WO2002100835A1 - Composes heterocycles a activite antitumorale - Google Patents

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WO2002100835A1
WO2002100835A1 PCT/JP2002/005664 JP0205664W WO02100835A1 WO 2002100835 A1 WO2002100835 A1 WO 2002100835A1 JP 0205664 W JP0205664 W JP 0205664W WO 02100835 A1 WO02100835 A1 WO 02100835A1
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WO
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group
substituent
benzoxazole
pyridyl
residue
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PCT/JP2002/005664
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French (fr)
Inventor
Yumi Yajima
Hiroyuki Nakano
Yasushi Okamoto
Tsutomu Inoue
Tomohiko Ishikawa
Kazuhiko Oba
Naoki Kurita
Ippei Tanaka
Takako Igarashi
Original Assignee
Fujiyakuhin Co., Ltd.
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic sulfonylamino compound, a hydrate or a salt thereof, a production method thereof, and a medicament containing these as an active ingredient.
  • Cancer malignant neoplasm
  • chemotherapeutic agents play a central role in the treatment of blood cancers and advanced solid cancers in particular.
  • cyclophosphamide an alkylating agent
  • methotrexate an alkylating agent
  • antimetabolites fluorouracil
  • antibiotics doxorubicin mitomycin c
  • bleomycin a compound that influences the rate of oxidation of the cells
  • vincristine derived from plants
  • etoposide irinotecan
  • paclitaxel paclitaxel
  • metal complex cisplatin etc.
  • cancer chemotherapeutic agents are commercially available and have a certain level of effect, they often exhibit serious side effects such as myelosuppression, gastrointestinal tract disorders, and neuropathy. Was not. Therefore, there is a keen need for the development of new drugs with excellent antitumor effects and safety. In addition, the number of treatments at home, the quality of life (QOL) of patients will be improved, and the burden on medical facilities will be reduced. Therefore, development of new drugs that are effective by oral administration is also expected.
  • QOL quality of life
  • An object of the present invention is to provide a novel compound exhibiting an excellent antitumor effect even by oral administration and having low toxicity, a method for producing the same, and a medicament containing the same as an active ingredient. Disclosure of the invention In view of the above, the present inventors have conducted intensive research to develop a carcinostatic compound having an unprecedented structure that has excellent efficacy against solid cancers. Further, the present inventors have found that a compound having a sulfonylamino substituent has a strong anticancer effect even by oral administration and has few side effects on the digestive tract, nerves and the like, and thus completed the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (1)
  • A represents a benzoxazolyl residue, a benzoimidazole residue or a quinoxaline residue
  • R 1 has a lower alkyl group, a phenyl group which may have a substituent, or a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkanol group, a lower alkyl group which may have a substituent or a benzyl group which may have a substituent
  • R 3 represents benzoxazole or benzoxazole.
  • It has a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group which may have a substituent, a pyridyl group which may have a substituent, and a substituent which are bonded to the 2-position of nzimidazole or the 2- or 3-position of quinoxaline.
  • the present invention also provides a medicine comprising the compound (1), a hydrate or a salt thereof as an active ingredient.
  • the lower alkyl group portion of the lower alkyl group and the lower alkoxy group includes straight-chain, branched-chain or cyclic ones having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group. Group, n-butylyl group, isobutyl group, t-butyl group and the like.
  • the lower alkanoyl group moiety of the higher alkanoylamino group include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, and butyryl groups.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the compound of the present invention is represented by the general formula (1).
  • the lower alkyl group represented by R 1 is particularly preferably an n-propyl group.
  • Examples of the substituent of the phenyl group which may have a substituent represented by R 1 include a lower alkoxy group, a halogen atom, an amino group which may have a substituent, a lower alkyl group, a nitro group and a lower alkano group.
  • Methoxy, chlorine, fluorine atom, amino, methylsulfonylamino, methyl, etc. for example, methoxy, chlorine, fluorine atom, amino, etc.
  • These substituents may substitute 1 to 3 phenyl groups.
  • Examples of the substituent of the thiazolyl group which may have a substituent represented by R 1 include a lower alkyl group and a lower alkenylamino group, and a methyl group and an acetoamide group are particularly preferable.
  • the lower alkanoyl group represented by R 2 is particularly preferably an acetyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, and a butyl group are preferable.
  • These lower alkyl groups may have one or more substituents, such as pyrrolidyl group, morpholino group, piperazinyl group, hydroxy group, lower alkanoyloxy group, amino group, lower alkoxy group.
  • Examples thereof include a carbonyl group, a carboxyl group and the like, and particularly preferred are a pyrrolidyl group, a morpholino group, a piperazinyl group, a hydroxyl group, an acetoxy group, an amino group, an ethoxycarbonyl group and a propyloxyl group.
  • Examples of the substituent of the benzyl group which may have a substituent represented by R 2 include a halogen atom and the like, and a bromine atom is particularly preferable.
  • the lower alkyl group represented by R 3 is particularly preferably a methyl group.
  • Examples of the substituent of the phenyl group which may have a substituent represented by R 3 include a lower alkoxy group, a benzyloxy group, a hydroxy group, an amino group, a halogen atom and the like, and particularly, a methoxy group, a benzyloxy group, a hydroxy group Groups, amino groups and chlorine atoms are preferred.
  • Examples of the substituent of the pyridyl group which may have a substituent represented by R 3 include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a phenyl group and the like, particularly a methyl group, a methoxy group and a chlorine atom. And a phenyl group.
  • Examples of the substituent of the pyridyl N-amino oxide group which may have a substituent represented by R 3 include a lower alkyl group, a halogen atom, a phenyl group and the like, and particularly a methyl group, a chlorine atom and a phenyl group. preferable.
  • Examples of the substituent of the anilino group which may have a substituent represented by R 3 include a lower alkynyl group and the like, and an acetyl group is particularly preferable.
  • one A—R 3 group is a group in which A is a benzoxazole residue
  • A is preferably a benzoxazole residue.
  • Preferred specific examples of the compound (1) of the present invention include: 4- [N- (P-methoxybenzenesulfonyl)] amino-2- (4-pyridyl-N-oxide) (P-methoxybenzenesulfonyl)] amino-2- (4-Benzyloxyphenyl) benzoxazole, 4- [N— (p-methoxybenzenesulfonyl)] amino-2- (4-pyridyl) benzoxazole, 6- [N- (P— Methoxybenzenesulfonyl)] amino-2- (4-pyridyl) benzoxazole or 7- [N- (p-methoxybenzenesulfonyl)] amino-2- [4- (2-chloro) pyridyl-N-oxide ] Benzoxazole.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by various methods.
  • a compound represented by in, R 1 - S0 3 H ( R 1 has the same meaning shows the above) by reacting a sulfonic acid or a reactive derivative thereof represented by, Ru can be produced.
  • compound (2) the compound in which A is a benzoxazole residue is obtained, for example, by reacting 2-amino-3-nitrophenol with an aromatic acid chloride hydrochloride under ice cooling. After that, cyclization with polyphosphoric acid is carried out to form 4-122-2- (aromatic group) 1-benzoxazole, and this nitro group is reduced to produce 4-amino-2- (aromatic group) 1-benzoxazole. can do.
  • A is a benzoimidazole residue
  • A is a benzoimidazole residue
  • 412 trou 2- (aromatic group) 1 benzoimidazole described in Chem. Pharm. Bull. 43 (3) 493-498 (1995). It can be manufactured according to the method described above.
  • sulfonic acid As the reactive derivative of sulfonic acid, a commonly used reactive derivative such as sulfonic acid halide, sulfonic anhydride, N-sulfonylimidazolide and the like can be used, and sulfonic acid halide is particularly preferable.
  • a solvent can be used in the reaction, and such a solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, dioxane, and getyl.
  • Ethers such as ethers; hydrocarbons such as benzene and toluene; octogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ketones such as acetone and ethyl methyl ketone; N, N-dimethylformamide And aprotic solvents such as N, N-dimethylacetamide; pyridine, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the reaction is preferably performed in the presence of an appropriate deoxidizing agent.
  • deoxidizing agents include sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydride, sodium hydride, sodium methylate, and other metal compounds; triethylamine, triethylenediamine.
  • Organic tertiary amines such as min can be used. If a basic solvent such as pyridine is used as the solvent, such a deoxidizing agent is not required.
  • the reaction usually proceeds at room temperature in many cases, but can be carried out at -78 to 150 ° C, preferably 0 to 120 ° C by cooling or heating as necessary.
  • the amount of the sulfonating agent to be used relative to compound (2) is preferably in the range of 1 to 10 moles, particularly preferably 1 to 3 moles.
  • the amount is preferably equimolar or less, particularly preferably 0.5 to 0.1 times.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 5 minutes to 70 hours.
  • the aromatic group is pyridine or quinoline
  • an organic peroxide according to a known method (Experimental Chemistry Lecture 21, Synthesis of Organic Compounds III (below), p. 295, 1958), and pyridine-N —Oxide or quinoline-N—can be oxidized.
  • the organic peroxide include hydrogen peroxide, oxygen, formic acid, peracetic acid, sulfonic acid, benzoyl peroxide and the like.
  • the intermediate and the target compound obtained in each reaction can be isolated and purified by commonly used purification methods, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the following reaction It can be used in response. It can also be obtained as a solvate of a solvent such as a reaction solvent or a recrystallization solvent, particularly as a hydrate.
  • Examples of the salt of the compound of the present invention include inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; acetic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, fumaric acid, benzoic acid, maleic acid, mesylic acid, Organic acid salts such as tosylic acid are exemplified.
  • the thus-obtained compound (1), hydrate or salt thereof of the present invention has excellent antitumor activity, such as gastrointestinal cancer, lung cancer, breast cancer, gynecological cancer, prostate cancer, and head cancer. It is useful as a medicament such as a therapeutic agent for solid and non-solid malignant neoplasms such as cervical tumors, skin cancers, urological cancers, brain tumors, and osteosarcoma blood cancers.
  • the medicament of the present invention contains the compound (1), a hydrate or a salt thereof as an active ingredient, and its administration form is not particularly limited. Examples thereof include oral preparations, injections, and transdermal preparations. No. It can also be used alone or in combination with other drugs.
  • solid preparations for oral use tablets, coated tablets, granules, fine granules, powders, capsules, etc. can be made by ordinary methods, and can be used for sugar-coated, gelatin-coated, and other pharmaceutical products If it is a substance and a shape, it can be coated as needed.
  • pharmaceutically acceptable excipients binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and the like can be used in appropriate combination.
  • the dosage form may be intravenous, subcutaneous, intramuscular, intradermal, or any other site that can be administered as an injection.
  • the shape during storage may be either solid or liquid. If necessary, pharmaceutically acceptable solubilizing agents, pH adjusters, buffers, suspending agents, stabilizing agents, isotonic agents, preservatives, etc. should be used in appropriate combinations. Can be.
  • the dosage of the medicament of the present invention depends on the degree of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, administration route, administration method, administration time, administration interval, nature of the pharmaceutical preparation, type of active ingredient, type of concomitant drug, And the dosage, and the combination form with other drugs, etc., are not particularly limited.
  • a compound represented by the general formula (1) usually, about 1 to 6000 mg, particularly about 20 to 4000 mg, and furthermore, about 50 to 3000 mg per day for an adult are orally administered orally in one or several divided doses. It is preferably administered orally.
  • VOSM ⁇ ⁇ (VOSM) ⁇ ⁇ - ⁇ : 1 ⁇ - ⁇ - ⁇ + ⁇ - ⁇ O - ⁇ ] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ' ⁇ ) ⁇ '(ui'HSA—SS'A'(' ⁇ ) St ⁇ 9 l799 S0 / Z0df / X3d SC800l / Z0 OAV ⁇ (K ⁇ 3—)-Z- ⁇ ⁇ ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ( ⁇ ( ⁇ ⁇ ( ⁇ ( ⁇ ) ⁇ ] - ⁇ —
  • Test Example 1 in vitro antitumor effect on KB cells and B16 cells
  • KB cells human nasopharyngeal carcinoma
  • B16 cells mouse melanoma
  • FCS fetal calf serum
  • the suspension was suspended in Dulbecco's modified minimum essential medium (DMEM) medium containing 100 ⁇ g / mL streptomycin and adjusted to about 2 ⁇ 10 4 / mL. With this in 96well plate at IOO L (about 2, 000ceIls / wel 1) fraction was cast, and cultured overnight at 5% C0 2 incubator in one.
  • DMEM Dulbecco's modified minimum essential medium
  • the compound of the present invention is dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMS0), diluted appropriately, added to 10% FCS-DMEM medium, and added to each well of the culture plate for KB cells or B16 cells described above. 100 / L was added (to a final DMS0 concentration of 0.1%) to achieve the desired concentration, and the mixture was mixed well by careful pipetting so that the cells did not detach. As a control, 10% FCS-DMEM medium containing 0.1% DMSO was similarly added. This was cultured at about 48 hours 5% C0 2 incubator in one.
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • Test Example 2 in vivo antitumor effect using colon38 tumor-bearing mouse
  • On38 mouse A tumor was excised from the passage mouse 14 days after colon cancer cell transplantation, and packed into a trocar transplant needle as a rhinoid (approximately 4 x 4 slices) section.
  • a mouse female, 8 weeks old was transplanted subcutaneously into the right axillary subcutaneous to produce a colon38 tumor-bearing mouse.
  • the compounds of Examples 2 and 66 were orally administered once daily to colon38 tumor-bearing mice for 8 or 20 days from the day after tumor implantation.
  • the compound was prepared by suspending it in a 0.5% aqueous methylcellulose solution so that the administration volume became 10 mL / kg, and orally administered.
  • On day 21 after tumor implantation the tumor was excised and its wet weight was measured.
  • the tumor growth inhibition rate of the test compound administration group relative to the control group was determined by the following formula. Table 2 shows the results.
  • Test Example 3 in vivo antitumor effect using colon38 tumor-bearing mouse (Advanced Model)
  • the compound of Example 2 was suspended in 0.5% aqueous methylcellulose solution, and colon 38 was prepared in the same manner as in Test Example 2.
  • tumor-bearing mice from seven days after become tumor volume of approximately 100 negation 3 after transplantation, predetermined amount of continuous oral administration for 7 days or once daily for 14 days.
  • the experiment was performed with 8 animals per group for both the control group and the test substance administration group.
  • On day 21 after the tumor implantation the tumor was excised and its wet weight was measured.
  • the tumor growth inhibition rate of the group administered with the test compound relative to the control group was determined in the same manner as in Test Example 2. Table 3 shows the results. Table 3
  • the compound (1), its hydrate and its salt of the present invention have excellent antitumor activity and are useful as medicaments such as therapeutic agents for solid and non-solid malignant neoplasms.

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Description

明 細 書 抗腫瘍活性を有する複素環化合物 技術分野
本発明は、 新規な複素環式スルホニルァミノ化合物、 その水和物又はその塩、 及びそれらの製造方法、 並びにこれらを有効成分とする医薬に関する。 背景技術
主要先進国においては癌 （悪性新生物） が死因の上位を占めており、 発展途上 国においても死因に占める割合力 曽加することが予想される。 癌の治療において は手術、 放射線療法等の様々な方法が用いられているが、 特に血液癌及び進行し た固形癌では化学療法剤が治療の中心的役割を果たしている。 しかし、 アルキル 化剤のサイクロホスフアミド、 代謝拮抗剤のメトトレキサート、 フルォロウラシ ル、 抗生物質のドキソルビシン、 マイトマイシン c、 ブレオマイシン、 植物由来 のビンクリスチン、 エトポシド、 イリノテカン、 パクリ夕キセル、 金属錯体のシ スプラチン等多くの癌化学療法剤が市販され、 一定の効果を上げているものの、 しばしば骨髄抑制、 消化管障害、 神経障害等の重篤な副作用を発現するため、 い ずれもその抗腫瘍効果は十分満足できるものではなかった。 このため、 抗腫瘍効 果と安全性に優れた新規薬剤の開発が切望されており、 更には、 今後の在宅治療 の増加、 患者 Q O L (生活の質） の向上、 医療現場での負担軽減のために、 経口 投与で有効な新薬の開発も期待されている。
本発明の目的は、 経口投与によっても優れた抗腫瘍効果を示し、 低毒性の新規 化合物、 その製造方法及びこれを有効成分とする医薬を提供することにある。 発明の開示 本発明者等は上記趣旨に鑑み、 固形癌に対しても優れた効力を有し従来にない 構造の制癌性ィ匕合物を開発すベぐ 鋭意研究を推進した結果、 特定の複素環にス ルホニルァミノ置換基を有する化合物が、 経口投与によっても強い制癌効果を有 し、 かつ消化管、 神経等への副作用が少ないことを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 下記一般式 （1 )
R2— N— S02 - R1
( 1 )
A— R
(式中、 Aはベンゾォキサゾ一ル残基、 ベンゾィミダゾール残基又はキノキサリ ン残基を示し、 R 1は低級アルキル基、 置換基を有しても良いフエニル基又は置 換基を有しても良いチアゾリル基を示し、 R 2は水素原子、 低級アルカノィル 基、 置換基を有しても良い低級アルキル基又は置換基を有しても良いベンジル基 を示し、 R 3はべンゾォキサゾール若しくはべンゾィミダゾールの 2位、 又はキ ノキサリンの 2位若しくは 3位に結合した水素原子、 低級アルキル基、 置換基を 有しても良いフエニル基、 置換基を有しても良いピリジル基、 置換基を有しても 良いピリジルー N—ォキシド基、 キノリル基、 キノリル一 N—才キシド基、 置換 基を有しても良いァニリノ基又はフリル基を示す）
で表わされる化合物、 その水和物又はその塩、 及びその製造方法を提供するもの である。
また、 本発明は、 当該化合物 （1 ) 、 その水和物又はその塩を有効成分とする 医薬を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基の低級アルキル基部分 としては、 直鎖、 分岐鎖又は環状の炭素数 1〜6のもの、 例えばメチル基、 ェチ ル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチリレ基、 イソブチル基、 tーブ チル基等が挙げられる。 低級アル力ノィル基及び低級アル力ノィルォキシ基、 低 級アルカノィルァミノ基の低級アルカノィル基部分としては、 直鎖又は分岐鎖の 炭素数 1〜6のもの、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基等が挙げ られる。 また、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子等が挙げられる
本発明の化合物は、 前記一般式 （1 ) で表わされるものであり、 式中、 R 1で 示される低級アルキル基としては、 特に n—プロピル基が好ましい。
R1で示される置換基を有しても良いフエニル基の置換基としては、 低級アル コキシ基、 ハロゲン原子、 置換基を有しても良いアミノ基、 低級アルキル基、 二 トロ基、 低級アルカノィルォキシ基、 力ルポキシル基、 置換基を有しても良いス ルホニル基、 ヒドロキシ基等が挙げられ、 特にメトキシ基、 塩素原子、 フッ素原 子、 アミノ基、 メチルスルホニルァミノ基、 メチル基、 ニトロ基、 ァセトキシ 基、 カルボキシル基、 メチルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 ヒドロキシ基 が好ましい。 これらの置換基は、 フエニル基に 1〜 3個置換していてもよい。
R1で示される置換基を有しても良いチアゾリル基の置換基としては、 低級ァ ルキル基、 低級アル力ノィルァミノ基等が挙げられ、 特にメチル基、 ァセトアミ ド基が好ましい。
R2で示される低級アルカノィル基としては、 特にァセチル基が好ましい。 R2で示される低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 ブチル基が好 ましい。 これらの低級アルキル基は、 1以上の置換基を有しても良く、 かかる置 換基としては、 ピロリジル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ヒドロキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 低級アルコキシカルポニル基、 カルポキ シル基等が挙げられ、 特にピロリジル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ヒド ロキシ基、 ァセトキシ基、 アミノ基、 エトキシカルボ二ル基、 力ルポキシル基が 好ましい。
R2で示される置換基を有しても良いベンジル基の置換基としては、 ハロゲン 原子等が挙げられ、 特に臭素原子が好ましい。 R3で示される低級アルキル基としては、 特にメチル基が好ましい。
R3で示される置換基を有しても良いフエニル基の置換基としては、 低級アル コキシ基、 ベンジルォキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子等が挙げ られ、 特にメトキシ基、 ベンジルォキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 塩素原子 が好ましい。
R3で示される置換基を有しても良いピリジル基の置換基としては、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 フエニル基等が挙げられ、 特にメチ ル基、 メトキシ基、 塩素原子、 フエニル基が好ましい。
R3で示される置換基を有しても良いピリジルー N—才キシド基の置換基とし ては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 フエニル基等が挙げられ、 特にメチル 基、 塩素原子、 フエニル基が好ましい。
R3で示される置換基を有しても良いァニリノ基の置換基としては、 低級アル 力ノィル基等が挙げられ、 特にァセチル基が好ましい。
また、 一 A— R3基は Aがべンゾォキサゾール残基の場合は、
Figure imgf000006_0001
を、 ダゾール残基の場合は、
Figure imgf000006_0002
を、 更に、 Aがキノキサリン残基の場合は、
Figure imgf000006_0003
であって、 特に Aはベンゾォキサゾール残基が好ましい。
本発明の化合物 （1 ) の好ましい具体例としては、 4一 [N— （P—メトキシ ベンゼンスルホニル) ] アミノー 2— （4一ピリジル— N—ォキシド） ベンゾ才 キサゾ一ル、 4一 [N— ( P—メトキシベンゼンスルホニル） ] アミノー 2— (4一べンジルォキシフエニル） ベンゾォキサゾール、 4- [N— （p—メトキ シベンゼンスルホニル） ] アミノー 2— （4一ピリジル） ベンゾォキサゾール、 6 - [N- (P—メ卜キシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2— (4一ピリジ ル） ベンゾォキサゾール又は 7— [N— (p—メトキシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2— [4- (2—クロ口） ピリジルー N—ォキシド] ベンゾォキサゾ一 ルが挙げられる。
本発明の化合物 （1) は種々の方法によって製造でき、 例えば一般式 （2)
R2— NH , ゝ
I 3 (2)
A— RJ
(式中、 A、 R2及び; R3は前記と同じ意味を示す）
で表わされる化合物に、 R1— S03H (R1は前記と同じ意味を示す） で表される スルホン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより、 製造することができ る。
より具体的には、 化合物 （2) のうち、 Aがべンゾォキサゾール残基である化 合物は、 例えば 2—アミノー 3—ニトロフエノ一ルに氷冷下芳香族酸ク口リド塩 酸塩を反応させた後、 ポリ燐酸で環化させて 4一二トロー 2— （芳香族基） 一べ ンゾォキサゾールとし、 このニトロ基を還元することにより 4一アミノー 2— (芳香族基） 一べンゾォキサゾールを製造することができる。
また、 Aがべンゾィミダゾール残基である化合物は、 例えば 4一二トロー 2— (芳香族基） 一べンゾイミダゾールを、 Chem. Pharm. Bull. 43(3) 493-498 (1995)に記載の方法に従って製造することができる。
スルホン酸の反応性誘導体としては、 スルホン酸ハライド、 スルホン酸無水 物、 N—スルホ二ルイミダゾリド等の通常用いられる反応性誘導体を使用するこ とができ、 特にスルホン酸ハライドが好ましい。
反応には溶媒を用いることができ、 かかる溶媒としては、 反応に支障のないも のであれば特に制限されず、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチル ェ一テル等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類；塩化メチレン、 クロ口ホルム等の八ロゲン化炭化水素類；アセトン、 ェチルメチルケトン等のケ トン類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等の非 プロトン性溶媒；ピリジン、 ァセトニトリル、 又はこれらの混合物等が挙げられ る。
この反応においてスルホン酸ハライドを用いる場合には、 適当な脱酸剤存在下 に行うのが好ましい。 かかる脱酸剤としては、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメチラ 一卜等のアル力リ金属化合物； 卜リエチルァミン、 トリエチレンジァミン等の有 機第 3級アミン等を用いることができる。 溶媒としてピリジンのような塩基性溶 媒を使用すれば、 かかる脱酸剤は不要である。
反応は、 通常室温で進行する場合が多いが、 必要に応じて冷却又は加熱し て、 -78〜150°C、 好ましくは 0〜120°Cで行うことができる。
また、 化合物 （2 ) に対するスルホン化剤の使用量は、 脱酸剤を使用する場 合、 1〜10倍モル、 特に 1〜 3倍モルの範囲が好ましい。 また、 脱酸剤を使用し ない場合は、 等モル以下、 特に 0. 5〜0. 1倍モルの範囲が好ましい。
反応時間は、 使用する原料、 溶媒、 反応温度等によって異なるが、 通常、 5分 〜70時間である。
芳香族基がピリジン又はキノリンの場合は、 更に公知の方法 （実験化学講座 21 , 有機化合物の合成 I I I (下） ， 295ページ， 1958年） に準じて有機過酸化物と 反応させ、 ピリジン一 N—ォキシド又はキノリンー N—才キシドとすることがで きる。 有機過酸化物としては、 過酸化水素、 酸素、 過蟻酸、 過酢酸、 スルホン過 酸、 過酸化ベンゾィル等が挙げられる。
各反応で得られた中間体及び目的化合物は、 通常用いられる精製法、 例えばろ 過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィーに付して、 単離 精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製することなく次の反 応に供することができる。 また、 反応溶媒、 再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物、 特 に水和物として得ることもできる。
本発明の化合物の塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸 塩；酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 コハク酸、 乳酸、 フマル酸、 安息香酸、 マレイン 酸、 メシル酸、 トシル酸等の有機酸塩が挙げられる。
このようにして得られる本発明の化合物 ( 1 ) 、 その水和物又はその塩は、 優 れた抗腫瘍活性を有し、 例えば消化器癌、 肺癌、 乳癌、 婦人科癌、 前立腺癌、 頭 頸部腫瘍、 皮膚癌、 泌尿器癌、 脳腫瘍、 骨肉齓 血液癌等の固形及び非固形の悪 性新生物等の治療剤等の医薬として有用である。
本発明の医薬は、 前記化合物 （1 ) 、 その水和物又はその塩を有効成分とする ものであり、 その投与形態は特に限定されず、 例えば経口剤、 注射剤、 経皮吸収 製剤等が挙げられる。 また、 単独投与あるいは他の薬剤との併用も可能である。 経口用固形製剤とする場合は、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とすることができ、 また、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他、 医薬 品に使用可能な物質および形状のものであれば、 必要により適宜コ一ティングす ることもできる。
また、 必要に応じて、 薬学的に許容される賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤等を適宜組合わせて用いることができる。
注射剤とする場合は、 静脈内、 皮下、 筋肉内、 皮内、 その他注射剤として投与 可能な部位への投与剤形とすることができる。 保存時の形状は固体状及び液体状 のいずれでも良い。 また、 必要に応じて、 薬学的に許容される溶解補助剤、 p H 調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤等を適宜組合わせて用 いることができる。
本発明の医薬の投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与経路、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 有効成分の種類、 併用薬の種類や投与量、 他剤との併用形態等によつて異なり特に限定されない が、 一般式 （1) で表わされる化合物として、 通常成人 1日あたり約 1〜6000 mg、 特に約 20〜4000mg、 更に約 50〜3000mgを、 1回又は数回に分けて経口投与又 は非経口投与するのが好ましい。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を更に説明するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。
参考例 1
イソニコチン酸 2—アミノー 3—ニトロフエニル：
2—アミノー 3—二トロフエノール 50.75 gをクロ口ホルム 200mLとピリジン 78 mLに懸濁させ、 氷冷攪拌下ィソニコチン酸ク口リド塩酸塩 60.17gを少量づっ添 加して室温で 45分攪拌を続けた。 析出した結晶をろ過し、 クロ口ホルムで洗浄 後、 乾燥して褐色結晶 70.71 gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ριη：
8.93 (2H, dd, J=l. 8, 7.91Hz) , 8， 13(1H, dd, J=l.48， 7.91Hz) , 8.03 (2H, d, J=6.10 Hz), 7.40(lH,dd, J-1.32, 7.9Hz), 6.79(1H, t, J=8.33Hz), 6.13(2H,brs).
参考例 2
4—ニトロ— 2― ( 4一ピリジル) ベンゾォキサゾール：
参考例 1の生成物 25.00 gとポリ燐酸 29.36 gを混合し、 150°Cで 1時間加熱し た。 反応液を飽和重曹水によって PH12とした後、 クロ口ホルム 600mLで 4回抽 出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 減圧 下に溶媒を留去して得られた粗結晶をクロ口ホルムで洗浄乾燥し、 褐色結晶 17.88 gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm：
8.89(2H, dd, J=0.99, 8.25Hz), 8.28 (1H, dd, J=0.99, 8.25Hz) , 8.21 (2H, d, J=6.10 Hz), 7.99(1H, dd, J=0.99, 8.25Hz), 7.60(1H, t, J=8.25Hz). 参考例 3
4一アミノー 2— （4一ピリジル） ベンゾォキサゾ一ル：
参考例 2の生成物 76.2 gをメタノール 760mUこ懸濁し、 精製水で湿らせた 5 % パラジウム炭素 （乾燥時 7.62g) を加え、 水素雰囲気下 3日間攪拌した。 反応液 をセライト層によりろ過し、 セライト層に付着した結晶をクロ口ホルムで洗い出 した。 ろ液を合わせて減圧濃縮し、 得られた粗結晶をメタノールで洗浄後乾燥し て褐色結晶 40.1 gを得た。
Ή一 NMR(CDC13) (5 pm：
8.79(2H, d, J=6.10Hz), 8.05(2H, d, J=6. lOHz), 7.20(1H, t, J=8.00Hz), 6.98(1H, dd, J=0.83， 7.92Hz)， 6.63(1H, dd, J=0.83, 7.92Hz) , 4. 4(2H, brs) .
実施例 1
4一 [N— (p—メトキシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2— （4一ピリジ ル） ベンゾォキサゾール：
参考例 3の生成物 12.55 gをクロ口ホルム 20 OmLに溶解し、 ピリジンを加えてか ら氷冷攪拌下に 4ーメトキシベンゼンスルホニルクロリド 16.40gを加え、 30分 攪拌を継続し、 反応液に水を加え、 有機層を分離した。 水層をクロ口ホルム 400 mLで 3回抽出し、 先の有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して生じた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 乾燥 して無色結晶 13.67 gを得た。
融点： 190〜193°C.
Ή-NMR (CDC13) δ pm：
8.82(2H,d, J=6.10Hz), 8.00(2H,d, J=6. lOHz), 7.85 (2H, d, J=9.07Hz) , 7.66(1H, brs), 7.51(lH,dd, J=1.49,7.59Hz), 7.33(1H, t, J=7.92Hz), 7.29-7.26 (1H, m) , 6.87(2H,d, J=8.91Hz), 3.77(3H,s).
m/z： 382 (M+l).
実施例 2 ' 4- [N— (p—メトキシベンゼンスルホニル) ] ァミノ— 2— （4—ピリジル 一 N—ォキシド） ベンゾォキサゾール：
実施例 1の生成物 35.7gを酢酸 90mUこ溶解し、 30%過酸化水素水 26.02 gを加 え、 110°Cで 1.5時間加熱した。 反応液を減圧下に濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和してクロロホルム 300mLで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して得た残渣をカ ラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム一エタノール =10： 1) に 付し、 消毒用エタノールから再結晶を行い淡黄色結晶 9.02 gを得た。
融点： 236〜238。C.
IR cm"'： 1578, 1501, 1397, 1321, 1269, 1157.
Ή-NMR (CDC13) δ ριη：
8.30(2H, d, J=7.42Hz), 8.00 (2H, d, J=7.42Hz) , 7.86(2H, d, J=9.07Hz), 7.57(1H, brs), 7.50(1H, dd, J=1.07, 7.84Hz), 7.31(1H, t, J=8.08Hz), 7.27-7.23 (lH,m), 6.88(2H, d, J-8.91Hz), 3.79(3H, s).
Mass (FAB) m/z： 398 (M+l)
実施例 1と同様にして、 以下の実施例 3〜42の化合物を製造した。
実施例 3
4一 [N— (p- -メトキシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2— [3— （2—メ チル) ピリジル] ベンゾォキサゾール：
無色無定形
一 NMR (CDC13) δ ppm：
8.6 (1H, dd, J=l.62, 4.86Hz) , 8.37 (1H, dd, J-l .35, 7.83Hz) , 7.83 (2H, d， J=8.65 Hz), 7.45-7.55 (2H,m), 7.25-7.35 (4H, m), 6.85(2H, d, J=8.65Hz), 3.77(3H, s), 2.99C3H, s).
実施例 4
4一 [N - (pーメトキシベンゼンスルホニル) ]アミノー 2— [2— (6—メチ II
I讀章
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：龍 ρ (9P-0SWa) 醒ー Η,
l799S0/Z0df/X3d SC800l/Z0 OAV Ή-NMR (CDClg) 5ppm：
7.81(2H,d, J=8.91Hz), 7.51 (1H, brs) , 7.44(1H, dd, J=1.32, 7.59Hz), 7.19(1H, t, J=7.92Hz), 7.13(h,dd, J=1.32,7.92Hz), 6.85(2H,d, J=9.24Hz), 3.79(3H, s), 2.57(3H, s).
参考例 5
4一二卜口べンゾォキサゾール：
2—アミノー 3—ニトロフエノール 1.54gにオルト蟻酸トリメチル 2. OmLを加 え、 100 で3.5時間加熱した。 反応液を濃縮し、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 活性炭処理 を行った後、 溶媒を留去した。 生成した結晶をへキサン一酢酸ェチル溶液で洗浄 して、 赤色結晶 1.52gを得た。
Ή-NMR (CDC13) (5ppm：
8.37(1H, s), 8.27(lH,d, J=8.25Hz), 7.98 (1H, d, J=8.24Hz) , 7.60 (1H, d, J=8.25) . 実施例 44
2— [N— （p—メトキシベンゼンスルホニル） ] ァミノベンゾォキサゾ一ル： 参考例 5の生成物を参考例 3に従って還元の後、 実施例 1と同様に操作を行 い、 無色結晶を得た。
Ή-NMR (CDC13) δρρηι：
8.7 (1H, brs), 8.30(lH,s), 7.87 (2H, d, J=8.91Hz) , 7.69(1H, dd, J=l.64, 6.72 Hz), 7.44(1H, t, J=8.25Hz), 7.39 (1H, dd, J-l.65, 8.25Hz) , 6.93(2H, d, J=8.90 Hz), 3.88(3H，s).
実施例 45
4一 [N—ァセチル— N— (p—メトキシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2— ( 4一ピリジル） ベンゾォキサゾール：
実施例 1の生成物 1.51 gをクロ口ホルム 5. OmL、 ピリジン 5. OmLに懸濁し、 無 水酢酸 l.OmLを加え、 室温で 2時間の後、 反応液に水とクロ口ホルムを加え、 生 H
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·' Dild ρ (εΐοαο) ^ΙΗΝ-Η,
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Γι f ¾一 ΐ -Ζ] -Ν-
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-Ν] 一 l799S0/Z0df/X3d SC800l/Z0 OAV 4.16(2H, m), 3.67(3H, s), 1.91(3H,s).
実施例 5 5
4一 [N- (2—アミノエチル) -N- (p—メトキシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2— （4一ピリジル） ベンゾォキサゾール： . iH— NMR (CDC13) δ ppm：
8.79 (2H, d, J=4.4Hz), 7.89(2H, d, J=4.4Hz) , 7.62 (2H, d, J=9.1Hz) , 7.62(lH,m), 7.44(1H, d, J=7.9Hz), 7.37(1H, t, J=7.9Hz), 6.85 (2H, d, J-9.1Hz) , 3.94(2H, t, J= 5.6Hz), 3.72(3H, s), 2.72 (2H, brs) .
実施例 56
4一 [N—イソプチルー N— (p—メ卜キシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2 ― (4一ピリジル） ベンゾォキサゾ一ル：
Ή-NMR (CDC13) δρρπι：
8.79(2H, d, J=4.5Hz), 7.84(2H, d, J=4.5Hz) , 7.55(2H, d, J=8.9Hz), 7.59-7.53 (1H, m) , 7.49-7.29 (2H, m), 6.80 (2H, d, J=8.9Hz) , 3.72 (2H, d, J=7.4Hz) , 3.67 (3H, s), 1.52(lH,m), 0.92 (3H, d, J=6.6Hz) , 0.92 (3H, d, J=6.6Hz) .
実施例 57
4一 [N— （p—メトキシベンゼンスルホニル） -N- (エトキシカルポニル） メチル] アミノー 2— (4一ピリジル) ベンゾォキサゾ一ル：
一匪 R (CDC13) (5 ppm：
8.79(2H, d, J=4.5Hz), 7.88(2H, d, J=4.5Hz), 7.64(lH,d, J=8.2Hz), 7.63(2H, d, J- 8.9Hz), 7.55(lH,d, J=8.2Hz), 7.41 (1H, t, J-8.2Hz) , 6.82(2H,d, J=8.9Hz), 4.83 (2H, s) , 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 3.69(3H, s), 1. 1 (3H, t, J=7.1Hz) .
実施例 58
4— [N— (カルボキシメチル) — N— (p—メトキシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2— (4 _ピリジル) ベンゾォキサゾ一ル：
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ρπι： z 9 ^
•(s¾S)0r2 '(s S) 'S '(ΖΗ06· ΓΡ'ΗΟΖΠ '(«i'HS)S - ·λ '8=1 'Ρ ¾1)8S *9 '( Z'8=i ' ¾Z)ZrL '(ζΗ5Ζ·1=ί 'Ρ'ΗΖ)ΖΟ·δ 'Ρ'ΉΖ)0 8 '(s¾i)8f Οί
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Τ 9P^» .(s
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09醒第
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： ρ (9p-0SWa) ^MN-H,
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6 g
• (s 'HS)
99 -S '(s'HZ 9 '（ΖΗ6·8=ί 'Ρ'ΗΖ)96·9 ' ( 6 ·8=ί 'P 'HZ)tS ·Α '(ω Ήΐ)39 '(ω 'HDSS' '(ui 'HD08 ' (ΖΗΖ ·Γ3 ' ί 'ΡΡ 'ΗΖ) 8 ' (ΖΗΓΙ =ί 'ΡΡ 'ΗΖ) Ζ8 ·8
^9950/Ζ0«ΙΓ/Χ3«Ι SC800T/iO ΟΛ\ 6Z
OS'A
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Ή-NMR (DMSO- d6) <5ppm：
12.76(lH,brs), 9.78 (1H, brs) , 8.39(2H,d, J=7.42Hz), 8.13 (2H, d, J=7.09Hz) , 7.68(2H,d, J=8.08Hz), 7.46 (1H, d, J=8.08Hz) , 7.10-7.00 (1H, m), 7.02(2H,d, J= 9.07Hz), 6.73(lH,d, J=7.92Hz), 3.78(3H,s).
[3H]
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ppm：
13.17(lH,brs), 10.10 (1H， brs)， 8.39(2H,d, J=7.42Hz), 8.05 (2H, d, J=7. 6Hz) , 7.84(2H,d, J=8.93Hz), 7.26(1H, d, J=7.75Hz), 7.13(1H, t, J=7.75Hz), 7.10-7.00 (3H, m) , 3.75(3H, s).
参考例 6
2一 [N— (p—メトキシベンゼンスルホニル） ] ァミノ— 6—ニトロァニリ ン：
1 , 2—ジアミノー 3—二ト口ベンゼン 2.0gをクロロホルム 5 OmLとピリジン 15 mUこ懸濁させ、 氷冷撹拌下 p—メトキシベンゼンスルホニルク口リド 2.8gのク口 口ホルム lOmL溶液を少量ずつ添加し、 その後室温で 3時間撹拌した。 反応液に水 を加え、 クロ口ホルム：メタノール =40： 1 (40mLX 3) で抽出した。 有機層を 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル， ク ロロホルム： メタノール =20： 1) により精製し、 次の反応に用いた。
Ή-NMR (CD30D) <5 ppm：
7.99(lH,d, J=8.7Hz), 7.67 (2H, d, J=4.6Hz) , 7.04(2H, d, J=4.6Hz), 6.76(lH,d, J= 5.9Hz), 6.45(1H, t, J=7.6Hz), 3.87(3H,s).
参考例 7
1一 [N- (p—メトキシベンゼンスルホニル） ] アミノー 2, 3—フエ二レン ジァミン： 参考例 6で得られた 2— [N— (P—メトキシベンゼンスルホニル) ] ァミノ — 6—ニトロァニリンをメタノール 300mLに懸濁し、 精製水で湿らせた 5 %パラ ジゥム炭素 （乾燥時 600mg) を加え、 水素雰囲気下で 3時間撹拌した。 反応液を セライト層を通してろ過し、 セライト層に付着した結晶をメタノールで洗い出し た。 ろ液を合わせて減圧濃縮し、 標記化合物 3.69gを得た。
¾— NMR(CD30D) (5 pm：
7.62(2H,d, J=6.9Hz), 6.99 (2H, d, J=6.9Hz) , 6.59(1H, d, J=6.9Hz), 6.35(1H, d, J= 7.9Hz), 5.96(lH,d, J=7.9Hz), 3.85(3H, s).
実施例 74
5 - [N— (p—メトキシベンゼンスルホニル） ] アミノー 2— （4—ピリジ ル） キノキサリン （第 1化合物） ：
実施例 75
5— [N- (p—メトキシベンゼンスルホニル） ] ァミノ一 3— (4—ピリジ ル） キノキサリン (第 2化合物） ：
参考例 7の生成物 1, Ogとブロモメチルピリジルケトン塩酸塩 849mgをテトラヒ ドロフラン 80mLに懸濁させ、 6時間加熱還流し、 その後溶媒を減圧留去した。 反 応液に水を加え、 クロ口ホルム：メタノール =10： 1 (60ilX 3) で抽出し、 有 機層を飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （NHシ リカゲル， クロ口ホルム：メタノール =40： 1) により精製し、 第 1化合物を 547 mg、 第 2化合物を 588mg得た。
NHシリカゲル： Lot. No 1-90609, Size 100-200mesh (富士シリシァ化学株式 会社）
(第 1化合物）
Ή— NMR (CDC13) (5 pm： ,
9.19(1H, s), 8.84(2H,d, J=4.5Hz), 8.82(1H, s), 8.05 (2H, d, J=4.5Hz), 7.87(1H, m), 7.87(1H, m), 7.86 (2H, d, J=9.1Hz) , 7.76(1H, t, J=7.6Hz), 6.85 (2H， d， J=9.1 Hz), 3.76(3H,s).
(第 2化合物）
'H-NMR (CDC13) 5ppm：
9.36(lH,s), 8.79(lH,brs), 8.00 (2H, d, J=6.1Hz) , 7.85 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.80- 7.93(1H, m), 7.80-7.93 (1H, m), 7.73(1H, t, J=7.6Hz), 6.83 (2H, d, J=8.9Hz) , 3.75(3H, s).
試験例 1 (KB細胞及び B 16細胞に対する in vitro抗腫瘍作用）
KB細胞 （ヒト鼻咽腔癌） 及び B 16細胞 （マウスメラノーマ） を 0.02%EDTA、 0.1%トリプシンで分散して単一細胞とした後、 10%牛胎児血清 （FCS) 、 lOOu/ mLぺニシリン及び 100 xg/mLストレプトマイシンを添加した Dulbecco' s modified minimum essential medium (DMEM) 培地に浮遊させ、 約 2X104/mLに 調製した。 これを 96wellプレートに IOO Lずつ （約 2， 000ceIls/wel 1) 分注 し、 5 %C02インキュベータ一中にて一晩培養した。 本発明化合物は 100%ジメチ ルスルホキシド （DMS0) で溶解し、 適宜希釈して 10%FCS— DMEM培地に添加し、 これを先に述べた KB細胞または B 16細胞の培養プレートの各穴に所定濃度に なるように 100 /L添加 （最終 DMS0濃度は 0.1%) し、 細胞が剥がれないように注 意しながらピベッティングしてよく混和した。 対照には 0.1%DMS0を含む 10%FCS —DMEM培地を同様に加えた。 これを約 48時間 5 %C02インキュベータ一中にて 培養した。 培養後、 Cell Counting Kit (同仁化学社製） の試薬 10 Lを添加し、 更に 3〜4時間培養し、 マイクロプレートリーダー （測定波長 450mn、 参照波長 600nm) で吸光度を測定した。 いずれの濃度も triplicateで行い、 以下の式より 抑制率を算出し、 細胞増殖を 50%抑制する被験化合物の濃度 （IC50) の平均値を 求めた。 得られた IC50値を表 1に示す。
抑制率 (%) = (C-T) ZC X 100
T：被験化合物を添加した we 11の吸光度 C：被験ィ匕合物を添加しなかった wellの吸光度
表 1
Figure imgf000038_0001
試験例 2 (colon38担癌マウスを用いた in vivo抗腫瘍効果）
c 01 on38マウス大腸癌細胞移植後 14日経過した継代用マウスより腫瘍を摘出 し、 サイの目状 （約 4 X 4讓） の切片としてトロ一カー移植針に詰め、 BDF1マ ウス （雌性 8週齢） の右腋下部皮下に移植し、 co lon38担癌マウスを作製した。 実 施例 2及び実施例 6 6の化合物を co l on38担癌マウスに 1日 1回腫瘍移植翌日か ら 8日間あるいは 20日間連続経口投与した。 なお、 化合物は、 投与容量が 10mL/ kgとなるように 0. 5 %メチルセルロース水溶液に懸濁して調製し、 経口投与し た。 腫瘍移植後 21日目に腫瘍を摘出し、 湿重量を測定した。 対照群に対する被験 化合物投与群の腫瘍増殖抑制率を下記式より求めた。 結果を表 2に示す。
抑制率 (%) = (W, -W2) /W, X 100
W2：被験化合物投与群の平均腫瘍重量
Wt：対照群の平均腫瘍重量
表 2
Figure imgf000039_0001
試験例 3 (col on38担癌マウスを用いた in vivo抗腫瘍効果 （Advanced Model) ) 実施例 2の化合物を 0. 5 %メチルセルロース水溶液に懸濁し、 試験例 2と同様 にして作製した co lon 38担癌マウスに、 移植後約 100匪3の腫瘍体積になる 7日後 より、 所定量を 1日 1回 7日間又は 14日間連続経口投与した。 対照群、 被験物質 投与群とも 1群 8匹で実験を行った。 腫瘍移植後 21日目に腫瘍を摘出し、 湿重量 を測定した。 対照群に対する被験ィヒ合物投与群の腫瘍増殖抑制率を試験例 2と同 様にして求めた。 結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000040_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （1 ) 、 その水和物及びその塩は、 優れた抗腫瘍活性を有し、 固形及び非固形の悪性新生物の治療剤等の医薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （1)
R2— N— S02— R1
(1)
A— R3
(式中、 Aはべンゾォキサゾール残基、 ベンゾイミダゾール残基又はキノキサリ ン残基を示し、 R1は低級アルキル基、 置換基を有しても良いフエニル基又は置 換基を有しても良いチアゾリル基を示し、 R2は水素原子、 低級アルカノィル 基、 置換基を有しても良い低級アルキル基又は置換基を有しても良いベンジル基 を示し、 R3はベンゾォキサゾ一ル若しくはベンゾイミダゾールの 2位、 又はキ ノキサリンの 2位若しくは 3位に結合した水素原子、 低級アルキル基、 置換基を 有しても良いフエニル基、 置換基を有しても良いピリジル基、 置換基を有しても 良いピリジル—N—才キシド基、 キノリル基、 キノリル一 N—ォキシド基、 置換 基を有しても良いァニリノ基又はフリル基を示す）
で表される化合物、 その水和物又はその塩。
2. 一般式 （1) 中、 Aがべンゾォキサゾール残基である請求項 1記載の化合 物、 その水和物又はその塩。
3. 4- [N— (p—メトキシベンゼンスルホニル) ] ァミノ— 2— (4—ピ リジルー N—ォキシド) ベンゾォキサゾール、 4一 [N— （p—メトキシベンゼ ンスルホニル) ] アミノー 2— （4一べンジルォキシフエニル） ベンゾォキサゾ ール、 4— [N - (p—メトキシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2 _ (4—ピ リジル） ベンゾォキサゾ一ル、 6 _ [N— (p—メトキシベンゼンスルホ二 ル） ] アミノー 2— (4—ピリジル) ベンゾォキサゾール又は 7— [N— （p— メトキシベンゼンスルホニル) ] アミノー 2— [4- (2 -クロ口) ピリジルー N—ォキシド] ベンゾォキサゾールである請求項 1又は 2記載の化合物、 .その水 和物又はその塩。
4. 下記一般式 （2 )
R2— NH
( 2 )
A— R-
(式中、 Aはべンゾォキサゾール残基、 ベンゾイミダゾール残基又はキノキサリ ン残基を示し、 R2は水素原子、 低級アルカノィル基、 置換基を有しても良い低 級アルキル基又は置換基を有しても良いベンジル基を示し、 R3はべンゾォキサ ゾール若しくはべンゾィミダゾールの 2位、 又はキノキサリンの 2位若しくは 3 位に結合した水素原子、 低級アルキル基、 置換基を有しても良いフエニル基、 置 換基を有しても良いピリジル基、 置換基を有しても良いピリジルー N—ォキシド 基、 キノリル基、 キノリル— N—ォキシド基、 置換基を有しても良いァニリノ基 又はフリル基を示す）
で表わされる化合物に、 R1— S〇3H (R1は低級アルキル基、 置換基を有しても 良いフエニル基又は置換基を有しても良いチアゾリル基を示す） で表されるスル ホン酸又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする請求項 1記載の化合 物、 その水和物又はその塩の製造方法。
5 . 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の化合物、 その水和物又はその塩を有効 成分とする医薬。
6 . 抗腫瘍剤である請求項 5記載の医薬。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010003048A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
US8685970B2 (en) 2008-05-01 2014-04-01 GlaxoSmithKline, LLC Quinolines and related analogs as sirtuin modulators

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3470531A1 (en) * 2012-08-06 2019-04-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kits for screening patients with a cancer

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887555A (en) * 1972-09-26 1975-06-03 Us Air Force Tetratosylate or tetraamino phenylated quinoxaline monomers and method of synthesis
US4001268A (en) * 1974-08-07 1977-01-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Substituted phenyl-benzimidazo compounds
DE2722776A1 (de) * 1976-05-24 1977-12-08 Ciba Geigy Ag Chinoxaline und deren verwendung in photographischen verfahren
US4202698A (en) * 1976-05-24 1980-05-13 Ciba-Geigy Ag Quinoxalines and their use in photographic processes
JPS6224244A (ja) * 1985-07-24 1987-02-02 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
EP0218385A2 (en) * 1985-09-17 1987-04-15 Konica Corporation Thermally developable light-sensitive material
EP0323728A2 (en) * 1987-12-23 1989-07-12 EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) Filter dyes for photographic elements
JPH0635119A (ja) * 1992-07-16 1994-02-10 Mitsubishi Paper Mills Ltd 固体粒子分散型写真用吸光染料
WO1997024334A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du benzimidazole
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
JP2000143635A (ja) * 1998-06-10 2000-05-26 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤
WO2001000213A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887555A (en) * 1972-09-26 1975-06-03 Us Air Force Tetratosylate or tetraamino phenylated quinoxaline monomers and method of synthesis
US4001268A (en) * 1974-08-07 1977-01-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Substituted phenyl-benzimidazo compounds
DE2722776A1 (de) * 1976-05-24 1977-12-08 Ciba Geigy Ag Chinoxaline und deren verwendung in photographischen verfahren
US4202698A (en) * 1976-05-24 1980-05-13 Ciba-Geigy Ag Quinoxalines and their use in photographic processes
JPS6224244A (ja) * 1985-07-24 1987-02-02 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
EP0218385A2 (en) * 1985-09-17 1987-04-15 Konica Corporation Thermally developable light-sensitive material
EP0323728A2 (en) * 1987-12-23 1989-07-12 EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) Filter dyes for photographic elements
JPH0635119A (ja) * 1992-07-16 1994-02-10 Mitsubishi Paper Mills Ltd 固体粒子分散型写真用吸光染料
WO1997024334A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du benzimidazole
JP2000143635A (ja) * 1998-06-10 2000-05-26 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
WO2001000213A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KASAI HIROSHI ET AL.: "Synthesis of 2-amino-3, 8-dimethylimidazo (4,5-f)quinoxaline (Me-IQx), a potent mutagen isolated from fried beef", CHEMICAL LETT., no. 5, 1981, pages 675 - 678, XP002955028 *
KOVAR ROBERT F. ET AL.: "New monomers for the synthesis of soluble 'para'-phenylene polybenzimidazole", POLYM. PREPR., AM. CHEMICAL SOCIETY, DIV. POLYM. CHEMICAL, vol. 16, no. 1, 1975, pages 683 - 687, XP002955027 *
KOVAR ROBERT F. ET AL.: "Para-ordered polybenzimidazole", J. POLYM. SCI., POLYM. CHEMICAL. ED, vol. 14, no. 11, 1976, pages 2807 - 2817, XP002955026 *
NASIELSKI-HINKENS R. ET AL.: "Synthesis of 9-substituted-1,4,5,8-tetraazaphenanthrenes", J. HETEROCYCL. CHEMICAL, vol. 17, no. 5, 1980, pages 873 - 876, XP002955030 *
OLSSON KJELL ET AL.: "New synthetic routes to the potent mutagen 3,7,8-trimethyl-3H-imidazo(4,5-f)quinoxalin-2-amine", ACTA CHEMICAL SCAND., SER. B, vol. B40, no. 6, 1986, pages 486 - 492, XP002955029 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8685970B2 (en) 2008-05-01 2014-04-01 GlaxoSmithKline, LLC Quinolines and related analogs as sirtuin modulators
WO2010003048A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
JP2011526927A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュイン調節薬としてのベンズイミダゾールおよび関連する類似体
AU2009266889B2 (en) * 2008-07-03 2013-05-02 Glaxosmithkline Llc Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
US8846947B2 (en) 2008-07-03 2014-09-30 Glaxosmithkline Llc Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
CN104193740A (zh) * 2008-07-03 2014-12-10 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的苯并咪唑类和相关的类似物

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