KR102284031B1 - Dna 알킬화제 - Google Patents

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KR102284031B1
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하이롱 쟈오
징위엔 마
마크 마투치
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아센타위츠 파마슈티컬즈 리미티드
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Abstract

화학식 I의 화합물:
Figure 112019062198167-pat00027

여기서 변수는 본 발명에서 정의되며, 이를 제조하는 방법, 및 이런 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 암을 치료하는 방법이 본 발명에 제공된다.

Description

DNA 알킬화제{DNA ALKYLATING AGENTS}
본 발명은 치료제 및 이의 중간체로서 적합한 화합물, 이런 화합물의 약학 조성물 및 암 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 따라서 생물학, 화학 및 약학 분야에 관한 것이다.
암은 인간의 이환율과 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 정상 세포를 손상시키거나 죽이지 않고 암세포를 죽이는 것은 어렵기 때문에 암 치료는 어렵다. 암 치료 중 정상 세포를 손상시키거나 죽이는 것은 환자에서 나쁜 부작용의 원인이며 암 환자에게 투여되는 항암 약물의 양을 제한할 수 있다.
알도-케토 환원효소(Aldo-keto reductase) 패밀리 1 구성원 C3는 인간에서 AKR1C3 유전자에 의해 암호화되는 효소이다. 이 유전자는 40개 이상의 알려진 효소와 단백질로 구성되는 알도/케토 환원효소 슈퍼패밀리의 구성원을 암호화한다. 이들 효소는 보조 인자로서 NADH 및/또는 NADPH를 이용함으로써 알데하이드 및 케톤을 상응하는 알코올로의 전환에 촉매작용을 한다.
여러 암 세포는 정상 세포에 비해 AKR1C3 환원효소를 과다발현한다(Cancer Res 2010; 70:1573-1584, Cancer Res 2010; 66:2815-2825 참조).
PR 104:
Figure 112019062198167-pat00001
PR 104는 AKR1C3에 대한 약한 기질인 것으로 밝혀졌으며 임상 시험에서 테스트되었다. 이 화합물은 선택적 AKR1C3 활성화된 프로드럭이 아니며, 이는 저산소 상태에서도 활성화될 수 있기 때문이다. PR l04는 임상 테스트에서 효과가 없었다.
암 환자를 치료하기 위한 선택적 AKR1C3 환원효소 활성화된 프로드럭을 포함하여, 암 환자를 치료하기에 적합한 화합물에 대한 필요가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112019062198167-pat00002
및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 용매화물이 본 발명에 제공되며, 여기서
X10은 O, S, SO 또는 SO2이고;
A는 C6-C10 아릴, 5-15원 헤테로아릴, 또는 -N=CR1R2 이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 에터, -CONR13R14 또는 -NR13COR14 이고;
각각의 X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, CN, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 에터, -CONR13R14 또는 -NR13COR14 이고;
R은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 에터, -CONR13R14 또는 -NR13COR14 이고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 또는 에터이고;
T는 포스포르아미데이트 알킬화제를 포함하고;
여기서 알킬, 알켄일, 알카인일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 에터 기는 선택적으로 치환된다.
다른 실시태양에서, 화학식 I-A의 화합물이 제공된다.
Figure 112019062198167-pat00003
다른 실시태양에서, X10은 S이다.
한 실시태양에서, T는 OP(Z1)(NR30CH2CH2X1)2, OP(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2) OP(Z1)(N(CH2CH2))2, OP(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2이고, 여기서 각각의 R30은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며 또는 2개의 R30은 질소 원자와 함께 결합하여 5-7원 헤테로사이클일기를 형성하며, Z1은 O 또는 S이며, X1은 Cl, Br 또는 OMs 또는 다른 이탈기이다. 한 실시태양에서, T는 OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2, OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2, OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2) OP(Z1)(N(CH2)2)2, OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2이며, 여기서 Z1은 O 또는 S이고, X1은 Cl, Br, 또는 OMs이다. 한 실시태양에서, Z1은 O이다. 다른 실시태양에서, Z1은 S이다. 다른 실시태양에서, T는 OP(O)(N(CH2CH2))2이다.
본 발명에 제공된 화합물은 개별적인 부분 입체 이성질체 및 기타 기하 이성질체, 및 거울상 이성질체, 및 부분 입체 이성질체 이외의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체의 혼합물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명에 제공된 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본 발명에 제공된다. 다른 양태에서, 본 발명에 제공된 단위 투여량의 약학적 조성물이 본 발명에 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명에 제공된 치료적 유효량의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시태양에서, 암은 AKR1C3 환원효소 수준이 높거나 그러한 암에서 통상적인 것보다 높은 것이다. 한 실시태양에서, 암은 간암이다. 한 실시태양에서, 암은 비-소세포 폐암 또는 흑색종이다. 추가의 양태에서, 상기 방법은 AKR1C3 항체를 사용하는 방법에 의해 암의 AKR1C3 환원효소 수준을 결정하는 단계, 및 상기 수준이 소정 값과 동일하거나 큰 경우 환자에게 본 발명에 제공된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 상기 방법은 투여 전에, 환자로부터 분리된 샘플에서 종양 내 AKR1C3 환원효소 수준을 측정하는 단계 및 상기 수준이 소정 수준과 동일하거나 큰 경우 치료를 위한 환자를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 투여를 포함하는 치료 이외의 암 치료제의 치료적 유효량은 상기 수준이 상기 소정 값을 초과하지 않거나 미만이면 투여된다. 일부 실시태양에서, 환자로부터 샘플을 분리하고 AKR1C3 항체를 사용하여 샘플에서 암의 종양 내 AKR1C3 환원효소 수준을 측정하는 수단; 및 본 발명에서 제공되는 화합물 또는 조성물이 투여되어야 하는지를 결정하기 위한 수단을 포함하는 키트가 본 발명에 제공된다. 본 발명에 제공된 화합물 및 조성물의 치료적 유효량, 적절한 투여 방식을 결정하는 방법은 당업자가 본 명세서를 읽고 이들에 공지된 다른 방법에 기초하여 당업자에게 명백해질 것이다. AKR1C3 수준은 당업자에게 주지된 일상적인 방법을 따라 측정된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 간암 세포주에서 AKR1C3 발현을 나타낸다.
도 2는 전립선 암 세포주에서 AKR1C3 발현을 나타낸다.
도 3은 실시예 4-A에 기술된 이소성 H460, NSCLC 이종이식 모델에서 젬시타빈과 비교하여 TH-2768 단독 및 이리노테칸(CPT-11)과 조합된 TH-2768의 항종양 효과를 나타낸다.
도 4는 실시예 4-A에 기술된 이소성 H460, NSCLC 이종이식 모델 실시예 4-A에서 젬시타빈과 비교하여 TH-2768 단독 치료 및 이리노테칸(CPT-11)과 조합된 TH-2768 치료에 의해 유발된 체중 변화를 나타낸다.
도 5는 실시예 4-B에 기술된 이소성 A549, NSCLC 이종이식 모델에서 Thio-TEPA와 비교하여 TH-2768, TH-2850, TH-2852, TH-2870, 또는 TH-2889의 항종양 효과를 나타낸다.
도 6은 실시예 4-B에 기술된 이소성 A549, NSCLC 이종이식 모델에서 Thio-TEPA와 비교하여 TH-2768, TH-2850, TH-2852, TH-2870, 또는 TH-2889에 의해 유도 된 체중 변화를 나타낸다.
도 7은 실시예 4-C에 기술된 이소성 A375, 흑색종 이종이식 모델에서 Thio-TEPA 또는 nab-파클리탁셀과 비교하여 TH-2768, TH-2850, TH-2870, TH-2873, TH-2888, TH-2889 또는 TH-2890의 항암 효과를 나타낸다.
도 8은 실시예 4-C에 기술된 이소성 A375, 흑색종 이종이식 모델에서 Thio-TEPA 또는 nab-파클리탁셀과 비교하여 TH-2768, TH-2850, TH-2870, TH-2873, TH-2888, TH-2889 또는 TH-2890에 의해 유도된 체중 변화를 나타낸다.
도 9는 실시예 4-D에 기술된 이소성 A549, NSCLC 이종이식 모델에서 TH-2870, TH-2883, TH-2911, TH-2952, TH-2953, TH-2955 또는 TH-2958의 항종양 효과를 나타낸다.
도 10은 실시예 4-D에 기술된 이소성 A549, NSCLC 이종이식 모델에서 TH-2870, TH-2883, TH-2911, TH-2952, TH-2953, TH-2955 또는 TH-2958에 의해 유도된 체중 변화를 나타낸다.
도 11은 실시예 4-E에 기술된 이소성 786-O, RCC 이종이식 모델에서 TH-2870 단독 또는 수니티닙과 조합된 TH-2870의 항종양 효과를 나타낸다.
도 12는 실시예 4-E에 기술된 이소성 786-O, RCC 이종이식 모델에서 TH-2870 단독 또는 수니티닙과 조합된 TH-2870에 의해 유도된 체중 변화를 예시한다.
도 13은 실시예 4-F에 기술된 이소성 H460 NSCLC 이종이식 모델에서의 TH-2953 또는 TH-3040의 항종양 효과를 나타낸다.
도 14는 실시예 4-F에 기술된 이소성 H460 NSCLC 이종이식 모델에서의 TH-2953 또는 TH-3040에 의해 유도된 체중 변화를 나타낸다.
도 15는 실시예 4-G에 기술된 이소성 H460 NSCLC 이종이식 모델에서 TH-3040 또는 TH-3045의 항종양 효과를 나타낸다.
도 16은 실시예 4-G에 기술된 이소성 H460 NSCLC 이종이식 모델에서 TH-3040 또는 TH-3045에 의해 유도된 체중 변화를 나타낸다.
도 17은 실시예 4-H에 기술된 이소성 H460 NSCLC 이종이식 모델에서 nab-파클리탁셀과 비교하여 TH-3040의 항종양 효과를 나타낸다.
도 18은 실시예 4-H에 기술된 이소성 H460 NSCLC 이종이식 모델에서 nab-파클리탁셀과 비교하여 TH-3040에 의해 유도된 체중 변화를 나타낸다.
도 19는 실시예 4-I에 기술된 이소성 H460 NSCLC 이종이식 모델에서 도세탁셀과 비교하여 TH-2870의 항종양 효과를 나타낸다.
도 20은 실시예 4-I에 기술된 이소성 H460 NSCLC 이종이식 모델에서 도세탁셀과 비교하여 TH-2870에 의해 유도된 체중 변화를 나타낸다.
정의
독자를 돕기 위해 다음 정의가 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술, 표기법 및 기타 과학적 또는 의학적 용어 또는 전문 용어는 화학 및 의학 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 몇몇 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 용이한 참조를 위해 본 발명에서 정의되며, 본 발명의 정의를 포함하는 것은 당업계에서 일반적으로 이해되는 용어의 정의에 대한 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
모든 수치 표기, 예를 들어, 각각의 범위를 포함하는 pH, 온도, 시간, 농도 및 중량은 적절한 경우 일반적으로 0.1, 1.0 또는 10.0의 증분에 의해 (+) 또는 (-) 변화될 수 있는 근사치이다. 모든 수치 표기는 "약"이라는 용어가 선행된 것으로 이해될 수 있다. 본 발명에 기술된 시약은 예시적이고 이의 등가물은 당업계에게 공지될 수 있다.
"A", "an" 및 "the"는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 화합물에 대한 언급은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 용어 "하나" (또는 "하나"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "포함하는"이라는 용어는 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하나 다른 요소를 배제하지 않는다는 것을 의미한다. 조성물 및 방법을 정의하는데 사용되는 경우 "필수적으로 이루어진"은 조성물 또는 방법에 대해 임의의 필수적으로 중요 것의 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. "이루어진"은 청구된 조성물 및 실질적인 방법 단계를 위한 다른 성분의 미량 초과의 성분을 배제하는 것을 의미한다. 이들 변이 용어들 각각에 의해 정의된 실시태양은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 상기 방법 및 조성물은 추가의 단계 및 구성요소를 포함하거나(포함하는) 또는 선택적으로 중요하지 않은 단계 및 조성물을 포함하거나(필수적으로 이루어진) 또는 선택적으로 단지 언급된 방법 단계 또는 조성물을 포함할 수 있다(이루어진).
그룹 앞의 "Cx-Cy" 또는 "Cx -y"는 그 그룹에 존재하는 탄소 원자의 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 적어도 1개 및 최대 6개 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
"알콕시"는 -O-알킬을 의미한다.
"아미노"는 NRpRq를 의미하며, 여기서 Rp 및 Rq는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Rp 및 Rq는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4-15원 헤테로사이클을 형성한다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시태양에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 지방족 하이드로카빌기를 의미한다. "Cx -y 알킬"은 x 내지 y 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 이 용어는, 예를 들어, 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 아이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 아이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)과 같은 직선형 및 가지형 하이드로카빌기를 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시 양태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 포화 지방족 하이드로카빌기를 의미한다. "Cu -v 알킬렌"은 u 내지 v 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 의미한다. 알킬리덴 및 알킬렌기는 가지형 및 직선형 하이드로카빌기를 포함한다. 예를 들어, "C1-6 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함한다. "헤테로알킬렌"은 사슬 탄소 원자가 O, S, N 또는 P와 같은 헤테로 원자 또는 치환기를 함유하는 헤테로 원자로 치환된 알킬렌을 의미한다.
"알켄일"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시태양에서 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 바이닐 불포화(>C=C<) 부위를 갖는 직선형 또는 가지형 하이드로카빌기를 의미한다. 예를 들어, Cx -y 알켄일은 x 내지 y 탄소 원자를 갖는 알켄일기를 의미하며, 예를 들어, 에텐일, 프로펜일, 1,3-부타다이엔일 등을 포함하는 것을 의미한다. "알켄일렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 알켄일 라디칼을 말한다. "헤테로알켄일렌"은 사슬 탄소 원자가 O, S, N 또는 P와 같은 헤테로 원자 또는 치환기를 함유하는 헤테로 원자로 치환된 알켄일렌을 의미한다.
"포스포르아미데이트 알킬화제"는 -O-P(Z1) 모이어티에 결합된 하나 이상의 Z5-X5-Y5 모이어티를 포함하는 알킬화제를 의미하며, Z5는 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로 원자이고, X5는 선택적으로 치환된 에틸렌이며, Y5는 할로 또는 다른 이탈기이거나 또는 Z5-X5-Y5는 함께 아지리딘일(NCH2CH2) 모이어티를 형성하고, Z1은 상기 정의된 바와 같다. 이러한 알킬화제는 DNA 또는 다른 핵산, 또는 단백질과 반응할 수 있다. 일부 경우에는 알킬화제가 DNA와 교차결합할 수 있다.
"알카인일"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시 양태에서 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 가지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알카인일"은 또한 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 하이드로카빌기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, C2-6 알카인일은 에타인일, 프로파인일 등을 포함한다. "알카인일렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 알카인일 라디칼을 의미한다. "헤테로알카인일렌"은 사슬 탄소 원자가 O, S, N 또는 P와 같은 헤테로 원자 또는 치환기를 함유하는 헤테로 원자로 치환된 알카인일렌을 말한다.
"아릴"은 6 내지 14개 탄소 원자이고 고리 헤테로 원자가 없고 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합(접합) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 방향족기를 의미한다. 고리 헤테로 원자가 없는 방향족 및 비 방향족 고리를 갖는 접합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템의 경우, 부착 지점이 방향족 탄소 원자에 있는 경우 "아릴" 또는 "Ar"이라는 용어가 적용된다(예를 들어, 5, 6, 7, 8 테트라하이드로나프탈렌-2-일은 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있기 때문에 아릴기이다). "아릴렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 아릴 라디칼을 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 14개 탄소 원자이며 고리 헤테로 원자가 없고 단일 고리 또는 접합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 포화 고리기를 의미한다. 고리 헤테로 원자가 없는 방향족 및 비 방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템의 경우, 결합 지점이 비 방향족 탄소 원자(예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-5-일)에 있을 때 "사이클로알킬"이란 용어가 적용된다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알켄일기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예는, 예를 들어, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 및 사이클로헥센일을 포함한다. "사이클로알킬렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 사이클로알릴 라디칼을 의미한다.
"에터"는 1 내지 3개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기를 의미하며, 여기서 알콕시는 -O-알킬을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 중 하나 이상을 의미한다.
"헤테로아릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자의 방향족기를 의미하고 단일 고리(예를 들어, 이미다졸일-2-일 및 이미다졸-5-일) 및 다중 고리 시스템(예를 들어, 이미다조피리딜, 벤조트라이아졸일, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함한다. 방향족 및 비 방향족 고리를 갖는 접합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템의 경우, 적어도 하나의 고리 헤테로 원자가 존재하고, 부착 지점이 방향족 고리의 원자에 있는 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일) "헤테로 아릴"이란 용어가 적용된다. 일부 실시태양에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 설핀일 또는 설폰일 모이어티를 제공한다. 헤테로아릴이란 용어는 아크리딘일, 아조신일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸란일, 벤조티오푸란일, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조트라이아졸일, 벤조테트라졸일, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈아이소티아졸일, 벤조티엔일, 벤즈이미다졸린일, 카바졸일, NH-카바졸일, 카보린일, 크로만일, 크로멘일, 시놀린일, 다이티아진일, 푸란일, 푸라잔일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다조피리딜, 이미다졸일, 인다졸일, 인돌렌일, 인돌린일, 인돌리진일, 인돌일, 아이소벤조푸란일, 아이소크로만일, 아이소인다졸일, 아이소인돌린일, 아이소인돌일, 아이소퀴놀린일, 아이소퀴놀일, 아이소티아졸일, 아이소옥사졸일, 나프티리딘일, 옥타하이드로아이소퀴놀린일, 옥사다이아졸일, 옥사졸리딘일, 옥사졸일, 피리미딘일, 페난트리딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사틴일, 페녹사진일, 프탈라진일, 피페라진일, 프테리딘일, 푸린일, 피란일, 피라진일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸일, 피리다진일, 피리도옥사졸일, 피리도이미다졸일, 피리도티아졸, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 퀴녹사린일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라졸일, 티아다이아진일, 티아다이아졸일, 티안트렌일, 티아졸일, 티엔일, 티에노티아졸일, 티에노옥사졸일, 티에노이미다졸일, 티오페닐, 트라이아진일 및 잔텐일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클일"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자를 가진 포화 또는 부분 포화 사이클릭기를 의미하며 단일 고리 및 접합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비 방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템의 경우, "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클 일"이란 용어는 적어도 하나 이상의 고리에 헤테로 원자가 존재하고 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자에 있는 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 데카하이드로퀴놀린-6-일) 적용된다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 헤테로사이클릭기는 3 내지 15원, 4 내지 14원, 5 내지 13원, 7 내지 12원 또는 5 내지 7원 헤테로사이클이다. 일부 다른 실시태양에서, 헤테로사이클은 4개의 헤테로 원자를 함유한다. 일부 다른 실시태양에서, 헤테로사이클은 3개의 헤테로 원자를 함유한다. 다른 실시태양에서, 헤테로사이클은 2개 이하의 헤테로 원자를 함유한다. 일부 실시태양에서, 헤테로사이클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥사이드, 설핀일, 설폰일 모이어티를 제공한다. 헤테로사이클은 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라진일, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘일, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴린일 및 피롤리딘일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두사(예를 들어, C3-10)는 헤테로사이클일기의 부분에서 헤테로 원자의 수를 제외한 탄소 원자의 총수를 의미한다. 2가 헤테로사이클릭 라디칼은 적절하게 조절된 수소 함량을 가질 것이다.
"이탈기"는 당업자에게 공지된 친핵성 치환 조건하에서 치환될 수 있는 모이어티를 의미한다. 이탈기는 할로 및 -OSO2-R20(여기서, R20은 임의로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이다)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환 또는 비치환된 기를 의미한다. 상기 기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 치환기는 옥소, 할로, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR100SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클일, C6-C12 아릴 및 C2-C12 헤테로아릴 또는 -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)2-O-와 같은 2가 치환기 및 이의 1-4 메틸 치환 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R100, R101, 및 R102는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클일; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴; 또는 R101 및 R102는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5-7원 헤테로사이클을 형성하며; 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 할로, 1-3개의 C1-C6 알킬, 1-3개의 C1-C6 할로알킬 또는 1-3개의 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는 치환기는 클로로, 플루오로, -OCH3, 메틸, 에틸, 아이소-프로필, 사이클로프로필, -CO2H 및 그의 염 및 C1-C6 알킬 에스테르, CONMe2, CONHMe, CONH2, -SO2Me, -SO2NH2, -SO2NMe2, -SO2NHMe, -NHSO2Me, -NHSO2CF3, -NHSO2CH2Cl, -NH2, -OCF3, -CF3 및 -OCHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
환자에 약물을 "투여" 또는 환자에 대한 약물의 "투여"(및 이 구의 문법적 등가물)는 직접 투여를 말하며, 이것은 의료 전문가가 환자에게 투여하거나 자체 투여 및/또는 간접 투여일 수 있으며, 이는 약물을 처방하는 행위일 수 있다. 예를 들어, 환자에게 약물을 스스로 투여하도록 지시하거나 환자에게 약물 처방을 제공하는 의사가 약물을 환자에게 투여할 것이다.
"암"은 침입에 국소적으로 그리고 전이에 의해 전신적으로 확장될 수 있는 잠재적으로 비 제한적인 성장의 백혈병, 림프종, 암종 및 고형 종양을 포함하는 기타 악성 종양을 의미한다. 암의 예는 부신, 뼈, 뇌, 유방, 기관지, 결장 및/또는 직장, 담낭, 두경부, 신장, 후두, 간, 폐, 신경 조직, 췌장, 전립선, 부갑상선, 피부, 위, 갑상선을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암의 특정 다른 예는 급성 및 만성 림프구 및 과립구 종양, 선암종, 선종, 기저 세포 암종, 자궁 경부 형성 및 원위부 암종, 유잉 육종, 표피 암종, 거대 세포종, 다형성 교모세포종, 털모양 세포 종양, 장신경절신경종, 과형성성 각막 신경 종양, 카포시 육종, 자궁근종, 백혈병, 림프종, 악성 유암종, 악성 흑색종, 악성 고칼슘혈증, 마르파노이드 습관성 종양, 수질 암종, 전이성 피부 암종, 점막 신경종, 골수종, 균상 식육종, 신경아세포종, 골육종, 골원성 및 다른 육종, 난소종양, 갈색세포종, 적혈구 증가증, 원발성 뇌종양, 소세포 폐 종양, 궤양성 및 유두형 편평 상피 세포 암종, 과형성증, 정상피종, 연조직 육종, 위장관 육종, 위암, 망막 모세포종, 횡문근 육종, 신장 세포 종양, 국소 피부 병변, 육아 세포 육종 및 윌름 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"환자" 및 "대상"은 암 치료를 필요로 하는 포유 동물을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 일반적으로 환자는 인간이다. 일반적으로 환자는 암 진단을받은 사람이다. 특정 실시태양에서, "환자" 또는 "대상"은 비인간 영장류, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 생쥐 또는 쥐와 같은 약물 및 치료제의 스크리닝, 특징화 및 평가에 사용되는 비인간 포유 동물을 의미할 수 있다.
"전구 약물"은 투여 후 적어도 하나의 특성에 대해 대사되거나 다른 방식으로 생물학적으로 활성인 화합물 또는 활성 화합물(또는 약물)로 전환되는 화합물을 의미한다. 약물에 비해 전구 약물은 약물에 비해 덜 활성 또는 비활성으로 만드는 방식으로 화학적으로 변형되지만, 화학적 변형은 해당 약물이 전구 약물이 투여된 후 대사 또는 다른 생물학적 과정에 의해 생성되도록 하는 것이다. 전구 약물은 활성 약물에 비해 대사 안정성 또는 수송 특성의 변화, 부작용 감소 또는 독성 감소, 또는 향미 개선을 가질 수 있다(예를 들어, Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392 참조, 본 발명에 참조로 포함됨). 전구 약물은 상응하는 약물 이외의 반응물을 사용하여 합성될 수 있다.
"고형 종양"은 뼈, 뇌, 간, 폐, 림프절, 췌장, 전립선, 피부 및 연조직(육종)의 전이성 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 고형 종양을 의미한다.
약물의 "치료적 유효량"은 암에 걸린 환자에게 투여될 때 의도된 치료 효과, 예를 들어, 하나 이상의 징후의 완화, 개선, 완화 또는 제거를 가질 약물의 양을 지칭한다. 치료 효과는 반드시 1회 투여량의 투여로 인해 발생하는 것은 아니며 일련의 투여량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다.
질환 또는 환자를 "치료하는", 질환 또는 환자의 "치료" 또는 "치료법"은 임상 결과를 포함하는 유익한 또는 바람직한 결과를 얻는 단계를 취하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는 암의 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선; 질병 범위의 감소; 질병 진행의 지연 또는 감속; 질병 상태의 개선, 완화 또는 안정화; 또는 다른 유익한 결과를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암의 치료는, 일부 경우에, 부분 반응이나 안정된 질병을 유발할 수 있다.
"종양 세포"는 임의의 적절한 종, 예를 들어 쥐, 개, 고양이, 말 또는 인간과 같은 포유동물의 종양 세포를 의미한다.
실시태양
상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 본 발명에 제공된다.
한 양태에서, 화학식 I-A의 화합물:
Figure 112019062198167-pat00004
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 이 본 발명에 제공되며, 여기서
A는 C6-C10 아릴, 5-15원 헤테로아릴, 또는 -N=CR1R2 이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 에터, -CONR13R14 또는 -NR13COR14 이고;
각각의 X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, CN, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 에터, -CONR13R14 또는 -NR13COR14 이고;
R은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 에터, -CONR13R14 또는 -NR13COR14 이고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 또는 에터이고;
여기서 알킬, 알켄일, 알카인일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 에터기는 선택적으로 치환되고; 및
T는 포스포르아미데이트 알킬화제이다.
한 실시태양에서, Z는 수소이다. 다른 실시태양에서, X는 수소이다. 다른 실시태양에서, Y는 수소이다. 다른 실시태양에서, Y는 할로이다.
다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시태양에서, 페닐은 할로, -CN, NO2, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR100SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클일, C6-C12 아릴 및 C2-C12 헤테로아릴, 또는 -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)2-O-와 같은 2가 치환기로부터 선택된 1-3, 1-2개의 또는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되며, 각각의 R100, R101, 및 R102는 독립적으로 수소 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클일; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴이며; 또는 R101 및 R102는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5-7원 헤테로사이클을 형성하며; 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 할로, 1-3개의 C1-C6 알킬, 1-3개의 C1-C6 할로알킬 또는 1-3개의 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환된다.
다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 5-15원 헤테로아릴이다. 다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 피리딜이다. 다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 벤조티아졸일이다.
다른 실시태양에서, A는 -N=CR1R2 이며 R1 및 R2는 본 발명에서 정의된다.
일부 실시태양에서, R은 수소이다. 일부 실시태양에서, R은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시태양에서, R은 메틸이다.
특정 실시태양에서, A에 대한 적절한 치환기는 아래 표로 나타낸 특정 화합물의 일부로서 개시된다.
한 실시태양에서, T는 OP(Z)(NHCH2CH2Cl)2, OP(Z)(NHCH2CH2Br)2, OP(Z)(NH2)(N(CH2CH2X)2), OP(Z)(N(CH2)2)2, OP(Z)(N(CH2CH2Cl)2)2이며; Z = O 또는 S; 및 X=Cl, Br, 및 OMs(-OSO2Me).
다른 실시태양에서, T는 OP(O)(NHCH2CH2Cl)2이다. 다른 실시태양에서, T는 OP(O)(NHCH2CH2Br)2이다. 다른 실시태양에서, T는 OP(O)(NH2)(N(CH2CH2Cl)2)이다.
다른 실시태양에서, 아래 표로 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 발명에 제공되며; H460 폐암 세포에 대한 이의 항-증식 효능이 또한 표로 나타내어진다.
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Figure 112019062198167-pat00007
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Figure 112019062198167-pat00016
다른 양태에서, 화학식 II:
Figure 112019062198167-pat00017
의 화합물(L은 이탈기이다)을 화학식 III:
Figure 112019062198167-pat00018
의 화합물 및 선택적으로 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 본 발명에 제공되며, 나머지 변수는 상기한 바와 같이 임의의 양태 또는 실시태양에서 정의된다.
한 실시태양에서, L은 할로이다. 다른 실시태양에서, L은 F이다. 다른 실시 태양에서, X10은 O이다. 다른 실시태양에서, Z는 수소이다. 또 다른 실시태양에서, X는 수소이다. 다른 실시태양에서, Y는 수소이다. 다른 태양에서, Y는 할로이다. 한 실시태양에서, 염기는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 일련의 비 친핵성 염기이다. 한 실시태양에서, 염기는 수소화물 염기이다.
본 발명에 제공된 화합물을 합성하기 위한 특정 방법이 본 발명에 제공된다. 본 발명에 제공된 이들 및 다른 화합물을 합성하는 다른 방법은 당업자에게 공지된 합성 방법에서 시약 및 반응물의 적응 및 대체를 기초로 하여 당업자에게 명백해질 것이다. 예를 들어, Hay et al., J. Med . Chem . 2003, 46, 2456-2466 and Hu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 3986-3991 참조. 본 발명에 제공된 화합물의 제조에 유용한 출발 물질은 시판되거나 또는 일상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 수행하고 필요하면 가열한다. 당업자는 특정 반응이 보호기의 사용을 필요로 할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Edition or a later edition, John Wiley & Sons, Inc., 2007에 기술되어있다. 반응 생성물은 결정화, 침전화, 증류화 및/또는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 따라 분리될 수 있다. 화합물 또는 중간체의 순도는 1H NMR, HPLC, TLC 등과 같은 주지된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
실시예
실시예 1-A. 화합물 TH 2768의 제조
a. 화합물 3의 합성
화합물 1(3g, 16.2mmol)을 3시간 동안 DMF(3 방울)로 SOCl2(10mL) 속에서 환류시킨 다음, SOCl2를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(5mL)으로 희석하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MgCl2(930mg, 9.8mmol), TEA(4.7mL, 33.4mmol) 및 다이메틸 말로네이트(1.9mL, 16.6mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 상기 언급된 화합물 2의 톨루엔 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반한 후, HCl(4mL)을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30mL x 3)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다.
잔류물에 6N HCl(30mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다.
혼합물을 EtOAc(30mL x 3)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(실리카겔, EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물 3을 담황색 고체로서 수득하였다(1.9g, 63% 수율).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.16(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86(t, d = 9.2 Hz, 2H), 2.68(s, 3H).
b. 화합물 4의 합성
-10℃의 MeOH(20mL) 중 화합물 3(1.9g, 10.4mmol)의 혼합물에 NaBH4(418mg, 11mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 20분 동안 교반하고, EtOAc(300 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(실리카 겔, EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물 4를 담황색 오일로서 수득하였다(1.44g, 75% 수율).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.06(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35(d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.01-4.99(m, 1H), 1.52(d, J = 6.4Hz, 3H).
c. 화합물 5의 합성
0℃의 THF(60mL) 중 화합물 4(1.44g, 7.78mmol), Br-IPM(2.88g, 9.34mmol), PPh3(3.06g, 11.67mmol)의 혼합물에 DIAD(2.34g 11.67mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하고, FCC(실리카겔, EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물 5를 담황색 오일로서 수득하였다(1.0g, 27% 수율).
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.09(t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 2.4, 13.6Hz, 2H), 5.52-5.60(m, 1H) 3.19(m, 8H), 1.63(d, J = 6.4Hz, 3H).
d. 화합물 6의 합성
THF(50mL) 중 화합물 5(1g, 2.1mmol) 및 Ag2O(3g)의 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(실리카 겔, 아세톤/헥세인)로 정제하여 화합물 6을 황색 고체로서 수득하였다(0.6g, 90% 수율).
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.08(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.36(d, J = 11.6Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4Hz, 1H), 5.70-5.67(m, 1H), 2.25-2.08(m, 8H), 1.64(d, J = 6.4Hz, 3H).
e. TH 2768의 합성
0℃의 DMF(80mL) 중 페놀(1.8g, 19.05 mmol)의 혼합물에 NaH (60%, 0.76 g, 19.05)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후에 화합물 6(3g, 9.53mmol)을 첨가한 다음 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(1 L)로 희석하고, 염수(100 mL x 4)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, FCC(실리카겔, 아세톤/헥세인)로 정제하여 TH 2768을 담갈색 오일로서 수득하였다(2.3g, 62% 수율).
TH 2768의 정제
상기한 바와 같이 TH 2768을 반-분취 HPLC(c18 컬럼, 아세토나이트릴/물)을 통해 정제하였다. 결합된 수집물을 감압하에 농축시켜 담황색 오일을 최종 생성물로서 수득하였다(0.9g, 81.8% 수율). 아세토나이트릴을 공비제로서 과정 중에 첨가하여 물을 제거하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.96(d, J = 11.6Hz, 1H), 7.40(t, J = 10.0Hz, 2H), 7.21(t, J = 10.0Hz, 2H), 7.07-7.03(m, 3H), 5.61-5.48(m, 1H), 2.22-2.18(m, 8H), 1.58(d, J = 8.4Hz, 3H).
실시예 1-B. TH 2953의 제조.
Figure 112019062198167-pat00019
화합물 3 내지 6을 상기한 바와 같이 합성하였다.
a. TH 2953의 합성
0℃의 DMF(60mL) 중 4-페닐페놀(2.16g, 12.7mmol)의 혼합물에 NaH(60%, 0.508g, 12.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에 화합물 6(2g, 6.35mmol)을 첨가한 다음 0℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, FCC(실리카 겔, 아세톤/헥세인)로 정제하여 TH 2953을 황색 오일로 수득하였다.
TH 2953의 정제
상기한 바와 같이 TH 2953을 반-분취 HPLC(c18 컬럼, 아세토나이트릴/물)을 통해 정제하였다. 결합된 수집물을 감압하에 농축시켜 담황색 오일을 최종 생성물로서 수득하였다(1.83g, 62% 수율). 아세토나이트릴을 공비제로서 증발 과정에 첨가하여 물을 제거하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.99(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.62-7.57(m, 4H), 7.46(t, J = 7.6Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.2Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 7.13-7.11(m, 3H), 5.61-5.58(m, 1H), 2.22-1.81(m, 8H), 1.58(d, J = 6.8Hz, 3H) ppm.
실시예 1-C. 화합물 TH 2870의 제조
Figure 112019062198167-pat00020
화합물 2 내지 6을 하기한 바와 같이 합성하였다.
a. 화합물 3의 합성
화합물 1(3g, 16.2mmol)을 3시간 동안 DMF(3 방울)로 SOCl2(10 mL) 속에서 환류시킨 다음, 진공하에서 SOCl2를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(5 mL)으로 희석하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MgCl2(930mg, 9.8mmol), TEA(4.7mL, 33.4mmol) 및 다이메틸 말로네이트(1.9mL, 16.6mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 화합물 2의 상기 톨루엔 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 다음, HCl(4 mL)을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 6N HCl(30mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류하였다. 잔류물을 FCC(실리카 겔, EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물 3을 담황색 고체(1.9g, 63% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.16(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86(t, d = 9.2Hz, 2H), 2.68(s, 3H) ppm.
b. 화합물 4의 합성
-10℃의 MeOH(20 mL) 중 화합물 3(1.9g, 10.4mmol)의 혼합물에 NaBH4(418mg, 11mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 20분 동안 교반하고, EtOAc(300mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(실리카 겔, EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물 4를 담황색 오일로서 수득하였다(1.44g, 75% 수율).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.06(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.35(d, J = 11.6Hz, 1H), 7.30(d, J = 11.6Hz, 1H), 5.01-4.99(m, 1H), 1.52(d, J = 6.4Hz, 3H) ppm.
c. 화합물 5의 합성
0℃의 THF(60mL) 중 화합물 4(1.44g, 7.78mmol), Br-IPM(2.88g, 9.34mmol), PPh3(3.06g, 11.67mmol)의 혼합물에 DIAD(2.34g, 11.67mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, FCC(실리카 겔, EtOAc/헥세인)로 정제하여 화합물 5를 담황색 오일(1.0g, 27% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09(t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31(dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 2H), 5.52-5.60(m, 1H) 3.54-3.19(m, 8H), 1.63(d, J = 6.4Hz, 3H) ppm.
d. 화합물 6의 합성
THF(50mL) 중 화합물 5(1g, 2.1mmol) 및 Ag2O(3g)의 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(실리카 겔, 아세톤/헥세인)로 정제하여 화합물 6을 황색 고체로서 수득하였다(0.6g, 90% 수율).
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.08(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.36(d, J = 11.6Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4Hz, 1H) 5.70-5.67(m, 1H), 2.25-2.08(m, 8H), 1.64(d, J = 6.4Hz, 3H) ppm.
e. 화합물 7의 제조
화합물 7-2의 제조
Ac2O(562mL, 1.5eq)을 0℃의 피리딘(700mL) 중 화합물 7-1(150g, 1.08mol)의 용액에 적가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하고, 증발시키고, 얼음물에 붓고, 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 화합물 7-2를 백색 고체로서 수득하였다(150g, 74% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ ppm 8.00 ~ 7.98(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.51 ~ 7.47(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 ~ 7.34(dd, J = 8.0Hz, 1.2Hz, 1H), 2.34(s, 3H).
화합물 7-3의 제조
DCM(1500mL) 중 화합물 7-2(150g, 833mmol)의 용액에 DMF(15mL)를 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후, 옥살릴 클로라이드(225mL, 2.50mol)의 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM(1000mL)에 용해하고 0℃로 냉각하고 THF 속(900mL, 1.8mol) 2M 다이메틸아민 용액을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. H2O(1500mL)로 급랭하고, DCM(2000mL x 3)으로 추출하고, 증발시켜 담황색 액체로서 미정제 화합물 7-3을 수득하였다(137g, 80% 수율). 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δppm 7.43~7.39(t, J = 8.0Hz, 1H), 7.29~7.28(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.17~7.13(m, 2H), 3.00(s, 6H), 2.32(s, 3H).
화합물 7의 제조
MeOH(1000 mL) 중 화합물 7-3(137g, 661mmol)의 용액에 K2CO3(276g, 2mol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔류 물을 H2O(1000 mL)에 용해시키고, 4N HCl에 의해 PH6.0으로 산성화하고, 여과하고, 여과 케이크를 건조시켜 화합물 7을 백색 고체(60g, 55% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ ppm 8.25(s, 1H), 7.19 ~ 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 ~ 6.95(t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 ~ 6.81(s, 2H), 3.11(s, 3H), 2.96(s, 3H).
f. TH 2870의 합성
0℃의 DMF(60mL) 중 화합물 7의 혼합물에 NaH(60%, 0.508g, 12.7mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에 화합물 6(2g, 6.35mmol)을 첨가한 다음 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, FCC(실리카 겔, 아세톤/헥세인)로 정제하여 TH 2870을 황색 오일로서 수득하였다.
TH 2870의 최종 정제
상기한 TH 2870을 반-분취용 HPLC(C18 컬럼, 아세토나이트릴/물)를 통해 정제하였다. 결합된 수집물을 감압하에 농축시켜 담황색 오일을 최종 생성물로서 수득하였다. 아세토나이트릴을 공비제로서 증발 과정에 첨가하여 물을 제거하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ ppm 7.98 ~ 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.39(m, 1H), 7.27 ~ 7.21(m, 2H), 7.10 ~ 7.06(m, 3H), 5.62 ~ 5.55(m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.19-2.00(m, 8H), 1.58-1.57(d, J = 6.4Hz, 3H). MS: m/z 460.8[M + 1]+. PLC: 254 nm: 94.8%.
실시예 1-D. 화합물 TH 2870의 대안적 제조.
Figure 112019062198167-pat00021
a. 화합물 3의 제조
화합물 1(200g, 1.08mol)을 DMF(10ml)로 SOCl2(700ml) 속에서 3시간 동안 환류시킨 후, 진공하에 SOCl2를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(400 mL)으로 희석하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 2의 상기 톨루엔 용액을 적가하기 전에, MgCl2(103g, 1.08mol), TEA(500mL, 3.60mol) 및 다이메틸 말로네이트(145g, 1.1mol)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. H2O(2L)로 세척하고, EtOAc(2L × 5)로 추출하고, 증발시킨 후, 4N HCl을 PH6.0이 될 때까지 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2L x 5)로 추출하고, 증발시켰다.
잔류물에 6N HCl(1500 mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다.
혼합물을 EtOAc(2L x 5)로 추출하고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(석유 에터: EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 화합물 3을 황색 고체로서 수득하였다(80g, 41% 수율).
b. 화합물 4의 제조
-10℃의 MeOH(2 L) 중 화합물 3(150 g, 824 mol)의 혼합물에 NaBH4(31.2g, 824mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 20분 동안 교반하고, EtOAc(5L)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에터: EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 화합물 4를 황색 오일로서 수득하였다(90g, 60% 수율).
c. 화합물 5의 제조
DCM(20ml) 중 POCl3(2ml, 21.6mmol)의 용액에 화합물 4(2g, 10.8mmol)를 첨가한 후, DCM(10ml) 중 TEA(3.6ml, 27mmol)를 N2하에서 -40℃에서 첨가하고 -40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 후에, 2-브로모에틸아민(17.6g, 86.8mmol)을 첨가하고, DCM(40ml) 중 TEA(12ml, 86.8mmol)를 상기 용액에 -40℃에서 천천히 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. K2CO3(10%, 10.4g, 100ml)를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. DCM(300ml x 3)으로 추출하고, 증발시키고, 실리카 겔 컬럼(EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 5를 황색 오일로서 수득하였다(2.3g, 43% 수율).
d. 화합물 6의 제조
THF(40ml) 중 화합물 5(4g, 8.42mmol) 및 Ag2O(5.85g, 25.26mmol)의 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(EtOAc)으로 정제하여 화합물 6을 황색 오일로서 수득하였다(2.3g, 87% 수율).
e. 화합물 TH 2870의 제조
DMF(10ml) 중 화합물 7(1.81g, 10.95mmol)의 용액에, NaH(60%, 438mg, 1095mmol)를 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, DMF(10ml) 중 화합물 6(2.3, 7.3mmol)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다.
H2O로 급랭시키고, EtOAc(100ml x 5)로 추출하고, H2O(150ml), 염수로 세척하고, 증발시키고, 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH = 40:1)에 의해 정제하여 화합물 TH 2870을 황색 오일로서 수득하였다(2.3g, 69% 수율).
실시예 1-E. TH 2846, TH 2850, TH 2852, TH 2854, TH 2860, TH 2866, TH 2871, TH 2878, TH 2880, TH 2881, TH 2883, TH 2887, TH 2893, TH 2895, TH 2896, TH 2898, TH 2900, TH 2902, TH 2903, TH 2904, TH 2906, TH 2908, TH 2909, TH 2911, TH 2923, TH 2925, TH 2935, TH 2937, TH 2942, TH 2944, TH 2949, TH 2952, TH 2958, TH 2960, TH 2961, TH 2966, TH 2971, TH 2974, TH 2978, TH 2980, TH 2981, TH 2984, TH 2985, TH 2991, TH 2993, TH 3028, TH 3037, TH 3041, TH 3042 및 TH 3050의 제조.
화합물 TH 2846, TH 2850, TH 2852, TH 2854, TH 2860, TH 2866, TH 2871, TH 2878, TH 2880, TH 2881, TH 2883, TH 2887, TH 2893, TH 2895, TH 2896, TH 2898, TH 2900, TH 2902, TH 2903, TH 2904, TH 2906, TH 2908, TH 2909, TH 2911, TH 2923, TH 2925, TH 2935, TH 2937, TH 2942, TH 2944, TH 2949, TH 2952, TH 2958, TH 2960, TH 2961, TH 2966, TH 2971, TH 2974, TH 2978, TH 2980, TH 2981, TH 2984, TH 2985, TH 2991, TH 2993, TH 3028, TH 3037, TH 3041, TH 3042 및 TH 3050을 상기한 바와 같이 유사한 합성 절차를 사용하여 합성하였다.
TH 2846
페놀(140mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.57(d, 3H), 1.92-2.20(M, 8H), 5.85(m, 1H), 7.0(d, 2H), 7.15-7.26(dd, 2H), 7.38(t, 2H), 7.70(d, 1H). 31.2.
TH 2850
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.95(d, 1H), 7.39(t, 2H), 7.18(m, 2H), 7.05(d, 2H), 7.99(s, 1H), 5.10(d, 2H), 2.18-2.12(m, 8H).
TH 2852
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.40(bs, 1H), 8.0(bs, 1H), 7.35(bs, 4H), 7.20(s, 1H), 5.12(bs, 1H), 2.18-2.12(bs, 8H), 1.6(bd, 3H).
TH 2854
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.43(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.25(m, 2H), 7.06(d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.62-5.60(m, 1H), 4,37(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.00(m, 8H), 1.39(t, J = 6.8 Hz, 3H).
TH 2855
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.05(m, 3H), 6.60-6.32(m, 3H), 5.64-5.59(m, 1H), 2.96(s, 6H), 2.20-2.00(m, 8H), 1.58(d, J = 6.4 Hz, 3H).
TH 2860
4-클로로-페놀(60mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.58(d, 3H), 1.97-2.25(m, 8H), 5.59(m, 1H), 6.95(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.35(d, 2H), 7.96(d, 1H). 31PNMR(CDCl3) δ: 31.3.
TH 2861
4-플루오로페놀(50mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.55(d, 3H), 1.92-2.15(m, 8H), 5.54(m, 1H), 6.95-7.16(m, 5H), 7.20(dd, 1H), 7.94(d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 31.3.
TH 2862
2-클로로-페놀(60mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 1.55(d, 3H), 1.95-2.20(m, 8H), 5.56(m, 1H), 6.81(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.13-7.35(m, 3H), 7.50(dd, 1H), 8.0(d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 31.3.
TH 2863
2,4-다이플루오로-페놀(60mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.54(d, 3H), 1.91-2.20(m, 8H), 5.56(m, 1H), 6.85-7.05(m, 3H), 7.10-7.22(m, 2H), 7.98(d, 1H). 31PNMR(CDCl3) δ: 31.4.
TH 2864
2,4-다이클로로-페놀(73mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.55(d, 3H), 1.95-2.25(m, 8H), 5.57(m, 1H), 6.86(d, 1H), 7.0(d, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.99(d, 1H). 31PNMR(CDCl3) δ: 31.4.
TH 2865
2-플루오로페놀(50 mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.54 (d, 3H), 1.95-2.25 (m, 8H), 5.57(m, 1H), 6.89(d, 1H), 7.10-7.30(m, 5H), 7.99(d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 31.3.
TH 2866
1,3-벤조다이옥솔-5-올(62mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.55 (d, 3H), 1.95-2.25 (m, 8H), 5.56 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 31.3.
TH 2871
3-(트라이플루오로메틸)페놀(73mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.58(d, 3H), 1.95-2.25(m, 8H), 5.59(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.15-7.50(m, 5H), 7.99(d, 1H). 31PNMR(CDCl3) δ: 31.5.
TH 2872
4-사이아노페놀(54mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.58(d, 3H), 1.97-2.25(m, 8H), 5.65(m, 1H), 7.0(d, 2H), 7.21(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.65(d, 2H), 8.05(d, 1H). 31PNMR(CDCl3) δ: 31.5.
TH 2873
4-메톡시페놀(56mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.54(d, 3H), 1.95-2.19(m, 8H), 3.83(s, 3H), 5.53(m, 1H), 6.90-6.97(m, 3H), 7.0(d, 2H), 7.13(dd, 1H), 7.93(d, 1H). 31PNMR(CDCl3) δ: 31.2.
TH 2874
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.13-8.11(dd, 1H), 7.61(t, 1H), 7.44(m, 2H), 7.30(t, 1H), 6.62-6.59(dd, 1H), 6.33(t, 1H), 5.72(m, 1H), 2.18-2.12(m, 8H), 1.60 (m, 3H).
TH 2875
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.08(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.3(m, 2H), 6.63(d, 1H), 6.30(t, 1H), 5.12(d, 2H), 2.18-2.12(m, 8H).
TH 2876
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.08(d, 2H), 7.40-7.00(m, 5H), 5.12(d, 2H), 4.40(q, 2H), 2.18-2.12(m, 8H), 1.60(t, 3H).
TH 2877
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.43-8.38(m, 2H), 7.98(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.33-7.25(m, 2H), 7.07(s, 1H), 5.12(d, 1H), 2.18-2.12(m, 8H).
TH 2878
1H NMR(CDCl3) δ 8.25(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.52 - 7.46(m, 1H), 7.3 - 7.1(m, 2H), 6.7 - 6.6(m, 1H), 5.8 - 5.7(m, 1H), 2.25 - 2(m, 8H), 1.67(d, 3H).
TH 2880
1H NMR(CDCl3) δ 8.05-7.8(m, 3H), 7.4 - 7.3(m, 2H), 7.1 - 6.9(m, 2H), 5.75(s, 2H), 5.7 - 5.5(m, 1H), 2.2-1.9(m, 8H), 1.56(d, 3H).
TH 2881
1H NMR(CDCl3) δ 8.05-7.7(m, 3H), 7.4 - 7.3(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.2 - 7.0(m, 2H), 5.7 - 5.5(m, 1H), 2.72(s, 6H), 2.2-1.9(m, 8H), 1.61(d, 3H).
TH 2883
4-(메틸설폰일)페놀(78mg)로 시작. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.62(d, 3H), 2.01-2.22(m, 8H), 3.07(s, 3H), 5.67(m, 1H), 7.09(d, 2H), 7.24(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.92(d, 2H), 8.05(d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 31.5.
TH 2884
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.00-7.93(m, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.48-7.34(m, 2H), 7.20-7.11(m, 2H), 5.52-5.48(m, 1H), 2.94-2.83(m, 3H), 2.14-1.95(m, 8H), 1.55(d, J = 6.4 Hz, 3H).
TH 2885
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 7.94-7.91(m, 1H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.28-7.18(m, 2H), 7.01-6.94(m, 2H), 5.56-5.53(m, 1H), 3.06-2.88(m, 6H), 2.15-1.96(m, 8H), 1.54-1.52(m, 3H).
TH 2887
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 8.08(d, 1H), 7.92(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.07(d, 2H), 5.12(d, 1H), 2.18-2.12(m, 8H).
TH 2888
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.94(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.98(s, 1H), 6.74(d, 1H), 6.61(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.02(s, 2H), 5.12(d, 1H), 2.18-2.12(m, 8H).
TH 2889
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.98(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.23(m, 2H), 7.07(m, 3H), 5.13(d, 2H), 3.09(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.18-2.12(m, 8H).
TH 2890
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 8.31(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.35-7.23(m, 3H), 7.01(s, 1H), 5.14(d, 2H), 2.58(s, 3H), 2.20-2.10(m, 8H).
TH 2891
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 8.27(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.35-7.23(m, 3H), 7.01(s, 1H), 5.80(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.20-2.10(m, 8H), 1.55(d, 3H).
TH 2892
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.97(d, 1H), 7.94(bs, 1H), 7.48(m, 1H), 7.26(d, 1H), 7.03(s, 1H), 6.97-6.94(dd, 1H), 5.14(d, 2H), 2.20-2.10(m, 8H).
TH 2893
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.97(d, 1H), 7.94(bs, 1H), 7.51(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97-6.94 9dd, 1H), 5.60(m, 1H), 2.20-2.10(m, 8H), 1.66-1.58(d, 3H).
TH 2895
1H NMR(CDCl3) δ: 1.95-2.18(m, 8H), 3.83(s, 3H), 5.09(d, 2H), 6.84(d, 2H), 6.89-6.96(m, 3H), 7.13(d, 1H), 7.94(d, 1H). 31PNMR(CDCl3) δ: 32.2.
TH 2896
1H NMR(CDCl3) δ: 2.05-2.22(m, 8H), 5.08(d, 2H), 6.71(d, 2H), 6.88-6.93(m, 3H), 7.10(d, 1H), 7.93(d, 1H). 31PNMR(CDCl3) δ: 32.2.
TH 2898
1H NMR(CDCl3) δ 8.05 -7.98(m, 3H), 7.87(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.1(d, 2H), 5.7 - 5.5(m, 1H), 2.2-1.98(m, 8H), 1.61(d, 3H).
TH 2899
1H NMR (CDCl3) δ 8.1-7.9 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 -7.05 (m, 3H), 5.16 (d, 2H), 2.2- 2.08 (m, 8H).
TH 2900
1H NMR (CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.2- 1.96 (m, 8H), 1.58 (d, 3H).
TH 2902
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.7 - 5.5 (m, 1H), 4.5 - 4.3 (m, 1H), 2.7 (d, 3H), 2.22- 2.02 (m, 8H), 1.63 (d, 3H).
TH 2903
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.21 (d, 2H), 4.5 - 4.4 (m, 1H), 2.7 (d, 3H), 2.25 - 2.1 (m, 8H).
TH 2904
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.2 - 1.96 (m, 8H), 1.59 (d, 3H).
TH 2906
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.01 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25-2.17 (m, 8H).
TH 2908
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.00 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.19 - 2.02 (m, 8H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
TH 2909
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.14 (br, 1H), 5.64-5.59 (m, 1H), 3.02(d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
TH 2911
4-(메틸설폰일)페놀(120mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.10-2.28 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 5.23 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.07 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 32.3.
TH 2912
N-(4-하이드록시-페닐)-메테인설폰아마이드(115mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 1.58 (d, 3H), 2.0-2.22 (m, 8H), 3.0 (s, 3H), 5.58 (m, 1H), 6.97-7.11(m, 3H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.94 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 31.5.
TH 2913
N-(4-하이드록시-페닐)-트라이플루오로메테인설폰아마이드(145mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 1.57 (d, 3H), 2.01-2.22 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 5.58 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.97 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 31.5. 19FNMR (CDCl3) δ: -76.0.
TH 2914
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.03(s, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 2.2- 1.96 (m, 8H), 1.56 (d, 3H).
TH 2915
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.14 (d, 1H), 2.2- 1.96 (m, 8H).
TH 2916
1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 4 H), 5.7 - 5.62 (m, 1H), 2.22- 2.02 (m, 8H), 1.61 (d, 3H).
TH 2917
1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 4.03 (3, 3H), 2.2- 1.94 (m, 8H), 1.56 (d, 3H).
TH 2918
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 5.62 - 5.13 (d, 2H), 4.03 (3, 3H), 2.2- 2.02 (m, 8H).
TH 2919
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.62 - 5.5 (m, 1H), 4.12 (3, 3H), 2.16- 1.92 (m, 8H), 1.53 (d, 3H).
TH 2920
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.22 - 7.1 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.6 - 5.4 (m, 1H), 3.9 (3, 3H), 2.16- 1.94 (m, 8H), 1.52 (d, 3H).
TH 2921
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 - 7.1 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.6 - 5.07 (d, 2H), 3.9 (3, 3H), 2.16- 2.05 (m, 8H), 1.52 (d, 3H).
TH 2922
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.22 (d, 2H), 2.23-2.12 (m, 8H).
TH 2923
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.62-5.60 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
TH 2924
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 5.60- 5.50 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
TH 2925
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.05 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 8H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
TH 2926
N-(4-하이드록시-페닐)-클로로메테인설폰아마이드(133mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.21 (m, 8H), 4.48 (s, 2H), 5.16 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (d,2H), 7.98 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) ?: 32.1.
TH 2927
4-사이아노페놀(144mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.12-2.28 (m, 8H), 5.23 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.07 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 32.3.
TH 2928
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.6 - 5.4 (m, 1H), 2.85 (3, 3H), 2.18 - 1.94 (m, 8H), 1.56 (d, 3H).
TH 2929
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.6 - 5.12 (d, 2H), 2.85 (3, 3H), 2.2 - 2.05 (m, 8H).
TH 2930
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.6 - 5.5 (m, 1H), 2.85 (3, 3H), 2.18 - 1.94 (m, 8H), 1.57 (d, 3H).
TH 2931
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.12 (d, 2H), 2.84 (3, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 8H).
TH 2932
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.6 - 5.5 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 8H), 1.55 (d, 3H).
TH 2933
1H NMR (CDCl3) δ 8.94 (d, 1H), 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.7 - 5.6 (m, 1H), 2.22 - 2.0 (m, 8H), 1.63 (d, 3H).
TH 2934
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.25 - 8.23 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.43 - 7.40 (dm, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (dd, 2H), 5.24 (d, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 8H).
TH 2935
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 - 7.40 (dd, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (2, 2H), 5.66 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 8H), 1.6 (d, 3H).
TH 2937
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (bs, 1H), 5.17 (d, 2H), 2.9 (2, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 8H).
TH 2938
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.08 (d, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 8H).
TH 2939
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.60 (bs, 1H), 5.18 (d, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 8H).
TH 2940
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.20 (d, 2H), 3.02 (d, 3H), 2.18-2.12 (m, 8H).
TH 2941
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 5.15 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 8H).
TH 2942
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 8H), 1.54 (d, 3H).
TH 2944
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 2.27 - 2.07 (m, 8H), 1.66 (d, J = 10.4 H, 3H).
TH 2945
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.00 (s, 1H)8.05 (d, J = 11.2 1H), 7.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62 - 5.60 (m 1H), 2.18 - 1.92 (m, 8H), 1.57 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
TH 2946
N-(4-하이드록시-페닐)-메테인설폰아마이드(150mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.11-2.20 (m, 8H), 3.02 (s, 3H), 5.16 (d, 2H), 7.02-7.07 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.99 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 32.1.
TH 2947
3-하이드록시-2-페닐아크릴로나이트릴(88mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 1.66 (d, 3H), 2.03 - 2.26 (m, 8H), 5.65 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.01 (d, 1H).
TH 2948
2-하이드록시이미노-2-페닐아세토나이트릴(97mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.18-2.32 (m, 8H), 5.28 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.06 (d, 1H).
TH 2949
1-페닐-1-에타논 옥심(90mg)으로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.16-2.29 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 5.22 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).
TH 2950
3-(메틸설폰일)페놀(78mg)로 시작. 1HNMR (CDCl3) δ: 1.60 (d, 3H), 2.01-2.20 (m, 8H), 3.06 (s, 3H), 5.63 (m, 1H), 7.18 (S, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.50 (S, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.73(d, 1H), 8.02 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 31.5.
TH 2951
3-(메틸설폰일)페놀(113mg)로 시작. 1HNMR (CDCl3) δ: 2.12-2.22 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 5.19 (d, 2H), 7.18 (S, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.73(d, 1H), 8.04 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 32.3.
TH 2952
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.98 (s, 1H), 8.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.0, 11.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.6 2-5.60 (m, 1H), 2.20-1.94 (m, 8H), 1.59 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
TH 2954
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11(d, J = 10.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.52 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
TH 2955
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.62-5.46 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 8H), 1.57 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
TH 2956
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 -7.55 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 8H), 1.60 (d, J = 9.2 Hz, 3H).
TH 2957
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.82 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 11.2Hz, 1H), 8.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.27-7.26 (m, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 2.22-2.00 (m, 8H), 1.62 (d, J = 8.4Hz, 3H).
TH 2958
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 4H), 7.46 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 8H).
TH 2960
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 5.42 (d, 2H), 2.23-2.12 (m, 8H).
TH 2961
1-페닐-1-에타논 옥심(81 mg)으로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 1.64 (d, 3H), 2.16-2.29 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (d, 1H).
TH 2966
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.10-1.90 (m, 8H).
TH 2967
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.00 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.20-2.02(m, 8H).
TH 2968
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.54-7.38 (m 3H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 8H).
TH 2969
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.76-7.52 (m, 4H), 7.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.18 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.16-2.09 (m, 8H).
TH 2970
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 5.20 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.23-2.10 (m, 8H).
TH 2971
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 12.0 H5.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 5.17 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 8H).
TH 2972
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.96-7.93 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.58-5.54 (m, 1H), 3.80-3.40 (m, 8H), 2.10-1.98 (m, 8H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
TH 2973
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 -7.26 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 5.16-5.14 (m, 1H), 3.80-3.35(m, 8H), 2.18-2.10 (m, 8H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
TH 2974
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 8H), 7.02 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.10 (d, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 8H).
TH 2978
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 8H), 7.02 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 8H), 1.56 (d, 3H).
TH 2980
2-(메틸설폰일)페놀(78mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 1.64 (d, 3H), 2.03-2.25 (m, 8H), 3.06 (s, 3H), 5.65 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.35 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).
TH 2981
2-(메틸설폰일)페놀(113mg)로 시작. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.10-2.28 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 5.23 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.35 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H).
TH 2982
3-[(피페리딘-1-일)카본일]페놀(123mg)로 시작. 1HNMR (CDCl3) δ: 1.52 (br, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.67(br, 4H), 2.00-2.20 (m, 8H), 3.33 (br, 2H), 3.68 (br, 2H), 5.59 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.97 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 31.2.
TH 2983
3-[(피페리딘-1-일)카본일]페놀(135mg)로 시작. 1HNMR (CDCl3) δ: 1.51 (br, 2H), 1.66(br, 4H), 2.10-2.20 (m, 8H), 3.32 (br, 2H), 3.68 (br, 2H), 5.14 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.98 (d, 1H). 31PNMR (CDCl3) δ: 32.0.
TH 2984
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.3 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.22 - 1.85 (m, 12H), 1.58 (d, 3H).
TH 2985
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.2 - 15 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.1 - 7.0 (m, 2H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 3.6 - 3.45 (m, 2H), 3.3 - 3.2 (m, 2H), 2.22 - 2 (m, 8H), 1.57 (d, 3H) 1.46 - 1.4 (m, 6 H).
TH 2991
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.5 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.38 (dt, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 8H), 1.57 (d, 3H).
TH 2992
1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 7.3 - 7.22 (m, 3H), 7.2 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 7.0 (m, 3H), 7.08 -6.9 (m, 3H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.22 - 2.0 (m, 8H), 1.58 (d, 3H).
TH 2993
1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.14 (dd, 3H), 7.06 (d 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 4.3 - 3.9 (m, 4H), 3.2 - 2.9 (m, 4H), 2.22 - 2.02 (m, 8H), 1.62 (d, 3H).
TH 3028
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.42 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 8H), 1.44 (d, 3H).
TH 3029
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.00 (d, 2H), 2.14-2.03 (m, 8H).
TH 3030
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, 1H), 7.15 (t, 3H), 6.94 (t, 3H), 5.53 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 8H), 1.53 (d, 3H).
TH 3031
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95-6.93 (bm, 3H), 5.08 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 8H).
TH 3032
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.30-7.22 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 5.6 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 8H), 1.60 (d, 3H).
TH 3033
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.26-7.20 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.15 (d, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.22-2.00 (m, 8H).
TH 3034
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (t, 3H), 5.56 (m, 1H), 2.18-1.96 (m, 8H), 1.57 (d, 3H), 1.34 (s, 9H).
TH 3035
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.00-6.99 (m, 3H), 5.11 (d, 2H), 2.18-2.08(m, 8H), 1.33 (s, 9H).
TH 3036
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.62 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 8H), 1.59 (d, 3H).
TH 3037
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 5.17 (d, 2H), 2.20-2.00 (m, 8H).
TH 3040
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 3H), 5.61-5.58 (m, 1H), 2.22-1.81(m, 8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
TH 3041
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 3H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.2 - 1.98 (m, 8H), 1.59 (d, 3H).
TH 3042
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.58 - 7.5 (m, 4H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 5H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 2.2 - 1.98 (m, 8H), 1.59 (d, 3H).
TH 3045
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 3H), 5.61-5.58 (m, 1H), 2.22-1.81(m, 8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
TH 3050
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 3H).
실시예 2. 시험관 내 인간 종양 세포주 세포독성 분석법.
H460 비 세포 폐암 인간 종양 세포주에 대한 시험관 내 증식 데이터가 상기 화합물 표에 보고되어있다. IC50 값은 마이크로몰로 기록되며, 2시간 동안 다양한 농도에서 화합물을 노출한 후 세척하고 새로운 배지를 첨가하고, 성장 및 세포 생존가능성 염색하고 배지 단독 처리 대조군과 비교하여 얻는다.
구체적으로, 지수적으로 성장하는 세포를 96 웰 플레이트에 웰당 4 x 103 세포의 밀도로 접종하고, 테스트 화합물의 첨가 전에 24시간 동안 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 37℃에서 배양하였다. 화합물을 원하는 최종 테스트 농도의 200배에서 100% DMSO에 용해시켰다. 약물 첨가시, 화합물을 완전한 배지로 원하는 최종 농도의 4배까지 추가 희석하였다. 특정된 농도의 50μl의 화합물의 분취량을 이미 150μl의 배지를 함유하는 미세적정 웰에 첨가하여, 보고된 최종 약물 농도를 생성하였다. 약물 첨가 후, 플레이트를 37℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 추가 2시간 동안 배양한 다음, 약물을 씻어 내고 새로운 배지를 첨가하고 플레이트를 37℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 추가 70시간 동안 배양하였다. 이 배양의 종료시에, 알라마블루(AlamarBlue) 분석법을 사용하여 생존가능한 세포를 정량화하였다. 프리즘(Prism) 소프트웨어(Irvine, CA)를 사용하여 50% (IC50)의 성장 억제를 초래하는 약물 농도를 계산하고 결과를 표에 나열하였다.
위의 H460 데이터는 단지 2시간 노출 동안 다양한 화합물에 대해 낮은 나노 몰 수준에서 억제를 가진 실질적인 항종양 효과를 입증한다.
TH 2870은 또한 하기와 같이 물질 및 절차를 사용하여 상이한 암 세포주에서 테스트하였다. 10*세포 용해물 버퍼(세포 시그널링 기술, Cat. No.9803); 포유류 조직을 위한 프로테아제 억제제 칵테일(Sigma, Cat. No. P8340); 세린/트레오닌 포스파타아제 및 알칼리 포스파타아제의 L-아이소자임을 위한 포스파타아제 억제제 칵테일 (Sigma, Cat. No. P0044); 티로신 단백질 포스파타아제, 산성 및 알칼리성 포스파타아제를 위한 포스파타아제 억제제 칵테일(Sigma, Cat. No.P5726); BCA 키트 (Thermo, Cat. No.23225); 일차 항체, 생쥐 단클론 AKR1C3 항체(클론 NP6.G6.A6; 시그마-알드리치); 일차 항체, α-튜불린(클론 B-5-1-2; 시그마-알드리치); 이차 항체, 염소-항-생쥐 IgG HRP 접합체(A4416; 시그마-알드리치)를 사용하였다. 세포는 양호한 상태로 2세대 계대되었으며 분해되었다. 적절한 수의 세포를 6cm 세포 배양 접시에 접종하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 세포를 80% 밀도로 성장시켰을 때, 접시를 배양기에서 꺼냈다. 배지를 흡인하고, 얼음 냉각 PBS로 2회 세척하고, 잔류 PBS를 제거하였다. 적당한 양의 얼음 냉각 1* 세포 용해물을 첨가하고 얼음 위에서 10분 동안 배양하였다. 세포 용해물을 얼음 속에서 냉각된 원심관에 옮기고, 4℃, 12,000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 상등액을 다른 미세 원심관으로 옮겼다. 세포 용해물을 10* 세포 용해물로 희석하고 포유류 조직을 위한 프로테아제 억제제 칵테일(시그마, # P8340), 세린/트레오닌 포스파타아제 및 알칼리 포스파타아제의 L-아이소자임을 위한 포스파타아제 억제제 칵테일 (Sigma, Cat. No. P0044); 티로신 단백질 포스파타아제, 산성 및 알칼리성 포스파타아제를 위한 프로테아제 억제제 칵테일을 첨가하였다. 단백질 정량을 위한 BCA 단백질 정량 키트를 1* 세포 용해물과 함께 사용하여 세포 용해물을 같은 농도로 희석시켰다. 상응하는 샘플을 5* SDS-로딩 버퍼에 첨가하고, 85℃로 10분 동안 가열하고, 간단히 원심 분리하였다. 샘플을 -20℃에서 저장하거나 단백질 전기영동에 직접 사용하였다. 이들 샘플을 표준 관행에 따라 전기영동하고, 막에 옮기고, 일차 항체 및 이차 항체를 제조자의 지시에 따라 도포하였다. 오딧세이 적외선 레이저 이미징 시스템을 사용하여 신호를 스캔하였다.
그 결과를 도 1 및 2에서 아래 나타내었고 다음 표에 나열하였다.
TH2870 민감도는 간암 세포에서 AKR1C3 발현과 상관이 있다
세포주 발현 RelIC50(μM) 최대 억제 %
C3A ╋╋╋╋ 0.0071 98.1
Hep G2 ╋╋╋╋ 0.0055 98.9
SNU-387 ╋╋╋╋ 0.0422 102.8
SNU-449 ╋╋╋╋ 0.0400 99.6
SNU-475 ╋╋╋╋ 0.0080 100.4
LIC-0903 ╋╋╋╋ 0.0819 96.3
LIXC-003 ╋╋╋╋ 0.0054 44.6
LIXC-012 ╋╋╋╋ 0.0274 87.1
LIXC-086 ╋╋╋╋ 0.0410 92.8
LIXC-011 ╋╋╋╋ 0.0408 97.4
HCCC-9810 ╋╋╋╋ 0.0292 95.4
JHH-7 ╋╋╋ 0.1074 69.8
PLC/PRF/5 ╋╋╋ 0.4745 53.3
LIXC-002 ╋╋╋ 0.0560 99.1
LIXC-004 ╋╋╋ 0.0313 83.6
LIXC-006 ╋╋╋ 0.1156 71.7
HLE ╋╋ 0.0842 80.5
LIXC-066 ╋╋ 0.0941 75.4
HuCCT1 ╋ 0.1252 66.7
SNU-423 ╋ >1 43.3
Hep 3B2.1-7 / >1 8.1
HLF / >1 22.5
SNU-182 / >1 19.4
SNU-398 / >1 15.3
SK-HEP-1 / >1 44.3
췌장암 세포주에서 TH2870 민감도
22RV1 Vcap DU145 PC-3 LNCap MDA-Pca-2b NCI-H660
0.0019 0.0152 0.0429 0.1612 0.1616 >0.3 >0.3
실시예 3. 생체 내 인간 종양 이종이식 모델 및 항종양 활성.
비 소세포 폐암 H460, 비 소세포 폐암 A549, 흑색종 A375 모델 및 신장 세포 암종 786-O를 사용하는 4종의 이종이식 항종양 모델을 사용하여 본 발명에서 제공되는 화합물의 효능을 입증하였다.
특정 병원체-제거 동종 암컷 누드 생쥐(nu/nu, Charles River Laboratories)를 사용하였다. 생쥐에게 음식과 물을 자유롭게 주고 마이크로아이솔레이터 케이지에 수용하였다. 4 내지 6주령 동물은 실험 당시 마이크로 칩(Locus Technology, Manchester, MD, USA)에 의해 확인되었다. 모든 동물 연구는 Threshold Pharmaceuticals, Inc.의 기관 동물 관리 및 사용위원회의 승인을 받았다.
모든 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC, Rockville, MD, USA)으로부터 입수하였다. 세포를 10% 태아 소 혈청으로 제시된 배지에서 배양하고 37℃에서 5% CO2 가습 환경으로 유지시켰다.
세포를 마트리겔(Matrigel)(H460에서 30%를 제외하고는 50%)과 혼합하고 생쥐 당 0.2 ml를 동물의 옆구리 영역에 피하이식하였다. 종양 크기가 100-150 250 mm3에 이르면 생쥐를 10마리의 생쥐/그룹으로 실험군 또는 비히클 그룹으로 무작위 추출하고 치료를 시작했다(1일). 테스트된 화합물을 D5W 중 5% DMSO에서 제형화하였다. 실시예에서 사용된 처방은 IP, QDx5/wk(5일간 지속, 2일간 멈춤)를 총 2주기 동안 한 주기; IP, 한 번; IP, 총 3주간 매주; 및 IV, 3주 동안 매주를 포함한다. 종양 성장과 체중을 일주일에 두 번 측정하였다. 종양 체적은 (길이 x 폭 2)/2로 계산되었다. 약물 효능을 종양 성장 억제(TGI) 및 종양 성장 지연(TGD)으로 평가하였다. TGI는 (1-ΔT/ΔC) × 100으로 정의하였으며, ΔT/ΔC는 치료군과 대조군의 종양 부피의 평균(또는 그룹 내 편차가 비교적 큰 경우, 중앙값) 변화의 비율을 나타내었다. TGD는 대조군과 비교하여 치료된 종양이 500mm3 또는 1000mm3에 도달하는 추가 일수로서 계산되었다. 개별 종양 크기가 2000mm3 이상에 도달하거나 그룹의 평균 종양 체적이 1000mm3를 초과하면 동물을 도살했다. 데이터는 평균±SEM으로 표현된다. 분석을 위해 Dunnett 사후 비교 테스트(GraphPad Prism 4) 또는 투-테일드 스튜던트(two-tailed student's) t-테스트를 사용하여 일방 분산 분석을 사용하였다. P 수준 <0.05는 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
실시예 4. 생체 내 효능 결과:
실시예 4-A.
본 발명에 제공된 화합물을 생체 내 인간 종양 이종이식 모델에서 테스트하고 젬시타빈, 넵-파클리탁셀과 같은 표준 화학요법 제제와 비교하였다. 하기 실험은 H460 비 소세포 폐암 이종이식 종양에 본 발명에 제공된 화합물의 항종양 효과를 입증한다. 화합물을 다음과 같이 투여하였다: 매일 IP 투여: 1일에 100mm3 종양에서 시작하여 5일 투여 후 2일 쉬고 5회 추가 투여(그룹 평균 종양 체적 당 10마리의 동물). 일부 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물은 생쥐 효소에 의해서가 아니라 인간에 의해 활성화되는 것으로 고려된다. 항종양 효과 및 투여 안전성은 아래의 도 3-20에 그래프로 예시된다.
그룹 TGI TGD 500 TGD 1000 최대 BW 손실 %
그룹 1:비히클 　 　 　 0.0%
그룹 2: GEM 60mg/kg ip Q3Dx5 42.7% 7 7 4.9%
그룹 7: TH2768 40mg/kg ip QDx5/wkx2wks 104.1% 56 62 4.0%
그룹 13: TH2768 (40mg/kg ip QDx5/wkx2wks) + CPT-11 (10mg/kg ip QDx5/wkx2wks) 104.8% 55 59 5.4%
이 연구 이전에 TH2768을 효능 연구와 동일한 투약 프로토콜(매일 IP 5일 투여 후 2일 쉬고 5일 투여)으로 독성에 대해 CD1 생쥐에서 테스트하였다. 최대 내약량이 결정되었고 여기서 생쥐의 평균 체중 감량이 5% 미만이었고 20% 초과 손실된 생쥐는 없었다. 이 투여량을 다음 효능 연구에 사용하였다. H460 연구에서 단일 요법으로 TH-2768의 항종양 효과가 젬시타빈의 효과보다 우수하다.
실시예 4-B.
본 발명에 제공된 화합물의 항종양 효과는 A 549 비 소세포 폐 이종이식 모델에서 화학요법제인 티오테파(thiotepa)와 비교하여 결정되었다. 투여량은 다음과 같았다. 매일 IP 투여: 1일에 110mm3 종양에서 시작하여 5일 투여 후 2일 쉬고 5회 추가 투여(그룹 평균 종양 체적 당 10마리의 동물). 항종양 효과 및 투여 안전성은 아래에 그래프로 예시된다.
그룹 TGI TGD 500 최대 BW 손실 %
그룹 1:비히클 　 　 0.0%
그룹 2: Thio-TEPA 2.5mg/kg ip QDx5/wkx2wks 68.3% 26 0.4%
그룹 3: Thio-TEPA 1.25mg/kg ip QDx5/wkx2wks 56.1% 17 0.0%
그룹 4: TH2660 10mg/kg ip QDx5/wkx2wks 60.7% 20 3.3%
그룹 6: TH2768 80mg/kg ip QDx5/wkx2wks 104.4% >72 4.8%
그룹 7: TH2768 40mg/kg ip QDx5/wkx2wks 100.6% >72 0.0%
그룹 8: TH2850 20mg/kg ip QDx5/wkx2wks 88.1% >72 7.4%
그룹 9: TH2850 10mg/kg ip QDx5/wkx2wks 94.3% 70 0.9%
그룹 10: TH2852 10mg/kg ip QDx5/wkx2wks 95.1% >72 0.0%
그룹 11: TH2870 20mg/kg ip QDx5/wkx2wks 102.3% >72 1.6%
그룹 12: TH2889 10mg/kg ip QDx5/wkx2wks 90.1% 62 1.1%
상기한 바와 같이 CD1 생쥐에서 독성 테스트를 먼저 실시하여 투여량을 선택하였다. 화합물은 티오테파에 대해 테스트하였다.
실시예 4-C.
그의 연구는 A375 흑색종 인간 종양 이종이식 모델을 사용하였으며, 본 발명에서 제공된 다양한 화합물을 티오테파 및 승인된 항 흑색종 약물인 넵-파클리탁셀과 비교하였다. 항종양 효과 및 투여 안전성은 아래에 그래프로 예시된다.
그룹 TGI TGD 500 TGD 1000 최대 BW 손실 %
그룹 1:V비히클,qdx5x2,ip 　 　 　 0
그룹 2:티오테파,2.5mpk,qdx5x2,ip 16.6% 3 2 0
그룹 4:아브락센,30mpk,2x/wkx2,iv 47.4% 9 10 0
그룹 5:TH2768,40mpk,qdx5x2,ip 36.7% 7 7 0
그룹 6:TH2850,10mpk,qdx5x2,ip 2.7% -2 0 2.8
그룹 7:TH2852,10mpk,qdx5x2,ip 12.4% 3 1 2.6
그룹 8:TH2870,20mpk,qdx5x2,ip 98.0% 24 >18 0
그룹 9:TH2873,40mpk,qdx5x2,ip 65.0% 12 11 0
그룹 10:TH2888,10mpk,qdx5x2,ip 37.3% 6 6 4.8
그룹 11:TH2889,10mpk,qdx5x2,ip 75.6% 13 15 0
그룹 12:TH2890,10mpk,qdx5x2,ip 58.4% 10 10 6.3
실시예 4-D.
화합물을 다른 A549 모델에서 테스트하였다. 화합물을 다음과 같이 투여하였다. 매일 IP 투여: 1일에 100mm3 종양에서 시작하여 5일 투여 후 2일 쉬고 5회 추가 투여(그룹 평균 종양 체적 당 10마리의 동물). 항종양 효과 및 투여 안전성은 아래에 그래프로 예시된다.
그룹 TGI TGD 500 최대 BW 손실 % 치사
독성
그룹 1:비히클 　 　 0.9% 0
그룹 2: TH2870 20mg/kg IP QDx5/wkx2wks 95.0% >85 0.3% 0
그룹 3: TH2883 10mg/kg IP QDx5/wkx2wks 93.5% >85 15.8% 5
그룹 4: TH2911 10mg/kg IP QDx5/wkx2wks 88.7% 63 11.1% 0
그룹 5: TH2931 5mg/kg IP QDx5 NA NA 25.0% 10
그룹 6: TH2952 20mg/kg IP QDx5/wkx2wks 91.8% 70 1.2% 1
그룹 7: TH2953 40mg/kg IP QDx5/wkx2wks 93.8% 64 1.6% 0
그룹 8: TH2955 40mg/kg IP QDx5/wkx2wks 78.9% 47 0.6% 1
그룹 9: TH2958 5mg/kg IP QDx5/wkx2wks 77.9% 44 2.1% 0
그룹 10: TH2870 40mg/kg IV 2/wkx2wks 98.6% >85 2.0% 1
실시예 4-E.
화합물 TH-2768을 신장 세포 암종 786-O 모델에서 테스트하였다. 화합물을 다음과 같이 투여하였다. 매일 IP 투여: 1일에 220mm3 종양에서 시작하여 5일 투여 후 2일 쉬고 5회 추가 투여(그룹 평균 종양 체적 당 10마리의 동물). 항종양 효과 및 투여 안전성은 아래에 그래프로 예시된다.
그룹 TGI 최대 BW 손실 %
그룹 1: 비히클 　 0.5%
그룹 2: TH2768,40mpk,ip,qdx5/wkx2 73.0% 0.0%
그룹 5: 수니티닙,40mpk,po,qdx5/wkx2 67.8% 0.3%
그룹 8: 수니티닙 +TH2768 84.4% 2.3%
실시예 4-F.
화합물 TH-2953 및 TH-3040을 H460 모델에서 테스트하였다. 화합물을 하기와 같이 투여하였다. 투여량 의존성 TH-2953를 매일 IP와 비교하여, 6.25부터 100mg/kg까지, 1회 IP 투여하였다: 1일에 100mm3 종양에서 시작하여 5일 투여 후 2일 쉬고 5회 추가 투여(그룹 평균 종양 체적 당 10마리의 동물). TH-3040을 1회 IP 투여하였다. 항종양 효과 및 투여 안전성은 아래에 그래프로 예시된다.
그룹 TGI TGD 500 TGD 1000 최대 BW 손실 %
그룹 1: 비히클 　 　 　 0.0%
그룹 2:TH-2953,100mpk,ip,1회 97.7% 24 27 0.0%
그룹 3:TH-2953,50mpk,ip,1회 90.4% 19 19 0.0%
그룹 4:TH-2953,25mpk,ip,1회 86.1% 18 20 0.2%
그룹 5:TH-2953,12.5mpk,ip,1회 78.2% 18 21 0.0%
그룹 6:TH-2953,6.25mpk,ip,1회 72.2% 16 17 0.0%
그룹 7:TH-2953,40mpk,ip,QDx5/wkx2ks 105.8% 54 65 0.0%
그룹 8:TH-3040,100mpk,ip,1회 93.7% 20 23 0.0%
그룹 9:TH-3040,25mpk,ip,1회 80.5% 17 17 1.3%
실시예 4-G.
화합물 TH-3040 및 TH-3045를 H460 모델에서 테스트하였다. 화합물을 하기와 같이 투여하였다. 투여량 의존성 TH-3040 또는 TH3045를 1일에 100mm3 종양에서 시작하여, 5부터 45mg/kg까지, 3주 동안 매주 IP 투여하였다(그룹 평균 종양 체적 당 10마리의 동물). 항종양 효과 및 투여 안전성은 아래에 그래프로 예시된다.
그룹 TGI TGD500 최대 BW 손실
그룹 1: 비히클,ip,Q7Dx3 　 　 　
그룹 2: TH-3040,5mpk,ip,Q7Dx3 103.5% 40 2.5%
그룹 3: TH-3040,15mpk,ip,Q7Dx3 104.3% 60 1.0%
그룹 4: TH-3040,45mpk,ip,Q7Dx3 106.4% 66 0.0%
그룹 5: TH-3045,5mpk,ip,Q7Dx3 104.0% 48 0.0%
그룹 6: TH-3045,15mpk,ip,Q7Dx3 104.8% 70 2.8%
그룹 7: TH-3045,45mpk,ip,Q7Dx3 106.3% 86 2.4%
실시예 4-H.
화합물 TH-3040을 H460 모델에서 테스트하였다. 화합물을 하기와 같이 투여하였다: 넵-파클리탁셀과 비교하여, 1일에 100mm3 종양에서 시작하여, 5 또는 1.5mg/kg, 3주 동안 매주 IP 투여하였다(그룹 평균 종양 체적 당 10마리의 동물). 항종양 효과 및 투여 안전성은 아래에 그래프로 예시된다.
그룹 TGI TGD500, 일 (vs. 비히클) TGD1000, 일 (vs. 비히클) 최대 BW 손실 %
그룹 1:비히클 　 　 　 0.0%
그룹 6: TH3040 5mg/kg, ip, Q7Dx3 101.9% 36 41 5.2%
그룹 7: TH3040 1.5mg/kg, ip, Q7Dx3 80.6% 15 19 7.2%
그룹 11: ABX 30mg/kg, iv, 2/wkx2wks 49.7% 9 10 11.6%
그룹 12: ABX 10mg/kg, iv, 2/wkx2wks -12.5% -2 -1 1.2%
실시예 4-I.
화합물 TH2870을 H460 모델에서 테스트하였다. 화합물을 하기와 같이 투여하였다: 도세탁셀과 비교하여, 1일에 2500mm3 종양에서 시작하여, 5 또는 1.5mg/kg, 3주 동안 매주 IP 투여하였다(그룹 평균 종양 체적 당 10마리의 동물). 항종양 효과 및 투여 안전성은 아래에 그래프로 예시된다.
그룹 TGI TGD500, 일 (vs. 비히클) TGD1000, 일 (vs. 비히클) 최대 BW 손실 %
그룹 1: 비히클 　 　 　 0.0%
그룹 2: TH2870 1.5mg/kg iv, Q7Dx3 100.0% 18 18 7.6%
그룹 3: TH2870 5mg/kg iv, Q7Dx3 121.3% 36 38 7.6%
그룹 4: TH2870 15mg/kg iv, Q7Dx3 121.6% 49 50 5.8%
그룹 5: 도세탁셀 10mg/kg, iv, Q7Dx3 51.3% 6 9 12.4%
종합하여 보면, 이들 연구는 표준 화학요법제에 비해 4개의 상이한 종양 세포주에서 현저한 항종양 효능을 입증한다.
실시예 5. 알도케토 환원효소, AKR1C3에 의한 TH2870의 약물동력학 및 활성화.
재조합 인간 AKR1C3을 2mM NADPH를 함유하는 인산염 완충 식염수(PBS), pH 7.4(37℃)에서 25㎍/mL로 희석하였다. 30% 메탄올/70% 물 중 TH2870 또는 프로게스테론(양성 대조군)을 5μM의 최종 농도로 반응 혼합물에 첨가하고 37℃에서 120분 동안 배양하였다. 120분까지 여러 번, 50㎕의 반응 혼합물을 취하여 내부 표준물질로서 프로프라놀롤을 함유하는 200㎕의 아세토나이트릴을 첨가하고, 와류-혼합하고 10분 동안 원심분리하였다. 생성된 상청액(5㎕)을 % 잔존 TH2870 및 프로게스테론의 정량을 위해 LC/MS/MS에 주입하였다. 화합물을 두 번 테스트하였다.
시간 % 잔존
분 TH2870 프로게스테론
0 100% 100%
15 0.232% 70.8%
30 0.0101% 49.2%
60 0.00% 20.1%
90 0.00% 10.6%
120 0.00% 6.40%
위의 데이터는 AKR1C3의 존재하에서 TH2870의 급속한 소실을 보여 주지만 알려진 기질인 프로게스테론은 천천히 감소한다는 것을 입증한다.단일 정맥 내 투여량(5 mg/kg) 및 단일 복강 내 투여량(10 mg/kg) 이후 CD-1 생쥐에서 TH2870의 약물동력학을 측정하였다.
경로 IV IP
투여량(mg/kg) 5 10
Tmax(min) 2.00 5.00
Cmax(μg/mL) 6.79 4.02
반감기(min) 6.56 9.00
AUC(μg-min/mL) 57.8 43.5
Cl(L/min/kg) 0.0865 --
Vss(L/kg) 0.668 --
TH2870의 약물동력학은 A549(비 소세포 폐), A375(흑색종) 및 786-O(신장 세포) 인간 종양 이종이식 모델을 20mg/kg 단일 복강 투여 후 Mouse/Nu-Foxn 1nu NU/NU 생쥐에서 측정하였다. 뇌, 간 및 종양에서 TH2870 농도는 혈장 농도의 일부에 지나지 않았고, 0.79%(뇌) - 32.6%(간)의 범위에 있었다. A375 및 786-O 이종이식 모델에서 TH2660의 농도는 종양 및 간에서 TH2870보다 ~24-29배 및 ~15-19배 더 높았으며 간과 비교하여 종양에서 TH2870의 우선적 활성화를 암시한다. A549 이종이식에서, 간암에 비해 종양에서 TH2870의 각각 ~148배 및 ~13배 더 큰 활성화가 나타났다.
　 TH2870 TH2660
　 A549 A375 786-O A549 A375 786-O
Tmax(min) 5.00 5.00 5.00 5.00 15.0 15.0
Cmax(μg/mL) 5.01 3.41 6.06 0.142 0.159 0.191
반감기(min) 11.3 14.7 12.3 28.4 30.2 10.6
AUC(μg-min/mL) 94.1 57.7 64.8 9.55 9.03 32.9
TH2873, TH2883, TH2888, TH2890, TH2901 및 TH2926의 약물동력학은 단일 복강 내 투여 후에 CD-1 생쥐에서 측정되었다.
　 TH2873 TH2883 TH2888 TH2889 TH2890 TH2901 TH2926
Tmax(min) 5.00 15.0 5.00 5.00 5.00 5.00 15.0
Cmax(μg/mL) 8.43 7.57 5.81 2.48 2.73 5.12 8.34
반감기(min) 8.81 23.4 10.9 10.3 5.49 12.1 34.2
AUC(μg-min/mL) 126 545 96.3 35.9 36.8 155 579
TH2873, TH2883, TH2888, TH2890, TH2901 및 TH2926의 단일 복강 투여 후에 활성 대사물인 TH2660의 약물동력학은 아래에 나타내어진다.
　 TH2873 TH2883 TH2888 TH2889 TH2890 TH2901 TH2926
Tmax(min) 5.0 30.0 30.0 30.0 15.0 30.0 30.0
Cmax(μg/mL) 9.85 0.147 0.3367 0.277 0.455 0.265 0.038
반감기(min) 9.80 41.6 17.8 15.4 15.2 20.4 88.6
AUC(μg-min/mL) 125 11.7 20.6 15.8 17.8 15.3 5.06
TH2953의 약물동력학은 두 비 소세포 폐 인간 종양 이종이식 모델을 가진 Mouse/Nu-Foxn 1nu NU/NU 생쥐에서 측정되었다.
　 A549 H460
투여량(mg/kg) 10 40 10
Tmax(min) 30.0 30.0 15.0
Cmax(μg/mL) 0.149 14.8 2.33
반감기(min) 100.00 91.3 142
AUC(μg-min/mL) 266 2341 444
TH2953의 단일 복강 투여 후에 활성 대사물인 TH2660의 약물동력학은 아래에 나타내어진다.
　 A549 H460
투여량(mg/kg) 10 40 10
Tmax(min) 15.0 60.0 NC
Cmax(μg/mL) 0.0202 0.0960 0.00
반감기(min) NC 9.69 NC
AUC(μg-min/mL) 2.94* 39.8 0.00
*AUClast
A549 및 H640, A549에 대해 10 및 40mg/kg 및 H460에 대해 10mg/kg의 단일 복강 투여 후, 뇌, 간 및 종양에서 TH2953 농도는 A549 종양 이종이식에서 혈장 농도의 55.0-73.8%, 297-541% 및 2.08-8.34%이었다. H460 이종이식 모델에서, TH2660의 농도는 종양 및 간에서 TH2953보다 ~ 9.6배 및 ~ 2배 더 높았으며, 이는 간과 비교할 때 종양에서의 우선적 활성화를 암시한다. A549 이종이식에서, TH2953의 우선적 활성화는 종양의 TH2660 농도가 TH2953보다 ~5-7배 더 높았으나 간에서 단지 ~13-15%이었으므로 더 두드러졌다.
본 발명은 특정 양태, 실시태양, 및 선택적 특징들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 그러한 양태, 실시태양, 및 선택적 특징들의 수정, 개선 및 변형이 당업자에 의해 참조될 수 있다는 것을 이해해야 하며, 그러한 수정, 개선 및 변형이 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 본 명세서에서 광범위하고 일반적으로 기술되었다. 일반적인 개시 내용에 속하는 더 좁은 종 및 하위 전제 군도 각각 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬 그룹으로 설명되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 그룹의 멤버의 개별 구성원 또는 서브 그룹의 관점에서 기술됨을 인식할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물
    Figure 112021007036722-pat00022

    또는 약학적으로 허용가능한 염:
    여기서,
    X10은 O이고;
    A는 -N=CR1R2이고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, CN, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이고;
    각각의 X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R은 수소, 또는 C1-C6 알킬이고;
    T는 OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2, OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2, OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2), OP(Z1)(N(CH2)2)2, 또는 OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2이며, 여기서 Z1은 O 또는 S이며, X1은 Cl, Br 또는 OMs이고;
    여기서 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은, 옥소, 할로, -CN, NO2, -N2 +, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR100SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클일, C6-C12 아릴 및 C2-C12 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1가 치환기, 또는 -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)2-O-, 및 이의 1-4 메틸 치환된 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2차 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R100, R101, 및 R102는 독립적으로 수소; C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클일; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴; 또는 R101 및 R102는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5-7원 헤테로사이클을 형성하며; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴은 1-3개의 할로, 1-3개의 C1-C6 알킬, 1-3개의 C1-C6 할로알킬 또는 1-3개의 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z1은 O인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    T는 OP(O)(N(CH2CH2))2, OP(O)(NHCH2CH2Cl)2, OP(O)(NHCH2CH2Br)2, 또는 OP(O)(NH2)(N(CH2CH2Cl)2)인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Z는 수소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X는 수소인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Y는 수소 또는 할로인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R은 수소인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R은 C1-C6 알킬인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R은 메틸인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화합물은
    Figure 112021007036722-pat00024

    로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학적으로 허용가능한 조성물.
  12. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 및 선택적으로 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112021007036722-pat00025

    여기서 L은 이탈기이며, 나머지 변수는 제 1 항에서 정의된 것과 같고,
    화학식 III
    Figure 112021007036722-pat00026

    여기서 X10은 제 1 항에 정의된 것과 같다.
  13. 환자로부터 샘플을 분리하고 AKR1C3 항체를 사용하여 샘플에서 암의 종양 내 AKR1C3 환원효소 수준을 측정하는 수단; 및 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물이 투여되어야 하는지의 여부를 결정하는 수단을 포함하는 키트.
  14. 환자로부터 샘플을 분리하고 AKR1C3 항체를 사용하여 샘플에서 암의 종양 내 AKR1C3 환원효소 수준을 측정하는 수단; 및 제 11 항의 약학적으로 허용가능한 조성물이 투여되어야 하는지의 여부를 결정하는 수단을 포함하는 키트.
  15. 삭제
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