8-членная, предпочтительно 5- или 6членная, ненасыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-4 атомами азота, такая как пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил и его Ν-оксид, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,3-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.п.), дигидротриазинил (например, 4,5-дигидро-1,2,4триазинил, 2,5-дигидро-1,2,4-триазинил и т.п.), или подобные группы;
3-8-членная, предпочтительно 5- или 6членная, насыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-4 атомами азота, такая как азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиперазинил, или подобные группы;
7-12-членная, предпочтительно 9- или 10членная, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (предпочтительно бициклическая группа) с 1-2 атомами кислорода и 1-3 атомами азота, такая как бензооксазолил, бензооксадиазолил, или подобные группы;
3-8-членная, предпочтительно 5- или 6членная, ненасыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-2 атомами кислорода и 1-3 атомами азота, такая как оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.п.), или подобные группы;
3-8-членная, предпочтительно 5- или 6членная, насыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-2 атомами кислорода и 1-3 атомами азота, такая как морфолинил, или подобные группы;
7-12-членная, предпочтительно 9- или 10членная, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (предпочтительно бицик лическая группа) с 1-2 атомами серы и 1-3 атомами азота, такая как бензотиазолил, бензотиадиазолил, или подобные группы;
3-8-членная, предпочтительно 5- или 6членная, ненасыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-2 атомами серы и 1-3 атомами азота, такая как тиазолил, 1,2-тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил и
т.п.), или подобные группы;
3-8-членная, предпочтительно 5- или 6членная, насыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-2 атомами серы и 1-3 атомами азота, такая как тиазолидинил;
3-8-членная, предпочтительно 5- или 6членная, ненасыщенная гетеромоноциклическая группа с одним атомом серы, такая как тиенил, или подобные группы и т. п.
Примеры подходящих этерифицированных карбоксильных групп приводятся ниже.
Эфирная часть этерифицированной карбоксильной группы представляет, подходящим образом, низший алкиловый эфир, как, например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, третичный бутиловый эфир, пентиловый эфир или гексиловый эфир, которые могут содержать, по меньшей мере, один подходящий заместитель. Примерами низших алкиловых эфиров являются низший (низший алканоилокси)алкиловый эфир, такой как ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир, 1 -(или 2-)ацетоксиэтиловый эфир, 1 -(2- или 3-) ацетоксипропиловый эфир, 1-(2-, 3- или 4-) ацетоксибутиловый эфир, 1-(или 2-)пропионилоксиэтиловый эфир, 1-(2- или 3-)пропионилоксипропиловый эфир, 1-(или 2-)бутирилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)изобутирилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)пивалоилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)гексаноилоксиэтиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 2-этилбутирилоксиметиловый эфир, 3,3диметилбутирилоксиметиловый эфир или 1(или 2-)пентаноилоксиэтиловый эфир, низший (низший алкансульфонил)алкиловый эфир, такой как 2-мезилетиловый эфир, низший моно(ди- или три)галогеноалкиловый эфир, такой как 2-иодэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир, низший (низший алкоксикарбонилокси)алкиловый эфир, такой как метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, пропоксикарбонилоксиметиловый эфир, третичный бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(или 2-)метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)этоксикарбонилоксиэтиловый эфир или 1-(или 2-)изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир, низший фтализилиденалкиловый эфир или низший (5(низший алкил)-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)алки ловый эфир, такой как (5-метил-2-оксо-1,3диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-
1.3- диоксол-4-ил)метиловый эфир или (5пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир, низший алкениловый эфир, такой как виниловый эфир или аллиловый эфир, низший алкиниловый эфир, такой как этиниловый эфир или пропиниловый эфир, низший аралкиловый эфир, который может содержать, по меньшей мере, один подходящий заместитель, такой как бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир,
4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир, тритиловый эфир, бензгидриловый эфир, бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4диметоксибензиловый эфир или 4-гидрокси-3,5ди-трет-бутилбензиловый эфир, ариловый эфир, который может содержать, по меньшей мере, один подходящий заместитель, такой как фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир или кумениловый эфир, фталидиловый эфир и т.п.
Предпочтительными примерами карбоксильных групп, защищенных этерификацией, являются низший алкоксикарбонил и фенил (или нитрофенил)(С1-С4)алкоксикарбонил. Наиболее предпочтительны метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензилоксикарбонил.
Подходящими амидированными карбоксильными группами являются следующие группы:
карбамоильная группа;
моно- или ди-(низший алкил)карбамоильная группа (в качестве низшей алкильной группы можно использовать низшие алкильные группы, описанные выше), такая как метилкарбамоил, диметилкарбамоил, изопропилкарбамоил, н-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, Νметил-Ы-(пиридилметил)карбамоил или подобные группы;
арил(низший алкил)карбамоил (в качестве арильной группы и низшей алкильной группы можно использовать соответствующие группы, описанные выше), такой как бензилкарбамоил,
3.4- метилендиоксибензилкарбамоил, диаминобензилкарбамоил или фенетилкарбамоил;
цикло(низший алкил)карбамоил с 3-7 атомами углерода (в качестве низшей циклоалкильной группы можно использовать описанные выше соответствующие группы), такой как циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, или подобные группы;
арилкарбамоильная группа (в качестве арильной группы можно использовать арильные группы, описанные выше), такая как фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил или подобные группы;
гетероциклокарбамоильная группа (в качестве гетероциклической группы можно использовать соответствующие группы, описанные выше), такая как тиазолилкарбамоил, тиадиазо лилкарбамоил, пиридилкарбамоил, триазолилкарбамоил, тетразолилкарбамоил, Ы-метил-Νпиридинкарбамоил, морфолинокарбамоил или подобные группы;
(низший гетероциклоалкил)карбамоильная группа (в качестве низшей гетероциклоалкильной группы можно использовать соответствующие группы, описанные выше), такая как морфолиноэтилкарбамоил, пиридилметилкарбамоил, метилендиоксибензилкарбамоил или подобные группы;
Ν-дизамещенная карбамоильная группа, содержащая азот в качестве члена азотсодержащего гетероциклического кольца, такая как морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, 1 -пергидроазепинилкарбонил, 1,1 -диоксотиазолидинкарбонил, пиперидинокарбонил, 1-пиперазинилкарбонил, 4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинилкарбонил, 4-метил-1-пиперазинилкарбонил, карбоксипирролидинокарбонил или подобные группы;
замещенная сульфонилкарбамоильная группа и т. п.
Заместителем для замещенной сульфонилкарбамоильной группы являются описанные выше группы, такие как алкильная группа, содержащая до 8 атомов углерода, низшая галогеноалкильная группа, низшая арилалкильная группа, низшая гидроксиалкильная группа, три(низший алкил)силил-низшая алкильная группа, (низший алкокси)-низшая алкильная группа, (низший алкилтио)-низшая алкильная группа, гетероциклическая группа, арильная группа и подобные группы. Арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеноалкильной группой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой или подобной группой. Конкретными примерами замещенной сульфонилкарбамоильной группы являются нафтилсульфонилкарбамоил, бензолсульфонилкарбамоил, нитробензолсульфонилкарбамоил, тригалогенобензолсульфонилкарбамоил, низший алкоксибензолсульфонилкарбамоил, галогенобензолсульфонилкарбамоил, моно- или ди(низший алкил)бензолсульфонилкарбамоил, алкансульфонилкарбамоил с 1-8 атомами углерода, такой как третбутилсульфонилкарбамоил, бутилсульфонилкарбамоил, пропилсульфонилкарбамоил, изопропилсульфонилкарбамоил, метилсульфонилкарбамоил, октилсульфонилкарбамоил, пентилсульфонилкарбамоил, изопентилсульфонилкарбамоил, гексилсульфонилкарбамоил или подобные группы, низший тригалогеноалкилсульфонилкарбамоил, низший фенилалкилсульфонилкарбамоил, низший триалкилсульфонилкарбамоил, низший (низший алкилтио)алкилсульфонилкарбамоил, (низший алкокси)-низший алкилсульфонилкарбамоил, хинолинсульфонилкарбамоил или подобные группы.
Подходящими ацильными группами являются алифатический ацил, ароматический ацил, гетероциклический ацил и алифатический ацил, замещенный ароматической группой или гетероциклической группой, которые образовались от карбоновой кислоты, угольной кислоты, сульфоновой кислоты, карбаминовой кислоты и подобных кислот.
Примерами алифатического ацила являются насыщенные или ненасыщенные, нециклические или циклические ацилы, например, алканоил, такой как низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и т.п.), алкилсульфонил, такой как низший алкилсульфонил (например, мезил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.п.), карбамоил, Νалкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и т. п.), алкоксикарбонил, такой как низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), алкенилоксикарбонил, такой как низший алкенилоксикарбонил (например, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил и т. п.), алкеноил, такой как низший алкеноил (например, акрилоил, метакрилоиол, хлотоноил и т.п.), циклоалканкарбонил, такой как низший циклоалканкарбонил (например, циклопропанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и т.п.), и подобные ацилы.
Примерами ароматического ацила являются (С6-Сю)ароил (например, бензоил, толуоил, ксилоил и т.п.), №(С6-С10)арилкарбамоил (например, Ν-фенилкарбамоил, Ν-толилкарбамоил, Ν-нафтилкарбамоил и т.п.), (С6-С10)аренсульфонил (например, бензолсульфонил, тозил и т.п.) и подобные ацилы.
Примерами гетероциклического ацила являются гетероциклический карбонил, низший гетероциклалканоил (например, гетероциклоацетил, гетероциклопропаноил, гетероциклобутаноил, гетероциклопентаноил, гетероциклогексаноил и т.п.), низший гетероциклоалкеноил (например, гетероциклопропеноил, гетероциклобутеноил, гетероциклопентеноил, гетероциклогексеноил и т.п.), гетероциклоглиоксилоил, гетероциклосульфинил, гетероциклосульфонил и т. п.
Алифатический ацил, связанный с ароматической группой, включает аралкоксикарбонил, такой как низший фенилалкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и т. п.).
Эти ацильные группы могут быть замещены одним или несколькими подходящими заместителями, такими как нитрогруппа. Примером является нитроаралкоксикарбонил (например, нитробензилоксикарбонил и т.п.).
Предпочтительными солями производных бензимидазола настоящего изобретения являются их нетоксичные обычные фармацевтически приемлемые соли. Например, можно упомянуть соли производных с основаниями, а также соли присоединения кислот к производным, к которым относятся, например, их соли неорганических оснований, такие как соли щелочных металлов (например, натрия, калия); соли щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния); аммониевые соли; соли органических аминов (например, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина); соли неорганических кислот (например, хлористо-водородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты); соли органических карбоновых кислот (например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты); соли сульфоновых кислот (например, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты); соли основных или кислых аминокислот (например, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты) и т. п.
Соединения данного изобретения могут содержать один или несколько хиральных центров, поэтому они могут представлять энантиомеры или диастереомеры. Некоторые из соединений, содержащих алкенильную группу, могут являться также цис- или транс-изомерами. В обоих случаях каждый из таких изомеров, а также их смесь входят в объем данного изобретения.
Соединения изобретения могут также существовать в виде таутомеров, и каждый из таких таутомеров по отдельности и их смеси входят в объем данного изобретения.
Соединения данного изобретения и их соли могут образовывать сольваты, которые также входят в объем изобретения. Растворителем в случае такого сольвата является предпочтительно вода или этанол.
Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (IX) являются 6бензолсульфонилкарбамоил-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-этилбензимидазол, 5-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 5-(4-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1 -(2-хлорбензил)-2метилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-
5- (2-нафталинсульфонилкарбамоил)бензими- дазол, 1-(2-хлорбензил)-6-метансульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-октансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2хлорбензил)-2-метил-6-(2-пропансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-
6- (1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензи- мидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 131 (бифенил-4-илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-этилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-трифторметилбензимидазол, 5 -бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-трифторметилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-циклопропил-1-(2-фторбензил)бензимидазол, Ν-бензолсульфонил-З -[1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ил]акриламид, Νбензолсульфонил-2-[1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ил]ацетамид, 1-(2-хлорбензил)2-метил-6-(2-нафталинсульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-(1нафталинсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6(4-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-(3-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазол, 5-бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1 -(2-хлорбензил)бензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1 -(2хлорбензил)бензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-метилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-трифторметансульфонилкарбамоилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6(4-метоксибензолсульфонилкарбамоил)-2метилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил6-(а-толуолсульфонилкарбамоил)бензимидазол,
1- (2-хлорбензил)-6-(2,5-диметилбензолсульфо- нилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2хлорбензил)-2-метил-6-(4-нитробензолсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-
2- метил-6-[4-(трифторметил)бензолсульфонил- карбамоил]бензимидазол, 6-(2-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2бензил-1-(2,4-дихлорбензил)бензимидазол, 5бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)бензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-гидроксибензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1(бифенил-4-илметил)-2-меркаптобензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4илметил)-2-метоксибензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2карбоксибензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-метиламинобензимидазол, 2-амино-6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)бензимидазол, 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-н-пропилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-нгептилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-хлорметилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 (бифенил-4-илметил)-2-метоксиметилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-изопропилбензимидазол, 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-метилтиобензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-этилтиобензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-н-пропилтиобензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 (бифенил-4-илметил)-2-н-гексилтиобензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-
4-илметил)бензимидазол, 6-бензолсульфонил- карбамоил-1-(2,4-дифторбензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 (бифенил-4-илметил)-2-фенилбензимидазол, 6бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1 -(2нитробензил)бензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1 -бензилбензимидазол, 6бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1 -(4нитробензил)бензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(4-бензилоксибензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфониламинометил-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазол, Ν-бензолсульфонил-З -[1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ил] -пропионамид, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-[4-( 1,2,3-тиадиазол-4ил)бензил] бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-(8-хинолинсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6-(4-трет-бутилбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-[4трифторметил)бензил]бензимидазол, 5-бензолсульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазол,1(бифенил-4-илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метоксиметилбензимидазол,1-(4бензилоксибензил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метоксиметилбензимидазол,6-(1бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метоксиметилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пропансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6-этансульфонилкарбамоил-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6(пропансультам-1 -илкарбонил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-циклопропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1(2-хлорбензил)-2-метил-6-[(3-метилбутан)сульфонилкарбамоил] бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-(1-гексансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 7-(1-бутансульфонилкарбамоил)1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1 (2-хлорбензил)-2 -метил-6 - [1-[3 -(триметилсилил) пропан]сульфонилкарбамоил]бензимидазол, 4(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(4-бензилоксибензил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] -2метилбензимидазол, 6-(1 -этансульфонилкарбамоил)-1-[(2'-фторбифенил-4-ил)-метил]-2метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1 -[(3 -фторбифенил-4 -ил)метил]-2метилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-[(2метоксиэтан)сульфонилкарбамоил]-2-метилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-(1-гексансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1(2,4-дихлорбензил)-2-метил(1-пентансульфо33 нилкарбамоил)бензимидазол, 1 -(бифенил-4илметил)-2-этил-6-[1-[3-(метилтио)пропан] сульфонилкарбамоил]бензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6-( 1 -бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-этилбензимидазол, 1 -(4-бифенилметил)-2-этил-6-[1-(3 -метил) бутансульфонилкарбамоил]бензимидазол, 5-(1бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-
5-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-этилбензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-(2-метоксиэтансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6-(1бутансульфо нилкарбамоил)-2 -этил-1 - [4-(4фторбензилокси)бензил] бензимидазол, 6-( 1 - бутансульфонилкарбамоил)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил] -2 -этилбензимидазол, 6 -(1 бутансульфо нилкарбамоил) -1- [втор-(2,4-дихлорфенетил)] -2-метилбензимидазол, 6-( 1бутансульфонилкарбамоил)-1-[4-(2-пиридил) бензил] -2-метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2,4диметилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-(4-феноксибензил)бензимидазол, 6-(бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1 (2-пиридилметил)бензимидазол, 1-[(4-бензоиламино)бензил]-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)2-метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-[4-(2-фенилэтил)бензил]бензимидазол, 1 - [(4-бензоил)бензил] -6 -(1 -бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 6-(1бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-[4-(2-фенилэтенил)бензил] бензимидазол, 1-(дибензофуран-2-илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-гидроксибензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)2-метил-1 -(2-хинолилметил)бензимидазол и 6(1 -бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1 - [3-(4бромизохинолил)метил]-бензимидазол и т.п.
Конкретными примерами соединений формулы (X) являются 1-(2-цианобензил)-6этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол, 6этоксикарбонил-2-Ы-пропил-1-(2-пиридилметил)бензимидазол, 6-этоксикарбонил-1 -метил-2н-пропилбензимидазол, 1 -н-бутил-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол, 1-(бифенил-4илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1 -(2-метоксибензил)-2метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1 -(4метоксибензил)-2-метилбензимидазол, 1-[2(бензолсульфонилметил)бензил]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-(2-цианобензил)-6(2-цианобензилоксикарбонил)-2-метилбензимидазол, 1-(бифенил-2-ил-метил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил2-метил-1 -(2-нафтилметил)бензимидазол, 1(бифенил-4-илметил)-6-этоксикарбонил-2-этилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-н-пропил-1изопропилбензимидазол, 2-бензил-6-этоксикарбонил-1-метилбензимидазол, 6-карбокси-1метил-2-н-пропилбензимидазол, 6-карбокси-2-нпропил-1 -изопропилбензимидазол, 1 -н-бутил-6карбокси-2-н-пропилбензимидазол, 6-карбокси2-метил-1 -(2-нитробензил)бензимидазол, 1(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-1-(2-метоксибензил)-2метилбензимидазол, 6-карбокси-1 -(4-метоксибензил)-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-2метил-1-[2-(бензолсульфонилметил)бензил] бензимидазол, 6-карбокси-1-(2-цианобензил)-2метилбензимидазол, 6-карбокси-1 -(бифенил-2илметил)-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-2метил-1 -(2-нафтилметил)бензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2-этилбензимидазол, 5-карбокси-2-метил-1-(2-нитробензил) бензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2-трифторметилбензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил) -5 -карбокси-2 -трифторметилбензимидазол, 5-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 2-бензил-5-этоксикарбонилбензимидазол,
6-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-нитробензил) бензимидазол, 5-этоксикарбонил-2-метил-1-(2- нитробензил)бензимидазол, 5 -этоксикарбонил2-трифторметилбензимидазол, 1-(бифенил-4илметил)-6-этоксикарбонил-2-трифторметилбензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-5-этоксикарбонил-2-трифторметилбензимидазол,1 метил-2-н-пропил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-н-пропил-1-изопропил-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол,1н-бутил-2 -н-пропил-6 - [(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 2-бензил-1 -метил-6- [(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазол,1-(2метоксибензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 1-(4-метоксибензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1 - [2-(бензолсульфонилметил)бензил] 2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-(2-цианобензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-(бифенил-2 -илметил) -2-метил-6-[(2 -пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 2-метил-1 -(2-нафтилметил) -6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-2-этил-6-[(2пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 2 метил-1 -(2 -нитробензил) -6-[(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 2-метил-1-(2-нитробензил)-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил] -бензимидазол, 1 -(4бензилоксибензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 2-метил-1-(3,4метилендиоксибензил)-6-[(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] -1-[4-( 1,2,3-тиадиазол-4ил)бензил] бензимидазол, 2-метил-5 - [(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 1 -бензолсульфонил-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 1-бензолсульфонил-2метил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-метил- 1-(4-нитробензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-метил-1(4-нитробензил)-5-[(2-пиридилметил)карба35 моил] бензимидазол, 2-метил-1 -(2 -фенилэтил)-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2метил-1 -(2-фенилэтил)-5-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазол, 1 -(4-аминобензил)-2метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 1-(4-аминобензил)-2-метил-5-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1 -[4(бензолсульфониламино)бензил]-2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 1 (бифенил-4-илметил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)аминометил]бензимидазол, 2-бензил-6карбокси-1 -метилбензимидазол, 4-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-(4-бензилоксибензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-(4-бензилоксибензил)-6-карбокси-2метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1-[(2'цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-1 - [(2'-цианобифенил-4 -ил) метил] -2-метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1 - [(2'-фторбифенил-4-ил)метил]-2 -метилбензимидазол, 6-карбокси-1-[(2'-фторбифенил4-ил)метил]-2-метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1 -[(3-фторбифекил-4-ил)метил] -2метилбензимидазол, 6-карбокси-1-[(3-фторбифенил-4-ил)метил] -2-метилбензимидазол, 1 -(4бифенилметил)-5-этоксикарбонил-2-этилбензимидазол, 1 -(4-бифенилметил)-5 -карбокси-2этилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-(2-этил-1 [4-(4-фторбензилокси)бензил]бензимидазол, 6карбокси-(2-этил-1-[4-(4-фторбензилокси)бензил] бензимидазол, 1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил]-6-этоксикарбонил-2-этилбензимидазол, 6-карбокси-1 -[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил] 2-этилбензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-6-(нбутилкарбамоил)-2-этилбензимидазол, 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(тиазол-2-илкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6(2-пиридилкарбамоил)бензимидазол, 1-[втор(2,4-дихлорфенетил)] -6 -это ксикарбонил-2 метилбензимидазол, 6-карбокси-1 -[втор-(2,4дихлорфенетил)] -2-метилбензимидазол, 1 -(4бифенилметил)-2-этил-6-(фенилкарбамоил)бензимидазол, 1 -(4-бифенилметил)-2-этил-6-(1,3,4тиадиазол-2-илкарбамоил)бензимидазол, 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(тетразол-5-илкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-( 1,3,4-триазол-3 -илкарбамоил)бензимидазол, 1 -(4-бифенилметил)-2-этил-(1,3,4-триазол-2-илкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-(3-пиридилкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-(4пиридилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил) -2,4 -диметил-6 -метоксикарбонилбензимидазол, 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-
2,4-диметилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-2метил-1-(4-феноксибензил)бензимидазол, 6- карбокси-2-метил-1-(4-феноксибензил)бензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-пиридилметил)бензимидазол, 6-карбокси-2-метил-1 -(2пиридилметил)бензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-метил-1-(4-нитробензил)бензимидазол, 1(4-аминобензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-[(4-бензоиламино)бензил]-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-[(4бензоиламино)бензил]-6-карбокси-2-метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(2фенилэтенил)бензил]бензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(2-фенилэтил)бензил] бензимидазол, 6-карбокси-2-метил-1-[4-(2фенилэтил)бензил] бензимидазол, 1-[(4-бензоил) бензил]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-[(4-бензоил)бензил]-6-карбокси-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-2-метил-[4-(2-фенилэтенил)бензил] бензимидазол, 1-(дибензофуран2-илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-1-(дибензофуран-2-илметил)2-метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-2метил-1 -(2-хинолилметил)бензимидазол, 6карбокси-2-метил-1-(2-хинолилметил)бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-гидрокси-6этоксикарбонилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[3-(4-бромизохинолил)метил] бензимидазол и 6-карбокси-2-метил-1-[3-(4бромизохинолил)метил]бензимидазол и т.п.
Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (XI) являются 1-(2хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-фенилбензимидазол, 2-бензил-5-карбокси-1-(2-хлорбензил) бензимидазол, 2-бензил-6-карбокси-1-(2-хлорбензил)бензимидазол, 2-бензил-5 -карбокси-1 (2,4-дихлорбензил)бензимидазол, 2-бензил-6карбокси-1 -(2,4-дихлорбензил)бензимидазол, 2бензил-1 -(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазол, 2-бензил-1-(2-хлорбензил)-5-этоксикарбонилбензимидазол, 2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазол, 2-бензил-1 -(2,4-дихлорбензил)-5 -этоксикарбонилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-уксусная кислота, метил-1 -(2хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-акрилат, 1(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-акриловая кислота, 1-(2-хлорбензил)-6-[2-(пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 1-(бифенил-4илметил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-6карбокси-2-метоксиметилбензимидазол, 1 -(4бензилоксибензил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазол, 1-(4-бензилоксибензил)6-карбокси-2-метоксиметилбензимидазол, 1(2,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазол и 6-карбокси-1-(2,4дихлорбензил)-2-метоксиметилбензимидазол и т.п.
Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (XII) являются 6-третбутоксикарбониламино-1-(2-хлорбензил)-2-нпропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-мезиламино-2-н-пропилбензимидазол, 6-ацетиламино-1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 6-амино-1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-н-пропил-6-уреидобензимидазол, 6-трет-бутоксикарбониламино-1 (2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-амино1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол и 6-(1 бутансульфониламино)-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазол и т. п.
Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (XIII) являются 1-(2хлорбензил)-6-циано-2-циклопропилбензимидазол и 1-(2-хлорбензил)-6-циано-2-н-пропилбензимидазол и т. п. Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (IV) являются 1-(2-хлорбензил)-6-(4-диметиламинофенилметилкарбамоил)-2-н-пропилбензимидазол, 1(2-хлорбензил)-2-н-пропил-6-тиоморфолинокарбонилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-циклопропил-6-(2-пиридилкарбамоил)бензимидазол, 6-(2-карбокси-1-пирролидинокарбонил)-1-(2хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 1-(2хлорбензил) -6 - |Ν-метилЖ-(2 -пиридилметил) карбамоил] -2-н-пропилбензимидазол, 1 -(2хлорбензил)-6-пиперонилкарбамоил-2-н-пропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-(гомопиперидинокарбонил)-2-н-пропилбензимидазол, 1(2-хлорбензил)-6-Щ-метилЖ-(2 -пиридил) карбамоил]-2-н-пропилбензимидазол, 2-н-бутил-1-(2фторбензил)-6-Щ-метилЖ-(2 -пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 2-циклопропил-1 -(2фторбензил)-6-(пиперонилкарбамоил)бензимидазол, 2 - [ [ 1 -(2-хлорбензил) -2 -этилбензимидазол-6-ил] карбониламинометил] пиридин-1 -оксид и 1 -(2,4-дихлорбензил) -2 -метил-6-(2 -пиридилкарбамоил)бензимидазол и т.п.
Настоящее изобретение также включает в свой объем следующие новые производные бензимидазола: 1-(2-бромбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1-(2-фторбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1 -(4-фторбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1 -(3 -фторбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 1-(2,6-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол, 1-(3-метилбензил)-6-этоксикарбонил-2-нпропилбензимидазол, 2-циклопропил-6-этоксикарбонил-1-(2-фторбензил)бензимидазол, 1-(2хлорбензил)-2-циклобутил-6-этоксикарбонилбензимилазол, 1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пентилбензимидазол, 5 -карбокси-1 -(2хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 6-карбокси-1-(3-метилбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 2-н-бутил-7-карбокси-1 -(2-хлорбензил)бензимидазол, 6-карбокси-1-(2-фторбензил)-2циклопропилбензимидазол, 2-н-бутил-6-карбокси-1-(2-фторбензил)бензимидазол, 1-(2хлорбензил)-6-хлоркарбонил-2-циклопропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-морфолинокарбамоил-2-н-пропилбензимидазол, 2-н-бутил-
1- (2-хлорбензил) -6-[(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 2-н-бутил-5 -карбамоил-1 - (2-хлорбензил)бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-
2- циклопропил-6-морфолинокарбонилбензи- мидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-циклопропил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1 -(2хлорбензил)-2-циклобутил-6-|(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-нпропил-5 - [(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-фенилкарбамоил-2н-пропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-нпропил-6-[(4-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1 -(2-хлорбензил)-2-н-пропил-6-[(3пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 1 -(3 метилбензил) -2 -н-пропил-6 - [(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 1 -(2 -хлорбензил) -2этил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-н-бутил-1 -(2-хлорбензил)-7-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-н-бутил1 -(2-фторбензил) -6-(2 -пиридилметилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-(3-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол, 1 бензил-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол, 1-(4-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-нпропилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-2метил-1-[2-(трифторметил)бензил]бензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(трифторметил)бензил] бензимидазол, 1-(3,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6этоксикарбонил-2-метил-1 -(2-метилбензил)бензимидазол, 1-бензил-6-этоксикарбонил-2метилбензимидазол, 1-(4-трет-бутилбензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-(2хлорбензил)-5-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-(2,6-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1 -(2,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6карбокси-1-(4-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 6 -карбокси-1 -(2,6-дихлорбензил) -2 метилбензимидазол, 6-карбокси-2-метил-1-[2(трифторметил)бензил]бензимидазол, 6-карбокси-2-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]бензимидазол, 6-карбокси-1 -(3,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазол, 1-бензил-6-карбокси-2-нпропилбензимидазол, 6-карбокси-1 -(3-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 6-карбокси-1(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(4трет-бутилбензил)-6-карбокси-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-2-метил-1-(2-метилбензил) бензимидазол, 1-бензил-6-карбокси-2-метилбензимидазол, 5 -карбокси-1 -(2-хлорбензил)-2метилбензимидазол, 6-карбокси-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1 -(2,4-дихлорбензил) -2 -метил-6 - [(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-[(2пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 1 -(3 хлорбензил)-2-н-пропил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 1-бензил-2-н-пропил6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1 -(4 -хлорбензил) -2-пропил-6- [(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 1-(2,6-дихлорбензил)2-метил-6 - [(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазол, 2 -метил-6 - [(2-пиридилметил) карбамоил] -1-[2-(трифторметил)бензил]бензимидазол, 2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] -1-[4-(трифторметил)бензил] бензимидазол, 1-(3,4-дихлорбензил)-2 -метил-6 - [(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-метил-1-(2метилбензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1 -бензил-2-метил-6-[(2-пиридил39 метил)карбамоил]бензимидазол, 1-(4-третбутилбензил)-2 -метил-6 - [(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 6-карбамоил-1-(2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(2,4дифторбензил) -2 -метил-6 - [(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 1-(2,4-дифторбензил)-
2-метил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-(2,4-дифторбензил)-7-этоксикар- бонил-2-метилбензимидазол, 7-карбокси-1-(2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(2,4дихлорбензил)-4-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 4-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-5этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 5карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол и 6-(н-бутилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол.
Производные бензимидазола и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, упомянутые здесь, эффективны для предупреждения и лечения различных нарушений, например, ослабленной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии и т.п.), синдрома резистентности к инсулину (например, нарушений инсулиновых рецепторов, синдрома РабсонаМенденхолла, лепрешонизма, синдрома Кобберлинга-Даннигана, синдрома Сейпа, синдрома Лоуренса, синдрома Кушинга, акромегалии и т.п.), гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений (например, стенокардии, сердечной недостаточности и т.п.), гипергликемии (например, аномального сахарного обмена, такого как нарушения питания и т.п.) и гипертензии, что основано на их активности снижения содержания сахара в крови, а также стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетического гломерулосклероза и т.п.), тубулоинтерстициальных нарушений (например, нефропатии, вызванной ЕК506, циклоспорином и т.п.), почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций (например, бронхита, астмы (хронической астмы, гиперчувствительной астмы) и т.п.), аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики (например, синдрома аллергической энтеропатии и т.п.), импотенции (например, органической импотенции, психической импотенции и т.п.) и диабетических осложнений (например, диабетической гангрены, диабетической артропатии, диабетического гломерулосклероза, диабетической дерматопатии, диабетической невропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и т.п.), нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после
РТСА, что основано на их ингибирующем действии на сСМР-ΡΌΕ (в особенности, на РЭЕ-У). релаксирующем действии на гладкие мышцы, бронхолитической активности, сосудорасширяющем действии, подавляющем действии на клетки гладких мышц и антиаллергической активности.
Кроме того, авторы данного изобретения также обнаружили, что производные бензимидазола, которые описаны ими в выложенной заявке на патент Японии № 5-222000 как ингибиторы сОМР-фосфодиэстеразы, также обладают указанными выше действиями, и теперь подтвердилось, что эти производные бензимидазола также эффективны для предупреждения и лечения перечисленных выше заболеваний и нарушений, как и указанные здесь соединения.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента любое из производных бензимидазола формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли, которые эффективны для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии и т.п.), синдрома резистентности к инсулину (например, нарушений инсулиновых рецепторов, синдрома РабсонаМенденхолла, лепрешонизма, синдрома Кобберлинга-Даннигана, синдрома Сейпа, синдрома Лоуренса, синдрома Кушинга, акромегалии и т.п.), гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений (например, стенокардии, сердечной недостаточности и т.п.), гипергликемии (например, аномального сахарного обмена, такого как нарушения питания и т.п.) или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетического гломерулосклероза и т.п.), тубулоинтерстициальных нарушений (например, нефропатии, вызванной ЕК506, циклоспорином и т.п.), почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций (например, бронхита, астмы (хронической астмы, аллергической астмы) и т.п.), аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики (например, синдрома гиперчувствительной энтеропатии и т.п.), импотенции (например, органической импотенции, психической импотенции и т.п.) и диабетических осложнений (например, диабетической гангрены, диабетической артропатии, диабетического гломерулосклероза, диабетической дермопатии, диабетической невропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и
т.п.), нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА.
Для применения производных бензимидазола настоящего изобретения для лечения заболеваний или нарушений, например, упомянутых выше, их можно ввести в фармацевтические композиции обычных форм, которые содержат в качестве активного ингредиента любое из производных, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие наполнители, и которые подходят для перорального введения, парентерального введения или наружного применения. Фармацевтическая композиция может находиться в любой твердой форме таблеток, гранул, порошков, капсул и т. п. или может находиться в любой жидкой форме растворов, суспензий, сиропа, эмульсий, лимонадов и т. п.
Если желательно, фармацевтические композиции также могут содержать фармацевтическое вспомогательное средство, стабилизатор, смачиватель, а также любую обычную добавку, например, лактозу, лимонную кислоту, винную кислоту, стеариновую кислоту, стеарат магния, терра альба, сахарозу, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, архисовое масло, оливковое масло, масло какао, этиленгликоль и т. п.
Количество используемого указанного выше производного настоящего изобретения может меняться в зависимости от возраста и состояния пациентов, типа и стадии заболеваний или нарушений и типа производного, которое используют. Вообще, в случае перорального введения доза производного может составлять от 1 до 100 мг/кг; а в случае внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции она может составлять от 0,1 до 10 мг/кг. Такая стандартная доза может вводиться пациенту одинчетыре раза в сутки.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приводятся химические формулы соединений с (42) по (47);
на фиг. 2 приводятся химические формулы соединений с (48) по (53);
на фиг. 3 приводятся химические формулы соединений с (54) по (59);
на фиг. 4 приводятся химические формулы соединений с (60) по (65);
на фиг. 5 приводятся химические формулы соединений с (66) по (71);
на фиг. 6 приводятся химические формулы соединений с (72) по (77);
на фиг. 7 приводятся химические формулы соединений с (78) по (83);
на фиг. 8 приводятся химические формулы соединений с (84) по (89);
на фиг. 9 приводятся химические формулы соединений с (90) по (95);
на фиг. 10 приводятся химические формулы соединений с (96) по (101);
на фиг. 11 приводятся химические формулы соединений со (102) по (107);
на фиг. 12 приводятся химические формулы соединений со (108) по (113);
на фиг. 13 приводятся химические формулы соединений со (114) по (119);
на фиг. 14 приводятся химические формулы соединений со (120) по (125);
на фиг. 15 приводятся химические формулы соединений со (126) по (131);
на фиг. 16 приводятся химические формулы соединений со (132) по (137);
на фиг. 17 приводятся химические формулы соединений со (138) по (143);
на фиг. 18 приводятся химические формулы соединений со (144) по (149);
на фиг. 19 приводятся химические формулы соединений со (150) по (155);
на фиг. 20 приводятся химические формулы соединений со (156) по (161);
на фиг. 21 приводятся химические формулы соединений со (162) по (167);
на фиг. 22 приводятся химические формулы соединений со (168) по (173);
на фиг. 23 приводятся химические формулы соединений со (174) по (179);
на фиг. 24 приводятся химические формулы соединений со (180) по (185);
на фиг. 25 приводятся химические формулы соединений со (186) по (191);
на фиг. 26 приводятся химические формулы соединений со (192) по (197);
на фиг. 27 приводятся химические формулы соединений со (198) по (203);
на фиг. 28 приводятся химические формулы соединений с (204) по (209);
на фиг. 29 приводятся химические формулы соединений с (210) по (215);
на фиг. 30 приводятся химические формулы соединений с (216) по (221);
на фиг. 31 приводятся химические формулы соединений с (222) по (227);
на фиг. 32 приводятся химические формулы соединений с (228) по (233);
на фиг. 33 приводятся химические формулы соединений с (234) по (239);
на фиг. 34 приводятся химические формулы соединений с (240) по (245);
на фиг. 35 приводятся химические формулы соединений с (246) по (251);
На фиг. 36 приводятся химические формулы соединений с (252) по (257).
на фиг. 37 приводятся химические формулы соединений с (258) по (263);
на фиг. 38 приводятся химические формулы соединений с (264) по (269);
на фиг. 39 приводятся химические формулы соединений с (270) по (275);
на фиг. 40 приводятся химические формулы соединений с (276) по (281);
на фиг. 41 приводятся химические формулы соединений с (282) по (287);
на фиг. 42 приводятся химические формулы соединений с (288) по (293);
на фиг. 43 приводятся химические формулы соединений с (294) по (299);
на фиг. 44 приводятся химические формулы соединений с (300) по (305);
на фиг. 45 приводятся химические формулы соединений с (306) по (311);
на фиг. 46 приводятся химические формулы соединений с (312) по (316);
На фиг. 47 приводятся химические формулы соединений с (317) по (322);
на фиг. 48 приводятся химические формулы соединений с (323) по (328);
на фиг. 49 приводятся химические формулы соединений с (329) по (334);
на фиг. 50 приводятся химические формулы соединений с (335) по (340);
на фиг. 51 приводятся химические формулы соединений с (341) по (346);
на фиг. 52 приводятся химические формулы соединений с (347) по (352);
на фиг. 53 приводятся химические формулы соединений с (353) по (358);
на фиг. 54 приводятся химические формулы соединений с (359) по (364);
на фиг. 55 приводятся химические формулы соединений с (365) по (370);
на фиг. 56 приводятся химические формулы соединений с (371) по (376);
на фиг. 57 приводятся химические формулы соединений с (377) по (382);
на фиг. 58 приводятся химические формулы соединений с (383) по (386).
Наилучший вариант осуществления изобретения
Данное изобретение более конкретно поясняется приведенными ниже примерами. Однако настоящее изобретение ими не ограничивается.
Пример получения 1. Получение этил-3[Ы-(2-бромбензил)бутириламино]-4-нитробензоата.
К раствору 247 мг этил-3-бутириламино-4нитробензоата в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют несколькими порциями 100 мг гидрида натрия (60% суспензия вода в масле). Реакционную суспензию перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и постепенно, по каплям, в течение 10 мин добавляют к ней раствор 244 мг 2-бромбензилбромида в 2 мл Ν,Νдиметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выливают в ледяную воду. Осевшее маслянистое вещество экстрагируют метиленхлоридом. Слой органического растворителя промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии на силикагеле и элюируют смесью 25% этилацетата и нгексана и получают 540 мг этил-3-[Н-(2 бромбензил)бутириламино]-4-нитробензоата в виде желтого масла.
Свойства соединения ' Н ЯМР (СБС13, δ): 0.87 (3Н, 1, 1=8Ηζ), 1.48 (3Н, 1, 1=8Ηζ), 1.68 (2Н, 8ех1е1, 1=8Ηζ), 2.03 (2Н, 1, 1=8Ηζ), 4.30-4.46 (2Н, т), 4.70 (1Η, ά, 1=15Ηζ),
5.40 (1Η, ά, 1=15Ηζ), 7.08-7.34 (2Η, т), 7.43 (1Η, άά, 1=1, 8Ηζ), 7.58 (1Η, άά, 1=1, 8Ηζ), 7.66 (1Η, ά, 1=1Ηζ), 7.96 (1Η, ά, 1=8Ηζ) 8.16 (1Η, άά, 1=1, 8Ηζ).
Здесь и далее в спектрах ЯМР следующие обозначения сигналов соответственно обозначают:
- с (синглет), ά - д (дублет), 1 - т (триплет), т - м (мультиплет), с.| - кв (квадруплет), άά - дд (двойной д), ά1 - дт (двойной т), с.|шп1е1 квинтет, 1ά - тд (тройной д), 8ех1е1 - секстет, Ηζ Гц, Ь8 = Ьг8 - уш.с (уширенный с), Ь6 = δτά уш.д (уширенный д), Ь1 = Ьг1 - уш.т (уширенный т), Ьг реак - уш.пик, а также ηηά - и, иикио^и - неизвестно.
Пример получения 2. Получение этил-3[Н-(2-хлорбензил)бензоиламино]-4-нитробензоата.
Тем же способом, что в примере получения 1, из 450 мг этил-3-бензоиламино-4нитробензоата и 243 мг 2-хлорбензилбромида получают 480 мг желтых кристаллов этил-3-ΙΝ(2-хлорбензил)бензоиламино]-4-нитробензоата.
Свойства соединения ' Н ЯМР (СБС13, δ): 1.35 (3Н, 1, 1=8Ηζ), 4.35 (2Η, φ 1=8Ηζ), 4.76 (1Η, Ьб, 1=15Ηζ), 5.82 (1Η, Ьб, 1=15Ηζ), 7.10-8.00 (12Η, т).
Т.пл. 111-113°С.
Пример получения 3. Получение этил-3[Н-(2-фторбензил)бутириламино]-4-нитробензоата.
Тем же способом, что в примере получения 1, из 300 мг этил-3-бутириламино-4нитробензоата и 243 мг 2-фторбензилбромида получают 394 мг этил-3-[Н-(2-фторбензил) бутириламино]-4-нитробензоата в виде желтого масла.
Свойства соединения ' Н ЯМР (СБС13, δ): 0.85 (3Н, 1, 1=8Ηζ), 1.40 (3Н, 1, 1=8Ηζ), 1.65 (2Н, 8ех1е1, 1=8Ηζ), 1.98 (2Н, 1, 1=8Ηζ), 4.30-4.45 (2Н, т), 4.60 (1Н, ά, 1=10Ηζ), 5.25 (1Η, ά, 1=10Ηζ), 6.88 (2Η, 1, 1=8Ηζ), 7.08 (2Η, άά, 1=5, 8Ηζ), 7.24 (1Η, ά1, 1=1, 8Ηζ), 7.41 (1Η, ά1, 1=1, 8Ηζ), 7.69 (1Η, ά, 1=1Ηζ), 7.96 (1Η, ά, 1=8Ηζ), 8.15 (1Η, άά, 1=1, 8Ηζ).
Пример получения 4. Получение этил-3[Н-(4-фторбензил)бутириламино]-4-нитробензоата.
Тем же способом, что в примере получения 1, из 300 мг этил-3-бутириламино-4нитробензоата и 243 мг 4-фторбензилбромида получают 400 мг этил-3-[Н-(4-фторбензил) бутириламино]-4-нитробензоата в виде желтого масла.
Свойства соединения 1Н ЯМР (СОС13, δ): 0.86 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.37 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.56-1.76 (2Η, т), 1.96-2.04 (2Η, т), 4.32-4.46 (2Η, т), 4.40 (1Η, ά, 1=14Ηζ), 5.23(1Η, ά, 1=14Ηζ), 6.95 (2Η, ΐ, 1=8Ηζ), 7.10 (2Η, άά, 1=5, 8Ηζ), 7.47 (1Η, ά, 1=1Ηζ), 7.95 (1Η, ά, 1=8Ηζ), 8.16 (1Η, άά, 1=1, 8Ηζ).
Пример получения 5. Получение этил-3[М-(2-цианобензил)бутириламино]-4-нитробензоата.
К раствору 200 мг этил-3-бутириламино-4нитробензоата и 154 мг 2-цианобензилбромида в Ν,Ν-диметилформамиде добавляют карбонат калия (296 мг) и смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 330 мг этил-3-[Ы-(2цианобензил)бутириламино]-4-нитробензоата в виде желтого масла.
Свойства соединения '|| ЯМР (СОС13, δ): 0.86 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.49 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.67 (2Н, ке.хЫ. 1=8Ηζ), 2.02 (2Н, ΐ, 1=8Ηζ), 4.28-4.52 (2Н, т), 4.90 (1Η, ά, 1=15Ηζ), 5.28 (1Η, ά, 1=15Ηζ), 7.40 (1Η, ΐ, 1=8Ηζ), 7.61 (1Η, άΐ, 1=1, 8Ηζ), 7.70 (1Η, ά, 1=1Ηζ), 7.74 (1Η, άά, 1=1, 8Ηζ), 8.02 (1Η, ά, 1=10Ηζ), 8.22 (1Η, άά, 1=1, 10Ηζ).
Пример получения 6. Перечисленные далее соединения получают таким же способом, как в примере получения 5.
Пример получения 6-1. Этил-3-[Ы-(3фторбензил)бутириламино]-4-нитробензоат.
Свойства соединения
Желтое масло.
'Н ЯМР (СОС13, δ): 0.86 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
1.35 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.68 (2Н, т), 2.00 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.36 (1Η, ά, 1=15Ηζ), 4.40 (2Н, т), 5.31 (1Η, ά, 1=15Ηζ), 6.85-7.28 (4Н, т), 7.60 (1Η, ά, 1=1.5Ηζ), 7.97 (1Η, ά, 1=10Ηζ), 8.16 (1Η, άά, 1=10, 1.5Ηζ).
Пример получения 6-2. Этил-4-нитро-3-[М(2-пиридилметил)-н-бутириламино]бензоат.
Это соединение сразу же используют на последующей стадии.
Свойства соединения
Желтое масло.
Пример получения 6-3. Этил-3-[Ы-(2,6дихлорбензил)бутириламино]-4-нитробензоат.
Свойства соединения 'Н ЯМР (СПС1з, δ): 0.89 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
1.38 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.70 (2Н, т), 2.03 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.36 (2Η, т), 4.96 (1Η, ά, 1=13.5Ηζ), 5.70(1Η, ά, 1=13.5Ηζ), 7.10-7.28 (3Н, т), 7.49 (1Η, ά, 1=1.5Ηζ), 8.03 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 8.14 (1Η, άά, 1=7.5 ηηά 1.5Ηζ).
Т.пл. 85-89°С.
Пример получения 6-4. Этил-3-[Ы-(3метилбензил)пропиониламино]-4-нитробензоат.
Это соединение сразу же используют на последующей стадии.
Свойства соединения
Желтое масло.
Пример получения 6-5. Этил-3-[Ы-(2фторбензил)циклопропанкарбониламино]-4нитробензоат.
Свойства соединения
Желтое масло.
'Н ЯМР (СОС13, δ): 0.60-0.71 (2Н, т), 0.991.14 (3Н, т), 1.38 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.37 (2Н, т), 4.62 (1Η, ά, 1=12Ηζ), 5.30 (1Η, ά, 1=12Ηζ), 6.92 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.10 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.26 (1Η, т), 7.42 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.80 (1Η, 8), 7.99 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 8.14 (1Η, άά, 1=7.5 πηά 2Ηζ).
Пример получения 6-6. Этил-3-[Ы-(2хлорбензил)циклобутанкарбониламино]-4нитробензоат.
Свойства соединения 'Н ЯМР (СВС13, δ): 1.37 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.68-1.87 (4Н, т), 2.22-2.58 (2Н, т), 2.75-2.94 (1Η, т), 4.23-4.46 (2Н, т), 4.63 (1Η, ά, 1=15Ηζ), 5.45 (1Η, ά, 1=15Ηζ), 7.14-7.24 (3Н, т), 7.35-7.45 (1Η, т), 7.56 (1Η, ά, 1=2Ηζ), 7.97 (1Η, ά, 1=9Ηζ), 8.13 (1Η, άά, 1=9, 2Ηζ).
Пример получения 6-7. Этил-3циклобутанкарбониламино-4-нитробензоат.
Свойства соединения 'Н ЯМР (СПС13, δ): 1.43 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.86-2.19 (2Н, т), 2.22-2.54 (4Н, т), 3.20-3.41 (1Η, т), 4.43 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 7.80 (1Η, άά, 1=10, 2Ηζ), 8.26 (1Η, ά, 1=10Ηζ), 9.45 (1Η, ά, 1=2Ηζ).
Т.пл. 94-96°С.
Пример получения 7. Получение 3ацетиламино-4-нитробензамида.
К раствору 7,00 г 3-ацетиламино-4нитробензойной кислоты в 50 мл дихлорметана в атмосфере азота, при охлаждении льдом, добавляют по каплям оксалилхлорид (3,91 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом, а затем в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Растворитель из реакционной смеси отгоняют при пониженном давлении и остаток затем растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. Этот раствор добавляют по каплям к 28% водному раствору аммиака в атмосфере азота и при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч и добавляют к нему воду и этилацетат. С помощью фильтрации собирают примерно 8 г выпавшего в осадок твердого вещества. После отделения фильтрата органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают остаток. Выпавшее твердое вещество и этот остаток объединяют, промывают горячим этилацетатом и собирают с помощью фильтрации. Получают 4,94 г 3-ацетиламино-4нитробензамида.
Свойства соединения
Ή ЯМР (ДМСО-бб, δ): 2.08 (3Н, δ), 7.68 (1Н, Ьг 8), 7.78 (1Н, бб, 1=9, 2Ηζ), 7.94-8.05 (2Н, т), 8.23 (1Н, Ьг8).
Масс спектр (МС) (ЕАВ): 224.
Пример получения 8. Получение 3-[Ν-(2хлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензамида.
3-[№(2-Хлорбензил)ацетиламино] -4нитробензамид получают из соединения тем же способом, что в примере получения 7.
Свойства соединения
Ή ЯМР (ДМСО-бб, δ): 1.86 (3Н, 8), 4.64 (1Н, б, 1=15Ηζ), 5.06 (1Н, б, 1=15Ηζ), 7.22-7.40 (4Н, т), 7.73 (1Н, Ьг 8), 7.84 (1Н, б, 1=2Нг), 8.03 (1Н, бб, 1=9, 2Нг), 8.14 (1Н, б, 1=9Нг), 8.22 (1Н, Ьг 8).
Пример получения 9. Получение 3-[Ν-(2хлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензнитрила.
К раствору 1,70 мл тетрахлорида титана в 4 мл дихлорметана в атмосфере азота при охлаждении льдом добавляют по каплям 30 мл 1,4диоксана. Затем к этой смеси добавляют по каплям раствор 2,70 г 3-[№(2-хлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензамида в 65 мл 1,4-диоксана. После перемешивания смеси в течение 15 мин добавляют к смеси 3,14 г триэтиламина и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии [200 мл, смесь н-гексана и этилацетата в соотношении 4:1] и получают 1,21 г 3-[№(2-хлорбензил) ацетиламино]-4-нитробензнитрила.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.92 (3Н, 8), 4.61 (1Н, б, 1=15Нг), 5.40 (1Н, б, 1=15Нг), 7.18-7.50 (5Н, т), 7.80 (1Н, бб, 1=9, 2Нг), 8.01 (1Н, б, 1=9Нг).
МС (ЕЛБ): 300.
ИК (нуйол): 2250 см-1.
Пример получения 10. Получение 3-[Ν-(2хлорбензил)амино]-4-нитробензнитрила.
К раствору 850 мг 3-[№(2-хлорбензил) ацетиламино]-4-нитробензамида в 10 мл 1,4диоксана добавляют 1 мл 35% соляной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 суток. После отгонки из реакционной смеси растворителя при пониженном давлении остаток разделяют, выливая его в смесь воды и хлороформа. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии [50 мл, хлороформ] и получают 230 мг 3-[№(2-хлорбензил)амино]-4-нитробензнитрила.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 4.65 (2Н, б, 1=6Нг), 6.93 (1Н, бб, 1=9, 2Нг), 7.10 (1Н, б, 1=2Ш), 7.25-
7.40 (3Н, т), 7.40-7.54 (1Н, т), 8.30 (1Н, б, 1=9Ш), 8.45 (1Н, Ьг 8).
МС (ЕАВ): 258.
ИК (нуйол) : 2220 см-1.
Пример получения 11. Получение 4-амино3-[№(2-хлорбензил)амино]бензнитрила.
К смешанному раствору 261 мг 3-[Ν-(2хлорбензил)амино]-4-нитробензнитрила, 15 мл метанола и 3 мл 1,4-диоксана добавляют 50 мг 10% палладия-на-угле и проводят каталитическое восстановление в атмосфере водорода при 3 атм. После завершения реакции реакционный раствор фильтруют через целит и из фильтрата отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получающееся в результате твердое вещество промывают эфиром и собирают фильтрацией и получают 196 мг 4-амино-3-[№(2хлорбензил)амино]бензнитрила.
Свойства соединения
Ή ЯМР (ДМСО-бе, δ): 4.39 (2Н, б, 1=5Нг), 5.57 (1Н, ΐ, 1=5Ш), 5.69 (2Н, 8), 6.46 (1Н, б, 1=2Ш), 6.61 (1Н, б, 1=9Ш), 6.88 (1Н, бб, 1=9, 2Нг), 7.25- 7.41 (3Н, т), 7.44-7.54 (1Н, т).
Пример 1. Синтез 1-(2-бромбензил)-6этоксикарбонил-2-н-пропил-бензимидазола (42).
Суспензию, полученную посредством добавления 390 мг этил-3-[№(2-бромбензил)бутириламино]-4-нитробензоата и 210 мг восстановленного железа к смеси 1 мл уксусной кислоты и 2 мл этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч при энергичном перемешивании. После завершения реакции реакционный раствор охлаждают и фильтруют через целит и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют посредством добавления этилацетата и водного раствора гидрокарбоната натрия. После осушения органического слоя растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают коричневый остаток. Этот остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, и получают 160 мг желтых кристаллов 1-(2-бромбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (42).
Свойства соединения (42)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.04 (3Н, ΐ, 1=8Нг), 1.40 (3Н, ΐ, 1=8Ш), 1.78-1.98 (2Н, т), 2.34 (2Н, ΐ, 1=8Ш), 4.38 (2Н, φ 1=8Ш), 5.45 (2Н, 8), 6.65 (1Н, ΐ, 1=8Ш), 7.00 (1Н, ΐ, 1=8Ш), 7.13 (1Н, ΐ, 1=8Ш), 7.28 (1Н, ΐ, 1=8Ш), 7.78 (1Н, б, 1=10Нг), 7.99 (1Н, б, 1=10Нг), 8.02 (1Н, 8).
Т.пл. 134-135°С.
Пример 2. Синтез 1-(2-цианобензил)-6этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (43).
Тем же способом, что в примере 1, из 390 мг этил-3 - [Ν-(2-цианобензил)бутириламино] -4нитробензоата получают 160 мг бесцветных кристаллов 1-(2-цианобензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (43).
Свойства соединения (43)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.04 (3Н, ΐ, 1=8Нг), 1.40 (3Н, ΐ, 1=8Ш), 1.88 (2Н, 8С.х1с1. 1=8Нг), 2.80 (2Н, ΐ, 1=8Ηζ), 4.38 (2Η, φ 1=8Ηζ), 5.62 (2Η, δ), 6.576.63 (1Η, т), 7.38-7.50 (2Н, т), 7.78 (1Н, бб, 1=1, 8Ηζ), 7.79 (1Η, б, 1=8Ηζ), 7.94 (1Η, б, 1=1Ηζ), 8.03 (1Η, бб, 1=1, 8Ηζ).
Т.пл. 132-134°С.
Пример 3. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-фенилбензимидазола (44).
Тем же способом, что в примере 1, из 460 мг этил-3-[№(2-хлорбензил)бензоиламино] -4нитробензоата получают 220 мг желтых кристаллов 1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2фенилбензимидазола (44).
Свойства соединения (44)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 4.38 (2Н, φ 1=8Ηζ), 5.56 (2Н, δ), 6.72 (Η, бб, 1=1, 8Ηζ), 7.18 (1Η, 6ϊ, 1=1, 8Ηζ), 7.30 (1Η, 6ϊ, 1=1, 8Ηζ), 7.45-7.55 (4Η, т), 7.64 (1Η, б, 1=1Ηζ), 7.68 (1Η, б, 1=1Ηζ), 7.90 (1Η, б, 1=10Ηζ), 7.95 (1Η, δ).
Т.пл. 140-142°С.
Пример 4. Синтез 6-этоксикарбонил-1 -(2фторбензил)-2-н-пропилбензимидазола (45).
Тем же способом, что в примере 1, из 390 мг этил-3 - [Ν-(2-фторбензил)бутириламино]-4нитробензоата получают 160 мг бесцветных кристаллов 6-этоксикарбонил-1 -(2-фторбензил)2-н-пропилбензимидазола (45).
Свойства соединения (45)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.04 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.40 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.78-1.98 (2Η, т), 2.34 (2Η, ΐ, 1=8Ηζ), 4.38 (2Η, φ 1=8Ηζ), 5.45 (2Η, δ), 6.65 (1Н, ΐ, 1=8Ηζ), 7.00 (1Η, ΐ, 1=8Ηζ), 7.13 (1Η, ΐ, 1=8Ηζ), 7.28 (1Η, ΐ, 1=8Ηζ), 7.78 (1Η, б, 1=10Ηζ), 7.99 (1Η, б, 1=10Ηζ), 8.02 (1Η, δ).
Т.пл. 134-135°С.
Пример 5. Синтез 6-этоксикарбонил-1-(4фторбензил)-2-н-пропилбензимидазола (46).
Тем же способом, что в примере 1, из 400 мг этил-3-[№(4-фторбензил)бутирил)амино]-4нитробензоата получают 160 мг бесцветных кристаллов 6-этоксикарбонил-1 -(4-фторбензил)2-н-пропилбензимидазола (46).
Свойства соединения (46)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.04 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.40 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.88 (2Н, δβχίβΐ, 1=8Ηζ), 2.82 (2Н, ΐ, 1=8Ηζ), 4.38 (2Н, φ 1=8Ηζ), 5.38 (2Н, δ), 7.00 (4Н, б, 1=7Ηζ), 7.77 (1Η, б, 1=8Ηζ), 7.98 (1Η, б, 1=1Ηζ), 8.00 (1Η, бб, 1=1, 8Ηζ).
Т.пл. 134-135°С.
Пример 6. Перечисленные далее соединения получают тем же способом, что в примере 1.
Пример 6-1. 6-Этоксикарбонил-2-нпропил-1-(2-пиридилметил)бензимидазол (47).
Свойства соединения (47)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.03 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
1.39 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.89 (2Η, т), 2.86 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.38 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 5.50 (2Η, δ), 6.72 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.24 (1Η, т), 7.58 (1Η, 6ϊ, 1=7.5,1.5Ηζ), 7.79 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.96-8.02 (2Η, т), 8.60 (1Η, б, 1=4Ηζ).
Т.пл. 84-85°С.
Пример 6-2. 6-Этоксикарбонил-1-(3-фторбензил)-2-н-пропилбензимидазол (48).
Свойства соединения (48)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.04 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
1.39 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.90 (2Η, т), 2.81 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.39 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 5.39 (2Η, δ), 6.70-
6.84 (2Η, т), 7.00 (1Η, 6ϊ, 1=8.5 апб 1.5Ηζ), 7.78 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.96 (1Η, δ), 8.00 (1Η, б, 1=8.5Ηζ).
Т.пл. 142-146°С.
Пример 6-3. 1-(2,6-Дихлорбензил)-6этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол (49).
Свойства соединения (49)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.03 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
1.38 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.88 (2Η, т), 2.93 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.34 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 5.61 (2Η, δ), 7.26 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.39 (2Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.68 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.84 (1Η, б, 1=1.5Ηζ), 7.91 (2Η, б, 1=7.5Ηζ).
Т.пл. 153-156°С.
Пример 6-4. 1-(3-Метилбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол (50).
Свойства соединения (50)
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.02 (3Η, ΐ, 1=7.5Ηζ),
1.41 (3Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.89 (2Η, т), 2.29 (3Η, δ),
2.82 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.38 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 5.35 (2Н, δ), 6.79-6.86 (2Η, т), 7.09 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.20 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.76 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.958.02 (2Η, т).
Пример 6-5. 2-Циклопропил-6-этоксикарбонил-1-(2-фторбензил)бензимидазол (51).
Свойства соединения (51)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.10 (2Н, т), 1.27 (2Н, т), 1.40 (3Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.95 (1Η, т), 4.37 (2Н, Я, 1=7.5Ηζ), 5.56 (2Н, δ), 6.77 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.03 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.13 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.29 (1Η, т), 7.69 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.96 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 8.02 (1Η, б, 1=2Ηζ).
Т.пл. 122-126°С.
Пример 6-6. 1-(2-Хлорбензил)-6-циано-2циклопропилбензимидазол (52).
Свойства соединения (52)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.04-1.24 (2Н, т), 1.24-
1.39 (2Н, т), 1.83-2.01 (1Η, т), 5.58 (2Н, δ), 6.54 (1Η, б, 1=9Ηζ), 7.16 (1Η, ϊ6, 1=9, 2Ηζ), 7.22-7.38 (1Η, т), 7.43-7.56 (3Η, т), 7.74 (1Η, бб, 1=9, 2Ηζ).
МС (ГАВ): 308 (М+1).
ИК (нуйол): 2210 см-1.
Пример 6-7. 1-(2-Хлорбензил)-2-циклобутил-6-этоксикарбонилбензимидазол (53).
Свойства соединения (53)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.38 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.90-2.21 (2Η, т), 2.21-2.24 (2Н, т), 2.46-2.70 (2Η, т), 3.52-3.73 (1Η, т), 4.37 (2Η, φ 1=7.5Ηζ),
5.39 (2Η, δ), 6.34 (1Η, бб, 1=9, 2Ηζ), 7.06 (1Н, ϊ6, 1=9, 2Ηζ), 7.23 (1Η, ϊ6, 1=9, 2Ηζ), 7.46 (1Η, бб, 1=9, 2Ηζ), 7.83 (1Η, б, 1=9Ηζ), 7.92 (1Η, б, 1=2Ηζ), 8.01 (1Η, бб, 1=9, 2Ηζ).
Т.пл. 111-113°С.
Пример 6-8. 1-(2-Хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пентилбензимидазол (54).
Свойства соединения (54)
Ή ЯМР (СОС13, δ): 0.87 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.22-1.47 (7Н, т), 1.74-1.93 (2Н, т), 2.80 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.37 (2Н, φ 1=7.5Ηζ), 5.47 (2Н, к), 6.39 (1Η, йй, 1=9, 2Ηζ), 7.08 (1Η, 1й, 1=9, 2Ηζ), 7.197.33 (1Η, т), 7.48 (1Η, йй, 1=9, 2Ηζ), 7.79 (1Η, й, 1=9Ηζ), 7.94 (1Η, й, 1=2Ηζ), 8.00 (1Η, йй, 1=9, 2Ηζ).
Пример 7. 5-Карбокси-1-(2-хлорбензил)-2н-пропилбензимидазол (55).
К 2,8 г 1-(2-хлорбензил)-5-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола добавляют 20 мл этанола и 10,4 г 10% водного раствора гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждают и затем доводят рН до 6 с помощью 10% соляной кислоты. Кристаллы собирают, промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 2,46 г 5-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (55) в виде бесцветного твердого вещества.
Свойства соединения (55)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 0.93 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.75 (2Η, т), 2.79 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 5.61 (2Η, к), 6.49 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.21 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.33 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.46 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.56 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.80 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 8.20 (1Η, к).
Пример 8.
Перечисленные далее соединения получают тем же способом, что в примере 7.
Пример 8-1. 6-Карбокси-1-(3-метилбензил)-2-н-пропилбензимидазол (56).
Свойства соединения (56)
Бесцветное твердое вещество.
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 0.97 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.78 (2Η, т), 2.23 (3Н, к), 3.86 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 5.53 (2Η, к), 6.80 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 6.91 (1Η, к), 7.07 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.21 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.65 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.79 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 8.04 (1Η, к).
Пример 8-2. 2-н-Бутил-7-карбокси-1-(2хлорбензил)бензимидазол (57).
Свойства соединения (57)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 0.84 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.34 (2Η, т), 1.71 (2Η, т), 2.80 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 5.89 (2Η, к), 6.03 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.13 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.27 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.48 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.63 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.87 (1Η, й, 1=7.5Ηζ).
Пример 8-3. 6-Карбокси-2-циклопропил-1(2-фторбензил)бензимидазол (58).
Свойства соединения (58)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 1.04-1.19 (4Н, т), 2.37 (1Η, т), 5.79 (2Η, к), 7.00 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.15 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.27 (1Η, ΐ, 1=10.5Ηζ), 7.37 (1Η, т), 7.60 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.82 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 8.11 (1Η, к).
Т.пл. 224-229°С.
Пример 8-4. 2-н-Бутил-7-карбокси-1-(2фторбензил)бензимидазол (59).
Свойства соединения (59) 'Н ЯМР (ДМСО-Йе, δ): 0.87 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.26-1.48 (2Н, т), 1.60-1.80 (2Н, т),
2.90 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 5.63 (2Η, к), 6.89 (1Η, Μ, 1=9, 2Ηζ), 7.13 (1Η, ΐύ, 1=9, 2Ηζ), 7.20-7.44 (2Η, т), 7.64 (1Η, й, 1=9Ηζ), 7.80 (1Η, йй, 3=9, 2Ηζ), 8.08 (1Η, й, 1=2Ηζ).
Т.пл. 216-219°С.
Пример 9. Синтез гидрохлорида 1-(2хлорбензил)-6-хлоркарбонил-2-циклопропилбензимидазола (60).
К суспензии, полученной посредством добавления 390 мг 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2циклопропилбензимидазола к 10 мл метиленхлорида, содержащего 1 каплю Ν,Ν-диметилформамида, при комнатной температуре в течение нескольких минут добавляют по каплям оксалилхлорид (0,208 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют изопропиловый эфир и смесь распыляют и получают 450 мг гидрохлорида 1(2-хлорбензил)-6-хлоркарбонил-2-циклопропилбензимидазола (60) в виде белого порошка. Так как этот продукт неустойчив, его используют в качестве исходного вещества на последующей стадии без очистки.
Пример 10. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6-(4диметиламинофенилметилкарбамоил)-2-н-пропилбензимидазола (61).
Растворяют 400 мг 6-карбокси-1 -(2хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола в 3 мл метиленхлорида, содержащего 1 каплю Ν,Νдиметилформамида. К этому раствору при 5°С добавляют оксалилхлорид (28 мг). Полученный таким образом раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 3 мл метиленхлорида и эту смесь добавляют при перемешивании при комнатной температуре к раствору, полученному посредством добавления 271 мг гидрохлорида 4диметиламинобензиламина и 1 мл триэтиламина к 10 мл метиленхлорида. Получающуюся в результате реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают и очищают посредством тонкослойной хроматографии и получают 215 мг 1-(2-хлорбензил)-6(4-диметиламинофенилметилкарбамоил)-2-нпропилбензимидазола (61).
Свойства соединения (61) Бесцветные кристаллы.
'|| ЯМР (СБС13, δ): 1.01 (3Η, ΐ, 1=7Ηζ), 1.88 (2Н, ке.хЫ. 1=7Ηζ), 2.76 (2Н, ΐ, 1=7Ηζ), 2.95 (6Η, к), 4.50 (2Н, й, 1=5Ηζ), 5.45 (2Н, к), 6.32 (1Η, й, 1=5Ηζ), 6.36 (1Η, й, 1=7Ηζ), 6.72 (2Η, й, 1=10Ηζ), 7.07 (1Η, й, 1=1, 8Ηζ), 7.20-7.25 (3Η, т), 7.46 (1Н, бб, Л=1, 8Ηζ), 7.58 (1Н, бб, ί=1, 8Ηζ), 7.76 (1Н, б, Ι=8Ηζ), 7.82 (1Н, б, ί=1Ηζ).
Т.пл. 155-156°С.
Пример 11. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6морфолинокарбамоил-2-н-пропилбензимидазола (62).
Тем же способом, что в примере 10, из 200 мг 6-карбокси-1 -(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола и 124 мг 4-аминоморфолина получают 205 мг 1-(2-хлорбензил)-6-морфолинокарбамоил-2-н-пропилбензимидазола (62).
Свойства соединения(62)
Бесцветные кристаллы.
Ή ЯМР (СОС13, δ): 1.03 (3Н, ΐ, >8Нг), 1.88 (2Н, 8ех1е1, >8Нг), 2.62 (4Н, Ьз), 2.72 (2Н, ΐ, 1=84/), 3.85 (4Н, Ьз), 5.42 (2Н, з), 6.42 (1Н, бб, ί=1, 8Нг), 7.08 (1Н, 6ϊ, ί=1, 8Нг), 7.20-7.28 (3Н, т), 7.47 (1Н, бб, ί=1, 8Нг), 7.78 (1Н, бб, >1, 8Н).
Т.пл. 195-197°С.
Пример 12. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2-нпропил-6-тиоморфолинокарбонилбензимидазола (63).
Тем же способом, что в примере 10, из 200 мг 6-карбокси-1 -(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола и 125 мг тиоморфолина получают 160 мг 1-(2-хлорбензил)-2-н-пропил-6-тиоморфолинокарбонилбензимидазола (63).
Свойства соединения (63)
Бесцветные кристаллы.
Ή ЯМР (СОС13, δ): 1.03 (3Н, ΐ, >8Нг), 1.88 (2Н, зех1е1 184/.), 2.78 (2Н, ΐ, 184/.), 2.96 (4Н, Ь, 154/.), 3.88 (4Н, Ь, 154/.), 5.46 (2Н, з), 6.34 (1Н, бб, ί=1, 8Нг), 7.08 (1Н, άΐ, ί=1, 8Нг), 7.26 (2Н, 6ϊ, ί=1, 8Нг), 7.47 (1Н, бб, ί=1, 8Н), 7.58 (1Н, Ьб, 1=84/), 7.76 (1Н, з), 7.78 (1Н, б, 184/.).
Т.пл. 160-162°С.
Пример 13. Синтез 2-н-бутил-1-(2хлорбензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (64).
Тем же способом, что в примере 10, из 200 мг 6-карбокси-2-н-бутил-1 -(2-хлорбензил) бензимидазола и 126 мг 2-аминометилпиридина получают 230 мг 2-н-бутил-1-(2-хлорбензил)-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (64).
Свойства соединения (64)
Бесцветные кристаллы.
Ή ЯМР (СОС13, δ): 0.92 (3Н, ΐ, 184/.), 1.42 (2Н, зех1е1 184/.), 1.82 (2Н, (]1П111е1. .1 8Н/.). 2.82 (2Н, ΐ, 1 84/.), 4.76 (1Н, б, 1=54/), 5.46 (2Н, з),
6.38 (1Н, бб, >1, 8Н), 7.08 (1Н, 6ϊ, ί=1, 8Н), 7.18-7.26 (2Н, т), 7.32 (1Н, б, 1 84/.), 7.46 (1Н, бб, >1, 8Н), 7.62 (1Н, 6ϊ, ί=1, 8Нг), 7.72 (1Н, 6ϊ, ί=1, 8Нг), 7.82 (1Н, б, 1 84/.), 7.88 (1Н, б, >1Нг), 8.56 (1Н, бб, >1, 8Н).
Т.пл. 175-176°С.
Пример 14. Синтез 2-н-бутил-5-карбамоил1-(2-хлорбензил)бензимидазола (65).
Тем же способом, что в примере 10, из 100 мг 2-н-бутил-1-(2-хлорбензил)-5-карбоксибензи мидазола получают 170 мг 2-н-бутил-5карбамоил-1-(2-хлорбензил)бензимидазола (65).
Свойства соединения (65)
Бесцветные кристаллы.
'Н ЯМР (ДМСО-бб, δ): 0.84 (3Н, ΐ, 1 84/.),
1.35 (2Н, зеxΐеΐ, 184/.), 1.68 (2Н, ципПе!. 184/.), 2.78 (2Н, ΐ, 184/.), 5.58 (2Н, з), 6.50 (1Н, бб, ί=1, 8Нг), 7.25 (1Н, 6ϊ, ί=1, 8Нг), 7.28 (1Н, Ьз), 7.35 (1Н, 6ϊ, ί=1, 8Нг), 7.42 (1Н, б, 6=10Нг), 7.56 (1Н, бб, >1, 8Нг), 7.74 (1Н, бб, >1, 10Нг), 7.96 (1Н, Ьз), 8.20 (1Н, б, 1=1Нг).
Т.пл. 195-198°С.
Пример 15. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2циклопропил-6-морфолинокарбонилбензимидазола (66).
К раствору, полученного посредством добавления 298 мг морфолина (30% раствор в метаноле) к 10 мл метиленхлорида, при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1-(2хлорбензил)-6-хлоркарбонил-2-циклопропилбензимидазола (140 мг). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, затем промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из эфира и получают 20 мг 1-(2-хлорбензил)-2-циклопропил-6-морфолинокарбонилбензимидазола (66).
Свойства соединения (66)
Бесцветные кристаллы.
'Н ЯМР (СОС13, δ): 1.04-1.12 (2Н, т), 1.25-
1.32 (2Н, т), 1.82-1.96 (1Н, т), 3.68 (8Н, Ьз), 5.56 (2Н, з), 6.55 (1Н, бб, ί=1, 8Н), 7.13 (1Н, 6ϊ, ί=1, 8Н), 7.22-7.29 (2Н, т), 7.30 (1Н, б, >1Нг), 7.46 (1Н, бб, >1, 8Нг), 7.77 (1Н, б, 184/.).
Т.пл. 193-195°С.
Пример 16. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2циклопропил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (67).
Тем же способом, что в примере 15, из 150 мг гидрохлорида 1-(2-хлорбензил)-6-хлоркарбонил-2-циклопропилбензимидазола и 85 мг 2аминометилпиридина получают 95 мг 1-(2хлорбензил)-2-циклопропил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (67).
Свойства соединения (67)
Бесцветные кристаллы.
'Н ЯМР (СОС13, δ): 1.02-1.13 (2Н, т), 1.24-
1.32 (2Н, т), 1.82-1.95 (1Н, т), 4.76 (2Н, б, 1=5Н/), 5.59 (2Н, з), 7.11 (1Н, 6ϊ, ί=1, 8Н), 7.20-
7.26 (2Н, т), 7.34 (1Н, б, 184/.), 7.46 (1Н, бб, >1, 8Н), 7.60 (1Н, ΐ, 1=5Н/), 7.66 (1Н, бб, >1, 8Нг), 7.73 (1Н, з), 7.88 (1Н, з).
Т.пл. 134-135°С.
Пример 17.
Перечисленные далее соединения получают тем же способом, что в примере 15.
Пример 17-1. 1-(2-Хлорбензил)-2-циклопропил-6-(2-пиридилкарбамоил)бензимидазол (68).
Свойства соединения (68) 1Н ЯМР (0Ό013, δ): 1.16 (2Н, т), 1.32 (2Н, т), 1.92 (1Н, т), 5.61 (2Н, 8), 6.57 (1Н, ά, 1=7.5 апй 1.5Ηζ), 7.15 (1Н, άΐ, 1=7.5 апй 1.5Ηζ), 7.227.31 (2Н, т), 7.48 (1Н, άά, 1=7.5 апй 1.5Ηζ), 7.77 (1Н, ά, 1=9Ш), 8.05 (2Н, т).
Т.пл. 206-209°С.
Пример 17-2. 6-(2-Карбокси-1 -пирролидинокарбонил)-1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол (69).
Свойства соединения (69)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 0.92 (3Н, ΐ, 1=7.54/), 1.65-1.99 (5Н, т), 2.25 (1Н, т), 2.77 (2Н, ΐ, 1=7.54/), 3.50 (2Н, т), 4.40 (1Н, т), 5.52 (2Н, 8), 6.53 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.21-7.71 (6Н, т).
Т.пл. 96°С.
Пример 17-3. 1-(2-Хлорбензил)-2-циклобутил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол (70).
Свойства соединения (70)
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, δ): 1.90-2.21 (2Н, т), 2.252.37 (2Н, т), 2.40-2.65 (2Н, т), 3.64 (1Н, т), 4.76 (2Н, ά, 1=5Н/), 5.39 (2Н, 8), 6.33 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.05 (1Н, ΐ, 1=7.5Н/), 7.16-7.26 (2Н, т), 7.33 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.46 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.69-7.76 (3Н, т), 7.73 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.86 (1Н, 8), 8.55 (1Н, ά, 1=5Н/).
Т.пл. 183-185°С.
Пример 17-4. 1-(2-Хлорбензил)-2-нпропил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол (71).
Свойства соединения (71)
Ή ЯМР (СОС13, δ): 1.03 (3Н, ΐ, 1=7.5Ш),
1.90 (2Н, т), 2.80 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 4.80 (2Н, ά, 1=5Н/), 5.44 (2Н, 8), 6.40 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.09 (1Н, ΐ, 1=7.5Н/), 7.21-7.27 (3Н, т), 7.34 (1Н, ά, 1=7.5Н/), 7.47 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.64-7.72 (2Н, т), 7.83 (1Н, άά, 1=7.5 аЫ 2Нг), 8.30 (1Н, ά, 1=2Н/), 8.56 (1Н, ά, 1=5Н/).
Т.пл. 115-116°С.
Пример 17-5. 1-(2-Хлорбензил)-6-[Ыметил-Ы-(2-пиридилметил)карбамоил]-2-нпропилбензимидазол (72).
Свойства соединения (72)
Ή ЯМР (ДМСО-й6, δ): 1.03 (3Н, ΐ,
1=7.5Н/), 1.87 (2Н, т), 2.79 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 3.05 (3Н, Ьг8), 4.60 (1Н, Ьг8), 4.87 (1Н, Ьг8), 5.40 (2Н, ά, 1=ипкпо\\п). 6.38 (1Н, ά, 1=ипкпо\уп). 7.05 (1Н, Ьг8), 7.20 (3Н, т), 7.35-7.49 (3Н, т), 7.60-7.81 (2Н, т), 8.54 (1Н, Ьг8).
Т.пл. 99°С.
Пример 17-6. 1-(2-Хлорбензил)-6-пиперонилкарбамоил-2-н-пропилбензимидазол (73).
Свойства соединения (73)
Ή ЯМР (СОС13, δ): 1.01 (3Н, ΐ, 1=7.5Ш), 1.88 (2Н, т), 2.78 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 4.54 (2Н, ά, 1=5Н/), 5.45 (2Н, 8), 5.95 (2Н, 8), 6.36 (1Н, ά, 1=7.5Н/), 6.44 (1Н, ΐ, 1=5Н/), 6.75-6.85 (3Н, т), 7.08 (1Н, ΐ, 1=7.5Н/), 7.23 (1Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.45 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.67 (1Н, άά, 1=7.5 , 2Ш), 7.78 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.83 (1Н, 8).
Т.пл. 131-134°С.
Пример 17-7. 1-(2-Хлорбензил)-6-фенилкарбамоил-2-н-пропилбензимидазол (74).
Свойства соединения (74) 'Н ЯМР (СПС13, δ): 1.03 (3Н, ΐ, 1=7.5Ш),
1.90 (2Н, т), 2.81 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 5.47 (2Н, 8),
6.40 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.06-7.18 (2Н, т), 7.26 (1Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.35 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.48 (1Н, ά, 1=7.5Н/), 7.64 (2Н, ά, 1=7.5Ш), 7.72 (1Н, άά, 1=7.5 ;·ιηά 2Ш), 7.85-7.95 (3Н, т).
Т.пл. 168°С.
Пример 17-8. 1-(2-Хлорбензил)-2-нпропил-6-[(4-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол (75).
Свойства соединения (75) 'Н ЯМР (ДМСО-йе, δ): 0.93 (3Н, ΐ, 1=7.5Н/), 1.76 (2Н, т), 2.78 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 4.49 (2Н, ά, 1=5Н/), 6.42 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.22 (1Н, ΐ, 1=7.5Н/), 7.27 (2Н, ά, 1=7.5Ш), 7.34 (1Н, ΐ, 1=7.5Н/), 7.57 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.69 (1Н, ά, 1=7.5Н/), 7.80 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.97 (1Н, 8), 8.48 (2Н, ά, 1=7.5Ш), 9.03 (1Н, ΐ, 1=5Ш).
Т.пл. 170-173°С.
Пример 17-9. 1-(2-Хлорбензил)-2-нпропил-6-[(3-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол (76).
Свойства соединения (76) 'Н ЯМР (ДМСО-й6, δ): 0.95 (3Н, ΐ, 1=7.5Н/), 1.76 (2Н, т), 2.80 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 4.50 (2Н, ά, 1=5Н/), 5.60 (2Н, 8), 6.42 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.23 (1Н, ΐ, 1=7.5Н/), 7.30-7.58 (2Н, т), 7.57 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.67-7.74 (2Н, т), 7.75 (1Н, ά, 1=7.5Н/), 7.97 (1Н, 8), 8.46 (1Н, ά, 1=5Ш), 8.56 (1Н, 8), 9.0 (1Н, ΐ, 1=5Н/).
Т.пл. 193-195°С.
Пример 17-10. 1-(2-Хлорбензил)-6-[Ыметил-Ы-(2-пиридил)карбамоил]-2-н-пропилбензимидазол (77).
Свойства соединения (77) 'Н ЯМР (ДМСО-άβ, δ): 0.90 (3Н, ΐ, 1=7.5Н/), 1.70 (2Н, т), 2.73 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 3.40 (3Н, 8), 5.42 (2Н, 8), 6.23 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 6.91 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 6.98 (1Н, т), 7.15-7.25 (3Н, т),
7.36 (1Н, ΐ, 1=7.5Н/), 7.46-7.57 (3Н, т), 8.23 (1Н, т).
Т.пл. 143-146°С.
Пример 17-11. 1-(2-Хлорбензил)-6-(гомопиперидинокарбонил)-2-н-пропилбензимидазол (78).
Свойства соединения (78) 'Н ЯМР (СБС13, δ): 1.03 (3Н, ΐ, 1=7.5Ш), 1.46-1.94 (10Н, т), 2.80 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 3.32 (2Н, Ьг8), 3.64 (2Н, ΐ, 1=7.5Н/), 5.41 (2Н, 8), 6.42 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.07 (1Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.19-7.29 (3Н, т), 7.45 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 7.76 (1Н, ά, 1=7.5Н/).
Т.пл. 136-137°С.
Пример 17-12. 1-(3-Метилбензил)-2-нпропил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол (79).
Свойства соединения (79) 1Н ЯМР (С0С13, δ): 1.02 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.88 (2Η, т), 2.26 (3Н, к), 2.81 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.76 (2Η, б, 1=5Ηζ), 5.36 (2Η, к), 6.78-6.84 (2Η, т), 7.07 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.13-7.22 (2Η, т), 7.33 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.57-7.72 (2Η, т), 7.78 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.94 (1Η, к), 8.55 (1Η, б, 1=5Ηζ).
Т.пл. 129-131°С.
Пример 17-13. 2-н-Бутил-1-(2-фторбензил) -6 - [Ν-метил-И-(2 -пиридилметил) карбамоил] бензимидазол (80).
Свойства соединения (80) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 0.92 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.45 (2Η, т), 1.83 (2Н, т), 2.86 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 3.06 (3Н, Ьгк), 4.61 (1Η, Ьгк), 4.86 (1Η, Ьгк), 5.37 (2Η, Ьгб), 6.62 (1Η, Ьгб), 6.97 (1Η, Ьгк), 7.07-7.85 (8Η, т), 8.57 (1Η, б, 1=5Ηζ).
Т.пл. 97-100°С.
Пример 17-14. 1-(3-Хлорбензил)-2-этил-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол (81).
Свойства соединения (81) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 1.43 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
2.84 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 4.76 (2Η, б, 1=5Ηζ), 5.45 (2Η, к), 6.37 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.07 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.19-7.28 (2Η, т), 7.33 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.45 (1Η, бб, 1=7.5 апб 2Ηζ), 7.62-7.75 (3Η, т), 7.82 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.89 (1Η, б, 1=2Ηζ), 8.55 (1Η, б, 1=5Ηζ).
Т.пл. 167-168°С.
Пример 17-15. 2-н-Бутил-1-(2-хлорбензил)7-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол (82).
Свойства соединения (82) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 0.93 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
1.42 (2Н, т), 1.83 (2Н, т), 2.81 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.44 (2Н, б, 1=5Ηζ), 5.70 (2Η, к), 6.13.(1Η, бб, 1=7.5 апб 2Ηζ), 6.85-6.97 (3Н, т), 7.12-7.28 (4Н, т), 7.34 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.62 (1Η, 6ϊ, 1=7.5 апб 2Ηζ), 7.88 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 8.40 (1Η, б, 1=5Ηζ).
Т.пл. 112-114°С.
Пример 17-16. 2-Циклопропил-1-(2-фторбензил)-6-(пиперонилкарбамоил)бензимидазол (83).
Свойства соединения (83) 'Н ЯМР (ДМСО-бе, δ): 1.05 (4Н, т), 2.27 (1Η, т), 4.38 (2Η, б, 1=5Ηζ), 5.71 (2Η, к), 5.98 (2Η, к), 6.73-6.91 (4Н, т), 7.14 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ),
7.27 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.36 (1Η, т), 7.55 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.73 (1Η, бб, 1=7.5 апб 2Ηζ), 8.04 (1Η, к), 8.87 (1Η, ΐ, 1=5Ηζ).
Т.пл. 170-173°С.
Пример 17-17. 2-[[1-(2-Хлорбензил)-2этилбензимидазол-6-ил]карбониламинометил] пиридин-1-оксид (84).
Свойства соединения (84) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 1.42 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
2.82 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 4.81 (2Η, б, 1=7.5Ηζ), 5.43 (2Η, к), 6.31 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.06 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.20-7.31 (3Η, т), 7.44 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.52 (1Η, бб, 1=7.5 апб 2Ηζ), 7.65 (1Η, бб, 1=7.5 апб 2Ηζ), 7.77-7.83 (2Η, т), 7.96 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 8.23 (1Η, бб, 1=7.5 апб 2Ηζ).
Т.пл. 204-207°С.
Пример 17-18. 2-н-Бутил-1 -(2-фторбензил)-6-(2-пиридилметилкарбамоил)бензимидазол (85).
Свойства соединения (85) 'Н ЯМР (СПС13, δ): 0.92 (3Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.38-1.49 (2Η, т), 1.77-1.88 (2Η, т), 2.86 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.78 (2Η, б, 1=5Ηζ), 5.46 (2Η, к), 6.67 (1Η, ΐ, 1=9Ηζ), 7.00 (1Η, ΐ, 1=9Ηζ), 7.13 (1Η, ΐ, 1=9Ηζ), 7.19-7.31 (2Η, т), 7.33 (1Η, б, 1=9Ηζ), 7.60 (1Η, Ьг реак), 7.65-7.74 (2Η, т), 7.79 (1Η, б, 1=9Ηζ), 7.97 (1Η, б, 1=2Ηζ), 8.58 (1Η, б, 1=5Ηζ).
Т.пл. 154-155°С.
Пример 18. Синтез 6-трет-бутоксикарбониламино-1 -(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (86).
Суспендируют 200 мг 6-карбокси-1 -(2хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола в 5 мл трет-бутилового спирта и добавляют к суспензии 0,19 мл дифенилфосфорилазида и 0,21 мл диизопропилэтиламина при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем разделяют с помощью этилацетата и воды. Органический слой промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают и очищают посредством колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (в соотношении от 1:10 до 1:3) и затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана. Получают 165 мг 6-третбутоксикарбониламино-1-(2-хлорбензил)-2-нпропилбензимидазола (86).
Свойства соединения (86)
Бесцветные кристаллы.
' Н ЯМР (СПС13, δ): 0.98 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.50 (9Н, к), 1.86 (2Н, ке.хЫ. 1=8Ηζ), 2.72 (2Н, ΐ, 1=8Ηζ), 5.38 (2Н, к), 6.40 (1Н, бб, 1=1, 8Ηζ), 6.95 (1Η, бб, 1=1, 10Ηζ), 7.08 (1Η, 6ϊ, 1=1, 8Ηζ), 7.24 (1Η, 6ϊ, 1=1, 8Ηζ), 7.28 (1Η, б, 1=1Ηζ), 7.45 (1Η, бб, 1=1, 8Ηζ), 7.66 (1Η, б, 1=10Ηζ).
Т.пл. 166-168°С.
Пример 19. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6циано-2-н-пропилбензимидазола (87).
Раствор 1 моль тетрахлорида титана в 0,14 мл дихлорметана и 0,36 мл триэтиламина при 0°С добавляют к раствору 200 мг 6-карбамоил1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола в 4 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяют, добавляя этилацетат и воду. Органический слой промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают и очищают посредством колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (в соотношении от 1:10 до 1:3) и затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана. Получают 140 мг 1-(2-хлорбензил)-6-циано-2-н-пропилбензимидазола (87).
Свойства соединения (87)
Бесцветные кристаллы.
1Н ЯМР (СПС13, δ): 1.05 (3Н, ΐ, 1=8Ηζ), 1.90 (2Н, 8ех1е1, 1=8Ηζ), 2.85 (2Н, ΐ, 1=8Ηζ), 5.45 (2Н, 8), 6.42 (1Η, άά, 1=1, 8Ηζ), 7.15 (1Η, άΐ, 1=1, 8Ηζ),
7.28 (1Η, άΐ, 1=1, 8Ηζ), 7.48 (1Η, δ), 7.50 (1Η, ά, 1=10Ηζ), 7.54 (1Η, άά, 1=1, 8Ηζ), 7.85 (1Η, ά, 1=10Ηζ).
Т.пл. 124-126°С.
Пример 20. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6мезиламино-2-н-пропилбензимидазола (88).
1-(2-Хлорбензил)-2 -н-пропилбензимидазол (150 мг) и 61 мг триэтиламина растворяют в 3 мл метиленхлорида и добавляют к раствору 70 мг метансульфонилхлорида при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем промывают разбавленной соляной кислотой, промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество собирают с помощью эфира посредством фильтрации и получают 124 мг 1-(2-хлорбензил)-6-мезиламино-2-н-пропилбензимидазола (88).
Свойства соединения (88) 'Н ЯМР (С1)С1;-С1) 3 ΘΌ, δ): 0.94 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.76 (2Н, т), 2.71 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 2.81 (3Н, 8), 5.36 (2Н, δ), 6.40 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 6.987.22 (4Н, т), 7.40 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 7.59 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ).
Т.пл. 191-193°С.
Пример 21. Синтез 6-ацетиламино-1-(2хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (89).
К раствору 150 мг 6-амино-1-(2хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола и 61 мг триэтиламина в 3 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют уксусный ангидрид (62 мг) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водой и затем сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют с эфиром и получают 143 мг 6-ацетиламино-1 -(2хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (89).
Свойства соединения (89) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 1.00 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.86 (2Н, т), 2.17 (3Н, δ), 2.73 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
5.39 (2Η, δ), 6.43 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 6.98-7.11 (2Η, т), 7.22 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.45 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 7.59 (1Η, Ы8), 7.68 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 7.84 (1Η, ά, 1=1.5Ηζ).
Т.пл. 180-182°С.
Пример 22. Синтез 6-амино-1 -(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (90).
Растворяют 700 мг 6-трет-бутоксикарбониламино-1 -(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола в смеси 10 мл метиленхлорида и 1 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляют небольшое количество метиленхлорида. Смесь промывают водным раствором карбоната натрия и сушат. Затем растворитель отгоняют. Остаток кристаллизуют из смеси н-гексана с эфиром и получают 455 мг 6-амино-1-(2-хлорбензил)-2-нпропилбензимидазола (90).
Свойства соединения (90) 'Н ЯМР (СПС13, δ): 1.01 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.86 (2Н, т), 2.73 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 5.30 (2Н, δ),
6.41 (1Η, ά, 1=1.5Ηζ), 6.48 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 6.66 (1Η, άά, 1=7.5 ;ιικΙ 1.5Ηζ), 7.10 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.25 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.46 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 7.57 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ).
Т.пл. 121-122°С.
Пример 23. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2-нпропил-6-уреидобензимидазола (91).
1-(2-Хлорбензил)-2-н-пропил-6-уреидобензимидазол (91) получают таким же способом, как в примере 21.
Свойства соединения (91) 'Н ЯМР (ДМСО-бе, δ): 0.93 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 1.72 (2Н, т), 2.73 (2Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 5.43 (2Η, δ), 5.73 (2Η, δ), 6.42 (1Η, άά, 1=7.5 αηά 1.5Ηζ), 7.05 (1Η, άά, 1=7.5 αηά 1.5Ηζ), 7.22 (1Η, άΐ, 1=7.5 αηά 1.5Ηζ), 7.33 (1Η, άΐ, 1=7.5 αηά 1.5Ηζ), 7.45 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 7.50 (1Η, δ), 7.57 (1Η, άά, 1=7.5 ;ιικΙ 1.5Ηζ), 8.50 (1Η, δ).
Т.пл. 198°С.
Пример получения 12. Получение этил-3ацетиламино-4-нитробензоата.
К смеси 18,4 г этил-3-амино-4нитробензоата и 200 мл Ν,Ν-диметиланилина при охлаждении льдом добавляют 9 мл ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем в течение 2 ч при 50°С. Реакционный раствор выливают в холодную 1н. соляную кислоту и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1н. соляной кислотой, а затем водой и сушат. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смесь этилацетата с гексаном в соотношении от 1:10 до 1:4) и получают 19,6 г этил-3ацетиламино-4-нитробензоата.
Свойства соединения 'Н ЯМР (СПС13, δ): 1.42 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
2.32 (3Η, δ), 4.43 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 7.82(1Η, άά, 1=1.8 ;ιιι«Ι 8.7Ηζ), 8.25 (1Η, ά, 1=8.7Ηζ), 9.35 (1Η, ά, 1=1.8Ηζ), 10.19 (1Η, δ).
Пример получения 13. Получение этил-4нитро-3-фенилацетиламинобензоата.
Тем же способом, что в примере получения 12, из 2,02 г этил-3-амино-4-нитробензоата и 1,87 г фенилацетилхлорида получают 3,30 г этил-4-нитро-3-фенилацетиламинобензоата.
Свойства соединения 'Н ЯМР (СПС13, δ): 1.41 (3Н, ΐ, 1=7.2Ηζ),
3.85 (2Н, δ), 4.42 (2Η, φ 1=7.2Ηζ), 7.34-7.49 (5Η, т), 7.79 (1Η, т), 8.19 (1Η, ά, 1=8.7Ηζ), 9.39 (1Η, ά, 1=1.6Ηζ), 10.15 (1Η, δ).
Пример получения 14. Получение этил-3[Ы-(2-хлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензоата.
К раствору 1,706 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата в 12 мл Ν,Ν-диметилформамида при охлаждении льдом добавляют 0,406 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К смеси добавляют раствор 1,806 г 2-хлорбензилбромида в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в холодную 1н. соляную кислоту и полученный раствор экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают 1н. соляной кислотой и затем водой и сушат. Отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении от 1:10 до 1:4) и получают 2,08 г маслянистого этил-3-Щ-(2-хлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензоата.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СПС13, δ): 1.38 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 1.92 (3Η, к), 4.28-4.45 (2Η, т), 4.72 (1Η, б, 1=14.5Ηζ), 5.34 (1Η, б, 1=14.5Ηζ), 7.16-7.44 (4Η, т), 7.69 (1Η, б, 1=1.7Ηζ), 7.94 (1Η, б, 1=8.4Ηζ),
8.13 (1Η, бб, 1=1.7 апб 8.4Ηζ).
Пример получения 15. Получение этил-4нитро -3- Щ-[2-(трифторметил) бензил] ацетиламино]бензоата.
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,49 г этил-3-ацетиламино-4-нитробензоата и 1,69 г 2-(трифторметил)бензилбромида получают 1,82 г этил-4-нитро-3-Щ-[2(трифторметил)бензил]ацетиламино]бензоата.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СПС13, δ): 1.37 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
1.96 (3Η, к), 4.29-4.42 (2Η, т), 4.78 (1Н, б, 1=15.4Ηζ), 5.40 (1Η, б, 1=15.4Ηζ), 7.38 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.51-7.58 (2Η, т), 7.61 (1Η, б, 1=1.7Ηζ), 7.67 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 7.92 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 8.13 (1Η, бб, 1=1.7 апб 8.4Ηζ).
Т.пл. 153,5-158,0°С.
Пример получения 16. Получение этил-4нитро -3- Щ-[4-(трифторметил) бензил] ацетиламинобензоата.
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,50 г этил-3-ацетиламино-4-нитробензоата и 1,71 г 4-(трифторметил)бензилбромида получают 1,52 г этил-4-нитро-3-Щ-[4(трифторметил)бензил]ацетиламинобензоата.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СПС13, δ): 1.36 (3Η, ΐ, 1=7.1Ηζ),
1.91 (3Η, к), 4.32-4.43 (2Н, т), 4.42 (1Η, б, 1=14.6Ηζ), 5.33 (1Η, б, 1=14.6Ηζ), 7.30 (2Н, б, 1=8.1Ηζ), 7.54 (2Η, б, 1=8.1Ηζ), 7.61 (1Н, б, 1=1.8Ηζ), 7.96 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 8.12 (1Η, бб, 1=1.8 апб 8.4Ηζ).
Пример получения 17. Получение 2цианобензил-3 -Щ-(цианобензил)ацетиламино] 4-нитробензоата.
Раствор 1,50 г 3-ацетиламино-4-нитробензойной кислоты в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида при комнатной температуре добавляют по каплям к суспензии 0,802 г 60% гидрида натрия и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 3,93 г 2-цианобензилбромида в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают в течение 30 мин. В реакционный раствор вливают этилацетат и выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации. Полученные кристаллы промывают этилацетатом и затем растворяют в хлороформе. Фильтрат, от которого отделили твердый компонент, концентрируют и получают 1,96 г желтых кристаллов 2-цианобензил-3-Щ-(цианобензил)ацетиламино]-4-нитробензоата.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СПС13, δ): 1.92 (3Н, к), 4.92 (1Н, б, 1=4.8Ηζ), 5.24 (2Н, б, 1=4.9Ηζ), 5.44 (2Η, бб, 1=7.9 апб 2.9Ηζ), 7.36 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.47 (1Η, б, 1=7.7Ηζ), 7.52 (1Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.56-7.62 (2Η, т), 7.63-7.71 (2Η, т), 7.76 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 7.80 (1Η, б, 1=1.7Ηζ), 7.99 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 8.25 (1Η, бб, 1=8.4 апб 1.8Ηζ).
Пример получения 18. Получение этил-4амино-3 -Щ-изопропилбутирилиламино)бензоата.
Раствор 2,00 г этил-3-бутириламино-4нитробензоата в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида при комнатной температуре добавляют по каплям к суспензии 0,428 г 60% гидрида натрия и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 1,46 г изопропилиодида в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают при 100°С в течение 5 суток. Реакционный раствор выливают в смесь 80 г разбавленной соляной кислоты и 80 г этилацетата для разделения. Получающийся в результате органический слой промывают 50 г воды, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении 4:1) и получают 0,260 г неочищенного этил-4-нитро-3-Щизопропилбутириламино)бензоата. Затем к 0,260 г этил-4-нитро-3-Щ-изопропилбутириламино)бензоата при комнатной температуре добавляют 3 мл этанола и 2 мл уксусной кислоты, а затем добавляют 0,519 г восстановленного железа. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Твердое вещество удаляют с помощью фильтрации, а фильтрат концентрируют. Добавляют к остатку 30 мл этилацетата и 30 мл разбавленной соляной кислоты для разделения. Органический слой промывают 30 мл воды и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1) и получают 0,06 г этил-4-амино-3(К-изопропилбутириламино)бензоата.
Свойства соединения !Н ЯМР (СИС13, δ): 0.82 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.01 (3Н, 6, 1=6.9Ηζ), 1.24 (3Η, 6, 1=6.6Ηζ), 1.38 (3Η, ΐ, 1=7.0Ηζ), 1.54-1.62 (2Н, т), 1.87-2.04 (2Н, т), 4.34 (2Н, φ 1=7.0Ηζ), 4.45 (2Η, 8), 4.88-4.96 (1Н, т), 6.78 (1Н, 6, 1=8.4Ηζ), 7.64 (1Η, 6, 1=1.9Ηζ), 7.87 (1Η, 66, 1=8.4 апб 1.9Ηζ).
Пример получения 19. Получение этил-3нитро-4-фенилацетиламинобензоата.
Тем же способом, что в примере получения 12, из 4,04 г этил-4-амино-3-нитробензоата и 3,74 г фенилацетилхлорида получают 6,00 г этил-3-нитро-4-фенилацетиламинобензоата.
Пример получения 20. Получение Νбензолсульфонил-3-амино-4-нитробензамида.
К раствору 20,0 г 3-ацетиламино-4нитробензойной кислоты в 300 мл Ν,Νдиметилформамида добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (28,9 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют 28,00 г бензолсульфонамида и 27,16 г диазабициклоундекана и смесь перемешивают при 100°С в течение 4 суток. Отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и 10% водный раствор гидроксида натрия и смесь энергично перемешивают. Водный слой нейтрализуют 10% соляной кислотой и смесь энергично перемешивают с добавлением хлороформа. Выпавшие кристаллы отделяют с помощью фильтрации и сушат и получают 14,4 г Ν-бензолсульфонил-Замино-4-нитробензамида.
Свойства соединения !Н ЯМР (ДМСО-66, δ): 6.93 (1Η, 66, 1=1.8 ап6 9.0Ηζ), 7.43 (1Η, 6, 1=1.8Ηζ), 7.52 (2Η, Ьг 8), 7.65 (2Η, ί, 1=7.5Ηζ), 7.74 (1Η, ί, 1=7.5Ηζ), 7.98-
7.82 (3Η, т), 12.74 (1Η, 8).
Пример получения 21. Получение калиевой соли №бензолсульфонил-3-(бифенил-4-илметиламино)-4-нитробензамида.
К раствору 10,0 г Ν-бензолсульфонил-Замино-4-нитробензамида в 150 мл метанола добавляют 56,5 г 20% водного раствора гидрокарбоната калия и 11,5 г 4-бромметилбифенила и смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают и выпавшие кристаллы собирают посредством фильтрации, сушат и получают 4,27 г калиевой соли Ν-бензолсульфонил3-(бифенил-4-илметиламино)-4-нитробензамида.
Свойства соединения !Н ЯМР (ДМСО-66, δ): 4.65 (2Н, 6, 1=5.8Ηζ), 7.19 (1Η, 6, 1=8.9Ηζ), 7.33-7.42 (4Η, т), 7.57-7.71 (4Η, т), 7.75-7.81 (2Н, т), 8.02 (1Η, 6, 1=8.9Ηζ), 8.61 (1Η, Ьг ί).
ИК (нуйол): 1598 см-1.
Пример получения 22. Получение калиевой соли №бензолсульфонил-4-амино-3(бифенил-4-илметиламино)бензамида.
К смеси, содержащей 4,27 г калиевой соли №бензолсульфонил-3-(бифенил-4-илметиламино)-4-нитробензамида, 10,7 г 20% водного раствора гидрокарбоната калия и 200 мл метанола, добавляют 5% палладий-на-угле (0,64 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при 35°С в течение 14 ч. Выпавшие кристаллы растворяют в 400 мл смеси ацетона с водой (в соотношении 5:2). Твердое вещество отделяют посредством фильтрации. Фильтрат концентрируют и выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации, сушат и получают 3,15 г калиевой соли №бензолсульфонил-4-амино-3-(бифенил4-илметиламино)бензамида.
Свойства соединения !Н ЯМР (ДМСО-бе, δ): 4.31 (2Η, 6, 1=5.7Ηζ), 4.85 (2Η, 8), 4.91 (1Η, Ьг ί, 1=5.7Ηζ), 6.45 (1Η, 6, 1=7.9Ηζ), 7.07 (1Η, 8), 7.13 (1Η, 6, 1=7.9Ηζ), 7.29-7.36 (4Η, т), 7.43-7.47 (4Η, т), 7.60 (2Η, 6, 1=8.1Ηζ), 7.65 (2Η, 6, 1=7.6Ηζ), 7.737.76 (2Η, т).
ИК (нуйол): 1574 см-1.
Пример получения 23. Получение N-(2пиридилметил)-4-ацетиламино-3-нитробензамида.
К раствору 1,00 г 4-ацетиламино-3нитробензойной кислоты и 0,20 г Ν,Νдиметилформамида в 15 мл метиленхлорида при охлаждении льдом добавляют по каплям оксалилхлорид (1,25 г). Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют и для кристаллизации добавляют к нему диизопропиловый эфир. Кристаллы вносят в раствор 0,483 г 2аминометилпиридина и 0,35 г триэтиламина в 15 мл метиленхлорида. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 ч органический слой дважды промывают водой (100 мл х 2), а затем 100 мл водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой концентрируют и получают 0,99 г N-(2пиридилметил)-4-ацетиламино-3-нитробензамида.
Свойства соединения 1Н ЯМР (СИС13, δ): 2.33 (3Н, 8), 4.76 (2Η, 6, 1=4.8Ηζ), 7.25 (1Η, 66, 1=5.0 ап6 7.2Ηζ), 7.34 (1Η, 6, 1=7.9Ηζ), 7.71 (1Η, 6ί, 1=1.8 ап6 7.8Ηζ), 7.84 (1Η, 8), 8.14 (1Η, 66, 1=2.1 ап6 8.8Ηζ), 8.58 (1Η, 6, 1=4.9Ηζ), 8.77 (1Η, 6, 1=2.1Ηζ), 8.90 (1Η, 6, 1=8.0Ηζ), 10.47 (1Η, 8).
Пример получения 24. Получение N-(2пиридилметил)-4-ацетиламино-3-аминобензамида.
К раствору 10,0 г №(2-пиридилметил)-4ацетиламино-3-нитробензамида в 150 мл метанола добавляют 5% палладий-на-угле (2,53 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при 60°С в течение 15 ч. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации и фильтрат концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 7:3) и получают 8,02 г N-(2-пиридилметил)-4-ацетиламино -3 -амино бензамида.
Свойства соединения 1Н ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.06 (ЗН, 8), 4.52 (2Н, ά, 1=5.9Ηζ), 5.09 (2Н, 8), 7.10 (1Η, аа, 1=1.9 апа 8.2Ηζ), 7.22-7.30 (ЗН, т), 7.38 (1Η, а, 1=8.2Ηζ), 7.75 (1Η, άΐ, 1=1.7 апа 7.6Ηζ), 8.50 (1Η, ά, 1=4.6Ηζ), 8.84 (1Η, ΐ, 1=5.8Ηζ), 9.19 (1Η, 8).
Пример получения 25. Получение N-(2пиридилметил)-4-ацетиламино-З-(4-бензилоксибензиламино)бензамида.
К раствору 0,80 г №(2-пиридилметил)-4ацетиламино-3-аминобензамида в 10 мл Ν,Νдиметилформамида добавляют 1,31 г 4-бензилоксибензилхлорида и 1,18 г гидрокарбоната натрия и смесь перемешивают при 90°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют хлороформ и воду и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой промывают водой, концентрируют и очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,434 г №(2-пиридилметил)-4-ацетиламино-3-(4-бензилоксибензиламино)бензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.07 (3Н, 8), 4.30 (2Н, а, 1=5.6Ηζ), 4.51 (2Η, а, 1=5.9Ηζ), 5.07 (2Н, 8), 5.68 (1Н, ΐ, 1=5.6Ηζ), 6.97 (2Η, а, 1=8.6Ηζ),
7.14 (2Η, т), 7.25 (2Η, аа, 1=3.4 апа 7.4Ηζ), 7.32 (4Η, ΐ, 7.5Ηζ), 7.38 (2Η, ΐ, 1=7.1Ηζ), 7.44 (2Η, а, 1=7.2Ηζ), 7.72 (1Η, ύί, 1=1.8 апа 7.7Ηζ), 8.49 (1Η, аа, 1=1.9 апа 5.3Ηζ), 8.89 (1Η, ΐ, 1=5.9Ηζ), 9.28 (1Η, 8).
Пример получения 26. Получение N-(2пиридилметил)-4-ацетиламино-3-(3,4-метилендиоксибензиламино)бензамида.
К раствору 0,80 г №(2-пиридилметил)-4ацетиламино-3-аминобензамида в 10 мл Ν,Νдиметилформамида добавляют 0,962 г 3,4метилендиоксибензилхлорида и 0,710 г гидрокарбоната натрия и смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляют хлороформ и воду и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой промывают водой, концентрируют и очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 9:1) и получают 0,49 г N-(2пиридилметил)-4-ацетиламино-3-(3,4-метилендиоксибензиламино)бензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.08 (3Н, 8), 4.29 (2Н, 8), 4.52 (2Н, а, 1=5.9Ηζ), 5.27 (1Н, 8), 5.97 (2Н, 8), 6.84-6.88 (2Н, т), 6.96 (1Н, 8), 7.10 (1Η, а, 1=1.3Ηζ), 7.13 (1Η, аа, 1=1.6 апа 8.2Ηζ), 7.25-
7.32 (3Η, т), 7.76 (1Η, όΐ, 1=1.2 апа 7.6Ηζ), 8.51 (1Η, а, 1=4.8Ηζ), 8.90 (1Η, ΐ, 1=5.8Ηζ), 9.28 (1Η, 8).
Пример получения 27. Получение N-(2пиридилметил)-4-ацетиламино-3-[4-( 1,2,3тиадиазол-4-ил)бензиламино]бензамида.
К раствору 0,800 г №(2-пиридилметил)-4ацетиламино-3-аминобензамида в 10 мл метанола добавляют 1,08 г 4-(4-бромметилфенил)1,2,3-тиадиазола и 0,710 г гидрокарбоната натрия и смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют и очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 9:1) и получают 0,830 г №(2-пиридилметил)-4-ацетиламино-3[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламино]бензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (СОС13, δ): 2.11 (3Η, 8), 4.43-5.56 (2Η, т), 5.92 (1Η, ΐ, 1=5.9Ηζ), 7.51 (1Η, а, 1=1.4Ηζ), 7.15 (1Η, аа, 1=1.6 апа 8.1Ηζ), 7.22 (2Η, аа, 1=1.9 апа 8.1Ηζ), 7.33 (1Η, а, 1=8.1Ηζ),
7.57 (2Η, а, 1=8.1Ηζ), 7.69 (1Η, 0ϊ, 1=1.8 апа 7.7Ηζ), 8.09 (2Η, а, 1=8.2Ηζ), 8.47 (1Η, аа, 1=1.9 апа 5.2Ηζ), 8.89 (1Η, ΐ, 1=5.9Ηζ), 9.34 (1Η, 8),
9.58 (1Η, 8).
Пример получения 28. Получение Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-нитробензамида.
К раствору 10,00 г 4-ацетиламино-3нитробензойной кислоты в 300 мл Ν,Νдиметилформамида добавляют НИ-карбонилдиимидазол (14,45 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют 14,03 г бензолсульфонамида и
13.58 г диазабициклоундекана и смесь перемешивают при 1 00°С в течение 72 ч. Реакционную смесь разделяют посредством добавления хлороформа и воды. Затем органический слой концентрируют и получающийся в результате остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 4:1) и получают 12,67 г №бензолсульфонил-4-ацетиламино3-нитробензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.08 (3Н, 8), 7.397.47 (3Η, т), 7.65 (1Η, а, 1=8.5Ηζ), 7.84 (2Н, аа, 1=1.4 апа 7.7Ηζ), 8.11 (1Η, аа, 1=1.9 апа 8.4Ηζ),
8.38 (1Η, а, 1=1.9Ηζ), 10.34 (1Η, 8).
Пример получения 29. Получение Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-аминобензамида.
№Бензолсульфонил-4-ацетиламино-3нитробензамид (12,67 г) растворяют в 200 мл метанола и 30 мл воды и затем добавляют к раствору 7,59 г гидрокарбоната натрия. Смесь гидрируют в атмосфере водорода при 40°С в течение 24 ч с использованием в качестве катализатора 5% палладия-на-угле. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации и фильтрат концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 4:1) и получают 6,72 г Ы-бензолсульфонил-4-ацетиламино3-аминобензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.06 (3Н, 8), 7.07 (1Н, бб, 1=1.8 апб 8.3Ηζ), 7.17 (1Н, б, 1=1.8Ηζ), 7.44 (1Н, б, 1=8.3Ηζ), 7.61 (2Н, 1), 7.68 (1Н, 1),
7.96 (2Н, б, 1=7.5Ш), 9.19 (1Н, 8).
ИК (нуйол): 1682 см-1.
Пример получения 30. Получение Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-(2-нитробензиламино)бензамида.
Тем же способом, что в примере получения 32, из 0,60 г И-бензолсульфонил-4ацетиламино-3-аминобензамида и 0,52 г 2нитробензилбромида получают 0,79 г Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-(2-нитробензиламино)бензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.08 (3Н, 8), 4.72 (2Н, б, 1=5.0½). 5.92 (1Н, 8), 6.86 (1Н, 8), 7.13 (1Н, б, 1=8.1Ш), 7.31 (1Н, б, 1=8.0½). 7.49-7.58 (3Н, т), 7.60 (2Н, б, 1=7.6½). 7.66 (1Н, 1, 1=7.4½). 7.86 (2Н, б, 1=7.7Ш), 8.11 (1Н, б, 1=8.3½). 9.37 (1Н, 8).
Пример получения 31. Получение Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-бензиламинобензамида.
Тем же способом, что в примере получения 32, из 0,60 г И-бензолсульфонил-4ацетиламино-3-аминобензамида и 0,47 г бензилбромида получают 0,38 г Ν-бензолсульфонил-4-ацетиламино-3-бензиламинобензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.07 (3Н, 8), 4.35 (2Н, б, 1=5.5½). 5.73 (1Н, 8), 7.06 (1Н, 8), 7.14 (1Н, б, 1=8.3½). 7.21-7.28 (2Н, т), 7.32 (2Н, 1, 1=7.3Ш), 7.37 (2Н, б, 1=7.6½). 7.53 (2Н, 1, 1=7.4½). 7.59 (1Н, 1, 1=7.0Ш), 7.88 (2Н, б, 1=7.7Ш), 9.29 (1Н, 8), 12.34 (1Н, 8).
Пример получения 32. Получение Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-(2,4-дифторбензиламино)бензамида.
Раствор, содержащий 0,60 г Ν-бензолсульфонил-4-ацетиламино-3-аминобензамида, 0,656 г 2,4-дифторбензилбромида и 0,423 г гидрокарбоната калия в 7 мл метанола, перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 9:1). Получают 0,370 г Ν-бензолсульфонилМацетиламино-3-(2,4-дифторбензиламино)бензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.05 (3Н, 8), 4.34 (2Н, б, 1=5.5½). 5.60 (1Н, 8), 7.02 (1Н, 1, 1=8.0½). 7.06 (1Н, 8), 7.16-7.27 (3Н, т), 7.38
7.51 (4Н, т), 7.82 (2Н, б, 1=7.2Ш), 9.27 (1Н, 8), 12.35 (1Н, 8).
Пример получения 33. Получение Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-(4-нитробензиламино)бензамида.
Тем же способом, что в примере получения 32, из 0,50 г И-бензолсульфонил-4ацетиламино-3-аминобензамида и 0,436 г 4нитробензилбромида получают 0,52 г Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-(4-нитробензиламино)бензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.09 (3Н, 8), 4.54 (2Н, б, 1=5.0½). 6.10 (1Н, 8), 6.89 (1Н, б, 1=1.8Ш), 7.14 (1Н, бб, 1=1.8 апб 8.2Ш), 7.39 (1Н, б, 1=8.2½). 7.58-7.65 (4Н, т), 7.68 (1Н, 1, 1=7.6½). 7.92 (2Н, бб, 1=1.4 апб 7.4Ш), 8.20 (2Н, б, 1=8.7½). 9.36 (1Н, 8), 12.28 (1Н, 8).
Пример получения 34. Получение Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-[4-( 1,2,3тиадиазол-4-ил)бензиламино]бензамида.
Тем же способом, что в примере получения 32, из 0,50 г И-бензолсульфонил-4ацетиламино-3-аминобензамида и 0,45 г 4-(4бромметилфенил)-1,2,3-тиадиазола получают 0,38 г №бензолсульфонил-4-ацетиламино-3-[4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламино] -бензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.10 (3Н, 8), 4.46 (2Н, б, 1=5.3½). 5.96 (1Н, 8), 7.03 (1Н, 8), 7.14 (1Н, бб, 1=1.7 апб 8.2Ш), 7.40 (1Н, б, 1=8.0Ш), 7.52-7.61 (4Н, т), 7.65 (1Н, 1, 1=7.1Ш), 7.93 (2Н, б, 1=7.6½). 8.10 (2Н, б, 1=8.2½). 9.35 (1Н, 8),
9.58 (1Н, 8), 12.31 (1Н, 8).
Пример получения 35. Получение этил-3амино-2-нитробензоата.
Смесь 20,2 г 3-ацетиламино-2-нитробензойной кислоты, 11,4 г 97% серной кислоты и 300 мл этанола перемешивают в течение 23 ч при кипячении с обратным холодильником. При пониженном давлении отгоняют 100 мл этанола, а остаток охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционный раствор выливают в 200 мл смеси воды со льдом, содержащей 19,5 г гидрокарбоната натрия. Выпавшие кристаллы отделяют с помощью фильтрации и промывают водой. Затем эти кристаллы диспергируют в 30 мл смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:2. Кристаллы отделяют с помощью фильтрации, промывают гексаном и затем сушат и получают 18,0 г этил-3-амино-2-нитробензоата.
Свойства соединения '11 ЯМР (СИС13, δ): 1.39 (3Н, 1, 1=7.1Ш), 4.37 (2Н, φ 1=7.1Ш), 6.41 (2Н, Ьг 8), 6.83 (1Н, б, 1=8.7½). 8.00 (1Н, бб, 1=1.8 апб 8.7Н), 8.85 (1Н, б, 1=1.8½).
Пример получения 36. Получение этил-3ацетиламино-2-нитробензоата.
К раствору 2,98 г этил-3-амино-2нитробензоата и 20 мл Ν,Ν-диметиланилина на ледяной бане добавляют по каплям ацетилхло рид (13 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционный раствор подкисляют 10% соляной кислотой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой три раза промывают водой. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, а получающийся в результате остаток кристаллизуют с гексаном. Кристаллы отделяют с помощью фильтрации, промывают гексаном и сушат и получают 3,30 г этил-3-ацетиламино-2-нитробензоата.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.42 (3Н, ΐ), 2.33 (3Н, 8), 4.42 (2Н, ф, 8.27 (1Н, йй, 1=1.9 апй 8.9Ηζ), 8.89 (1Η, й, 1=1.9Ηζ), 8.91 (1Η, й, 1=8.9Ηζ), 10.54 (1Η, Ьг 8).
Пример получения 37. Получение этил-4ацетиламино-3-аминобензоата.
Смесь 149,4 г этил-3-ацетиламино-2нитробензоата, 14,9 г 5% палладия-на-угле и 1500 мл этанола перемешивают в атмосфере водорода в течение 15 ч. Твердое вещество отделяют с помощью фильтрации и фильтрат концентрируют. Получающийся в результате остаток растворяют в небольшом количестве этанола и добавляют к раствору диизопропиловый эфир. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрацией и сушат и получают 114,4 г этил-4ацетиламино -3 -аминобензоата.
Свойства соединения
Ή ЯМР (ДМСО-й6, δ): 1.27 (3Н, ΐ), 2.05 (3Η, 8), 4.23 (2Η, ф, 5.19 (2Н, 8), 7.13 (1Н, й, 1=8.2Ηζ), 7.35 (1Η, 8), 7.47 (1Н, й, 1=8.2Ηζ), 9.19 (1Η, 8).
Пример 24. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (92).
К 2,07 г этил-3-[Ы-(2-хлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензоата добавляют 20 мл этанола, 11 мл уксусной кислоты и 3,07 г восстановленного железа и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Твердое вещество отделяют с помощью фильтрации и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют и к остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении от 100/0 до 70:30) и получают 1,46 г 1-(2-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (92).
Свойства соединения (92)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
2.57 (3Η, 8), 4.37 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.46 (2Η, 8), 6.41 (1Η, й, 1=7.8Ηζ), 7.10 (1Η, ΐ, 1=7.8Ηζ), 7.25 (1Η, ΐ), 7.47 (1Η, й, 1=8.0Ηζ), 7.75 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.94 (1Η, 8), 8.00 (1Η, йй, 1=1.5 апй 8.4Ηζ).
Пример 25. Синтез 6-этоксикарбонил-1метил-2-н-пропилбензимидазола (93).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,00 г этил-3-бутириламино-4нитробензоата и 0,843 г метилиодида получают 1,00 г неочищенного этил-3-(Ы-метилбутириламино)-4-нитробензоата. Затем тем же способом, что в примере 24, получают 0,56 г 6этоксикарбонил-1-метил-2-н-пропилбензимидазола (93).
Свойства соединения (93)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.08 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ),
1.43 (3Η, ΐ, 1=7.0Ηζ), 1.89-1.97 (2Н, т), 2.89 (2Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 3.79 (3Η, 8), 4.38-4.44 (2Н, т), 7.71 (1Н, й, 1=8.4Ηζ), 7.96 (1Η, йй, 1=8.4 апй 1.5Ηζ), 8.05 (1Н, й, 1=1.4Ηζ).
Пример 26. Синтез 1-н-бутил-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (94).
Раствор 1,86 г этил-3-бутириламино-4нитробензоата в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида при комнатной температуре добавляют по каплям к суспензии 0,428 г 60% гидрида натрия и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют по каплям раствор 1,97 г н-бутилиодида и смесь греют при 50°С в течение 13 ч. Реакционный раствор для экстракции выливают в смесь 70 г разбавленной соляной кислоты и 70 г этилацетата. Получающийся в результате органический слой дважды промывают водой, сушат и затем концентрируют и получают 2,59 г сырого этил-3-(Ы-нбутилбутириламино)-4-нитробензоата. Затем тем же способом, что в примере 24, получают 0,81 г 1-н-бутил-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (94).
Свойства соединения (94)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 0.98 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.08 (3Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.43 (3Η, ΐ, 1=7.1Ηζ), 1.75-
1.83 (2Η, т), 1.91-1.98 (2Η, т), 2.88 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 4.15 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.42 (2Η, φ 1=7.2Ηζ), 7.73 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.96 (1Η, йй, 1=8.5 апй 1.5Ηζ), 8.06 (1Η, й, 1=1.4Ηζ).
Пример 27. Синтез 1-(3-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (95).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,86 г этил-3-бутириламино-4нитробензоата и 1,64 г 3-хлорбензилбромида получают неочищенный 3-[№(3-хлорбензил) бутириламино] -4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 1-(3-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол [(95), 0,57 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения (95)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.02 (3Η, ΐ, 1=7.4Ηζ),
1.39 (3Η, ΐ, 1=7.1Ηζ), 1.85-1.92 (2Η, т), 2.80 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.38 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.37 (2Η, 8),
6.86 (1Η, й, 1=7.4Ηζ), 7.04 (1Η, 8), 7.21-7.29 (2Η, т), 7.77 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.96 (1Η, й, 1=1.2Ηζ), 7.99 (1Η, йй, 1=8.5 апй 1.5Ηζ).
Пример 28. Синтез 1-бензил-6этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (96).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,86 г этил-3-бутириламино-4нитробензоата и 1,36 г бензилбромида получают этил-3 -Щ-бензилбутириламино]-4 -нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 1бензил-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол [(96), 0,97 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения(96) 'Н ЯМР (СЭС13, δ): 1.01 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ),
1.39 (3Η, ΐ, 1=7.1Ηζ), 1.83-1.91 (2Η, т), 2.81 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 4.37 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.40 (2Η, 8), 7.03 (1Η, ά, 1=6.4Ηζ), 7.28-7.33 (3Н, т), 7.76 (1Н, ά, 1=8.4Ηζ), 7.98 (1Η, άά, 1=8.4 апб 1.2Ηζ), 8.00 (1Η, 8).
Пример 29. Синтез 1-(4-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (97).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,86 г этил-3-бутириламино-4нитробензоата и 1,64 г 4-хлорбензилбромида получают этил-3 - [Ы-(4-хлорбензил)бутириламино]-4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 1-(4-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол [(97), 1,06 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения (97) '|| ЯМР (СЭС13, δ): 1.02 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ),
1.39 (3Η, ΐ, 1=7.1Ηζ), 1.83-1.92 (2Η, т), 2.80 (2Η, ΐ, 1=7.8Ηζ), 4.38 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 5.36 (2Η, κ),
6.96 (2Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.29 (2Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.76 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.96 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ), 7.99 (1Η, άά, 1=8.3 αηά 1.2Ηζ).
Пример 30. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил1-[2-(трифторметил)бензил]бензимидазола (98).
Тем же способом, что в примере 24, из 1,82 г этил-4-нитро-3-[Ы-[2-(трифторметил)бензил]ацетиламино]бензоата получают 1,32 г 6этоксикарбонил-2-метил-1-[2-(трифторметил) бензил]бензимидазола (98).
Свойства соединения (98) 'Н ЯМР (СЭС13, δ): 1.38 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 2.53 (3Н, 8), 4.37 (2Н, φ 1=7.1Ηζ), 5.58 (2Η, 8), 6.47 (1Η, ά, 1=7.7Ηζ), 7.36 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.41 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.75-7.97 (2Η, т), 7.94 (1Η, ά, 1=1.0Ηζ), 8.02 (1Η, άά, 1=1.6 αηά 8.6Ηζ).
Пример 31. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1-[4-(трифторметил)бензил]бензимидазола (99).
Тем же способом, что в примере 24, из 1,52 г этил-4-нитро-3-[Ы-[4-(трифторметил) бензил] ацетиламино] бензоата получают 1,22 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(трифторметил) бензил]бензимидазола (99).
Свойства соединения (99) 'Н ЯМР (СЭС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
2.58 (3Η, 8), 4.38 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.44 (2Η, 8),
7.15 (2Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.59 (2Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.75 (1Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.97 (1Η, 8), 8.00 (1Η, άά, 1=1.5 αηά 8.5Ηζ).
Пример 32. Синтез 1-(3,4-дихлорбензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (100).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,50 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,74 г 3,4-дихлорбензилбромида получают этил-3-[Ы-(3,4-дихлорбензил)ацетиламино-4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 1-(3,4дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол [(100), 0,76 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения (100) '|| ЯМР (СЭС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 2.58 (3Н, 8), 4.39 (2Н, φ 1=7.2Ηζ), 5.33 (2Η, 8),
6.84 (1Η, άά, 1=8.4 αηά 2.3Ηζ), 7.16 (2Η, ά, 1=2.0Ηζ), 7.39 (1Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.74 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.96 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ), 8.00 (1Η, άά, 1=8.4 αηά 1.5Ηζ).
Пример 33. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (101).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,51 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,46 г 4-хлорметилбифенила получают 1,44 г сырого этил-3-[Ы-(бифенил-4илметил)ацетиламино] -4-нитробензоата. Затем тем же способом, что в примере 24, получают 1,13 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (101).
Свойства соединения (101) 'Н ЯМР (СЭС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
2.62 (3Η, 8), 4.38 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.42 (2Η, 8), 7.11 (2Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.34 (1Η, т), 7.42 (2Η, т), 7.54 (4Η, т), 7.74 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.99 (1Η, άά, 1=1.5 αηά 8.4Ηζ), 8.06 (1Η, ά, 1=1.5Ηζ).
Пример 34. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1 -(2-метилбензил)-бензимидазола (102).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,50 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,65 г 2-метилбензилбромида получают этил-3 -[Ы-(2-метилбензил)ацетиламино]-4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 6-этоксикарбонил-2метил-1-(2-метилбензил)бензимидазол [(102), 0,81 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения (102) '|| ЯМР (СЭС13, δ): 1.38 (3Н, ΐ, 1=7.2Ηζ),
2.43 (3Η, 8), 2.54 (3Η, 8), 4.36 (2Η, φ 1=7.2Ηζ),
5.33 (2Η, 8), 6.35 (1Η, ά, 1=7.7Ηζ), 7.03 (1Η, ΐ, 1=8.2Ηζ), 7.18-7.25 (2Η, т), 7.75 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.91(1Η, ά, 1=1.2Ηζ), 7.98 (1Η, άά, 1=8.5 αηά 1.5Ηζ).
Пример 35. Синтез 6-этоксикарбонил-1-(2метоксибензил)-2-метилбензимидазола (103).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,16 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,44 г 2-метоксибензилхлорида получают сырой этил-3-[Ы-(2-метоксибензил) ацетиламино]-4-нитробензоат. Затем тем же способом, что в примере 24, получают 1,18 г 6 этоксикарбонил-1-(2-метоксибензил)-2-метилбензимидазола (103).
Свойства соединения (103)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ, 1=7.2Ηζ), 2.60 (3Η, к), 3.90 (3Н, к), 4.37 (2Η, φ 1=7.2Ηζ), 5.36 (2Η, к), 6.61 (1Η, й, 1=7.4Ηζ), 6.82 (1Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 6.92 (1Η, й, 1=8.3Ηζ), 7.27 (1Η, т), 7.71 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.96 (1Η, йй, 1=1.5 апй 8.4Ηζ), 8.03 (1Η, й, 1=1.3Ηζ).
Пример 36. Синтез 6-этоксикарбонил-1-(4метоксибензил)-2-метилбензимидазола (104).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,60 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,49 г 4-метоксибензилхлорида получают сырой этил-3-Щ-(4-метоксибензил) ацетиламино]-4-нитробензоат. Затем тем же способом, что в примере 24, получают 1,27 г 6этоксикарбонил-1-(4-метоксибензил)-2-метилбензимидазола (104).
Свойства соединения (104)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.40 (3Η, ΐ, 1=7.1Ηζ),
2.59 (3Η, к), 3.77 (3Η, к), 4.38 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.31 (2Η, к), 6.84 (2Η, т), 7.00 (2Η, т), 7.71 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.97 (1Η, йй, 1=1.4 апй 8.4Ηζ), 8.03(1Η, й, 1=1.3Ηζ).
Пример 37. Синтез 1-[2-(бензолсульфонилметил)бензил]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (105).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,00 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,93 г 2-(бензолсульфонилметил)бензилбромида получают этил-3-Щ-|2(бензолсульфонилметил)бензил]ацетиламино]4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 1-[2-(бензолсульфонилметил) бензил]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол [(105), 0,89 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения (105)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.37 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
2.57 (3Η, к), 4.36 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 4.50 (2Η, к),
5.60 (2Η, к), 6.38 (1Η, й, 1=6.7Ηζ), 6.88 (1Н, йй, 1=1.5 апй 7.3Ηζ), 7.10-7.18 (2Н, т), 7.57 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.69-7.78 (2Η, т), 7.79 (1Η, йй, 1=0.8 апй 8.1Ηζ), 7.92 (1Η, й, 1=1.2Ηζ), 7.99 (1Η, йй, 1=1.5 апй 8.4Ηζ).
Пример 38. Синтез 1-(2-цианобензил)-6-(2цианобензилоксикарбонил)-2-метилбензимидазола (106).
Тем же способом, что в примере 24, из 3,33 г 2-цианобензил-3-Щ-(2-цианобензил)ацетиламино]-4-нитробензоата получают 1,75 г 1-(2цианобензил)-6-(2-цианобензилоксикарбонил)2-метилбензимидазола (106).
Свойства соединения (106)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 2.60 (3Н, к), 5.55 (2Н, к), 5.60 (2Н, к), 6.68 (1Н, й, 1=7.3Ηζ), 7.41-7.48 (3Н, т), 7.61 (2Н, т), 7.72 (1Н, й, 1=7.6Ηζ), 7.76 (1Η, й, 1=7.6Ηζ), 7.77 (1Η, й, 1=8.6Ηζ), 8.02 (1Η, к), 8.05 (1Η, йй, 1=8.4 апй 1.5Ηζ).
Пример 39. Синтез 1-(бифенил-2илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (107).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,00 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,47 г 2-бромметилбифенила получают этил-3 -Щ-(бифенил-2-илметил) ацетиламино]-4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 1-(бифенил-2илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол [(107), 1,31 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения (107) 'Н ЯМР (СЭС13, δ): 1.41 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ),
2.39 (3Н, к), 4.38 (2Η, φ 1=7.3Ηζ), 5.27 (2Η, к), 6.68 (1Η, й, 1=7.9Ηζ), 7.21 (1Η, άΐ, 1=9.0 апй 2.1Ηζ), 7.32-7.39 (4Η, т), 7.43 (1Η, йй, 1=7.3 апй 1.9Ηζ), 7.46-7.51 (2Η, т), 7.68 (1Η, й, 1=8.4Ηζ),
7.87 (1Η, й, 1=1.3Ηζ), 7.95 (1Η, йй, 1=8.4 апй 1.5Ηζ).
Пример 40. Синтез 1-бензил-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (108).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,00 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,02 г бензилбромида получают этил-3 -(№бензилацетиламино)-4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 1 бензил-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол [(108), 0,71 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения (108) 'Н ЯМР (СЭС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
2.58 (3Η, к), 4.38 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.38 (2Η, к), 7.05 (2Η, йй, 1=8.3 апй 1.8Ηζ), 7.28-7.33 (3Η, т), 7.72(1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.98 (1Η, йй, 1=8.4 апй 1.5Ηζ), 8.02 (1Η, й, 1=1.2Ηζ).
Пример 41. Синтез 1-(4-трет-бутилбензил)6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (109).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,00 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,35 г 4-трет-бутилбензилбромида получают этил-3-Щ-(трет-бутилбензил) ацетиламино]-4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в сырой 1-(4-третбутилбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол [(109), 1,60 г] тем же способом, что в примере 24.
Пример 42. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1 -(2-нафтилметил)бензимидазола (110).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,00 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,32 г 2-нафтилметилбромида получают этил-3-Щ-(2-нафтилметил)ацетиламино]-4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в сырой 6-этоксикарбонил-2-метил1-(2-нафтилметил)бензимидазол [(110), 1,28 г] тем же способом, что в примере 24.
Пример 43. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-этоксикарбонил-2-этилбензимидазола (111).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 2,00 г этил-4-нитро-3-пропиониламинобензоата и 2,28 г 4-хлорметилбифенила получают этил-3-[Н-(бифенил-4-илметил)пропиониламино]-4-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 1-(бифенил-2-илметил)6-этоксикарбонил-2-этилбензимидазол [(111), 2,07 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения (111)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.39 (3Н, 1, 1=7.2Ηζ), 1.45 (3Н, 1, 1=7.5Ηζ), 2.90 (2Н, φ 1=7.5Ηζ), 4.38 (2Η, φ 1=7.2Ηζ), 5.43 (2Η, 8), 7.10 (2Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.33-7.36 (1Η, т), 7.43 (2Η, 1, 1=7.4Ηζ), 7.51-7.56 (4Η, т), 7.79 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.80 (1Η, άά, 1=1.5 ηηά 8.4Ηζ), 8.05 (1Η, ά, 1=1.3Ηζ).
Пример 44. Синтез 1-(2-хлорбензил)-5этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (112).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 3,15 г этил-4-ацетиламино-3-нитробензоата и 3,85 г 2-хлорбензилбромида получают этил-4-[Н-(2-хлорбензил)ацетиламино]-4нитробензоат. Это соединение превращают в 1(2-хлорбензил)-5-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол [(112), 2,54 г] тем же способом, что в примере 24, без очистки.
Свойства соединения (112)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.41 (3Н, 1, 1=7.1Ηζ), 2.59 (3Н, 8), 4.40 (2Н, φ 1=7.1Ηζ), 5.43 (1Η, 8),
6.43 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.10 (1Η, 1, 1=7.5Ηζ), 7.19 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.25 (1Η, т), 7.46 (1Η, ά, 1=8.1Ηζ), 7.95 (1Η, άά, 1=1.4 аМ 8.4Ηζ), 8.47 (1Η, 8).
Пример 45. Синтез 1-(2,6-дихлорбензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (113).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,50 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 2,14 г 2,6-дихлорбензилбромида получают этил-3-[Н-(2,6-дихлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензоат. Это соединение превращают в 1-(2,6-дихлорбензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазол [(113), 0,91 г] тем же способом, что в примере 24, без очистки.
Свойства соединения (113)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.38 (3Н, 1, 1=7.1Ηζ), 2.64 (3Η, 8), 4.34 (2Н, φ 1=7.1Ηζ), 5.61 (2Η, 8), 7.30 (1Η, άά, 1=7.6 аЫ 8.5Ηζ), 7.40 (2Η, ά, 1=8.0Ηζ), 7.66 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.87 (1Η, ά, 1=1.1Ηζ), 7.91 (1Η, άά, 1=8.4 аМ 1.5Ηζ).
Пример 46. Синтез 6-этоксикарбонил-2-нпропил-1-изопропилбензимидазола (114).
Добавляют 2 мл уксусной кислоты к 0,06 г этил-4 -амино -3 -(Ν-изопропилбутириламино) бензоата и смесь перемешивают при 90°С в течение 14 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и получают 0,05 г 6-этоксикарбонил-2-н-пропил-1 -изопропилбензимидазола (114).
Свойства соединения (114)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.07 (3Н, 1, 1=7.4Ηζ),
1.43 (3Н, 1, 1=7.0Ηζ), 1.69 (6Η, ά, 1=6.9Ηζ), 1.85
1.92 (2Η, т), 2.91 (2Η, 1, 1=7.7Ηζ), 4.41 (2Η, φ 1=7.3Ηζ), 4.67-4.76 (1Η, т), 7.72 (1Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.94 (1Η, άά, 1=8.7 аЫ 1.5Ηζ), 8.25 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ).
Пример 47. Синтез 2-бензил-6-этоксикарбонил-1-метилбензимидазола (115).
При охлаждении льдом к раствору 0,924 г этил-4-нитро-3-фенилацетиламинобензоата в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 0,166 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют к смеси метилиодид (0,50 мл) и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор выливают в холодную 1н. соляную кислоту и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1н. соляной кислотой, а затем водой и сушат. Отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении от 1:10 до 1:4) и получают 0,510 г этил-4-нитро-3-[Н-(метил)фенилацетиламино]бензоата. К 0,148 г этого соединения добавляют 2 мл этанола, 1 мл уксусной кислоты и 0,240 г восстановленного железа и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации. Фильтрат концентрируют, а затем очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь хлороформа и этилацетата в соотношении 2:1). Получают 0,90 г 2-бензил-6этоксикарбонил-1-метилбензимидазола (115).
Свойства соединения (115) '|| ЯМР (СБС13, δ): 1.41 (3Η, 1, 1=7.1Ηζ),
3.63 (3Η, 8), 4.32 (2Η, 8), 4.40 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 7.21-7.26 (3Н, т), 7.27-7.32 (2Н, т), 7.72 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.98 (1Η, άά, 1=1.5 аЫ 8.4Ηζ), 8.03 (1Η, ά, 1=1.3Ηζ).
Синтез 1-[2,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (116).
Раствор 1,50 г этил-3-ацетиламидо-4нитробензоата в 8 мл Ν,Ν-диметилформамида при комнатной температуре добавляют по каплям к суспензии 0,357 г 60% гидрида натрия и 8 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 1,74 г 2,4-дихлорбензилхлорида в 8 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционный раствор для разделения выливают в смесь 50 г разбавленной соляной кислоты и 60 г этилацетата. Получающийся в результате органический слой дважды промывают 50 г воды. Этот органический слой концентрируют при пониженном давлении и получают 3,5 г сырого этил-3-[Н-(2,4-дихлорбензил)ацетиламино]-4нитробензоата. Это соединение без очистки растворяют в 23 мл этанола и 12 мл уксусной кислоты, и затем к раствору добавляют 3,32 г восстановленного железа. Смесь кипятят с обрат ным холодильником в течение 6 ч. Твердое вещество удаляют с помощью фильтрации и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток разделяют посредством добавления 60 мл этилацетата и 50 мл разбавленной соляной кислоты. Органический слой промывают 50 г насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, а затем дважды 50 г воды и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент смесь гексана и этилацетата в соотношении от 4:1 до 1:1) и получают 0,94 г 1-(2,4дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (116).
Свойства соединения (116) 'Н ЯМР (СБС1з, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
2.56 (3Η, δ), 4.38 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.41 (2Η, δ),
6.34 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.09 (1Η, άά, 1=8.4 апс1 2.0Ηζ), 7.49 (1Η, ά, 1=2.0Ηζ), 7.75 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.92 (1Η, δ), 8.00 (1Η, άά, 1=8.5 аЫ 1.4Ηζ).
Пример 49. Синтез 6-карбокси-1 -(4хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (117).
К 1,06 г 1-(4-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола добавляют 3,57 г 10% водного раствора гидроксида натрия, 5 мл этанола и 3,57 г воды и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Доводят рН реакционного раствора до 6 с помощью 10% соляной кислоты и раствор концентрируют при пониженном давлении. К получившемуся в результате остатку добавляют этанол и неорганическую соль отделяют посредством фильтрации. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 0,80 г остатка. Этот остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата и метанола в соотношении 4:1) и получают 0,63 г 6-карбокси-1 -(4-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (117).
Свойства соединения (117) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 0.96 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.76-1.88 (2Н, т), 3.10-3.23 (2Н, т), 5.83 (2Н, δ), 7.27 (2Н, ά, 1=8.4Ηζ), 7.44 (2Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.89 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.89 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 8.28 (1Η, δ).
Пример 50. Синтез 6-карбокси-1-метил-2н-пропилбензимидазола (118).
Тем же способом, что в примере 49, из 0,56 г 6-этоксикарбонил-1-метил-2-н-пропилкарбонилбензимидазола получают 0,46 г 6карбокси-1 -метил-2-н-пропилбензимидазола (118).
Свойства соединения (118) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 1.00 (3Н, ΐ,
1=7.3Ηζ), 1.79-1.93 (2Η, т), 3.06 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 3.92 (3Η, δ), 7.76 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.97 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 8.31 (1Η, δ).
Пример 51. Синтез 6-карбокси-2-н-пропил-
1- изопропилбензимидазола (119).
Тем же способом, что в примере 49, из 0,045 г 6-этоксикарбонил-2-н-пропил-1-изопропилбензимидазола получают 0,045 г 6-карбокси-
2- н-пропил-1-изопропилбензимидазола (119).
Свойства соединения (119) '11 ЯМР (СО 3 ΘΌ, δ): 0.98 (3Η, ΐ, 1=7.4Ηζ),
1.61 (6Η, ά, 1=6.9Ηζ), 1.74-1.82 (2Η, т), 2.89 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 3.21-3.24 (2Η, т), 4.78-4.83 (1Н, т), 7.51 (1Н, ά, 1=8.3Ηζ), 7.84 (1Η, άά, 1=8.4 аЫ 1.5Ηζ), 8.26 (1Η, δ).
Пример 52. Синтез 1-н-бутил-6-карбокси2-н-пропилбензимидазола (120).
Тем же способом, что в примере 49, из 0,81 г 1-н-бутил-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола получают 0,60 г 1-н-бутил-6-карбокси2-н-пропилбензимидазола (120).
Свойства соединения (120) '11 ЯМР (ДМСО-де, δ): 1.02 (3Н, ΐ,
1=7.3Ηζ), 1.17 (3Η, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.33-1.41 (2Η, т), 1.70-1.77 (2Η, т), 1.85-1.93 (2Н, т), 3.07 (2Н, ΐ, 1=7.6Ηζ), 4.42 (2Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.78 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.99 (1Η, άά, 1=8.5 аЫ 1.0Ηζ), 8.35 (1Η, δ), 13.13 (1Η, δ).
Пример 53. Синтез 6-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола (121).
Добавляют 80 мл этанола и 37 г 10% водного раствора гидроксида натрия к 10,0 г 1-(2хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждают и затем доводят рН до 6 с помощью 10% соляной кислоты. Собирают выпавший осадок, промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 8,30 г 6-карбокси1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (121).
Пример 54. Синтез 6-карбокси-1-(2,6дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (122).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,90 г 1-(2,6-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2метилбензимидазола получают 0,72 г 6карбокси-1-(2,6-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (122).
Свойства соединения (122) '11 ЯМР (ДМСО-дб, δ): 2.60 (3Н, δ), 5.71 (2Н, δ), 7.46 (1Н, ΐ, 1=7.9Ηζ), 7.57 (3Н, ΐ, 1=8.2Ηζ), 7.73 (2Н, т), 12.57 (1Н, δ).
Пример 55. Синтез 6-карбокси-2-метил-1[2-(трифторметил)бензил] бензимидазола (123).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,17 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[2-(трифторметил)бензил]бензимидазола получают 0,98 г 6карбокси-2-метил-1-[2-(трифторметил)бензил] бензимидазола (123).
Свойства соединения (123) '11 ЯМР (ДМСО-де, δ): 2.49 (3Н, δ), 5.70 (2Н, δ), 6.46-6.51 (1Н, т), 7.51 (2Η, т), 7.65 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.81 (1Η, άά, 1=1.4 аЫ 8.4Ηζ), 7.82-
7.87 (1Η, т), 7.91 (1Η, δ).
Пример 56. Синтез 6-карбокси-2-метил-1[4-(трифторметил)бензил]бензимидазола (124).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,22 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(трифторметил)бензил] бензимидазола получают 1,07 г 6карбокси-2-метил-1-[4-(трифторметил)бензил] бензимидазола (124).
Свойства соединения (124) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.85 (3Н, к), 5.92 (2Н, к), 7.50 (2Н, ά, 1=8.1Ηζ), 7.74 (2Η, ά, 1=8.1Ηζ), 7.88 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 8.07 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 8.31 (1Η, к), 13.3 (1Η, Ьг к).
Пример 57. Синтез 6-карбокси-1-(3,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (125).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,76 г 1-(3,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2метилбензимидазола получают 0,55 г 6карбокси-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (125).
Свойства соединения (125) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.56 (3Н, к), 5.61 (2Н, к), 6.98 (1Н, άά, 1=8.4 аЫ 1.9Ηζ), 7.46 (1Н, ά, 1=1.9Ηζ), 7.59 (1Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.63 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.81 (1Η, άά, 1=8.4 аЫ 1.4Ηζ), 8.07 (1Η, к), 12.76 (1Η, к).
Пример 58. Синтез 1-бензил-6-карбокси-2н-пропилбензимидазола (126).
Добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия (3,61 г), 5 мл этанола и 3 мл воды к 0,97 г 1-бензил-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Доводят рН реакционного раствора до 6 с помощью 10% соляной кислоты и раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол и неорганическую соль отделяют посредством фильтрации. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 0,85 г 1-бензил6-карбокси-2-н-пропилбензимидазола (126).
Свойства соединения (126) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 0.94 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.73-1.81 (2Н, т), 2.85 (2Η, ΐ, 1=7.3Ηζ),
5.59 (2Η, к), 7.07 (2Η, άά, 1=1.1 ;1пс1 8.3Ηζ), 7.27 (1Η, ΐ, 1 =7.3Ηζ), 7.33 (2Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.65 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.79 (1Η, άά, 1=1.5 ;ιιιά 8.4Ηζ), 8.04 (1Η, к).
Пример 59. Синтез 6-карбокси-1-(3-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (127).
Тем же способом, что в примере 58, из 0,57 г 1-(3-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола получают 0,35 г 6-карбокси1-(3-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (127).
Свойства соединения (127) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 0.94 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.70-1.79 (2Н, т), 2.83 (2Н, ΐ, 1=7.4Ηζ),
5.59 (2Н, к), 6.94 (1Н, к), 7.15 (1Η, к), 7.34 (2Η, ά, 1=4.4Ηζ), 7.59 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.81 (1Η, ά, 1=8.1Ηζ), 8.02 (1Η, к).
Пример 60. Синтез 6-карбокси-2-метил-1(2-нитробензил)бензимидазола (128).
Тем же способом, что в примере 58, из 0,61 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-нитробензил)бензимидазола получают 0,35 г 6-карбокси2-метил-1-(2-нитробензил)бензимидазола (128).
Свойства соединения (128) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 2.51 (3Н, к), 5.96 (2Н, к), 6.33 (1Н, ά, 1=7.0Ηζ), 7.55-7.62 (2Н, т), 7.66 (1Н, ά, 1=8.3Ηζ), 7.81 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 8.06 (1Н, к), 8.24 (1Η, ά, 1=7.0Ηζ), 12.66 (1Η, к).
Пример 61. Синтез 6-карбокси-1 -(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола (121).
Этанол (15 мл) и 10,6 г 5% водного раствора гидроксида натрия добавляют к 1,456 г 1-(2хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждают и затем доводят рН до 6 с помощью 10% соляной кислоты. Осадок собирают, промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 0,645 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазола (121).
Пример 62. Синтез 6-карбокси-1-[2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (129).
Добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия (3,10 г) и 10 мл этанола к 0,94 г 1-(2,4дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Доводят рН реакционного раствора до 6 с помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрацией и сушат и получают 0,68 г 6-карбокси-1(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (129) .
Свойства соединения (129) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 2.52 (3Н, к), 5.61 (2Н, к), 6.54 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.33 (1Н, άά, 1=8.4 ηηά 2.1Ηζ), 7.64 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.74 (1Η, ά, 1=2.1Ηζ), 7.81 (1Η, άά, 1=8.4 апй 1.5Ηζ), 7.98 (1Η, к), 12.72 (1Η, к).
Пример 63. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола (130) .
Тем же способом, что в примере 53, из 1,10 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола получают 0,83 г 1(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола (130).
Свойства соединения (130) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 2.53 (3Н, к), 5.61 (2Н, к), 7.18 (2Н, ά, 1=8.2Ηζ), 7.34 (1Н, т), 7.43 (2Н, т), 7.62 (5Н, т), 7.79 (1Н, άά, 1=1.6 аЫ 8.5Ηζ), 8.09 (1Η, ά, 1=1.0Ηζ), 12.72 (1Η, Ьг к).
Пример 64. Синтез 1-(4-трет-бутилбензил)6-карбокси-2-метилбензимидазола (131).
Тем же способом, что в примере 53, из
1,34 г 1-(4-трет-бутилбензил)-6-этоксикарбонил2-метилбензимидазола получают 0,55 г 1-(4трет-бутилбензил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола (131).
Свойства соединения (131)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 1.22 (9Н, 8), 2.57 (3Н, 8), 5.52 (2Н, 8), 7.03 (2Н, б, 1=8.2Нг), 7.35 (1Н, б, 1=8.3Ш), 7.60 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.78 (1Н, бб, 1=8.4 апб 1.5Нг), 8.06 (1Н, 8), 12.71 (1Н, 8).
Пример 65. Синтез 6-карбокси-2-метил-1(2-метилбензил)бензимидазола (132).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,81 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-метилбензил) бензимидазола получают 0,49 г 6-карбокси-2метил-1-(2-метилбензил)бензимидазола (132).
Свойства соединения (132)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.41 (3Н, 8), 2.48 (3Н, 8), 5.55 (2Н, 8), 6.14 (1Н, б, 1=7.6Нг), 7.02 (1Н, ΐ, 1=7.4Ш), 7.17 (1Н, ΐ, 1=7.3Нг), 7.26 (1Н, б, 1=7.4Ш), 7.65 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.81 (1Н, бб, 1=8.4 апб 1.4Нг), 7.97 (1Н, б, 1=1.1Нг), 12.71 (1Н, 8).
Пример 66. Синтез 6-карбокси-1 -(2метоксибензил)-2-метилбензимидазола (133).
Тем же способом, что в примере 53, из
1,63 г 6-этоксикарбонил-1 -(2-метоксибензил)-2метилбензимидазола получают 1,00 г 6карбокси-1-(2-метоксибензил)-2-метилбензимидазола (133).
Свойства соединения (133)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.55 (3Н, 8), 3.81 (3Н, 8), 5.42 (2Н, 8), 6.77 (1Н, т), 6.85 (1Н, т), 7.05 (1Н, т), 7.28 (1Н, т), 7.58 (1Н, т), 7.76 (1Н, т), 7.99 (1Н, 8), 12.65 (1Н, Ьг 8).
Пример 67. Синтез 6-карбокси-1 -(4метоксибензил)-2-метилбензимидазола (134).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,27 г 6-этоксикарбонил-1-(4-метоксибензил)-2метилбензимидазола получают 0,99 г 6карбокси-1-(4-метоксибензил)-2-метилбензимидазола (134).
Свойства соединения (134)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.86 (3Н, 8), 3.71 (3Н, 8), 5.69 (2Н, 8), 6.92 (2Н, б, 1=8.4Нг), 7.27 (2Н, б, 1=8.4Ш), 7.84 (1Н, б, 1=8.5Нг), 8.04 (1Н, б, 1=8.5Ш), 8.33 (1Н, 8), 13.25 (1Н, Ьг ΐ).
Пример 68. Синтез 6-карбокси-2-метил-1[2-(бензолсульфонилметил)бензил]бензимидазола (135).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,89 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[2-(бензолсульфонилметил)бензил]бензимидазола получают 0,74 г 6-карбокси-2-метил-1-[2-(бензолсульфонилметил)бензил] бензимидазола (135).
Свойства соединения (135)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.44 (3Н, 8), 4.99 (2Н, 8), 5.71 (2Н, 8), 6.08 (1Н, б, 1=6.5Ш), 7.127.20 (3Н, т), 7.64-7.70 (3Н, т), 7.77-7.83 (2Н, т), 7.89 (2Н, 8), 7.90 (1Н, 8), 12.71 (1Н, 8).
Пример 69. Синтез 6-карбокси-1-(2цианобензил)-2-метилбензимидазола (136).
Тем же способом, что в примере 53, из 2,04 г 1-(2-цианобензил)-6-(2-цианобензилоксикарбонил)-2-метилбензимидазола получают
1,14 г 6-карбокси-1-(2-цианобензил)-2-метилбензимидазола (136).
Свойства соединения (136)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.54 (3Н, 8), 5.80 (2Н, 8), 6.78 (1Н, б, 1=7.8Ш), 7.51 (1Н, ΐ, 1=7.4Ш), 7.61 (1Н, 6ϊ, 1=7.8 апб 1.2Ш), 7.64 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.80 (1Н, бб, 1=8.4 апб 1.5Нг), 7.94 (1Н, б, 1=6.7Ш), 8.00 (1Н, б, 1=1.1Ш), 12.70 (1Н, 8).
Пример 70. Синтез 6-карбокси-1 -(бифенил2-илметил)-2-метилбензимидазола (137).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,31 г 1-(бифенил-2-илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола получают 1,07 г 6карбокси-1 -(бифенил-2-илметил)-2-метилбензимидазола (137).
Свойства соединения (137)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.32 (3Н, 8), 5.45 (2Н, 8), 6.61 (1Н, б, 1=7.7Ш), 7.26 (1Н, 6ϊ, 1=7.7 апб 1.4Нг), 7.31 (1Н, бб, 1=7.5 апб 1.3Нг), 7.36 (1Н, 6ϊ, 1=7.5 апб 0.7Нг), 7.40-7.46 (1Н, т), 7.467.52 (4Н, т), 7.57 (1Н, б, 1=8.4Нг), 7.76 (1Н, бб, 1=7.9 апб 1.5Нг), 7.86 (1Н, б, 1=1.2Ш), 12.72 (1Н, 8).
Пример 71. Синтез 1-бензил-6-карбокси-2метилбензимидазола (138).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,71 г 1-бензил-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола получают 0,59 г 1-бензил-6-карбокси2-метилбензимидазола (138).
Свойства соединения (138)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.56 (3Н, 8), 5.57 (2Н, 8), 7.11 (1Н, б, 1=8.0Ш), 7.27 (1Н, ΐ, 1=7.2Ш), 7.32-7.35 (2Н, т), 7.61 (1Н, б, 1=8.3Ш), 7.79 (1Н, бб, 1=8.4 апб 1.3Нг), 8.06 (1Н, 8), 12.75 (1Н, 8).
Пример 72. Синтез 6-карбокси-2-метил-1(2-нафтилметил)бензимидазола (139).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,28 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1 -(2-нафтилметил) бензимидазола получают 0,80 г 6-карбокси-2метил-1-(2-нафтилметил)бензимидазола (139).
Свойства соединения (139)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.61 (3Н, 8), 5.74 (2Н, 8), 7.29 (1Н, б, 1=8.6Ш), 7.46-7.52 (2Н, т), 7.59 (1Н, 8), 7.63 (1Н, б, 1=8.3Ш), 7.78-7.92 (4Н, т), 8.09 (1Н, 8), 12.68 (1Н, 8).
Пример 73. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-карбокси-2-этилбензимидазола (140).
Тем же способом, что в примере 53, из 2,07 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-этоксикарбонил-2-этилбензимидазола получают 1,70 г 1(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2-этилбензимидазола (140).
Свойства соединения (140)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 1.32 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 2.94 (2Н, ф 1=7.5Нг), 5.63 (2Н, 8), 7.16 (2Н, б, 1=8.2Ш), 7.34 (1Н, ΐ, 1=7.4Нг), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.60-7.78 (5Н, т), 7.81 (1Н, бб, 1=1.4 апб 8.4Нг), 8.10 (1Н, б, 1=1.2Ш), 12.73 (1Н, 8).
Пример 74. Синтез 5-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола (141).
Тем же способом, что в примере 53, из 3,70 г 1-(2-хлорбензил)-5-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола получают 2,48 г 5-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола (141).
Свойства соединения (141)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.49 (3Н, к), 5.57 (2Н, к), 6.53 (1Н, б, 1=7.8Ηζ), 7.22 (1Н, ΐ, 1=7.6Нг), 7.33 (1Н, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.44 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.54 (1Η, б, 1=8.0Ηζ), 7.77 (1Н, бб, 1=1.6 апб 8.5Ηζ), 8.16 (1Η, б, 1=1.3Ηζ), 12.71 (1Η, Ьг к).
Пример 75. Синтез 5-карбокси-2-метил-1(2-нитробензил)бензимидазола (142).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,26 г 5-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-нитробензил) бензимидазола получают 0,15 г 5-карбокси-2метил-1-(2-нитробензил)бензимидазола (142).
Свойства соединения (142)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.49 (3Н, к), 5.91(2Η, к), 6.36 (1Н, бб, 1=7.2 апб 1.8Ηζ), 7.52 (1Н, б, 1=8.5Ηζ), 7.55-7.62 (2Н, т), 7.77 (1Η, бб, 1=8.5 апб 1.5Ηζ), 8.18 (1Η, б, 1=1.3Ηζ), 8.24 (1Η, бб, 1=7.4 апб 1.6Ηζ), 12.69 (1Η, к).
Пример 76. Синтез 2-бензил-5-карбокси-1(2-хлорбензил)бензимидазола (143).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,635 г 2-бензил-1-(2-хлорбензил)-5-этоксикарбонилбензимидазола получают 0,488 г 2-бензил5-карбокси-1-(2-хлорбензил)бензимидазола (143).
Свойства соединения (143)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 4.27 (2Н, к), 5.57 (2Н, к), 6.27 (1Н, б, 1=7.1Ηζ), 7.06 (1Η, ΐ), 7.107.29 (6Η, т), 7.39 (1Н, б, 1=8.6Ηζ), 7.47 (1Н, б, 1=7.9Ηζ), 7.78 (1Η, бб, 1=1.4 апб 8.6Ηζ), 8.21 (1Η, б, 1=1.2Ηζ), 12.71 (1Η, Ьг к).
Пример 77. Синтез 2-бензил-6-карбокси-1 (2-хлорбензил)бензимидазола (144).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,00 г 2-бензил-1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазола получают 0,780 г 2-бензил-6карбокси-1-(2-хлорбензил)бензимидазола (144).
Свойства соединения (144)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 4.29 (2Н, к), 5.63 (2Н, к), 6.28 (1Н, б, 1=7.8Ηζ), 7.07 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.15 (1Η, т), 7.19-7.29 (5Н, т), 7.49 (1Η, б, 1=7.4Ηζ), 7.70 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.81 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.91 (1Η, к), 12.73 (1Η, Ьг к).
Пример 78. Синтез 2-бензил-5-карбокси-1[2,4-дихлорбензил)бензимидазола (145).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,50 г 2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-5-этоксикарбонилбензимидазола получают 0,40 г 2-бензил-5карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)бензимидазола (145).
Свойства соединения (145)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 4.28 (2Н, к), 5.55 (2Н, к), 6.19 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 7.08-7.22 (6Н, т),
7.41 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 7.62 (1Η, б, 1=2.2Ηζ), 7.79 (1Η, бб, 1=1.5 апб 8.6Ηζ), 8.22 (1Η, к), 12.72 (1Η, Ьг к).
Пример 79. Синтез 2-бензил-6-карбокси-1(2,4-дихлорбензил)бензимидазола (146).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,48 г 2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазола получают 0,35 г 2-бензил-6карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)бензимидазола (146).
Свойства соединения (146)
Ή ЯМР (ДМСО-бе, δ): 4.30 (2Н, к), 5.61 (2Н, к), 6.19 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 7.09-7.22 (6Η, т),
7.64 (1Η, б, 1=2.1Ηζ), 7.71 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.82 (1Η, бб, 1=1.5 апб 8.4Ηζ), 7.94 (1Н, б, 1=1.2Ηζ), 12.78 (1Η, Ьг к).
Пример 80. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-карбокси-2-трифторметилбензимидазола (147).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,690 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-этоксикарбонил-2-трифторметилбензимидазола получают 0,483 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2трифторметилбензимидазола (147).
Свойства соединения (147)
Ή ЯМР (ДМСО-бб, δ): 5.87 (2Н, к), 7.18 (2Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.35 (1Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.44 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.60-7.67 (4Н, т), 7.98 (2Η, б, 1=0.7Ηζ), 8.32 (1Η, к), 13.15 (1Η, к).
Пример 81. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-5-карбокси-2-трифторметилбензимидазола (148).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,38 г 1-(бифенил-4-илметил)-5-этоксикарбонил-2трифторметилбензимидазола получают 0,270 г 1-(бифенил-4-илметил)-5-карбокси-2-трифторметилбензимидазола (148).
Свойства соединения (148)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 5.80 (2Н, к), 7.19 (2Η, б, 1=6.3Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ, 1=7.2Ηζ), 7.43 (2Η, ΐ, 1=7.3Ηζ), 7.82 (1Η, б, 1=8.7Ηζ), 8.04 (1Η, б, 1=8.7Ηζ), 8.45 (1Η, к).
Пример 82. Синтез 5-этоксикарбонил-2метилбензимидазола (149).
Восстановленное железо (6,46 г), 48 мл этанола и 24 мл уксусной кислоты добавляют к 3,00 г этил-3-ацетиламино-4-нитробензоата и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Твердое вещество удаляют с помощью фильтрации и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этанола и 5,2 г 35% соляной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционный раствор нейтрализуют 6,3 г гидрокарбоната натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют посредством добавления 70 мл этилацетата и 70 мл воды. Органический слой три раза промывают водой, а водный слой три раза экстрагируют этилацетатом. Получающийся в результате органический слой концентрируют при пониженном давлении и получают 1,53 г 5-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (149) в виде порошка.
Свойства соединения (149)
Ή ЯМР (СБС1з, δ): 1.41 (3Н, ΐ, 1=6.9Ηζ), 2.67 (3Н, δ), 4.40 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 7.55 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.96 (1Η, бб, 1=8.4 апб 1.5Ηζ), 8.27 (1Η, б, 1=1.4Ηζ).
Пример 83. Синтез 2-бензил-5-этоксикарбонилбензимидазола (150).
Смесь 3,60 г этил-3-нитро-4-фенилацетиламинобензоата, 47 мл этанола, 23 мл уксусной кислоты и 6,4 г восстановленного железа кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Твердое вещество удаляют с помощью фильтрации и фильтрат концентрируют. К остатку добавляют 50 мл этанола и 5 г 35% соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 40 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор нейтрализуют с помощью гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 2,30 г 2бензил-5 -этоксикарбонилбензимидазола (150).
Свойства соединения (150)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 4.26 (2Η, δ), 4.37 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 7.22-7.36 (5Η, т), 7.50 (1Η, б, 1=8.6Ηζ), 7.94 (1Η, бб, 1=1.5 апб 8.6Ηζ), 8.23 (1Η, б, 1=1.3Ηζ).
Примеры 84 и 85. Синтез 6-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-нитробензил)бензимидазола (151) и 5-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-нитробензил)бензимидазола (152).
К 1,00 г 5-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола добавляют 15 мл Ν,Ν-диметилформамида, 1,59 г 2-нитробензилбромида и 1,23 г гидрокарбоната натрия и смесь греют при 60°С в течение 1 ч. Реакционный раствор разделяют, добавляя 70 мл этилацетата и 70 мл воды. Затем органический слой три раза промывают водой, а водный слой экстрагируют три раза этилацетатом. Получающийся в результате органический слой концентрируют при пониженном давлении и получают смесь 6-этоксикарбонил-2-метил-1(2-нитробензил)бензимидазола и 5-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-нитробензил)бензимидазола. Смесь очищают посредством колоночной хроматографии умеренного давления на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении от 1:4 до 0:100) и получают 0,614 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-нитробензил) бензимидазола (151) и 0,259 г 5-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-нитробензил)бензимидазола (152) .
Свойства соединения (151)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.38 (3Н, ΐ, 1=7.2Ηζ), 2.56 (3Н, δ), 4.37 (2Н, φ 1=7.1Ηζ), 5.84 (2Η, δ),
6.41 (1Η, б, 1=6.8Ηζ), 7.44-7.53 (2Н, т), 7.78 (1Н, б, 1=8.6Ηζ), 7.88 (1Η, δ), 8.02 (1Η, бб, 1=8.3 апб 1.5Ηζ), 8.30 (1Η, бб, 1=7.9 апб 1.5Ηζ).
Свойства соединения (152)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.42 (3Н, ΐ, 1=7.0Ηζ),
2.56 (3Н, δ), 4.40 (2Η, д, 1=7.0Ηζ), 5.80 (2Η, δ),
6.43 (1Η, бб, 1=7.6 апб 1.0Ηζ), 7.14 (1Η, б, 1=8.3Ηζ), 7.45-7.53 (2Η, т), 7.95 (1Η, бб, 1=8.4 апб 1.5Ηζ), 8.27 (1Η, бб, 1=8.0 апб 1.7Ηζ), 8.48 (1Η, б, 1=1.2Ηζ).
Примеры 86 и 87. Синтез 2-бензил-1-(2хлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазола (153) и 2-бензил-1-(2-хлорбензил)-5-этоксикарбонилбензимидазола (154).
Тем же способом, что в примерах 84 и 85, из 2,37 г 2-бензил-5-этоксикарбонилбензимидазола и 3,94 г 2-хлорбензилбромида получают 1,06 г 2-бензил-1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазола (153) и 0,640 г 2бензил-1-(2-хлорбензил)-5-этоксикарбонилбензимидазола (154).
Свойства соединения (153)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.83 (3Η, ΐ, 1=7.1Ηζ),
4.23 (2Η, δ), 4.35 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.36 (2Η, δ),
6.23 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 6.97 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.117.45 (7Η, т), 7.85 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.91 (1Η, δ), 8.02 (1Η, бб, 1=1.2 апб 8.6Ηζ).
Свойства соединения (154)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.41 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 4.25 (2Η, δ), 4.41 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.33 (2Η, δ), 6.22 (1Η, б, 1=6.9Ηζ), 6.97 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.127.28 (7Η, т), 7.40 (1Η, б, 1=8.0Ηζ), 7.95 (1Η, бб, 1=1.6 апб 8.6Ηζ), 8.60 (1Η, б, 1=1.4Ηζ).
Примеры 88 и 89. Синтез 2-бензил-1-(2,4дихлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазола (155) и 2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-5-этоксикарбонилбензимидазола (156).
Тем же способом, что в примерах 84 и 85, из 2,37 г 2-бензил-5-этоксикарбонилбензимидазола и 4,45 г 2,4-дихлорбензилбромида получают 0,49 г 2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-6этоксикарбонилбензимидазола и 0,52 г 2бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-5-этоксикарбонилбензимидазола (156).
Свойства соединения (155)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ), 4.24 (2Η, δ), 4.37 (2Η, φ, 5.32 (2Н, δ), 6.08 (1Η, б, 1=8.3Ηζ), 6.90 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.12-7.24 (5Η, т), 7.41 (1Η, δ), 7.84 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 7.88 (1Η, δ), 8.03 (1Н, б, 1=8.4Ηζ).
Свойства соединения (156)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.42 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 4.25 (2Η, δ), 4.41 (2Н, φ 1=7.1Ηζ), 5.28 (2Н, δ), 6.07 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 6.90 (1Н, бб, 1=1.9 апб 8.4Ηζ), 7.08-7.28 (6Н, т), 7.40 (1Н, б, 1=2,1Ηζ), 7.96 (1Η, бб, 1=1.3 апб 8.3Ηζ), 8.56 (1Н, б, 1=0.9Ηζ).
Пример 90. Синтез 5-этоксикарбонил-2трифторметилбензимидазола (157).
К раствору 4,00 г этил-3-амино-4нитробензоата в 100 мл метанола добавляют 5% палладий-на-угле (0,50 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при 50°С в течение 16 ч. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации, а фильтрат концентрируют и получают этил-3,4-диаминобензоат. Добавляют к нему 20 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют и к остатку добавляют хлороформ. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 4,46 г 5-этоксикарбонил-2-трифторметилбензимидазола (157).
Свойства соединения (157) '11 ЯМР (ДМСО-б6, δ): 1.36 (3Н, ΐ,
1=7.0Ηζ), 4.36 (2Н, φ 1=7.0Ηζ), 7.82 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.99 (1Η, бб, 1=1.5 апб 8.7Ηζ), 8.33 (1Η, к).
Примеры 91 и 92. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-этоксикарбонил-2-трифторметилбензимидазола (158) и 1-(бифенил-4-илметил)5-этоксикарбонил-2-трифторметилбензимидазола (159).
Тем же способом, что в примерах 84 и 85, из 2,00 г 5-этоксикарбонил-2-трифторметилбензимидазола и 10,08 г 4-бромметилбифенила получают 0,69 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-этоксикарбонил-2-трифторметилбензимидазола (158) и 0,38 г 1-(бифенил-4-илметил)-5-этоксикарбонил-2-трифторметилбензимидазола (159).
Свойства соединения (158)
ЯМР (СПС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ), 4.38 (2Η, ф, 5.64 (2Η, к), 7.18 (2Н, б, 1=8.2Ηζ), 7.34 (1Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.42 (2Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.52-7.57 (4Η, т), 7.95 (1Η, б, 1=8.8Ηζ), 8.09 (2Η, бб, 1=1.4 апб 8.8Ηζ), 8.14 (1Η, б, 1=1.1Ηζ).
Свойства соединения (159)
ЯМР (СОС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ), 4.40 (2Н, ф, 5.59 (2Н, к), 7.16 (2Н, б, 1=8.1Ηζ), 7.34 (2Η, ΐ, 1=6.2Ηζ), 7.41 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.53 (4Η, т), 8.08 (1Η, бб, 1=1.3 апб 9.1Ηζ), 8.65 (1Η, к).
Пример получения 38. Получение 1-(2хлорбензил)-6-гидроксиметил-2-метилбензимидазола.
Раствор 2,66 г 1-(2-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола в 20 мл тетрагидрофурана при температуре 20-25°С постепенно добавляют к раствору 1,54 г алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют к раствору для разбавления 30 мл тетрагидрофурана. Разлагают алюмогидрид лития и отверждают насыщенным водным раствором сульфата натрия и отделяют тетрагидрофурановый слой. Растворитель отгоняют, а остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент смесь хлороформа с метанолом в соотношении 9:1) и получают 1,45 г 1-(2-хлорбензил)-6гидроксиметил-2-метилбензимидазола.
Свойства соединения
ЯМР (СПС13, δ): 2.53 (3Н, к), 4.77 (2Η, к), 5.39 (2Н, к), 6.40 (1Н, б, 1=7.7Ηζ), 7.08 (1Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.20-7.28 (3Н, т), 7.45 (1Η, б, 1=7.9Ηζ), 7.70 (1Η, б, 1Η=8.2Ηζ).
Пример получения 39. Получение 1(бифенил-4-илметил)-6-гидроксиметил-2-метилбензимидазола.
Тем же способом, что в примере получения 38, из 5,30 г 1-(бифенил-4-илметил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола и 2,17 г алюмогидрида лития получают 3,72 г 1(бифенил-4-илметил)-6-гидроксиметил-2-метилбензимидазола.
Свойства соединения
Ί1 ЯМР (СОС13, δ): 2.59 (3Η, к), 4.78 (2Н, к), 5.37 (2Η, к), 7.11 (2Η, б, 1=8.3Ηζ), 7.24 (1Η, б, 1=8.3Ηζ), 7.30-7.37 (2Н, т), 7.42 (2Н, ΐ), 7.517.56 (4Н, т), 7.70 (1Н, б, 1=8.2Ηζ).
Пример получения 40. Получение гидрохлорида 1-(2-хлорбензил)-6-хлорметил-2-метилбензимидазола.
Добавляют 5 мл тионилхлорида к 3,56 г 1(2-хлорбензил)-6-гидроксиметил-2-метилбензимидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем в течение 20 мин при 80°С. Остаток после отгонки избытка тионилхлорида при пониженном давлении растворяют в 10 мл хлороформа и раствор кристаллизуют с гексаном. Кристаллы отделяют фильтрацией, промывают гексаном и сушат и получают 4,07 г гидрохлорида 1-(2-хлорбензил)6-хлорметил-2-метилбензимидазола.
Свойства соединения
Ί1 ЯМР (СОС13, δ): 3.01 (3Н, к), 4.68 (2Н, к), 5.61 (2Н, к), 6.71 (1Н, б, 1=7.5Ηζ), 7.24-7.29 (1Η, т), 7.38 (1Н, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.44 (1Н, к), 7.52 (2Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.92 (1Η, б, 1=8.4Ηζ).
Пример получения 41. Получение 1(бифенил-4-илметил)-6-хлорметил-2-метилбензимидазола.
Добавляют при комнатной температуре 2 мл тионилхлорида к раствору 3,62 г 1-(бифенил-
4-илметил)-6-гидроксиметил-2-метилбензимидазола в 30 мл хлороформа и смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Добавляют к смеси водный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы остановить реакцию. Хлороформный слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этилацетата. Кристаллы отделяют фильтрацией, промывают этилацетатом и затем сушат и получают 2,04 г 1-(бифенил-4илметил)-6-хлорметил-2-метилбензимидазола.
Свойства соединения
Ί1 ЯМР (СОС13, δ): 2.67 (3Η, к), 4.71 (2Η, к), 5.40 (2Η, к), 7.12 (2Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.31-7.38 (3Н, т), 7.43 (2Н, ΐ), 7.52-7.58 (4Η, т), 7.75 (1Η, б, 1=8.2Ηζ).
Пример получения 42. Получение 1-(2хлорбензил)-6-формил-2-метилбензимидазола.
К раствору 3,46 г 1-(2-хлорбензил)-6гидроксиметил-2-метилбензимидазола в 100 мл толуола добавляют диоксид марганца (3,46 г) и кипятят толуол с обратным холодильником в течение 3,5 ч, в то же время дегидратируя смесь с использованием молекулярного сита 4А. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации и промывают хлороформом.
Фильтрат концентрируют, и получают 3,35 г 1(2-хлорбензил)-6-формил-2-метилбензимидазола.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СЦС13, δ): 2.61 (3Н, з), 5.48 (2Н, з), 6.42 (1Н, б, 1=7.8Н), 7.11 (1Н, ΐ, 1=7.6Н/), 7.27 (1Н, ΐ), 7.48 (1Н, б, 1=8.0Н/), 7.76 (1Н, з), 7.81 (1Н, бб, 1=1.4 апб 8.3Нг), 7.86 (1Н, б, 1=8.3Н/), 10.02 (1Н, з).
ИК (КВг): 1676 см-1.
Т.пл. 124,1-125,2°С.
Пример получения 43. Получение 1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ацетонитрила.
Цианат калия (0,450 г) и 0,450 г 18-краун-6 добавляют к раствору 1,20 г 1-(2-хлорбензил)-6хлорметил-2-метилбензимидазола в 10 мл диметилсульфоксида и смесь премешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагируют, добавляя хлороформ, воду и небольшое количество водного аммиака. Органический слой концентрируют и остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 20:1) и получают 0,500 г 1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол6-ацетонитрила.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СЦС13, δ): 2.52 (3Н, з), 3.80 (2Н, з), 5.37 (2Н, з), 6.40 (1Н, б, 1=7.6Н/), 7.09 (1Н, ΐ), 7.10-7.19 (2Н, т), 7.23 (1Н, ΐ), 7.44 (1Н, б, 1=7.9Н/), 7.70 (1Н, б, 1=8.2Н/).
Пример получения 44. Получение 6карбокси-1-(2-хлорбензил)бензимидазола.
К 0,490 г 4-амино-3-(2-хлорбензил)аминобензойной кислоты, полученной по способу, описанному в патенте США № 5294631, добавляют 0,5 мл 98% муравьиной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Собирают выпавшее в осадок твердое вещество, промывают водой и сушат и получают 0,468 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)бензимидазола.
Свойства соединения
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 5.69 (2Н, з), 7.02 (1Н, бб, 1=1.5 апб 7.7Н), 7.30 (1Н, ΐ, 1=7.5Н/), 7.36 (1Н, 6ϊ, 1=1.7 апб 7.5Нг), 7.53 (1Н, бб, 1=1.3 апб 7.9Нг), 7.75 (1Н, б, 1=8.4Н/), 7.83 (1Н, бб, 1=1.5 апб 8.4Нг), 8.09 (1Н, з), 8.54 (1Н, з), 12.8 (1Н, Ьг з).
Пример 93. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (92).
К раствору 86,0 г этил-4-ацетиламино-3аминобензоата и 37,3 г карбоната калия в 750 мл этанола добавляют 100 г 2-хлорбензилбромида и смесь перемешивают при 60°С в течение 14 ч. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации и фильтрат концентрируют до 500 мл при пониженном давлении. Затем к нему добавляют 38,7 г 35% соляной кислоты и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации, а остаток нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. Отгоняют этанол при пониженном давлении. Остаток экстрагируют три раза этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют до тех пор, пока объем органического слоя не достигнет 300 мл. Выпавшие кристаллы отделяют с помощью фильтрации и перекристаллизовывают из этанола, получают 54,3 г 1-(2-хлорбензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (92). Фильтрат также собирают и концентрируют. Получающиеся в результате кристаллы перекристаллизовывают из этанола и получают 18,1 г 1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (92).
Свойства соединения (92) 'Н ЯМР (СЦС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ, >7.1Нг),
2.57 (3Н, з), 4.37 (2Н, ф >7.1Нг), 5.46 (2Н, з),
6.41 (1Н, б, 1=7.8Н/), 7.10 (1Н, ΐ, 1=7.8Н/), 7.25 (1Н, ΐ), 7.47 (1Н, б, 1=8.0Нг), 7.75 (1Н, б, 1=8.4Н), 7.94 (1Н, з), 8.00 (1Н, бб, 1=1.5 апб 8.4Н/).
Т.пл. 126,0-127,0°С.
Пример 94. Синтез 6-карбокси-1 -(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола (121).
К 60,0 г 1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола добавляют 240 г 10% водного раствора гидроксида натрия и 200 мл этанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают и затем доводят его рН до 6 с помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 54,7 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)2-метилбензимидазола (121).
Свойства соединения (121) 'Н ЯМР (ДМСО-бе, δ): 2.51 (3Н, з), 5.62 (2Н, з), 6.54 (1Н, б, 1=7.7Н), 7.23 (1Н, ΐ, 1=7.5Н), 7.33 (1Н, ΐ, 1=7.7Н), 7.55 (1Н, б, 1=8.0Нг), 7.63 (1Н, б, 1=8.4Н/), 7.79 (1Н, б, 1=8.4Н/), 7.95 (1Н, з).
Т.пл. 300,8-303,0°С.
Пример 95. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазол-6-уксусной кислоты (160).
К 0,500 г 1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ацетонитрила добавляют 10% соляную кислоту и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь хлороформа с метанолом в соотношении от 9:1 до 4:1) и получают 0,170 г 1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-уксусной кислоты (160).
Свойства соединения (160) 'Н ЯМР (СПС13, δ): 2.42 (3Н, з), 3.56 (2Н, з), 5.15 (2Н, з), 6.33 (1Н, б), 6.96 (1Н, ΐ), 7.03 (1Н,
8), 7.13 (2Н, т), 7.35 (1Н, 6, 1=7.9Ηζ), 7.62 (1Η, 6), 8.90 (1Н, Ьг 8).
Пример 96. Синтез метил-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-акрилата.
Добавляют метилтрифторфосфоранилацетат (4,49 г) к раствору 2,73 г 1-(2-хлорбензил)-6формил-2-метилбензимидазола в 50 мл 1,4диоксана и смесь перемешивают в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционного раствора растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 9:1) и получают 7,43 г сырого метил-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-акрилата (161). Этот неочищенный продукт сразу же используют в последующей реакции.
Пример 97. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазол-6-акриловой кислоты.
Описанный выше неочищенный метил-1 (2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-акрилат (3,29 г) растворяют в 20 мл этанола и добавляют к раствору 10,1 г 5% водного раствора гидроксида натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор нейтрализуют водным раствором хлористоводородной кислоты. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь хлороформа с метанолом в соотношении от 9:1 до 6:1) и получают 1,10 г 1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-акриловой кислоты.
Свойства соединения (162) !Н ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.56 (3Н, 8), 5.65 (2Н, 8), 6.54 (1Η, 6, 1=15.9Ηζ), 6.62 (1Н, 6, 1=7.6Ηζ), 7.25 (1Η, ί), 7.35 (1Η, ί), 7.56 (1Η, 6, 1=8.1Ηζ), 7.60-7.70 (3Η, т), 7.99 (1Η, 8), 12.35 (1Η, Ьг 8).
Пример 98. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (163).
К раствору 45,0 г 6-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола в 950 мл Ν,Ν-диметилформамида за один прием добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (45,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют 47,1 г бензолсульфонамида и 35,0 г диазабициклоундекана и смесь перемешивают при 100°С в течение 70 ч. Реакционный раствор охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют 300 мл воды и 200 мл этанола. Затем туда же добавляют 60,7 г 35% соляной кислоты, чтобы довести рН раствора до 5,5. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации, промывают 200 мл смеси метанола с водой (в соотношении 1:1) и сушат и получают 38,4 г 6-бензолсульфонилкарбамоил1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола. К фильтрату добавляют воду. Выпавшие кристал лы отделяют посредством фильтрации, промывают водой и сушат. Количество кристаллов составляет 13,3 г. Кристаллы объединяют и растворяют при нагревании, добавляя 3300 мл ацетона и 900 мл воды. Из этого раствора при нагревании отгоняют 200 мл растворителя и остаток охлаждают. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 33,8 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола (163).
Свойства соединения (163) !Η ЯМР (ДМСО-бе, δ): 2.53 (3Н, 8), 5.46 (2Н, 8), 6.34 (1Н, 6, 1=7.8Ηζ), 7.11 (1Η, т), 7.27 (1Н, т), 7.48 (1Н, т), 7.52 (2Н, т), 7.60 (1Н, т), 7.69 (1Η,6, 1=8.6Ηζ), 7.90 (1Η, т), 8.09 (2Η, т), 8.11 (1Η, 8), 11.84 (1Η, Ьг 8).
ИК (КВг): 1684, 1448 см-1.
МС (РАВ): т/е 440 (М+1).
Т.пл. 273,5-274,3°С.
Пример 99. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-этилбензимидазола (164).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,600 г 1-(бифенил-4-илметил)-2-этил-6карбоксибензимидазола, 0,546 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,529 г бензолсульфонамида и 0,512 г диазабициклоундекана получают 0,473 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4илметил)-2-этилбензимидазола (164).
Свойства соединения (164) !Н ЯМР (ДМСО-бе, δ): 1.29 (3Н, ί,
1=7.4Ηζ), 2.88 (2Η, φ 1=7.4Ηζ), 5.59 (2Η, 8), 7.16 (2Η, 6, 1=8.2Ηζ), 7.33-7.37 (1Н, т), 7.44 (2Η, ί, 1=7.5Ηζ), 7.59-7.71 (8Η, т), 7.74 (1Η, 66, 1=8.4 ап6 1.4Ηζ), 7.98-8.02 (2Η, т), 8.21 (1Η, 8), 12.43 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1684 см-1.
Т.пл. 149,5-157,0°С.
Пример 100. Синтез 5-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (165).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,450 г 5-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,485 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,470 г бензолсульфонамида и 0,456 г диазабициклоундекана получают 0,480 г 5бензолсульфонилкарбамоил-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазола (165).
Свойства соединения (165) !Н ЯМР(ДМСО-Й6, δ): 2.53 (3Н, 8), 5.61 (2Н, 8), 6.57 (1Η, 6, 1=7.4Ηζ), 7.22 (1Η, ί), 7.33 (1Η, ί), 7.50 (1Η, 6, 1=8.6Ηζ), 7.54 (1Η, 66, 1=7.9 ап6 0.9Ηζ), 7.63 (2Η, ί), 7.71 (2Η, т), 8.00 (2Η, 6, 1=7.3Ηζ), 8.21 (1Η, 6, 1=1.4Ηζ), 12.50 (1Η, Ьг 8).
ИК (КВг): 1685 см-1.
Т.пл. 137,0-138,5°С.
Пример 101. Синтез 5-(4-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазола (166).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,450 г 5-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метил бензимидазола, 0,485 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,573 г 4-хлорбензолсульфонамида и 0,456 г диазабициклоундекана получают 0,520 г
5-(4-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола (166).
Свойства соединения (166) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.49 (3Н, 8), 5.58 (2Η, 8), 6.51 (1Η, а, 1=7.6Ηζ), 7.21 (1Η, ΐ), 7.32 (1Η, ΐ), 7.45 (1Η, а, ι=8.6Ηζ), 7.53 (1Η, а, 1=7.8Ηζ), 7.69 (3Η, а, 1=8.6Ηζ), 7.99 (2Η, а, 1=8.6Ηζ), 8.18 (1Η, 8), 12.58 (1Η, Ьг 8).
ИК (КВг): 1619 см-1.
Т.пл. 261,5-263,0°С.
Пример 102. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-5-(2-нафталинсульфонилкарбамоил) бензимидазола (167).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,450 г 5-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,485 г НИ-карбонилдиимидазола, 0,620 г 2-нафталинсульфонамида и 0,456 г диазабициклоундекана получают 0,352 г 1-(2хлорбензил)-2-метил-5-(2-нафталинсульфонилкарбамоил)бензимидазола (167).
Свойства соединения (167) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.48 (3Η, 8), 5.56 (2Н, 8), 6.49 (1Н, а, 1=7.7Ηζ), 7.20 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.31 (1Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.44 (1Η, а, 1=8.6Ηζ), 7.52 (1Η, а, 1=8.0Ηζ), 7.66-7.75 (3Н, т), 7.97 (1Н, а, 1=8.8Ηζ), 8.04 (1Η, а, 1=8.0Ηζ), 8.14 (1Η, а, 1=8.8Ηζ), 8.19 (1Η, 8), 8.23 (1Η, а, 1=8.0Ηζ), 8.68 (1Η, 8), 12.55 (1Η, Ьг 8).
ИК (КВг): 1685 см-1.
Т.пл. 236,5-238,0°С.
Пример 103. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6метансульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазола (168).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,500 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,539 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,316 г метансульфонамида и 0,506 г диазабициклоундекана получают 0,564 г 1-(2хлорбензил)-6-метансульфонилкарбамоил-2метилбензимидазола (168).
Свойства соединения (168) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.49 (3Н, 8), 3.35 (3Н, 8), 5.60 (2Н, 8), 6.43 (1Н, а, 1=7.8Ηζ), 7.23 (1Н, ΐ), 7.34 (1Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.57 (1Η, а, ι=8.0Ηζ), 7.68 (1Η, а, ι=8.5Ηζ), 7.81 (1Η, аа, 1=1.7 апа 8.5Ηζ), 8.13 (1Η, а, 1=1.5Ηζ), 11.94 (1Η, Ьг 8).
ИК (КВг): 1670 см-1.
Т.пл. 302,0-303,0°С.
Пример 104. Синтез 6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (169).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,500 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,539 г НИ-карбонилдиимидазола, 0,456 г 1-бутансульфонамида и 0,506 г диазабициклоундекана получают 0,595 г 6-(1 бутансульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазола (169).
Свойства соединения (169) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 0.84 (3Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.38 (2Η, т), 1.65 (2Η, т), 2.49 (3Η, 8), 3.49 (2Η, т), 5.60 (2Η, 8), 6.44 (1Η, а, 1=7.6Ηζ),
7.23 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ), 7.56 (1Η, а, ι=8.0Ηζ), 7.68 (1Η, а, ι=8.4Ηζ), 7.80 (1Η, аа, 1=1.6 апа 8.4Ηζ), 8.11 (1Η, а, 1=1.4Ηζ), 11.86 (1Η, Ьг 8).
ИК (КВг): 1684 см-1.
Т.пл. 214,0-217,0°С.
Пример 105. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-(1-октансульфонилкарбамоил)бензимидазола (170).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,431 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,406 г 1-октансульфонамида и 0,404 г диазабициклоундекана получают 0,309 г 1-(2хлорбензил)-2-метил-6-(1 -октансульфонилкарбамоил)бензимидазола (170).
Свойства соединения (170) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 0.82 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.13-1.28 (8Н, т), 1.32-1.41 (2Н, т), 1.62-1.71 (2Η, т), 2.50 (3Η, 8), 3.50 (2Η, ΐ, 1=8.5Ηζ), 5.61 (2Η, 8), 6.45 (1Η, а, 1=7.7Ηζ), 7.24 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.58 (1Η, а, 1=8.0Ηζ), 7.69 (1Η, а, 1=8.4Ηζ), 7.81 (1Η, а, 1=8.5Ηζ), 8.12 (1Η, 8), 11.86 (1Η ,8).
ИК (КВг): 1674 см-1.
Т.пл. 180,0-183,0°С.
Пример 106. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-(1-пропансульфонилкарбамоил)бензимидазола (171).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,431 г НИ-карбонилдиимидазола, 0,328 г 2-пропансульфонамида и 0,404 г диазабициклоундекана получают 0,417 г 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пропансульфонилкарбамоил)бензимидазола (171).
Свойства соединения (171) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 1.30 (6Н, а, 1=6.9Ηζ), 2.50 (3Н, 8), 3.81-3.87 (1Н, т), 5.62 (2Н, 8), 6.46 (1Η, а, 1=7.7Ηζ), 7.25 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.62 (1Η, а, 1=7.9Ηζ), 7.69 (1Η, а, 1=8.5Ηζ), 7.81 (1Η, а, 1=8.6Ηζ), 8.12 (1Η, 8), 11.83 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1670 см-1.
Т.пл. 215,0-217,5°С.
Пример 107. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-2метилбензимидазола (172).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2метилбензимидазола, 0,323 г НИ-карбонилдиимидазола, 0,273 г 1-бутансульфонамида и 0,303 г диазабициклоундекана получают 0,349 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (172).
Свойства соединения (172) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.85 (3Н, 1, 1=7.4½). 1.36-1.43 (2Н, т), 1.63-1.72 (2Н, т), 2.57 (3Н, 8), 3.52 (2Н, 1, 1=7.7Н), 5.60 (2Н, 8), 7.21 (2Н, б, 1=8.2½). 7.35 (1Н, 1, 1=7.3^), 7.44 (2Н, 1, 1=7.5½). 7.60-7.68 (5Н, т), 7.81 (1Н, бб, 1=1.6 апб 8.4Ш), 8.26 (1Н, б, 1=1.4Ш), 11.97 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1676 см-1.
Т.пл. 219,5-222,5°С.
Пример 108. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (173).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола, 0,431 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,364 г 1-бутансульфонамида и 0,404 г диазабициклоундекана получают 0,459 г 6-(1бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (173).
Свойства соединения (173) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.85 (3Н, 1, 1=7.3Ш), 1.36-1.42 (2Н, т), 1.63-1.70 (2Н, т), 2.50 (3Н, 8), 3.51 (2Н, 1, >7.7Н), 5.59 (2Н, 8), 6.45 (1Н, б, 1=8.4½). 7.33 (1Н, бб, 1=2.1 апб 8.4Ш), 7.69 (1Н, б, 1=8.4½). 7.76 (1Н, б, 1=2.0½). 7.81 (1Н, бб, 1=1.7 апб 8.5Ш), 8.11 (1Н, б, 1=1.3Ш), 11.90 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1670 см-1.
Т.пл. 222,0-223,0°С.
Пример 109. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2этилбензимидазола (174).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2этилбензимидазола, 0,340 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,300 г бутансульфонамида и 0,320 г диазабициклоундекана получают 0,300 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-2-этилбензимидазола (174).
Свойства соединения (174) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.85 (3Н, 1, 1=7.3Ш), 1.30 (3Н, 1, 1=7.5½). 1.35-1.44 (2Н, т), 1.64-1.72 (2Н, т), 2.90 (2Н, ф >7.4^), 3.52 (2Н, 1, 1=7.7Ш), 5.61 (2Н, 8), 7.19 (2Н, б, >8.3^), 7.35 (1Н, 1, 1=7.3Ш), 7.44 (2Н, 1, >7.5Н), 7.617.67 (4Н, т), 7.71 (1Н, б, >8.5Н), 7.82 (1Н, бб, 1=1.6 апб 8. 5Н), 8.27 (1Н, б, 1=1.3Ш), 12.01 (1Н, 8).
ИК (нуйол): 1687, 1682 см-1.
Т.пл. 171,8-173,0°С.
Пример 110. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-трифторметилбензимидазола (175).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,483 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2трифторметилбензимидазола, 0,396 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,383 г бензолсульфонамида и 0,371 г диазабициклоундекана получают 0,508 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифе нил-4-илметил)-2-трифторметилбензимидазола (175) .
Свойства соединения (175) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 5.81 (2Н, 8), 7.15 (2Н, б, 1=8.3½). 7.35 (1Н, 1, >7.5^), 7.44 (2Н, 1, 1=7.5½). 7.60-7.66 (6Н, т), 7.70 (1Н, 1, >7.4^), 7.91 (1Н, бб, 1=8.7 апб 1.4Ш), 7.96-8.01 (3Н, т),
8.42 (1Н, 8), 12.65 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1685 см-1.
Т.пл. 164,5-167,0°С.
Пример 111. Синтез 5-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-трифторметилбензимидазола (176).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,270 г 1-(бифенил-4-илметил)-5-карбокси-2трифторметилбензимидазола, 0,221 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,214 г бензолсульфонамида и 0,207 г диазабициклоундекана получают 0,286 г 5-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-трифторметилбензимидазола (176) .
Свойства соединения (176) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 5.79 (2Н, 8), 7.15 (2Н, б, 1=8.1Ш), 7.35 (1Н, 1, >7.5^), 7.43 (2Н, 1, 1=7.5½). 7.59-7.67 (6Н, т), 7.72 (1Н, 1, 1=7.6Ш), 7.83 (1Н, б, 1=8.8½). 7.94 (1Н, б, 1=8.9^), 8.02 (2Н, б, 1=7.4Ш), 8.49 (1Н, 8), 12.69 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1699 см-1.
Т.пл. 248,5-251,0°С.
Пример 112. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-циклопропил-1-(2-фторбензил) бензимидазола (177).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,930 г 6-карбокси-2-циклопропил-1-(2-фторбензил)бензимидазола, 0,972 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,942 г бензолсульфонамида и 0,906 г диазабициклоундекана получают 0,730 г
6-бензолсульфонилкарбамоил-2-циклопропил-1(2-фторбензил)бензимидазола (177).
Свойства соединения (177) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 1.04 (4Н, т), 2.15 (1Н, т), 5.70 (2Н, 8), 6.85 (1Н, 1, 1=7.5^), 7.12 (1Н, 1, 1=7.5½). 7.22-7.38 (2Н, т), 7.54-7.70 (5Н, т), 7.99 (2Н, б, >7.5^), 8.11 (1Н, 8).
Белый порошок.
Пример 113. Синтез №бензолсульфонил-3[1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ил] акриламида (178).
Тем же способом, что в примере 98, из 1,10 г 1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6акриловой кислоты, 1,09 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 1,06 г бензолсульфонамида и 1,02 г диазабициклоундекана получают 1,05 г Νбензолсульфонил-3-[ 1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ил] акриламида (178).
Свойства соединения (178) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.47 (3Н, 8), 5.55 (2Н, 8), 6.46-6.55 (2Н, т), 7.22 (1Н, 1, 1=7.6Ш),
7.32 (1Н, 1, 1=7.7Ш), 7.40 (1Н, б, 1=8.4^), 7.527.66 (6Н, т), 7.69 (1Н, 1), 7.93 (2Н, б, >7.9Н), 12.17 (1Н, Ьг 8).
ИК (КВг): 1687 см-1.
МС (РАВ): т/е 466 (М+1).
Т.пл. 243,1-244,3°С.
Пример 114. Синтез №бензолсульфонил-2[1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ил] ацетамида (179).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,170 г 1-(2-хлорбензил )-2-метилбензимидазол6-уксусной кислоты, 0,175 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,170 г бензолсульфонамида и 0,164 г диазабициклоундекана получают 0,09 г №бензолсульфонил-2-[1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазол-6-ил]ацетамида (179).
Свойства соединения (179) '11 ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.44 (3Н, 8), 3.57 (2Н, 8), 5.46 (2Н, 8), 6.41 (1Н, ά, 1=7.7Ηζ), 6.96 (1Н, ά, 1=7.0Ηζ), 7.16 (1Н, 8), 7.20 (1Н, ΐ), 7.32 (1Η, ΐ), 7.47 (1Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.52-7.59 (3Н, т), 7.67 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.84 (2Η, ά, 1=7.4Ηζ), 12.28 (1Η, Ьг 8).
ИК (КВг): 1719 см-1.
Т.пл. 236,2-237,8°С.
Пример 115. Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)-карбамоил]бензимидазола (180).
Дихлорметан (150 мл) и несколько капель Ν,Ν-диметилформамида добавляют к 9,00 г 6карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола и смесь охлаждают льдом. Добавляют к смеси по каплям оксалилхлорид (6,84 г), и полученный раствор перемешивают в течение нескольких минут. Затем этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем концентрируют при пониженном давлении до объема приблизительно в 1/3 от первоначального объема. Собирают выпавшее в осадок твердое вещество и за несколько приемов добавляют к раствору 2,69 г 2-аминометилпиридина и 7,34 г триэтиламина в 200 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 15 ч реакционный раствор промывают три раза водой, а затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и кристаллизуют из этилацетата. Кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 4,35 г 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-[(2пиридилметил) карбамоил] бензимидазола (180).
Свойства соединения (180)
ЯМР (СИС13, δ): 2.56 (3Н, 8), 4.76 (2Η, ά, 1=4.8Ηζ), 5.40 (2Н, 8), 6.33 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.07 (1Η, άά, 1=8.4 αηά 2.0Ηζ), 7.22 (1Η, άά, 1=7.4 αηά 4.9Ηζ), 7.33 (1Η, ά, 1=7.9Ηζ), 7.48 (1Η, ά, 1=2.1Ηζ), 7.62-7.79 (4Η, т), 7.86 (1Η, ά, 1=1.1Ηζ), 8.57 (1Η, ά, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1645 см-1.
Т.пл. 204,5-206,5°С.
Пример 116. Синтез 1-метил-2-н-пропил-6[(2-пиридилметил)карбамоил]-бензимидазола (181).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,402 г 6-карбокси-1-метил-2-н-пропилбензимидазола, 0,468 г оксалилхлорида, 0,199 г 2аминометилпиридина и 0,599 г триэтиламина получают 0,213 г 1-метил-2-н-пропил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (181).
Свойства соединения (181)
ЯМР (СИС13, δ): 1.08 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.92 (2Н, т), 2.88 (2Н, т), 3.76 (3Н, 8), 4.80 (2Н, ά, 1=4.8Ηζ), 7.22 (1Н, άά, 1=2.5 αηά 7.5Нг), 7.35 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.67-7.77 (4Η, т), 7.80(1Н, 8),
8.58 (1Н, άά, 1=4.9 αηά 0.9Ηζ).
ИК (КВг): 1647 см-1.
Т.пл. 140,5-141,5°С.
Пример 117. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-[(2-пиридилметил)-карбамоил]бензимидазола (182).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,300 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,253 г оксалилхлорида, 0,108 г 2-аминометилпиридина и 0,302 г триэтиламина получают 0,164 г 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6[(2-пиридилметил)карбамоил]-бензимидазола (182).
Свойства соединения (182) ' Н ЯМР (СИС13, δ): 2.56 (3Н, 8), 4.76 (2Η, ά, 1=4.8Ηζ), 5.45 (2Н, 8), 6.40 (1Н, ά, 1=7.8Ηζ), 7.08 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.20-7.27 (2Н, т), 7.33 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.45 (1Η, άά, 1=0.9 αηά 8.1Ηζ), 7.64 (1Η, 8), 7.65-7.69 (1Η, т), 7.72 (1Η, άά, 1=1.5 αηά 8.4Ηζ), 7.77 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.88 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ), 8.56 (1Η, ά, 1=4.7Ηζ).
ИК (КВг): 1646 см-1.
Т.пл. 156,5-157,5°С.
Пример 118. Синтез 2-н-пропил-1изопропил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (183).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,095 г 6-карбокси-1-2-н-пропил-1-изопропилбензимидазола, 0,100 г оксалилхлорида, 0,039 г 2-аминометилпиридина и 0,097 г триэтиламина получают 0,020 г 2-н-пропил-1-изопропил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]-бензимидазола (183).
Свойства соединения (183)
ЯМР (СИС13, δ): 1.08 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.69 (6Н, ά, 1=7.1Ηζ), 1.87-1.93 (2Η, т), 2.90 (2Η, ΐ, 1=7.8Ηζ), 4.69-4.75 (1Η, т), 4.80 (2Η, ά, 1=4.9Ηζ), 7.23 (1Η, άά, 1=7.3 αηά 2.1Ηζ), 7.37 (1Η, ά, 1=7.7Ηζ), 7.62-7.77 (4Η, т), 8.21 (1Η, 8),
8.58 (1Η, ά, 1=4.5Ηζ).
ИК (КВг): 1631 см-1.
Т.пл. 155,0-156,9°С.
Пример 119. Синтез 1-н-бутил-2-н-пропил6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (184).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,500 г 1-н-бутил-6-карбокси-2-н-пропилбензимидазола, 0,487 г оксалилхлорида, 0,208 г 2аминометилпиридина и 0,582 г триэтиламина получают 0,283 г 1-н-бутил-2-н-пропил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (184).
100
Свойства соединения (184)
Ή ЯМР (СИС13, δ): 0.97 (3Н, ΐ, 1=7.3Ш), 1.08 (3Н, ΐ, 1=7.44/), 1.37-1.46 (2Н, т), 1.76-1.83 (2Н, т), 1.92-2.00 (2Н, т), 2.86 (2Н, ΐ, 1=7.8Ш), 4.15 (2Н, ΐ, 1=7.6Н/), 4.81 (2Н, ά, 1=4.8Ш), 7.23 (1Н, άά, 1=7.3 ηηά 2.4Ш), 7.36 (1Н, ά, 1=7.8Ш), 7.63-7.76 (4Н, т), 8.02 (1Н, 8), 8.58 (1Н, ά, 1=4.7Н/).
ИК (КВг): 1631 см-1.
Т.пл. 105,8-107,2°С.
Пример 120. Синтез 1-(3-хлорбензил)-2-нпропил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (185).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,580 г 6-карбокси-1-(3-хлорбензил)-2-нпропилбензимидазола, 0,407 г оксалилхлорида, 0,173 г 2-аминометилпиридина и 0,486 г триэтиламина получают 0,311 г 1-(3-хлорбензил)-2-нпропил-6-[(2-пиридилметил)-карбамоил]бензимидазола (185).
Свойства соединения (185)
Ή ЯМР (СИС13, δ): 1.03 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 1.85-1.93 (2Н, т), 2.80 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 4.77 (2Н, ά, 1=4.8Н/), 5.36 (2Н, 8), 6.86 (1Н, ά, 1=7.4Ш), 7.02 (1Н, 8), 7.20-7.28 (3Н, т), 7.33 (1Н, ά, 1=7.8Н/), 7.63-7.73 (3Н, т), 7.79 (1Н, ά, 1=8.4Н/), 7.91 (1Н, ά, 1=1.3Ш), 8.57 (1Н, ά, 1=4.7Н/).
ИК (КВг): 1643 см-1.
Т.пл. 157,7-158,8°С.
Пример 121. Синтез 1 -бензил-2-н-пропил6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (186).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,850 г 1-бензил-6-карбокси-2-н-пропилбензимидазола, 0,949 г оксалилхлорида, 0,404 г 2аминометилпиридина и 1,132 г триэтиламина получают 0,350 г 1-бензил-2-н-пропил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (186).
Свойства соединения (186)
Ή ЯМР (СИС13, δ): 1.01 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 1.83-1.92 (2Н, т), 2.82 (2Н, ΐ, 1=7.6Ш), 4.77 (2Н, ά, 1=4.8Н/), 5.40 (2Н, 8), 7.03 (2Н, ά, 1=6.5Ш), 7.21 (1Н, άά, 1=7.1 аЫ 2.1Ш), 7.18-7.34 (4Н, т), 7.60 (1Н, 8), 7.65-7.72 (2Н, т), 7.78 (1Н, ά, 1=8.4Н/), 7.94 (1Н, ά, 1=1.2Ш), 8.56 (1Н, ά, 1=4.2Н/).
ИК (КВг): 1642 см-1.
Т.пл. 121,9-123,1°С.
Пример 122. Синтез 1-(4-хлорбензил)-2пропил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (187).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,547 г 6-карбокси-1-(4-хлорбензил)-2-пропилбензимидазола, 0,384 г оксалилхлорида, 0,163 г 2-аминометилпиридина и 0,458 г триэтиламина получают 0,089 г 1-(4-хлорбензил)-2-пропил-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (187).
Свойства соединения (187)
Ί) ЯМР (СИС13, δ): 1.02 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 1.84-1.92 (2Н, т), 2.77-2.83 (2Н, т), 4.76 (2Н, ά, 1=4.8Н/), 5.36 (2Н, 8), 6.96 (2Н, ά, 1=8.3Ш), 7.22 (1Н, άά, 1=6.4 ηηά 0.4Ш), 7.27 (2Н, άά, 1=8.3 аЫ 1.3Ш), 7.33 (1Н, ά, 1=7.8Ш), 7.62-7.73 (3Н, т), 7.78 (1Н, ά, 1=8.4Н/), 7.91 (1Н, ά, 1=0.9Ш), 8.56 (1Н, άά, 1=4.9 ηηά 0.8Нг).
ИК (КВг): 1643 см-1.
Т.пл. 158,8-161,0°С.
Пример 123. Синтез 2-бензил-1-метил-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (188).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,310 г 2-бензил-6-карбокси-1-метилбензимидазола, 0,295 г оксалилхлорида, 0,108 г 2аминометилпиридина и 0,303 г триэтиламина получают 0,171 г 2-бензил-1-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]-бензимидазола (188).
Свойства соединения (188)
Ίΐ ЯМР (СИС13, δ): 3.66 (3Н, 8), 4.35 (2Н, 8), 4,80 (2Н, ά, 1=4.8Н/), 7.21-7.37 (7Н, т), 7.66 (1Н, Ьг ΐ), 7.67-7.73 (2Н, т), 7.78 (1Н, ά, 1=8.4Н/), 7.98 (1Н, 8), 8.58 (1Н, ά, 1=4.9Ш).
ИК (КВг): 1632 см-1.
Т.пл. 168,5-169,5°С.
Пример 124. Синтез 1-(2,6-дихлорбензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (189).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,600 г 6-карбокси-1-(2,6-дихлорбензил)-2метилбензимидазола, 0,472 г оксалилхлорида, 0,201 г 2-аминометилпиридина и 0,188 г триэтиламина получают 0,040 г 1-(2,6-дихлорбензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (189).
Свойства соединения (189) ' Н ЯМР (СИС13, δ): 2.62 (3Н, 8), 4.76 (2Н, ά, 1=4.7Н/), 5.62 (2Н, 8), 7.23 (1Н, άά, 1=7.1 аЫ 2.2Ш), 7.28 (1Н, ά, 1=7.8Ш), 7.32 (1Н, ά, 1=7.9Ш), 7.39 (2Н, ά, 1=8.1Ш), 7.54 (1Н, 8), 7.667.71 (3Н, т), 7.78 (1Н, 8), 8.60 (1Н, ά, 1=4.6Ш).
ИК (КВг): 1635 см-1.
Т.пл. 225, 7-226,9°С.
Пример 125. Синтез 2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]-1-[2-(трифторметил) бензил] бензимидазола (190).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,970 г 6-карбокси-2-метил-1-[2-(трифторметил) бензил]бензимидазола, 0,736 г оксалилхлорида, 0,261 г 2-аминометилпиридина и 0,726 г триэтиламина получают 0,713 г 2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]-1-[2-(трифторметил) бензил] бензимидазола (190).
Свойства соединения (190) ' Н ЯМР (СИС13, δ): 2.54 (3Н, 8), 4.76 (2Н, ά, 1=4.8Н/), 5.59 (2Н, 8), 6.45 (1Н, ά, 1=7.9Ш), 7.22 (1Н, ΐ, 1=5.8Н/), 7.34 (2Н, ΐ, 1=8.8Ш), 7.40 (1Н, ΐ, 1=7.5Н/), 7.62 (1Н, Ьг 8), 7.68 (1Н, άΐ, 1=1.7 аЫ 7.7Ш), 7.72-7.82 (3Н, т), 7.87 (1Н, 8), 8.56 (1Н, ά, 1=4.9Н/).
ИК (КВг): 1648 см-1.
101
102
Т.пл. 172-174°С.
Пример 126. Синтез 2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]-1-[4-(трифторметил) бензил] бензимидазола (191).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,970 г 6-карбокси-2-метил-1-[4-(трифторметил) бензил] бензимидазола, 0,736 г оксалилхлорида, 0,261 г 2-аминометилпиридина и 0,726 г триэтиламина получают 0,194 г 2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]-1-[4-(трифторметил) бензил] бензимидазола (191).
Свойства соединения (191)
Ή ЯМР (СВС13, δ): 2.59 (3Н, к), 4.77 (2Н, б, 1=4.7Ηζ), 5.45 (2Н, к), 7.15 (2Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.23 (1Н, т), 7.33 (1Η, б, 1=7.9Ηζ), 7.58 (2Н, б, 1=8.2Ηζ), 7.63 (1Н, Ьг к), 7.67-7.74 (2Н, т), 7.77 (1Н, б, 1=8.3Ηζ), 7.93 (1Η, к), 8.57 (1Н, б, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1637 см-1.
Т.пл. 188,5-190,0°С.
Пример 127. Синтез 1-(3,4-дихлорбензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (192).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,500 г 6-карбокси-1-(3,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола, 0,393 г оксалилхлорида, 0,167 г 2-аминометилпиридина и 0,469 г триэтиламина получают 0,264 г 1-(3,4-дихлорбензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (192).
Свойства соединения (192)
Ή ЯМР (СОС13, δ): 2.58 (3Н, к), 4.77 (2Η, б, 1=4.8Ηζ), 5.33 (2Η, к), 6.85 (1Η, бб, 1=8.3 апб 2.2Ηζ), 7.14 (1Η, б, 1=2.1Ηζ), 7.22 (1Η, бб, 1=7.3 апб 5.6Ηζ), 7.33 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 7.38 (1Η, б, 1=8.3Ηζ), 7.65-7.77 (4Η, т), 7.92 (1Η, б, 1=1.2Ηζ), 8.57 (1Η, б, 1=4.8Ηζ).
ИК (КВг): 1638 см-1.
Т.пл. 219,0-220,7°С.
Пример 128. Синтез 2-метил-1 -(2метилбензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (193).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,453 г 6-карбокси-2-метил-1-(2-метилбензил) бензимидазола, 0,411 г оксалилхлорида, 0,175 г 2-аминометилпиридина и 0,490 г триэтиламина получают 0,100 г 2-метил-1-(2-метилбензил)-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (193).
Свойства соединения (193)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 2.42 (3Н, к), 2.54 (3Н, к), 4.75 (2Η, б, 1=4.9Ηζ), 5.32 (2Η, к), 6.33 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 7.01 (1Η, ΐ, 1=7.8Ηζ), 7.17-7.24 (3Η, т),
7.33 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 7.60 (1Η, к), 7.63-7.73 (2Η, т), 7.76 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.84 (1Η, б, 1=1.4Ηζ),
8.56 (1Η, б, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1635 см-1.
Т.пл. 154,0-157,0°С.
Пример 129. Синтез 1-(2-метоксибензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (194).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,997 г 6-карбокси-1-(2-метоксибензил)-2метилбензимидазола, 0,858 г оксалилхлорида, 0,309 г 2-аминометилпиридина и 1,02 г триэтиламина получают 0,918 г 1-(2-метоксибензил)-2метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (194).
Свойства соединения (194)
Ή ЯМР (СОС13, δ): 2.60 (3Н, к), 3.89 (3Η, к), 4.77 (2Н, б, 1=4.8Ηζ), 5.36 (2Η, к), 6.60 (1Η, б, 1=7.4Ηζ), 6.79 (1Н, 6ϊ, 1=0.8 апб 7.4Ηζ), 6.91 (1Н, б, 1=7.4Ηζ), 7.20-7.28 (2Η, т), 7.34 (1Η, б, 1=7.9Ηζ), 7.56 (1Η, Ьг ΐ), 7.66-7.75 (3Η, т), 7.95 (1Η, т), 8.57 (1Η, б, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1652 см-1.
Т.пл. 136-138,5°С.
Пример 130. Синтез 1-(4-метоксибензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (195).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,985 г 6-карбокси-1-(4-метоксибензил)-2метилбензимидазола, 0,858 г оксалилхлорида, 0,309 г 2-аминометилпиридина и 1,02 г триэтиламина получают 0,697 г 1-(4-метоксибензил)-2метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (195).
Свойства соединения (195)
Ή ЯМР (СОС13, δ): 2.59 (3Н, к), 3.76 (3Н, к), 4.78 (2Н, б, 1=4.8Ηζ), 5.32 (2Н, к), 6.83 (2Η, т), 7.00 (2Η, т), 7.22 (1Η, бб, 1=5.1 апб 6.8Ηζ),
7.34 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 7.60 (1Η, Ьг ΐ), 7.67-7.76 (3Η, т), 7.97 (1Η, б, 1=1.2Ηζ), 8.57 (1Η, б, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1652 см-1.
Т.пл. 191,5-192,2°С.
Пример 131. Синтез 1-[2-(бензолсульфонилметил)бензил]-2-метил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазола (196).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,74 г 1-[2-(бензолсульфонилметил)бензил]-6карбокси-2-метилбензимидазола, 0,45 г оксалилхлорида, 0,19 г 2-аминометилпиридина и 0,53 г триэтиламина получают 0,64 г 1-[2(бензолсульфонилметил)бензил]-2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (196).
Свойства соединения (196)
Ή ЯМР (СОС13, δ): 2.57 (3Н, к), 4.50 (2Н, к), 4.74 (2Н, б, 1=4.9Ηζ), 5.59 (2Н, к), 6.63 (1Н, б, 1=7.7Ηζ), 6.87 (1Н, б, 1=7.4 апб 1.5Ηζ), 7.09-7.19 (3Н, т), 7.31 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 7.53-7.61 (3Н, т), 7.64 (1Η, 6ϊ, 1=7.6 апб 1.6Ηζ), 7.68-7.79 (5Η, т), 7.84 (1Η, к), 8.52 (1Η, б, 1=4.8Ηζ).
ИК (чистый): 1646 см-1.
Жидкость.
Пример 132. Синтез 1-(2-цианобензил)-2метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (197).
Тем же способом, что в примере 115, из
1,14 г 6-карбокси-1-(2-цианобензил)-2-метилбензимидазола, 0,998 г оксалилхлорида, 0,425 г
2-аминометилпиридина и 1,19 г триэтиламина
103
104 получают 1,03 г 1-(2-цианобензил)-2-метил-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (197).
Свойства соединения (197)
Ή ЯМР (СПС13, δ): 2.58 (3Н, к), 4.76 (2Н, й, 1=4.8Ηζ), 5.59 (2Н, к), 6.64 (1Н, й, 1=7.4Ηζ), 7.21 (1Η, й!, 1=5.6 апй 1.8Ηζ), 7.33 (1Η, й, 1=7.9Ηζ), 7.39-7.47 (2Η, т), 7.65-7.79 (5Η, т), 7.89 (1Η, к),
8.56 (1Η, йй, 1=4.9 апй 0.9Ηζ).
ИК (КВг): 2223, 1642 см-1.
Т.пл. 150,5-151,4°С.
Пример 133. Синтез 1-(бифенил-2илметил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (198).
Тем же способом, что в примере 115, из 1,07 г 1-(бифенил-2-илметил)-6-карбокси-2метилбензимидазола, 0,796 г оксалилхлорида, 0,339 г 2-аминометилпиридина и 0,950 г триэтиламина получают 0,672 г 1-(бифенил-2илметил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (198).
Свойства соединения (198)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 2.38 (3Η, к), 4.78 (2Η, й, 1=4.8Ηζ), 5.27 (2Η, к), 6.64 (1Η, й, 1=8.0Ηζ), 7.177.24 (2Η, т), 7.29-7.43 (6Н), 7.48 (2Η, ΐ, 1=5.5Ηζ), 7.49 (1Η, к), 7.57-7.73 (3Н, т), 7.80 (1Η, й, 1=1.0Ηζ), 8.58 (1Η, й, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1630, 1619 см-1.
Т.пл. 179,8-180,8°С.
Пример 134. Синтез 1-бензил-2-метил-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (199).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,59 г 1-бензил-6-карбокси-2-метилбензимидазола, 0,56 г оксалилхлорида, 0,24 г 2аминометилпиридина и 0,67 г триэтиламина получают 0,66 г 1-бензил-2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (199).
Свойства соединения (199)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 2.58 (3Н, к), 4.76 (2Н, й, 1=4.9Ηζ), 5.36 (2Н, к), 7.02-7.06 (2Η, т), 7.21 (1Η, йй, 1=6.9 апй 5.0Ηζ), 7.27-7.35 (4Η, т), 7.657.75 (4Η, т), 7.96 (1Η, й, 1=0.8Ηζ), 8.56 (1Η, й, 1=4.8Ηζ).
ИК (КВг): 1640 см-1.
Т.пл. 124,0-124,9°С.
Пример 135. Синтез 1-(4-третбутилбензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (200).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,544 г 1-(4-трет-бутилбензил)-6-карбокси-2метилбензимидазола, 0,428 г оксалилхлорида, 0,183 г 2-аминометилпиридина и 0,511 г триэтиламина получают 0,477 г 1-(4-третбутилбензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (200).
Свойства соединения (200)
Ή ЯМР (СПС13, δ): 1.27 (9Н, к), 2.60 (3Η, к), 4.77 (2Н, й, 1=4.9Ηζ), 5.34 (2Η, к), 6.98 (2Η, й, 1=8.3Ηζ), 7.21 (1Η, йй, 1=7.3 апй 5.1Ηζ), 7.297.35 (3Н, т), 7.62 (1Η, Ьг к), 7.65-7.75 (3Н, т),
7.96 (1Η, й, 1=1.1Ηζ), 8.57 (1Η, й, 1=4.7Ηζ).
ИК (КВг): 1646 см-1.
Т.пл. 140,4-142,8°С.
Пример 136. Синтез 2-метил-1-(2нафтилметил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (201).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,80 г 6-карбокси-2-метил-1-(2-нафтилметил) бензимидазола, 0,64 г оксалилхлорида, 0,27 г 2аминометилпиридина и 0,77 г триэтиламина получают 0,47 г 2-метил-1-(2-нафтилметил)-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (201).
Свойства соединения (201) ' Η ЯМР (СПС13, δ): 2.60 (3Н, к), 4.75 (2Η, й, 1=4.9Ηζ), 5.52 (2Н, к), 7.17-7.23 (2Н, т), 7.31 (1Н, й, 1=7.8Ηζ), 7.38 (1Η, к), 7.43-7.48 (2Н, т), 7.60-7.82 (7Н, т), 8.00 (1Н, й, 1=1.0Ηζ), 8.53 (1Η, й, 1=4.7Ηζ).
ИК (КВг): 1640 см-1.
Т.пл. 143,0-144,5°С.
Пример 137. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-2-этил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (202).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,500 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2этилбензимидазола, 0,356 г оксалилхлорида, 0,151 г 2-аминометилпиридина и 0,424 г триэтиламина получают 0,410 г 1-(бифенил-4илметил)-2-этил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (202).
Свойства соединения (202) 'Н ЯМР (СБС13, δ): 1.45 (3Н, ΐ, 1=7.7Ηζ), 2.90 (2Η, φ 1=7.4Ηζ), 4.77 (2Н, й, 1=4.7Ηζ), 5.43 (2Η, к), 7.10 (2Η, й, 1=8.2Ηζ), 7.20 (1Η, й, 1=4.9 апй 7.7Ηζ), 7.33 (2Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.42 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.49-7.55 (4Η, т), 7.61 (1Η, Ьг ΐ), 7.67 (1Η, й!, 1=7.8 апй 1.8Ηζ), 7.72 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.81 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.99 (1Η, к), 8.56 (1Η, й, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1640 см-1.
Т.пл. 123,0-124,0°С.
Пример 138. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (203).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,461 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)бензимидазола, 0,728 г оксалилхлорида, 0,174 г 2аминометилпиридина и 0,486 г триэтиламина получают 0,110 г 1-(2-хлорбензил)-6-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (203).
Свойства соединения (203) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 4.78 (2Н, й, 1=4.8Ηζ),
5.51 (2Н, к), 6.92 (1Η, й, 1=6.5Ηζ), 7.17-7.31 (3Η,
т), 7.34 (1Η, й, 1=7.8Ηζ), 7.45 (1Η, йй, 1=1.1 апй
8.0Ηζ), 7.69 (1Η, й!, 1=1.8 апй 7.7Ηζ), 7.67-7.73 (1Η, Ьг к), 7.76 (1Η, йй, 1=1.5 апй 8.4Ηζ), 7.87 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 8.05 (2Η, к), 8.57 (1Η, й,
1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1646 см-1.
105
106
Т.пл. 144,0-145,0°С.
Пример 139. Синтез 2-метил-1-(2нитробензил) -6-[ (2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазола (204).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,367 г 6-карбокси-2-метил-1-(2-нитробензил) бензимидазола, 0,299 г оксалилхлорида, 0,217 г 2-аминометилпиридина и 0,360 г триэтиламина получают 0,241 г 2-метил-1-(2-нитробензил)-6[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (204) .
Свойства соединения (204) 'Н ЯМР (СБС13, δ): 2.56 (3Н, δ), 4.75 (2Η, ά, 1=4.8Ηζ), 5.83 (2Η, δ), 6.41 (1Η, ά, 1=7.8 аЫ 1.2Ηζ), 7.22 (1Η, άΐ, 1=5.0 αηά 1.7Ηζ), 7.32 (1Η, ά, 1=7.9Ηζ), 7.43-7.52 (2Η, т), 7.64 (1Η, δ), 7.68 (1Η, άΐ, 1=7.6 αηά 1.7Ηζ), 7.75 (1Η, άά, 1=8.4 αηά 1.5Ηζ), 7.80 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.82 (1Η, ά, 1=1.3Ηζ), 8.28 (1Η, άά, 1=8.0 апс1 1.7Ηζ), 8.56 (1Η, ά, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1645 см-1.
Т.пл. 194,8-196,7°С.
Пример 140. Синтез 2-метил-1 -(2нитробензил)-5-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (205).
Тем же способом, что в примере 115, из 0,096 г 5-карбокси-2-метил-1-(2-нитробензил) бензимидазола, 0,078 г оксалилхлорида, 0,048 г 2-аминометилпиридина и 0,093 г триэтиламина получают 0,079 г 2-метил-1-(2-нитробензил)-5[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (205) .
Свойства соединения (205) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 2.57 (3Н, δ), 4.80 (2Η, ά, 1=4.7Ηζ), 5.80 (2Н, δ), 6.43 (1Н, ά, 1=7.4 αηά 0.8Ηζ), 7.17 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.22 (1Н, άΐ, 1=5.5 апс1 1.8Ηζ), 7.35 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.44-7.52 (2Η, т), 7.67 (1Η, δ), 7.69 (1Η, άΐ, 1=7.8 аЫ 1.9Ηζ), 7.82 (1Η, άά, 1=8.4 αηά 1.5Ηζ), 8.27(1Η, άά, 1=8.0 апс1 1.6Ηζ), 8.28 (1Η, ά, 1=1.4Ηζ), 8.56 (1Η, ά, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1645 см-1.
Т.пл. ~96°С (разл.).
Пример 141. Синтез натриевой соли 1-(2хлорбензил)-2-метил-6-(2-нафталинсульфонилкарбамоил)бензимидазола (206).
К раствору 0,500 г 6-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида за один прием добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,541 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к этой смеси добавляют раствор 0,689 г 2-нафталинсульфонамида и 0,506 г диазабициклоундекана в 5 мл Ν,Νдиметилформамида и смесь перемешивают при 100°С в течение 48 ч. Реакционный раствор охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и хлороформ и добавляют к смеси 10% соляную кислоту до тех пор, пока водный слой не станет кислым. Смесь дважды экстрагируют хлоро формом. К получающемуся в результате органическому слою добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученный раствор перемешивают. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и растворяют в небольшом количестве метанола. Затем к раствору добавляют для кристаллизации этилацетат. Кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,508 г натриевой соли 1 -(2-хлорбензил)-2-метил-6-(2-нафталинсульфонилкарбамоил)бензимидазола (206).
Свойства соединения (206)
Ίΐ ЯМР (ДМСО-дб, δ): 2.46 (3Н, δ), 5.51 (2Н, δ), 6.38 (1Н, ά, 1=7.9Ηζ), 7.17 (1Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.30 (1Η, ΐ), 7.45 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.51-
7.57 (3Η, т), 7.77-7.93 (5Η, т), 7.99 (1Η, т), 8.35 (1Η, δ).
ИК (КВг): 1594 см-1.
МС (ВДВ): т/е 512 (М+1).
Т.пл. 352,0-354,5°С.
Пример 142. Синтез натриевой соли 1-(2хлорбензил)-2-метил-6-(1-нафталинсульфонилкарбамоил)бензимидазола (207).
Тем же способом, что в примере 141, из 0,600 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,647 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,829 г 1-нафталинсульфонамида и 0,608 г диазабициклоундекана получают 0,390 г натриевой соли 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-(1нафталинсульфонилкарбамоил)бензимидазола (207).
Свойства соединения (207) 'Н ЯМР (Д\1СО-с1... δ): 2.46 (3Н, δ), 5.49 (2Η, δ), 6.39 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.16 (1Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.31 (1Η, ΐ, 1=7.3Ηζ), 7.36 (1Η, ΐ), 7.407.45 (2Η, т), 7.50 (1Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.54 (1Η, ά, 1=8.0Ηζ), 7.75-7.81 (2Η, т), 7.87 (1Η, ά, 1=7.9Ηζ), 7.93 (1Η, ά, 1=8.2Ηζ), 8.09 (1Η, ά, 1=7.3Ηζ), 8.86 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ).
ИК (КВг): 1633 см-1.
МС (РАВ): т/е 512 (М+1).
Т.пл. ~256°С (разл.).
Пример 143. Синтез натриевой соли 6-(4хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (208).
Тем же способом, что в примере 141, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,432 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,510 г 4-хлорбензолсульфонамида и 0,404 г диазабициклоундекана получают 0,270 г натриевой соли 6-(4-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазола (208).
Свойства соединения (208) 'Н ЯМР (Д\1СО-с1... δ): 2.46 (3Н, δ), 5.52 (2Н, δ), 6.38 (1Н, ά, 1=7.4Ηζ), 7.19 (1Η, ΐ,
1=7.6Ηζ), 7.31 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.39 (2Η, ά,
1=8.5Ηζ), 7.45 (1Η, ά, 1=8.9Ηζ), 7.54 (1Η, ά,
1=8.0Ηζ), 7.76-7.82 (4Η, т).
ИК (КВг): 1592 см-1.
МС (РАВ): т/е 496 (М+1).
107
108
Т.пл. 360-362°С (разл.).
Пример 144. Синтез 6-(3-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазола (209).
Тем же способом, что в примере 141, из 0,450 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,486 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,573 г 3-хлорбензолсульфонамида и 0,456 г диазабициклоундекана получают натриевую соль 6-(3-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола. Эту соль растворяют в смеси метанола и воды, и доводят рН раствора до 5-6 10% соляной кислотой. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,420 г 6-(3-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (209).
Свойства соединения (209) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.51 (3Н, к), 5.63 (2Η, к), 6.48 (1Η, ά, 1=7.7Ηζ), 7.22 (1Н,ΐ,
1=7.6Ηζ), 7.34 (1Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.56 (1Н,ΐ,
1=8.0Ηζ), 7.64 (1Η, ΐ, 1=8.0Ηζ), 7.68 (1Η,ά,
1=8.5Ηζ), 7.78 (2Η, ΐ, 1=8.6Ηζ), 7.91 (1Η,ά,
1=7.6Ηζ), 7.95 (1Η, ά, 1=1.6Ηζ), 8.10 (1Η, к).
ИК (КВг): 1687 см-1.
МС (РАВ): т/е 474 (М+1).
Т.пл. 254,5-257,5°С (разл.).
Пример 145. Синтез 5-бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1 -(2-хлорбензил)бензимидазола (210).
Тем же способом, что в примере 144, из 0,466 г 2-бензил-5-карбокси-1-(2-хлорбензил) бензимидазола, 0,401 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,389 г бензолсульфонамида и 0,377 г диазабициклоундекана получают 0,447 г 5бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1-(2-хлорбензил)бензимидазола (210).
Свойства соединения (210) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 4.28 (2Н, к), 5.57 (2Н, к), 6.23 (1Н, ά, 1=7.6Ηζ), 7.04 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.10-7.26 (6Н, т), 7.40 (1Η, ά, 1=8.6Ηζ), 7.46 (1Η, ά, 1=8.0Ηζ), 7.61-7.73 (4Н, т), 8.00 (2Н, ά, 1=7.6Ηζ), 8.23 (1Η, к), 12.43 (1Η, Ьг к).
ИК (КВг): 1685 см-1.
Т.пл. 152,0-155,0°С.
Пример 146. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1 -(2-хлорбензил)бензимидазола (211).
Тем же способом, что в примере 144, из 0,760 г 2-бензил-6-карбокси-1-(2-хлорбензил) бензимидазола, 0,654 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,634 г бензолсульфонамида и 0,614 г диазабициклоундекана получают 0,803 г 6бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1-(2-хлорбензил)бензимидазола (211).
Свойства соединения (211) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 4.41 (2Н, к), 5.71 (2Н, к), 6.32 (1Н, ά, 1=7.7Ηζ), 7.06 (1Н, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.14-7.30 (6Н, т), 7.50 (1Η, ά, 1=8.0Ηζ), 7.62 (2Η, ΐ), 7.70 (1Η, ΐ), 7.81 (1Η, ά,
1=8.6Ηζ), 7.87 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.97 (2Η, ά, 1=8.2Ηζ), 8.16 (1Η, к), 12.60 (1Η, Ьг к).
ИК (КВг): 1704 см-1.
Т.пл. 143,0-144,5°С.
Пример 147. Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (180).
К 0,627 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)2-метилбензимидазола добавляют 10 мл дихлорметана и 1 каплю Ν,Ν-диметилформамида и смесь охлаждают льдом. Добавляют к смеси по каплям оксалилхлорид (0,493 г) и смесь перемешивают в течение нескольких минут. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления оксалилхлорида. Остаток растворяют в 10 мл дихлорметана. Этот раствор добавляют по каплям к раствору 0,167 г 2-аминометилпиридина и 0,469 г триэтиламина в 5 мл метиленхлорида при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 1 ч реакционный раствор промывают три раза водой, а затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь ацетона с диэтиловым эфиром в соотношении 1:1). Получающийся в результате продукт снова растворяют в 5 мл этилацетата, и добавляют к раствору 2 мл гексана для кристаллизации. Кристаллы отделяют путем фильтрации и сушат, и получают 0,359 г 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (180).
Свойства соединения (180) '11 ЯМР (СВС13, δ): 2.56 (3Н, к), 4.76 (2Н, ά, 1=4.8Ηζ), 5.40 (2Н, к), 6.33 (1Н, ά, 1=8.4Ηζ), 7.07 (1Н, άά, 1=8.4 ηηά 2.0Ηζ), 7.22 (1Η, άά, 1=7.4 πηά 4.9Ηζ), 7.33 (1Η, ά, 1=7.9Ηζ), 7.48 (1Η, ά, 1=2.1Ηζ), 7.62-7.79 (4Η, т), 7.86 (1Η, ά, 1=1.1Ηζ), 8.57 (1Η, ά, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1645 см-1.
Т.пл. 204,1-206,3°С.
Пример 148. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (212).
К раствору 0,886 г 1-(бифенил-4-илметил)6-карбокси-2-метилбензимидазола и 1 капли Ν,Ν-диметилформамида в 13 мл дихлорметана при охлаждении льдом добавляют оксалилхлорид (0,655 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации, промывают метиленхлоридом и сушат при пониженном давлении. Эти кристаллы добавляют к раствору 0,235 г 2-аминометилпиридина и 0,653 г триэтиламина в 15 мл дихлорметана при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют воду для остановки реакции. Реакционный раствор промывают дважды водой, а затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната
109
110 натрия. Органический слой затем сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с этанолом и получают 0,774 г 1-(бифенил-4илметил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (212).
Свойства соединения (212)
Ή ЯМР (СИС13, δ): 2.62 (3Н, 8), 4.77 (2Н, й, 1=4.8Ηζ), 5.42 (2Η, 8), 7.12 (2Н, й, 1=8.5Ηζ), 7.21 (1Н, т), 7.34 (2Н, т), 7.42 (2Η, т), 7.51-7.55 (4Η, т), 7.62 (1Η, Ьг ΐ), 7.67 (1Η, άΐ, 1=1.7 апй 7.7Ηζ), 7.71 (1Η, йй, 1=1.6 апй 8.4Ηζ), 7.76 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 8.00 (1Η, й, 1=1.2Ηζ), 8.56 (1Η, й, 1=4.8Ηζ).
ИК (КВг): 1642 см-1.
Т.пл. 205,0-206,5°С.
Пример 149. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (163).
К раствору 0,902 г 6-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,973 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют раствор 0,943 г бензолсульфонамида и 0,913 г диазабициклоундекана в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают при 1 00°С в течение 70 ч. Реакционный раствор охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и хлороформ и добавляют при перемешивании 10% соляную кислоту до тех пор, пока водный слой не станет кислым. Полученный раствор дважды экстрагируют хлороформом. Получающийся в результате органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и к раствору для кристаллизации добавляют этилацетат. Кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,667 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2-хлорбензил)2-метилбензимидазола (163).
Пример 150. Синтез натриевой соли 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-метилбензимидазола (213).
Тем же способом, что в примере 141, из 0,637 г 6-карбокси-1-(бифенил-4-илметил)-2метилбензимидазола, 0,533 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,516 г бензолсульфонамида и 0,500 г диазабициклоундекана получают 0,365 г натриевой соли 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-метилбензимидазола (213).
Свойства соединения (213)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 2.52 (3Н, 8), 5.52 (2Н, 8), 7.13 (2Η, й, 1=8.1Ηζ), 7.31-7.37 (4Н, т), 7.39-7.45 (3Η, т), 7.58-7.63 (4Н, т), 7.78-7.82 (3Н, т), 7.97 (1Н, 8).
ИК (нуйол): 1591 см-1.
Т.пл. 289,0-290,0°С (разл.).
Пример 151. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (163).
К раствору 5,02 г 6-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола в 110 мл Ν,Ν-диметилформамида за один прием добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (5,41 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют раствор 5,24 г бензолсульфонамида и 5,08 г диазабициклоундекана в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают при 100°С в течение 70 ч. Реакционный раствор охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и хлороформ и добавляют при перемешивании 10% соляную кислоту до тех пор, пока водный слой не станет кислым. Раствор дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и отгоняют часть растворителя при пониженном давлении. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 4,96 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (163).
Пример 152. Синтез гидрохлорида 1-(2хлорбензил)-2-метил-6-трифторметанбензолсульфонилкарбамоилбензимидазола (214).
К раствору 0,600 г 6-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида за один прием добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,647 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют раствор 0,596 г трифторметансульфонамида и 0,609 г диазабициклоундекана в 5 мл Ν,Νдиметилформамида и смесь перемешивают при 100°С в течение 72 ч. Реакционный раствор охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и этилацетат и добавляют при перемешивании 10% соляную кислоту до тех пор, пока водный слой не станет кислым. Выпавшие кристаллы промывают смесью 25 мл этанола и 25 мл метанола. Кристаллы сушат и получают 0,420 г гидрохлорида 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-трифторметанбензолсульфонилкарбамоилбензимидазола (214).
Свойства соединения (214)
Ή ЯМР (ДМСО-йе, δ): 2.84 (3Н, 8), 5.82 (2Н, 8), 7.08 (1Η, й, 1=7.5Ηζ), 7.30 (1Н, ΐ), 7.40 (1Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.58 (1Η, й, 1=8.0Ηζ), 7.79 (1Η, й, 1=8.6Ηζ), 8.07-8.13 (2Н, т).
ИК (КВг): 1634 см-1.
МС (хим.ион., О): т/е 432 (М+1-НС1).
Т.пл. 332-335°С (разл.).
Примеры 153 и 154. Синтез гидрохлорида
6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (215) и 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола (216).
111
112
Тем же способом, что в примере 152, из 0,460 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола, 0,455 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,431 г бензолсульфонамида и 0,418 г диазабициклоундекана получают 0,540 г гидрохлорида 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (215).
Свойства соединения (215)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.71 (3Н, δ), 5.74 (2Н, δ), 6.83 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.33 (1Н, бб, 1=2.0 апб 8.4Ηζ), 7.63 (2Η, ΐ), 7.71 (1Η, ΐ), 7.78 (1Η, б, 1=2.0Ηζ), 7.86 (1Η, б, 1=8.7Ηζ), 7.95 (1Η, бб, 1=1.4 апб 8.7Ηζ), 7.99 (2Η, т), 8.29 (1Η, δ).
ИК (КВг): 1686 см-1.
Т.пл. 236,0-238,0°С.
Это соединение растворяют в смеси раствора гидрокарбоната калия и метанола и доводят рН раствора до 5-6 10% соляной кислотой. Выпавшие кристаллы собирают, промывают водой и метанолом и сушат и получают 6бензолсульфонилкарбамоил-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол (216).
Свойства соединения (216)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.48 (3Н, δ), 5.58 (2Н, δ), 6.42 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 7.31 (1Η, бб, 1=2.2 апб 8.4Ηζ), 7.60-7.75 (6Н, т), 7.99 (2Η, б, 1=7.4Ηζ), 8.06 (1Н, δ), 12.40 (1Н, δ).
ИК (КВг): 1540 см-1.
Т.пл. 238,2-239,9°С.
Пример 155. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6-(4метоксибензолсульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазола (217).
К раствору 0,400 г 6-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида за один прием добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,431 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют раствор 0,498 г 4-метоксибензолсульфонамида и 0,405 г диазабициклоундекана в 5 мл Ν,Νдиметилформамида и полученный раствор перемешивают при 100°С в течение 67 ч. Реакционный раствор охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и хлороформ и добавляют при охлаждении 10% соляную кислоту до тех пор, пока водный слой не станет кислым. Получающуюся в результате смесь дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь хлороформа с метанолом в соотношении от 100:2 до 100:10). Получающийся в результате продукт концентрируют и кристаллизуют из смеси этилацетата и диэтилового эфира. Кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,450 г 1-(2хлорбензил)-6-(4-метоксибензолсульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (217).
Свойства соединения (217)
Ή ЯМР (ДМСО-бе, δ): 2.46 (3Н, δ), 3.83 (3Η, δ), 5.58 (2Н, δ), 7.12 (2Н, б, 1=9.0Ηζ), 7.21 (1Н. ΐ, 1=7.3Ηζ), 7.33 (1Η, ΐ), 7.56 (1Η, б, 1=7.0Ηζ), 7.63 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.71 (1Η, бб, 1=1.6 апб 8.5Ηζ), 7.91 (2Η, б, 1=9.0Ηζ), 8.05 (1Η, б, 1=1.3Ηζ).
ИК (КВг): 1683 см-1.
МС (ЕАВ): т/е 470 (М+1).
Т.пл. 271,0-274,0°С (разл.).
Пример 156. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-(а-толуолсульфонилкарбамоил)бензимидазола (218).
Тем же способом, что в примере 155, из 0,450 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,485 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,512 г α-толуолсульфонамида и 0,456 г диазабициклоундекана получают 0,350 г 1-(2хлорбензил)-2-метил-6-(а-толуолсульфонилкарбамоил)бензимидазола (218).
Свойства соединения (218)
Ή ЯМР (ДМСО-бе, δ): 2.48 (3Н, δ), 4.36 (2Н, δ), 5.53 (2Η, δ), 6.40 (1Н, б, 1=6.8Ηζ), 7.157.28 (6Н, т), 7.32 (1Н, ΐ), 7.49 (1Н, б, 1=8.3Ηζ),
7.55 (1Η, б), 7.83-7.87 (2Η, т).
ИК (КВг): 1593 см-1.
МС (ЕЛВ): т/е 454 (М+1).
Т.пл. 193-196,0°С (вспенив.).
Пример 157. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6(2,5-диметилбензолсульфонилкарбамоил)-2метилбензимидазола (219).
Тем же способом, что в примере 155, из 0,500 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,539 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,616 г 2,5-ксилолсульфонамида и 0,506 г диазабициклоундекана получают 0,490 г 1-(2хлорбензил)-6-(2,5-диметилбензолсульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (219).
Свойства соединения (219)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.35 (3Н, δ), 2.48 (3Н, δ), 2.51 (3Н, δ), 5.58 (2Н, δ), 6.45 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.20-7.27 (2Н, т), 7.31-7.39 (2Η, т),
7.56 (1Η, б, 1=8.0Ηζ), 7.64 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.75 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.82 (1Η, δ), 8.06 (1Η, δ), 12.45 (1Η, Ьг δ).
ИК (КВг): 1690 см-1.
МС (ЕАВ): т/е 468 (М+1).
Т.пл. 266,5-267,5°С.
Пример 158. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-(4-нитробензолсульфонилкарбамоил)бензимидазола (220).
К раствору 0,400 г 6-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида за один прием добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,432 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют раствор 0,538 г 4-нитробензолсульфонамида и 0,405 г диазабициклоундекана в 5 мл Ν,Νдиметилформамида и смесь перемешивают при
113
114
100°С в течение 84 ч. Реакционный раствор охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют соляную кислоту и хлороформ и смесь перемешивают для осаждения кристаллов. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,300 г 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-(4-нитробензолсульфонилкарбамоил) бензимидазола (220).
Свойства соединения (220) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.56 (3Н, к), 5.65 (2Η, к), 6.54 (1Η, б, 1=7.6Ηζ), 7.23 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.34 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.56 (1Η, ΐ, 1=8.0Ηζ), 7.68 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.83 (1Η, б, 1=8.3Ηζ), 8.07 (1Η, к), 8.16 (2Η, б, 1=8.7Ηζ), 8.37 (2Η, б, 1=8.7Ηζ).
ИК (КВг): 1621 см-1.
МС (РАВ): т/е 485 (М+1).
Т.пл. 330-332°С.
Пример 159. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-[4-(трифторметил)бензолсульфонилкарбамоил] бензимидазола (221).
Тем же способом, что в примере 158, из 0,450 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,486 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,676 г 4-(трифторметил)бензолсульфонамида и 0,457 г диазабициклоундекана получают 0,390 г 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-[4(трифторметил)бензолсульфонилкарбамоил] бензимидазола (221).
Свойства соединения (221) '11 ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.52 (3Η, к), 5.62 (2Η, к), 6.47 (1Η, б, 1=7.2Ηζ), 7.22 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.34 (1Η, ΐ), 7.56 (1Η, б, Η=8.0Ηζ), 7.66 (1Η, б, 8.5Ηζ), 7.78 (1Η, б), 7.97 (2Η, б, 1=8.3Ηζ), 8.06 (1Η, к), 8.15 (2Η, б, 1=8.3Ηζ).
ИК (КВг): 1620 см-1.
МС (РАВ): т/е 508 (М+1).
Т.пл. 288,0-292,0°С.
Пример 160. Синтез аммониевой соли 6-(2хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (222).
К раствору 0,450 г 6-карбокси-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида за один прием добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,485 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют раствор 0,575 г трифторметансульфонамида и 0,457 г диазабициклоундекана в 5 мл Ν,Νдиметилформамида и смесь перемешивают при 100°С в течение 72 ч. Реакционный раствор охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют и воду и этилацетат и добавляют к нему при перемешивании 10% соляную кислоту до тех пор, пока водный слой не станет кислым. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации. Кристаллы растворяют в этаноле и доводят рН раствора до 7 водным раствором аммиака. Затем добавляют к нему диизопропиловый эфир. Вы павшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,360 г аммониевой соли 6-(2-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (222).
Свойства соединения (222) '11 ЯМР (ДМСО-бе, δ): 2.47 (3Н, к), 5.51 (2Η, к), 6.43 (1Η, б, 1=7.5Ηζ), 7.12 (4Η, Ьг к), 7.19 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.28-7.38 (4Н, т), 7.46 (1Η, б, 1=8.3Ηζ), 7.53 (1Н, б, 1=7.9Ηζ), 7.78-7.82 (2Н, т), 7.97 (1Н, т).
ИК (КВг): 1590 см-1.
МС (РАВ): т/е 474 (М+1-1Ж3).
Т.пл. 264,0-267,0°С.
Пример 161. Синтез 6-карбамоил-1-(2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (223).
К раствору 0,490 г 6-карбокси-1-(2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола и 1 капли Ν,Ν-диметилформамида в 8 мл метиленхлорида при охлаждении льдом добавляют оксалилхлорид (0,437 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляют к смеси 4 мл 28% водного аммиака и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционный раствор экстрагируют при добавлении воды и метиленхлорида. Органический слой концентрируют и затем собирают выпавшие кристаллы и сушат. Получают 0,240 г 6-карбамоил-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола (223).
Свойства соединения (223) '11 ЯМР (ДМСО-бе, δ): 2.48 (3Н, к), 5.54 (2Н, к), 6.41 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 7.21-8.02 (3Н, т), 7.31 (1Н, бб, 1=2.2 апб 8.4Ηζ), 7.60 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.75 (1Η, т), 7.93 (1Η, к).
ИК (КВг): 1666 см-1.
Т.пл. 112,0-114,0°С.
Пример 162. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил) бензимидазола (224).
К раствору 0,315 г 2-бензил-6-карбокси-1(2,4-дихлорбензил)бензимидазола в 5 мл Ν,Νдиметилформамида за один прием добавляют Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,248 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют раствор 0,240 г бензолсульфонамида и 0,233 г диазабициклоундекана в 4 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивают при 100°С в течение 62 ч. Реакционный раствор охлаждают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют и воду и хлороформ и добавляют к нему при перемешивании 10% соляную кислоту до тех пор, пока водный слой не станет кислым. Раствор дважды экстрагируют хлороформом. Получающийся в результате органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и отгоняют часть растворителя при пониженном давлении. К остатку добавляют 4 мл метанола и 4 мл 20% водного раствора гидрокарбоната калия для об
115
116 разования однородного раствора. Затем рН этого раствора доводят до 5-6 с помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,310 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил1-(2,4-дихлорбензил)бензимидазола (224).
Свойства соединения (224)
Ή ЯМР (ДМСО-ά... δ): 4.32 (1Н, 8), 5.61 (2Η, 8), 6.16 (1Н, ά, 1=8.4Ηζ), 7.09 (1Н, άά, 1=8.4 ηηά 1.9Ηζ), 7.18-7.10 (5Η, т), 7.82-7.58 (6Η, т), 7.97 (2Η, ά, 1=7.6Ηζ), 8.10 (1Η, 8), 12.43 (1Η, Ьг 8).
ИК (КВг): 1703 см-1.
Т.пл. 236,0-238,0°С.
Пример 163. Синтез 5-бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)бензимидазола (225).
Тем же способом, что в примере 152, из 0,385 г 2-бензил-5-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)бензимидазола, 0,304 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,294 г бензолсульфонамида и 0,285 г диазабициклоундекана получают 0,270 г 5-бензолсульфонилкарбамоил-2-бензил-1-(2,4дихлорбензил)бензимидазола (225).
Свойства соединения (225)
Ή ЯМР (Д\1СО-с1... δ): 4.28 (2Н, 8), 5.52 (2Η, 8), 6.14 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.21-7.06 (6Н, т),
7.42 (1Н, ά, 1=8.6Ηζ), 7.76-7.57 (5Н, т), 8.05-7.95 (2Η, т), 8.24 (1Η, 8), 12.43 (1Η, Ьг 8).
ИК (КВг): 1691 см-1.
Т.пл. 107,0-110,0°С.
Пример 164. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-гидроксибензимидазола (226).
К раствору 0,400 г №бензолсульфонил-4амино-3-(бифенил-4-илметиламино)бензамида в 5 мл уксусной кислоты добавляют тетраметоксиметан (0,220 г) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют, и добавляют к этому раствору 20% водный раствор гидрокарбоната калия, чтобы сделать его щелочным. Затем рН этого раствора доводят до 5-6 с помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы собирают и добавляют к ним 10 мл метанола, 0,50 г 10% соляной кислоты и 0,35% соляную кислоту. Смесь перемешивают при 60°С в течение 15 ч. Добавляют к раствору 20% водный раствор гидрокарбоната калия, чтобы сделать его щелочным. Затем рН этого раствора доводят до 5-6 с помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,219 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-гидроксибензимидазола (226).
Свойства соединения (226)
Ή ЯМР (ДМСО-ά... δ): 5.07 (2Н, 8), 7.08 (1Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.33-7.39 (3Н, т), 7.44 (2Η, 1, 1=7.5Ηζ), 7.60-7.65 (7Н, т), 7.66-7.72 (2Н, т), 7.96-7.80 (2Н, т), 11.46 (1Н, 8), 12.34 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1704, 1686 см-1.
МС (с полевой десорбцией, ΡΌ): т/е 483 (М).
Т.пл. 268,7-273,9°С.
Пример 165. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2меркаптобензимидазола (227).
К раствору 0,800 г Ν-бензолсульфонилкарбамоил-4-амино-3-(бифенил-4илметиламино)бензамида добавляют 2 мл дисульфида углерода и смесь перемешивают при 50°С в течение 70 ч. Добавляют к смеси хлороформ и воду. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,719 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1(бифенил-4-илметил)-2-меркаптобензимидазола (227).
Свойства соединения (227) '|| ЯМР (ДМСО-ά... δ): 5.55 (2Η, 8), 7.28 (1Н, ά, 1=8.4Ηζ), 7.35 (1Η, 1, 1=6.3Ηζ), 7.39-7.47 (4Η, т), 7.61-7.65 (6Η, т), 7.69 (1Η, 1, 1=7.4Ηζ), 7.78 (1Η, άά, 1=8.4 аЫ 1.4Ηζ), 7.87 (1Η, 8), 7.817.98 (2Η, т), 12.51 (1Η, 8), 13.29 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1701 см-1.
Т.пл. 320,0-321,0°С.
Пример 166. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-метоксибензимидазола (228).
К раствору 0,400 г №бензолсульфонил-4амино-3-(бифенил-4-илметиламино)бензамида в 3 мл уксусной кислоты добавляют тетраметоксиметан (0,250 г) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют метанол и собирают выпавшие кристаллы. Кристаллы промывают смесью 1 мл ацетона и 8 мл метанола, отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,280 г 6бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4илметил)-2-метоксибензимидазола (228).
Свойства соединения (228) '11 ЯМР (ДМСО-ά... δ): 4.17 (3Н, 8), 5.33 (2Н, 8), 7.30 (2Н, ά, 1=8.2Ηζ), 7.35 (1Η, 1, 1=7.4Ηζ), 7.44 (2Η, 1, 1=7.5Ηζ), 7.50 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.60-7.65 (6Η, т), 7.68-7.72 (2Η, т), 7.98-8.01 (2Η, т), 8.05 (1Η, ά, 1=1.5Ηζ), 8.18 (1Η, 8), 12.50 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1690 см-1.
Т.пл. 136,0-138,5°С.
Пример 167. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-карбоксибензимидазола (229).
К раствору 0,400 г №бензолсульфонил-4амино-3-(бифенил-4-илметиламино)бензамида в 3 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют триэтиламин (0,080 г) и 0,148 г метилоксалилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют и остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 9:1) и получают сырой 6бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илме
117
118 тил)-2 -карбоксибензимидазол. Это соединение растворяют в 1 мл уксусной кислоты и 5 мл метанола и смесь перемешивают при 60°С в течение 15 ч. Реакционный раствор нейтрализуют раствором гидроксида калия. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,245 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2карбоксибензимидазола (229).
Свойства соединения (229)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 5.44 (2Н, 8), 7.23 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.36 (1Н, ΐ, 1=7.6Ш), 7.41 (2Н, б, 1=8.1Нг), 7.45 (2Н, ΐ, 1=7.5Нг), 7.58 (2Н, ΐ, 1=7.8Ш), 7.60-7.71 (7Н, т), 7.94 (2Н, б, 1=8.3Ш), 12.38 (1Н, 8), 12.52 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1670 см-1.
Т.пл. 247,5-250,0°С.
Пример 168. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-метиламинобензимидазола (230).
Смесь, содержащую 0,300 г Νбензолсульфонилкарбамоил-4-амино-3-(бифенил-4-илметил)бензамида, 0,200 г метилизоцианата, 5 мл метанола и 5 мл ацетона, перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем к смеси добавляют 1 мл 97% серной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 43 ч. К реакционному раствору, чтобы сделать его щелочным, добавляют 20% водный раствор гидрокарбоната калия. Затем этот реакционный раствор концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют, растворяют в хлороформе и осаждают гексаном. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,140 г 6бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4илметил)-2-метиламинобензимидазола (230).
Свойства соединения (230)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.98 (3Н, б, 1=4.4Ш), 5.34 (2Н, 8), 7.22 (2Н, б, 1=8.2Нг), 7.26 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.34 (1Н, ΐ, 1=7.3Нг), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.57 (2Н, ΐ, 1=7.6Ш), 7.59-7.68 (6Н, т), 7.76 (1Н, 8), 7.95 (2Н, б, 1=7.4Нг), 12.28 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1672 см-1.
МС (ЕАВ): т/е 497 (М+1).
Т.пл. 225,0-228,0°С.
Пример 169. Синтез 2-амино-6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил) бензимидазола (231).
Добавляют к 1,500 г Ν-бензолсульфонилкарбамоил-4-амино-3-(бифенил-4-илметиламино)бензамида 10 мл метанола, 10 мл ацетона и 0,395 г цианогенбромида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 100 ч, а затем в течение 30 ч при 50°С. Реакционный раствор экстрагируют хлороформом и водой. Органический слой промывают шесть раз водой и концентрируют. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в со отношении 9:1) и получают 0,135 г 2-амино-6бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4илметил)бензимидазола (231).
Свойства соединения (231)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 5.32 (2Н, 8), 6.77 (2Н, 8), 7.05 (1Н, б, 1=8.8Ш), 7.21 (2Н, б, 1=8.3Ш), 7.31-7.38 (4Н, т), 7.43 (2Н, ΐ, 1=7.5Нг), 7.58-7.65 (6Н, т), 7.79-7.82 (2Н, т).
ИК (КВг): 1684 см-1.
МС (ЕАВ): т/е 483 (М+1).
Т.пл. 352,5-355,0°С.
Пример 170. Синтез калиевой соли 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4илметил)-2-н-пропилбензимидазола (232).
К раствору 0,300 г Ν-бензолсульфонилМамино-3-(бифенил-4-илметиламино)бензамида в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют триэтиламин (0,060 г) и 0,084 г бутирилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор непосредственно очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,250 г №бензолсульфонил-3 -(бифенил-4-илметиламино)-4-бутириламинобензамида. К этому соединению добавляют 5 мл метанола и 0,50 г 35% соляной кислоты и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Затем для прекращения реакции добавляют к раствору 20% раствор гидрокарбоната калия и реакционный раствор экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют и продукт растворяют в небольшом количестве хлороформа. Добавляют к раствору для кристаллизации эфир. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,157 г калиевой соли 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 (бифенил-4-илметил)-2-н-пропилбензимидазола (232) .
Свойства соединения (232)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.95 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 1.77 (2Н, φ 1=7.5Ш), 2.82 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 5.55 (2Н, 8), 7.11 (2Н, б, 1=8.2Нг), 7.327.38 (4Н, т), 7.43 (2Н, ΐ, 1=7.5Нг), 7.47 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.58-7.64 (4Н, т), 7.79-7.83 (3Н, т), 7.96 (1Н, 8).
ИК (нуйол): 1592 см-1.
МС (ЕАВ): т/е 548 (М+1).
Т.пл. 279,0-282,0°С.
Пример 171. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-н-гептилбензимидазола (233).
Тем же способом, что в примере 170, из 0,400 г №бензолсульфонил-4-амино-3(бифенил-4-илметиламино)бензамида, 0,080 г триэтиламина и 0,170 г октаноилхлорида получают 0,232 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1(бифенил-4-илметил)-2-н-гептилбензимидазола (233) .
Свойства соединения (233)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.79 (3Н, ΐ, 1=7.3Ш), 1.12-1.24 (6Н, т), 1.24-1.31 (2Н, т),
119
120
1.66-1.73 (2Н, т), 2.84 (2Н, ΐ, 1=7.6Н/), 5.58 (2Н, з), 7.14 (2Н, б, 1=8.1Нг), 7.34 (2Н, ΐ, 1=7.6Ш),
7.43 (2Н, ΐ, 1=7.4Ш), 7.52-7.66 (7Н, т), 7.75 (1Н, б, 1=8.8Н), 7.95 (2Н, б, 1=7.6Ш), 8.15 (1Н, з), 12.45 (1Н, з).
ИК (КВг): 1688 см-1.
Т.пл. 112,0-117,5°С.
Пример 172. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-хлорметилбензимидазола (234).
Тем же способом, что в примере 170, из 0,300 г №бензолсульфонил-4-амино-3-(бифенил-4-илметиламино)бензамида, 0,060 г триэтиламина и 0,102 г хлорацетилхлорида получают 0,913 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-хлорметилбензимидазола (234).
Свойства соединения (234)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 5.10 (2Н, з), 5.71 (2Н, з), 7.23 (2Н, б, 1=8.3Ш), 7.35 (1Н, ΐ, 1=7.3Ш), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.60-7.66 (6Н, т), 7.69 (1Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.75-7.81 (2Н, т), 7.98-8.01 (2Н, т), 8.16 (1Н, з), 12.52 (1Н, з).
ИК (КВг): 1700 см-1.
Т.пл. 220,5-223,5°С.
Пример 173. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-метоксиметилбензимидазола (235).
Тем же способом, что в примере 170, из 0,400 г №бензолсульфонил-4-амино-3-(бифенил-4-илметиламино)бензамида, 0,115 г триэтиламина и 0,131 г метоксиацетилхлорида получают 0,183 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1(бифенил-4-илметил)-2-метоксиметилбензимидазола (235).
Свойства соединения (235)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 3.31 (3Н, з), 4.72 (2Н, з), 5.63 (2Н, з), 7.23 (2Н, б, 1=8.3Ш), 7.35 (1Н, ΐ, 1=7.4Ш), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.60-7.65 (6Н, т), 7.70 (1Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.72-7.79 (2Н, т), 7.98-8.01 (2Н, т), 8.18 (1Н, з), 12.50 (1Н, з).
ИК (КВг): 1690 см-1.
Т.пл. 195,0-198,0°С.
Пример 174. Синтез калиевой соли 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-изопропилбензимидазола (236).
Тем же способом, что в примере 170, в качестве исходных материалов вводят во взаимодействие 0,400 г №бензолсульфонил-4-амино-3(бифенил-4-илметиламино)бензамида, 0,080 г триэтиламина и 0,112 г изобутирилхлорида. Сырой продукт растворяют в смеси метанола и 20% водного раствора гидрокарбоната калия и доводят рН раствора до 7 10% соляной кислотой. Выпавшие кристаллы представляют кристаллы калиевой соли 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-изопропилбензимидазола [(236), 0,167 г].
Свойства соединения (236)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 1.26 (6Н, б, 1=6.8Ш), 3.25-3.40 (1Н, т), 5.58 (2Н, з), 7.09 (2Н, б, 1=8.3Н), 7.32-7.37 (4Н, т), 7.43 (2Н, ΐ, 1=7.5Н), 7.48 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.58-7.64 (4Н, т), 7.79-7.83 (3Н, т), 7.95 (1Н, з).
ИК (нуйол): 1592 см-1.
МС (ВДВ): т/е 548 (М+1).
Т.пл. 310,1-312,7°С.
Пример 175. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-метилтиобензимидазола (237).
К раствору 0,310 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-меркаптобензимидазола в 5 мл метанола добавляют в указанной последовательности 20% водный раствор гидроксида калия (0,323 г), 2 мл воды и 0,123 г метилиодида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Доводят рН реакционного раствора до 5-6 с помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,281 г 6-бензолсульфонилкарбамоил1-(бифенил-4-илметил)-2-метилтиобензимидазола (237).
Свойства соединения (237) 'Н ЯМР (ДМСО-бе, δ): 2.75 (3Н, з), 5.48 (2Н, з), 7.25 (2Н, б, 1=8.3Ш), 7.35 (1Н, ΐ, 1=7.4Ш), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.60-7.66 (7Н, т),
7.68-7.75 (2Н, т), 7.82-7.99 (2Н, т), 8.19 (1Н, б, 1=1.6Нг), 12.43 (1Н, з).
ИК (КВг): 1685 см-1.
Т.пл. 218,8-220,4°С.
Пример 176. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-этилтиобензимидазола (238).
Тем же способом, что в примере 175, из 0,240 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-меркаптобензимидазола и
0,117 г этилиодида получают 0,225 г 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-этилтиобензимидазола (238).
Свойства соединения (238) '11 ЯМР (ДМСО-бе, δ): 1.39 (3Н, ΐ,
1=7.3Ш), 3.37 (2Н, ф 1=7.3Ш), 5.47 (2Н, з), 7.24 (2Н, б, 1=8.1Нг), 7.35 (1Н, ΐ, 1=7.1Нг), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.6Н), 7.57-7.68 (8Н, т), 7.75 (1Н, б, 1=8.4Н), 7.98 (2Н, б, 1=7.5Ш), 8.15 (1Н, з),
12.43 (1Н, з).
ИК (КВг): 1686 см-1.
Т.пл. 125,5-129,5°С.
Пример 177. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-нпропилтиобензимидазола (239).
Тем же способом, что в примере 175, из 0,220 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-меркаптобензимидазола и
0,117 г н-пропилиодида получают 0,156 г 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-н-пропилтиобензимидазола (239).
Свойства соединения (239) '|| ЯМР (ДМСО-бе, δ): 0.97 (3Н, ΐ,
1=7.4Н), 1.76 (2Н, ф 1=7.2Ш), 3.29-3.36 (2Н,
т), 5.48 (2Н, з), 7.24 (2Н, б, 1=8.3Ш), 7.35 (1Н, ΐ,
121
122
1=7.3Ηζ), 7.44 (2Η, ί, 1=7.4Ηζ), 7.58-7.71 (8Н, т), 7.74 (1Н, 66, 1=8.5 ап6 1.7Ηζ), 7.99 (2Η, 6, 1=7.7Ηζ), 8.17 (1Η, 8), 12.43 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1690 см-1.
Т.пл. 106,0-111,5°С.
Пример 178. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-н-гексилтиобензимидазола (240).
Тем же способом, что в примере 175, из 0,250 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-меркаптобензимидазола и
0,166 г н-гексилиодида получают 0,212 г 6бензолсульфонил-1-(бифенил-4-илметил)-2-нгексилтиобензимидазола (240).
Свойства соединения (240) !Н ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.82 (3Н, ί, 1=7.9Ηζ), 1.19-1.33 (4Н, т), 1.33-1.44 (2Η, т),
1.68-1.75 (2Η, т), 3.30-3.43 (2Н, т), 5.48 (2Н, 8), 7.23 (2Η, 6, 1=8.2Ηζ), 7.35 (1Η, ί, 1=7.1Ηζ), 7.44 (2Η, ί, 1=7.6Ηζ), 7.60-7.75 (9Η, т), 8.00 (2Η, 6, 1=7.7Ηζ), 8.19 (1Η, 8), 12.44 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1688 см-1.
Т.пл. 139,5-141,0°С (разл.).
Пример 179. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-бензимидазола (241).
Смесь 0,400 г №бензолсульфонил-4амино-3-(бифенил-4-ил-метиламино)бензамида и 2 мл муравьиной кислоты перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют и осаждают метанолом. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,243 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)бензимидазола (241).
Свойства соединения (241) !Н ЯМР (ДМСО-66, δ): 5.60 (2Η, 8), 7.35 (1Η, ί, 1=7.2Ηζ), 7.39 (2Η, 6, 1=8.2Ηζ), 7.44 (2Η, ί, 1=7.6Ηζ), 7.61-7.77 (9Н, т), 8.00 (2Н, 6, 1=7.7Ηζ), 8.26 (1Η, 8), 8.66 (1Н, 8), 12.5 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1683 см-1.
Т.пл. 141,5-143,6°С.
Пример 180. Синтез 1-(4-бензилоксибензил) -2 -метил-6-[(2-пиридилметил)карбамо ил] бензимидазола (242).
К 0,434 г №(2-пиридилметил)-4-ацетиламино-3-(4-бензилоксибензиламино)бензамида добавляют 4 мл уксусной кислоты и 8 мл этанола и смесь перемешивают при 90°С в течение 7 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. К остатку для кристаллизации добавляют этилацетат и эфир. Кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,375 г 1-(4-бензилоксибензил)-2метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (242).
Свойства соединения (242) !Н ЯМР (СПС13, δ): 2.59 (3Н, 8), 4.78 (2Н, 6, 1=4.8Ηζ), 5.01 (2Η, 8), 5.31 (2Н, 8), 6.89 (2Н, 6, 1=8.7Ηζ), 6.99 (2Η, 6, 1=8.6Ηζ), 7.21 (1Н, 66, 1=5.1 ап6 7.4Ηζ), 7.29-7.42 (6Н, т), 7.62 (1Η, Ьг
ί), 7.65-7.75 (3Η, т), 7.98 (1Η, 8), 8.57 (1Η, 6, 1=4.1Ηζ).
ИК (КВг): 1640 см-1.
Т.пл. 169,0-170,0°С.
Пример 181. Синтез 2-метил-1-(3,4-метилендиоксибензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (243).
К 0,490 г №(2-пиридилметил)-4-ацетиламино-3-(3,4-метилендиоксибензиламино)бензамида добавляют 2 мл уксусной кислоты и 5 мл метанола и смесь перемешивают при 70°С в течение 8 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 9:1) и затем кристаллизуют из этилацетата. Кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,270 г 2метил-1 -(3,4-метилендиоксибензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (243).
Свойства соединения (243) 1Η ЯМР (СОС13, δ): 2.59 (3Н, 8), 4.78 (2Н, 6, 1=4.8Ηζ), 5.28 (2Η, 8), 5.93 (2Н, 8), 6.51 (1Η, 6, 1=1.6Ηζ), 6.55 (1Η, 66, 1=1.4 ап6 7.9Ηζ), 6.72 (2Η, 6, 1=8.0Ηζ), 7.22 (1Η, 66, 1=6.7 ап6 5.0Ηζ), 7.34 (1Η, 6, 1=7.7Ηζ), 7.62 (1Η, Ьг ί), 7.67-7.75 (3Н, т), 7.96 (1Н, 6, 1=1.1Ηζ), 8.58 (1Η, 6, 1=4.9Ηζ).
ИК (КВг): 1637 см-1.
Т.пл. 190,5-192,0°С.
Пример 182. Синтез 2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]-1-[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил]бензимидазола (244).
Тем же способом, что в примере 180, из 0,50 г №(2-пиридилметил)-4-ацетиламино-3-[4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламино]бензамида получают 0,33 г 2-метил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил] -1-[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил] бензимидазола (244).
Свойства соединения (244) 1Н ЯМР (СОС13, δ): 2.58 (3Н, 8), 4.58 (2Η, 6, 1=5.9Ηζ), 5.62 (2Η, 8), 7.24 (1Η, 66, 1=7.3 ап6 5.0Ηζ), 7.28-7.33 (3Η, т), 7.64 (1Η, 6, 1=8.4Ηζ), 7.73 (1Η, 6ί, 1=7.7 ап6 1.6Ηζ), 7.81 (1Η, 66, 1=8.4 ап6 1.3Ηζ), 8.10 (1Η, 6, 1=8.2Ηζ), 8.13 (1Η, 8), 8.49 (1Η, 6, 1=4.2Ηζ), 9.04 (1Η, ί, 1=5.9Ηζ), 9.58 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1642 см-1.
Т.пл. 216,0-217,0°С.
Пример 183. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2,4-дифторбензил)-2-метилбензимидазола (245).
№Бензолсульфонил-4-ацетиламино-3-(2,4дифторбензиламино)бензамид (0,370 г) растворяют в смеси 3,3 г 10% соляной кислоты, 6 мл этанола и 4 мл воды, а затем добавляют к раствору 0,5 г 35% соляной кислоты. Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. К реационному раствору, чтобы сделать его щелочным, добавляют 20% водный раствор гидрокарбоната калия. Затем рН этого раствора доводят до 5-6 с
123
124 помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,182 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2,4-дифторбензил)-2-метилбензимидазола (245).
Свойства соединения (245)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.53 (3Н, к), 5.56 (2Н, к), 6.95-7.01 (1Η, т), 7.04 (1Η, 6ϊ, 1=8.7 апб 1.4Ηζ), 7.32 (1Η, 6ϊ, 1=10.7 апб 2.1Ηζ), 7.59-7.66 (3Н, т), 7.68-7.74 (2Η, т), 8.00 (2Η, б, 1=8.1Ηζ), 8.13 (1Η, к), 12.43 (1Η, к).
ИК (КВг): 1686 см-1.
Т.пл. 234,5-235,5°С (разл.).
Пример 184. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-фенилбензимидазола (246).
К раствору 0,500 г №бензолсульфонил-4амино-3-(бифенил-4-илметиламино)бензамида в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют триэтиламин (0,115 г) и 0,200 г бензоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляют водный раствор гидрокарбоната калия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси воды с метанолом и рН раствора доводят до 5-6 с помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы собирают и сушат и получают 0,393 г сырого №бензолсульфонил-4-бензоиламино-3(бифенил-4-илметиламино)бензамида. Этот неочищенный продукт превращают в 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4-илметил)-2-фенилбензимидазол [(246), 0.270 г] тем же способом, что в примере 183.
Свойства соединения (246)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 5.70 (2Н, к), 7.07 (2Н, б, 1=8.2Ηζ), 7.32-7.37 (1Η, т), 7.43 (2Η, ΐ, 1=5.7Ηζ), 7.53-7.58 (2Н, т), 7.58-7.65 (7Η, т),
7.68-7.72 (1Η, т), 7.77 (2Η, бб, 1=7.5 апб 1.5Ηζ), 7.81-7.83 (2Η, т), 7.98-8.02 (2Η, т), 8.22 (1Η, к), 12.47 (1Η, к).
ИК (КВг): 1690 см-1.
Т.пл. 138,5-139,5°С.
Пример 185. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1 -(2-нитробензил)бензимидазола (247).
Тем же способом, что в примере 183, из 0,79 г №бензолсульфонил-4-ацетиламино-3-(2нитробензиламино)бензамида получают 0,237 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-(2нитробензил)бензимидазола (247).
Свойства соединения (247)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.48 (3Н, к), 5.01 (2Н, к), 5.93 (2Н, к), 6.28-6.30 (1Н, т), 7.55-7.62 (4Н, т), 7.64-7.74 (3Н, т), 7.97 (2Н, б, 1=8.0Ηζ), 8.10 (1Η, к), 8.22-8.28 (1Н, т), 12.39 (1Н, к).
ИК (КВг): 1686 см-1.
Т.пл. 269,5-272,5°С (разл.).
Пример 186. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1 -бензилбензимидазола (248).
Тем же способом, что в примере 183, из 0,38 г №бензолсульфонил-4-ацетиламино-3бензиламинобензамида получают 0,222 г 6бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1 -бензилбензимидазола (248).
Свойства соединения (248)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.54 (3Η, к), 5.55 (2Н, к), 7.12 (2Н, б, 1=7.9Ηζ), 7.28 (1Η, ΐ, 1=7.3Ηζ), 7.34 (2Η, ΐ, 1=7.0Ηζ), 7.61-7.66 (3Н, т),
7.69-7.76 (2Η, т), 8.00 (2Η, б, 1=7.9Ηζ), 8.18 (1Η, к).
ИК (КВг): 1695 см-1.
Т.пл. 260,0-262,0°С (разл.).
Примеры 187 и 188. Синтез 6бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1 -(4нитробензил)бензимидазола (249) и калиевой соли 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1 (4-нитробензил)бензимидазола (250).
Тем же способом, что в примере 183, из 0,505 г №бензолсульфонил-4-ацетиламино-3-(4нитробензиламино)бензамида получают 0,255 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-(4нитробензил)бензимидазола (249) в виде кристаллов. Затем концентрируют фильтрат и получают 0,136 г калиевой соли 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1 -(4-нитробензил)бензимидазола (250) в виде кристаллов.
Свойства соединения (249)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.50 (3Н, к), 5.70 (2Η, к), 7.30 (2Η, б, 1=8.7Ηζ), 7.52 (2Η, ΐ, 1=7.6Нг), 7.57 (2Н, б, 1=8.3Ηζ), 7.76 (1Η, бб, 1=8.4 апб 1.4Ηζ), 7.92 (2Η, б, 1=7.3Ηζ), 8.05 (1Η, к), 8.20 (2Η, б, 1=8.7Ηζ), 12.43 (1Η, к).
ИК (КВг): 1686 см-1.
Т.пл. 164,5-167,0°С.
Свойства соединения (250)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.51 (3Н, к), 5.68 (2Η, к), 7.28 (2Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.32-7.41 (3Н, т), 7.46 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 7.78-7.86 (3Н, т), 7.91 (1Η, к), 8.20 (2Η, б, 1=8.5Ηζ).
ИК (КВг): 1594 см-1.
Т.пл. 326,0-328,0°С (разл.).
Пример 189. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(4-бензилоксибензил)-2-метилбензимидазола (251).
Смесь, содержащую 0,500 г калиевой соли №бензолсульфонил-3-амино-4-ацетиламинобензамида, 0,470 г 4-бензилоксибензилбромида, 0,925 г 20% водного раствора гидрокарбоната калия и 3 мл Ν,Ν-диметилформамида, перемешивают при 90°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют и очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 9:1) и получают сырой Νбензолсульфонил-4-ацетиламино-3-(4-бензилоксибензиламино)бензамид. Этот сырой продукт циклизуют тем же способом, что в примере 183, и получают 0,160 г 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(4-бензилоксибензил)-2-метилбензимидазола (251).
125
126
Свойства соединения (251) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2.54 (3Н, 8), 5.05 (2Η, 8), 5.44 (2Н, 8), 7.09 (2Н, а, 1=8.7Ηζ), 7.32 (2Η, а, 1=7.0Ηζ), 7.29-7.44 (5Н, т), 7.58-7.67 (3Н, т), 7.68-7.75 (2Н, т), 7.79-8.02 (2Н, т), 8.18 (1Н, 8), 12.46 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1685 см-1.
Т.пл. 111,0-114,0°С.
Пример 190. Синтез 2-метил-5-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (252).
К смеси 1,00 г неочищенного N-(2пиридилметил)-4-ацетиламино-3-нитробензамида, 8 мл уксусной кислоты и 12 мл этанола добавляют 5% палладий-на-угле (0,10 г) и раствор перемешивают в атмосфере водорода при 80°С в течение 7 ч. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации и концентрируют фильтрат. К остатку для кристаллизации добавляют этилацетат. Кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,57 г 2метил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (252).
Свойства соединения (252) '11 ЯМР (СЭС13, δ): 2.52 (3Η, 8), 4.59 (2Н, а, 1=5.9Ηζ), 7.26 (1Η, аа, 1=7.1 апа 5.1Ηζ), 7.33 (1Η, а, 1=7.8Ηζ), 7.50 (1Η, а, 1=8.4Ηζ), 7.72-7.78 (2Η, т) , 8.08 (1Η, 8), 8.51 (1Η, а, 1=4.8Ηζ), 9.04 (1Η, ΐ, 1=5.8 Ηζ), 12.44 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1641 см-1.
Т.пл. 212,0-215,0°С.
Примеры 191 и 192. Синтез 1бензолсульфонил-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (253) и 1-бензолсульфонил-2-метил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (254).
К 1,00 г 1-метил-5-[(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазола добавляют 10 мл дихлорметана и 0,760 г триэтиламина и к этой смеси по каплям добавляют 0,994 г бензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 ч и реакционный раствор три раза промывают водой, а затем водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 9:1) и получают 1,380 г смеси 1бензолсульфонил-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола и 1-бензолсульфо нил-2-метил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола. Затем эту смесь очищают посредством колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 100:3) и получают 0,550 г маслянистого 1-бензолсульфонил-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (253) и 0,540 г маслянистого 1-бензолсульфонил-2-метил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (254). Эти маслянистые продукты растворяют в 1,5 мл ме тиленхлорида и кристаллизуют из диэтилового эфира.
Свойства соединения (253) '11 ЯМР (СЭС13, δ) 2.84 (3Η, 8), 4.81 (2Η, а, 1=4.8Ηζ), 7.24 (1Η, аа, 1=5.1 апа 7.3Ηζ), 7.37 (1Η, а, 1=7.7Ηζ), 7.53 (2Η, аа, 1=7.9 апа 7.5Ηζ),
7.63- 7.74 (2Η, т), 7.85 (1Η, аа, 1=8.4 апа 1.2Ηζ), 7.97 (2Η, аа, 1=9.6 апа 1.1Ηζ), 8.58-8.61 (2Η, т).
ИК (КВг): 1636 см-1.
Т.пл. 163,4-164,3°С.
Свойства соединения (254) '11 ЯМР (СЭС13, δ): 2.83 (3Н, 8), 4.78(2Н, а, 1=4.7Ηζ), 7.23 (1Н, аа, 1=4.9 апа 8.6Ηζ), 7.34 (1Η, а, 1=7.9Ηζ), 7.53 (2Η, аа, 1=7.5 апа 8.4Ηζ),
7.64- 7.75 (3Η, т), 7.91-7.96 (3Η, т), 8.10 (1Н, а, 1=9.1Ηζ), 8.14 (1Η, а, 1=1.3Ηζ), 8.56 (1Η, аа, 1=4.9 апа 1.0Ηζ).
ИК (КВг): 1657 см-1.
Т.пл. 88,3-91,3°С.
Примеры 193 и 194. Синтез 2-метил-1 -(4нитробензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (255) и 2-метил-1-(4-нитробензил)-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (256).
К 3,56 г 2-метил-5-[(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазола добавляют 10 мл Ν,Ν-диметилформамида, 3,24 г 4-нитробензилбромида и 2,52 г гидрокарбоната натрия и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор разделяют посредством добавления хлороформа и воды. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 4:1) и получают смесь 2-метил-1-(4-нитробензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола и 2-метил-1-(4нитробензил)-5-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола. Затем эту смесь разделяют на изомеры положения посредством колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 85:15), Каждый из изомеров положения перекристаллизовывают из смеси хлороформа и диэтилового эфира и получают 1,37 г 2-метил-1-(4-нитробензил)-6-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазола (255) и 1,19 г 2метил-1-(4-нитробензил)-5-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазола (256).
Свойства соединения (255) '11 ЯМР (СОС13, δ): 2.59 (3Η, 8), 4.77 (2Н, а, 1=4.8Ηζ), 5.48 (2Η, 8), 7.09 (2Η, а, 1=8.7Ηζ), 7.22 (1Η, аа, 1=7.2 апа 4.9Ηζ), 7.33 (1Η, а, 1=7.8Ηζ),
7.66-7.70 (2Η, т), 7.73 (1Η, аа, 1=8.4 апа 1.5Ηζ), 7.78 (1Η, а, 1=8.4Ηζ), 7.91 (1Η, а, 1=1.2Ηζ), 8.158.19 (2Н, т), 8.56 (1Η, а, 1=4.6Ηζ).
ИК (КВг): 1652 см-1.
Т.пл. 116,1-119,1°С.
Свойства соединения (256) '11 ЯМР (СПС13, δ): 2.59 (3Η, 8), 4.79 (2Η, а, 1=4.8Ηζ), 5.46 (2Η, 8), 7.17-7.24 (4Η, т), 7.35
127
128 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.69 (2Η, άΐ, 1=7.6 αηά 1.7Ηζ),
7.83 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 8.19 (2Η, ά, 1=8.6Ηζ), 8.26 (1Η, ά, 1=1.3Ηζ), 8.57 (1Η, ά, 1=4.8Ηζ).
ИК (КВг): 1634 см-1.
Т.пл. 203,7-206,3°С.
Примеры 195 и 196. Синтез 2-метил-1-(2фенилэтил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (257) и 2-метил-1-(2-фенилэтил)-
5- [(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (258).
Тем же способом, что в примерах 193 и 194, из 2,00 г 2-метил-5-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазола и 15,0 г фенетилиодида получают 0,30 г 2-метил-1-(2-фенилэтил)-
6- [(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (257) и 0,23 г 2-метил-1-(2-фенилэтил)-5-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (258).
Свойства соединения (257) 'Н ЯМР (СПС13, δ): 2.17 (3Н, 8), 3.10 (2Н, ΐ, 1=6.8Ηζ), 4.35 (2Η, ΐ, 1=6.8Ηζ), 4.82 (2Η, ά, 1=4.8Ηζ), 6.92-6.97 (2Η, т), 7.21-7.28 (4Н, т), 7.38 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.78 (1Η, Ьг ΐ), 7.68-7.73 (3Н, т), 7.98 (1Н, ά, 1=0.9Ηζ), 8.60 (1Η, άά, 1=1.0 αηά 4.9Ηζ).
ИК (чистый): 1633 см-1.
Жидкость.
Свойства соединения (258) 'Н ЯМР (СПС13, δ): 2.19 (3Н, 8), 3.08 (2Н, ΐ, 1=6.8Ηζ), 4.35 (2Н, ΐ, 1=6.8Ηζ), 4.81 (2Η, ά, 1=4.8Ηζ), 6.91-6.96 (2Η, т), 7.19-7.26 (4Н, т),
7.31 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.36 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.647.73 (2Η, т), 7.85 (1Η, άά, 1=1.7 αηά 8.4Ηζ), 8.19 (1Η, ά, 1=1.3Ηζ), 8.58 (1Η, ά, 1=4.0Ηζ).
ИК (чистый): 1643 см-1.
Жидкость.
Примеры 197 и 198. Синтез 1-(2,4дифторбензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазола (259) и 1-(2,4-дифторбензил)-2-метил-5-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазола (260).
Тем же способом, что в примерах 193 и 194, из 1,00 г 2-метил-5-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазола и 1,00 г 2,4-дифторбензилбромида получают 0,25 г 1-(2,4дифторбензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил] бензимидазола (259) и 0,25 г 1-(2,4дифторбензил)-2-метил-5-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазола (260).
Свойства соединения (259) 'Н ЯМР (СБС1з, δ): 2.62 (3Н, 8), 4.78 (2Η, ά, 1=4.7Ηζ), 5.38 (2Η, 8), 6.73-6.79 (2Η, т), 6.88 (1Η, ΐ, 1=10.0Ηζ), 7.24 (1Η, άά, 1=7.3 αηά 5.1Ηζ), 7.35 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.67-7.76 (4Η, т), 7.97 (1Η, 8), 8.58 (1Η, ά, 1=4.4Ηζ).
ИК (КВг): 1642 см-1.
Т.пл. 98,0-104,0°С.
Свойства соединения (260) 'Н ЯМР (СПС13, δ): 2.62 (3Η, 8), 4.79 (2Η, ά, 1=4.7Ηζ), 5.35 (2Η, 8), 6.72-6.81 (2Η, т), 6.89 (1Η, ΐ, 1=9.8Ηζ), 7.22 (1Η, ΐ, 1=6.2Ηζ), 7.28 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.34 (1Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.63-7.71 (2Η,
т), 7.83 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.97 (1Η, 8), 8.57 (1Η, ά, 1=4.7Ηζ).
ИК (КВг): 1647 см-1.
Т.пл. 143,5-144,0°С.
Примеры 199 и 200. Синтез 1-(4аминобензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазола (261) и 1-(4-аминобензил)-2-метил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (262).
К 2,32 г смеси 2-метил-1-(4-нитробензил)6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола и 2-метил-1-(4-нитробензил)-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола добавляют 30 мл метанола и 0,20 г 5% палладия-на-угле и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре до тех пор, пока исходные вещества не исчезнут. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации и фильтрат концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают посредством колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 85:15) и разделяют 1-(4-аминобензил)-2метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол и 1-(4-аминобензил)-2-метил-5-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазол. Каждое из этих соединений кристаллизуют из смеси хлороформа и диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрацией и сушат и получают 0,354 г 1-(4-аминобензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (261) и 0,330 г 1-(4-аминобензил)-2-метил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (262).
Свойства соединения (261) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 3.00 (3Н, 8), 4.98 (2Н, 8), 5.88 (2Η, 8), 7.55 (2Н, ά, 1=8.6Ηζ), 7.69 (2Η, ά, 1=8.6Ηζ), 7.90 (1Η, ά, 1=8.6Ηζ), 7.96 (1Η, άΐ, 1=7.1 αηά 0.6Ηζ), 8.12 (1Η, 1=8.0Ηζ), 8.18 (1Η, άά, 1=8.5 αηά 1.4Ηζ), 8.55 (1Η, άΐ, 1=8.0 αηά 1.7Ηζ), 8.62 (1Η, ά, 1=1.1Ηζ), 8.77 (1Η, άά, 1=5.9 αηά 1.1Ηζ).
ИК (КВг): 1643 см-1.
Т.пл. 180,0-181,0°С.
Свойства соединения (262) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 3.00 (3Н, 8), 5.01 (2Η, 8), 5.83 (2Н, 8), 7.47 (2Н, ά, 1=8.5Ηζ), 7.78 (2Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.78 (1Η, ά, 1=8.9Ηζ), 7.97 (1Η, άΐ, 1=7.2 αηά 0.7Ηζ), 8.13 (1Η, 1=8.1Ηζ), 8.15 (1Η, ά, 1=8.9Ηζ), 8.51 (1Η, 8), 8.55 (1Η, άΐ, 1=7.9 αηά 1.6Ηζ), 8.77 (1Η, ά, 1=5.8Ηζ).
ИК (КВг): 1639, 1612 см-1.
Т.пл. 168,0-171,0°С.
Пример 201. Синтез 1-[4-(бензолсульфониламино)бензил]-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (263).
К раствору 0,340 г 1-(4-аминобензил)-2метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазола в 10 мл хлороформа добавляют триэтиламин (0,185 г) и бензолсульфонилхлорид (0,210
г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. К смеси добавляют воду,
129
130 чтобы остановить реакцию, и реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают три раза водой, сушат и концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смесь этилацетата с метанолом в соотношении от 100:1 до 4:1) и получают 0,300 г 1-[4(бензолсульфониламино)бензил]-2-метил-6-[(2пиридилметил)карбамоил]бензимидазола (263).
Свойства соединения (263) '|| ЯМР (СОС13, δ): 2.53 (3Н, 8), 4.78 (2Н, б, 1=4.8½). 5.28 (2Н, 8), 6.90 (2Н, 1, 1=8.6Ш), 6.99 (2Н, б, 1=8.5½). 7.11 (1Н, 8), 7.23 (1Н, бб, 1=5.5 апб 7.2½) 7.34 (1Н, б, 1=7.7Ш), 7.40 (2Н, 1, 1=8.1Ш), 7.50 (1Н, 1, 1=7.5½) 7.66-7.74 (6Н, т), 7.92 (1Н, 8), 8.56 (1Н, б, 1=4.8½).
ИК (КВг): 1642 см-1.
Т.пл. 204,4-206,5°С.
Пример 202. Синтез 6-бензолсульфониламинометил-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (264).
К раствору 0,667 г амида бензолсульфоновой кислоты в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида при комнатной температуре добавляют 0,127 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют 0,648 г гидрохлорида 1-(2-хлорбензил)-6-хлорметил-2-метилбензимидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционному раствору добавляют воду, чтобы остановить реакцию, и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат) и получают 0,240 г 6-бензолсульфониламинометил-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (264).
Свойства соединения (264) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.42 (3Н, 8), 4.02 (2Н, т), 4.02 (2Н, т), 5.44 (2Н, 8), 6.36 (1Н, б, 1=7.7½) 7.03 (1Н, б, 1=8.4½) 7.18 (1Н, 8), 7.21 (1Н, 1), 7.33 (1Н, 1), 7.59-7.43 (5Н, т), 7.73 (2Н, б, 1=7.5½) 8.08 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1522 см-1.
Т.пл. 164,5-167,0°С.
Пример 203. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)аминометил]бензимидазола (265).
К раствору 0,597 г 1-(бифенил-4-илметил)6-хлорметил-2-метилбензимидазола и 0,350 г карбоната калия в 3 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 2-аминометилпиридин (0,372 г) и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывают водой и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 9:1) и пере кристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана. Получают 0,300 г 1-(бифенил-4-илметил)-
2-метил-6-[(2-пиридилметил)аминометил] бензимидазола (265).
Свойства соединения (265) '11 ЯМР (СОС13, δ): 2.57 (3Н, 8), 3.91 (2Н, 8), 3.93 (2Н, 8), 5.35 (2Н, 8), 7.08-7.14 (3Н, т), 7.23 (2Н, б, 1=7.3½) 7.30-7.35 (2Н, т), 7.41(2Н, 1), 7.50-7.55 (4Н, т), 7.57 (1Н, б1, 1=1.8 апб 7.6½) 7.68 (1Н, б, 1=8.1½) 8.53 (1Н, б, 1=4.9½).
ИК (КВг): 1618 см-1.
Т.пл. 104,5-106,0°С.
Пример 204. Синтез №бензолсульфонил-3[1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ил] пропионамида (266).
К раствору 0,607 г Ν-бензолсульфонил-Ь (2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-акриламида в 150 мл этанола добавляют 5% палладий-на-угле (0,500 г) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 43 ч. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в смеси 20% водного раствора гидрокарбоната калия и метанола и доводят его рН до 5-6 с помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,250 г №бензолсульфонил-3-[1-(2-хлорбензил)2-метилбензимидазол-6-ил]пропионамида (266).
Свойства соединения (266) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.45 (3Н, 8), 2.52 (2Н, 1), 2.78 (2Н, 1), 5.37 (2Н, 8), 6.88 (1Н, б, 1=8.4½) 7.08 (2Н, б, 1=7.4½) 7.22-7.34 (3Н, т), 7.36 (1Н, 1, 1=8.1½) 7.55 (2Н, 1), 7.67 (1Н, 1),
7.84 (2Н, б, 1=7.6½) 12.04 (1Н, Ьг 8).
ИК (КВг): 1715 см-1.
МС (РАВ): т/е 468 (М+1).
Т.пл. 229,8-233,0°С.
Пример 205. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил) бензил]бензимидазола (267).
Тем же способом, что в примере 183, из 0,382 г №бензолсульфонил-4-ацетиламино-3-[4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензиламино]бензамида получают 0,279 г 6-бензолсульфонилкарбамоил2-метил-1 -[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензил] бензимидазола (267).
Свойства соединения (267) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.56 (3Н, 8), 5.62 (2Н, 8), 7.28 (2Н, б, 1=8.2½) 7.58-7.63 (3Н, т), 7.67 (1Н, 1, 1=7.3½) 7.74 (1Н, бб, 1=8.5 апб 1.2½) 7.99 (2Н, бб, 1=8.4 апб 1.2½) 8.10 (2Н, б, 1=8.2½) 8.19 (1Н, 8), 9.58 (1Н, 8), 12.47 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1617, 1556 см-1.
Т.пл. 258,5-260,0°С (разл.)
Пример 206. Синтез натриевой соли 1-(2хлорбензил)-2-метил-6-(8-хинолинсульфонилкарбамоил)бензимидазола (268).
131
132
Тем же способом, что в примере 141, из 0,450 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензамидазола, 0,485 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,625 г 8-хинолинсульфонамида и 0,457 г диазабициклоундекана получают 0,400 г натриевой соли 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-(8хинолинсульфонилкарбамоил)бензимидазола (268).
Свойства соединения (268)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 2.42 (3Н, 8), 5.48 (2Н, 8), 6.32 (1Н, й, 1=7.7Ηζ), 7.17 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.30 (1Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.42 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.48 (1Η, йй, 1=4.2 апй 8.2Ηζ), 7.53 (1Η, й, 1=8.0Ηζ), 7.64 (1Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.79 (1Η, й, 1=8.5Ηζ), 7.88 (1Η, 8), 8.04 (1Η, й, 1=8.1Ηζ), 8.33-8.37 (2Η, т), 8.85 (1Η, йй).
ИК (КВг): 1594 см-1.
МС (РАВ): т/е 513 (М+1).
Т.пл. 348-352°С (разл.).
Пример 207. Синтез натриевой соли 6-(4трет-бутилбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола (269).
Тем же способом, что в примере 141, из 0,450 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензамидазола, 0,486 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,640 г 2-трет-бутилбензолсульфонамида и 0,657 г диазабициклоундекана получают 0,280 г натриевой соли 6-(4-третбутилбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (269).
Свойства соединения (269)
Ή ЯМР (ДМСО-й6, δ): 1.25 (9Н, 8), 2.46 (3Н, 8), 5.51 (2Н, 8), 6.37 (1Н, й, 1=7.7Ηζ), 7.18 (1Η, ΐ), 7.31 (1Η, ΐ), 7.34 (2Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.44 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.54 (1Η, й, 1=8.0Ηζ), 7.69 (2Η, й, 1=8.5Ηζ), 7.78-7.82 (2Η, т).
ИК (КВг): 1596 см-1.
МС (РАВ): т/е 518 (М+1).
Т.пл. 359,5-362°С.
Пример 208. Синтез 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-[4-(трифторметил)бензил] бензимидазола (270).
Тем же способом, что в примере получения 32, из 0,50 г №бензолсульфонил-4ацетиламино-3-аминобензамида и 0,418 г 4(трифторметил)бензилбромида получают 0,30 г сырого №бензолсульфонил-4-ацетиламино-3-[4(трифторметил)бензиламино]бензамида. Когда это неочищенное вещество растворяют в метаноле и оставляют стоять, выпадают кристаллы. Эти кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,160 г 6бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]бензимидазола (270).
Свойства соединения (270)
Ή ЯМР (ДМСО-й6, δ): 2.51 (3Н, 8), 5.66 (2Η, 8), 7.28 (2Η, й, 1=8.1Ηζ), 7.59-7.65 (3Н, т),
7.67-7.75 (4Н, т), 7.99 (2Η, й, 1=7.5Ηζ), 8.14 (1Η, й, 1=1.0Ηζ), 12.43 (1Η, 8).
ИК (КВг): 1618, 1550 см-1.
Т.пл. 278,5-280,0°С.
Пример 209. Синтез гидрохлорида 2бензил-6-карбокси-1 -метилбензимидазола (271).
К раствору 0,340 г 2-бензил-6этоксикарбонил- 1-метилбензимидазола в 4 мл этанола добавляют 5% водный раствор гидроксида натрия (2,8 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подкисляют 1Ν соляной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол для экстракции органического вещества. Этанол отгоняют при пониженном давлении и получают 0,300 г гидрохлорида 2-бензил-6-карбокси-1 -метилбензимидазола (271).
Свойства соединения (271)
Ή ЯМР (ДМСО-йе, δ): 4.00 (3Н, 8), 4.62 (2Н, 8), 7.33 (1Н, т), 7.35-7.45 (4Н, т), 7.83 (1Н, й, 1=8.4Ηζ), 8.06 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 8.42 (1Н, 8), 13.3 (1Η, Ьг 8).
Пример 210. Синтез 5-бензолсульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазола (272).
Смесь 0,500 г №бензолсульфонил-4ацетиламино-3-аминобензамида, 3,9 г 35% соляной кислоты, 15 мл метанола и 12 мл воды перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната калия. Выпавшие кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,404 г 5-бензолсульфонилкарбамоил2-метилбензимидазола (272).
Свойства соединения (272)
Ή ЯМР (ДМСО-йе, δ): 2.79 (3Н, 8), 7.647.68 (2Н, т), 7.72-7.76 (1Н, т), 7.81 (1Η, й, 1=8.7Ηζ), 7.94 (1Η, йй, 1=1.6 апй 8.7Ηζ), 8.028.05 (2Н, т), 8.30 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1701 см-1.
Т.пл. 223,0-227,5°С.
Пример получения 45. Получение этил-3метоксиацетиламино-4 -нитробензоата.
Этил-3-метоксиацетиламино-4-нитробензоат (18,7 г) получают из 15,0 г этил-3-амино-4нитробензоата и 15,0 г метоксиацетилхлорида таким же способом, как в примере получения 12.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СВС13, δ): 1.42 (3Η, ΐ, 1=7.2Ηζ), 3.58 (3Н, 8), 4.11 (2Η, 8), 4.43 (2Н, φ 1=7.2Ηζ),
7.85 (1Η, йй, 1=1.6 апй 8.7Ηζ), 8.27 (1Η, й, 1=8.7Ηζ), 9.44 (1Η, й, 1=1.6Ηζ), 11.15 (1Η, 8).
Пример 211. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазола (273).
Неочищенный этил-3 -[№(бифенил-4илметил)метоксиацетиламино]-4 -нитробензоат (2,02 г) получают из 2,00 г этил-3-метоксиацетиламино-4-нитробензоата и 2,98 г 4бифенилметилбромида таким же способом, как в примере получения 14. Затем тем же способом, что в примере 24, получают 1,44 г неочищенного 1-(бифенил-4-илметил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазола (273).
133
134
Пример 212. Синтез 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2-метоксиметилбензимидазола (274).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,44 г неочищенного 1-(бифенил-4-илметил)-6этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазола получают 0,864 г 1-(бифенил-4-илметил)-6карбокси-2-метоксиметилбензимидазола (274).
Свойства соединения (274) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 3.35 (3Н, к), 4.77 (2Н, к), 5.68 (2Н, к), 7.25 (2Н, ά, 1=8.3Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.44 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.61-7.66 (4Η, т), 7.74 (1Η, ά, 1=8.6Ηζ), 7.83 (1Η, άά, 1=1.6 аий 8.5Ηζ), 8.08 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ), 12.83 (1Η, к).
Пример 213. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-2метоксиметилбензимидазола (275).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2метоксиметилбензимидазола, 0,348 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,294 г 1-бутансульфонамида и 0,327 г диазабициклоундекана получают 0,429 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-(1бутансульфонилкарбамоил)-2-метоксиметилбензимидазола (275).
Свойства соединения (275) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 0.84 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.35-1.42 (2Н, т), 1.62-1.70 (2Η, т), 3.33 (3Η, к), 3.51 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 4.74 (2Η, к),
5.65 (2Η, к), 7.26 (2Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ, 1=7.3Ηζ), 7.44 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.62-7.67 (4Н, т), 7.78 (1Н, ά, 1=8.6Ηζ), 7.84 (1Η, άά, 1=1.5 Ηηά 8.4Ηζ), 8.24 (1Η, ά, 1=1.5Ηζ), 12.01 (1Η, к).
ИК (КВг): 1684 см-1.
Т.пл. 176,0-178,5°С.
Пример 214. Синтез 1-(4-бензилоксибензил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазола (276).
Неочищенный этил-3 - [N-(4 -бензилоксибензил)метоксиацетиламино]-4-нитробензоат (2,14 г) получают из 2,00 г этил-3-метоксиацетиламино-4-нитробензоата и 3,30 г 4бензилоксибензилхлорида таким же способом, как в примере получения 14. Затем тем же способом, что в примере 24, получают 1,66 г неочищенного 1-(4-бензилоксибензил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазола (276).
Пример 215. Синтез 1-(4-бензилоксибензил)-6-карбокси-2-метоксиметилбензимидазола (277).
Тем же способом, что в примере 53, из 3,75 г неочищенного 1-(4-бензилоксибензил)-6этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазола получают 2,64 г 1-(4-бензилоксибензил)-6карбокси-2-метоксиметилбензимидазола (277).
Свойства соединения (277) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 3.34 (3Н, к), 4.74 (2Н, к), 5.05 (2Н, к), 5.53 (2Н, к), 6.97 (2Н, ά, 1=8.7Ηζ), 7.15 (2Н, ά, 1=8.7Ηζ), 7.31 (1Η, ΐ, 1=7.2Ηζ), 7.41 (2Η, ά, 1=7.2Ηζ), 7.71 (1Η, ά,
1=8.4Ηζ), 7.81 (1Η, άά, 1=1.5 аЫ 7.4Ηζ), 8.04 (1Η, ά, 1=1.1Ηζ), 12.81 (1Η, к).
Пример 216. Синтез 1-(4-бензилоксибензил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2метоксиметилбензимидазола (278).
Тем же способом, что в примере 155, из 0,400 г 1-(4-бензилоксибензил)-6-карбокси-2метоксиметилбензимидазола, 0,322 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,272 г 1-бутансульфонамида и 0,302 г диазабициклоундекана получают 0,400 г 1-(4-бензилоксибензил)-6-(1бутансульфонилкарбамоил)-2-метоксиметилбензимидазола (278).
Свойства соединения (278) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 0.86 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.37-1.44 (2Н, т), 1.65-1.71 (2Н, т),
3.32 (3Н, к), 3.52 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 4.71 (2Η, к), 5.05 (2Н, к), 5.51 (2Η, к), 6.98 (2Η, ά, 1=8.7Ηζ), 7.15 (2Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.31 (1Η, ΐ, 1=7.2Ηζ), 7.37 (2Η, ΐ, 1=7.2Ηζ), 7.41 (2Η, ά, 1=7.1Ηζ), 7.74 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.82 (1Η, άά, 1=1.5 аЫ 8.5Ηζ), 8.21 (1Η, к), 11.98 (1Η, к).
ИК (КВг): 1685 см-1.
Т.пл. 72,0-74,0°С.
Пример 217. Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазола (279).
Неочищенный этил-3-[№(2,4-дихлорбензил)метоксиацетиламино]-4-нитробензоат получают из 2,00 г этил-3-метоксиацетиламино-4нитробензоата и 2,08 г 2,4-дихлорбензилхлорида таким же способом, как в примере получения 14. Затем тем же способом, что в примере 24, получают 3,15 г неочищенного 1-(2,4дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазола (279).
Пример 218. Синтез 6-карбокси-1-(2,4дихлорбензил)-2-метоксиметилбензимидазола (280).
Тем же способом, что в примере 53, из 3,15 г неочищенного 1-(2,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазола получают 1,46 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил) 2метоксиметилбензимидазола (280).
Свойства соединения (280) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 3.23 (3Н, к), 4.70 (2Н, к), 5.68 (2Н, к), 6.54 (1Н, ά, 1=8.5Ηζ), 7.31 (1Η, άά, 1=2.2 ηηά 8.5Ηζ), 7.73 (1Η, ά, 1=2.1Ηζ), 7.76 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.86 (1Η, άά, 1=1.5 аЫ 8.5Ηζ), 8.00 (1Η, ά, 1=1.1Ηζ), 12.85 (1Η, к).
Пример 219. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[2,4-дихлорбензил)-2-метоксиметилбензимидазола (281).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2метоксиметилбензимидазола, 0,355 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,300 г 1-бутансульфонамида и 0,333 г диазабициклоундекана получают 0,430 г 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1(2,4-дихлорбензил)-2-метоксиметилбензимидазола (281).
135
136
Свойства соединения (281) '11 ЯМР (ДМСО-06, δ): 0.85 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.37-1.42 (2Н, т), 1.63-1.69 (2Н, т), 3.21 (3Н, δ), 3.51 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 4.68 (2Η, δ),
5.65 (2Η, δ), 6.46 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.31 (1Η, άά, 1=2.0 ηηά 8.4Ηζ), 7.75 (1Η, ά, 1=2.1Ηζ), 7.80 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.86 (1Η, άά, 1=1.7 αηά 8.6Ηζ), 8.14 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ), 12.00 (1Η, δ).
ИК (КВг): 1694 см-1.
Т.пл. 168,5-170,5°С.
Пример 220. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-(1-пропансульфонилкарбамоил)бензимидазола (282).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,431 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,328 г 1-пропансульфонамида и 0,404 г диазабициклоундекана получают 0,459 г
1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пропансульфонилкарбамоил)бензимидазола (282).
Свойства соединения (282) '11 ЯМР (ДМСО-1... δ): 0.98 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.67-1.75 (2Н, т), 2.50 (3Η, δ), 3.49 (2Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 5.61 (2Η, δ), 6.45 (1Η, ά, 1=7.0Ηζ), 7.24 (1Η, άΐ, 1=0.8 аЫ 7.8Ηζ), 7.35 (1Η, άΐ, 1=1.4 ηηά 7.4Ηζ), 7.63 (1Η, άά, 1=0.9 аЫ 7.9Ηζ), 7.69 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.81 (1Η, άά, 1=1.6 ηηά 8.5Ηζ), 8.12 (1Η, ά, 1=1.6Ηζ), 11.90 (1Η, δ).
ИК (КВг): 1676 см-1.
Т.пл. 217,5-218,5°С.
Пример 221. Синтез 6-этансульфонилкарбамоил-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (283).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,431 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,290 г этансульфонамида и 0,404 г диазабициклоундекана получают 0,459 г 6этансульфонилкарбамоил-1 -(2-хлорбензил)-2метилбензимидазола (283).
Свойства соединения (283) '11 ЯМР (ДМСО-1... δ): 1.23 (3Н, ΐ,
1=7.3Ηζ), 2.50 (3Η, δ), 3.50 (2Н, φ 1=7.3Ηζ), 5.61 (2Н, δ), 6.45 (1Η, ά, 1=6.7Ηζ), 7.24 (1Η, άΐ, 1=0.9 ηηά 7.5Ηζ), 7.35 (1Η, άΐ, 1=1.4 аЫ 7.5Ηζ), 7.58 (1Η, άά, 1=1.0 ηηά 8.0Ηζ), 7.69 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.81 (1Η, άά, 1=1.6 аЫ 8.4Ηζ), 8.13 (1Η, ά, 1=1.5Ηζ), 11.86 (1Η, δ).
ИК (КВг): 1673 см-1.
Т.пл. 256,5-258,5°С.
Пример 222. Синтез 6-(пропансультам-1 илкарбонил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (284).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,431 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,420 г 1-(3-хлорпропан)сульфонамида и 0,404 г диазабициклоундекана получают 0,323 г 6-(пропансультам-1 -ил-карбонил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (284).
Свойства соединения (284) '11 ЯМР (ДМСО-д6, δ): 2.27-2.33 (2Н, т), 2.52 (3Н, δ), 3.52 (2Η, ΐ, 1=7.0Ηζ), 3.87 (2Η, ΐ, 1=6.6Нг), 5.59 (2Н, δ), 6.57 (1Η, ά, 1=7.7Ηζ), 7.23 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.34 (1Η, ΐ, 1=6.4Ηζ), 7.53-7.58 (2Η, т), 7.67 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.79 (1Η, ά, 1=1.1Ηζ).
ИК (КВг): 1648 см-1.
Т.пл. 165,5-166,6°С.
Пример 223. Синтез калиевой соли 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(бифенил-4илметил)-2-циклопропилбензимидазола (285).
Тем же способом, что в примере 170, из 0,400 г №бензолсульфонил-4-амино-3-(бифенил-4-илметиламино)бензамида и 0,101 г циклопропанкарбонилхлорида получают 0,196 г калиевой соли 6-бензолсульфонилкарбамоил-1(бифенил-4-илметил)-2-циклопропилбензимидазола (285).
Свойства соединения (285) '11 ЯМР (Д\1СО-с1... δ): 1.00-1.15 (4Н, т),
2.23- 2.31 (1Н, т), 5.66 (2Н, δ), 7.21 (2Н, т, 1=9.1Ηζ), 7.32-7.45 (7Η, т), 7.59-7.63 (4Н, т), 7.78-7.83 (3Н, т), 7.97 (1Н, δ).
ИК (нуйол): 1540 см-1.
МС (РАВ): т/е 546 (М+1).
Т.пл. 220,8-224,8°С.
Пример 224. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (286).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,431 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,402 г 1-пентансульфонамида и 0,404 г диазабициклоундекана получают 0,491 г 1-(2хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (286).
Свойства соединения (286) '11 ЯМР (ДМСО-д6, δ): 0.81(3Η, ΐ, 1=7.2Ηζ),
1.23- 1.28 (2Н, т), 1.32-1.37 (2Н, т), 1.65-1.69 (2Н, т), 3.50 (2Н, ΐ, 1=7.8Ηζ), 5.61 (2Η, δ), 6.45 (1Η, ά, 1=7.5Ηζ), 7.24 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.57 (1Η, ά, 1=7.9Ηζ), 7.69 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.81 (1Η, άά, 1=1.7 аЫ 8.4Ηζ), 8.12 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ), 12.25 (1Η, δ).
ИК (КВг): 1684 см-1.
Т.пл. 173,3-179,8°С.
Пример 225. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2метил-6-[(3-метилбутан)сульфонилкарбамоил] бензимидазола (287).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,323 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,302 г 1-(3-метил)бунтансульфонамида и 0,303 г диазабициклоундекана получают 0,284 г 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-[(3-метилбутан) сульфонилкарбамоил]бензимидазола (287).
Свойства соединения (287) '11 ЯМР (Д\1СО-с1... δ): 0.84 (6Н, ά,
1=6.5Нг), 1.52-1.59 (2Н, т), 1.61-1.70 (1Η, т),
3.44 (2Η, ΐ, 1=7.9Ηζ), 5.60 (2Η, δ), 6.45 (1Η, ά,
1=7.8Ηζ), 7.24 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ,
137
138
1=7.4Ηζ), 7.57 (1Η, й, 1=7.9Ηζ), 7.66 (1Η, й, 1=8.5Ηζ), 7.81 (1Η, йй, 1=1.6 апй 8.6Ηζ), 8.09 (1Η, к), 11.87 (1Η, к).
ИК (КВг): 1682 см-1.
Т.пл. 201,0-204,1°С.
Пример 226. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6-(1гексансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (288).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,323 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,335 г 1-гексансульфонамида и 0,303 г диазабициклоундекана получают 0,379 г 1-(2хлорбензил)-6-(1-гексансульфонилкарбамоил)-
2-метилбензимидазола (288).
Свойства соединения (288)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 0.81 (3Н, ΐ, 1=7.0Ηζ), 1.18-1.28 (4Н, т), 1.32-1.41 (2Η, т), 1.63-1.71 (2Η, т), 2.53 (3Η, к), 3.50 (2Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 5.64 (2Η, к), 6.51 (1Η, й, 1=7.7Ηζ), 7.25 (1Η, й!, 1=1.2 апй 7.8Ηζ), 7.36 (1Η, й!, 1=1.4 апй 7.7Ηζ), 7.58 (1Η, йй, 1=1.0 апй 8.0Ηζ), 7.72 (1Η, й, 1=8.5Ηζ), 7.84 (1Η, йй, 1=1.6 апй 8.5Ηζ), 8.15 (1Η, й, 1=1.3Ηζ), 11.87 (1Η, к).
ИК (КВг): 1682 см-1.
Т.пл. 141,2-143,5°С.
Пример 227. Синтез 6-трет-бутоксикарбониламино-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (289).
Тем же способом, что в примере 18, из 1,01 г 6-карбокси-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 1 мл дифенилфосфорилазида, 1 мл диизопропилэтиламина и 25 мл трет-бутилового спирта получают 0,760 г 6-трет-бутоксикарбониламино-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (289).
Свойства соединения (289)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.49 (9Η, к), 2.47 (3Η, к), 5.37 (2Η, к), 6.41 (1Н, й, 1=7.5Ηζ), 6.55 (1Η, Ьг к), 6.93 (1Η, йй, 1=1.9 апй 8.6Ηζ), 7.08 (1Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.22 (1Η, ΐ), 7.44 (1Η, й, 1=8.0Ηζ), 7.62 (2Η, й, 1=8.6Ηζ).
Пример 228. Синтез 6-амино-1 -(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола (290).
Тем же способом, что в примере 22, из 0,760 г 6-трет-бутоксикарбониламино-1-(2хлорбензил)-2-метилбензимидазола получают 0,420 г 6-амино-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (290).
Свойства соединения (290)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 2.37 (3Н, к), 4.83 (2Н, Ьг к), 5.32 (2Н, к), 6.33 (1Н, й, 1=1.9Ηζ), 6.42 (1Η, й, 1=7.7Ηζ), 6.46 (1Н, йй, 1=1.9 апй 8.5Ηζ), 7.19-7.24 (2Η, т), 7.31 (1Η, ΐ), 7.53 (1Η, й, 1=7.9Ηζ).
Пример 229. Синтез 6-(1 -бутансульфониламино)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола (291).
Тем же способом, что в примере 20, из 0,300 г 6-амино-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,216 г 1-бутансульфонилхлорида и
0,130 г триэтиламина получают 0,230 г 6-(1бутансульфониламино)-1-(2-хлорбензил)-2метилбензимидазола (291).
Свойства соединения (291) 'Н ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 0.74 (3Н, т), 1.23 (2Н, т), 1.55 (2Н, т), 2.50 (3Н, к), 2.89 (2Η, т), 5.47 (2Η, к), 6.58 (1Η, й, 1=7.4Ηζ), 7.02 (1Н, й, 1=8.5Ηζ), 7.10 (1Η, к), 7.23 (1Η, ΐ), 7.33 (1Η, ΐ), 7.52 (2Η, т), 9.55 (1Η, к).
ИК (КВг): 1629 см-1.
Т.пл. 149,5-151,0°С.
Пример получения 46. Получение метил-2Щ-(2,4-дихлорбензил)ацетиламино]-3-нитробензоата.
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,00 г метил-2-ацетиламино-3нитробензоата и 0,985 г 2,4-дихлорбензилхлорида получают 0,250 г метил-2-[№(2,4дихлорбензил)ацетиламино]-3-нитробензоата.
Свойства соединения 'Н ЯМР (СОС13, δ): 1.99 (3Н, к), 3.71 (3Η, к), 4.85 (1Н, й, 1=4.5Ηζ), 4.98 (1Н, й, 1=4.5Ηζ), 7.17-7.22 (2Н, т), 7.46 (1Η, й, 1=7.9Ηζ), 7.63 (1Η, ΐ, 1=7.9Ηζ), 7.98 (1Η, й, 1=8.0Ηζ), 8.09 (1Η, й, 1=7.9Ηζ).
Пример 230. Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)7-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (292).
Тем же способом, что в примере 24, из 6,50 г метил-2-Щ-(2,4-дихлорбензил)ацетиламино] -
3-нитробензоата получают 5,15 г 1-(2,4дихлорбензил)-7-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (292).
Свойства соединения (292) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 2.53 (3Н, к), 3.70 (3Η, к), 5.72 (2Η, к), 6.26 (1Н, й, 1=8.4Ηζ), 7.04 (1Η, йй, 1=2.0 апй 8.4Ηζ), 7.28 (1Η, ΐ, 1=7.9Ηζ), 7.45 (1Η, й, 1=2.0Ηζ), 7.75 (1Η, й, 1=7.8Ηζ), 7.93 (1Η, й, 1=7.9Ηζ).
Пример 231. Синтез 7-карбокси-1-(2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (293).
Тем же способом, что в примере 53, из 2,00 г 1-(2,4-дихлорбензил)-7-этоксикарбонил-2метилбензимидазола получают 1,76 г 7карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (293).
Свойства соединения (293) 'Н ЯМР (ДМСО-Йе, δ): 2.49 (3Н, к), 5.81 (2Η, к), 6.09 (1Н, й, 1=8.4Ηζ), 7.21-7.28 (2Η, т), 7.62 (1Η, й, 1=7.8Ηζ), 7.67 (1Η, й, 1=2.2Ηζ), 7.83 (1Η, й, 1=8.0Ηζ), 13.04 (1Η, Ьг к).
Пример 232. Синтез 7-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (294).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,463 г 7-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола, 0,448 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,379 г 1-бутансульфонамида и
0,421 г диазабициклоундекана получают 0,325 г
7-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (294).
Свойства соединения (294)
139
140 '11 ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.84 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.33 (2Н, т), 1.44 (2Η, т), 2.53 (3Η, к), 3.16 (2Η, т), 5.64 (2Η, к), 6.03 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.25 (1Η, бб, 1=2.1 апб 8.4Ηζ), 7.30 (1Η, ΐ, 1=7.8Ηζ), 7.44 (1Η, б, 1=7.4Ηζ), 7.68 (1Η, б, 1=2.1Ηζ), 7.87 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 12.18 (1Η, Ьг к).
ИК (КВг): 1690 см-1.
Т.пл. 98,5-102,0°С.
Пример 233. Синтез 1-(2-хлорбензил-2метил-6-[1-[3-(триметилсилил)пропан]сульфонилкарбамоил]бензимидазола (295).
Тем же способом, что в примере 149, из 0,400 г 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазола, 0,431 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,520 г 1-[3-(триметилсилил)пропан] сульфонамида и 0,404 г диазабициклоундекана получают 0,604 г 1-(2-хлорбензил-2-метил-6-[1[3-(триметилсилил)пропан]сульфонилкарбамоил]бензимидазола (295).
Свойства соединения (295) '11 ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.06 (9Н, к), 0.61 (2Η, ΐ, 1=8.6Ηζ), 1.66-1.73 (2Н, т), 2.50 (3Н, к),
3.51 (2Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 5.61 (2Η, к), 6.46 (1Η, б, 1=7.8Ηζ), 7.24 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.57 (1Η, бб, 1=7.9 апб 0.9Ηζ), 7.70 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.81 (1Η, бб, 1=1.5 апб 8.5Ηζ), 8.12 (1Η, б, 1=1.4Ηζ), 11.98 (1Η, к).
ИК (КВг): 1688 см-1.
Т.пл. 197,0-203,9°С.
Пример 234. Синтез 4-этоксикарбонил-2метилбензимидазола (296).
Смесь 8,03 г метил-2-ацетиламино-3нитробензоата, 18,8 г восстановленного железа, 20 мл уксусной кислоты и 40 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После удаления растворителя к остатку добавляют для экстракции хлороформ и 10% соляную кислоту. Водный слой подщелачивают (подкисляют) насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Затем хлороформ отгоняют при пониженном давлении и получают 1,61 г 4-этоксикарбонил2-метилбензимидазола (296).
Свойства соединения (296) '11 ЯМР (СОС13, δ): 1.43 (3Н, ΐ), 2.66 (3Н, к), 4.45 (2Н, ф, 7.24-7.28 (1Н, т), 7.84-7.89 (2Н, т), 10.26 (1Η, Ьг к).
Пример 235. Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-
4-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (297).
Смесь 1,61 г 4-этоксикарбонил-2метилбензимидазола, 3,08 г 2,4-дихлорбензилхлорида, 1,51 г иодида калия, 1,05 г карбоната калия и 4 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом и водой. Хлороформный слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении 2:8) и получают 0,730 г 1-(2,4-дихлорбензил)-4этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (297).
Свойства соединения (297) '11 ЯМР (СБС13, δ): 1.47 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 2.63 (3Η, к), 4.52 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.39 (2Η, к), 6.30 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.06 (1Η, бб, 1=2.1 апб 8.4Ηζ), 7.25 (1Η, ΐ, 1=7.9Ηζ), 7.32 (1Η, бб, 1=1.0 апб 7.9Ηζ), 7.48 (1Η, б, 1=2.0Ηζ), 7.93 (1Η, бб, 1=1.0 апб 7.7Ηζ).
Пример 236. Синтез 4-карбокси-1-[2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (298).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,730 г 1-(2,4-дихлорбензил)-4-этоксикарбонил2-метилбензимидазола получают 0,575 г 4карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (298).
Свойства соединения (298) '11 ЯМР (ДМСО-бе, δ): 2.65 (3Н, к), 5.67 (2Н, к), 6.73 (1Н, б, 1=8.3Ηζ), 7.33 (1Н, бб, 1=2.2 апб 8.4Ηζ), 7.39 (1Η, ΐ, 1=7.9Ηζ), 7.74 (1Η, б, 1=2.2Ηζ), 7.76 (1Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.85 (1Η, б, 1=7.5Ηζ).
Пример 237. Синтез 4-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (299).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,350 г 4-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола, 0,339 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,287 г 1-бутансульфонамида и 0,318 г диазабициклоундекана получают 0,275 г 4-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (299).
Свойства соединения (299) '11 ЯМР (ДМСО-бе, δ): 0.86 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.42 (2Η, т), 1.73 (2Н, т), 2.61 (3Н, к), 3.61(2Н, т), 5.65 (2Н, к), 6.67 (1Н, б, 1=8.4Ηζ),
7.32 (1Н, бб, 1=2.1 апб 8.4Ηζ), 7.39 (1Η, ΐ, 1=7.9Ηζ), 7.73 (1Η, б, 1=2.1Ηζ), 7.78 (1Η, б, 1=8.0Ηζ), 7.91 (1Η, б, 1=7.7Ηζ), 12.66 (1Η, Ьг к).
ИК (КВг): 1699 см-1.
Т.пл. 180,7-183,6°С.
Пример 238. Синтез 1-(4-бензилоксибензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (300).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 2,00 г этил-3-ацетиламино-4-нитробензоата и 3,69 г 4-бензилоксибензилхлорида получают сырой этил-3-[№(4-бензилоксибензил)ацетиламино]-4-нитробензоат. Затем тем же способом, что в примере 24, получают неочищенный 1-(4-бензилоксибензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол (300).
Пример 239. Синтез 1-(4-бензилоксибензил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола (301).
Тем же способом, что в примере 53, из 4,09 г 1-(4-бензилоксибензил)-6-этоксикарбонил-2метилбензимидазола получают 1,13 г 1-(4бензилоксибензил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола (301).
Свойства соединения (301) '11 ЯМР (ДМСО-бе, δ): 2.57 (3Н, к), 5.05 (2Η, к), 5.48 (2Н, к), 6.97 (2Н, б, 1=8.6Ηζ), 7.08
141
142 (2Н, ά, 1=8.54/), 7.28-7.43 (5Н, т), 7.60 (1Н, ά, 1=8.3Н/), 7.78 (1Н, ά, 1=7.5Ш), 8.07 (1Н, 8), 12.72 (1Н, 8).
Пример 240. Синтез 1-(4-бензилоксибензил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2метилбензимидазола (302).
Тем же способом, что в примере 149, из 0,300 г 6-карбокси-1-(4-бензилоксибензил)-2метилбензимидазола, 0,242 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,204 г 1-бутансульфонамида и 0,227 г диазабициклоундекана получают 0,206 г 1-(4бензилоксибензил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (302).
Свойства соединения (302)
Ή ЯМР (ДМСО-ά* δ): 0.87 (3Н, ΐ, 1=7.3Ш), 1.38-1.43 (2Н, т), 1.64-1.71 (2Н, т), 2.54 (3Н, 8), 3.49 (2Н, ΐ, 1=6.8Ш), 5.05 (2Н,8),
5.45 (2Н, 8), 6.98 (2Н, ά, ί=8.7Ήζ), 7.10 (2Н,ά,
1=8.7Н/), 7.31 (1Н, ΐ, 1=7.2Н/), 7.37 (2Н,ΐ,
1=7.2Н/), 7.41 (2Н, ά, 1=7.3Ш), 7.62 (1Н,ά,
1=8.5Н/), 7.79 (1Н, άά, 1=1.5 аЫ 8.4Ш), 8.23 (1Н, 8), 11.93 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1684 см-1.
Т.пл. 132,4-137,7°С.
Пример 241. Синтез 6-этоксикарбонил-1[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (303).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,00 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 1,30 г 4'-бромметил-2-цианобифенила получают 0,750 г неочищенного этил-
3- |Ν-|(2'-цианобифенил-4 -ил) метил] ацетиламино]-4-нитробензоата. Затем тем же способом, что в примере 24, получают 0,410 г 6этоксикарбонил-1-[(2'-цианобифенил-4-ил) метил]-2-метилбензимидазола (303).
Свойства соединения (303)
Ή ЯМР (СЭС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ), 2.63 (3Н, 8), 4.39 (2Н, ф, 5.46 (2Н, 8), 7.17 (2Н, ά), 7.40-
7.66 (5Н, т), 7.73-7.78 (2Н, т), 8.00 (1Н, άά, 1=1.5 ηηά 8.5Нф, 8.05 (1Н, ά, 1=1.2Ш).
Пример 242. Синтез 6-карбокси-1-[(2'цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (304).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,410 г 6-этоксикарбонил-1-[(2'-цианобифенил-
4- ил)метил]-2-метилбензимидазола получают 0,190 г 6-карбокси-1-[(2'-цианобифенил-4-ил) метил]-2-метилбензимидазола (304).
Свойства соединения (304)
Ή ЯМР (ДМСО-άί, δ): 2.59 (3Н, 8), 5.67 (2Н, 8), 7.24 (2Н, ά, 1=8.1Ш), 7.53-7.64 (5Н, т),
7.75 (1Н, ΐ, 1=7.7Ш), 7.80 (1Н, ά), 7.92 (1Н, ά, 1=7.7Ш), 8.12 (1Н, 8), 12.74 (1Н, Ьг 8).
Пример 243. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2метилбензимидазола (305).
Тем же способом, что в примере 155, из 0,187 г 6-карбокси-1-[(2'-бифенил-4-ил)метил]2-метилбензимидазола, 0,160 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,135 г 1-бутансульфонамида и бутансульфонамида и 0,150 г диазабициклоундекана получают 0,155 г 6-(1бутансульфонилкарбамоил)-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (305) с помощью очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 20:1).
Свойства соединения (305)
Ί) ЯМР (ДМСО-άβ, δ): 0.83 (3Н, ΐ, 1=7.4Н/), 1.34 (2Н, т), 1.60 (2Н, т), 2.56 (3Н, 8), 3.27 (2Н, т), 5.62 (2Н, 8), 7.23 (2Н, ά, 1=8.2Ш), 7.53-7.57 (4Н, т), 7.60 (1Н, ά, 1=7.8Ш), 7.75 (1Н, άΐ, 1=1.0 ηηά 7.8Нф, 7.83 (1Н, άά, 1=1.5 аЫ 8.4Нф, 7.92 (1Н, ά), 8.13 (1Н, 8), 11.92 (1Н, Ьг 8).
ИК (КВг): 2223 см-1.
Т.пл. 115-118°С.
Пример получения 47. Получение 2-фтор4'-метилбифенила.
К 30 мл тетрагидрофурана, охлажденного до -78°С, в атмосфере азота добавляют в указанном порядке 30 мл 1,6М раствора нбутиллития в гексане и раствор 8,33 г 4бромтолуола в 30 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Добавляют к смеси при -78°С раствор, содержащий в 30 мл тетрагидрофурана 6,64 г хлорида цинка, обезвоженного плавлением при нагревании при пониженном давлении, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Этот раствор при комнатной температуре добавляют к раствору 7,22 г 2-фториодбензола и 0,52 г тетракис(трифторфосфин)палладия (0) в 30 мл тетрагидрофурана и полученный раствор перемешивают в течение 24 ч. Реакционный раствор разбавляют 300 мл этилацетата и разбавленный раствор экстрагируют при добавлении 10% соляной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан) и получают 6,05 г маслянистого 2-фтор-4'-метилбифенила.
Свойства соединения
Ί· ЯМР (СЭС13, δ): 2.39 (3Н, 8), 7.10-7.30 (5Н, т), 7.39-7.49 (3Н, т).
Пример получения 48. Получение 2-фтор4'-бромметилбифенила.
Смесь 8,70 г 2-фтор-4'-метилбифенила,
8,32 г Ν-бромсукцинимида, 0,10 г 2,2'- азобисизобутилнитрила и 150 мл тетрахлорида углерода кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционный раствор промывают водой и органический слой концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении 9:1) и получают сырой 2-фтор-4'бромметилбифенил. Затем это соединение кристаллизуют из гексана и получают 4,93 г 2фтор-4'-бромметилбифенила.
Свойства соединения
143
144
Ή ЯМР (СБС13, δ): 4.55 (2Н, δ), 7.13-7.23 (2Н, т), 7.33 (1Н, т), 7.43 (1Н, т), 7.47 (2Н, б, 1=8.1Ηζ), 7.54 (2Η, б, 1=8.1Ηζ).
Пример получения 49. Получение этил-3[И-[2'-фторбифенил-4 -ил)метил] ацетиламино] 4-нитробензоата.
Этил-3-[№[2'-фторбифенил-4-ил)метил] ацетиламино]-4-нитробензоат (1,90 г) получают из 1,54 г этил-3-ацетиламино-4-нитробензоата и 2,26 г 2-фтор-4'-бромметилбифенила тем же способом, что в примере получения 14.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.33 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
1.92 (3Η, δ), 4.36 (2Η, т), 4.44 (1Η, б, 1=4.4Ηζ),
5.32 (1Η, б, 1=4.4Ηζ), 7.13 (1Η, т), 7.18-7.22 (3Η, т), 7.31 (1Η, т), 7.40 (1Η, 6ϊ, 1=1.6 апб 7.7Ηζ),
7.44 (2Η, б), 7.67 (1Η, б, 1=1.6Ηζ), 7.94 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 8.15 (1Η, бб, 1=1.8 апб 8.4Ηζ).
Пример 244. Синтез 6-этоксикарбонил-1[(2'-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (306).
Тем же способом, что в примере 24, из 1,90 г этил-3 -[№[2'-фторбифенил-4-ил)метил]ацетиламино]-4-нитробензоата получают 1,53 г 6этоксикарбонил-1-[(2'-фторбифенил-4-ил) метил]-2-метилбензимидазола (306).
Свойства соединения (306)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 2.62 (3Н, δ), 4.38 (2Н, φ 1=7.1Ηζ), 5,43 (2Η, δ), 7.10-7.17 (3Η, т), 7.19 (1Η, 6ϊ, 1=1.0 апб 7.5Ηζ), 7.31 (1Η, т), 7.38 (1Η, 6ϊ, 1=1.8 апб 7.8Ηζ), 7.50 (2Η, бб), 7.74 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 8.00 (1Η, бб, 1=1.4 апб 8.4Ηζ), 8.06 (1Η, δ).
Пример 245. Синтез 6-карбокси-1-[(2'фторбифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (307).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,50 г 6-этоксикарбонил-1-[(2'-фторбифенил-4ил)метил]-2-метилбензимидазола получают
1,24 г 6-карбокси-1-[(2'-фторбифенил-4-ил) метил]-2-метилбензимидазола (307).
Свойства соединения (307)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.59 (3Н, δ), 5.63 (2Η, δ), 7.19 (2Η, б, 1=8.1Ηζ), 7.24-7.31 (2Н, т), 7.39 (1Н, т), 7.46-7.53 (3Н, т), 7.62 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 7.80 (1Η, бб, 1=1.3 апб 8.4Ηζ), 8.10 (1Η, δ).
Пример 246. Синтез 6-(1 -этансульфонилкарбамоил)-1-[(2'-фторбифенил-4-ил)метил]-2метилбензимидазола (308).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,455 г 6-карбокси-1-[(2'-фторбифенил-4-ил) метил]-2-метилбензимидазола, 0,409 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,346 г 1-бутансульфонамида и 0,384 г диазабициклоундекана получают 0,340 г 6-(1-этансульфонилкарбамоил)1-[(2'-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (308).
Свойства соединения (308)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.84 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.39 (1Η, т), 1.67 (1Η, т), 2.57 (3Η, δ),
3.51 (1Η, ΐ), 5.60 (2Η, δ), 7.21 (2Η, б, 1=8.0Ηζ), 7.24-7.30 (2Η, т), 7.39 (1Η, т), 7.48 (1Η, ΐ), 7.52 (2Η, б, 1=8.0Ηζ), 7.66 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.80 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 8.25 (1Η, δ), 11.93 (1Η, Ьг δ).
Пример получения 50. Получение 3-фтор4-метилбифенила.
К 30 мл тетрагидрофурана, охлажденного до -78°С, в атмосфере азота добавляют в указанном порядке 30 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане и раствор 9,21 г 4-бром-2фтортолуола в 30 мл тетрагидрофурана и затем смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Добавляют к смеси при -78°С раствор, содержащий в 30 мл тетрагидрофурана 6,64 г хлорида цинка, обезвоженного плавлением при нагревании при пониженном давлении и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор при комнатной температуре добавляют к раствору 6,63 г иодбензола и 0,52 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в 30 мл тетрагидрофурана и полученный раствор перемешивают в течение 24 ч. Реакционный раствор разбавляют 300 мл этилацетата и разбавленный раствор экстрагируют при добавлении 10% соляной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан) и получают 6,00 г маслянистого 3-фтор-4метилбифенила.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СБС13, δ): 2.31 (3Н, б, 1=1.8Ηζ), 7.20-7.28 (3Η, т), 7.34 (1Η, т), 7.43 (2Η, ΐ), 7.55 (2Η, б).
Пример получения 51. Получение 4бромметил-3-фторбифенила.
Смесь 6,00 г 3-фтор-4-метилбифенила, 5,73 г Ν-бромсукцинимида, 0,075 г 2,2'-азобисизобутилнитрила и 120 мл тетрахлорида углерода кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционный раствор промывают водой и органический слой концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении 9:1) и получают 8,30 г маслянистого 4бромметил-3 -фторбифенила.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СБС13, δ): 4.57 (2Н, δ), 7.30 (1Н, б, 1=11.0Ηζ), 7.34-7.40 (2Η, т), 7.45 (3Η, т), 7.56 (2Η, б).
Пример получения 52. Получение этил-3[№[(3-фторбифенил-4-ил)метил]ацетиламино]4-нитробензоата.
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,54 г этил-3-ацетиламино-4нитробензоата и 2,26 г 3-фтор-4-бромметилбифенила получают 2,68 г неочищенного этил-3 -[№[(3-фторбифенил-4 -ил)метил] ацетиламино]-4 -нитробензоата.
145
146
Пример 247. Синтез 6-этоксикарбонил-1 [(3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (309).
Тем же способом, что в примере 24, из 2,68 г неочищенного этил-3-[N-[(3-фторбифенил-4ил)метил]ацетиламино]-4-нитробензоата получают 1,34 г 6-этоксикарбонил-1-[(3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (309).
Свойства соединения (309)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.40 (3Н, 1, 1=7.1Ηζ), 2.65 (3Η, 8), 4.39 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.46 (2Η, 8),
6.79 (1Η, 1, 1=8.0Ηζ), 7.25 (1Η, т), 7.34-7.40 (2Η, т), 7.41-7.47 (2Η, т), 7.50-7.54 (2Η, т), 7.74 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.99 (1Η, άά, 1=1.5 аМ 8.4Ηζ), 8.07 (1Η, ά, 1=1.3Ηζ).
Пример 248. Синтез 6-карбокси-1-[(3фторбифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (310).
Тем же способом, что в примере 53, из
1,34 г 6-этоксикарбонил-1-[(3-фторбифенил-4ил)метил]-2-метилбензимидазола получают
I, 15 г 6-карбокси-1-[(3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (310).
Свойства соединения (310)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 2.59 (3Н, 8), 5.64 (2Н, 8), 7.03 (1Η, 1, 1=8.0Ηζ), 7.37 (1Н, 1, 1=7.3Ηζ), 7.42-7.48 (3Н, т), 7.56-7.68 (4Н, т),
7.79 (1Η, άά, 1=1.4 аЫ 8.4Ηζ), 8.11 (1Η, 8), 12.7 (1Η, Ьг 8).
Пример 249. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[(3-фторбифенил-4-ил)метил]-2метилбензимидазола (311).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,390 г 6-карбокси-1-[(3-фторбифенил-4-ил) метил]-2-метилбензимидазола, 0,351 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,297 г 1-бутансульфонамида и 0,329 г диазабициклоундекана получают 0,236 г 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1[(3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазола (311).
Свойства соединения (311)
Ή ЯМР (ДМСО-а6, δ): 0.84 (3Н, 1), 1.38 (2Η, т), 1.65 (2Η, т), 2.57 (3Н, 8), 3.48 (2Н, т), 5.63 (2Н, 8), 6.93 (1Η, 1, 1=8.1Ηζ), 7.37 (1Н, т), 7.42-7.47 (3Н, т), 7.60 (1Н, άά, 1=1.7 аий
II. 8Ηζ), 7.62-7.68 (3Н, т), 7.80 (1Η, άά, 1=1.5 аий 8.4Ηζ), 8.21 (1Η, ά, 1=1.3Ηζ), 11.90 (1Η, Ьг 8).
ИК (нуйол): 1681 см-1.
Т.пл. 227-230°С.
Пример 250. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6[(2-метоксиэтан)сульфонилкарбамоил]-2-метилбензимидазола (312).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(бифенил-4-илметил)-6-карбокси-2этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,258 г (2-этоксиэтан)сульфонамида и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,149 г 1-(2-хлорбензил)-6-[(2-метоксиэтан)сульфонилкарбамоил] -2-метилбензимидазола (312).
Свойства соединения (312) '|| ЯМР (ДМСО-ае, δ): 0.87 (3Н, 1, 1=6.9Ηζ), 1.30 (3Н, 1, 1=8.0Ηζ), 2.89 (2Η, φ 1=7.6Ηζ), 3.25-3.35 (2Η, т), 3.63-3.74 (2Н, т), 5.59 (2Н, 8), 7.17 (2Η, ά, 1=8.1Ηζ), 7.34 (1Η, 1, 1=7.0Ηζ), 7.44 (2Η, 1, 1=7.6Ηζ), 7.58-7.68 (5Η, т), 7.82 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 8.23 (1Η, 8), 11.88 (1Η, 8).
ИК (нуйол): 1681 см-1.
Т.пл. 78-81°С.
Пример 251. Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)2-метил-6-(1 -пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (313).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола, 0,323 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,301 г 1-пентансульфонамида и 0,303 г диазабициклоундекана получают 0,196 г 1(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (313).
Свойства соединения (313) '|| ЯМР (ДМСО-ае, δ): 0.81 (3Н, 1, 1=7.3Ηζ), 1.22-1.30 (2Η, т), 1.32-1.39 (2Н, т), 1.64-1.71 (2Н, т), 2.50 (3Н, 8), 3.50 (2Η, 1, 1=7.8Ηζ), 5.59 (2Η, 8), 6.45 (1Н, ά, 1=8.4Ηζ), 7.33 (1Η, άά, 1=2.2 аий 8.5Ηζ), 7.69 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ),
7.76 (1Η, ά, 1=2.1Ηζ), 7.80 (1Η, άά, 1=1.6 аЫ 8.5Ηζ), 8.10 (1Η, 8), 11.89 (1Η, 8).
ИК (нуйол): 1682 см-1.
Т.пл. 213,2-214,6°С.
Пример 252. Синтез 1-(бифенил-4илметил)-2-этил-6-[1-[3-(метилтио)пропан] сульфонилкарбамоил] бензимидазола (314).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 6-карбокси-1-(бифенил-4-илметил)-2этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,285 г 1-[(3-метилтио)пропан] сульфонамида и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,178 г 1-(бифенил-4-илметил)-2этил-6- [1-[3-(метилтио)пропан] сульфонилкарбамоил] бензимидазола (314).
Свойства соединения (314) '|| ЯМР (ДМСО-ае, δ): 1.30 (3Н, 1,
1=7.5Ηζ), 1.91-1.99 (2Η, т), 1.97 (3Н, 8), 2.58 (2Н, 1, 1=7.2Ηζ), 2.90 (2Η, φ 1=7.6Ηζ), 3.55-3.61 (2Η, т), 5.60 (2Η, 8), 7.18 (2Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.35 (1Η, 1, 1=7.3Ηζ), 7.44 (2Η, 1, 1=7.5Ηζ), 7.60-7.66 (4Η, т), 7.69 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.82 (1Η, άά, 1=1.8 ππά 8.5Ηζ), 8.24 (1Η, 8), 11.98 (1Η, 8).
ИК (нуйол): 1671 см-1.
Т.пл. 89,9-91,2°С.
Пример 253. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (315).
Тем же способом, что в примере 98, из
0,300 г 6-карбокси-1-(4-бифенилметил)-2-этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,254 г 1-пентансульфонамида и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,258 г 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазола (315).
Свойства соединения (315)
147
148
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.87 (3Н, ΐ, 1=7.2Ш), 1.22-1.39 (4Н, т), 1.30 (3Н, ΐ, 1=7.5Нг), 1.66-1.73 (2Н, т), 2.90 (2Н, ф 1=7.4Нг), 3.51 (2Н, ΐ, 1=7.7Ш), 5.60 (2Н, 8), 7.18 (2Н, б, 1=8.2Нг),
7.34 (1Н, ΐ, 1=7.4Ш), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.6Ш), 7.60-
7.67 (4Н, т), 7.71 (1Н, б, 1=8.4Нг), 7.81 (1Н, бб, 1=1.6 апб 8.4Нг), 8.27 (1Н, б, 1=1.1Нг), 11.92 (1Н, 8).
ИК (нуйол): 1682 см-1.
Т.пл. 175,3-178,4°С.
Пример 254. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[2,4-дициклобензил)-2-этилбензимидазола (316).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-этилбензимидазола, 0,258 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,217 г 1-бутансульфонамида и 0,262 г диазабициклоундекана получают 0,253 г 6-(1бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дициклобензил)-2-этилбензимидазола (316).
Свойства соединения (316)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.85 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 1.27 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 1.35-1.43 (2Н, т), 1.63-1.70 (2Н, т), 2.81 (2Н, ф 1=7.4Нг), 3.51 (2Н, ΐ, 1=7.7Ш), 5.59 (2Н, 8), 6.41 (1Н, б, 1=8.4Нг),
7.32 (1Н, бб, 1=2.0 апб 8.4Н), 7.73 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.76 (1Н, б, 1=2.0Ш), 7.81 (1Н, бб, 1=1.5 апб 8.5Нг), 8.12 (1Н, б, 1=1.6Ш), 11.87 (1Н, 8).
ИК (нуйол): 1694 см-1.
Т.пл. 175,7-176,9°С.
Пример 255. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-[1-(3-метил)бутансульфонилкарбамоил] бензимидазола (317).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(4-бифенилметил)-6-карбокси-2-этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,254 г 1-(3-метил)бутансульфонамида и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,273 г
1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-[1-(3 -метил)бутансульфонилкарбамоил]бензимидазола (317).
Свойства соединения (317)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.85 (6Н, б, 1=6.5Ш), 1.30 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 1.55-1.62 (2Н, т), 1.63-1.70 (1Н, т), 2.90 (2Н, ф 1=7.4Нг), 3.52 (2Н, ΐ, 1=7.9Ш), 5.61 (2Н, 8), 7.19 (2Н, б, 1=8.3Нг),
7.35 (1Н, ΐ, 1=7.4Ш), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.5Нг), 7.617.66 (4Н, т), 7.71 (1Н, б, 1=8.5Нг), 7.81 (1Н, бб, 1=1.6 апб 8.4Нг), 8.27 (1Н, 8), 11.95 (1Н, 8).
ИК (нуйол): 1682 см-1.
Т.пл. 102,8-104,5°С.
Пример 256. Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)-
5-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (318).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,525 г этил-4-ацетиламино-3нитробензоата и 1,42 г 2,4-дихлорбензилхлорида получают этил-4-[№(2,4-дихлорбензил) ацетиламино]-3-нитробензоат. Это соединение превращают в 1-(2,4-дихлорбензил)-5-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол [(318), 1,476 г] тем же способом, что в примере 24, без очистки.
Свойства соединения (318)
Ή ЯМР (СБС1з, δ): 1.42 (3Н, ΐ, 1=7.1Ш), 2.57 (3Н, 8), 4.41 (2Н, ф 1=7.1Нг), 5.38 (2Н, 8),
6.35 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.09 (1Н, бб, 1=2.0 апб 8.4Н), 7.16 (1Н, б, 1=8.9Ш), 7.49 (1Н, б, 1=2.0Ш), 7.96 (1Н, бб, 1=1.5 апб 8.5Нг), 8.46 (1Н, 8).
Пример 257. Синтез 5-карбокси-1-(2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (319).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,465 г 1-(2,4-дихлорбензил)-5-этоксикарбонил2-метилбензимидазола получают 1,195 г 5карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (319).
Свойства соединения (319)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 2.48 (3Н, 8), 5.56 (2Н, 8), 6.53 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.32 (1Н, бб, 1=2.1 апб 8.4Нг), 7.44 (1Н, б, 1=8.4Нг), 7.73 (1Н, б, 1=2.2Ш), 7.78 (1Н, бб, 1=1.5 апб 8.4Нг), 8.15 (1Н, б, 1=1.3Нг).
Пример 258. Синтез 5-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (320).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,565 г 5-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола, 0,504 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,427 г 1-бутансульфонамида и 0,473 г диазабициклоундекана получают 0,690 г 5-(1бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (320).
Свойства соединения (320)
Ή ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.87 (3Н, ΐ, 1=7.3Ш), 1.41 (2Н, т), 1.68 (2Н, т), 2.49 (3Н, 8),
3.52 (2Н, т), 5.58 (2Н, 8), 6.53 (1Н, б, 1=8.4Нг),
7.33 (1Н, бб, 1=2.1 апб 8.4Нг), 7.50 (1Н, б, 1=8.5Ш), 7.73 (1Н, б, 1=2.1Нг), 7.78 (1Н, бб, 1=1.5 апб 8.5Н), 8.24 (1Н, 8), 11.97 (1Н, Ьг 8).
ИК (нуйол): 1674 см-1.
Т.пл. 135,4-139,2°С.
Пример 259. Синтез 1-(4-бифенилметил)-5этоксикарбонил-2-этилбензимидазола (321).
Тем же способом, что в примере получения 14, из 1,50 г 4-пропиониламино-3-нитробензоата и 1,67 г 4-бромметилбифенила получают этил-4-[№(4-бифенилметил)пропиониламино]-3-нитробензоат. Это соединение без очистки превращают в 1-(4-бифенилметил)-5этоксикарбонил-2-этилбензимидазол [(321),
1,23 г] тем же способом, что в примере 24.
Свойства соединения (321)
Ή ЯМР (СПС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.1Ш),
1.45 (3Н, ΐ, 1=7.6Ш), 2.90 (2Н, ф 1=7.6Ш), 4.39 (2Н, ф 1=7.1Нг), 5.40 (2Н, 8), 7.09 (2Н, б, 1=8.2№), 7.27 (1Н, б, 1=8.8Ш), 7.34 (1Н, т),
7.42 (2Н, ΐ), 7.55-7.51 (4Н, т), 7.97 (1Н, бб, 1=1.5 апб 8.4Нг), 8.52 (1Н, б, 1=1.2Нг).
Пример 260. Синтез 1-(4-бифенилметил)-5карбокси-2-этилбензимидазола (322).
Тем же способом, что в примере 53, из 1,00 г 1 -(4-бифенилметил)-5 -этоксикарбонил-2-этилбензимидазола получают 0,870 г 1-(4149
150 бифенилметил)-5-карбокси-2-этилбензимидазола (322).
Свойства соединения (322)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 1.30 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 2.90 (2Н, ф 1=7.4Н/), 5.57 (2Н, з), 7.17 (2Н, б, 1=8.3Ш), 7.33 (1Н, т), 7.42 (2Н, ΐ), 7.637.57 (5Н, т), 7.81 (1Н, бб, 1=1.6 апб 8.6Н/), 8.18 (1Н, б, 1=1.3Нг), 12.67 (1Н, Ьг з).
Пример 261. Синтез 1-(4-бифенилметил)-5(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-этилбензимидазола (323).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,400 г 1-(4-бифенилметил)-5-карбокси-2-этилбензимидазола, 0,364 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,308 г 1-бутансульфонамида и 0,342 г диазабициклоундекана получают 0,305 г 1-(4бифенилметил) -5-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-2-этилбензимидазола (323).
Свойства соединения (323)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.86 (3Н, ΐ, 1=7.4Ш), 1.30 (3Н, ΐ, 1=7.5Ш), 1.41 (2Н, т), 1.68 (2Н, т), 2.91 (2Н, ф 1=7.4Ш), 3.52 (2Н, т), 5.59 (2Н, з), 7.16 (2Н, б, 1=8.2Ш), 7.34 (1Н, ΐ, 1=7.4Ш), 7.43 (2Н, ΐ), 7.59-7.65 (5Н, т), 7.80 (1Н, бб, 1=1.6 апб 8.6Н/), 8.24 (1Н, б, 1=1.6Нг), 11.97 (1Н, Ьг з).
ИК (нуйол): 1682 см-1.
Т.пл. 142,9-144,4°С.
Пример 262. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(2-метоксиэтансульфонилкарбамоил) бензимидазола (324)
Тем же способом, что в примере 98, из 0,513 г бензимидазола, 0,464 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,420 г 2-метоксиэтансульфонамида и 0,438 г диазабициклоундекана получают 0,487 г 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6(2-метоксиэтансульфонилкарбамоил)бензимидазола (324).
Свойства соединения (324)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 1.30 (3Н, ΐ, 1=7.5Ш), 2.90 (2Н, ф 1=7.4Ш), 3.13 (3Н, з), 3.70-
3.77 (4Н, т), 5.60 (2Н, з), 7.18 (2Н, б, 1=8.2Ш),
7.35 (1Н, ΐ, 1=7.1Нг), 7.44 (2Н, ΐ, 1=7.5Ш), 7.60-
7.67 (4Н, т), 7.70 (1Н, б, 1=8.5Ш), 7.80 (1Н, бб, 1=7.4 апб 1.3Нг), 8.25 (1Н, з), 11.97 (1Н, з).
ИК (нуйол): 1684 см-1.
Т.пл. 94,6-97,2°С.
Пример 263. Синтез 6-этоксикарбонил-2этил-1-[4-(4-фторбензилокси)бензил]бензимидазола (325).
Смесь 0,534 г этил-4-пропиониламино-3аминобензоата, 0,374 г карбоната калия, 0,800 г 4-(4-фторбензилокси)бензилбромида, 5 мл этилацетата и 3 мл воды перемешивают при 75°С в течение 16 ч. Органический слой концентрируют и к остатку добавляют этанол и 0,46 г 36% соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь нейтрализуют карбонатом калия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1) и получают 0,228 г
6-этоксикарбонил-2-этил-1 -[4-(4-фторбензилокси)бензил]бензимидазола (325).
Свойства соединения (325) 'Н ЯМР (СБС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.1Нг),
1.42 (3Н, ΐ, 1=7.5Ш), 2.86 (2Н, ф 1=7.5Ш), 4.38 (2Н, ф 1=7.1Нг), 4.97 (2Н, з), 5.32 (2Н, з), 6.88 (2Н, б, 1=8.7Ш), 6.98 (2Н, б, 1=8.7Ш), 7.05 (2Н, ΐ, 1=8.7Н), 7.37 (2Н, т), 7.76 (2Н, б, 1=8.4Ш), 7.98 (1Н, бб, 1=1.5 апб 8.5Нг), 8.02 (1Н, з).
Пример 264. Синтез 6-карбокси-2-этил-1 [4-(4-фторбензилокси)бензил]бензимидазола (326).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,225 г 6-этоксикарбонил-2-этил-1-[4-(4-фторбензилокси)бензил]бензимидазола получают 0,175 г 6-карбокси-2-этил-1-[4-(4-фторбензилокси)бензил]бензимидазола (326).
Свойства соединения (326) 'Н ЯМР (ДМСО-б6, δ): 1.28 (3Н, ΐ,
1=7.4Н/), 2.89 (2Н, φ 1=7.4Ш), 5.01 (2Н, з), 5.47 (2Н, з), 6.95 (2Н, б), 7.03 (2Н, б), 7.18 (2Н, ΐ),
7.45 (2Н, т), 7.62 (1Н, б, 1=8.4Ш), 7.77 (1Н, б, 1=8.4Н/), 8.05 (1Н, з).
Пример 265. Синтез аммониевой соли 6-(1бутансульфонилкарбамоил)-2-этил-1-[4-(4фторбензилокси)бензил]бензимидазола (327).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,171 г 6-карбокси-2-этил-1-[4-(4-фторбензилокси)бензил] бензимидазола, 0,137 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,116 г бутансульфонамида и 0,129 г диазабициклоундекана получают маслянистый 6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-
2-этил-1-[4-(4-фторбензилокси)бензил]бензимидазол. Это соединение растворяют в этилацетате, и добавляют к раствору водный аммиак. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,140 г аммониевой соли 6-(1-бутан- сульфонилкарбамоил)-2-этил-1-[4-(4-фторбензилокси)бензил]бензимидазола (327).
Свойства соединения (327) 'Н ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.83 (3Н, ΐ), 1.25 (3Н, ΐ), 1.35 (2Н, т),1.61 (2Н, т), 2.84 (2Н, ф, 3.27 (2Н, т), 5.01 (2Н, з), 5.42 (2Н, з), 6.95 (2Н, б, 1=7.8Н), 7.02 (2Н, б, 1=7.8Ш), 7.17 (2Н, ΐ), 7.44 (2Н, т), 7.57 (1Н, б, 1=8.1Нф, 7.82 (1Н, б, 1=8.1Нф, 8.12 (1Н, з).
ИК (нуйол): 1614 см-1.
Т.пл. 105-115°С.
Пример 266. Синтез 1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил]-6-этоксикарбонил-2-этилбензимидазола (328).
Тем же способом, что в примере 263, из
1,81 г этил-4-пропиониламино-3-аминобензоата и 3,18 г 4-(3,4-дихлорбензилокси)бензилбромида получают 2,01 г 1-[4-(3,4-дихлор151
152 бензилокси)бензил] -6 -этоксикарбонил-2 -этилбензимидазола (328).
Свойства соединения (328)
Ή ЯМР (С0С13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
1.42 (3Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 2.86 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 4.38 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 4.97 (2Η, к), 5.33 (2Η, к), 6.87 (2Η, т), 6.98 (2Η, т), 7.22 (1Η, бб, 1=2.0 апб 8.3Ηζ), 7.44 (1Η, б, 1=8.3Ηζ), 7.50 (1Η, б, 1=2.0Ηζ), 7.76 (1Η, б, 1=8.6Ηζ), 7.97 (1Η, бб, 1=1.6 апб 8.6Ηζ), 8.02 (1Η, б, 1=1.3Ηζ).
Пример 267. Синтез 6-карбокси-1-[4-(3,4дихлорбензилокси)бензил]-2-этилбензимидазола (329).
Тем же способом, что в примере 53, из 2,01 г 6-этоксикарбонил-2-этил-1-[4-(4-фторбензилокси)бензил] бензимидазола получают 1,82 г 6карбокси-1 - [4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил] -2этилбензимидазола (329).
Свойства соединения (329)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 1.28 (3Н, ΐ), 2.88 (2Η, ф, 5.05 (2Η, к), 5.47 (2Н, к), 6.96 (2Н, б), 7.04 (2Н, б), 7.39 (1Н, т), 7.68-7.59 (3Н, т), 7.78 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 8.06 (1Η, к).
Пример 268. Синтез аммониевой соли 6-(1бутансульфонилкарбамоил)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил]-2 -этилбензимидазола (330).
Маслянистый 6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил]-2этилбензимидазол получают из 0,500 г 6карбокси-1 - [4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил]-2этилбензимидазола, 0,356 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,301 г бутансульфонамида и 0,334 г диазабициклоундекана тем же способом, что в примере 98. Это соединение растворяют в этилацетате и добавляют к раствору водный раствор аммиака. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 0,51 г аммониевой соли 6-(1бутансульфонилкарбамоил)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил]-2-этилбензимидазола (330).
Свойства соединения (330)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.82 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.26 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.31 (2Η, т), 1.54 (2Η, т), 2.84 (2Η, φ 1=7.4Ηζ), 3.07 (2Η, т), 5.05 (2Η, к), 5.41 (2Η, к), 6.95 (2Η, б, 1=8.7Ηζ), 7.00 (2Η, б, 1=8.7Ηζ), 7.41 (1Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.46 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.62 (1Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.68 (1Η, к), 7.81 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.97 (1Η, к).
ИК (нуйол): 1540 см-1.
Т.пл. 99,5-101,5°С.
Пример 269. Синтез 1-(4-бифенилметил)-6(н-бутилкарбамоил)-2-этилбензимидазола (331).
Тем же способом, что в примере 15, из 0,400 г гидрохлорида 1-(4-бифенилметил)-6хлоркарбонил-2-этилбензимидазола, 0,233 г 4-нбутиламина и 0,215 г триэтиламина получают 0,295 г 1-(4-бифенилметил)-6-(н-бутилкарбамоил)-2-этилбензимидазола (331).
Свойства соединения (331)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.95 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.37-1.48 (2Н, т), 1.45 (3Η, ΐ, 1=7.4Ηζ),
1.57-1.63 (2Η, т), 2.90 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 3.46 (2Η, д, 1=7.1Ηζ), 5.42 (2Η, к), 6.16 (1Η, Ьг к), 7.10 (2Η, б, 1=8.1Ηζ), 7.34 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.42 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.48-7.57 (5Η, т), 7.87 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.91 (1Η, к).
ИК (нуйол): 1621 см-1.
Т.пл. 170,5-173,0°С.
Пример 270. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(тиазол-2-илкарбамоил)бензимидазола (332) .
Тем же способом, что в примере 15, из 0,400 г гидрохлорида 1-(4-бифенилметил)-6хлоркарбонил-2-этилбензимидазола, 0,318 г 2аминотиазола и 0,215 г триэтиламина получают 0,179 г 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-(тиазол-2илкарбамоил)бензимидазола (332).
Свойства соединения (332)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 1.48 (3Н, ΐ,
1=7.5Ηζ), 2.95 (2Н, φ 1=7.5Ηζ), 5.41 (2Н, к), 6.94 (1Н, б, 1=3.6Ηζ), 7.06 (2Η, б, 1=8.1Ηζ), 7.26 (1Η, б, 1=3.6Ηζ), 7.32 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.39 (2Η, ΐ, 1=7.3Ηζ), 7.47-7.51 (4Η, т), 7.87 (2Η, к), 8.03 (1Η, к), 11.15 (1Η, к).
ИК (нуйол): 1652 см-1.
Т.пл. 225,5-227,7°С.
Пример 271. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(2-пиридилкарбамоил)бензимидазола (333) .
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(4-бифениметил)-6-карбокси-2-этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,158 г 2-аминопиридина и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,116 г 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(2-пиридилкарбамоил) бензимидазола (333).
Свойства соединения (333)
Ή ЯМР (СБС13, δ): 1.47 (3Н, ΐ, 1=7.6Ηζ),
2.93 (2Η, φ 1=7.4Ηζ), 5.45 (2Η, к), 7.06 (1Η, бб, 1=7.4 апб 4.9Ηζ), 7.10 (2Η, б, 1=8.1Ηζ), 7.34 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.42 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.50-7.55 (4Н, т), 7.75 (1Н, ΐ, 1=7.9Ηζ), 7.79 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.86 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.98 (1Η, к), 8.30 (1Η, б, 1=6.2Ηζ), 8.38 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 8.62 (1Η,δ).
ИК (нуйол): 1661 см-1.
Т.пл. 160,9-164,5°С.
Пример 272. Синтез 6-(н-бутилкарбамоил)1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (334) .
Тем же способом, что в примере 15, из 0,300 г гидрохлорида 6-хлоркарбонил-1-(2,4дихлорбензил)-2-этилбензимидазола, 0,181 г триэтиламина и 0,196 г н-бутиламина получают 0,156 г 6-(н-бутилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (334).
Свойства соединения (334)
Ή ЯМР (СПС13, δ): 0.96 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ),
1.37-1.43 (2Н, т), 1.55-1.62 (2Η, т), 2.56 (3Η, к),
3.46 (2Н, φ 1=7.0Ηζ), 5.40 (2Η, к), 6.15 (1Η, Ьг к),
6.32 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.07 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.48 (1Η, б, 1=2.0Ηζ), 7.55 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.74 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.79 (1Η, к).
153
154
ИК (нуйол): 1636 см-1.
Т.пл. 146,6-147,5°С.
Пример получения 53. Получение этил-3[втор-(2,4-дихлорофенетил)амино]-4-нитробензоата.
Раствор 0,877 г 3-фтор-4-нитробензойной кислоты и 2,25 г втор-(2,4-дихлорфенетил) амина в 5 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Остаток после отгонки растворителя очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле и получают сырую 3-[втор-(2,4-дихлорофенетил) амино]-4-нитробензойную кислоту. К этому соединению добавляют 80 мл этанола и 3,0 г 97% серной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Остаток после отгонки растворителя при пониженном давлении экстрагируют хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении 2:1) и получают 1,16 г этил-3-[втор-(2,4-дихлорофенетил) амино]-4-нитробензоата.
Свойства соединения !Н ЯМР (СПС13, δ): 1.35 (3Η, ί, 1=7.1Ηζ), 1.64 (3Η, 6, 1=6.6Ηζ), 4.30 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.16 (1Η, т), 7.18-7.31 (4Η, т), 7.43 (1Η, 6, 1=2.0Ηζ), 8.21 (1Η, 6, 1=8.8Ηζ), 8.34 (1Η, 6, 1=5Ηζ).
Пример получения 54. Получение этил-4амино -3-[втор -(2,4-дихлорофенетил)амино] бензоата.
Смесь 1,14 г этил-3-[втор-(2,4-дихлорофенетил)амино]-4-нитробензоата, 1,60 г восстановленного железа и 5 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом и 10% соляной кислотой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении 2:1) и получают 0,920 г этил-4 -амино -3-[втор-(2,4-дихлорофенетил) амино]бензоата.
Свойства соединения !Н ЯМР (СПС13, δ): 1Η, ί, 1=7.1Ηζ), 1.52 (3Η, 6, 1=6.7Ηζ), 3.56 (1Н, Ьг 8), 3.79 (2Η, Ьг 8), 4.23 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 4.96 (1Η, φ 1=6.7Ηζ), 6.68 (1Η, 6, 1=8.0Ηζ), 7.03 (1Η, 6, 1=1.7Ηζ), 7.15 (1Η, 66, 1=2.1 ап6 8.4Ηζ), 7.35 (1Η, 6, 1=8.4Ηζ), 7.39-
7.43 (2Η, т).
Пример 273. Синтез 1-[втор-(2,4-дихлорфенетил)]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (335).
К раствору 0,900 г этил-4-амино-3-[втор(2,4-дихлорофенетил)амино]бензоата в 2,0 мл пиридина при комнатной температуре по каплям добавляют ацетилхлорид (0,243 г). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем реакционную смесь экстрагируют при добавлении этилацетата и избытка 10% соляной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получают сырой этил-4-4-ацетиламино-3-[втор-(2,4-дихлорфенетил)амино]бензоат. Этот неочищенный продукт сразу же растворяют в 20 мл этанола и к раствору добавляют 0,4 мл 36% соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор нейтрализуют гидрокарбонатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - смесь этилацетата с метанолом в соотношении 20:1) и получают 0,700 г 1-[втор(2,4-дихлорфенетил)]-6-этоксикарбонил-2метилбензимидазола (335).
Свойства соединения (335) !Н ЯМР (СПС13, δ): 1.38 (3Н, ί, 1=7.2Ηζ), 2.01 (3Η, 6, 1=7.2Ηζ), 2.63 (3Η, 8), 4.29-4.40 (2Η, т), 5.89 (1Η, φ 1=7.2Ηζ), 7.37 (1Η, 66, 1=2.2 ап6 8.4Ηζ), 7.40 (1Η, 6, 1=2.0Ηζ), 7.52 (1Η, 6, 1=8.4Ηζ), 7.67 (1Η, 6, 1=8.4Ηζ), 7.86 (1Η, 8), 7.91 (1Η, 66, 1=1.4 ап6 8.4Ηζ).
Пример 274. Синтез 6-карбокси-1-[втор(2,4-дихлорфенетил)]-2-метилбензимидазола (336).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,690 г 1-[втор-(2,4-дихлорфенетил)]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола получают
0,447 г 6-карбокси-1-[втор-(2,4-дихлорфенетил)]-2-метилбензимидазола (336).
Свойства соединения (336) !Н ЯМР (ДМСО-бе, δ): 1.88 (3Н, 6, 1=6.8Ηζ), 2.57 (3Η, 8), 6.01 (1Η, д), 7.55 (1Η, 6), 7.60-7.67 (3Н, т), 7.71 (1Η, 6), 7.89 (1Η, 6), 12.65 (1Н, Ьг 8).
Пример 275. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[втор-(2,4-дихлорфенетил)]-2метилбензимидазола (337).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,433 г 6-карбокси-1-[втор-(2,4-дихлорфенетил)]-2-метилбензимидазола, 0,412 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 0,348 г бутансульфонамида и 0,386 г диазабициклоундекана получают 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[втор-(2,4дихлорфенетил)]-2-метилбензимидазол (337).
Свойства соединения (337) !Н ЯМР (ДМСО-бе, δ): 0.84 (3Н, ί,
1=7.3Ηζ), 1.34 (2Н, т), 1.57 (2Н, т), 1.89 (3Н, 6,
1=7.0Ηζ), 2.49 (3Н, 8), 3.07 (2Н, т), 5.954 (1Н, φ
1=7.0Ηζ), 7.41 (1Η, 6, 1=8.7Ηζ), 7.56 (1Η, 66,
1=2.1 ап6 8.5Ηζ), 7.61 (1Η, 6, 1=2.1Ηζ), 7.74-7.79 (3Η, т).
155
156
Пример 276. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(фенилкарбамоил)-бензимидазола (338).
Тем же способом, что в примере 15, из 0,300 г гидрохлорида 1-(4-бифенилметил)-6хлоркарбонил-2-этилбензимидазола, 0,243 г триэтиламина и 0,224 г анилина получают 0,195 г 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-(фенилкарбамоил)бензимидазола (338).
Свойства соединения (338) '|| ЯМР (СБС1з, δ): 1.47 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ),
2.93 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 5.44 (2Н, 8), 7.11 (2Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.14 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.32-7.38 (3Η, т), 7.42 (2Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.51-7.54 (4Н, т), 7.63 (2Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.69 (1Η, άά, 1=8.4 αηά 1.6Ηζ), 7.84 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.88 (1Η, Ьг 8), 7.97 (1Η, ά, 1=1.5Ηζ).
ИК (нуйол): 1647 см-1.
Т.пл. 171,7-172,1°С.
Пример 277. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(1,3,4-тиадиазол-2-илкарбамоил)бензимидазола (339).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(4-бифенилметил)-6-карбокси-2-этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,170 г 2-амино-1,3,4-тиадиазола и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,234 г 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(1,3,4-тиадиазол-2илкарбамоил)бензимидазола (339).
Свойства соединения (339) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 1.45 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 2.90 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 5.53 (2Η,8), 7.07 (2Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.33 (1Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.40 (2Η, ΐ, 1=7.3Ηζ), 7.52 (4Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.89 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 8.08 (1Η, άά, 1=8.5 αηά 1.6Ηζ), 8.34 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ), 7.60 (1Η, 8), 12.26 (1Η, 8).
ИК (нуйол): 1654 см-1.
Т.пл. 230,1-233,4°С.
Пример 278. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(тетразол-5-илкарбамоил)-бензимидазола (340).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(4-бифенилметил)-6-карбокси-2-этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,143 г 5-аминотетразола и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,135 г 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(тетразол-5-илкарбамоил)бензимидазола (340).
Свойства соединения (340) '11 ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 1.32 (3Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 2.93 (2Η, φ 1=7.5Ηζ), 5.61 (2Н, 8), 7.23 (2Η, ά, 1=8.1Ηζ), 7.34 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.44 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.60-7.67 (4Η, т), 7.76 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.98 (1Η, ά, 1=8.6Ηζ), 8.46 (1Η, 8), 12.30 (1Η, 8), 15.95 (1Η, 8).
ИК (нуйол): 1667 см-1.
Т.пл. 273,1-276,0°С.
Пример 279. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(1,3,4-триазол-3-илкарбамоил)бензимидазола (341).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(4-бифенилметил)-6-карбокси-2-этил бензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,141 г 3-амино-1,3,4-триазола и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,224 г 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(1,3,4-триазол-3-илкарбамоил)бензимидазола (341)
Свойства соединения (341) '11 ЯМР (ДМСО-бе, δ): 1.33 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 2.93 (2Н, φ 1=7.4Ηζ), 5.63 (2Η, 8), 7.17 (2Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.35 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.44 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.60-7.65 (4Η, т), 7.78 (1Η, ά, 1=7.4Ηζ), 7.83 (1Η, άά, 1=8.4 αηά 1.5Ηζ), 8.17 (1Η, 8), 8.77 (2Η, 8), 12.04 (1Η, 8).
ИК (нуйол): 1675 см-1.
Т.пл. 263,4-266,2°С.
Пример 280. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(1,3,4-триазол-2-илкарбамоил)бензимидазола (342).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(4-бифенилметил)-6-карбокси-2-этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,141 г 2-амино-1,3,4-триазола и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,215 г 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(1,3,4-триазол-2-илкарбамоил)бензимидазола (342).
Свойства соединения (342) '11 ЯМР (ДМСО-бе, δ): 1.31 (3Н, ΐ,
1=7.4Ηζ), 2.92 (2Η, φ 1=7.4Ηζ), 5.60 (2Н, 8), 7.23 (2Η, ά, 1=7.8Ηζ), 7.34 (1Η, ΐ, 1=7.2Ηζ), 7.44 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.60-7.66 (4Η, т), 7.72 (1Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.78 (1Η, 8), 7.95 (1Η, ά, 1=8.3Ηζ), 8.43 (1Η, 8), 11.85 (1Η, 8), 13.57 (1Η, 8).
ИК (нуйол): 1659 см-1.
Т.пл. 306,0°С (разл.).
Пример 281. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(3-пиридилкарбамоил)бензимидазола (343) .
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(4-бифенилметил)-6-карбокси-2-этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,158 г 3-аминопиридина и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,229 г 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(3-пиридилкарбамоил) бензимидазола (343).
Свойства соединения (343) '11 ЯМР (СПС13, δ): 1.47 (3Н, ΐ, 1=7.6Ηζ),
2.93 (2Н, φ 1=7.4Ηζ), 5.45 (2Η, 8), 7.10 (2Η, ά, 1=8.1Ηζ), 7.29-7.36 (2Н, т), 7.42 (2Η, ΐ, 1=7.4Ηζ),
7.53 (4Η, ά, 1=8.0Ηζ), 7.71 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.86 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.97 (1Η, 8), 7.98 (1Η, 8), 8.27 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 8.38 (1Η, ά, 1=4.7Ηζ), 8.68 (1Η, ά, 1=2.5Ηζ).
ИК (нуйол): 1644 см-1.
Т.пл. 124,4-125,6°С.
Пример 282. Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)2-метил-6-(2-пиридилкарбамоил)бензимидазола (344) .
Тем же способом, что в примере 98, из
0,300 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола, 0,290 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,168 г 2-аминопиридина и 0,273 г диазабициклоундекана получают 0,152 г 1-(2,4157
158 дихлорбензил)-2-метил-6-(2-пиридилкарбамоил) бензимидазола (344).
Свойства соединения (344) 'Н ЯМР (СЭС13, δ): 2.59 (3Н, 8), 5.43 (2Н, 8), 6.33 (1Н, б, 1=8.4½) 7.06-7.10 (2Н, т), 7.50 (1Н, б, 1=2.1½) 7.77 (1Н, б1, 1=7.8 апб 1.9½) 7.83 (2Н, 8), 7.88 (1Н, 8), 8.30 (1Н, б, (1=3.7½)
8.39 (1Н, б, 1=8.3½) 8.78 (1Н, 8).
ИК (нуйол): 1666 см-1.
Т.пл. 157,4-159,2°С.
Пример 283. Синтез 1-(4-бифенилметил)-2этил-6-(4-пиридилкарбамоил)бензимидазола (345).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,300 г 1-(4-бифенилметил)-6-карбокси 2-этилбензимидазола, 0,272 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,158 г 4-аминопиридина и 0,256 г диазабициклоундекана получают 0,153 г 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-(4-пиридилкарбамоил) бензимидазола (345).
Свойства соединения (345) 'Н ЯМР (СЭС13, δ): 1.48 (3Н, 1, (1=7.4½)
2.94 (2Н, φ 1=7.4½) 5.45 (2Н, 8), 7.10 (2Н, б, 1=8.1½) 7.35 (1Н, 1, 1=7.4½) 7.42 (2Н, 1, 1=7.4½) 7.50-7.60 (6Н, т), 7.691 (1Н, б, 1=7.8½) 7.86 (1Н, б, 1=8.3½) 7.95 (1Н, 8), 7.99 (1Н, Ьг 8), 8.54 (2Н, бб, 1=1.5 апб 4.7Н).
ИК (нуйол): 1663 см-1.
Т.пл. 123,8-124,7°С.
Пример получения 55. Получение Ν-(1бутансульфонил)-4-ацетиламино-3-нитробензамида.
Тем же способом, что в примере получения 28, из 10,0 г 4-ацетиламино-3нитробензойной кислоты, 9,40 г Ν,Ν'карбонилдиимидазола, 7,92 г 1-бутансульфонамида и 8,83 г диазабициклоундекана получают 10,75 г №(1-бутансульфонил)-4-ацетиламино-3-нитробензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.87 (3Н, 1, 1=7.4½) 1.37-1.44 (2Н, т), 1.64-1.71 (2Н, т), 2.12 (3Н, 8), 3.52 (2Н, 1, (1=7.7½) 7.83 (1Н, б, 1=8.6½) 8.21 (1Н, бб, 1=8.6 апб 2.1½) 8.54 (1Н, б, 1=2.2½) 10.56 (1Н, 8), 12.32 (1Н, 8).
Пример получения 56. Получение Ν-(1бутансульфонил)-3-амино-4-ацетиламинобензамида.
Тем же способом, что в примере получения 29, из 10,75 г №(1-бутансульфонил)-4ацетиламино-3-нитробензамида получают 3,04 г Ν-( 1 -бутансульфо нил)-3 -амино -4 -ацетиламино бензамида.
Свойства соединения '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.86 (3Н, 1, 1=7.3½) 1.33-1.43 (2Н, т), 1.59-1.67 (2Н, т), 2.07 (3Н, 8), 3.37-3.43 (2Н, 1), 5.12 (2Н, Ьг 8), 7.13 (1Н, бб, 1=8.2 апб 2.0½) 7.28 (1Н, б, 1=1.9½)
7.40 (1Н, б, 1=8.3½) 9.09 (1Н, 8).
Пример получения 57. Получение Ν-(1бутансульфо нил)-4 -ацетиламино -3- [4-(2-пиридил)бензиламино]бензамида.
Тем же способом, что в примере получения 32, из 0,400 г №(1-бутансульфонил)-3амино-4-ацетиламинобензамида и 0,447 г 2-[(4бромметил)фенил]пиридина получают неочищенный Ν-(1 -бутансульфонил)-4-ацетиламино-
3-[4-(2-пиридил)бензиламино]бензамид. Это вещество сразу же используют в следующей реакции.
Пример 284. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[4-(2-пиридил)-бензил]-2-метилбензимидазола (346).
Тем же способом, что в примере 183, из полученного выше неочищенного Ν-(1бутансульфонил)-4-ацетиламино-3-[4-(2-пиридил)бензиламино]бензамида получают 0,330 г 6(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[4-(2-пиридил) бензил]-2-метилбензимидазола (346).
Свойства соединения (346) '11 ЯМР (ДМСО-66, δ): 0.82 (3Н, 1), 1.371.46 (2Н, т), 1.54-1.61 (2Н, т), 2.54 (3Н, 8), 3.10 (2Н, 1, 1=7.8½) 5.57 (2Н, 8), 7.19 (2Н, б, 1=7.5½) 7.33 (1Н, 1, 1=5.2½) 7.49 (1Н, б, 1=8.4½) 7.82-7.87 (2Н, т), 7.90 (1Н, б,
1=8.0½) 8.01-8.04 (3Н, т), 8.63 (1Н, б,
1=4.2½).
ИК (нуйол): 1722 см-1.
Т.пл. 292,4-298,4°С.
Пример 285. Синтез 5-хлорсульфонил-1(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (347) и 6-хлорсульфонил-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола (348).
К 20 мл хлорсульфоновой кислоты на ледяной бане добавляют 4 г 1-(2,4-дихлорбензил)2-метилбензимидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем в течение 1,5 ч при 80°С. Реакционный раствор выливают в смесь воды со льдом и выпавшее в осадок смолистое твердое вещество отделяют фильтрацией. Получают смесь 5хлорсульфонил-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (347) и 6-хлорсульфонил-1-(2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (348). Эту смесь сразу же используют в последующей реакции.
Пример 286. Синтез 5-аминосульфонил-1(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (349) и 6-аминосульфонил-1-(2,4-дихлорбензил)-2метилбензимидазола (350).
Смесь 5-хлорсульфонил-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола и 6-хлорсульфонил1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола, полученную в примере 285, сразу же обрабатывают 100 мл 25% водного раствора аммиака при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации и получают 2,68 г смеси 5-аминосульфонил-1(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (349) и 6-аминосульфонил-1-[2,4-дихлорбензил)-2159
160 метилбензимидазола (350) при соотношении 1:1.
Свойства смеси соединения (349) и соединения (350) 'Н ЯМР (СО 3 ΘΌ, δ): 2.52 (3/2Η, 8), 2.54 (3/2Η, 8), 5.54 (2Η, 8), 6.55 (1Η, а, 1=6.9Ηζ), 7.17 (1Η, а, 1=8.0Ηζ), 7.52 (1Η, 8), 7.65-7.78 (2Η, т), 7.82 (1/2Η, 8), 8.11 (1/2Η, 8).
Пример 287. Синтез 6-(н-валериламиносульфонил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (351) и 5-(н-валериламиносульфонил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (352).
К 0,500 г смеси 5-аминосульфонил-1-(2,4дихлорбензил)-2-метилбензимидазола и 6аминосульфонил-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола при соотношении 1:1 добавляют 1 мл хлороформа, 0,56 мл триэтиламина и 0,326 г н-валерилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. К смеси добавляют воду, чтобы остановить реакцию, и реакционный раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат, концентрируют и остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 95:5). Получают 0,360 г смеси 5-(нвалериламиносульфонил)-1-(2,4-дихлорбензил)2-метилбензимидазола и 6-(н-валериламиносульфонил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола. Затем эту смесь очищают посредством колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (элюент - смесь гексана с этилацетатом в соотношении от 1:1 до 1:4) и получают 0,95 г 6-(н-валериламиносульфонил)-
1-[2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (351) и 0,45 г 5-(н-валериламиносульфонил)-1(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазола (352) .
Свойства соединения (351) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 0.74 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.09 (2Η, т), 1.31 (2Η, т), 2.10 (2Η, ΐ, 1=7.3Ηζ), 2.53 (3Η, 8), 5.63 (2Η, 8), 6.60 (1Η, а, 1=8.4Ηζ), 7.32 (1Η, а, 1=8.3Ηζ), 7.67-7.77 (3Н, т), 7.93 (1Н, 8).
ИК (КВг): 1726 см-1.
Т.пл. 207,5-210,0°С.
МС (ГО): т/е 454 (М+1).
Свойства соединения (352) '11 ЯМР (ДМСО-а6, δ): 0.75 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.11 (2Η, т), 1.34 (2Н, т), 2.13 (2Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 2.51 (3Η, 8), 5.59 (2Η, 8), 6.57 (1Η, а, 1=8.5Ηζ), 7.32 (1Η, аа, 1=2.2 апа 8.4Ηζ), 7.57 (1Η, а, 1=8.6Ηζ), 7.67 (1Η, аа, 1=1.6 апа 8.6Ηζ), 7.73 (1Η, а, 1=2.1Ηζ), 8.08 (1Η, а, 1=1.6Ηζ).
ИК (КВг): 1706 см-1.
Т.пл. 213,0-216,0°С.
Пример 288. Синтез 2,4-диметил-6метоксикарбонилбензимидазола.
Из метил-4-амино-3-метилбензоата по способу, описанному в 1оита1 οί Меа1С1па1 Сйет18
1гу. 1993, 36, 4040-4051, получают метил-4ацетиламино-5-амино-3 -метилбензоат. Затем это соединение кипятят с обратным холодильником в уксусной кислоте в течение 2 ч, и получают 2,4-диметил-6-метоксикарбонилбензимидазол.
Свойства соединения '11 ЯМР (СОС13, δ): 2.55 (3Н, 8), 2.62 (3Н, 8), 3.91 (3Η, 8), 7.74 (1Н, 8), 8.07 (1Η, 8), 10.65 (1Η, Ьг 8).
Пример 289. Синтез 1-(2,4-дихлорбензил)2,4-диметил-6-метоксикарбонилбензимидазола (353).
Смесь, содержащую 0,900 г 2,4-диметил-6метоксикарбонилбензимидазола, 1,20 г 2,4дихлорбензилхлорида, 0,200 г иодида натрия, 0,610 г карбоната калия и 4 мл Ν,Νдиметилформамида, перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Остаток после отгонки органического растворителя при пониженном давлении экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют и остаток кристаллизуют при добавлении гексана. Кристаллы отделяют посредством фильтрации и сушат и получают 1,08 г 1-(2,4-дихлорбензил)-2,4-диметил-6метоксикарбонилбензимидазола (353).
Свойства соединения (353) '11 ЯМР (СОС13, δ): 2.58 (3Н, 8), 2.71 (3Н, 8), 3.90 (3Н, 8), 5.39 (2Н, 8), 6.30 (1Н, а, 1=8.4Ηζ), 7.07 (1Η, аа, 1=8.4 апа 2.0Ηζ), 7.49 (1Η, а, 1=2.0Ηζ), 7.75 (1Η, 8), 7.81 (1Η, 8).
Пример 290. Синтез 6-карбокси-1-(2,4дихлорбензил)-2,4-диметилбензимидазола (354).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,510 г 1-(2,4-дихлорбензил)-2,4-диметил-6метоксикарбонилбензимидазола получают 0,435 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2,4-диметилбензимидазола (354).
Свойства соединения (354) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 2.51 (3Н, 8), 2.55 (3Н, 8), 5.57 (2Н, 8), 6.49 (1Н, а, 1=8.4Ηζ), 7.31 (1Η, аа, 1=8.4 апа 2.2Ηζ), 7.62 (1Η, 8), 7.72 (1Η, а, 1=2.0Ηζ), 7.78 (1Η, 8), 12.64 (1Η, Ьг 8).
Пример 291. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2,4-диметилбензимидазола (355).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,417 г 6-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2,4диметилбензимидазола, 0,290 г НИ-карбонилдиимидазола, 0,246 г 1-бутансульфонамида и 0,273 г диазабициклоундекана получают 0,468 г 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2,4-диметилбензимидазола (355).
Свойства соединения (355) '11 ЯМР (ДМСО-ае, δ): 0.84 (3Н, ΐ,
1=7.4Ηζ), 1.38 (2Н, т), 1.64 (2Η, т), 2.49 (3Η, 8),
2.56 (3Η, 8), 3.48 (2Η, ΐ), 5.55 (2Η, 8), 6.40 (1Η, а,
1=8.5Ηζ), 7.31 (1Η, аа, 1=2.1 апа 8.4Ηζ), 7.64 (1Η, 8), 7.75 (1Η, а, 1=2.1Ηζ), 7.90 (1Η, 8), 11.79 (1Η, Ьг 8).
ИК (нуйол): 1682 см-1.
161
162
Т.пл. 180,0-181,5°С.
Пример получения 58. Получение 4феноксибензилового спирта.
К раствору 4,96 г 4-феноксибензальдегида в 20 мл этанола добавляют борогидрид натрия (0,48 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После завершения концентрирования остаток экстрагируют третбутилметиловым эфиром и водой. Органический слой концентрируют и получают 4,84 г 4феноксибензилового спирта.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СПС13, δ): 4.67 (2Н, й, 1=5.7Ηζ), 6.99-7.01 (4Н, т), 7.10 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.32-7.35 (4Η, т).
Пример получения 59. Получение 4феноксибензилхлорида.
К 4,06 г 4-феноксибензилового спирта добавляют тионилхлорид (13,34 г) и смесь перемешивают при 80°С в течение 3,5 ч. После завершения концентрирования реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют и получают 4,31 г 4-феноксибензилхлорида.
Свойства соединения
Ή ЯМР (СВС13, δ): 4.58 (2Н, 8), 6.96-7.03 (4Н, т), 7.11-7.14 (1Η, т), 7.32-7.37 (4Η, т).
Пример 292. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1-(4-феноксибензил)бензимидазола (356).
Тем же способом, что в примере 263, из 0,56 г этил-4-ацетиламино-3-аминобензоата, 0,33 г карбоната натрия, 0,12 г иодида натрия и 0,66 г 4-феноксибензилхлорида получают 0,49 г этил-4-ацетиламино-3-[(4-фенокси)бензиламино]бензоата. Затем это соединение превращают в 6-этоксикарбонил-2-метил-1 -(4-феноксибензил)бензимидазол [(356), 0,44 г].
Свойства этил-4-ацетиламино-3-[(4-фенокси)бензиламино]бензоата
Ή ЯМР (СОС13, δ): 1.37 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 2.04 (3Η, 8), 4.18 (1Η, Ьг 8), 4.31-4.36 (4Н, т), 6.98-7.02 (4Н, т), 7.09-7.12 (1Η, т), 7.27-7.51 (8Н, т).
Свойства соединения (356)
Ή ЯМР (СОС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ),
2.61 (3Η, 8), 4.39 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.35 (2Η, 8), 6.92-6.95 (2Η, т), 6.97-7.00 (2Η, т), 7.02 (2Η, й, 1=8.7Ηζ), 7.09-7.13 (1Η, т), 7.31-7.34 (2Н, т), 7.72 (1Η, й, 1=8.6Ηζ), 7.98 (1Η, йй, 1=1.5 апй 8.4Ηζ), 8.04 (1Η, й, 1=1.2Ηζ).
Пример 293. Синтез 6-карбокси-2-метил-1(4-феноксибензил)бензимидазола (357).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,44 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1 -(4-фенокси)бензилбензимидазола получают 0,37 г 6-карбокси-
2-метил-1 -(4-феноксибензил)бензимидазола (357).
Свойства соединения (357)
Ή ЯМР (ДМСО-й6, δ): 2.57 (3Н, 8), 5.54 (2Н, 8), 6.95-6.97 (4Н, т), 7.09-7.13 (3Н, т), 7.33
7.37 (2Н, т), 7.60 (1Н, й, 1=8.4Ηζ), 7.78 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 8.07 (1Η, 8), 12.72 (1Η, Ьг 8).
Пример 294. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-(4-феноксибензил) бензимидазола (358).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,36 г 6-карбокси-2-метил-1-(4-феноксибензил) бензимидазола, 0,24 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,21 г 1-бутансульфонамида и 0,23 г диазабициклоундекана получают 0,19 г 6-(1бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-(4феноксибензил)бензимидазола (358).
Свойства соединения (358)
Ή ЯМР (ДМСО-йе, δ): 0.85 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.40 (2Η, т), 1.68 (2Н, т), 2.54 (3Н, 8),
3.52 (2Η, ΐ, 1=7.8Ηζ), 5.51 (2Η, 8), 6.96-6.98 (4Н, т), 7.11 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.17 (2Η, й, 1=8.6Ηζ), 7.34-7.37 (2Η, т), 7.64 (1Н, й, 1=8.5Ηζ), 7.79 (1Η, йй, 1=1.5 апй 8.5Ηζ), 8.24 (1Η, 8), 11.92 (1Η, Ьг 8).
ИК (нуйол): 1632 см-1.
Т.пл. 183,4-184,4°С.
Пример 295. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1-(2-пиридилметил)бензимидазола (359).
Тем же способом, что в примере 263, из 0,600 г этил-4-ацетиламино-3 -аминобензоата, 0,450 г карбоната натрия, 0,122 г иодида натрия и 0,413 г 2-хлорметилпиридина получают 0,656 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-пиридилметил)бензимидазола (359). Это соединение сразу же используют в последующей реакции.
Пример 296. Синтез 6-карбокси-2-метил-1(2-пиридилметил)бензимидазола (360).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,656 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-(2-пиридилметил)бензимидазола получают 0,532 г 6карбокси-2-метил-1 -(2-пиридилметил)бензимидазола (360).
Свойства соединения (360)
Ή ЯМР (ДМСО-йе, δ): 2.56 (3Н, 8), 5.56 (2Н, 8), 7.22 (1Н, й, 1=7.9Ηζ), 7.28 (1Н, йй, 1=5.0 апй 7.1Ηζ), 7.45 (1Η, й, 1=8.3Ηζ), 7.74-7.79 (2Η, т), 7.95 (1Η, 8), 8.48 (1Η, й, 1=8.5Ηζ).
Пример 297. Синтез 1-(бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1 -(2-пиридилметил)бензимидазола (361).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,500 г 6-карбокси-2-метил-1-(2-пиридилметил) бензимидазола, 0,394 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,334 г 1-бутансульфонамида и 0,370 г диазабициклоундекана получают 0,142 г 1(бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-(2-пиридилметил)бензимидазола (361).
Свойства соединения (361)
Ή ЯМР (ДМСО-й6, δ): 0.83 (3Н, ΐ,
1=7.3Ηζ), 1.28-1.36 (2Н, т), 1.52-1.58 (2Н, т),
2.55 (3Η, 8), 3.06 (2Η, ΐ, 1=7.9Ηζ), 5.56 (2Н, 8),
7.17 (1Н, й, 1=7.8Ηζ), 7.29 (1Η, йй, 1=4.2 апй
7.3Ηζ), 7.43 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.77 (1Η, ύΐ, 1=1.8 апй 7.7Ηζ), 7.81 (1Η, йй, 1=1.4 апй 8.4Ηζ), 7.96 (1Η, 8), 8.50 (1Η, й, 1=4.7Ηζ).
163
164
ИК (нуйол): 1674 см-1.
Т.пл. 139°С (разл.).
Пример 298. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1-(4-нитробензил)бензимидазола (362).
Тем же способом, что в примере 263, из 0,67 г этил-4-ацетиламино-3-аминобензоата, 0,39 г карбоната натрия, 0,14 г иодида натрия и 0,78 г 4-нитробензилбромида получают 0,51 г 6этоксикарбонил-2-метил-1 -(4-нитробензил) бензимидазола (362).
Свойства соединения (362) 'Н ЯМР (СОС13, δ): 1.39 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 2.59 (3Н, к), 4.38 (2Н, φ 1=7.1Ηζ), 5.49 (2Η, к),
7.20 (2Η, ά, 1=8.6Ηζ), 7.76 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.94 (1Η, ά, 1=1.1Ηζ), 8.01 (1Η, άά, 1=1.4 аЫ 8.5Ηζ),
8.20 (2Η, ά, 1=8.6Ηζ).
Пример 299. Синтез 1-(4-аминобензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (363).
К 0,50 г 1-(4-нитробензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола и 0,47 г восстановленного железа добавляют 6 мл этанола и 0,8 мл уксусной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционную смесь экстрагируют водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,46 г 1-(4-аминобензил)-6этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (363).
Свойства соединения (363)
Ίΐ ЯМР (СОС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.2Ηζ), 2.59 (3Η, к), 4.38 (2Η, φ 1=7.2Ηζ), 5.25 (2Η, к),
6.61 (2Η, ά, 1=8.6Ηζ), 6.87 (2Η, ά, 1=8.6Ηζ), 7.71 (1Η, ά, 1=8.3Ηζ), 7.96 (1Η, άά, 1=1.5 аЫ 8.4Ηζ), 8.05(1Η, ά, 1=1.3Ηζ).
Пример 300. Синтез 1-[(4-бензоиламино) бензил]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (364).
Раствор 0,25 г бензоилхлорида в 4 мл хлороформа добавляют к раствору 0,45 г 1-(4аминобензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола и 0,15 г пиридина в 8 мл хлороформа, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагируют водой, а затем хлороформом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и получают 0,33 г 1-[(4-бензоиламино)бензил]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (364).
Свойства соединения (364) '|| ЯМР (СВС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 2.59 (3Н, к), 4.38 (2Н, φ 1=7.1Ηζ), 5.37 (2Η, к), 7.06 (2Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.46-7.50 (2Н, т), 7.53-7.57 (1Н, т), 7.61 (2Н, ά, 1=8.5Ηζ), 7.72 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.84-7.86 (2Н, т), 7.89 (1Η, Ьг к), 7.98 (1Η, άά, 1=1.5 ηηά 8.5Ηζ), 8.03 (1Η, к).
Пример 301. Синтез 1-[(4-бензоиламино) бензил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола (365).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,31 г 1-[(4-бензоиламино)бензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола получают 0,28 г 1 [(4-бензоиламино)бензил)-6-карбокси-2-метилбензимидазола (365).
Свойства соединения (365) '|| ЯМР (ДМСО-ае, δ): 2.58 (3Н, к), 5.52 (2Η, к), 7.12 (2Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.48-7.52 (2Η, т), 7.54-7.58 (1Н, т), 7.61 (1Η, ά, 1=8.4Ηζ), 7.73 (2Η, ά, 1=8.6Ηζ), 7.79 (1Η, άά, 1=1.5 аЫ 8.4Ηζ), 7.907.92 (2Η, т), 8.07 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ), 10.26 (1Η, к), 12.73 (1Η, Ьг к).
Пример 302. Синтез 1-[(4-бензоиламино) бензил] -6-( 1 -бутансульфонилкарбамоил)-2метилбензимидазола (366).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,26 г 1-[(4-бензоиламино)бензил]-6-карбокси-2метилбензимидазола, 0,17 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,14 г 1-бутансульфонамида и 0,16 г диазабициклоундекана получают 0,14 г 1-[(4бензоиламино)бензил] -6-( 1 -бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (366).
Свойства соединения (366)
Ίΐ ЯМР (ДМСО-ае, δ): 0.85 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.40 (2Н, т), 1.68 (2Н, т), 2.56 (3Η, к),
3.52 (2Η, ΐ, 1=7.8Ηζ), 5.50 (2Η, к), 7.15 (2Η, ά, 1=8.6Ηζ), 7.50 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.55-7.59 (1Η, т), 7.64 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.74 (2Η, ά, 1=8.6Ηζ), 7.79 (1Η, άά, 1=1.6 ηηά 8.5Ηζ), 7.90-7.92 (2Η, т), 8.24 (1Η, ά, 1=1.3Ηζ), 10.27 (1Η, к), 11.92 (1Η, Ьг к).
ИК (нуйол): 1693 см-1.
Т.пл. 267,5-268,1°С.
Пример 303. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1-[4-(2-фенилэтенил)бензил]бензимидазола (367).
Тем же способом, что в примере 263, из 0,405 г этил-4-ацетиламино-3 -аминобензоата, 0,253 г карбоната калия, 0,082 г иодида натрия и 0,500 г 4-хлорметилстибена получают 0,320 г 6этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(2-фенилэтенил) бензил]бензимидазола (367).
Свойства соединения (367)
Ίΐ ЯМР (ΟΌΟ13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.2Ηζ), 2.6 (3Η, к), 4.38 (2Η, φ 1=7.1Ηζ), 5.38 (2Η, к), 7.01-7.09 (4Η, т), 7.26 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.35 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.45 (2Η, ά, 1=8.2Ηζ), 7.49 (2Η, ά, 1=7.5Ηζ), 7.73 (1Η, ά, 1=8.5Ηζ), 7.99 (1Η, άά, 1=1.5 ηηά 8.4Ηζ), 8.30 (1Η, ά, 1=1.2Ηζ).
Пример 304. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1-[4-(2-фенилэтил)бензил]бензимидазола (368).
К раствору 0,320 г 6-этоксикарбонил-2метил-1-[4-(2-фенилэтенил)бензил]бензимидазола в 10 мл этанола в атмосфере азота добавляют 5% палладий-на-угле и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 23 ч. Твердое вещество отделяют посредством фильтрации и фильтрат концентрируют и получают 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(2-фенилэтил)бензил]бензимидазол (368). Это соединение сразу же используют в последующей реакции.
Пример 305. Синтез 6-карбокси-2-метил-1[4-(2-фенилэтил)бензил]бензимидазола (369).
165
166
Тем же способом, что в примере 53, из 0,283 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(2фенилэтил)бензил]бензимидазола получают
0,242 г 6-карбокси-2-метил-1-[4-(2-фенилэтил) бензил)бензимидазола (369).
Свойства соединения (369) '11 ЯМР (ДМСО-б6, δ): 2.56 (3Н, к), 2.82 (4Н, к), 5.51 (2Η, к), 7.02 (2Н, б, 1=8.1Ηζ), 7.117.27 (7Н, т), 7.61 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.78 (1Η, бб, 1=1.5 апб 8.04 (1Η, к), 12.72 (1Η, к).
Пример 306. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-[4-(2-фенилэтил)бензил] бензимидазола (370).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,225 г 6-карбокси-2-метил-1-[4-(2-фенилэтил) бензил]бензимидазола, 1,214 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,167 г 1-бутансульфонамида и 0,185 г диазабициклоундекана получают 0,249 г 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-[4(2-фенилэтил)бензил]бензимидазола (370).
Свойства соединения (370) '11 ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.86 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.35-1.42 (2Н, т), 1.63-1.71 (2Η, т),
2.53 (3Η, к), 2.83 (4Η, к), 3.52 (2Η, ΐ, 1=7.7Ηζ),
5.49 (2Η, к), 7.04 (2Η, б, 1=8.0Ηζ), 7.12-7.25 (7Η, т), 7.64 (1Н, б, 1=8.4Ηζ), 7.79 (1Η, бб, 1=1.7 апб 8.5Ηζ), 8.22 (1Η, б, 1=1.3Ηζ), 11.92 (1Η, к).
ИК (нуйол): 1682 см-1.
Т.пл. 95,4-99,0°С.
Пример получения 60. Получение 4бензоилбензилбромида.
Тем же способом, что в примере получения 48, из 3,92 г 4-метилбензофенона, 4,28 г Νбромсукцинимида и 0,40 г 2,2'-азобисизобутилнитрила получают 5,28 г 4-бензоилбензилбромида.
Свойства соединения '11 ЯМР (СБС13, δ): 4.54 (2Н, к), 7.47-7.52 (4Н, т), 7.58-7.62 (1Н, т), 7.77-7.82 (4Н, т).
Пример 307. Синтез 1-[(4-бензоил)бензил]6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (371).
Тем же способом, что в примере 263, из 0,56 г этил-4-ацетиламино-3-аминобензоата, 0,33 г карбоната натрия, 0,11 г иодида натрия и 0,83 г 4-бензоилбензилбромида получают 0,70 г
1- [(4-бензоил)бензил]-6-этоксикарбонил-2метилбензимидазола (371).
Свойства соединения (371) '11 ЯМР (СБС13, δ): 1.40 (3Н, ΐ, 1=7.2Ηζ),
2.61 (3Η, к), 4.39 (2Η, φ 1=7.2Ηζ), 5.47 (2Η, к), 7.14 (2Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.45-7.48 (2Η, т), 7.56-7.60 (1Η, т), 7.74-7.77 (5Η, т), 7.99-8.02 (2Η, т).
Пример 308. Синтез 1-[(4-бензоил)бензил]6-карбокси-2-метилбензимидазола (372).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,68 г 1-[(4-бензоил)бензил]-6-этоксикарбонил-
2- метилбензимидазола получают 0,55 г 1-[(4бензоил)бензил]-6-карбокси-2-метилбензимидазола (372).
Свойства соединения (372) '11 ЯМР (ДМСО-б^ δ): 2.57 (3Η, к), 5.71 (2Η, к), 7.25 (2Н, б, 1=8.2Ηζ), 7.52 (2Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 7.62-7.66 (2Н, т), 7.68-7.72 (4Н, т),
7.80 (1Η, бб, 1=1.3 апб 8.4Ηζ), 8.08 (1Η, б, 1=1.1Ηζ), 12.72 (1Η, Ьг к).
Пример 309. Синтез 1-[(4-бензоил)бензил]6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (373).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,52 г 1-[(4-бензоил)бензил]-6-карбокси-2-метилбензимидазола, 0,34 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,29 г 1-бутансульфонамида и 0,32 г диазабициклоундекана получают 0,13 г 1-[(4бензоил)бензил] -6-( 1 -бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (373).
Свойства соединения (373) '11 ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.84 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.38 (2Η, т), 1.66 (2Н, т), 2.54 (3Η, к), 3.48 (2Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 5.67 (2Η, к), 7.27 (2Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.51-7.55 (2Η, т), 7.63-7.73 (6Н, т),
7.81 (1Н, бб, 1=1.6 апб 8.5Ηζ), 8.21 (1Η, б, 1=1.4Ηζ).
ИК (нуйол): 1660 см-1.
Т.пл. 111,0-112,4°С.
МС (РАВ): т/е 490 (М+1).
Пример 310. Синтез 6-карбокси-2-метил[4-(2-фенилэтенил)бензил]бензимидазола (374).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,500 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(2-фенилэтенил)бензил]бензимидазола получают
0,237 г 6-карбокси-2-метил-[4-(2-фенилэтенил) бензил]бензимидазола (374).
Свойства соединения (374) '11 ЯМР (ДМСО-б* δ): 2.59 (3Н, к), 5.58 (2Н, к), 7.12 (2Н, б, 1=8.2Ηζ), 7.21 (2Η, к), 7.26 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.36 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.57 (4Η, б, 1=8.0Ηζ), 7.62 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 7.79 (1Η, бб, 1=1.5 апб 8.4Ηζ), 8.07 (1Η, б, 1=1.2Ηζ), 12.73 (1Η, к).
Пример 311. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-[4-(2-фенилэтенил)бензил] бензимидазола (375).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,237 г 6-карбокси-2-метил-[4-(2-фенилэтенил) бензил]бензимидазола, 0,209 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,176 г 1-бутансульфонамида и 0,195 г диазабициклоундекана получают 0,239 г 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-[4-(2фенилэтенил)бензил]бензимидазола (375).
Свойства соединения (375) '11 ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.86 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.35-1.43 (2Н, т), 1.63-1.70 (2Η, т), 2.56 (3Η, к), 3.52 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 5.55 (2Η, к), 7.15 (2Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.22 (2Η, к), 7.26 (1Η, ΐ, 1=7.4Ηζ), 7.36 (2Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.57 (1Η, б,
1=7.3Ηζ), 7.58 (1Η, б, 1=8.2Ηζ), 7.66 (1Η, б,
1=8.5Ηζ), 7.80 (1Η, б, 1=8.4Ηζ), 8.24 (1Η, к),
11.93 (1Η, Ьгк).
ИК (нуйол): 1680 см-1.
Т.пл. 140,3-143,4°С.
167
168
Пример 312. Синтез 1-(дибензофуран-2илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (376).
Тем же способом, что в примере 263, из 0,480 г этил-4-ацетиламино-3-аминобензоата, 0,274 г карбоната натрия, 0,097 г иодида натрия и 0,56 г 2-бромметилдибензофурана получают 0,47 г 1-(дибензофуран-2-илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола (376).
Свойства соединения (376) '|| ЯМР (С0С13, δ): 1.38 (3Н, ΐ, 1=7.1Ηζ), 2.62 (3Н, к), 4.36 (2Н, φ 1=7.1Ηζ), 5.54 (2Н, к), 7.19 (1Н, йй, 1=1.6 апй 8.5Ηζ), 7.32 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 7.43-7.59 (4Η, т), 7.76 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.85 (1Η, й, 1=7.1Ηζ), 8.00 (1Η, йй, 1=1.3 апй 8.4Ηζ), 8.07 (1Η, й, 1=1.2Ηζ).
Пример 313. Синтез 6-карбокси-1(дибензофуран-2-илметил)-2-метилбензимидазола (377).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,46 г 6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазола получают 0,336 г 6-карбокси-1-(дибензофуран2-илметил)-2-метилбензимидазола (377).
Свойства соединения (377)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 2.63 (3Н, к), 5.71 (2Η, к), 7.27 (1Н, й, 1=8.5Ηζ), 7.36 (1Н, ΐ, 1=7.5Ηζ), 7.50 (1Η, ΐ), 7.61-7.68 (3Н, т), 7,78 (1Н, й, 1=8.3Ηζ), 7.97 (1Η, к), 7.07-8.11 (2Н, т).
Пример 314. Синтез 1-(дибензофуран-2илметил)-6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-2метилбензимидазола (378).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,255 г 6-карбокси-1-(дибензофуран-2-илметил)2-метилбензимидазола, 0,197 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,167 г 1-бутансульфонамида и 0,185 г диазабициклоундекана получают 0,249 г 1-(дибензофуран-2-илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазола (378).
Свойства соединения (378)
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 0.81 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.36 (2Н, т), 1.65 (2Н, т), 2.60 (3Н, к),
3.50 (2Η, ΐ, 1=7.7Ηζ), 5.69 (2Η, к), 7.29 (1Η, йй, 1=1.96 апй 8.7Ηζ), 7.34-7.38 (1Η, т), 7.48-7.52 (1Н, т), 7.63-7.68 (3Н, т), 7.81 (1Η, йй, 1=1.7 апй 8.5Ηζ), 8.00 (1Η, й, 1=1.4Ηζ), 8.94 (1Η, й, 1=7.1Ηζ), 8.28 (1Η, й, 1=1.4Ηζ), 12.70 (1Η, Ьг к).
ИК (нуйол): 1682 см-1.
Т.пл. 224,1-229,8°С.
Пример получения 61. Получение Ν-1 бутансульфонил-3-ацетиламино-4-нитробензамида.
Тем же способом, что в примере получения 28, из 5,15 г 3-ацетиламино-4-нитробензойной кислолты, 5,59 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 4,73 г 1-бутансульфонамида и 5,25 г диазабициклоундекана получают 6,30 г Ν-1бутансульфонил-3-ацетиламино-4-нитробензамида.
Свойства соединения
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 0.87 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.40 (2Н, т), 1.68 (2Н, т), 2.07 (3Η, к),
3.51 (2Η, ΐ), 7.83 (1Η, йй, 1=1.8 апй 8.5Ηζ), 8.03 (1Η, й, 1=8.5Ηζ), 8.07 (1Η, й, 1=1.8Ηζ), 10.43 (1Η, к), 12.64 (1Η, Ьг к).
Пример получения 62. Получение Ν-1бутансульфонил-3-амино-4-нитробензамида.
Смесь, содержащую 6,30 г Ν-1бутансульфонил-3-ацетиламино-4-нитробензамида, 10% водный раствор гидроксида натрия, 300 мл этанола и 200 мл воды, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем в течение 3 ч при 50°С. Отгоняют растворитель приблизительно до половины объема и доводят рН остатка до 2 с помощью 10% соляной кислоты. Выпавшие кристаллы собирают и сушат при пониженном давлении и получают 5,22 г Ν-1 -бутансульфонил-3 -амино -4-нитробензамида.
Свойства соединения 'Н ЯМР (ДМСО-Йе, δ): 0.87 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.40 (2Η, т), 1.66 (2Н, т), 3.49 (2Н, т), 6.99 (1Н, йй, 1=1.8 апй 9.0Ηζ), 7.49 (1Η, й, 1=1.8Ηζ), 7.55 (2Η, Ьг к), 8.04 (1Η, й, 1=9.0Ηζ), 12.28 (1Η, Ьг к).
Пример получения 63. Получение Ν-1бутансульфонил-3-(2,4-дихлорбензиламино)-4нитробензамида.
Раствор, содержащий 1,10 г Ν-1бутансульфонил-3-амино-4-нитробензамида, 0,273 г иодида натрия, 1,54 г карбоната калия, 2,17 г 2,4-дихлорбензилхлорида и 10 мл метанола, перемешивают при 60°С в течение 24 ч. Затем к раствору добавляют 2,00 г 2,4дихлорбензилхлорида и смесь нагревают при 60°С в течение 36 ч. К реакционному раствору добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют в водном слое №1-бутансульфонил-3-(2,4дихлорбензиламино)-4-нитробензамид. Органический слой концентрируют и получают 0,885 г Ν-1 -бутансульфонил-3 -(2,4-дихлорбензиламино)-4-нитробензамида.
Свойства соединения 'Н ЯМР (ДМСО-Йе, δ): 0.81 (3Н, ΐ, 1=7.3Ηζ), 1.29 (2Н, т), 1.49 (2Н, т), 2.97 (2Н, т), 4.66 (2Н, й, 1=6.0Ηζ), 7.22 (1Н, й, 1=8.9Ηζ), 7.27 (1Н, к), 7.31 (1Η, й, 1=8.4Ηζ), 7.37 (1Η, й, 1=8.3Ηζ), 7.65 (1Η, к), 8.04 (1Η, й, 1=8.9Ηζ), 8.57 (1Η, ΐ).
Пример получения 64. Получение Ν-1бутансульфонил-4-амино-3-(2,4-дихлорбензиламино)бензамида.
К смеси 1,32 г гидросульфита натрия, 1 мл этанола, 1 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды при комнатной температуре добавляют Ν-1бутансульфонил-3-(2,4-дихлорбензиламино)-4нитробензамид (0,505 г). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин. Отгоняют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Собирают выпавшее в осадок твердое вещество и сушат. Затем получающееся в результате вещество промывают
169
170 смесью 10 мл метанола и 3 мл воды и сушат и получают 0,220 г №1-бутансульфонил-4-амино-
3-(2,4-дихлорбензиламино)бензамида.
Свойства соединения
Ή ЯМР (ДМСОЛ, δ): 0.93 (3Н, ΐ, 1=7.44/), 1.45 (2Н, т), 1.83 (2Н, т), 3.57 (2Н, т), 5.45 (2Н, 8), 6.36 (1Н, ά, 1=8.2Ш), 7.11 (1Н, ά, 1=8.3Н/), 7.51 (1Н, 8), 7.75 (1Н, ά), 7.79 (1Н, ά), 7.88 (1Н, 8).
Пример 315. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-гидроксибензамидазола (379).
Смесь 0,220 г №1-бутансульфонил-4амино-3 -(2,4-дихлорбензиламино)бензамида, 0,3 мл тетраметоксиметана и 2,0 мл уксусной кислоты перемешивают при 60°С в течение 4 ч. Уксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом и водой. Хлороформный слой концентрируют и к остатку добавляют 4,0 мл метанола и 36% соляную кислоту (4 капли). Смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Реакционный раствор нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Выпавшие кристаллы промывают водой и сушат и получают 0,207 г 6(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-гидроксибензамидазола (379).
Свойства соединения (379)
Ή ЯМР (ДМСО^6, δ): 0.83 (3Н, ΐ, 1=7.3Ш), 1.36 (2Н, т), 1.61 (2Н, т), 3.40 (2Н, т), 5.08 (2Н, 8), 6.94 (1Н, ά, 1=8.3Ш), 7.11 (1Н, ά, 1=8.2Н/), 7.36 (1Н, άά, 1=2.0 аЫ 8.4Ш), 7.58 (1Н, 8), 7.68-7.73 (2Н, т), 11.47 (1Н, Ьг 8), 11.77 (1Н, Ьг 8).
ИК (нуйол): 1689 см-1.
Т.пл. 254-256°С.
МС (ГО): т/е 455 (М).
Пример 316. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1 -(2-хинолилметил)бензимидазола (380).
В соответствии с примером 263, из 2,22 г этил-4-ацетиламино-3-аминобензоата, 1,27 г карбоната натрия, 0,45 г иодида натрия и 2,28 г 2-бромметилхинолина получают 0,87 г 6этоксикарбонил-2-метил-1 -(2-хинолилметил) бензимидазола (380).
Свойства соединения (380)
Ή ЯМР (ДМСО^6, δ): 1.27 (3Н, ΐ,
1=7.1Ш), 2.62 (3Н, 8), 4.26 (2Н, ф 1=7.1Ш), 5.85 (2Н, 8), 7.35 (1Н, ά, 1=8.5Н/), 7.58 (1Н, т), 7.63 (1Н, ά, 1=8.4Н/), 7.73 (1Н, т), 7.78 (1Н, άά, 1=1.3 ηηά 8.4Ш), 7.86 (1Н, ά, 1=8.4Ш), 7.96 (1Н, ά, 1=8.04/), 8.14 (1Н, 8), 8.36 (1Н, ά, 1=8.5Ш).
Пример 317. Синтез 6-карбокси-2-метил(2-хинолилметил)бензимидазола (381).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,85 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1 -(2-хинолилметил) бензимидазола получают 0,46 г 6-карбокси-2метил-(2-хинолилметил)бензимидазола (381).
Свойства соединения (381)
Ή ЯМР (ДМСО^6, δ): 2.62 (3Н, 8), 5.83 (2Н, 8), 7.35 (1Н, ά, 1=8.5Н/), 7.57 (1Н, т), 7.60 (1Н, ά, 1=8.5Н/), 7.72 (1Н, ΐ, 1=7.6Ш), 7.77 (1Н, ά, 1=8.4Н/), 7.86 (1Н, ά, 1=8.4Ш), 7.94 (1Н, ά, 1=8.1Ш), 8.11 (1Н, 8), 8.35 (1Н, ά, 1=8.5Ш).
Пример 318. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-(2-хинолилметил) бензимидазола (382).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,222 г 6-карбокси-2-метил-1-(2-хинолилметил) бензимидазола, 0,195 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,165 г 1-бутансульфонамида и 0,183 г диазабициклоундекана получают 0,088 г 6-(1бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-(2-хинолилметил)бензимидазола (382).
Свойства соединения (382)
Ί· ЯМР (ДМСО^, δ): 0.82 (3Н, ΐ, 1=7.3Ш), 1.36 (2Н, т), 1.64 (2Н, т), 2.61 (3Н, 8), 3.48 (2Н, ΐ, 1=7.4Н/), 5.82 (2Н,8), 7.32 (1Н,й, 1=8.5Н/), 7.58 (1Н, т), 7.65 (1Н, ά, 1=8.5Ш), 7.73 (1Н, ΐ, 1=7.6Н/), 7.78 (1Н, т), 7.87 (1Н, ά, 1=8.5Н/), 7.95 (1Н, ά, 1=8.1Ш), 8.23 (1Н, 8), 8.37 (1Н, ά, 1=8.5Н/), 11.86 (1Н, Ьг8).
ИК (нуйол): 1684 см-1.
Т.пл. 185,5-187,5°С.
Пример получения 65. Получение этил-4амино-3-(2,4-дихлорбензиламино)бензоата.
Неочищенный этил-4-амино-3-(2,4-дихлорбензиламино)бензоат получают из 1,40 г 3-(2,4дихлорбензиламино)-4-нитробензоата и 4,50 г гидросульфита натрия таким же способом, как в примере получения 64. Это соединение сразу же используют в последующей реакции.
Пример 319. Синтез 1-(2,4-дихлорбензиламино)-2-гидрокси-6-этоксикарбонилбензимидазола (383).
Тем же способом, что в примере 315, из этил-4-амино-3-(2,4-дихлорбензиламино)бензоата, полученного в приведенном выше примере получения 63, и 2,60 г тетраметоксиметана получают 0,400 г 1-(2,4-дихлорбензиламино)-2гидрокси-6-этоксикарбонилбензимидазола (383).
Свойства соединения (383)
Ίΐ ЯМР (ДМСО^, δ): 1.27 (3Н, ΐ, 1=7.1Ш), 4.24 (2Н, φ 1=7.1Ш), 5.12 (2Н, 8), 7.04 (1Н, ά, 1=8.4Н/), 7.12 (1Н, ά, 1=8.2Ш), 7.37 (1Н, άά, 1=2.1 ηηά 8.4Ш), 7.51 (1Н, 8), 7.67-7.72 (2Н, т), 11.37 (1Н, Ьг 8).
Пример 320. Синтез 6-этоксикарбонил-2метил-1 - [3-(4-бромизохинолил)метил] бензимидазола (384).
Тем же способом, что в примере 263, из 0,87 г этил-4-ацетиламино-3-аминобензоата, 0,53 г карбоната натрия, 0,18 г иодида натрия и 0,87 г 4-бром-3-бромметилизохинолина получают 0,30 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[3-(4бромизохинолил)метил]бензимидазола (384).
Свойства соединения (384)
Ί· ЯМР (ДМСО-άβ, δ): 1.26 (3Н, ΐ,
1=7.04/), 2.59 (3Н, 8), 4.24 (2Н, φ 1=7.0Ш), 5.93 (2Н, 8), 7.61 (1Н, ά, 1=8.4Н/), 7.75-7.80 (2Н, т),
171
172
7.99 (1Н, т), 8.03 (1Н, δ), 8.13 (1Н, б, 1=8.1Ηζ), 8.23 (1Н, б, 1=8.5Ηζ), 9.12 (1Η, δ).
Пример 321. Синтез 6-карбокси-2-метил-1[3-(4-бромизохинолил)метил]бензимидазола (385).
Тем же способом, что в примере 53, из 0,290 г 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[3-(4-бромизохинолил)метил]бензимидазола получают 0,118 г 6-карбокси-2-метил-1-[3-(4-бромизохинолил)метил]бензимидазола (385). Это соединение сразу же используют в последующей реакции.
Пример 322. Синтез 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-[3-(4-бромизохинолил) метил]бензимидазола (386).
Тем же способом, что в примере 98, из 0,111 г 6-карбокси-2-метил-1-[3-(4-бромизохинолил)метил] бензимидазола, 0,097 г Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,082 г 1-бутансульфонамида и 0,091 г диазабициклоундекана получают 0,075 г 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-[3(4-бромизохинолил)метил]бензимидазола (386).
Свойства соединения (386)
Ή ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0.81 (3Н, ΐ, 1=7.4Ηζ), 1.35 (2Н, т), 1.62 (2Η, т), 2.54 (3Η, δ), 3.46 (2Η, ΐ, 1=7.5Ηζ), 5.91 (2Η, δ), 7.63 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 7.76 (1Η, бб, 1=8.5 апб 1.4Ηζ), 7.79 (1Η, ΐ, 1=7.6Ηζ), 8.00 (1Η, ΐ, 1=7.9Ηζ), 8.08 (1Η, ΐ, 1=1.1Ηζ), 8.13 (1Η, б, 1=8.2Ηζ), 8.24 (1Η, б, 1=8.5Ηζ), 9.11 (1Η,δ), 11.81 (1Η, Ьге).
ИК (нуйол): 1678 см-1.
Т.пл. 258-259°С.
МС (ЕАВ): т/е 515, 517 (М+1).
Из соединений настоящего изобретения были выбраны типичные соединения и проведены испытания их фармакологических свойств.
Пример испытаний 1. Стимулирующее действие на накопление триглицеридов (ТС) в клетках 3Т3-Й1 (преадипоциты).
Испытываемое соединение. 6-Бензолсульфонилкарбамоил-2-циклопропил-1 -(2-фторбензил)бензимидазол.
Используемая аппаратура.
1. Центрифуга ТО!МГ ЬС-122.
2. Инкубатор Е8РЕС ВКА-121Б.
3. Смеситель автоматический ЬаЬо-М1хег.
4. Водяная баня ТА1ТЕС ΡΕΒ8ΟΝΑΕ-11.
5. Спектрофотометр в видимой и УФобласти υν-160Α, 81птабхи.
6. Планшет 24-луночный 1№АК1 СЬА88 ί'ΌΡΝΙΝΟ.
Используемые реактивы.
1. Среда: минимальная поддерживающая среда Дульбекко (МЕМ) + 5% фетальной телячьей сыворотки (ЕК8).
2. РВ8 (-): раствор, имеющий следующий состав:
№1С1 0,8 г/л
КС10,2 №2ΗΡΟ41,15
КН2РО40,2
3. Раствор ЭДТК и трипсина
0,02% ЭДТК + 0,25% трипсина в РВ8 (-)
4. Дексаметазон, изготовлен 8щта.
5. 1ВМХ (3-изобутил-1-метилксантин), изготовлен 81дта.
6. Инсулин, изготовлен 8щта.
7. ДМСО (диметилсульфоксид), изготовлен №ако Риге Сйетка1 Μυδ^δ, Εϊ6.
8. Набор для определения ТС:
тест на триглицериды №ако (метод с ацетилацетоном), изготовлен №ако Риге Сйетка1 Μυδ^δ, Εϊ6.
9. 0,1н. раствор ΝηΟΗ. получен путем разбавления 1н. раствора ΝηΟΗ в 10 раз дистиллированной водой.
10. Реактив Вю-Каб для анализа белков, изготовлен Вю-Каб.
11. Бычий альбумин, изготовлен 8щта.
Метод испытаний
Получение клеток 3Т3-Й1.
Клетки 3Т3-Й1 получают в колбе Е75 только до состояния слияния. Удаляют среду и остаток дважды промывают 5 мл РВ8 (-). Клетки разделяют с использованием раствора ЭДТК и трипсина. Для образования суспензии добавляют к ним 10 мл среды. Эту суспензию собирают в 50-мл пробирку для центрифугирования и подвергают центрифугированию при 1000 об./мин в течение 5 мин. Таким образом осаждают клетки и супернатант удаляют. Клетки ресуспендируют в 20 мл среды и подсчитывают число клеток. Доводят суспензию до такого состояния, чтобы концентрация клеток составляла 6 х 104 клеток/мл и инкубируют в 24-луночном планшете в количестве 1 мл на лунку. В этом состоянии проводят инкубацию в инкубаторе при 37°С в 5% СО2 в течение 2 суток.
Получение и добавление дексаметазона и 1ВМХ.
Готовят 1 мМ дексаметазона - 500 мМ 1ВМХ раствор в ДМСО. Затем этот раствор разбавляют в 1000 раз средой с образованием раствора, содержащего 1 мкМ дексаметазона и 0,5 мМ 1ВМХ. В это же время также разбавляют ДМСО средой с образованием 0,1% раствора ДМСО.
Затем из инкубатора извлекают 24луночный планшет, содержащий инкубированные клетки 3Т3-Ь1. С помощью микроскопа устанавливают, что клетки слились, и посредством отсасывания удаляют среду. В две лунки 24-луночного планшета загружают 0,1% раствор ДМСО в количестве 1 мл на лунку, а в остальные 22 лунки загружают 1 мкМ дексаметазона и 0,5 мМ 1ВМХ раствор в количестве 1 мл на лунку. В этом состоянии проводят инкубацию в инкубаторе при 37°С в 5% СО2 в течение 1 суток.
Подготовка и добавление испытываемого химического средства и инсулина.
Испытываемое химическое средство разводят ДМСО до концентрации 1 х 10-2 М, 1 х
173
174
10-3 М и 1 х 10-4 М. Разведенные растворы затем разводят в 500 раз и доводят до содержания 2 х 10-5 М, 2 х 10-6 М и 2 х 10-7 М соответственно. В это же время готовят также 0,2% раствор ДМСО. Инсулин, доведенный до концентрации 100 мкМ (в 0,2% бычьем сывороточном альбумине (БСА) и 3 мМ НС1) и хранившийся при -80°С, размораживают естественным путем, разводят в 50000 раз средой и доводят до концентрации 2 нМ.
Затем 24-луночный планшет, в который накануне добавили дексаметазон и 1ВМХ, извлекают из инкубатора. С использованием микроскопа устанавливают, что при добавлении дексаметазона и 1ВМХ форма клеток изменилась. Затем посредством отсасывания удаляют среду. В две лунки, в которые накануне добавляли 0,1% раствор ДМСО, загружают 0,2% раствор ДМСО в количестве 500 мкл на лунку и среду (это требуется для контроля состояния клеток в этот момент). В остальные 22 лунки (содержащие раствор дексаметазона и 1ВМХ) загружают 0,2% раствор ДМСО (2 лунки) или испытуемое химическое средство (20 лунок) в количестве 500 мкл на лунку, а затем раствор инсулина в количестве 500 мкл на лунку. В этом состоянии проводят инкубацию в инкубаторе при 37°С в 5% СО2 в течение 4-5 суток.
Определение триглицерида (ТС) и белка.
Через 4-5 суток после добавления испытываемого химического средства и раствора инсулина 24-луночный планшет извлекают из инкубатора. Удаляют среду посредством декантации, а оставшуюся среду затем абсорбируют бумажным полотенцем до полного удаления среды. Затем остаток дважды экстрагируют изопропиловым спиртом и определяют ТС при длине волны 410 нм с использованием набора для определения ТС (метод с ацетилацетоном). Затем из планшета, в котором осуществляли экстракцию изопропиловым спиртом, полностью испаряют изопропиловый спирт. Затем в этот планшет загружают 0,1н. раствор ΝηΘΗ в количестве 400 мкл на лунку и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 мин для растворения клеток. Отбирают образец этого раствора в пробирку в количестве 50 мкл. Затем в пробирку добавляют раствор, полученный путем разведения в 5 раз дистиллированной водой реактива для анализа белков Вю-^Л. в количестве 2,5 мл. Смесь хорошо перемешивают и определяют белок, осуществляя измерения при длине волны 595 нм с использованием спектрофотометра.
Результаты.
Стимулирующую активность испытываемого соединения в отношении накопления ТС вычисляют, принимая за 100% активность 1 х 10-6 М контрольного соединения пиоглитазона, и за 0% активность инсулина (+) без химического средства. Результат приводится ниже.
Таблица 1
Концентрация, М Стимулирующее действие на накопление ТО, %
1 х 10'5 38,2%
Пример испытаний 2. Тест на активность снижения содержания глюкозы в плазме с использованием мышей άΒ/άΒ.
Испытываемые соединения.
6-Бензолсульфонилкарбамоил-2-циклопропил-1 -(2-фторбензил)бензимидазол (177);
6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол (163);
1-(бифенил-4-илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол (172).
Используемые животные.
Закупают пятинедельных самок мышей |С57В1 ./К8.1-с1В1п άΒ+/άΒ+, С57В^/Кδ^-άΒт +т/+т (ΙποΒδοη ЬаВогаФгу)], и выдерживают их в течение 2-3 недель. Затем этих мышей используют при испытании.
Приготовление средства.
Испытываемое соединение смешивают с измельченным кормом СЕ-2, изготовлен Νίρροη С1еа) с использованием ступки. В соответствии с количеством пищи, потребляемой мышью, соотношения смешивания 0,1, 0,03 и 0,01% соответствуют 100, 30 и 10 мг/кг массы тела соответственно. Смешанный корм заменяют дважды в неделю. Регистрируют количество корма и оставшееся количество и по разнице между ними вычисляют количество съеденного корма.
Протокол испытаний.
Самок мышей άΒ/άΒ группируют по массе тела, содержанию глюкозы в плазме и содержанию триглицеридов в плазме. Затем мышам в течение 14 дней (возраст от 8 до 10 недель) вводят смесь, содержащую испытываемое соединение. Утром на 7-й день и на 1 4-й день берут кровь из орбитального венозного сплетения с использованием гепаринизированных стеклянных капиллярных трубок (Оте Ηеρа^^η^ζеά СарШагу ТиΒеδ) и посредством центрифугирования получают фракцию плазмы. Концентрацию глюкозы, триглицеридов и инсулина в плазме измеряют в день 0 и на 14 день, а также измеряют концентрацию глюкозы и глицеридов в плазме на 7 день. Массу тела определяют в день 0, на 7 день и на 14 день. После последнего отбора крови мышей умерщвляют с использованием газа СО2.
Метод измерений.
Содержание глюкозы в плазме измеряют глюкозоксидазным методом (СП-тест \Уако на глюкозу, изготовлен \Уако Риге СВешюа1 ΙηάυδΙι^δ, Μά.) с использованием от 10 до 15 мкл плазмы. Концентрацию триглицеридов в плазме определяют 6РО-п-хлорфенольным методом (6-тест \Уако на триглицериды, изготовлен \Уако Риге Οκιηίοηΐ ΙηάιΐδΙιΑδ, Μά.) или СРОΌΆΟδ-методом (Е-тест \Уако на триглицериды) с использованием от 10 до 15 мкл плазмы. Вы175
176 шеуказанные измерения осуществляют сразу после отбора крови. Концентрацию инсулина в плазме определяют методом радиоиммунного анализа (набор для РИА инсулина, РЕабекеГ, изготовлен СаЬ1 РЕагшаЛа) с использованием 20 мкл плазмы (которую можно хранить при -20°С).
Результаты.
Различие в концентрации в плазме глюкозы и триглицеридов между мышью бЬ/бЬ и мышью +/+ принимают за 100% и вычисляют степень (%) снижения концентрации глюкозы и триглицеридов в плазме в группе, которой вводили испытываемое соединение. Результаты приводятся в табл.2.
Таблица 2
№ соединения Доза, мг/кг Активность снижения глюкозы в плазме, %
(177) 30 34,5
(163) 30 72
(172) 10 70-80
Промышленная применимость
Здесь описываются новые производные бензимидазола и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения и их соли обладают активностью снижения содержания сахара или активностью ингибирования РЭЕ5, и полезны в случае предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений, таких как диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, синдрома резистентности к инсулину (например, нарушений инсулиновых рецепторов, синдрома РабсонаМенденхолла, лепрешонизма, синдрома Кобберлинга-Даннигана, синдрома Сейпа, синдрома Лоуренса, синдрома Кушинга, акромегалии и т.п.), гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений (например, стенокардии, сердечной недостаточности и т.п.), гипергликемии (например, аномального сахарного обмена, такого как нарушения питания и т.п.) или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетического гломерулосклероза и т.п.), тубулоинтерстициальных нарушений (например, нефропатии, вызванной ЕК506, циклоспорином, и т.п.), почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций (например, бронхита, астмы (хронической астмы, аллергической астмы), и т.п.), аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики (например, синдрома гиперчувствительной энтеропатии и т.п.), импотенции (например, органической импотенции, психической импотенции и т.п.), и диабетических осложнений (например, диабетической гангрены, диабетической артропатии, диабетического гломерулосклероза, диабетической дерматопатии, диабетической невропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и т.п.), нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА.
Пояснения к фигурам.
В прилагаемых фигурах использованы следующие обозначения радикалов:
Ме - метил;
Εΐ - этил;
Рг - пропил; пРг=Ргп - пропил;
Ви - бутил; пВи=Вип - н-бутил; ΐВи - третбутил;
1Ви - изобутил;
пРеп=Репп - н-пентил;
Ос1 - н-октил; пНер - н-гептил;
11е\ - гексил; Вех' - н-гексил;
РЕ - фенил.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы где К6 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонилнизшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкильной группы и гетероциклической группы;
    К7 представляет низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
    Кп представляет заместитель формулы
    177
    178 в которой К12 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, галогеннизшую алкильную группу, арил-низшую ал кильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, три-(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
    либо К11 может быть связан с основной структурой низшей алкиленовой или алкениленовой группой;
    К4' представляет низшую алкильную груп пу или галогенированную низшую алкильную группу; и п означает целое число от 0 до 3;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота.
  2. 2. Применение соединения формулы η
    где К6 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкилоксигрулпы, арилсульфонилнизшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкильной группы и гетероциклической группы;
    Κ7 представляет низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
    К11 представляет заместитель формулы
    Н в которой К12 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, галоген низшую алкильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, три-(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
    либо К11 может быть связан с основной структурой низшей алкиленовой или алкениленовой группой;
    Κ4, представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и п означает целое число от 0 до 3;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
    или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА.
  3. 3. Способ предупреждения или лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болез
    179
    180 ней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА, включающий введение соединения формулы η (РД’) где К6 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонилнизшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкильной группы и гетероциклической группы;
    К7 представляет низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
    Кц представляет заместитель формулы
    Н
    О^О В в которой К12 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, галогеннизшую-алкильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, три-(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
    либо Кп может быть связан с основной структурой низшей алкиленовой или алкениленовой группой;
    Кд представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и п означает целое число от 0 до 3;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы где К13 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкильной группы, арил-низшей сульфонилалкильной группы, арилсульфониламиногруппы и гетероциклической группы;
    К14 представляет низшую алкильную группу;
    К15 представляет заместитель формулы
    Н ο^<οΥ . (17а) в которой К16 представляет низшую алкильную группу или арильную группу;
    Кд представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и п означает целое число от 0 до 3;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-1 2-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Применение соединения формулы
    181
    182 η
    где К1з представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкильной группы, арил-низшей сульфонилалкильной группы, арилсульфониламиногруппы и гетероциклической группы;
    Кд4 представляет низшую алкильную группу;
    Κί5 представляет заместитель формулы
    Н в которой Κ16 представляет низшую алкильную группу или арильную группу;
    И4, представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и η означает целое число от 0 до 3;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
    или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА.
  6. 6. Способ для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА, включающий введение соединения формулы η (Н4’) \
    где Κί3 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкильной группы, арил-низшей сульфонилалкильной группы, арилсульфониламиногруппы и гетероциклической группы;
    Кд4 представляет низшую алкильную груп пу;
    Κί5 представляет заместитель формулы в которой Κ16 представляет низшую алкильную группу или арильную группу;
    И4, представляет низшую алкильную груп пу или галогенированную низшую алкильную группу; и η означает целое число от 0 до 3;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  7. 7. Производное бензимидазола формулы 5^26 П (В д’) (УШ)
    1^1 где Κι представляет атом водорода, арилсульфонильную группу или низшую алкильную группу; причем указанная низшая алкильная группа может быть замещена арильной группой или арильной группой, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, галогенарильной группы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной
    183
    184 группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонилнизшей алкильной группы, арил-низшей алкильной группы, галогенарил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонильной группы, арилалкенильной группы, цианоарильной группы и гетероциклической группы, или указанная низшая алкильная группа может быть замещена гетероциклической группой;
    К2 представляет атом водорода, низшую циклоалкильную группу, гидроксильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую алкоксигруппу, меркаптогруппу, низшую алкилтиогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, карбоксильную группу, арильную группу или низшую алкильную группу; причем указанная низшая алкильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкоксигруппой, цианогруппой, галогенкарбонильной группой, арильной группой или гетероциклической группой;
    К25 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, низшую циклоалкильную группу, низшую галогеналкильную группу, три(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, арил-низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
    К26 представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
    при условии, что когда К25 и К26, оба, являются низшими алкильными группами, они могут быть связаны вместе с образованием кольца;
    Υ представляет карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;
    А представляет простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу;
    представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и п означает целое число от 0 до 3;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Производное бензимидазола формулы где К27 представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, арилсульфонильную группу, арил-низшую алкильную группу, гетероцикло-низшую алкильную группу или галогенгетероцикло-низшую алкильную группу; причем ароматическая кольцевая группа в указанной арил-низшей алкильной группе может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, цианоарильной группы, аминогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилнизшей алкилоксигруппы, арил-низшей алкильной группы, гетероциклической группы, арилоксигруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы и арил-низшей алкилоксигруппы, замещенной одним или двумя атомами галогена;
    К28 представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, гидроксильную группу, меркаптогруппу, аминогруппу или карбоксильную группу;
    К25 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, три(низший алкилсилил)низшую алкильную группу, (низший алкокси)низшую алкильную группу, (низший алкилтио)низшую алкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, арил-низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
    К26 представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
    при условии, что когда К25 и К26, оба, являются низшими алкильными группами, они могут быть связаны вместе с образованием кольца;
    185
    186
    Υ представляет карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;
    А представляет простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу; и
    К29 представляет атом водорода или низшую алкильную группу; при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Производное бензимидазола формулы η (Р4Э —Рзг (х)
    N *ЗО где К30 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную бензильную группу формулы в которой К31 представляет атом водорода, цианоарильную группу, аминогруппу, низшую алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, арильную группу, галогенарильную группу, арилсульфонил-низшую алкильную группу, арилсульфониламиногруппу, арил-низшую алкилоксигруппу, арил-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арилоксигруппу, или представляет арил-низшую алкилоксигруппу или арил-низшую алкилоксигруппу, замещенную одним или двумя атомами галогена, арилсульфонильную группу, гетероциклонизшую алкильную группу, арилкарбониламиногруппу, арилкарбонильную группу, арилалкенильную группу или низшую алкилендиоксиарильную группу;
    причем указанная бензильная группа может быть замещена в α-положении низшей алкильной группой;
    К32 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу или низшую гетероциклоалкильную группу;
    К33 представляет группу формулы в которой Υ представляет карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;
    К34 представляет низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, которая замещена замещенной или незамещенной арильной или гетероциклической группой, или представляет арильную группу или гетероциклическую группу;
    А представляет простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу;
    Ка представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и п означает целое число от 0 до 3; при условии, что когда К30 является атомом водорода, п равен 0, при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Производное бензимидазола формулы где К35 представляет атом водорода, арильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, низшую алкильную группу или арилнизшую алкильную группу;
    К36 представляет карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую гетероциклоалкиламиногруппу или гетероцикло-низшую алкилкарбамоильную группу;
    К37 и К38, каждый независимо, представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, низшую арилнизшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу; и
    А представляет простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу; при условии, что, когда К35 является низшей алкильной группой, А является низшей алкиленовой группой или низшей алкениленовой группой;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6;
    арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая
    187
    188 группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Производное бензимидазола формулы где К37 и К38, каждый независимо, представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу;
    К39 представляет низшую алкильную группу; и
    К40 представляет низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкансульфонильную группу или карбамоильную группу;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алканоильной группы и низшей алкансульфонильной группы составляет 16; арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Производное бензимидазола формулы где К37 и К38, каждый независимо, представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу;
    К7 представляет низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
    К41 представляет 2-пиридилкарбамоильную группу, 2-карбокси-1 -пирролидинокарбонильную группу, №метил-№(2-пиридилметил) карбамоильную группу, гомопиперидинокарбонильную группу, [2-(№оксо)пиридилметил] карбамоильную группу, 4-(диметиламино) бензилкарбамоильную группу, пиперонилкарбамоильную группу, №метил-№(2-пиридил) карбамоильную группу, морфолинокарбонильную группу, тиоморфолинокарбонильную группу, галогенсульфонильную группу, аминосульфонильную группу, ациламиносульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;
    К29 представляет атом водорода или низшую алкильную группу; при условии, что когда К41 представляет низшую алкилкарбонильную группу или карбоксильную группу, К29 представляет низшую алкильную группу;
    при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы составляет 1-6; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; и арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группы;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формул (III) и (IV) по любому из пп. 1 и 4 и обладающая активностью снижения содержания сахара в крови и/или активностью ингибирования ΡΏΕ5.
  14. 14. Применение соединения формул (III) и (IV) по любому из пп.1 и 4 для получения фармацевтической композиции, обладающей активностью снижения содержания сахара в крови и/или активностью ингибирования ΡΏΕ5.
  15. 15. Способ снижения содержания сахара в крови пациента и/или ингибирования ΡΏΕ5 у пациента, включающий введение пациенту соединения формул (III) и (IV) по любому из пп.1 и 4.
  16. 16. Производное бензимидазола или его фармацевтически приемлемые соли по п.8, где К27 представляет собой арил-низшую алкильную группу, в которой ароматическая часть кольца может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы цианоарильной группы, аминогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкоксигруппы, арил-низшей алкильной группы, хинолильной группы, изохинолильной группы, арилоксигруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы и арил-низшей алкилоксигруппы, замещенной одним или двумя атомами галогена;
    К25 представляет алкильную группу, имеющую до 8 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, низшую триалкилсилильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкокси-низшую алкильную группу, низшую алкилтио-низшую алкильную группу, арильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, арил-низшую алкильную группу или гидрокси-низшую алкильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой.
    Υ представляет карбонильную группу; и
    А представляет простую связь.
    189
    190
  17. 17. Производное бензимидазола или его фармацевтически приемлемые соли по п.8, где
    К27 представляет арил-низшую алкильную группу, в которой ароматическая часть кольца может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена или арильной группы;
    К28 представляет алкильную группу, имеющую до 7 атомов углерода, или низшую циклоалкильную группу;
    К25 представляет алкильную группу, имеющую до 8 атомов углерода, или арильную группу;
    Υ представляет карбонильную группу; и
    А представляет простую связь.
  18. 18. Производное бензимидазола или его фармацевтически приемлемые соли по п.8, где указанное производное выбрано из группы, включающей 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 (2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1 -(бифенил-4-илметил)-6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-6-( 1 -бетансульфонилкарбамоил)-2-этилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2циклопропил-1 -(2-фторбензил)бензимидазол, 6бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1 -(2,4-дифторбензил-2-метилбензимидазол, 6-(1 -бутансульфонилкарбамоил)- 1 -[(3фторбифенил-4-ил)метил]-2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол и 1-(4бифенилметил)-2-этил-6-( 1 -пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.7-12, 16-18 в качестве активного ингредиента.
  20. 20. Способ получения производного бензимидазола по любому из пп.7-10 или 12, в котором воздействуют карбонилдиимидазолом на соединение формулы (17') (17')
    Ка где К4' и η имеют указанные выше значения, 1<|а является заместителем, представленным К1; К27, 1<32 или формулой где К37 и К38 имеют указанные выше значения, К2а означает К2;
    полученный продукт взаимодействует с аминами или сульфонамидами в присутствии основания, и получают бензимидазол формулы где К1а, К2а, п и А имеют указанные выше значения.
  21. 21. Способ получения производного бензимидазола по п.11, в котором соединение фор- вводят во взаимодействие с азидом в присутствии спирта, или соединение формулы (20') вводят во взаимодействие с соединением, представленным формулой Κ40Ζ, где К40 имеет указанные выше значения, а Ζ является атомом хлора или атомом брома, и получают производное бензимидазола формулы (21') где К37-К40 имеют указанные выше значения.
  22. 22. Способ получения производного бензимидазола, представленного формулой (XIII) где К37 и К38, каждый независимо, представляет атом водорода, галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, низшую арилалкильную группу или низшую арилалкоксигруппу, и
    1<7 представляет низшую алкильную груп пу или низшую циклоалкильную группу, где соединение формулы (22')
    Ад7 вводят во взаимодействие с тетрахлоридом титана и получают производное бензимидазола формулы (23')
    Н37 где К7, К37 и К38 имеют указанные выше значе ния.
EA199800609A 1995-12-28 1996-12-27 Производные бензимидазола EA002357B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34342595 1995-12-28
JP28767696 1996-10-08
PCT/JP1996/003858 WO1997024334A1 (fr) 1995-12-28 1996-12-27 Derives du benzimidazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800609A1 EA199800609A1 (ru) 1999-02-25
EA002357B1 true EA002357B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=26556834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800609A EA002357B1 (ru) 1995-12-28 1996-12-27 Производные бензимидазола

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6166219A (ru)
EP (1) EP0882718B1 (ru)
JP (2) JP3063162B2 (ru)
CN (1) CN1211238A (ru)
AT (1) ATE303365T1 (ru)
AU (1) AU722514B2 (ru)
BR (1) BR9612434A (ru)
DE (1) DE69635135T2 (ru)
DK (1) DK0882718T3 (ru)
EA (1) EA002357B1 (ru)
ES (1) ES2244979T3 (ru)
HU (1) HUP9900625A3 (ru)
IL (1) IL124969A (ru)
NZ (1) NZ324834A (ru)
TR (1) TR199801249T2 (ru)
WO (1) WO1997024334A1 (ru)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
CN1268942A (zh) * 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
TW453999B (en) * 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
DE69826286T2 (de) 1997-06-27 2005-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derivate mit einem aromatischen ring
JP2001516765A (ja) * 1997-09-12 2001-10-02 ヴォルフ ゲオルグ フォースマン 真性糖尿病及び肥満の治療のための組成物
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
CA2327397A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
EP1132087A4 (en) * 1998-11-13 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co MEDICINE AGAINST POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
BR9916919A (pt) 1998-12-04 2002-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Compósito de sulfonamida e seu uso
WO2000039099A1 (fr) * 1998-12-24 2000-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazole
KR20010094731A (ko) 1998-12-24 2001-11-01 후지야마 아키라 이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
WO2000059887A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
JP2001169268A (ja) 1999-12-14 2001-06-22 Sony Corp 情報提供システム、送信サーバ、情報端末装置、オーサリング装置及び情報提供方法
FR2792635B1 (fr) * 1999-04-20 2001-06-01 Synthelabo Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
GB9914255D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutical compounds
US6582351B1 (en) 1999-07-21 2003-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridinone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
IL152925A (en) * 1999-10-21 2010-04-15 Pfizer Pharmaceutical preparations for the treatment of neurological disease containing an inhibitor of ring guanizine '3', 5 '- monophosphate phosphodiesterase 5 and one of gabapentin or pregabalin
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
CA2363274A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
GB0000561D0 (en) * 2000-01-11 2000-03-01 Pfizer Ltd Treatment of diabetic ulcers
CA2407031A1 (en) * 2000-04-19 2001-10-25 Lilly Icos Llc Use of cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease
JP2004506009A (ja) * 2000-08-11 2004-02-26 ファイザー・インク インスリン抵抗性症候群の治療
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
DE10060292A1 (de) 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
US20070004713A1 (en) * 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
KR100863147B1 (ko) * 2001-03-09 2008-10-13 아보트 러보러터리즈 벤즈이미다졸 및 이를 포함하는 성 기능장애 치료용 약제학적 조성물
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
JP2002363169A (ja) * 2001-06-08 2002-12-18 Fujiyakuhin Co Ltd 抗腫瘍活性を有する複素環化合物
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
DE10135815A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
CA2465632A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. Treatment of insulin resistance syndrome and type 2 diabetes with pde9 inhibitors
US6943171B2 (en) 2001-11-09 2005-09-13 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors
US20050032854A1 (en) * 2001-12-03 2005-02-10 Kiminori Kawahara Insulin resistance improving agents
JP3878178B2 (ja) * 2001-12-28 2007-02-07 武田薬品工業株式会社 排尿障害予防治療剤
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7279576B2 (en) * 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US20050048573A1 (en) * 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
AU2003902860A0 (en) * 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301698D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
CN1816530A (zh) * 2003-07-01 2006-08-09 麦克公司 用于治疗高眼压症的眼用组合物
WO2005012288A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
JP5140881B2 (ja) * 2003-09-17 2013-02-13 要 川杉 医薬組成物
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP4355917B2 (ja) * 2003-10-29 2009-11-04 信越化学工業株式会社 含窒素有機化合物、レジスト材料及びパターン形成方法
WO2005082414A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. Concomitant drugs of a sulfonamide and another therapeutic agent
BRPI0509305A (pt) * 2004-03-29 2007-09-04 Sankyo Co uso de um sensibilizador insulìnico, composição farmecêutica, e , kit
US7915443B2 (en) * 2006-11-16 2011-03-29 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
TW200608967A (en) * 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
MX2007003105A (es) * 2004-09-24 2007-06-07 Aztrazeneca Ab Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, sus preparaciones y sus usos i.
AU2005292317B2 (en) * 2004-09-30 2011-09-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
CA2583667A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Jasbir Singh Sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
AU2005295821A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Decode Genetics Ehf Carboxylic acid peri - substituted bicyclics for occlusive artery disease
AU2005298986A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
ATE417830T1 (de) * 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
EP1676573A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Phamaceutical composition comprising a 2,5-dihydroxybenzenesulfonic-compound, a potassium ion channel modulator and a phosphodiesterase type 5 inhibitor
BRPI0606524A2 (pt) * 2005-01-14 2009-06-30 Genelabs Tech Inc derivados de indol para o tratamento de infecções virais
CA2615118A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition containing ppar.gamma. agonist
GB0515025D0 (en) * 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1917251B1 (de) 2005-08-21 2013-04-03 Abbott GmbH & Co. KG 5-ring-heteroaromaten-verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
TW200736227A (en) 2005-12-23 2007-10-01 Astrazeneca Ab New compounds III
BRPI0707764A2 (pt) * 2006-02-13 2011-05-10 Hofemann La Roche Ag F compostos, processo para a sua manufatura, composiÇÕes farmacÊuticas que contÊm, mÉtodo para o tratamento terapÊutico e / ou profilÁtico de enfermidades que sço moduladas por inibidores de l-cpt1 e usos dos compostos
JP2009536918A (ja) * 2006-03-06 2009-10-22 ファイザー株式会社 スルホニルベンゾイミダゾール誘導体
TW200745049A (en) * 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2007137042A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Decode Genetics, Ehf. Process for preparing 7- (acryl0yl) -ind0les
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
AR063311A1 (es) 2006-10-18 2009-01-21 Novartis Ag Compuestos organicos
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
US8501957B2 (en) * 2008-12-10 2013-08-06 China Medical University Benzimidazole compounds and their use as anticancer agents
WO2010127246A2 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Burnham Institute For Medical Research Hnf4 modulators and methods of use
CA2769508C (en) * 2009-07-30 2020-01-07 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with benzimidazole derivative agonists of ppargamma
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
TWI458714B (zh) * 2009-12-10 2014-11-01 Univ China Medical 苯并咪唑化合物及其用途
EP2397471A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-21 China Medical University Benzimidazole compounds and their use
JP5782234B2 (ja) * 2010-06-16 2015-09-24 チャイナ メディカル ユニヴァーシティーＣｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ベンゾイミダゾール化合物およびその使用
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
WO2012102405A1 (ja) * 2011-01-28 2012-08-02 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
WO2012174312A2 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as antiviral agents
EP2847198B1 (en) 2012-05-08 2016-12-14 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror-gamma and the treatment of disease
KR20150007300A (ko) 2012-05-08 2015-01-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ror감마 활성의 억제를 위한 테트라히드로나프티리딘 및 관련 비시클릭 화합물 및 질환의 치료
CN102702006A (zh) * 2012-05-24 2012-10-03 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种3-氨基-2-硝基苯甲酸乙酯的制备方法
BR112014030940B1 (pt) * 2012-06-11 2022-09-06 UCB Biopharma SRL Benzimidazóis que modulam tnf-alfa e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
ES2904321T3 (es) 2012-07-27 2022-04-04 Sato Pharma Procedimiento para preparar compuestos de difluorometileno
CN102827084A (zh) * 2012-08-21 2012-12-19 江苏恒祥化工有限责任公司 一种2-(二氯甲基)苯并咪唑的制备方法
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095788A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
DK3102576T3 (da) 2014-02-03 2019-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Dihydropyrrolopyridininhibitorer af ror-gamma
AU2015222917A1 (en) 2014-02-27 2016-09-15 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods
WO2015171558A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation BENZENESULFONAMIDO AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATEMENT OF DISEASE
EP3140291A4 (en) 2014-05-05 2018-01-10 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
JP6687550B2 (ja) 2014-06-23 2020-04-22 セルジーン コーポレイション 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト
AU2016219183B2 (en) 2015-02-11 2020-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
CN104860919B (zh) * 2015-03-26 2017-11-10 天津药物研究院有限公司 含哌啶的苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途
AU2016257997A1 (en) 2015-05-05 2017-11-09 Lycera Corporation Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease
US10611740B2 (en) 2015-06-11 2020-04-07 Lycera Corporation Aryl dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
CA3002850A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
JP2018531958A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用
CA3002846A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
KR20180088412A (ko) 2015-12-11 2018-08-03 데이진 화-마 가부시키가이샤 아미노아졸 유도체
TW202220968A (zh) * 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
CN108689942B (zh) * 2017-04-11 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 含氮双环化合物及其制备方法和用途
CN107311933B (zh) * 2017-06-28 2020-12-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途
AU2018307919B2 (en) 2017-07-24 2022-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Llc Inhibitors of RORϒ
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN108947911B (zh) * 2018-07-03 2022-02-22 中山大学 一种具有抗乙肝病毒活性和抗菌活性的苯并咪唑类化合物及其合成方法和应用
CN111057011B (zh) * 2019-12-24 2022-11-11 山西大学 一种5,6-双（4-氨基苄基）-1-甲基-2-苯基苯并咪唑的制备方法
CN111116484B (zh) * 2019-12-24 2022-11-11 山西大学 一种5,6-双（4-氨基苄基）-1,2二甲基-苯并咪唑的制备方法
CN111116485B (zh) * 2019-12-24 2022-11-11 山西大学 一种5,6-双（4-氨基苄基）-2-三氟甲基-1h-苯并咪唑的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51133267A (en) * 1975-05-08 1976-11-18 Lilly Co Eli Substituted 11sulphonyl benzimidazole
JPS53141287A (en) * 1977-03-30 1978-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv 55*4*dirylmethyl**11piperazinylalkyl** benzoimidazole derivative
JPH03218362A (ja) * 1988-12-22 1991-09-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ４，５，６，７―テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
JPH04364171A (ja) * 1990-04-27 1992-12-16 Takeda Chem Ind Ltd ベンズイミダゾール誘導体
JPH05222000A (ja) * 1991-10-14 1993-08-31 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびその製造方法
JPH05507469A (ja) * 1990-04-13 1993-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換ベンズイミダゾール
JPH06179659A (ja) * 1992-07-22 1994-06-28 Dr Karl Thomae Gmbh ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
WO1996016644A1 (en) * 1994-11-26 1996-06-06 Pfizer Limited cGMP-PDE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE676196C (de) * 1936-08-21 1939-05-30 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Herstellung von Imidazolverbindungen
US3152142A (en) * 1962-05-24 1964-10-06 Dow Chemical Co Benzimidazole compounds
US4243813A (en) 1974-07-01 1981-01-06 Eli Lilly And Company Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
FR2291749A1 (fr) * 1974-11-20 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzimidazoles acetiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4243806A (en) * 1979-06-13 1981-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
GB2053215B (en) * 1979-06-25 1983-04-07 May & Baker Ltd Benzimidazole derivatives
JPS625966A (ja) * 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
DE4237557A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
JPH0853424A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
JPH11154208A (ja) 1997-11-21 1999-06-08 Mitsubishi Electric Corp Ｉｃカード及びその製造方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51133267A (en) * 1975-05-08 1976-11-18 Lilly Co Eli Substituted 11sulphonyl benzimidazole
JPS53141287A (en) * 1977-03-30 1978-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv 55*4*dirylmethyl**11piperazinylalkyl** benzoimidazole derivative
JPH03218362A (ja) * 1988-12-22 1991-09-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ４，５，６，７―テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
JPH05507469A (ja) * 1990-04-13 1993-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換ベンズイミダゾール
JPH04364171A (ja) * 1990-04-27 1992-12-16 Takeda Chem Ind Ltd ベンズイミダゾール誘導体
JPH05222000A (ja) * 1991-10-14 1993-08-31 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびその製造方法
JPH06179659A (ja) * 1992-07-22 1994-06-28 Dr Karl Thomae Gmbh ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
WO1996016644A1 (en) * 1994-11-26 1996-06-06 Pfizer Limited cGMP-PDE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. Garuti et al., Synthesis and antimycotic activity of some benzyloxyimino compounds, Pharmazie, Vol. 42. No. 6 (1987) p. 378-381, compound 17 *
M.R. Hague et al., Ambient heterocyclic reactivity: Alkylation of 4-substituted and 2,4-disubstituted benzinidazoles, Aust. J. Chem., Vol. 47, No. 8 (1994) p. 1523-1535, especially p. 1534 *

Also Published As

Publication number Publication date
US6166219A (en) 2000-12-26
ES2244979T3 (es) 2005-12-16
DK0882718T3 (da) 2005-12-12
EP0882718B1 (en) 2005-08-31
AU1209597A (en) 1997-07-28
HUP9900625A2 (hu) 1999-06-28
US6352985B1 (en) 2002-03-05
JP3063162B2 (ja) 2000-07-12
WO1997024334A1 (fr) 1997-07-10
EA199800609A1 (ru) 1999-02-25
DE69635135D1 (en) 2005-10-06
ATE303365T1 (de) 2005-09-15
IL124969A0 (en) 1999-01-26
AU722514B2 (en) 2000-08-03
EP0882718A4 (en) 1999-08-04
IL124969A (en) 2002-09-12
BR9612434A (pt) 1999-12-28
HUP9900625A3 (en) 2003-04-28
DE69635135T2 (de) 2006-07-06
CN1211238A (zh) 1999-03-17
EP0882718A1 (en) 1998-12-09
NZ324834A (en) 2001-11-30
TR199801249T2 (xx) 1998-10-21
JP2000159749A (ja) 2000-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002357B1 (ru) Производные бензимидазола
US6348032B1 (en) Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US7642253B2 (en) Histone deacetylase inhibitors
ES2229510T3 (es) Derivados de anillo aromatico.
JP4394442B2 (ja) 抗炎症剤として有用なスピロ−ヒダントイン化合物
US6962922B2 (en) Alkynylated quinazoline compounds
JP2006520796A (ja) ヒストンデアセチラーゼインヒビター
US20020193377A1 (en) Quinazolines as MMP-13 inhibitors
US20050245548A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds
US20080108829A1 (en) Histone deacetylase inhibitors
WO2004052280A2 (en) Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
KR20080108478A (ko) 유도성 산화질소 합성효소 억제자로서 유용한 퀴놀론
HUT60722A (en) Process for producing cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US6420409B1 (en) Benzimidazole derivatives
US6083961A (en) Benzimidazole compounds as bradykinin antagonists
US20230000821A1 (en) Indole carboxamide derivative and pharmaceutical composition containing same
CA2241186C (en) Benzimidazole derivatives
KR100516080B1 (ko) 벤즈이미다졸유도체
WO2004007469A1 (en) New alkynylated quinazolin compounds as mmp-13 inhibitors
JP2024511101A (ja) 新規カリウムチャネル阻害剤
EP1465878A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU