JP2002363169A

JP2002363169A - 抗腫瘍活性を有する複素環化合物

Info

Publication number: JP2002363169A
Application number: JP2001173885A
Authority: JP
Inventors: Yumi Yajima; 由美谷島; Hiroyuki Nakano; 浩行中野; Koji Okamoto; 康志岡本; Tsutomu Inoue; 勗井上; Tomohiko Ishikawa; 智彦石川; Kazuhiko Oba; 和彦大庭; Naoki Kurita; 直樹栗田; Ippei Tanaka; 一平田中; Takako Igarashi; 貴子五十嵐
Original assignee: Fujiyakuhin Co Ltd
Current assignee: Fujiyakuhin Co Ltd
Priority date: 2001-06-08
Filing date: 2001-06-08
Publication date: 2002-12-18
Also published as: WO2002100835A1

Abstract

(57)【要約】【解決手段】下記一般式（１）【化１】（式中、Ａはベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリ
ル基又はキノキサリニル基を示し、R¹は低級アルキル
基、置換基を有しても良いフェニル基又は置換基を有し
ても良いチアゾリル基を示し、R²は水素原子、低級アル
カノイル基、置換基を有しても良い低級アルキル基又は
置換基を有しても良いベンジル基を示し、R³はベンゾオ
キサゾール若しくはベンゾイミダゾールの２位、又はキ
ノキサリンの２位若しくは３位に結合した水素原子、低
級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、置換
基を有しても良いピリジル基、置換基を有しても良いピ
リジル−Ｎ−オキシド基、キノリル基、キノリル−Ｎ−
オキシド基、置換基を有しても良いアニリノ基又はフリ
ル基を示す）で表される化合物、その水和物又はその塩
及びこれを有効成分とする医薬。【効果】優れた抗腫瘍活性を有するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な複素環式ス
ルホニルアミノ化合物、その水和物又はその塩、及びそ
れらの製造方法、並びにこれらを有効成分とする医薬に
関する。

【０００２】

【従来の技術】主要先進国においては癌（悪性新生物）
が死因の上位を占めており、発展途上国においても死因
に占める割合が増加することが予想される。癌の治療に
おいては手術、放射線療法等の様々な方法が用いられて
いるが、特に血液癌及び進行した固形癌では化学療法剤
が治療の中心的役割を果たしている。しかし、アルキル
化剤のサイクロホスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキ
サート、フルオロウラシル、抗生物質のドキソルビシ
ン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、植物由来のビ
ンクリスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキ
セル、金属錯体のシスプラチンなど多くの癌化学療法剤
が市販され、一定の効果を上げているものの、しばしば
骨髄抑制、消化管障害、神経障害等の重篤な副作用を発
現するため、いずれもその抗腫瘍効果は十分満足できる
ものではなかった。このため、抗腫瘍効果と安全性に優
れた新規薬剤の開発が切望されており、さらには、今後
の在宅治療の増加、患者ＱＯＬ（生活の質）の向上、医
療現場での負担軽減のために、経口投与で有効な新薬の
開発も期待されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、経口投与に
よっても優れた抗腫瘍効果を示し、低毒性の新規化合
物、その製造方法及びこれを有効成分とする医薬を提供
することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記趣旨に
鑑み、固形癌に対しても優れた効力を有し従来にない構
造の制癌性化合物を開発すべく、鋭意研究を推進した結
果、特定の複素環にスルホニルアミノ置換基を有する化
合物が、経口投与によっても強い制癌効果を有し、かつ
消化管、神経等への副作用が少ないことを見出し、本発
明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ａはベンゾオキサゾリル基、ベン
ゾイミダゾリル基又はキノキサリニル基を示し、R¹は低
級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基又は置
換基を有しても良いチアゾリル基を示し、R²は水素原
子、低級アルカノイル基、置換基を有しても良い低級ア
ルキル基又は置換基を有しても良いベンジル基を示し、
R³はベンゾオキサゾール若しくはベンゾイミダゾールの
２位、又はキノキサリンの２位若しくは３位に結合した
水素原子、低級アルキル基、置換基を有しても良いフェ
ニル基、置換基を有しても良いピリジル基、置換基を有
しても良いピリジル−Ｎ−オキシド基、キノリル基、キ
ノリル−Ｎ−オキシド基、置換基を有しても良いアニリ
ノ基又はフリル基を示す）で表わされる化合物、その水
和物又はその塩、及びその製造方法を提供するものであ
る。

【０００８】また、本発明は、当該化合物（１）、その
水和物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するもの
である。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキル基
及び低級アルコキシ基の低級アルキル基部分としては、
直鎖、分岐鎖又は環状の炭素数１〜６のもの、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げら
れる。低級アルカノイル基及び低級アルカノイルオキシ
基、低級アルカノイルアミノ基の低級アルカノイル基部
分としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの、例
えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げ
られる。また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる

【００１０】本発明の化合物は、前記一般式（１）で表
わされるものであり、式中、R¹で示される低級アルキル
基としては、特にｎ−プロピル基が好ましい。R¹で示さ
れる置換基を有しても良いフェニル基の置換基として
は、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、置換基を有して
も良いアミノ基、低級アルキル基、ニトロ基、低級アル
カノイルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有しても
良いスルホニル基、ヒドロキシ基等が挙げられ、特にメ
トキシ基、塩素原子、フッ素原子、アミノ基、メチルス
ルホニルアミノ基、メチル基、ニトロ基、アセトキシ
基、カルボキシル基、メチルスルホニル基、アミノスル
ホニル基、ヒドロキシ基が好ましい。これらの置換基
は、フェニル基に１〜３個置換していてもよい。R¹で示
される置換基を有しても良いチアゾリル基の置換基とし
ては、低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基等が
挙げられ、特にメチル基、アセトアミド基が好ましい。

【００１１】R²で示される低級アルカノイル基として
は、特にアセチル基が好ましい。R²で示される低級アル
キル基としては、メチル基、エチル基、ブチル基が好ま
しい。これらの低級アルキル基は、１以上の置換基を有
しても良く、かかる置換基としては、ピロリジル基、モ
ルホリノ基、ピペラジニル基、ヒドロキシ基、低級アル
カノイルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシル基等が挙げられ、特にピロリジル
基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ヒドロキシ基、ア
セトキシ基、アミノ基、エトキシカルボニル基、カルボ
キシル基が好ましい。R²で示される置換基を有しても良
いベンジル基の置換基としては、ハロゲン原子等が挙げ
られ、特に臭素原子が好ましい。

【００１２】R³で示される低級アルキル基としては、特
にメチル基が好ましい。R³で示される置換基を有しても
良いフェニル基の置換基としては、低級アルコキシ基、
ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン
原子等が挙げられ、特にメトキシ基、ベンジルオキシ
基、ヒドロキシ基、アミノ基、塩素原子が好ましい。R³
で示される置換基を有しても良いピリジル基の置換基と
しては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、フェニル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキ
シ基、塩素原子、フェニル基が好ましい。R³で示される
置換基を有しても良いピリジル−Ｎ−オキシド基の置換
基としては、低級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル
基等が挙げられ、特にメチル基、塩素原子、フェニル基
が好ましい。R³で示される置換基を有しても良いアニリ
ノ基の置換基としては、低級アルカノイル基等が挙げら
れ、特にアセチル基が好ましい。

【００１３】また、Ａは、特にベンゾオキサゾリル基が
好ましい。

【００１４】本発明の化合物（１）の好ましい具体例と
しては、４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニ
ル）］アミノ−２−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）ベ
ンゾオキサゾール、４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼン
スルホニル）］アミノ−２−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）ベンゾオキサゾール、４−［Ｎ−（ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル）
ベンゾオキサゾール、６−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼ
ンスルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾ
オキサゾール又は７−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンス
ルホニル）］アミノ−２−［４−（２−クロロ）ピリジ
ル−Ｎ−オキシド］ベンゾオキサゾールが挙げられる。

【００１５】本発明の化合物（１）は種々の方法によっ
て製造でき、例えば一般式（２）

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ａ、R²及びR³は前記と同じ意味を
示す）で表わされる化合物に、R¹−SO₃H（R¹は前記と同
じ意味を示す）で表されるスルホン酸又はその反応性誘
導体を反応させることにより、製造することができる。

【００１８】より具体的には、化合物（２）のうち、Ａ
がベンゾオキサゾリル基である化合物は、例えば２−ア
ミノ−３−ニトロフェノールに氷冷下芳香族酸クロリド
塩酸塩を反応させた後、ポリ燐酸で環化させて４−ニト
ロ−２−（芳香族基）−ベンゾオキサゾールとし、この
ニトロ基を還元することにより４−アミノ−２−（芳香
族基）−ベンゾオキサゾールを製造することができる。
また、Ａがベンゾイミダゾリル基である化合物は、例え
ば４−ニトロ−２−（芳香族基）−ベンゾイミダゾール
を、Chem. Pharm. Bull. 43(3) 493-498(1995)に記載の
方法に従って製造することができる。

【００１９】スルホン酸の反応性誘導体としては、スル
ホン酸ハライド、スルホン酸無水物、Ｎ−スルホニルイ
ミダゾリド等の通常用いられる反応性誘導体を使用する
ことができ、特にスルホン酸ハライドが好ましい。

【００２０】反応には溶媒を用いることができ、かかる
溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に制限
されず、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の
炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトン等のケト
ン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド等の非プロトン性溶媒；ピリジン、アセ
トニトリル、又はこれらの混合物等が挙げられる。

【００２１】この反応においてスルホン酸ハライドを用
いる場合には、適当な脱酸剤存在下に行うのが好まし
い。かかる脱酸剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
ナトリウム、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属化
合物；トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等の有
機第３級アミンなどを用いることができる。溶媒として
ピリジンのような塩基性溶媒を使用すれば、かかる脱酸
剤は不要である。

【００２２】反応は、通常室温で進行する場合が多い
が、必要に応じて冷却又は加熱して、-78〜150℃、好ま
しくは0〜120℃で行うことができる。また、化合物
（２）に対するスルホン化剤の使用量は、脱酸剤を使用
する場合、1〜10倍モル、特に１〜３倍モルの範囲が好
ましい。また、脱酸剤を使用しない場合は、等モル以
下、特に0.5〜0.1倍モルの範囲が好ましい。反応時間
は、使用する原料、溶媒、反応温度等によって異なる
が、通常、５分〜70時間である。

【００２３】芳香族基がピリジン又はキノリンの場合
は、更に公知の方法（実験化学講座21，有機化合物の合
成III（下），295ページ，1958年）に準じて有機過酸化
物と反応させ、ピリジン−Ｎ−オキシド又はキノリン−
Ｎ−オキシドとすることができる。有機過酸化物として
は、過酸化水素、酸素、過蟻酸、過酢酸、スルホン過
酸、過酸化ベンゾイル等が挙げられる。

【００２４】各反応で得られた中間体及び目的化合物
は、通常用いられる精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、
乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーに付し
て、単離精製することができる。また、中間体において
は、特に精製することなく次の反応に供することができ
る。また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和
物、特に水和物として得ることもできる。

【００２５】本発明の化合物の塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩；酢酸、クエン酸、
酒石酸、コハク酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、マレイ
ン酸、メシル酸、トシル酸等の有機酸塩が挙げられる。

【００２６】このようにして得られる本発明の化合物
（１）、その水和物又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を
有し、例えば消化器癌、肺癌、乳癌、婦人科癌、前立腺
癌、頭頚部腫瘍、皮膚癌、泌尿器癌、脳腫瘍、骨肉腫、
血液癌等の固形及び非固形の悪性新生物等の治療剤など
の医薬として有用である。

【００２７】本発明の医薬は、前記化合物（１）、その
水和物又はその塩を有効成分とするものであり、その投
与形態は特に限定されず、例えば経口剤、注射剤、経皮
吸収製剤等が挙げられる。また、単独投与あるいは他の
薬剤との併用も可能である。

【００２８】経口用固形製剤とする場合は、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等
とすることができ、また、糖衣、ゼラチン衣、その他、
医薬品に使用可能な物質および形状のものであれば、必
要により適宜コーティングすることもできる。また、必
要に応じて、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等を適宜組合わせて用いる
ことができる。

【００２９】注射剤とする場合は、静脈内、皮下、筋肉
内、皮内、その他注射剤として投与可能な部位への投与
剤形とすることができる。保存時の形状は固体状及び液
体状のいずれでも良い。また、必要に応じて、薬学的に
許容される溶解補助剤、pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、
安定化剤、等張化剤、保存剤等を適宜組合わせて用いる
ことができる。

【００３０】本発明の医薬の投与量は、症状の程度、患
者の年齢、性別、体重、感受性差、投与経路、投与方
法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、有効成分の
種類、併用薬の種類や投与量、他剤との併用形態等によ
って異なり特に限定されないが、一般式（１）で表わさ
れる化合物として、通常成人１日あたり約１〜6000mg、
特に約20〜4000mg、さらに約50〜3000mgを、１回又は数
回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

【００３１】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００３２】参考例１イソニコチン酸２−アミノ−３−ニトロフェニル：２−
アミノ−３−ニトロフェノール50.75ｇをクロロホルム2
00mLとピリジン78mLに懸濁させ、氷冷攪拌下イソニコチ
ン酸クロリド塩酸塩60.17ｇを少量づつ添加して室温で4
5分攪拌を続けた。析出した結晶をろ過し、クロロホル
ムで洗浄後、乾燥して褐色結晶70.71ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.93(2H,dd,J=1.48,7.91H
z), 8,13(1H,dd,J=1.48,7.91Hz), 8.03(2H,d,J=6.10H
z), 7.40(1H,dd,J=1.32,7.9Hz), 6.79(1H,t,J=8.33Hz),
6.13(2H,brs)

【００３３】参考例２４−ニトロ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾー
ル：参考例１の生成物25.00ｇとポリ燐酸29.36ｇを混合
し、150℃で１時間加熱した。反応液を飽和重曹水によ
ってｐＨ12とした後、クロロホルム600mLで４回抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去して得られた粗結
晶をクロロホルムで洗浄乾燥し、褐色結晶17.88ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.89(2H,dd,J=0.99, 8.25
Hz), 8.28(1H,dd,J=0.99,8.25Hz), 8.21(2H,d,J=6.10H
z), 7.99(1H,dd,J=0.99,8.25Hz), 7.60(1H,t,J=8.25Hz)

【００３４】参考例３４−アミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾー
ル：参考例２の生成物76.2ｇをメタノール760mLに懸濁
し、精製水で湿らせた５％パラジウム炭素（乾燥時7.62
ｇ）を加え、水素雰囲気下３日間攪拌した。反応液をセ
ライト層によりろ過し、セライト層に付着した結晶をク
ロロホルムで洗い出した。ろ液を合わせて減圧濃縮し、
得られた粗結晶をメタノールで洗浄後乾燥して褐色結晶
40.1ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃)δppm：8.79(2H,d,J=6.10Hz), 8.05
(2H,d,J=6.10Hz), 7.20(1H,t,J=8.00Hz), 6.98(1H,dd,J
=0.83,7.92Hz), 6.63(1H,dd,J=0.83,7.92Hz), 4.44(2H,
brs)

【００３５】実施例１４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：参考例
３の生成物12.55ｇをクロロホルム200mLに溶解し、ピリ
ジンを加えてから氷冷攪拌下に４−メトキシベンゼンス
ルホニルクロリド16.40ｇを加え、30分攪拌を継続し、
反応液に水を加え、有機層を分離した。水層をクロロホ
ルム400mLで３回抽出し、先の有機層と合わせて飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去して生じた結晶を酢酸エチルで洗浄し、乾
燥して無色結晶13.67ｇを得た。融点：190〜193℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.82(2H,d,J=6.10Hz), 8.
00(2H,d,J=6.10Hz), 7.85(2H,d,J=9.07Hz), 7.66(1H,br
s), 7.51(1H,dd,J=1.49,7.59Hz), 7.33(1H,t,J=7.92H
z), 7.29-7.26(1H,m), 6.87(2H,d,J=8.91Hz), 3.77(3H,
s). m/z：382(M+1).

【００３６】実施例２４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）ベンゾオキサ
ゾール：実施例１の生成物35.7ｇを酢酸90mLに溶解し、
30％過酸化水素水26.02ｇを加え、110℃で1.5時間加熱
した。反応液を減圧下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和してクロロホルム300mLで３回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して得た残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム−エタ
ノール＝10：１）に付し、消毒用エタノールから再結晶
を行い淡黄色結晶9.02ｇを得た。融点：236〜238℃. IR cm^-1：1578, 1501, 1397, 1321, 1269, 1157.¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.30(2H,d,J=7.42Hz), 8.
00(2H,d,J=7.42Hz), 7.86(2H,d,J=9.07Hz), 7.57(1H,br
s), 7.50(1H,dd,J=1.07, 7.84Hz), 7.31(1H,t,J=8.08H
z), 7.27-7.23(1H,m), 6.88(2H,d,J=8.91Hz), 3.79(3H,
s). Mass(FAB)m/z：398(M+1)

【００３７】実施例１と同様にして、以下の化合物を製
造した。

【００３８】実施例３４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［３−（２−メチル）ピリジル］ベンゾオキサ
ゾール：無色無定形¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.64(1H,dd,J=1.62,4.86H
z), 8.37(1H,dd,J=1.35,7.83Hz), 7.83(2H,d,J=8.65H
z), 7.45-7.55(2H,m), 7.25-7.35(4H,m), 6.85(2H,d,J=
8.65Hz), 3.77(3H,s), 2.99(3H,s).

【００３９】実施例４４−[Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）]アミノ
−２−[２−（６−メチル）ピリジル]ベンゾオキサゾー
ル：桃色無定形¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.07(1H,d,J=7.56Hz), 7.
85(2H,d,J=8.92Hz), 7.81(1H,t,J=8.10Hz), 7.76(1H,d,
J=7.83Hz), 7.51(1H,dd,J=3.78, 5.40Hz), 7.25-7.35(4
H,m), 6.87(2H,d,J=8.92), 3.77(3H,s), 2.72(3H,s).

【００４０】実施例５４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［３−（６−メチル）ピリジル］ベンゾオキサ
ゾール：無色無定形¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：9.26(1H,d,J=1.62Hz), 8.
37(1H,brd), 7.82(2H,d,J=8.92Hz), 7.52(1H,s), 7.47
(1H,dd,J=2.43,6.76Hz), 7.37(1H,d,J=7.56Hz), 7.2-7.
3(2H,m), 6.85(2H,d,J=8.92Hz), 3.75(3H,s), 2.71(3H,
s).

【００４１】実施例６４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［４−（２−メチル）ピリジル］ベンゾオキサ
ゾール：融点：73〜75℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.69(1H,d,J=5.61Hz), 7.
88-7.84(3H,m), 7.80(1H,d,J=8.1Hz), 7.55(1H,brs.),
7.50(1H,dd,J=1.40,7.50Hz), 7.35-7.25(2H,m), 6.88(2
H,d,J=9.07Hz), 3.77(3H,s), 2.69(3H,s). この化合物及び実施例７の化合物の製造原料である２−
メチルイソニコチン酸は、２,４−ルチジンより、Leibi
gs Ann. Chem. Bd.,613,153(1958)に記載の方法に準じ
て製造した。

【００４２】実施例７４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［４−（２−メチル）ピリジル−Ｎ−オキシ
ド］ベンゾオキサゾール：融点：232〜234℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.33(1H,d,J=6.76Hz), 8.
02(1H,d,J=2.48Hz), 7.87-7.83(1H,m), 7.86(2H,d,J=9.
07Hz), 7.52(1H,brs.), 7.49(1H,dd,J=1.15,8.00Hz),
7.27-7.25(1H,m), 7.24(1H,dd,J=1.23,8.41Hz), 6.88(2
H,d,J=8.91Hz), 3.78(3H,s), 2.60(3H,s).

【００４３】実施例８２−［３−（２−クロロ）ピリジル］−４−［Ｎ−（ｐ
−メトキシベンゼンスルホニル）］アミノベンゾオキサ
ゾール：無色粉状¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.55(1H,dd,J=1.62, 4.59
Hz), 8.41(1H,dd,J=1.62,7.56Hz), 7.84(2H,d,J=9.18H
z), 7.78(1H,bs), 7.52(1H,d,J=7.02Hz), 7.42(1H,dd,J
=4.59,7.56Hz), 7.30(2H,m), 6.87(2H,d,J=9.18Hz), 3.
77(3H,s).

【００４４】実施例９２−［３−（６−クロロ）ピリジル］−４−［Ｎ−（ｐ
−メトキシベンゼンスルホニル）］アミノベンゾオキサ
ゾール：桃色粉状¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：9.14(1H,d,J=2.70Hz), 8.
37(1H,dd,J=2.70,8.64Hz), 7.85(2H,d,J=8.91Hz), 7.62
(1H,bs), 7.48(2H,d,J=8.10Hz), 7.24-7.33(2H,m), 6.8
7(2H,d,J=8.91Hz), 3.78(3H,s).

【００４５】実施例１０２−［４−（２−クロロ）ピリジル］−４−［Ｎ−（ｐ
−メトキシベンゼンスルホニル）］アミノベンゾオキサ
ゾール：無色粉状¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.59(1H,d,J=4.86Hz), 8.
05(1H,s), 7.93(1H,d,J=4.86Hz), 7.85(2H,d,J=8.91H
z), 7.53(2H,d,J=8.10Hz), 7.26-7.39(2H,m), 6.88(2H,
d,J=8.91Hz), 3.78(3H,s).

【００４６】実施例１１２−［４−（２−クロロ）ピリジル−Ｎ−オキシド］−
４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノベンゾオキサゾール：融点：220〜223℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.59(1H,s), 8.63(1H,
d,J=6.9Hz), 8.32(1H,d,J=1.0Hz), 7.99(2H,dd,J=2.6,
6.9Hz), 7.82(2H,d,J=9.1Hz), 7.52(1H,d,J=7.3Hz), 7.
38(1H,t,J=8.1Hz), 7.23(1H,d,J=7.1Hz), 7.06(2H,d,J=
9.1Hz), 3.77(3H,s).

【００４７】この化合物の製造原料となる２−クロロイ
ソニコチン酸は、イソニコチン酸より、Appl. Radiat.
Isot.,1991, 42, 215-220 に記載の方法に準じて製造し
た。また、ニトロ化合物の還元は以下の如く行った。２
−［４−（２−クロロ）ピリジル］−４−ニトロベンゾ
オキサゾール550mgのテトラヒドロフラン20mL溶液に、
塩化第一スズ550mg、濃塩酸1.0mLを加え、室温で14時間
攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて中和した後、溶
液を減圧下に留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮を行い、
２−［４−（２−クロロ）ピリジル］−４−アミノベン
ゾオキサゾール250mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.55(1H,d,J=5.1Hz), 8.1
0(1H,s), 7.98(1H,dd,J=1.5,5.3Hz), 7.21(1H,t,J=8.1H
z), 6.97(1H,d,J=8.2Hz), 6.64(1H,d,J=7.9Hz), 4.43(2
H,s).

【００４８】実施例１２４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（ｐ−メトキシフェニル）ベンゾオキサゾー
ル：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.46(1H,s), 8.07(2H,
d,J=8.90Hz), 7.81(2H,d,J=8.90Hz), 7.46(1H,d,J=7.09
Hz), 7.27(1H,d,J=8.08Hz), 7.14-7.18(3H,m), 7.04(2
H,d,J=8.90Hz), 4.01(3H,s), 3.75(3H,s).

【００４９】実施例１３２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［Ｎ−（ｐ
−メトキシベンゼンスルホニル）］アミノベンゾオキサ
ゾール：融点：195〜198℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.44(1H,s), 8.07(2H,
d,J=8.9Hz), 7.80(2H,d,J=8.9Hz), 7.51-7.36(5H,m),
7.26-7.23(1H,m), 7.25(2H,d,J=8.9Hz), 7.16(1H,d,J=
7.1Hz), 7.04(2H,d,J=8.9Hz), 5.23(2H,s), 3.74(3H,
s).

【００５０】実施例１４２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［Ｎ−（ｐ−メ
トキシベンゼンスルホニル）］アミノベンゾオキサゾー
ル：融点：181〜183℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.42(1H,s), 10.35(1
H,s), 7.96(2H,d,J=8.7Hz), 7.8(2H,d,J=8.9Hz), 7.45
(1H,d,J=7.1Hz), 7.24(1H,d,J=8.1Hz), 7.14(1H,d,J=7.
9Hz), 7.04(2H,d,J=8.9Hz),6.96(2H,d,J=8.7Hz), 3.75
(3H,s).

【００５１】実施例１５４−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−フェニルベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.19-8.14(2H,m), 7.85(2
H,d,J=9.07Hz), 7.60(1H,brs), 7.58-7.43(2H,m), 7.26
-7.23(2H,m), 6.86(2H,d,J=9.07Hz), 3.76(3H,s).

【００５２】実施例１６２−（４−クロロフェニル）−４−［Ｎ−（４−メトキ
シベンゼンスルホニル）］アミノベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.09(2H,d,J=8.74Hz), 7.
85(2H,d,J=9.07Hz), 7.50(2H,d,J=8.74Hz), 7.54-7.45
(2H,m), 7.28-7.21(1H,m), 6.86(2H,d,J=9.07Hz), 3.77
(3H,s).

【００５３】実施例１７２−（２−フリル）−４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼ
ンスルホニル）］アミノベンゾオキサゾール：無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：7.84(2H,d,J=9.07Hz), 7.
68(2H,1H,brs), 7.65(1H,ddd,J=0.50,1.32,5.77Hz), 7.
52(1H,dd,J=1.65,7.42Hz), 7.30-7.15(3H,m), 6.85(2H,
d,J=8.91Hz), 6.65-6.55(1H,m).

【００５４】実施例１８４−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［２−（３−メトキシ）ピリジル］ベンゾオキ
サゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.68(1H,s), 7.87(2H,
d,J=9.18Hz), 7.78(1H,d,J=8.92Hz), 7.65(1H,m), 7.50
(1H,d,J=8.10Hz), 7.35(1H,t,J=8.10), 7.22(1H,d,J=8.
10Hz), 7.05(2H,d,J=9.18Hz), 3.96(3H,s), 3.78(3H,
s).

【００５５】実施例１９４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［４−（２−フェニル）ピリジル］ベンゾオキ
サゾール：融点：193〜196℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.66(1H,s), 8.76(1H,
d,J=4.9Hz), 8.50(1H,s), 8.17(2H,d,J=6.8Hz), 7.99(1
H,dd,J=1.5,3.5Hz), 7.84(2H,d,J=8.9Hz), 7.58(2H,d,J
=6.8Hz), 7.59-7.53(2H,m), 7.41(1H,t,J=8.2Hz), 7.27
(1H,d,J=8.1Hz), 7.06(2H,d,J=8.9Hz), 3.73(3H,s). この化合物及び実施例２０の化合物の原料となる２−フ
ェニルイソニコチン酸は、J. Med. Chem., 1997, 40, 1
794-1807 に記載の方法に準じて製造した。

【００５６】実施例２０４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［４−（２−フェニル）ピリジル−Ｎ−オキシ
ド］ベンゾオキサゾール：融点：257〜261℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.58(1H,s), 8.53(1H,
d,J=6.9Hz), 8.14(2H,d,J=2.3Hz), 8.00(1H,dd,J=2.6,
9.4Hz), 7.89-7.86(2H,m), 7.82(2H,d,J=9.1Hz), 7.56-
7.54(3H,m), 7.51(1H,d,J=8.2Hz), 7.36(1H,t,J=8.1H
z), 7.23(1H,d,J=7.3Hz), 7.03(2H,d,J=9.1Hz),3.73(3
H,s).

【００５７】実施例２１２−（４−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（４−メトキ
シベンゼンスルホニル）］アミノベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.30(1H,s), 7.80(2H,
d,J=8.65Hz), 7.79(2H,d,J=8.65Hz), 7.38(1H,d,J=7.83
Hz), 7.18(1H,dd,J=7.83, 9.02Hz), 7.13(1H,d,J=9.02H
z), 7.03(2H,d,J=8.92Hz), 6.68(2H,d,J=8.92Hz), 5.91
(2H,s), 3.76(3H,s).

【００５８】実施例２２４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（３−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.58(1H,s), 9.28(1H,
d,J=2.16Hz), 8.81(1H,dd,J=1.62,4.86Hz), 8.45(1H,
m),7.83(1H,d,J=8.92Hz), 7.65(1H,m), 7.55(1H,d,J=8.
10Hz), 7.37(1H,t,J=8.10Hz), 7.22(1H,d,J=8.10Hz),
7.06(2H,d,J=8.91Hz), 3.75(3H,s).

【００５９】実施例２３４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（４−キノリル）ベンゾオキサゾール：融点：186〜189℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：9.33(1H,d,J=8.08Hz), 9.
08(1H,d,J=4.45Hz), 8.23(1H,d,J=8.58Hz), 8.17(1H,d,
J=4.62Hz), 7.90-7.78(4H,m), 7.65(1H,brs.), 7.55(1
H,dd,J=2.06,6.85Hz), 7.42-7.34(2H,m), 6.87(2H,d,J=
8.91Hz), 3.74(3H,s).

【００６０】実施例２４４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（４−キノリル−Ｎ−オキシド）ベンゾオキサ
ゾール：融点：249〜251℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：9.52(1H,m), 8.83(1H,m),
8.58(1H,d,J=6.76Hz), 8.15(1H,d,J=6.60Hz), 7.89(4
H,m), 7.65(1H,brs.), 7.53(1H,dd,J=1.48,7.42Hz), 7.
39-7.29(2H,m), 6.87(2H,d,J=9.07Hz), 3.75(3H,s).

【００６１】実施例２５４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（２−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.63(1H,s), 8.79(1H,
d,J=4.59Hz), 8.23(1H,d,J=7.83Hz), 8.06(1H,m), 7.83
(1H,d,J=8.92Hz), 7.55(1H,d,J=8.10Hz), 7.37(1H,t,J=
8.10Hz), 7.22(1H,d,J=8.10Hz), 7.05(2H,d,J=8.92Hz),
3.80(3H,s).

【００６２】実施例２６４−［Ｎ−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）］アミノ
−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.90(2H,d,J=6.59Hz), 8.
38(2H,d,J=5.23Hz), 7.85(2H,d,J=8.74Hz), 7.71(1H,
s), 7.54(1H,d,J=7.75Hz), 7.38(2H,d,J=8.90Hz), 7.33
-7.36(1H,m).

【００６３】実施例２７４−［Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）］アミノ
−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DＭSO-d₆）δppm：10.84(1H,s), 8.84(2
H,d,J=5.93Hz), 8.21(2H,d,J=8.72Hz), 8.04(2H,d,J=6.
10Hz), 7.59(1H,d,J=8.08Hz), 7.42(1H,t,J=8.08Hz),
7.32(2H,d,J=8.74Hz), 7.26(1H,d,J=8.08Hz).

【００６４】実施例２８４−［Ｎ−（ベンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４
−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭR(DMSO-d₆）δppm：10.83(1H,s), 8.86(2H,d,
J=6.10Hz), 8.03(2H,d,J=6.10Hz), 7.90(2H,d,J=8.24H
z), 7.55-7.66(4H,m), 7.40(1H,t,J=8.08Hz), 7.23(1H,
d,J=7.91Hz).

【００６５】実施例２９４−［Ｎ−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.81(1H,s), 8.84(2H,
d,J=6.10Hz), 8.01(2H,d,J=6.10Hz), 7.90-7.96(2H,m),
7.61-7.43(1H,m), 7.35-7.41(3H,m), 7.22(1H,d, J=8.0
8Hz).

【００６６】実施例３０４−［Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）］アミノ−２−
（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.69(1H,s), 8.84(2H,
d,J=6.10Hz), 8.00(2H,d,J=6.10Hz), 7.75(2H,d,J=8.24
Hz), 7.55(2H,dd,J=0.99,8.24Hz), 7.31-7.38(3H,m),
7.26(1H,d,J=8.08Hz), 2.28(3H,s).

【００６７】実施例３１４−［Ｎ−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル）］アミノ
−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：11.15(1H,s), 8.82(2H,
d,J=6.10Hz), 8.37(2H,d,J=8.90), 8.11(2H,d,J=8.90H
z), 7.96(2H,d,J=6.10Hz), 7.67(1H,d,J=8.24Hz), 7.44
(2H,d,J=8.74Hz), 7.26(1H,d,J=8.08Hz).

【００６８】実施例３２４−［Ｎ−（4−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホ
ニル）］アミノ−２−（４−ピリジル）−ベンゾオキサ
ゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.84(2H,br), 8.35(2H,b
r), 8.25(2H,br), 7.98(2H,d,J=8.95Hz), 7.65(1H,d,J=
7.58Hz), 7.35-7.41(2H,m), 7.00(1H,dd,J=2.63,8.90H
z), 3.83(3H,s).

【００６９】実施例３３４−［Ｎ−（ｐ−アセトキシベンゼンスルホニル）］ア
ミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.84(1H,s), 8.84(2H,
d,J=5.93Hz), 8.00(2H,d,J=6.11Hz), 7.94(2H,d,J=8.74
Hz), 7.59(1H,d,J=8.08Hz), 7.42(1H,t,J=8.08Hz), 7.3
2(2H,d,J=8.74Hz), 7.26(1H,d,J=8.08Hz), 2.25(3H,s).

【００７０】実施例３４４−［Ｎ−（３,４−ジメトキシベンゼンスルホニ
ル）］アミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾー
ル：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.82(2H,d,J=6.10Hz), 7.
99(2H,d,J=6.10Hz), 7.60(1H,brs), 7.57-7.52(2H,m),
7.36-7.30(3H,m), 6.82(1H,d,J=8.58Hz), 3.84(3H,s),
3.82(3H,s).

【００７１】実施例３５２−（４−ピリジル）−４−［Ｎ−（２，４，６−トリ
メチルベンゼンスルホニル）］アミノベンゾオキサゾー
ル：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：9.37(1H,brs), 8.85(2H,
d,J=6.10Hz), 7.95(2H,d,J=6.10Hz), 7.75(1H,dd,J=1.1
5,7.92Hz), 7.63(1H,dd,J=1.15,8.25Hz), 7.54(1H,t,J=
8.00Hz), 6.63(2H,s), 2.51(6H,s), 2.23(3H,s).

【００７２】実施例３６４−［Ｎ−（４−カルボキシベンゼンスルホニル）］ア
ミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：8.82(2H,d,J=6.11Hz),
8.06(2H,d,J=8.58Hz), 7.98-7.95(5H,m), 7.59(1H,d,J=
8.41Hz), 7.41(1H,t,J=8.00Hz), 7.23(1H,d,J=7.42Hz).

【００７３】実施例３７４−｛Ｎ−［４−（メチルスルホニル）アミノベンゼン
スルホニル］｝アミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオ
キサゾール：無色結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.82(2H,d,J=4.78Hz), 8.
00(2H,d,J=4.95Hz), 7.90(2H,d,J=5.77Hz), 7.72(1H,br
s), 7.52(1H,d,J=5.77Hz), 7.40-7.20(2H,m), 7.19(2H,
d,J=8.41Hz), 3.03(3H,s).

【００７４】実施例３８４−［Ｎ−（４−アミノスルホニル）ベンゼンスルホニ
ル］アミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾー
ル：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：11.07(1H,brs), 8.84(2
H,d,J=4.15Hz), 8.10(2H,d,J=8.25Hz), 8.05-7.95(4H,
m), 7.62(1H,d,J=8.08Hz), 7.56(2H,brs), 7.42(1H,t,J
=8.00Hz), 7.25(1H,d,J=7.26Hz).

【００７５】実施例３９４−［Ｎ−（４−アセトキシベンゼンスルホニル）］ア
ミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.88(1H,s), 8.82(2H,
d,J=6.10Hz), 8.02(2H,d,J=6.10Hz), 7.92(2H,d,J=8.90
Hz), 7.58(1H,dd,J=0.66,8.08Hz), 7.42(1H,t,J=8.02H
z), 7.33(2H,d,J=8.64Hz),7.26(1H,d,J=7.20Hz), 2.82
(3H,s).

【００７６】実施例４０４−［Ｎ−（ｐ−ヒドロキシベンゼンスルホニル）］ア
ミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.88(1H,s), 8.84(2H,
d,J=6.10Hz), 8.00(2H,d,J=6.10Hz), 7.94(2H,t,J=8.90
Hz), 7.60(1H,dd,J=0.66,8.08Hz), 7.42(1H,t,J=8.08H
z), 7.33(2H,d,J=8.74Hz),7.26(1H,d,J=7.25Hz).

【００７７】実施例４１４−［Ｎ−（ｎ−プロピルスルホニル）］アミノ−２−
（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.13(1H,s), 8.86(2H,
d,J=5.94Hz), 8.07(2H,d,J=6.10Hz), 7.63(1H,d,J=7.42
Hz), 7.45(1H,t,J=8.08Hz), 7.31 (1H,t,J=8.08Hz), 3.
33-3.36(2H,m), 1.84-1.90(1H,m), 0.99(3H,t,J=7.42H
z).

【００７８】実施例４２４−｛Ｎ−［５−（２−アセトアミド−４−メチル）チ
アゾリル］スルホニル｝アミノ−２−（４−ピリジル）
ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：12.38(1H,s), 10.80(1
H,s), 8.84(2H,d,J=6.10Hz), 7.97(2H,d,J=5.94Hz), 7.
72(1H,d,J=8.25Hz), 7.50(1H,t,J=8.00Hz), 7.34(1H,d,
J=7.42Hz), 2.18(3H,s), 2.09(3H,s).

【００７９】参考例４２−メチル−４−ニトロベンゾオキサゾール：２−アミ
ノ−３−ニトロフェノール3.07ｇを無水酢酸５mLに溶解
し、120℃で３日間攪拌し、反応液を濃縮して、水を加
えた後クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
て得られた結晶をクロロホルムで洗浄し、淡褐色結晶0.
95ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.18(1H,dd,J=0.82, 8.25
Hz), 7.82(1H,dd,J=0.82,8.08Hz), 7.46(1H,t,J=8.16H
z), 2.78(3H,s).

【００８０】実施例４３４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−メチルベンゾオキサゾール：参考例４の生成物
を参考例３に従って還元の上、実施例１と同様な操作を
行い無色結晶を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：7.81(2H,d,J=8.91Hz), 7.
51(1H,brs), 7.44(1H,dd,J=1.32, 7.59Hz), 7.19(1H,t,
J=7.92Hz), 7.13(h,dd,J=1.32,7.92Hz), 6.85(2H,d,J=
9.24Hz), 3.79(3H,s), 2.57(3H,s).

【００８１】参考例５４−ニトロベンゾオキサゾール：２−アミノ−３−ニト
ロフェノール1.54ｇにオルト蟻酸トリメチル2.0mLを加
え、100℃で3.5時間加熱した。反応液を濃縮し、水を加
え、クロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理を行っ
た後、溶媒を留去した。生成した結晶をヘキサン−酢酸
エチル溶液で洗浄して、赤色結晶1.52ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.37(1H,s), 8.27(1H,d,J
=8.25Hz), 7.98(1H,d,J=8.24Hz), 7.60(1H,d,J=8.25).

【００８２】実施例４４２−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノベンゾオキサゾール：参考例５の生成物を参考例３に
従って還元の後、実施例１と同様に操作を行い、無色結
晶を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.74(1H,brs), 8.30(1H,
s), 7.87(2H,d,J=8.91Hz), 7.69(1H,dd,J=1.64,6.72H
z), 7.44(1H,t,J=8.25Hz), 7.39(1H,dd,J=1.65,8.25H
z), 6.93(2H,d,J=8.90Hz), 3.88(3H,s).

【００８３】実施例４５４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスル
ホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサ
ゾール：実施例１の生成物1.51ｇをクロロホルム5.0ｍ
L、ピリジン5.0ｍLに懸濁し、無水酢酸1.0ｍLを加え、
室温で２時間の後、反応液に水とクロロホルムを加え、
生成した結晶をろ取した。母液をクロロホルムで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
の上溶媒を留去して生成する結晶を併せ、ヘキサン−酢
酸エチル（１：１）で洗浄し、乾燥して無色結晶1.66ｇ
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.85(2H,d,J=6.10Hz), 8.
15(2H,d,J=9.07Hz), 8.04(2H,d,J=6.10Hz), 7.78(1H,d
d,J=1.49,7.75Hz), 7.56(1H,t,J=7.75Hz), 7.51(1H,dd,
J=1.49,7.75Hz), 7.01(2H,d,J=9.07Hz), 3.91(3H,s),
1.89(3H,s).

【００８４】実施例４６４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスル
ホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル−Ｎ−オキシ
ド）ベンゾオキサゾール：実施例３４の生成物を実施例
２と同様に操作して無色無定形の生成物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.31(2H,d,J=7.26Hz), 8.
11(2H,d,J=9.07Hz), 8.05(2H,d,J=7.42Hz), 7.74(1H,d
d,J=1.16,8.08Hz), 7.54(1H,t,J=7.91Hz), 7.47(1H,dd,
J=1.07,7.83Hz), 7.00(2H,d,J=8.91Hz), 3.90(3H,s),
1.90(3H,s).

【００８５】実施例４７４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−
メチル］アミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾ
ール：実施例１の生成物35.7ｇをテトラヒドロフラン65
0mLに懸濁し、メタノール40mL、トリフェニルホスフィ
ン29.4ｇを加え、氷冷下にジイソプロピルアゾジカルボ
キシレート20.0mLを滴下すると一旦澄明な黄色溶液とな
り、徐々に結晶が析出した。そのまま室温で30分攪拌
後、析出した結晶をろ取し、テトラヒドロフランで洗浄
後乾燥して、無色結晶27.7ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.78(2H,d,J=6.10Hz), 7.
86(2H,d,J=6.10Hz), 7.60(2H,d,J=8.74Hz), 7.61-7.55
(1H,m), 7.47-7.38(2H,m), 6.84(2H,d,J=8.74Hz), 3.70
(3H,s), 3.49(3H,s).

【００８６】実施例４８４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−
メチル］アミノ−２−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）
ベンゾオキサゾール：実施例４５の生成物29.6ｇを実施
例２と同様に操作の上、エタノール−水から再結晶して
16.2ｇの結晶を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.27(2H,d,J=7.42Hz), 7.
89(2H,d,J=7.42Hz), 7.59(2H,d,J=8.91Hz), 7.53(1H,d
d,J=3.88,5.36Hz), 7.41(1H,s), 7.39(1H,d,J=1.81Hz),
6.85(1H,d,J=9.07Hz),3.75(3H,s), 3.45(3H,s).

【００８７】実施例４７と同様に操作して、以下のＮ−
アルキル置換化合物を製造した。

【００８８】実施例４９４−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ｐ−メトキ
シベンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジ
ル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.82(2H,d,J=6.10Hz), 7.
86(2H,d,J=6.10Hz), 7.61(2H,d,J=8.24Hz), 7.58-7.62
(1H,m), 7.29-7.35(4H,m), 7.27(2H,d,J=8.24Hz), 6.85
(2H,d,J=8.12Hz), 5.11(2H,s), 3.72(3H,s).

【００８９】実施例５０４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−
［２−（１−ピロリジル）エチル］］アミノ−２−（４
−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.78(2H,d,J=4.5Hz), 7.8
4(2H,d,J=4.5Hz), 7.59(2H,d,J=8.9Hz), 7.59(1H,m),7.
48(1H,m), 7.48(1H,m), 6.80(2H,d,J=8.9Hz), 4.07(2H,
t,J=7.6Hz), 3.68(3H,s), 2.61(2H,t,J=7.6Hz), 2.46(4
H,brs),1.70(4H,brs).

【００９０】実施例５１４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−
［２−（４−モルホリノ）エチル］］アミノ−２−（４
−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.78(2H,d,J=6.10Hz), 7.
84(2H,d,J=6.10Hz), 7.58(3H,d,J=8.25Hz), 7.39-7.42
(2H,m), 6.82(2H,d,J=8.24Hz), 4.06(2H,t,J=6.42Hz),
3.66(3H,s), 3.46-3.56(4H,m), 2.49(2H,t,J=6.42Hz),
2.33-2.37(4H,m).

【００９１】実施例５２４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−
［２−（１−ピペラジル）エチル］アミノ−２−（４−
ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.79(2H,dd,J=4.6,1.7H
z), 7.84(2H,dd,J=4.6,1.7Hz), 7.59(2H,d,J=8.7Hz),
7.59(1H,m), 7.44(1H,m), 7.44(1H,m), 6.81(2H,d,J=8.
7Hz), 3.67(3H,s), 2.49(2H,t,J=6.9Hz), 2.37(4H,m),
1.78(4H,m).

【００９２】実施例５３４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｐ−メト
キシベンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジ
ル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.82(2H,d,J=5.9Hz), 7.9
0(2H,d,J=5.9Hz), 7.67(2H,d,J=9.1Hz), 7.64(1H,d,J=
8.1Hz), 7.45(1H,t,J=7.9Hz), 7.35(1H,d,J=6.9Hz), 6.
88(2H,d,J=9.1Hz), 3.98(2H,t,J=4.8Hz), 3.76(3H,s),
3.60(2H,q,J=4.8Hz), 3.37(1H,t,J=4.8Hz).

【００９３】実施例５４４−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（ｐ−メト
キシベンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジ
ル）−ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.79(2H,d,J=4.5Hz), 7.8
4(2H,d,J=4.5Hz), 7.58(2H,d,J=9.1Hz), 7.58(1H,m),7.
51(1H,d,J=7.9Hz), 7.44(1H,t,J=7.9Hz), 6.80(2H,d,J=
9.1Hz), 4.20(2H,m),4.16(2H,m), 3.67(3H,s), 1.91(3
H,s).

【００９４】実施例５５４−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル）
ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.79(2H,d,J=4.4Hz), 7.8
9(2H,d,J=4.4Hz), 7.62(2H,d,J=9.1Hz), 7.62(1H,m),7.
44(1H,d,J=7.9Hz), 7.37(1H,t,J=7.9Hz), 6.85(2H,d,J=
9.1Hz), 3.94(2H,t,J=5.6Hz), 3.72(3H,s), 2.72(2H,br
s).

【００９５】実施例５６４−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンス
ルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキ
サゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.79(2H,d,J=4.5Hz), 7.8
4(2H,d,J=4.5Hz), 7.55(2H,d,J=8.9Hz), 7.59-7.53(1H,
m), 7.49-7.29(2H,m), 6.80(2H,d,J=8.9Hz), 3.72 (2H,
d,J=7.4Hz), 3.67(3H,s), 1.52(1H,m), 0.92(3H,d,J=6.
6Hz), 0.92(3H,d,J=6.6Hz).

【００９６】実施例５７４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−
（エトキシカルボニル）メチル］アミノ−２−（４−ピ
リジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.79(2H,d,J=4.5Hz), 7.8
8(2H,d,J=4.5Hz), 7.64(1H,d,J=8.2Hz), 7.63(2H,d,J=
8.9Hz), 7.55(1H,d,J=8.2Hz), 7.41(1H,t,J=8.2Hz), 6.
82(2H,d,J=8.9Hz), 4.83(2H,s), 4.13(2H,q,J=7.1Hz),
3.69(3H,s), 1.21(3H,t,J=7.1Hz)

【００９７】実施例５８４−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル）
ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：8.82(2H,dd,J=4.5,1.7H
z), 7.84(2H,dd,J=4.5,1.7Hz), 7.80(1H,m), 7.55(1H,
m), 7.55(1H,m), 7.54(2H,d,J=8.9Hz), 6.96(2H,d,J=8.
9Hz), 4.67(2H,s), 3.65(3H,s).

【００９８】実施例５９４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）］
アミノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：8.84(2H,d,J=5.93Hz),
7.84(3H,d,J=7.09Hz), 7.46-7.55(3H,m), 7.33(3H,t,J=
7.9Hz), 3.40(3H,m), 2.24(3H,s).

【００９９】実施例６０４−［Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）］アミノ−２−
（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）ベンゾオキサゾール：
実施例３０の生成物を実施例２と同様に操作して、表記
の化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.68(1H,s), 8.40(2H,
d,J=7.45Hz), 7.99(2H,d,J=7.25Hz), 7.75(2H,d,J=8.24
Hz), 6.47(1H,d,J=8.24Hz), 7.31-7.35(3H,m), 7.18(1
H,d,J=7.91Hz), 2.30(3H,s).

【０１００】実施例６１４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）］
アミノ−２−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）ベンゾオ
キサゾール：実施例５９の生成物を実施例２と同様に操
作して、表記の化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.48(1H,s), 8.30(2H,
d,J=7.25Hz), 8.02(2H,d,J=7.25Hz), 7.72(2H,d,J=8.24
Hz), 6.38(1H,d,J=8.24Hz), 7.32-7.35(3H,m), 7.22(1
H,d,J=7.90Hz), 3.42(3H,s), 2.30(3H,s).

【０１０１】実施例６２５−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）アミ
ノ］−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：２−
アミノ−４−ニトロフェノールを用い、参考例１〜３及
び実施例１と同様に操作して、表記の化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.39(1H,brs), 8.92(2
H,d,J=6.26Hz), 8.23(2H,d,J=6.43Hz), 7.77(1H,d,J=8.
74Hz), 7.70(1H,d,J=8.91Hz), 7.56(1H,d,J=1.82Hz),
7.24(1H,dd,J=2.06,8.74Hz), 7.05(2H,d,J=8.91Hz), 3.
77(3H,s).

【０１０２】実施例６３６−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）アミ
ノ］−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：２−
アミノ−５−ニトロフェノールを用い、参考例１〜３及
び実施例１と同様に操作して、表記の化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.84(2H,d,J=6.10Hz), 8.
04(2H,d,J=6.10Hz), 7.73(1H,d,J=9.07Hz), 7.65(1H,d,
J=8.58Hz), 7.56(1H,d,J=2.00Hz), 7.02-6.97(2H,m),
6.89(2H,d,J=9.07Hz), 3.82(3H,s).

【０１０３】Chem．Pharm．Bull., 43(3), 493-498(199
5) に従って製造した４−ニトロ−２−芳香族基−ベン
ゾイミダゾールを、参考例３に従って還元した上、実施
例１と同様にスルホニル化することにより、以下の化合
物を得た。

【０１０４】実施例６４４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［４−（Ｎ−アセチル）アニリノ］ベンゾイミ
ダゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.42(1H,s), 8.79(1H,
s), 8.16(2H,d,J=8.7Hz), 7.84(2H,d,J=8.7Hz), 7.80(2
H,d,J=9.1Hz), 7.39(1H,d,J=8.1Hz), 7.22(2H,t,J=8.1H
z), 7.12(1H,d,J=7.6Hz),7.03(2H,d,J=9.1Hz), 3.75(3
H,s), 2.12(3H,s).

【０１０５】実施例６５７−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（４−ピリジル）ベンゾオキサゾール：融点：109〜113℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.63(1H,s), 8.87(2H,
dd,J=4.5,1.7Hz), 7.98(2H,dd,J=4.5,1.7Hz), 7.72(2H,
d,J=8.9Hz), 7.64(1H,d,J=6.9H), 7.37(1H,t,J=7.9Hz),
7.26(1H,d,J=6.9Hz), 7.23(2H,d,J=8.9Hz), 3.70(3H,
s).

【０１０６】この化合物及び実施例６６の原料となる２
−アミノ−６−ニトロフェノールは、ＷＯ98／54153に
記載された方法に準じて製造した。

【０１０７】実施例６６７−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）ベンゾオキサ
ゾール：融点：242℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.60(1H,s), 8.44(2H,
d,J=7.3Hz), 7.98(2H,d,J=7.6Hz), 7.71(2H,d,J=8.9H
z),7.58(1H,d,J=6.9H), 7.33(1H,t,J=7.9Hz), 7.23(1H,
d,J=7.9Hz), 7.03(2H,d,J=8.9Hz), 3.72(3H,s).

【０１０８】実施例６７７−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［４−（２−メチル）ピリジル］ベンゾオキサ
ゾール：融点：160〜161℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.69(1H,d,J=5.14Hz), 7.
83-7.73(4H,m), 7.75(1H,d,J=5.77Hz), 7.58(1H,dd,J=
0.99,7.92Hz), 7.45(1H,d,J=7.09Hz), 7.33(1H,t,J=8.0
0Hz), 7.01(1H,brs.), 6.86(2H,d,J=8.91Hz), 3.74(3H,
s), 2.69(3H,s).

【０１０９】実施例６８７−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［４−（２−メチル）ピリジル−Ｎ−オキシ
ド］ベンゾオキサゾール：融点：195〜197℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：8.34(1H,d,J=6.93Hz), 8.
01(1H,d,J=2.48Hz), 7.85(1H,d,J=2.80,7.09Hz), 7.80
(2H,d,J=8.91Hz), 7.54(1H,dd,J=1.15,7.75Hz), 7.39(1
H,m), 7.31(1H,t,J=7.92Hz), 7.16(1H,brs.), 6.88(2H,
d,J=9.07Hz), 3.78(3H,s), 2.60(3H,s).

【０１１０】実施例６９７−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［４−（２−クロロ）ピリジル］ベンゾオキサ
ゾール：融点：210〜215℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.70(1H,s), 8.70(1H,
d,J=5.60Hz), 8.02(2H,dd,J=1.15,2.80Hz), 7.73(2H,d,
J=9.07Hz), 7.63(1H,dd,J=1.32,7.75H), 7.38-7.30(2H,
m), 7.03(2H,d,J=8.90Hz), 3.71(3H,s).

【０１１１】実施例７０７−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−［４−（２−クロロ）ピリジル−Ｎ−オキシ
ド］ベンゾオキサゾール：融点：192〜194℃.¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：10.65(1H,s), 8.66(1H,
d,J=6.8Hz), 8.28(1H,d,J=2.5Hz), 7.98(1H,dd,J=2.5,
6.9Hz), 7.75(2H,d,J=8.7Hz), 7.57(1H,dd,J=1.3,7.8H
z), 7.35(1H,t,J=7.8Hz), 7.29(1H,d,J=1.3Hz), 7.04(2
H,d,J=8.7Hz), 3.73(3H,s).

【０１１２】実施例７１４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−(４−アニリノ)ベンゾイミダゾール：¹ Ｈ−ＮＭＲ（CD₃OD）δppm：7.93(2H,d,J=8.9Hz), 7.6
2(2H,d,J=8.9Hz), 7.50(1H,d,J=4.0Hz), 7.30(1H,t,J=
7.9Hz), 7.00(1H,d,J=9.1Hz), 6.91(2H,d,J=9.1Hz), 6.
83(2H,d,J=9.1Hz), 3.84(3H,s).

【０１１３】実施例７２４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−(４−ピリジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及
び４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］ア
ミノ−２−(４−ピリジル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル：［１Ｈ］¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：12.84(1H,brs), 9.82(1H,
brs), 8.77(2H,d,J=5.94Hz), 8.08(2H,d,J=6.27Hz), 7.
70(2H,d,J=9.07Hz), 7.48(1H,d,J=8.25Hz), 7.1-7.00(1
H,m), 7.02(2H,d,J=8.91Hz), 6.85(1H,d,J=7.92Hz), 3.
77(3H,s). ［３Ｈ］¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：13.28(1H,brs), 10.14(1
H,brs), 8.77(2H,d,J=5.94Hz), 8.04(2H,d,J=6.27Hz),
7.85(2H,d,J=8.91Hz), 7.29(1H,d,J=7.92Hz), 7.16(1H,
t,J=7.84Hz), 7.15-7.00(1H,m), 7.03(2H,d,J=8.75Hz),
3.74(3H,s).

【０１１４】実施例７３４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール及び４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼン
スルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル−Ｎ−オキ
シド）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール：［１Ｈ］¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：12.76(1H,brs), 9.78(1
H,brs), 8.39(2H,d,J=7.42Hz), 8.13(2H,d,J=7.09Hz),
7.68(2H,d,J=8.08Hz), 7.46(1H,d,J=8.08Hz), 7.10-7.0
0(1H,m), 7.02(2H,d,J=9.07Hz), 6.73(1H,d,J=7.92Hz),
3.78(3H,s). [３Ｈ]¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆）δppm：13.17(1H,brs), 10.10
(1H,brs), 8.39(2H,d,J=7.42Hz), 8.05(2H,d,J=7.26H
z),7.84(2H,d,J=8.93Hz), 7.26(1H,d,J=7.75Hz), 7.13
(1H,t,J=7.75Hz), 7.10-7.00(3H,m), 3.75(3H,s).

【０１１５】参考例６２−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−６−ニトロアニリン：１，２−ジアミノ−３−ニト
ロベンゼン2.0gをクロロホルム50mLとピリジン15mLに懸
濁させ、氷冷撹拌下ｐ−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド2.8gのクロロホルム10mL溶液を少量ずつ添加し、
その後室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ
ロホルム：メタノール=40：1（40mL×３）で抽出した。
有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，
クロロホルム：メタノール=20：1）により精製し、次の
反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CD₃OD)δppm：7.99(1H,d,J=8.7Hz), 7.67
(2H,d,J=4.6Hz), 7.04(2H,d,J=4.6Hz), 6.76(1H,d,J=5.
9Hz), 6.45(1H,t,J=7.6Hz), 3.87(3H,s).

【０１１６】参考例７１−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２，３−フェニレンジアミン：参考例６で得られた
２−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−６−ニトロアニリンをメタノール300mLに懸濁し、
精製水で湿らせた５％パラジウム炭素（乾燥時600mg）
を加え、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応液をセラ
イト層を通して濾過し、セライト層に付着した結晶をメ
タノールで洗い出した。濾液を合わせて減圧濃縮し、表
記化合物3.69gを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CD₃OD)δppm：7.62(2H,d,J=6.9Hz), 6.99
(2H,d,J=6.9Hz), 6.59(1H,d,J=6.9Hz), 6.35(1H,d,J=7.
9Hz), 5.96(1H,d,J=7.9Hz), 3.85(3H,s).

【０１１７】実施例７４５−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−２−（４−ピリジル）キノキサリン（第１化合
物）：実施例７５５−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）］アミ
ノ−３−（４−ピリジル）キノキサリン（第２化合
物）：参考例７の生成物1.0gとブロモメチルピリジルケ
トン塩酸塩849mgをテトラヒドロフラン80mLに懸濁さ
せ、６時間加熱還流し、その後溶媒を減圧留去した。反
応液に水を加え、クロロホルム：メタノール=10：1（60
ml×３）で抽出し、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ＮＨシリカゲル，クロロホルム：メタノール=4
0：1）により精製し、第１化合物を547mg、第２化合物
を588mg得た。ＮＨシリカゲル：Lot. No I-90609，Size 100-200mesh
（富士シリシア化学株式会社）（第１化合物）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：9.19(1H,s), 8.84(2H,d,J
=4.5Hz), 8.82(1H,s), 8.05(2H,d,J=4.5Hz), 7.87(1H,
m), 7.87(1H,m), 7.86(2H,d,J=9.1Hz), 7.76(1H,t,J=7.
6Hz), 6.85(2H,d,J=9.1Hz), 3.76(3H,s). （第２化合物）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δppm：9.36(1H,s), 8.79(1H,br
s), 8.00(2H,d,J=6.1Hz), 7.85(2H,d,J=8.9Hz), 7.80~
7.93(1H,m), 7.80~7.93(1H,m), 7.73(1H,t,J=7.6Hz),
6.83(2H,d,J=8.9Hz), 3.75(3H,s).

【０１１８】試験例１（ＫＢ細胞及びＢ１６細胞に対す
るin vitro抗腫瘍作用）ＫＢ細胞（ヒト鼻咽腔癌）及びＢ１６細胞（マウスメラ
ノーマ)を0.02％EDTA、0.1％トリプシンで分散して単一
細胞とした後、10％牛胎児血清（FCS）、100u/mLペニシ
リン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加したDulbe
cco's modified minimum essential medium（DMEM）培
地に浮遊させ、約２×10⁴/mLに調製した。これを９６we
llプレ−トに100μLずつ（約2,000cells/well）分注
し、５％CO₂インキュベーター中にて一晩培養した。本
発明化合物は100％ジメチルスルホキシド（DMSO）で溶
解し、適宜希釈して10％FCS−DMEM培地に添加し、これ
を先に述べたＫＢ細胞またはＢ１６細胞の培養プレート
の各穴に所定濃度になるように100μL添加（最終DMSO濃
度は0.1％）し、細胞が剥がれないように注意しながら
ピペッティングしてよく混和した。対照には0.1％DMSO
を含む10％FCS−DMEM培地を同様に加えた。これを約４
８時間５％CO₂インキュベーター中にて培養した。培養
後、Cell Counting Kit（同仁化学社製）の試薬10μLを
添加し、更に３〜４時間培養し、マイクロプレートリー
ダー（測定波長450nm、参照波長600nm）で吸光度を測定
した。いずれの濃度もtriplicateで行い、以下の式より
抑制率を算出し、細胞増殖を50％抑制する被験化合物の
濃度（IC50）の平均値を求めた。得られたIC50値を表１
に示す。

【０１１９】抑制率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ × 100 Ｔ：被験化合物を添加したwellの吸光度Ｃ：被験化合物を添加しなかったwellの吸光度

【０１２０】

【表１】

【０１２１】試験例２（colon38担癌マウスを用いたin
vivo抗腫瘍効果） colon38マウス大腸癌細胞移植後14日経過した継代用マ
ウスより腫瘍を摘出し、サイの目状（約４×４mm）の切
片としてトローカー移植針に詰め、BDF1マウス（雌性8
週齢）の右腋下部皮下に移植し、colon38担癌マウスを
作製した。実施例２及び実施例６６の化合物をcolon38
担癌マウスに１日１回腫瘍移植翌日から８日間あるいは
20日間連続経口投与した。なお、化合物は、投与容量が
10mL／kgとなるように0.5％メチルセルロース水溶液に
懸濁して調製し、経口投与した。腫瘍移植後21日目に腫
瘍を摘出し、湿重量を測定した。対照群に対する被験化
合物投与群の腫瘍増殖抑制率を下記式より求めた。結果
を表２に示す。

【０１２２】抑制率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ × 100 Ｔ：被験化合物投与群の平均腫瘍重量Ｃ：対照群の平均腫瘍重量

【０１２３】

【表２】

【０１２４】試験例３（colon38担癌マウスを用いたin
vivo抗腫瘍効果（Advanced Model））実施例２の化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に懸
濁し、試験例２と同様にして作製したcolon 38担癌マウ
スに、移植後約100mm³の腫瘍体積になる７日後より、所
定量を１日１回７日間又は14日間連続経口投与した。対
照群、被験物質投与群とも１群８匹で実験を行った。腫
瘍移植後21日目に腫瘍を摘出し、湿重量を測定した。対
照群に対する被験化合物投与群の腫瘍増殖抑制率を試験
例２と同様にして求めた。結果を表３に示す。

【０１２５】

【表３】

【０１２６】

【発明の効果】本発明の化合物（１）、その水和物又は
その塩は、優れた抗腫瘍活性を有し、固形及び非固形の
悪性新生物の治療剤等の医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/498 31/498 31/5355 31/5355 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 263/52 Ｃ０７Ｄ 263/52 263/56 263/56 263/58 263/58 401/04 401/04 413/04 413/04 413/14 413/14 (72)発明者岡本康志埼玉県さいたま市指扇3936番地２株式会社富士薬品大宮第一研究所内 (72)発明者井上勗埼玉県さいたま市指扇3936番地２株式会社富士薬品大宮第一研究所内 (72)発明者石川智彦埼玉県さいたま市飯田新田636番地１株式会社富士薬品大宮第二研究所内 (72)発明者大庭和彦埼玉県さいたま市飯田新田636番地１株式会社富士薬品大宮第二研究所内 (72)発明者栗田直樹埼玉県さいたま市飯田新田636番地１株式会社富士薬品大宮第二研究所内 (72)発明者田中一平埼玉県さいたま市飯田新田636番地１株式会社富士薬品大宮第二研究所内 (72)発明者五十嵐貴子埼玉県さいたま市飯田新田636番地１株式会社富士薬品大宮第二研究所内Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD02 AE02 AF04 CA02 CA03 CA26 CC01 CD01 CD05 4C063 AA01 AA03 BB01 BB07 CC26 CC52 CC54 CC62 DD03 DD12 DD34 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC39 BC52 BC70 BC73 BC82 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 MA52 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ａはベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリ
ル基又はキノキサリニル基を示し、R¹は低級アルキル
基、置換基を有しても良いフェニル基又は置換基を有し
ても良いチアゾリル基を示し、R²は水素原子、低級アル
カノイル基、置換基を有しても良い低級アルキル基又は
置換基を有しても良いベンジル基を示し、R³はベンゾオ
キサゾール若しくはベンゾイミダゾールの２位、又はキ
ノキサリンの２位若しくは３位に結合した水素原子、低
級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル基、置換
基を有しても良いピリジル基、置換基を有しても良いピ
リジル−Ｎ−オキシド基、キノリル基、キノリル−Ｎ−
オキシド基、置換基を有しても良いアニリノ基又はフリ
ル基を示す）で表される化合物、その水和物又はその
塩。
【請求項２】一般式（１）中、Ａがベンゾオキサゾリ
ル基である請求項１記載の化合物、その水和物又はその
塩。
【請求項３】４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベンゼンスル
ホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル−Ｎ−オキシ
ド）ベンゾオキサゾール、４−［Ｎ−（ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）ベンゾオキサゾール、４−［Ｎ−（ｐ−メ
トキシベンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４−ピリ
ジル）ベンゾオキサゾール、６−［Ｎ−（ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル）］アミノ−２−（４−ピリジル）
ベンゾオキサゾール又は７−［Ｎ−（ｐ−メトキシベン
ゼンスルホニル）］アミノ−２−［４−（２−クロロ）
ピリジル−Ｎ−オキシド］ベンゾオキサゾールである請
求項１又は２記載の化合物、その水和物又はその塩。
【請求項４】一般式（２）【化２】（式中、Ａはベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリ
ル基又はキノキサリニル基を示し、R²は水素原子、低級
アルカノイル基、置換基を有しても良い低級アルキル基
又は置換基を有しても良いベンジル基を示し、R³はベン
ゾオキサゾール若しくはベンゾイミダゾールの２位、又
はキノキサリンの２位若しくは３位に結合した水素原
子、低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル
基、置換基を有しても良いピリジル基、置換基を有して
も良いピリジル−Ｎ−オキシド基、キノリル基、キノリ
ル−Ｎ−オキシド基、置換基を有しても良いアニリノ基
又はフリル基を示す）で表わされる化合物に、R¹−SO₃H
（R¹は低級アルキル基、置換基を有しても良いフェニル
基又は置換基を有しても良いチアゾリル基を示す）で表
されるスルホン酸又はその反応性誘導体を反応させるこ
とを特徴とする請求項１記載の化合物、その水和物又は
その塩の製造方法。
【請求項５】請求項１〜３のいずれか１項記載の化合
物、その水和物又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項６】抗腫瘍剤である請求項５記載の医薬。