JP2022538602A - Ａｋｒ１ｃ３阻害剤およびその医学的使用 - Google Patents

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リ、アンロン
モン、ファンイン
ツァイ、シャオホン
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Abstract

本発明は、下記式の化合物および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物のＡＫＲ１Ｃ３阻害剤、およびその医学的使用を提供する。

Description

本出願は、ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤およびその医学的使用に関する。
高度に発現されたアルドケトレダクタ-ゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）を標的とする、当社が開発したＤＮＡアルキル化剤、癌を治療するための化合物のプロドラッグ（ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１号、国際公開第２０１６／１４５０９２号；ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２１１４号、国際公開第２０１７／０８７４２８号）は、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＫＲ１Ｃ３の作用下で特異的に代謝的に活性化される。例えば、ＴＨ－２８７０のＳ立体配置であるＡＳＴ－３４２４が例示される：
Figure 2022538602000001
 。
高度に発現されたアルドケト還元酵素ＡＫＲ１Ｃ３を標的とする、プロドラッグの形態のＤＮＡアルキル化剤は、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＫＲ１Ｃ３に結合し、次いで代謝反応を起こし、最終的には細胞毒性のあるＤＮＡアルキル化剤となる。
研究開発中にこのような化合物の個々の基置換を行う試みにおいて、フェニル環上のニトロ基のパラ位のベンジルの炭素原子に結合しているものが、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１号、国際公開第２０１６／１４５０９２号；ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２１１４号、国際公開第２０１７／０８７４２８号；ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２５６６５号、国際公開２０１６／１６１３４２号に記載されているような細胞毒性のあるアルキル化剤と類似していない場合、前記化合物がＡＫＲ１Ｃ３の酵素活性を阻害する能力を示すことを発見した。そこで、研究開発チームは、新しい化学構造の一連のＡＫＲ１Ｃ３阻害剤を設計し、合成した。
この目的のために、本出願は、以下の技術的解決策を提供する。
下記式の化合物および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物：
Figure 2022538602000002
 であって、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、重水素、アリールまたはＺ－置換アリール、ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり；またはＲ３が－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯ－Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７であって、Ｒ６およびＲ７は、Ｎと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、シアノまたはイソシアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、３～７員複素環ラジカルまたはＺ－置換３～７員複素環ラジカルを形成し；
ａが、０、１、２または３であり；
Ｘが、ＣまたはＮであり；
上記化学式において、Ｒ3は、ベンゼン環またはピリジン環の異なる原子上に位置していてもよい。例えば、ａが０である場合、すなわちベンゼン環またはピリジン環上に水素が存在する場合、Ｒ3基がなくてもよく；ａが１である場合、すなわちベンゼン環またはピリジン環上の残りの２個（ピリジン環の場合）または３個（ベンゼン環の場合）の水素原子が１個のＲ3基で置換されている場合、Ｒ3基は１個でもよく；ａが２である場合、すなわちベンゼン環またはピリジン環上の残りの２個（ピリジン環の場合）または３個（ベンゼン環の場合）の水素原子が２個のＲ3基で置換されている場合、Ｒ3基は２個でもよく；ａが３である場合、すなわちフェニル環上の３個の水素原子が３個のＲ3 基で置換されている場合、Ｒ3基は３個でもよい。
Ｙが、ＯまたはＳであり；
Ｃｘが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換４～１５員複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環、および－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＯＣＯＲ６、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、－ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリール、および７～１５員縮合環からなる群より選択され；Ｒ６およびＲ７はＮと共に４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
Ｌが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＯＣＯＯ－、－ＮＲ６ＣＯ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲ６ＳＯ２－、－ＯＣＯＮＲ６－、四級アンモニウム、およびスルホン酸基－ＯＳＯ２からなる基から選択され；
Ｃｙが、水素、重水素、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、およびＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｃｙが、
Figure 2022538602000003
 からなる群から選択され；または
Ｃｙが、２つのＯＲ６と
Figure 2022538602000004
 中のＰ原子によって形成される５～１０員環基、
Figure 2022538602000005
 中のＰ原子とＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７によって形成される５～１０員環基、および２つのＮＲ６Ｒ７と
Figure 2022538602000006
 中のＰ原子によって形成される５～１０員環基からなる群から選択され；
－Ｌ－Ｃｙが、Ｈ原子を失った後にこれらのホスホロアミド酸アルキル化剤の残基を除外し：（－Ｐ（Ｚ１）（ＮＲ９ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２、－Ｐ（Ｚ１）（ＮＲ９ ２）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２）、－Ｐ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１））２または－Ｐ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２）２、ここでＲ９は、各々独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキル、または２つのＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７員ヘテロシクリルを形成し、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＯＭであり、－Ｌ－Ｃｙは－ＯＨまたは－ＳＨを除外し；
置換基Ｚが、ハロゲン原子、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは置換アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたは置換アルコキシ、Ｃ２－Ｃ３アルケニルまたは置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、芳香環、複素環、芳香族複素環および縮合環、または、置換芳香環、複素環、または芳香族複素環および縮合環であり、置換のパターンは単一置換－またはジェミナル二置換であり；
Ｃｚ基が、対応するＣ－Ｎ、Ｐ－ＮまたはＳ－Ｎ結合が切断されるように加水分解酵素によって加水分解され得るＣ－、Ｐ－、Ｓ－含有基である化合物および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物。
下記式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物：
Figure 2022538602000007
 または、ｉｎ ｖｉｖｏで上記化合物Ｉ－３に変換できるプロドラッグであって、
式中、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、重水素、アリールまたはＺ－置換アリール、ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり；またはＲ３が、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯ－Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７であって、Ｒ６およびＲ７はＮと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり；またはＲ４およびＲ５が、それぞれ－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＯＣＯ－Ｒ６、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、またはＲ４およびＲ５は、それが結合しているベンゼン環上の原子と共に、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環を形成し、Ｒ６およびＲ７はＮと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、シアノまたはイソシアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、３～７員複素環ラジカルまたはＺ－置換３～７員複素環ラジカルを形成し、Ｒ６およびＲ７はＮと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
Ｙが、ＯまたはＳであり；
Ｃｘが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換４～１５員複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環、および－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＯＣＯＲ６、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、－ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環ラジカル、５～１５員複素環ラジカル、および７～１５員縮合環からなる群より選択され、およびＲ６およびＲ７は、Ｎと共に４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
Ｌが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＯＣＯＯ－、－ＮＲ６ＣＯ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲ６ＳＯ２－、－ＯＣＯＮＲ６－、四級アンモニウム、およびスルホン酸基－ＯＳＯ２からなる基から選択され；
Ｃｙが、水素、重水素、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、およびＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｃｙが、
Figure 2022538602000008
 からなる群から選択され；または
Ｃｙが、２つのＯＲ６と
Figure 2022538602000009
 中のＰ原子によって形成される５～１０員環基、
Figure 2022538602000010
 中のＰ原子とＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７によって形成される５～１０員環基、および２つのＮＲ６Ｒ７と
Figure 2022538602000011
 中のＰ原子によって形成される５～１０員環基からなる群から選択され；
上記のＨ－Ｌ－Ｃｙはリン酸アルキル化剤を形成せず；
置換基Ｚが、ハロゲン原子、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは置換アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたは置換アルコキシ、Ｃ２－Ｃ３アルケニルまたは置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、芳香環、複素環、芳香族複素環および縮合環または置換芳香環、複素環、または芳香族複素環および縮合環であり、置換のパターンは単一置換－またはジェミナル二置換であり；
Ｃｚ基が、対応するＣ－Ｎ、Ｐ－ＮまたはＳ－Ｎ結合が切断されるように加水分解酵素によって加水分解され得るＣ－、Ｐ－、Ｓ－含有基である、つまり、Ｃｚがアミノ酸残基（－ＮＨ－Ｃｚはアミノ酸ペプチド結合を形成する）、有機カルボン酸残基（－ＮＨ－Ｃｚはアミド構造を形成する）などである化合物または薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物。
ヒドロラーゼは、ＥＣ番号においてＥＣ３として分類され、分解される結合によっていくつかのサブクラスに細分される：
ＥＣ３．１：エステル結合（エステラーゼ）
ＥＣ３．２：糖（グリコシラーゼ）
ＥＣ３．３：エーテル結合
ＥＣ３．４：ペプチド結合（ペプチダーゼ）
ＥＣ３．５：Ｃ－Ｎ結合（ペプチド結合を除く）
ＥＣ３．６：無水物
ＥＣ３．７：Ｃ－Ｃ結合
ＥＣ３．８：ハロゲン結合
ＥＣ３．９：Ｐ－Ｎ結合
ＥＣ３．１０：Ｓ－Ｎ結合
ＥＣ３．１１：Ｓ－Ｐ結合
ＥＣ３．１２：Ｓ－Ｓ結合
ＥＣ３．１３：Ｃ－Ｓ結合
ヒトの生理学的環境には、上記のプロドラッグ中の－ＮＨ－Ｃｚを切断することができる多くの酵素が存在する。特に、例えば、ヒドロラーゼは加水分解によって多くの化学結合、特に、本明細書中に開示される化合物中のＣ、ＰおよびＳ原子を含有する基を切断することができる。特に、これらの化学結合およびヒドロラーゼにはＥＣ３．４：ペプチド結合（ペプチダーゼ）、ＥＣ３．９：Ｐ－Ｎ結合およびＥＣ３．１０：Ｓ－Ｎ結合が含まれ、対応する化合物にはアミド、ホスホルアミドおよびチオアミドが含まれる。
複素環およびヘテロアリールには、３員環、４員環、５員環、６員環、および７員環が含まれる。以下に例を示す。
３員環としては、エチレンオキシド、アジラン、およびエチレンスルフィドが挙げられ；
４員環としては、アゼチジン、オキサエチジン、チアエチジン、およびエチジンが挙げられ；
５員環としては、ピロリジン、ピロリン、１－ピロリン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピロ－ル、ピラゾリジン、２－ピラゾリン、イミダゾール、ピラゾール、フラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チオフェン、スルホラン、ホスフォール、オキサゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、および１，３，４－チアジアゾールが挙げられ；
６員環としては、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピラン、チオピラン、ジヒドロピリジン、モルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、１，３，５－トリアジン、および１，３，５－トリチアンが挙げられ；
７員環としては、アゼパン（アザシクロヘプタン）、オキサヘプタン、チアヘプタン、アゼピン、オキセピン、およびチエピンが挙げられる。
前記縮合環は、上記複素環とヘテロアリールとの融合、または上記複素環とヘテロアリールとシクロアルカン構造との融合と定義される。前記融合としては、単結合を介する結合の形態、または１個、２個、またはさらには３個の原子を共有する形態をとることができる。一般的な縮合環構造としては、例えば、ナフタレン、キノリン、インドール、イソインドール、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、ビフェニル、クマリン、フルオレン、ジフェニルカラン、カルバゾール、アントラセン、アクリジン、チオフェナジン、アダマンタン、アズレン、フェナントレン、アントラキノン、フラボン、およびイソフラボンが挙げられる。
上記化合物は、同位体置換化合物も含む。置換の代表的なパターンとしては、水素原子Ｈが重水素原子重水素Ｄによって置換されることが挙げられる。
特に、重水素で置換された位置は以下の式で示されるように、式ＩのＰｈ－Ｃ＊－上に位置する：
Figure 2022538602000012
 。
さらなる実施形態では、記の化合物において、塩は、塩基性塩または酸性塩である。
本明細書中に記載される化合物に関して、前記化合物は、式Ｉ－１～Ｉ－５の構造の塩の形態も含む。すなわち、本出願は、本明細書に示される化合物の薬学的に許容される塩を提供する。前記塩は、無機塩基（アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物など）と、または有機塩基（モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミンなど）と形成される化合物の塩を含む塩基性塩であってもよい。あるいは、塩は無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、またはリン酸など）と、または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸、またはクエン酸など）と形成される化合物の塩を含む酸塩であってもよい。許容される塩および化合物の溶媒和物などを選択し、調製することは、当技術分野で周知の技術である。
さらなる実施形態では、上記化合物において、前記溶媒和物は、水和物、アルコラート等である。
薬物設計および有機化学の技術分野では、前記化合物に関して、特に、ホスホラミド、アミド、アミン、塩またはエステルなどの、水などの溶媒およびエタノールなどのアルコール性溶媒に対するより良好な親和性によって反応性の高い基を有する化合物に関して、溶媒と化合物との複合体（代表的には硫酸銅水和物などの無機塩）が生成されることが多い。特に、前記化合物が、結晶化、沈殿、濃縮等によって溶媒から得られる固体である場合、前記化合物は必然的に、溶媒と組み合わされてカプセル化され、溶媒と共役する溶媒和物が生成される。本明細書中で提供される化合物は、ホスホラミド、アミド、ヒドロキシルなどの反応性基を有するので、当然、対応する溶媒和物は上記の理由および実施で生成することができる。
本明細書中に記載される化合物は、また、溶媒和物の形態で使用されてもよい。すなわち、本出願は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される溶媒和物を提供する。前記溶媒和物は水和物、アルコラートなどであり、アルコラートはエタノラートを含む。
実験により、上記化合物ＩがＡＫＲ１Ｃ３酵素を阻害する活性を有することが確認された：
Figure 2022538602000013
 。
文献調査によると、このクラスの化合物は、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の作用下で以下の代謝反応を起こす：
Figure 2022538602000014
 。
以下の３つの構造の中間体（Roger M. Phillips, Targeting the hypoxic fraction of tumours using hypoxia-activated prodrugs[J]. Cancer Chemother Pharmacol (2016) 77:441-457.DOI 10.1007/s00280-015-2920-7; Baran N, Konopleva M.Molecular Pathways:Hypoxia-activated prodrugs in cancer therapy[J].Clinical Cancer Research, 2017:clincanres.0895.2016.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0895; Cindy Cazares-Korner, Isabel M.Pires, I.Diane Swallow, et al. CH-01 is a Hypoxia-Activated Prodrug That Sensitizes Cells to Hypoxia/Reoxygenation Through Inhibition of Chk1 and Aurora A[J].ACS Chem.Biol.2013, 8(7):1451.DOI:10.1021/cb4001537; Potent and Highly Selective Hypoxia-Activated Achiral Phosphoramidate Mustards as Anticancer Drugs[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(8):2412-2420.DOI:10.1021/jm701028q; Jameson M B, Rischin D, Pegram M, et al. A phase I trial of PR-104, a nitrogen mustard prodrug activated by both hypoxia and aldo-keto reductase 1C3, in patients with solid tumors[J]. Cancer Chemotherapy & Pharmacology, 2010, 65(4):791-801.DOI:10.1007/s00280-009-1188-1; Hunter F W, Wouters B G, Wilson W R . Hypoxia-activated prodrugs: paths forward in the era of personalised medicine[J]. British Journal of Cancer, 2016.DOI:10.1038/bjc.2016.79; Pre-clinical activity of PR-104 as monotherapy and in combination with sorafenib in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Biology & Therapy, 2015, 16(4):610-622.DOI: 10.1080/15384047.2015.1017171）は、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の作用下での２回の還元の間に上記式Ｉのニトロ化合物から得ることができる
Figure 2022538602000015
したがって、３つの中間体（ニトロソ、ヒドロキシルアミン、およびアミン基）は、対応して、式Ｉのニトロ化合物と同様のＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害活性を発揮することができる。
プロドラッグ
Figure 2022538602000016
 はｉｎ ｖｉｖｏで種々の酵素（アミドヒドロラーゼ、ホスホアミドヒドロラーゼ）によって加水分解されて、対応するアミン形態、すなわち、Ｉ－３の化合物を得ることができるので、プロドラッグ１－５および１－３はｉｎ ｖｉｖｏでＡＫＲ１Ｃ３阻害剤として同様に機能する。
さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキルである。
さらなる実施形態では、それらの中で、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、重水素、またはメチルである。
さらなる実施形態では、それらの中で、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素である。
さらなる実施形態では、それらの中で、Ｃｘは－ＣＯＮＲ６Ｒ７置換フェニルであり、Ｒ６およびＲ７はＮと共に４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成しない。
さらなる実施形態では、それらの中で、Ｌは、－Ｏ－または－Ｓ－から選択される。
さらなる実施形態では、それらの中で、Ｃｙは、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはハロ置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはハロ置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはハロ置換ヘテロアリール、および７～１５員縮合環またはハロ置換縮合環からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、これらの中で、Ｃｙはフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、およびトリフルオロフェニルからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、それらの中で、Ｃｙは、
Figure 2022538602000017
 からなる群から選択される。
さらなる実施形態において、それらの中で、プロドラッグ
Figure 2022538602000018
 は、
Figure 2022538602000019
 から選択される。すなわち、この場合のプロドラッグＩ－５中のＣｚは、－ＣＯＲ６または－ＣＯＯＲ６である。
さらなる実施形態では、それらの中で、－ＮＨ－Ｃｚはホスファミド基である。
さらなる実施形態において、前記化合物は、以下の構造の化合物から選択される：
Figure 2022538602000020
ここで、前記塩は塩基性塩または酸性塩であり、溶媒和物は水和物またはアルコラートである。
文献調査により、台湾特許出願第２０１７４２８６８号公報（２０１７年１２月１６日公開、その内容は国際公開第２０１７／２０２８１７号、豪州特許出願第２０１７２６９８７１号明細書、米国特許２０１８／０３１９８０７号明細書、米国特許２０１７／０３４２０８２号明細書等にも開示されている）の開示から以下のことがわかる：
アルド－ケトレダクターゼファミリ－１メンバ－Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３、５型１７－β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７－β－ＨＳＤ５）としても知られる）は、酵素のアルド－ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）スーパーファミリーの一員であり、それはステロイドホルモン中のアルデヒド／ケト基を対応するアルコールに還元するめ、アンドロゲン、プロゲステロン、エストロゲンおよびプロスタグランジンの代謝／活性化／失活に重要な役割を果たす。
ＡＫＲ１Ｃ３は、３α－ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）、１７β－ＨＳＤ，２０α－ＨＳＤおよびプロスタグランジン（ＰＧ）Ｆシンターゼの活性を有する。ＡＫＲ１Ｃ３は、（弱いエストロゲン活性を有する）エストロンから（強力なエストロゲン活性を有する）エストラジオールへの変換、（強力な抗エストロゲン活性を有する）プロゲステロンから（弱い抗エストロゲン活性を有する）２０－α－ヒドロキシプロゲステロンへの変換およびアンドロステンジオンからテストステロンへの変換（Labrie F, Luu-The V, Labrie C, et al. DHEA and Its Transformation into Androgens and Estrogens in Peripheral Target Tissues: Intracrinology[J]. Frontiers in Neuroendocrinology, 2001, 22(3):185-212.DOI: 10.1006/frne.2001.0216）を触媒する。さらに、ＡＫＲ１Ｃ３はＰＧＨ２のＰＧＦ２αへの変換およびＰＧＤ２の１１β－ＰＧＦ２への変換を触媒するが、両者は炎症および増殖を刺激することが知られている。
さらに、ＡＫＲ１Ｃ３は、臨床的に投与されたアントラサイクリンを含む広範囲のカルボニル化合物および生体異物を代謝する可能性があることも開示されている（Bains O S, Grigliatti T A, Reid R E, et al. Naturally occurring variants of human aldo-keto reductases with reduced in vitro metabolism of daunorubicin and doxorubicin.[J]. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 2010, 335(3):533-545.DOI: 10.1124/jpet.110.173179; Novotna R, Wsol V, Xiong G, et al. Inactivation of the anticancer drugs doxorubicin and oracin by aldo-keto reductase (AKR) 1C3[J]. Toxicology Letters, 2008, 181(1):1-6.DOI:10.1016/j.toxlet.2008.06.858; Hofman J, Malcekova B, Skarka A, et al. Anthracycline resistance mediated by reductive metabolism in cancer cells: The role of aldo-keto reductase 1C3[J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2014, 278(3):238-248.DOI: 10.1016/j.taap.2014.04.027）。
ＡＫＲ１Ｃ３は子宮内膜症と密接に関連している。ＡＫＲ１Ｃ３は、子宮内膜症を含むいくつかの病理学的状態／疾患において役割を果たす。
子宮内膜症は、慢性の主にエストロゲン依存性炎症性疾患であり、子宮腔外に子宮内膜組織が存在することを特徴とする。子宮内膜症の主な症状は、慢性的な骨盤痛と不妊症である。エストロゲン（Ｅ２）欠乏は、子宮内膜症の薬理学的治療のための臨床的に証明された主要な作用機序である。全身のエストロゲンレベルのほかに、局所由来のエストロゲンが子宮内膜症病変の発症に寄与していることを証明できる証拠が増えている。最近、子宮内膜症病変における組織内エストロゲン濃度の高いことが報告されており、これは子宮内膜症においてエストロゲンが局所的に高濃度で合成されたことを示唆している
（Huhtinen K, Desai R, Stahlee M, et al. Endometrial and Endometriotic Concentrations of Estrone and Estradiol Are Determined by Local Metabolism Rather than Circulating Levels[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012, 97(11):4228-4235.DOI: 10.1210/jc.2012-1154)。従って、子宮内膜症病変における局所Ｅ２産生の阻害は、子宮内膜症の治療のための非常に魅力的な作用機序と見なされている。ＡＫＲ１Ｃ３は子宮内膜病変で大量に発現し、卵巣ではわずかにしか検出できない。(Tina Smuc, Hevir N, Martina RibicPucelj, et al. Disturbed estrogen and progesterone action in ovarian endometriosis[J]. Molecular & Cellular Endocrinology, 2009, 301(1):59-64.DOI: 10.1016/j.mce.2008.07.020）。ＣＹＰ１９Ａ１（アロマターゼ）との相乗作用において、ＡＫＲ１Ｃ３は子宮内膜症病変における局所Ｅ２産生の重要な酵素であり、それによりエストロゲン促進環境を生じ、エストロゲン感受性子宮内膜症細胞の増殖を刺激することが期待される。したがって、ＡＫＲ１Ｃ３の阻害は局所的な組織内Ｅ２レベルの低下をもたらし、それによって子宮内膜症病変の増殖を減少させるはずである。卵巣ではＡＫＲ１Ｃ３がごくわずかにしか発現しておらず、１７βＨＳＤ１が優位な卵巣ヒドロキシステロイド脱水素酵素であることから、卵巣のエストロゲン産生に対する効果は期待できない。
ＡＫＲ１Ｃ３はＰＧＦ２αシンターゼでもあり、子宮内膜症病変におけるＡＫＲ１Ｃ３のアップレギュレーションに加えて、ＰＧＦ２αのレベルが、卵巣子宮内膜症の女性に由来する同様の組織よりも、腹膜子宮内膜症の女性に由来する正所性および異所性子宮内膜の両方で有意に高かったことが示されている（Masa Sinreih, Anko M, Kene N H, et al. Expression of AKR1B1, AKR1C3 and other genes of prostaglandin F2α biosynthesis and action in ovarian endometriosis tissue and in model cell lines[J]. Chemico-Biological Interactions, 2015, 234(5-6):320-331.DOI: 10.1016/j.cbi.2014.11.009）。子宮内膜症組織におけるＰＧＦ２αは子宮内膜症患者の炎症、疼痛および増殖に寄与することが予期され、子宮内膜症病変で発現するＡＫＲ１Ｃ３は子宮内膜症組織における高い局所ＰＧＦ２ａレベルに寄与することが予期される。ＡＫＲ１Ｃ３阻害は、子宮内膜症組織のＥ２、テストステロンおよびＰＧＦ２αレベルを局所的に低下させることにより、子宮内膜症患者における増殖、疼痛および炎症を緩和する可能性がある。
ＡＫＲ１Ｃ３は多のう胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と密接に関連している。ＡＫＲ１Ｃ３は、多のう胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を含むいくつかの病的状態／疾患において役割を果たす。
ＰＣＯＳは一般的な内分泌障害であり、生殖年齢の女性の最大１０％が罹患する。それは、無排卵性不妊症、機能不全性出血、アンドロゲン過剰、高インスリン血症およびインスリン耐性、肥満およびメタボリックシンドロームと臨床的に関連している（Fang Y. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: Mechanism and implications for pathogenesis[J]. Endocrine Reviews, 1998, 18(6):774-800.DOI: 10.1210/edrv.18.6.0318）。アンドロゲン過剰症協会によって認識されているＰＣＯＳの４つの主な特徴は、排卵および月経機能不全、生化学的高アンドロゲン血症、臨床的高アンドロゲン症（例えば、ざ瘡および多毛症など）、および多のう胞性卵巣である（Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society.[J].Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4237-45.DOI: 10.1055/s-2003-43304）。ＰＣＯＳの女性の大多数は、原発性不妊症または過少月経によって、ざ瘡、多毛症、または無排卵などのアンドロゲン過剰症の臨床症状が現れる（LegroRichard S, Brzyski Robert G, Diamond Michae P, et.al, Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(2):119-129.DOI: 10.1056/nejmoa1313517）。ＰＣＯＳの女性は、耐糖能異常およびメタボリックシンドロームを起こしやすく（Taponen S, Martikainen H, Jarvelin M R. Metabolic Cardiovascular Disease Risk Factors in Women With Self-Reported Symptoms of Oligomenorrhea and/or Hirsutism: Northern Finland Birth Cohort 1966 Study[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2004, 89(5):2114-8.DOI:10.1210/jc.2003-031720）、心血管疾患の関連危険因子があり、将来の心血管イベントのリスクが高まる可能性がある（Mani H, Levy MJ, Davies MJ, et al. Diabetes and cardiovascular events in women with polycystic ovary syndrome; a 20-year retrospective cohort study[J].Clin Endocrinol, 2013, 78(6):926-934.DOI: 10.1111/cen.12068）。高アンドロゲン血症、多毛症および／または高アンドロゲン血症は本症候群の重要な要素であり、ＰＣＯＳの診断に必須である（Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society.[J].Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4237-45.DOI: 10.1055/s-2003-43304）。血清テストステロンは高アンドロゲン血症の生化学的評価の重要な要素であるが、アンドロステンジオンはＰＣＯＳの女性に高濃度で循環しているため、最近では、ＰＣＯＳ関連のアンドロゲン過剰のより信頼性の高いマーカーとして提案されている（O’Reilly, Michael W, Taylor A E, Crabtree N J, et al. Hyperandrogenemia predicts metabolic phenotype in polycystic ovary syndrome: the utility of serum androstenedione[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014:jc.2013-3399.DOI: 10.1210/jc.2013-3399）。ＰＣＯＳは従来、卵巣の障害とみなされてきた（Franks S, Gharani N, Gilling-Smith C.Polycystic ovary syndrome: evidence for a primary disorder of ovarian steroidogenesis[J]. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1999, 69:269-272.DOI: 10.1016/s0960-0760(99)00044-8）。しかしながら、ＰＣＯＳ患者における卵巣外および副腎外アンドロゲンの形成への注目の高まりは、脂肪アンドロゲン形成などの末梢組織の役割を浮き彫りにした（Quinkler M, Sinha B, Tomlinson JW, Bujalska IJ, Stewart PM, Arlt W(2004) Androgen generation in adipose tissue in women with simple obesity a site-specific role for 17{beta}-hydroxysteroid dehydrogenase type 5. [J].J Endocrinol, 2004, 183:331-342.DOI: 10.1677/joe.1.05762）。ＡＫＲ１Ｃ３はアンドロゲン活性化酵素であり、主にアンドロステンジオンをテストステロンに変換することが知られている。ＰＣＯＳ患者の脂肪組織におけるＡＫＲ１Ｃ３のアップレギュレーションが報告されており、脂肪におけるＡＲＫ１Ｃ３の発現がＰＣＯＳ患者のアンドロステンジオンのアンドロゲン形成に大きく寄与していることを示している。さらに、脂肪細胞におけるＡＫＲ１Ｃ３の発現が、インスリンによって有意に増加することが示されており、ＰＣＯＳ患者における高濃度のインスリンは、女性皮下脂肪組織におけるＡＫＲ１Ｃ３活性を増加させることにより脂肪アンドロゲン形成を促進することを示している（O"Reilly M, Gathercole L, Capper F, et al. Effect of insulin on AKR1C3 expression in female adipose tissue: in-vivo and in-vitro study of adipose androgen generation in polycystic ovary syndrome[J].The Lancet, 2015, 385:S16.DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60331-2）。ＡＫＲ１Ｃ３はＰＧＦ２α合成酵素でもあり、インスリン感作薬の標的であるペルオキシソーム増殖医薬活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の内因性リガンドの形成において抑制的な役割を果たしている（Spiegelman et.al, Diabetes 1998, 47:507-514.DOI:10.2337/diabetes.47.4.507）。選択的ＡＫＲ１Ｃ３阻害は、ＰＣＯＳにおけるアンドロゲンの負荷を軽減し、代謝表現型を改善するための新しい治療目標を提供する可能性がある（O"Reilly M, Gathercole L, Capper F, et al. Effect of insulin on AKR1C3 expression in female adipose tissue: in-vivo and in-vitro study of adipose androgen generation in polycystic ovary syndrome[J].The Lancet, 2015, 385:S16.DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60331-2; Du et.al, J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94(7):2594-2601.DOI:10.1210/jc.2009-0139）。
ＡＫＲ１Ｃ３は癌と密接に関連している。ＡＫＲ１Ｃ３は、癌を含むいくつかの病理学的状態／疾患において役割を果たす。
ＡＫＲ１Ｃ３は、子宮内膜癌（Rizner TL, Smuc T, Rupreht R, Sinkovec J, Penning TM AKR1C1 and AKR1C3 may determine progesterone and estrogen ratios in endometrial cancer.[J]. Molecular & Cellular Endocrinology, 2005, 248(1-2):126-135.DOI: 10.1016/j.mce.2005.10.009）、肺癌（Lan Q, Mumford JL, Shen M, Demarini DM, Bonner MR, He X, Yeager M, Welch R, Chanock S, Tian L, Chapman RS, Zheng T, Keohavong P, Caporaso N, Rothman N. Oxidative damage-related genes AKR1C3 and OGG1 modulate risks for lung cancer due to exposure to PAH-rich coal combustion emissions. Carcinogenesis. 2004, 25 (11):2177-2181.DOI: 10.1093/carcin/bgh240）、非ホジキンリンパ腫（Lan Q, Zheng T, Shen M, et al. Genetic polymorphisms in the oxidative stress pathway and susceptibility to non-Hodgkin lymphoma. Hum Genet. 2007; 121:161-168.DOI:10.1007/s00439-006-0288-9）、膀胱癌（Figueroa J D, Nuria Malats, Montserrat Garcia-Closas, et al. Bladder cancer risk and genetic variation in AKR1C3 and other metabolizing genes[J]. Carcinogenesis, 2008, 29(10):1955-62..DOI: 10.1093/carcin/bgn163）、慢性骨髄性白血病（Birtwistle J, Hayden R E, Khanim F L, et al. The aldo-keto reductase AKR1C3 contributes to 7, 12-dimethylbenz(a)anthracene-3, 4-dihydrodiol mediated oxidative DNA damage in myeloid cells: Implications for leukemogenesis[J]. Mutation Research, 2009, 662(1-2):67-74.DOI:10.1016/j.mrfmmm.2008.12.010）、腎細胞癌（Azzarello J T, Lin H K, Gherezghiher A, et al. Expression of AKR1C3 in renal cell carcinoma, papillary urothelial carcinoma, and Wilms' tumor[J]. International Journal of Clinical & Experimental Pathology, 2010, 3(2):147.PMID:20126582）、および乳癌（Byrns M C, Duan L, Lee S H, et al. Aldo-keto reductase 1C3 expression in MCF-7 cells reveals roles in steroid hormone and prostaglandin metabolism that may explain its over-expression in breast cancer[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2010, 118(3):0-187.DOI:10.1016/j.jsbmb.2009.12.009）など、前立腺、乳房、子宮、血液、肺、脳、腎臓のがんを含む多くのがんで過剰発現している。しかしながら、そのアップレギュレーションは腫瘍の侵襲性および侵攻性としばしば相関する（Azzarello J T, Lin H K, Gherezghiher A, et al. Expression of AKR1C3 in renal cell carcinoma, papillary urothelial carcinoma, and Wilms' tumor[J]. International Journal of Clinical & Experimental Pathology, 2010, 3(2):147.PMID:20126582; Birtwistle J, Hayden R E, Khanim F L, et al. The aldo-keto reductase AKR1C3 contributes to 7, 12-dimethylbenz(a)anthracene-3, 4-dihydrodiol mediated oxidative DNA damage in myeloid cells: Implications for leukemogenesis[J]. Mutation Research, 2009, 662(1-2):67-74.DOI:10.1016/j.mrfmmm.2008.12.010; Miller et.al, Aldo-keto reductase family 1 member C3 (AKR1C3) is expressed in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma but not small cell carcinoma.[J].Int. J. Clin. Exp. Path. 2012, 5:278-289.PMID: 22670171）．ＡＫＲ１Ｃ３は、エストロンおよびプロゲステロンをそれぞれ１７β－エストラジオールおよび２０α－ヒドロキシプロゲステロンに直接還元することができることにより、この増殖促進シグナルを増強する（Smuc, Rizner, Expression of 17β-hydroxysteroid dehydrogenases and other estrogen-metabolizing enzymes in different cancer cell lines[J].Chem Biol Interact. 2009, 178:228-33.DOI:10.1016/j.cbi.2008.10.038）。
さらに、ＡＫＲ１Ｃ３のプロスタグランジンＦシンターゼ活性はＰＧＨ２のＰＧＦ２αへの変換およびＰＧＤ２の１１β－ＰＧＦ２αへの変換を触媒するが、両者は炎症および増殖を刺激することが知られている。ＡＫＲ１Ｃ３活性の非存在下で、（ＰＧＦ２に変換される代わりに）ＰＧＤ２は、自然に脱水および再配列して、１５ｄ－ＰＧＪ２を含む抗増殖性および抗炎症性ＰＧＪ２異性体を形成する。
要約すると、ＡＫＲ１Ｃ３は増殖性ＰＧＦ２異性体を増加させ、且つ、抗増殖性ＰＧＪ２生成物を減少させるため、ホルモン依存性癌とホルモン非依存性癌の両方に影響を及ぼす可能性がある。乳癌においては、ＡＫＲ１Ｃ３の作用下で、その活性化が癌細胞の生存をもたらすプロスタグランジンＦ２α（ＰＴＧＦＲ）リガンドを産生することができると想定されている（Yoda T et.al, 11β-Prostaglandin F2α, a bioactive metabolite catalyzed by AKR1C3, stimulates prostaglandin F receptor and induces slug expression in breast cancer[J].Mol Cell Endocrinol. 15; 413:236-247.DOI:10.1016/j.mce.2015.07.008）。
ＡＫＲ１Ｃ３は、前立腺癌を含むいくつかの病理学的状態／疾患において役割を果たす。ＡＫＲ１Ｃ３の発現増加は、前立腺癌の進行および侵攻性と関連している（Stanbrough M et.al, Increased expression of genes converting in androgen-independent prostate cancer[J].Cancer Res 2006, 66:2815-25.DOI:10.1158/0008-5472.can-05-4000; Wako K, Kawasaki T, Yamana K. et al. Expression of androgen receptor through androgen-converting enzymes is associated with biological aggressiveness in prostate cancer. J Clin Pathol. 2008 Apr; 61(4):448-54.DOI: 10.1136/jcp.2007.050906）。ホルモン依存性前立腺癌では、ＡＫＲ１Ｃ３がアンドロステンジオンをテストステロンに変換し、これが次にアンドロゲン受容体を過剰に活性化し、腫瘍の増殖を促進する（Penning T M, Steckelbroeck S, Bauman D R, et al. Aldo-keto reductase (AKR) 1C3: role in prostate disease and the development of specific inhibitors.[J]. Molecular & Cellular Endocrinology, 2006, 248(1):182-191.DOI:10.1016/j.mce.2005.12.009）。去勢耐性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、ＡＫＲ１Ｃ３は腫瘍内アンドロゲン生合成に関与し、微弱なアンドロステンジオン（Ａ’ジオン）および５α－アンドロスタンジオン（５α－ジオン）を、それぞれ、より活性の高いアンドロゲンであるテストステロンおよびＤＨＴへ変換することを促進する（Liu C, Lou W, Zhu Y, et al. Intracrine Androgens and AKR1C3 Activation Confer Resistance to Enzalutamide in Prostate Cancer[J]. Cancer Research, 2015, 75(7):1413-1422.DOI:10.1158/0008-5472.can-14-3080; Fung, K-M. Increased expression of type 2 3-hydroxysteroid dehydrogenase/type 5 17-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C3) and its relationship with androgen receptor in prostate carcinoma[J]. Endocrine Related Cancer, 2006, 13(1):169-180.DOI:10.1677/erc.1.01048）。重要なことに、ＡＫＲ１Ｃ３の発現は、原発性前立腺癌の患者と比較して、ＣＲＰＣの患者において増加することが示されている（Stanbrough et.al, Cancer Res 2006, 66: 2815-2825.DOI:10.1158/0008-5472.CAN-05-4000; Hamid AR, Pfeiffer MJ, Verhaegh GW, Schaafsma E, Brandt A, Sweep FC, Sedelaar JP, Schalken JA. Aldo-keto reductase family 1 member C3 (AKR1C3) is a biomarker and therapeutic target for castration-resistant prostate cancer. Mol. Med. 2012; 18:1449-1455.DOI: 10.2119/molmed.2012.00296; Pfeiffer MJ, Smit FP, Sedelaar JP et al (2011) Steroidogenic enzymes and stem cell markers are upregulated during androgen deprivation in prostate cancer. Mol Med 17:657-664. DOI:10.2119/molmed.2010.00143）。
ＡＫＲ１Ｃ３をコードするＡＫＲ１Ｃ３遺伝子における遺伝子多型もまた、前立腺癌の独立した予測因子であることが示された（Yu et.al, PLoS One 2013, 8(1):e54627.DOI: 10.1371/journal.pone.0054627）。さらに、ＡＫＲ１Ｃ３依存性アンドロゲンデノボ合成は、アビラテロンなどのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤に対する耐性の潜在的作用機序であることが示唆された（Mostaghel et.al, Clin Cancer Res 2011, 17:5913-5925.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-0728; Cai et.al, Cancer Res 2011, 71:6503-6513.DOI:10.1158/0008-5472.CAN-11-0532）。したがって、ＡＫＲ１Ｃ３はＣＲＰＣ患者における有望な治療標的となる可能性がある（Adeniji et.al, J Steroid Biochem Mol Biol 2013, 137:136-149.DOI:10.1021/jm3017656）。ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤は、転移性去勢耐性前立腺癌患者を対象とした多施設共同第Ｉ／ＩＩ相試験において検証された。しかしながら、新規アンドロゲン生合成阻害剤は臨床活性の関連する証拠を示さなかった（Loriot et.al, Invest New Drugs 2014, 32:995-1004.DOI:10.1007/s10637-014-0101-x）。最近の情報は、ＣＲＰＣにおけるＡＫＲ１Ｃ３活性化が抗アンドロゲン（エンザルタミド）耐性に関連する重要な耐性作用機序であることを示している。エンザルタミド耐性前立腺癌細胞では、親細胞と比較して、コレステロール、ＤＨＥＡ、およびプロゲステロンなどのアンドロゲン前駆体、ならびにアンドロゲンが高度にアップレギュレートされていることが示された。この情報は、ＡＫＲ１Ｃ３の阻害経路が、エンザルタミド感作治療として作用し、エンザルタミド耐性ＣＲＰＣの患者に対して回復効果を示す可能性があることを示している。（Liu C, Lou W, Zhu Y, et al. Intracrine Androgens and AKR1C3 Activation Confer Resistance to Enzalutamide in Prostate Cancer[J]. Cancer Research, 2015, 75(7):1413-1422.DOI:10.1158/0008-5472.can-14-3080）。ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤との併用治療はエンザルタミドに対する耐性を克服し、進行性前立腺癌患者の生存率を改善すると想定される（Thoma et.al, Nature Reviews Urology 2015, 12:124.DOI:10.1038/nrurol.2015.23）。
ＡＫＲ１Ｃ３は、アントラクラクリン耐性癌を含むいくつかの病理学的状態／疾患において役割を果たす。アントラサイクリン（またはアントラサイクリン系抗生物質）は、癌の化学療法に用いられ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ ｖａｒに由来する治験薬の一種である（Fujiwara et.al, Streptomyces bacterium Streptomyces peucetius var. Caesius, Critical Reviews in Biotechnology, 1985, 3 (2):133.DOI: 10.3109/07388558509150782）。これらの化合物は、白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、子宮癌、卵巣癌、膀胱癌および肺癌を含む多くの癌の治療に使用される。アントラサイクリンは、これまでに開発された中で最も効果的な抗がん治療法である。しかしながら、アントラサイクリンの癌治療に対する臨床的成功は、医薬耐性によって影が薄れてしまっている。作用の弱い二次Ｃ１３－ヒドロキシ代謝産物へのアントラサイクリンの酵素還元を高めることが、腫瘍にアントラサイクリン耐性を引き起こす作用機序の１つを構成することであると広く受け入れられている（Gavelova et.al, 2008 Chem. Biol. Interact 176, 9-18.DOI: 10.1016/j.cbi.2008.07.011; Heibein et.al, 2012 BMC Cancer 12, 381.DOI:10.1186/1471-2407-12-381）。ドキソルビシンの酵素的代謝は、ドキソルビシン化学療法で観察される心筋症の原因である。既存の文献は、ＡＫＲ１Ｃ３がドキソルビシンおよびダウノールビシンのような臨床的に投与されたアントラサイクリンの代謝に関与したことを示している（Novotna et.al, Toxicol. Letter 2008, 181:1-6.DOI:10.1016/j.toxlet.2008.06.8586）。２０１２年において、ＡＫＲ１Ｃ３遺伝子変異とドキソルビシンの薬力学との相関性がアジア人乳癌患者で示されており、１つの遺伝子変異はドキソルビシンベースの治療後の無増悪生存期間および全生存期間の延長と関連しており、このことはドキソルビシン代謝との相互作用の可能性を示唆している（Voon et.al, British J of Clin Pharmacology 2012, 75:1497-1505.DOI:10.1111/bcp.12021）。ＡＫＲ１Ｃ３がアントラサイクリン治療に対する癌細胞の耐性に寄与するため、アントラサイクリンと特異的ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤を同時に投与することがアントラサイクリン耐性腫瘍の予防および治療を成功させるための効率的な戦略になり得ることが最近実証された（Hofman et.al, Toxicology and Applied Pharmacology 2014, 278:238-248.DOI:10.1016/j.taap.2014.04.027）。
研究から、ＡＫＲ１Ｃ３が食道癌、前立腺癌および非小細胞肺癌の放射線療法耐性において重要な役割を果たすこともわかった（Sun et al Overexpression of AKR1C3 significantly enhances human prostate cancer cells resistance to radiation. Oncotarget. 2016 Jul 26; 7(30):48050-48058. DOI: 10.18632/oncotarget.10347; Xiong et al.; Elevated Expression of AKR1C3 Increases Resistance of Cancer Cells to Ionizing Radiation via Modulation of Oxidative Stress. PLoS ONE 2014 9(11): e111911. DOI:10.1371/journal.pone.0111911）。前立腺癌細胞におけるＡＫＲ１Ｃ３の抗放射線効果は、前立腺細胞系ＤＵ１４５およびそれに対応するＡＫＲ１Ｃ３を安定かつ高発現する細胞系ＡＫＲ１Ｃ３－ｏｖｅｒを用いることによって研究されている。インドメタシンはＡＫＲ１Ｃ３に対する特異的阻害剤であり、放射線療法に対する前立腺細胞の感受性を明らかに高めることができる。ＰＧＦ２αは前立腺癌細胞の増殖を促進するだけでなく、放射線に対する前立腺癌細胞の耐性を高めることができることが研究で明らかになった。ＡＫＲ１Ｃ３－ｏｖｅｒ細胞におけるＰＧＦ２αの蓄積は、ＭＡＰＫ経路の活性化およびＰＰＡＲγ発現の阻害をもたらす。同時に、研究から、ＡＫＲ１Ｃ３の高発現がＮＳＣＬの放射線耐性を引き起こす可能性があることが明らかになった（Xie et al; Aldo-keto reductase 1C3 may be a new radioresistance marker in non-small-cell lung cancer. Cancer Gene Ther. 2013 Apr; 20(4):260-6. DOI:10.1038/cgt.2013.15）。Ａ５４９／ＲおよびＳＰＣＡ１／Ｒ細胞では、ＡＫＲ１Ｃ３のｍＲＮＡおよびタンパク質レベルが有意にアップレギュレートされている。Ａ５４９／ＲおよびＳＰＣＡ１／Ｒ細胞におけるＡＫＲ１Ｃ３タンパク質レベルは、それぞれ、感受性コントロール細胞におけるそれの６．２倍および３．５倍である。上記の研究から、ＡＫＲ１Ｃ３の発現を低下させると、放射線療法に対するＮＳＣＬＣ細胞の感受性を効果的に高めることができることがわかる。
ＡＫＲ１Ｃ３の発現は、抗免疫療法の患者で有意にアップレギュレートされる。抗ＰＤ－１治療を受けた腎細胞癌患者１３例のうち、奏効例（Ｒ）が４例、非奏効例（ＮＲ）が９例であり、ゲノムワイド解析の結果、ＲとＮＲの間で２３４個の遺伝子の発現に有意差が認められたことが文献で報告されている。大きな違いの１つは、非奏効例では、ＡＫＲ１Ｃ３の発現が有意に増加することである（Ascierto 2015 The intratumoral balance between metabolic and immunologic gene expression is associated with anti-PD-1 response in patients with renal cell carcinoma Cancer Immunol Res 2016 4 726-733, doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-0072）。
この研究は、ＡＫＲ１Ｃ３特異的阻害剤とダウノールビシンまたはシタラビンのような化学療法薬の組合せにより、血液癌細胞に対する殺傷能を大幅に高めることができることを示している（Verma et al, Potent and Highly Selective Aldo-Keto Reductase 1C3 (AKR1C3) Inhibitors Act as Chemotherapeutic Potentiators in Acute Myeloid Leukemia and T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J. Med. Chem. 2019, 62, 7: 3590-3616, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00090）。
ＡＫＲ１Ｃ３は、アトピー性皮膚炎を含むいくつかの病理学的状態／疾患において役割を果たす。アトピー性個体に対する抗原の攻撃はＰＧＤ２およびヒスタミンの放出を引き起こすが、これは、ＰＧＤ２がヒト皮膚の即時過敏反応をほとんど引き起こさず、ＰＧＤ２がアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の皮膚の炎症を促進する脂質メディエーターであることを示す（Barr et.al, Br J Pharmacol. 1988, 94:773-80.PMID: 2460180; Satoh et.al, J Immunol. 2006, 177:2621-9.DOI:10.4049/jimmunol.177.4.2621; Shimura et.al, Am J Pathol. 2010, 176:227-37.DOI:10.2353/ajpath.2010.090111）。ＰＧＤ２は比較的不安定な炎症誘発性メディエーターであり、強力な抗炎症メディエーター１５ｄ－ＰＧＪ２に自然に変換する。その変換はＡＫＲ１Ｃ３によるＰＧＤ２の炎症性９α、１１β－ＰＧＦ２への代謝によって転換される（Mantel et.al, Exp Dermatol. 2016, 25(1):38-43.DOI:10.1111/exd.12854）。ＡＫＲ１Ｃ３がヒトＡＤサンプルにおいてアップレギュレートされることが実証されており、ＡＫＲ１Ｃ３が皮膚病理、特にアトピー性皮膚炎およびケロイドにおける炎症を媒介する役割を果たしていると想定される（Mantel et.al, J Invest Dermatol 2012, 132(4):1103-1110.DOI:10.1038/jid.2011.412; Mantel et.al, Exp Dermatol. 2016, 25(1):38-43.DOI:10.1111/exd.12854）。ＡＫＲ１Ｃ３阻害は、ＡＤおよびケロイドの治療に対する新規選択肢となる可能性がある。
ＡＫＲ１Ｃ３は、炎症を含むいくつかの病理学的状態／疾患において役割を果たす。ＡＫＲ１Ｃ３はプロスタグランジン生合成に関与し、ＰＧＨ２からＰＧＦ２α，ＰＧＤ２から１１β－ＰＧＦ２への変換を触媒する。ＡＫＲ１Ｃ３の発現およびアップレギュレーションは、９α、１１β－ＰＧＦ２合成速度の増加を直接引き起こし、強力な抗炎症メディエーター１５ｄ－ＰＧＪ２の自然発生を転換させることによって、炎症をサポートすると想定される（Mantel et.al, J Invest Dermatol 2012, 132(4):1103-1110.DOI:10.1038/jid.2011.412)。ＡＫＲ１Ｃ３のこの機能は、ＨＬ－６０細胞(Desmond et.al, Cancer Res 2003, 63:505-512.PubMed:12543809）およびＭＣＦ－７細胞（Byrns et.al, J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118:177-187.DOI:10.1016/j.jsbmb.2009.12.009）にも関与している。ＡＫＲ１Ｃ３の阻害は１５ｄ－ＰＧＪ２（抗炎症性脂質）を増加させ、主に、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ－γ）の活性化および／または免疫細胞におけるＮＦ－ＫＢシグナル伝達の阻害を介して、その作用を直接媒介すると仮定されている（Maggi et.al, Diabetes 2000, 49:346-355.DOI:10.2337/diabetes.49.3.346; Scher et.al, Clinical Immunology 2005, 114:100-109.DOI:10.1016/j.clim.2004.09.008）。これまでの情報はＰＰＡＲ－γ活性化がマウスの皮膚および肺におけるアレルゲン誘導性炎症を減弱することを示している（Ward et.al, Carcinogenesis. 2006, 27(5):1074-80.DOI: 10.1093/carcin/bgi329; Dahten et.al, J Invest Dermatol. 2008, 128(9):2211-8.DOI:10.1038/jid.2008.84）。これは、炎症の抑制におけるＡＫＲ１Ｃ３阻害の役割を示唆している。
ＡＫＲ１Ｃ３は、さらなる疾患を含むいくつかの病理学的状態／疾患において役割を果たす。さらに、ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤は、前立腺肥大症（Roberts et.al, Prostate 2006, 66 (4), 392-404.DOI:10.1002/pros.20362）、脱毛症（L.Colombe et.al, Exp Dermatol 2007, 16 (9), 762-769.DOI:10.1111/j.1600-0625.2007.00639.x）、肥満（P.A.Svensson et.al, Cell Mol Biol Lett 2008, 13 (4), 599-613.DOI:10.2478/s11658-008-0025-6）性的早熟（C. He, Hum Genet 2010, 128 (5), 515-527.DOI:10.1007/s00439-010-0878-4.）および慢性閉塞性肺疾患（S. Pierrou, Am J Respir Crit Care 2007, 175 (6), 577-586.DOI:10.1164/rccm.200607-931OC）などの症状/疾患の治療に使用できる可能性がある。
驚くべきことに、本発明の化合物はＡＫＲ１Ｃ３の活性を阻害する効果を有し、したがって、婦人科障害（特に、子宮内膜症関連および多のう胞性卵巣症候群関連婦人科障害）、状態および疾患；代謝障害；過剰増殖性障害、状態および疾患；炎症障害；ならびに他の関連疾患または障害などのＡＫＲ１Ｃ３関連障害の治療または予防のために使用され得ることが見出された。
これに基づいて、医薬使用に関する以下の技術的解決策も提供される。
上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物を含有する医薬。
前記医薬は、ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤に関連する疾患を予防または治療するために使用される。
さらなる実施形態では、前記医薬は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮出血性疾患、月経困難症、前立腺肥大症、ざ瘡、脂漏症、脱毛症、性的早熟、多のう胞性卵巣症候群、慢性閉塞性肺疾病ＣＯＰＤ、肥満、炎症性疼痛、癌、炎症、または癌性疼痛を含む疾患／状態の予防または治療に使用される。
さらに別の実施形態では、がんは、前立腺癌、原発性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性前立腺癌、ホルモン未投与前立腺癌、難治性前立腺癌または去勢耐性前立腺癌ＣＲＰＣ、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病ＡＭＬ、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病Ｔ－ＡＬＬ、および白血病を含む。
子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮出血性疾患、月経困難症、前立腺肥大症、ざ瘡、脂漏症、脱毛症、性的早熟、多のう胞性卵巣症候群、慢性閉塞性肺疾病ＣＯＰＤ、肥満、炎症性疼痛、癌、炎症、または癌性疼痛を含む、関連疾患／障害を治療または予防するための医薬の製造における、上記化合物、および薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、または同位体置換化合物の使用。
本出願はさらに、上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物を含み、癌または腫瘍のある患者が放射線療法に耐性がある場合に放射線療法の有効性を高めるため、または放射線療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される癌や腫瘍の放射線療法に対する感受性を高めるための医薬を提供する。
本出願はさらに、上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物を含み、癌または腫瘍のある患者が免疫療法に耐性がある場合に免疫療法の有効性を高めるため、または免疫療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される癌や腫瘍の免疫療法に対する感受性を高めるための医薬を提供する。
本出願はさらに、上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物を含み、癌または腫瘍のある患者が化学療法に耐性がある場合に化学線療法の有効性を高めるため、または化学療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される癌や腫瘍の化学療法に対する感受性を高めるための医薬を提供する。
本出願はさらに、癌または腫瘍のある患者が免疫療法に耐性がある場合に放射線療法の有効性を高めるため、または免疫療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するための医薬の製造における、上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物を含み、癌または腫瘍のある患者が化学療法に耐性がある場合に化学線療法の有効性を高めるため、または化学療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用され、ダウノールビシンまたはシタラビンを含有する癌や腫瘍の化学療法に対する感受性を高めるための医薬を提供する。
本出願はさらに、ダウノールビシンまたはシタラビンを含有する医薬を使用して、癌または腫瘍の放射線療法に対する感受性を高めるため、または癌または腫瘍の化学療法に対する感受性を高めるための上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、ＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害剤としての、上記化合物、および薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、または同位体置換化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、ＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害剤である医薬の製造における上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、癌または腫瘍のある患者が放射線療法に耐性がある場合に放射線療法の有効性を高めるため、または放射線療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される医薬の製造における上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、癌または腫瘍のある患者が化学療法に耐性がある場合に化学療法の有効性を高めるため、または化学療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される医薬の製造における上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用を提供する。
本出願はさらに、癌または腫瘍のある患者が化学療法に耐性がある場合に化学療法の有効性を高めるため、または化学療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用され、ダウノールビシンまたはシタラビンを含有する医薬の製造における上記化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用を提供する。
本明細書中に記載される医薬または製剤において、前記調製された医薬は上記化合物またはその塩または溶媒和物の特定の投薬範囲を含み、そして／または調製された医薬は特定の剤形であり、そして特定の投与様式を使用して投与される。
本明細書中に記載される使用において、前記調製された医薬はまた、薬学的に受容可能な補助剤または賦形剤を含んでもよい。医薬は、錠剤、座薬、分散性錠剤、腸溶性錠剤、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、カプセル、糖衣剤、顆粒、乾燥粉末、経口溶液、注射用小針、注射用凍結乾燥粉末、または注入溶液などの臨床投与のための任意の剤形であり得る。特定の剤形および投与様式によれば、医薬中の薬学的に許容される補助剤または賦形剤は、希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、懸濁液、潤滑剤、接着剤、充填剤、香料、甘味料、抗酸化剤、界面活性剤、防腐剤、包装剤および顔料等のうちの１つ以上を含んでもよい。
好ましくは、患者は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
以下、具体例を挙げて本願を説明する。当業者であれば、これらの実施例は本出願を説明することのみを意図しており、本出願の範囲をいかなる形でも限定することを意図していないことを理解しうる。
以下の実施例における実験方法は特に明記しない限り、全て従来の方法である。なお、以下の実施例で用いられる医薬の原料、試薬材料等は特に明記しない限り、全て市販品である。
「患者」および「被験者」は癌の治療を必要とする哺乳動物を指すために互換的に使用される。代表的には、患者はヒトである。代表的には、患者は癌と診断されたヒトである。特定の実施形態では、「患者」または「被験者」が、薬剤および治療のスクリーニング、特徴づけ、および評価に使用される非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウスまたはラットなどの非ヒト哺乳動物を指すことがある。
「プロドラッグ」は、摂食または投与の際に、少なくとも１つの特性に関して、代謝されるか、さもなければ生物活性化合物またはより活性化された化合物（または薬剤）に変換される化合物のことをいう。プロドラッグは、薬剤に対してより活性が低くなるかまたは不活性となるように化学的に修飾されるが、前記化学的修飾は、プロドラッグが投与された後に、対応する薬剤が代謝または他の生物学的プロセスによって生成されるようなものである。プロドラッグは活性薬剤に対して、変化した代謝安定性または輸送特性、より少ない副作用またはより低い毒性、または改善されたフレーバーを有してもよい（例えば、参考文献：Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392（参考として本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。プロドラッグは、対応する薬剤以外の反応物を使用して合成されてもよい。
「固形腫瘍」は限定されるわけではないが、骨、脳、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、前立腺、皮膚および軟部組織（肉腫）における転移性腫瘍を含む固形腫瘍を指す。
薬剤の「治療有効量」とは、癌患者に摂食または投与された場合に、意図された治療効果、例えば、患者における癌の１つ以上の臨床症状の軽減、寛解、緩和または排除をもたらすであろう薬剤の量を意味する。１回の摂食または投与で必ずしも治療効果が発現するわけではなく、一連の摂食量または投与量を投与した場合にのみ発現する場合もある。したがって、治療有効量は、１回以上の摂食または投与で投与される可能性がある。
患者の状態の「治療」とは、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための工程をとることをいう。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は特に限定されないが、癌の１つ以上の症状の軽減または改善；疾患の程度の減少；疾患進行の遅延または緩徐化；疾患状態の改善、緩和、または安定化；または他の有益な結果が挙げられる。癌の治療により、場合によっては部分奏効または病勢安定が得られることがある。
「腫瘍細胞」は、適切な種（例えば、マウス、イヌ、ネコ、ウマまたはヒトなどの哺乳動物）の腫瘍細胞を指す。
放射線療法、すなわち癌の放射線療法は様々な実施形態を有し、
線形加速器によって多数の光子（γ線）ビームが放出される、光子（γ線）ビーム放出；
狭い組織縁を有する一定の癌腫を治療するために使用できる、中性子線照射；
浸透組織の深さが非常に浅いため、皮膚または表在性癌腫の治療に有用な、電子線照射；
使用に限界があるが、特定の深さを必要とする非常に狭い照射野に対して鋭い光線を提供する、陽子放射線；
強力な放射線源を針を通して腫瘍組織自体（例えば、前立腺または肺）に埋め込み、狭い範囲および高い線量で効果を発揮する、小線源療法；
核種を取り込む臓器受容体（甲状腺癌など）または全身の骨格部位を阻害する受容体（転移性前立腺癌を治療するための放射性ストロンチウムなど）に使用できる、全身性放射性核種療法；
一般に、腫瘍を局所的に、またはその局所領域を照射野内に含める、根治的放射線療法；
が、最も一般的に使用される。
細胞への放射性照射の損傷は非選択的かつ非特異的であり、ＤＮＡに複雑な影響を及ぼし、細胞への損傷がその修復能力をどれだけ上回るかに応じて優れた効力を有する。一般に、正常組織は癌細胞よりも効率的に修復されるため、放射線療法は患者に利益をもたらすことができる。
化学療法は、化学薬治療（chemodrug therapy）の略語であり、化学療法薬を治療目的に使用して癌細胞を死滅させるために使用される。化学療法は、現在、癌を治療する最も効果的な手段の１つである。化学療法、手術、放射線療法をあわせてがんの三大治療と呼ぶ。手術や放射線治療は治療部位の腫瘍に対してのみ有効な局所治療であり、潜在的な転移巣（がん細胞は実際には転移しているが、現在の技術的手段には限界があるため、臨床的にはまだ発見されておらず、検出可能ではない）や、すでに臨床的転移を来している癌に対しては効果的な治療を発揮することが困難である。それに対し、化学療法は全身治療の手段であり、化学療法薬は、投与経路（経口、静脈内および体腔内投与など）を問わず、全身の大多数の臓器および組織を血流とともに循環する。そのため、転移した中晩期の腫瘍だけでなく、全身に転移する傾向のある一部の腫瘍に対しては、化学療法が第一の治療法となる。化学療法薬は一般に、細胞を直接殺傷する細胞傷害性薬物であるが、癌細胞と正常細胞との間には一定の異なる特性があるため、化学療法薬は癌細胞に対してより大きな殺傷効果を有することが多く、患者に利益をもたらすことができる。しかし、化学療法は依然として、消化器系反応、骨髄抑制、脱毛などの重篤な有毒な副作用があり、これらの有毒な副作用により、化学療法または何らかの化学療法薬の投与を継続できない場合がある。
免疫療法関しては、通常、身体の免疫系は腫瘍微小環境から腫瘍細胞を認識し、除去することができるが、腫瘍細胞は、生存して成長するために、身体の免疫系が抑制されて腫瘍細胞を適切に殺傷することができないように、異なる戦略をとることができ、それにより、抗腫瘍免疫応答の様々な段階を生き延びることができる。ヒトの免疫系（腫瘍－免疫サイクル）によって腫瘍細胞が認識され、除去される過程には複数の段階があり、いずれかの段階が阻害されると、腫瘍細胞は正常に除去されないという結果に至る。異なる腫瘍は、異なる段階の異常によって免疫系による腫瘍細胞の効果的な認識と殺傷を阻害して免疫寛容を産生し、腫瘍の成長の促進さえする可能性がある。
腫瘍免疫療法は、体内の正常な抗腫瘍免疫応答を回復させて、腫瘍－免疫サイクルを再開・維持することにより、腫瘍を制御し、除去する治療法である。腫瘍免疫療法には、とりわけ、モノクローナル抗体ベースの免疫チェックポイント阻害剤、治療用抗体、癌ワクチン、細胞療法、および低分子阻害剤が含まれる。近年、腫瘍免疫療法の良いニュースが継続され、現在、メラノーマ、非小細胞肺癌、腎癌、前立腺癌など多種多様な腫瘍の治療において、すでに強い抗腫瘍活性を示し、多くの腫瘍免疫療法薬が臨床使用のために承認されている。
本出願の特定の実施形態の前述の説明は本出願を限定するものではなく、当業者は添付の特許請求の範囲内にある本出願の精神から逸脱することなく、本出願に照らして様々な変更および修正を行うことができる。
以下に、本出願の特定の試験および実施例を記載する。
以下の試験は出願人によって開発されたＡＫＲ１Ｃ３阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を明らかにするものであり、以下の実験データに対する権利は出願人に属する。
特許文献（例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１５８１号、国際公開第２０１６／１４５０９２号、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６２１１４号、国際公開第２０１７／０８７４２８号）または他の刊行物を参照して、以下の試験に開示されている具体的な化合物のいくつかを、本明細書に開示されている化合物の具体的な合成方法および合成経路に基づいて合成することができ（基板が異なったり、収率が高い場合も低い場合もあるが、医薬化学や有機化学等の有機合成の技術を習得した技術者はそれらを合成することができる）、出願人はＮＭＲおよびＭＳによりその構造を確認した。本願は、合成方法、ＮＭＲデータおよび代表的な化合物のＡＫＲ１Ｃ３酵素に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を提供する。
化合物合成実験
合成方法の概要
Figure 2022538602000021
 経路１
Figure 2022538602000022
 経路２
Figure 2022538602000023
 経路３
英語の略語の説明
ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジン、Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＣＭはジクロロメタン、ＥＡまたはＥｔＯＡＣは酢酸エチル、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＤＢＡＤはジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボン酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析、ＥｔＯＨはエタノール、ｔ－ＢｕＯＨはｔｅｒｔ－ブタノール、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＰＥは石油エーテル、ｅｑ．は当量、すなわちモル比、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウム、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｒｅｆｌｕｘは逆流、ｒｔは室温を表す。
合成プロセスにおいて供給源が示されていない化学試薬および薬剤は、分析的または化学的に純粋であり、それらはすべて商業試薬会社から購入した。
他の英語の略語については、有機化学の分野における解釈を参照すること。
化合物＃２の合成
Figure 2022538602000024
窒素保護下で、２－Ａ１（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）および２－Ａ２（３３６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、市販）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、トリフェニルホスホニウム（９９１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボン酸（８７０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を０℃で３０分間維持しながら、ゆっくりと滴下した。次いで、前記反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応が完了した後、水（５ｍＬ）を０℃で滴下した。前記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水（３ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、続いて高速液体クロマトグラフィーにより、淡黄色油として純粋な化合物＃２（３４０ｍｇ、４８．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１０～７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．５４～５．５２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物＃３の合成
Figure 2022538602000025
窒素保護下で、３－Ａ１（２００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）および３－Ａ２（１４０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、市販）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、トリフェニルホスホニウム（４１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボン酸（３６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、温度を０℃で３０分間維持しながら、ゆっくりと滴下した。次いで、前記反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応が完了した後、水（５ｍＬ）を０℃で滴下した。前記反応物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、水（２ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、続いて高速液体クロマトグラフィーにより、淡黄色油として純粋な化合物＃３（１６０ｍｇ、収率５６．７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２０～７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０５～７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）。
化合物＃４の合成
Figure 2022538602000026
窒素保護下で、オキシ塩化リン（５８０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、４－Ａ１（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を滴下し、次いで、ＴＥＡ（３９７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、原料が消失するまで－４０℃で６時間維持した。メチルアミン（１．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２５％）を滴下し、次いでＴＥＡ（１．２９ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を滴下した。温度を－４０℃で３０分間維持した後、自然に周囲温度まで上昇させ、前記反応物を一晩撹拌した。反応が完了した後、前記反応物を０℃まで冷却し、炭酸カリウム溶液（１ｇ、１０ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、続いて高速液体クロマトグラフィーにかけて、淡黄色の粘稠な油として純粋な生成物（３８０ｍｇ、収率５７．７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１～７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、５．４７～５．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４３６．２、実測値４３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃５の合成
Figure 2022538602000027
窒素保護下で、オキシ塩化リン（２４２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、５－Ａ１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成法を参照して合成）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、原料が消失するまで－４０℃で６時間維持した。メチルアミン（６７０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２５％）を滴下し、次いでＴＥＡ（５４６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を滴下した。温度を－４０℃に３０分間維持した後、自然に周囲温度まで上昇させ、前記反応物を一晩撹拌した。反応が完了した後、前記反応物を０℃まで冷却し、炭酸カリウム溶液（１ｇ、１０ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、続いて高速液体クロマトグラフィーにかけて、淡黄色油として純粋な化合物＃５（１３０ｍｇ、収率４８．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７～７．０４（ｍ、３Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１～３．０２（ｍ、６Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４２２．１、実測値４２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃６の合成
Figure 2022538602000028
窒素保護下で、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（１７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、市販）およびテトラゾール（０．６４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に添加し、次いで、６－Ａ１（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＥＡ（２７７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタノール過酸化物（３２９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。前記反応物を、反応が完了するまで、室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を滴下し、前記反応物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、乾燥し、濃縮し、続いて高速液体クロマトグラフィーにより分離し、淡黄色油として化合物＃６（１２０ｍｇ、収率２８．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２３～７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１０～７．０５（ｍ、３Ｈ）、５．４１～５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４６４．２、実測値４６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃７の合成
Figure 2022538602000029
窒素保護下で、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（１２４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、市販）およびテトラゾール（０．４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に添加し、次いで、７－Ａ１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）含むアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＥＡ（１９２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタノール過酸化物（２２８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。前記反応物を、反応が完了するまで、室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を滴下し、前記反応物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、乾燥し、濃縮し、続いて高速液体クロマトグラフィーにより分離し、淡黄色油として化合物＃７（９０ｍｇ、収率３１．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２８～７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．９７～４．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１２Ｈ）。ＭＳ：計算値４５０．２、実測値４５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃８の合成
Figure 2022538602000030
窒素保護下で、８－Ａ１（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）および８－Ａ２（２０２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却した。トリフェニルホスホニウム（６００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボン酸（５３０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液をゆっくりと滴下した。前記反応物を０℃で３０分間維持し、次いで前記反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、０℃で水（５ｍＬ）を滴下し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、水（２ｍＬ×）で洗浄し、乾燥、濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーを行い、淡黄色固体として純粋な化合物＃８（２３０ｍｇ、収率５４．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５～７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．５２～５．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物＃９の合成
Figure 2022538602000031
窒素保護下で、９－Ａ１（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）および２，４，６－トリフルオロフェノール（２１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。トリフェニルフォスフィン（６２２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、温度を０℃に下げた。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボン酸（５５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液を滴下して加え、２．５時間反応させ、反応が完了した後、水（５ｍＬ）を加えた。反応物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、生理食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を除去し、続いて高速液体クロマトグラフィーにより、オフホワイトの固体として化合物＃９（２１０ｍｇ、収率４９．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）。
化合物＃１０の合成
Figure 2022538602000032
窒素保護下で、オキシ塩化リン（３４８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、１０－Ａ１（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（２４０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、原料が消失するまで－４０℃に６時間維持した。メチルアミン（９６０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２５％）を滴下し、次いでＴＥＡ（７８２ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を滴下した。温度を－４０℃で３０分間維持した後、自然に周囲温度まで上昇させ、前記反応物を一晩撹拌した。前記反応物を０ｏＣまで冷却し、炭酸カリウム溶液（１ｇ、１０ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、続いて高速液体クロマトグラフィーにより、淡黄色粘稠な油として純粋な化合物＃１０（６０ｍｇ、収率１５．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８～５．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４３６．２、実測値４３７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃１１の合成
窒素保護下で、オキシ塩化リン（２４２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、１１－Ａ１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成法を参照して合成）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、原料が消失するまで－４０℃で６時間維持した。メチルアミン（６７０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２５％）を滴下し、次いでＴＥＡ（５４６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を滴下した。温度を－４０℃に３０分間維持した後、自然に周囲温度まで上昇させ、前記反応物を一晩撹拌した。前記反応物を０ｏＣまで冷却し、炭酸カリウム溶液（１ｇ、１０ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、続いて高速液体クロマトグラフィーにより、淡黄色の粘稠な油として純粋な化合物＃１１（９５ｍｇ、収率３５．７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００、ＭｅＯＤ）：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：計算値４２２．１、実測値４２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃１２の合成
Figure 2022538602000033
窒素保護下で、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（１７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、市販）およびテトラゾール（０．６４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に添加し、次いで、１２－Ａ１（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＥＡ（２７７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタノール過酸化物（３２９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。前記反応物を、反応が完了するまで、室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を滴下し、前記反応物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、乾燥し、濃縮し、続いて高速液体クロマトグラフィーにより分離し、淡黄色油として化合物＃１２（７６．５ｍｇ、収率１８．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３～５．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４６４．２、実測値４６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃１３の合成
Figure 2022538602000034
窒素保護下で、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン（１２４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、市販）およびテトラゾール（０．４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に添加し、次いで、１３－Ａ１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＴＥＡ（１９２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブタノール過酸化物（２２８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。前記反応物を、反応が完了するまで、室温で２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を滴下し、前記反応物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、乾燥、濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーにより分離し、淡黄色油として化合物＃１３（３１ｍｇ、収率９．０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０６～７．０４（ｍ、３Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ：計算値４５０．２、実測値４５１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃１４の合成
Figure 2022538602000035
窒素保護下で、オキシ塩化リン（２４６ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、１４－Ａ１（２００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を滴下し、－４０℃～－３５℃に２時間維持した。ＨＰＬＣの追跡検出によって示されるように、１４－Ａ１は消耗され、中間体に変換された。－４０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ、Ｎ’ジメチル－１，３－プロパンジアミン（１３０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，市販）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（１３０ｍｇ，１．２６６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、温度を－４０℃で１時間維持し、中間体の変換が完了するまで維持した。自然に０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、精製水（３ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、続いてＨＰＬＣを行って、淡黄色油状液体として化合物＃１４（８．５ｍｇ、収率２．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１～７．０２（ｍ、３Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５～２．８６（ｍ、１０Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．０３～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５２～１．５０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４６２．２、実測値４６３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃１５の合成
Figure 2022538602000036
窒素保護下で、オキシ塩化リン（５３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、１５－Ａ１（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（３５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を滴下し、－４０℃～－３５℃で２時間維持した。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳによってモニターしたように、１５－Ａ１は使用され、中間体に変換された。－４０℃で、３－アミノ－１－プロパノール（２６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下した後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、中間体の変換が完了するまで－４０℃で１時間維持した。自然に０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、精製水（３ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、続いてＨＰＬＣにより、白色固体として化合物＃１５（４４．５ｍｇ、収率３２．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３～５．００（ｍ、２Ｈ）、４．４５～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２３～４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３０～３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１２～３．０７（ｍ、７Ｈ）、２．０７～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．６２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４３５．１、実測値４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃１６の合成
Figure 2022538602000037
窒素保護下で、オキシ塩化リン（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、１６－Ａ１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、－４０℃で３時間維持した。－４０℃で、３－（メチルアミノ）－１－プロパノール（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、市販）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、次にＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、温度を－４０℃で３時間維持した。温度を室温まで自然に上昇させ、前記反応物を一晩反応させた。０℃で、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（８ｍＬ×３）で抽出し、精製水（３ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、続いてＨＰＬＣを行って、半固体として化合物＃１６（３３ｍｇ、収率２２．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０６～７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．９４～５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２２～４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０５～４．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９７～３．１２（ｍ、８Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０～２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．７６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４４９．１、実測値４５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃１７の合成
Figure 2022538602000038
窒素保護下で、オキシ塩化リン（５３．４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、１７－Ａ１（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（３５．２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を滴下し、原料が完全に中間体に変換されるまで－４０℃で１．５時間維持した。－４０℃で、１，３－プロパンジオール（２６．５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下した後、ＴＥＡ（１０６ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、反応が完了するまで温度を－４０℃に維持した。０℃で、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、淡黄色油状液体として精製水（３ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、続いてＨＰＬＣにより、化合物＃１７（３３ｍｇ、収率２２．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１１～７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７～４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、６Ｈ）、２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３４～１．１８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ：計算値４３６．１、実測値４３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃１９の合成
Figure 2022538602000039
窒素保護下で、１９－Ａ１（２．０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）および１９－Ａ２（６．４ｇ、４６．７６ｍｍｏｌ、市販）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（６．５ｇ、４６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、温度を室温に下げた。水（２０ｍＬ）を滴下し、続いてＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた物質を水（８ｍＬ×５）および生理食塩水（８ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、続いてカラム分離（３００～４００メッシュシリカゲル、ｎ－ヘプタン：ＥＡ、２５％～３５％ＥＡ）して、淡黄色固体として１９－Ａ３（１．０５ｇ、３１．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９～７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６～７．００（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値２８７．１、実測値２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
窒素保護下で、オキシ塩化リン（５９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、１９－Ａ３（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（３９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を滴下し、－４０℃～－３５℃で２時間維持した。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳによってモニターしたように、１９－Ａ３は使用され、中間体に変換された。－４０℃で、Ｎ、Ｎ’ジメチル－１，３－プロパンジアミン（３９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、市販）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、温度を－４０℃で１時間維持し、中間体の変換が完了するまで維持した。自然に０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を滴下した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、精製水（３ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、続いてＨＰＬＣにより、淡黄色油状液体として化合物＃１９（３４．５ｍｇ、収率２０．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０～３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０１～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．０４～２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．５１～１．４７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４３３．１、実測値４３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃２０の合成
Figure 2022538602000040
窒素保護下で、オキシ塩化リン（５９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、２０－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、すなわち１９－Ａ３）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の水溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（３９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を滴下し、－４０℃～－３５℃で２時間維持した。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳによってモニターしたように、２０－Ａ１は使用され、中間体に変換された。－４０℃で、３－アミノ－１－プロパノール（２９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、市販）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、温度を－４０℃で１時間維持し、中間体の変換が完了するまで維持した。自然に０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、精製水（３ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、続いてＨＰＬＣによって、淡黄色油状液体として生成物（１３．３ｍｇ、収率９．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３～４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１９～４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１４～３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９７～２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．６１～１．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４０６．１、実測値４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃２１の合成
Figure 2022538602000041
窒素保護下で、オキシ塩化リン（５９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、２１－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、すなわち１９－Ａ３）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（３９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を滴下し、－４０℃～－３５℃に２時間維持した。－４０℃で、３－（メチルアミノ）－１－プロパノール（３４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下した後、ＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を－４０℃で０．５時間維持しながら滴下した。温度を室温まで自然に上昇させ、前記反応物を一晩反応させた。０ｏＣで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（８ｍＬ×３）で抽出し、精製水（３ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、続いてＨＰＬＣにより、半固体として化合物＃２１（４１ｍｇ、収率２７．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７～５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２３～４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０９～４．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９７～３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０８～２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．７７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４２０．１、実測値４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃２３の合成
Figure 2022538602000042
窒素保護下で、オキシ塩化リン（５９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に滴下した。反応物を－４０℃に冷却し、２３－Ａ１（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、すなわち１９－Ａ３）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を滴下し、次いでＴＥＡ（３９．０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を滴下した。－４０℃で１．５時間維持し、原料を完全に中間体化した。－４０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４アミノ－１－ブタノール（３４．０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、市販品）の溶液を滴下した後、ＴＥＡ（１１６ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を－４０℃に保ちながら滴下した。反応は５時間後に完了した。０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を滴下した。前記反応物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、精製水（３ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、淡黄色油状液体として化合物＃２３（１５．７ｍｇ、１０．７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．３３～４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１０～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９０～２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９１～１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：計算値４２０．１、実測値４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃２４の合成
Figure 2022538602000043
２４－Ａ１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。温度を０℃に下げ、塩化チオニル（５７．１２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で撹拌しながら滴下した。反応は１．５時間後に完了した。温度を０～５℃に下げ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下し、ｐＨを弱アルカリ性（ｐＨ＝７～８）に調整した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥し、濃縮して、黄色油状物として２４－Ａ２（１３０ｍｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
２４－Ａ２（１３０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。３－ヒドロキシピリダジン（７４．５７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で撹拌しながら、炭酸セシウム（３１６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応は４０分後に完了した。ＥＡ（２０倍容量）を添加した。反応物を飽和炭酸ナトリウム（５ｍＬ×３）、次いで生理食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色油として生成物（２６ｍｇ、１７．０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値３９４．１、実測値３９４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃２５の合成
Figure 2022538602000044
２４－Ａ１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。２９－Ｂ１（１４１．８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、６当量）を加え、温度を０℃に下げた。ＴＥＡ（９５．９ｍｍｏｌ、０．９６ｍｍｏｌ、６当量）を滴下し、ＤＭＡＰ（４．８５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、一晩攪拌しながら４０℃に昇温した。反応終了後、溶媒を除去し、ＨＰＬＣを行い、白色固体として生成物１４．１ｍｇを得た（収率２０．５％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１～７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．４６～３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４２９．２、実測値４２９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃２６の合成
Figure 2022538602000045
トリホスゲン（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、次いで２６－Ａ１（１．５２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、２当量）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、続いて２０分かけてシステムに滴下した。４時間の反応後、前記システムをスピン乾燥し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）でスラリー化した。吸引濾過後、母液をスピン乾燥し、淡褐色の液体として２６－Ａ２粗生成物１．２ｇを得、これを次の工程の反応にそのまま使用した。
２６－Ａ２（３００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）および２６－Ａ３（６５２．５ｍｇ、４．７４４ｍｍｏｌ、５当量、
Figure 2022538602000046
 、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解した。温度を０℃に下げた後、ＴＥＡ（４８０ｍｇ、４．７４４ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＡＰ（２９．１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、０．２５当量）をシステムに添加した。前記システムを３５℃に温め、約１２時間後に反応を完了させた。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターしたように、反応が完了した後、温度を室温まで低下させた。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ×２）を加えて洗浄した。有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×１）で抽出した。有機相をスピン乾燥し、続いてＨＰＬＣして、黄色油状液体として化合物＃２６（１５０ｍｇ、収率３７．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４１７．２、実測値４１８．０（［Ｍ＋１］＋）。
化合物＃２７の合成
Figure 2022538602000047
窒素保護下で、２７－Ａ１（１２０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。２，４ジフルオロチオフェノール（１０４ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、Ｃｓ２ＣＯ３（２９１．６ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた後、反応物を周囲温度で撹拌し、反応を１時間後に完了させた。前記反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬｘ３）および生理食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色油状液体として生成物（４１ｍｇ、収率２５．７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０６～７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９～６．８２（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４４４．１、実測値４４４．９（［Ｍ＋１］＋）。
化合物＃２８の合成
Figure 2022538602000048
２４－Ａ１（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）およびピリジン（５５．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２．２当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。クロロギ酸イソプロピル（１２９．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．６当量、市販）をシステムに添加した。反応物を２０℃で１８時間反応させ、０℃～５℃に冷却し、１Ｎの塩酸（３ｍＬ）を滴下し、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を塩酸（１Ｎ、１０ｍＬ×５）、水（５ｍＬ×３）および生理食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、中和して、オフホワイトの固体として生成物（２７ｍｇ、２１．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０４～７．０７（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ：計算値４０２．１、実測値４０３．０（［Ｍ＋１］＋）。
化合物＃２９の合成
Figure 2022538602000049
２９－Ａ１（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）および３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（２．８ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、３当量）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ、３．５当量）をシステムに添加し、前記システムを６５℃に温めた。反応は３時間後に完了し、次いで前記システムを２０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、続いてＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、スピン乾燥し、サンプルを混合し、続いて２００～３００シリカゲル（ＥＡ：ＰＥ、１：３）を混合して、２９－Ａ２（ｍ＝９５０ｍｇ、収率５１．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９～７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１９～７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０９～７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０４～７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｂｒｓ、６Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値３１６．１、実測値３１７．１（［Ｍ＋１］＋）。
２９－Ａ２（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および塩化ピペリジン－１－ホルミル基（１４１．９ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、６当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（３２．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（４．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２５当量）をシステムに添加し、この時点で前記システムは淡黄色であった。前記システムを４０℃に温め、１２時間後に反応を完了させた。溶媒を除去し、ＨＰＬＣを行って１６．５ｍｇの純粋な生成物を得たが、収率は２４．３％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１８～７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０８～７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０１～７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、４Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４２９．２、実測値３３０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃３０の合成
Figure 2022538602000050
窒素保護下で、３０－Ａ１（１．７６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）および３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｔ３ＰのＥＡ溶液（１０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２当量、５０％）を加え、システムを５℃に冷却した。ＤＩＥＡを滴下した後、室温で撹拌した。ＨＰＬＣでモニターしたように、反応が２時間で完了した後、水（５ｍＬ）を前記システムに添加し、続いてＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、スピン乾燥して、淡黄色固体として粗生成物（ｍ＝２．５ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４５～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３８～７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３１～７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４～７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１８～７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．４７～４．７０（ｍ、４Ｈ）。計算値３０３．１、実測値３０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
窒素保護下で、３０－Ａ２（２．５ｇ、８．２４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３７ｍＬ）に溶解し、次いでＰｄ／Ｃ（６３０ｍｇ、２５％のＡ２）をシステムに添加した。Ｎ２を３回流して前記システムをＮ２で充填し、その後、Ｈ２を３回流して前記システムをＨ２で充填し、その後、周囲温度で混合した。ＨＰＬＣでモニターしたように、反応は８時間後に完了した。窒素保護下でＨ２を吸引除去し、Ｐｄ／Ｃを吸引ろ過した。前記システムをＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、母液をスピン乾燥して、オフホワイトの固体として３０－Ａ３粗生成物（１．５ｇ、収率８５．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．２４～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０５～７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９２～６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４６～４．６９（ｍ、４Ｈ）。計算値２１３．１、実測値２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３０－Ａ３（１．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（２．８ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、２当量）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ、３当量）をシステムに添加した。前記システムを６０℃で一晩フラックスした。ＨＰＬＣでモニターしたように、翌日反応を完了させ、温度を室温まで下げた。水（１０ｍＬ）を加え、前記システムをＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ×２）および生理食塩水で洗浄し、次いでスピン乾燥して、黄色固体として３０－Ａ４粗生成物（ｍ＝１．８ｇ、収率６５．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２０～７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．５０～４．５６（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ計算値３９２．１、実測値３９３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３０－Ａ４（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１９３ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、４当量）をバッチ処理でシステムに添加し、前記システムを６０℃に温めて還流させた。ＨＰＬＣでモニターしたように、１５時間後に反応が完了した。温度を０℃に下げ、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。前記システムをＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、スピン乾燥し、濃縮し、サンプリングを混合し、続いて３００～４００シリカゲルをフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して、オフホワイトの固体として純粋な生成物３０－Ａ５（１４０ｍｇ、収率３０．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４～７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０４～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３～４．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６７～３．７６（ｍ、２Ｈ）。計算値３６４．１、実測値３６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３０－Ａ５（１４０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および塩化ピペリジン－１－カルボニル基（２８７．４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、５当量）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、ＴＥＡ（１９４．３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＡＰ（１１．８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．２５当量）をシステムに添加し、次いで前記システムを３５℃に温めた。反応は約１２時間後に完了した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳでモニターしたように反応が完了した後、温度を室温に下げた。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）を加えて洗浄し、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をスピン乾燥し、次いで中性条件下でＨＰＬＣによって分離して、白色固体として純粋な生成物（２２．５ｍｇ、収率１２．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１９～７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．４９～４．５５（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、４Ｈ）。計算値４７７．１、実測値４７８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃３１の合成
Figure 2022538602000051
ＰＳＣｌ３（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、次いで３１－Ａ１（２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解し、システムに１時間かけて滴下した。１時間撹拌した後、ＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、前記システムに滴下し、前記システムを２０℃に一晩温めた。水（２０ｍＬ×４）を抽出のために添加し、有機相をスピン乾燥させて、オフホワイトの固体として３１－Ａ２粗生成物（２．４ｇ）を得た。
３１－Ａ２（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１８ｍＬ）に添加して白色懸濁液を生成し、次いでＮａＯＨ（９２３ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ、２．２当量）をバッチ処理でシステムに徐々に添加すると、前記システムは徐々に透明になった。ＬＣＭＳによってモニターしたように、所望の生成物が存在した。一晩反応させた後、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を加えて混合した後、スピン乾燥により水分を部分的に除去した。残った混合物を１２ＮのＨＣｌで酸性に調整し、大量の固形を沈殿させた。吸引濾過後、得られたものをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）でスラリー化し、水分を除去した。吸引濾過後、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を再び添加し、スピン乾燥して、全部で８００ｍｇの３１－Ａ３を白色固体として得、これを次の反応にそのまま使用した。
窒素保護下で、３１－Ａ４（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、
Figure 2022538602000052
 化合物＃２９の合成方法を参照して合成）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、３１－Ａ３（９１．５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＥＡ（９０．７ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、３当量）をシステムに添加すると、前記システムは淡橙黄色になった。反応が完了するまで、反応を２０℃で一晩行った。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、続いてＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ×５）で洗浄し、水相をＥＡ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をスピン乾燥し、中性条件下でＨＰＬＣに供した。分離後、溶液を凍結乾燥して、オフホワイトの固体として純粋な生成物（６７．４ｍｇ、収率５０．０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８～７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２１～４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０３～４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．１６～３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）１．９４～２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６７～１．７１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４５１．１、実測値４５２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
化合物＃３２の合成
Figure 2022538602000053
３１（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、すぐにＫ２ＣＯ３（１２．２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２当量）を反応システムに加えた。前記システムを室温で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（２２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、３当量）を前記システムに滴下し、その後、４５％変換率をモニターした後、変化はなかった。追加のＫ２ＣＯ３（１８．３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｅＩ（２２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、前記システムを３５℃に温めた。一晩後、変換率は７５％に達した。１０℃に冷ました後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を前記システムに加えた。ＥＡ（３ｍＬ×３）を用いて抽出を行い、有機相を生理食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、スピン乾燥後、中性条件下でＨＰＬＣにより分離し、淡黄色固体として合計６．１ｍｇの３２を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３９～７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９～７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０６～４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０３～４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０５～３．１０（ｍ、８Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０７～２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６８～１．８０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４６５．１、実測値４６６．１（［Ｍ＋１］＋）。
化合物＃３３の合成
Figure 2022538602000054
ＰＳＣｌ３（４．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、次いで３３－Ａ１（２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解し、システムに１時間かけて滴下した。１時間撹拌した後、ＤＩＥＡ（３．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、前記システムに滴下した。前記システムを２０℃に温め、一晩反応させた。抽出のために水（２０ｍＬ×４）を添加し、有機相をスピン乾燥して、オフホワイト色の固体として３３－Ａ２粗生成物（３．５ｇ）を得、これを次の工程反応にそのまま使用した。
３３－Ａ２（１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に添加し、次いでＮａＯＨ（２８１ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）をバッチ処理でシステムにゆっくりと添加し、一晩反応させた。目的生成物をＬＣＭＳでモニターした。１２ＮのＨＣｌを用いてシステムをｐＨ＝３～４に調整したが、固体は沈殿しなかった。水分を除去して、５００ｍｇの３３－Ａ３粗生成物を淡黄色液体として得た。
窒素保護下で、３３－Ａ４（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、
Figure 2022538602000055
 、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで３３－Ａ３（１８４．３ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ、４当量）およびＴＥＡ（１２１．０ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ、４当量）をシステムに添加した。ＨＰＬＣによってモニターしたように、室温で一晩反応させた後、反応を完了した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、水相をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相をスピン乾燥し、中性条件下でＨＰＬＣにかけて、合計２９．７ｍｇの化合物＃３３を黄色固体として、収率２２．０％で得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０～７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．３４～４．４１（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．２２～２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７９～１．８５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４５２．１、実測値４５３．０（［Ｍ＋１］＋）。
化合物＃３４の合成
Figure 2022538602000056
ＰＳＣｌ３（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を０℃でクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、次いで３４－Ａ１（１１．８ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、２当量、２ＭｉｎＴＨＦ）をシステムに滴下し、その後前記システムを１時間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、次いで前記システムに滴下した。前記システムを２０℃に温めて一晩反応させた。溶媒を除去して、３４－Ａ２粗生成物を得た。水（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、スピン乾燥を行い、３４－Ａ３粗生成物５ｇを無色油状液体として得た。
窒素保護下で、３４－Ａ４（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、
Figure 2022538602000057
 、化合物＃２９の合成方法を参照して合成）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで３４－Ａ３（４１８．６ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ、８当量）およびＴＥＡ（１２０．８ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ、８当量）をシステムに添加した。システムを３０℃に温め、一晩反応させた。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳでモニターしたように反応が完了した後、温度を室温に下げた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、続いてＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（５ｍＬ×３）および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥し、中性条件下でＨＰＬＣにかけて、淡黄色固体として純粋な生成物（２０．０ｍｇ、収率３０．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７～７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値４３８．１、実測値４３９．１（［Ｍ＋１］＋）。
化合物＃３５の合成
Figure 2022538602000058
ＰＳＣｌ３（４．５６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、次いで３５－Ａ１（２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を３０分かけてシステムに滴下した。１時間撹拌した後、ＤＩＥＡ（３．４８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、システムを２０℃で一晩温めた。回転乾燥後、３５－Ａ２粗生成物を得た。水（２０ｍＬ）を加え、システムを３０分間撹拌した。水を除去して白色固体を得た。スラリーにＭｅＣＮ（３ｍＬ）を使用し、次いで吸引しながら濾過を行い、１．２ｇの乾燥３５－Ａ３を白色固体として得、これを次の工程反応にそのまま使用した。
窒素保護下で、３５－Ａ４（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、
Figure 2022538602000059
 、化合物＃２９の合成方法を参照して合成した）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで３５－Ａ３（１８２ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ、４当量）およびＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ、４当量）をシステムに添加した。システムを２５℃に温め、そして反応を、ＨＰＬＣによりモニターしたように一晩反応させた後に完了した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、水相をＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相をスピン乾燥し、次いで中性条件下でＨＰＬＣによって分離して、合計２３．１ｍｇの化合物＃３５を淡黄色固体として得たが、収率１７．２％であった。１Ｈ－ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７～７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５～３．２４（ｍ、１０Ｈ）、１．６９～１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６０～１．６５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ：計算値４５０．１、実測値４５１．１（［Ｍ＋１］＋）。
化合物＃１
化合物＃１を、上記化合物＃２／３と同様の方法で合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５～６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＫＲ１Ｃ３酵素活性阻害実験］
実験装置：
四重極飛行時間型質量分析計（Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ ＱＴｏｆ）搭載の超高性能液体クロマトグラフＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｉ－Ｃｌａｓｓ ＰＬＵＳ（Ｗａｔｅｒｓ社）
緩衝材・材料：
１．ＰＢＳリン酸緩衝食塩水
２．２０ｍＭのＮＡＤＰＨを含むＰＢＳリン酸緩衝生理食塩液
３．２５０μｇ／ｍＬのＡＫＲ１Ｃ３を含むＰＢＳリン酸緩衝生理食塩液
４．２５０μΜの試験化合物を含む５０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
５．２５０μΜのプロゲステロンを含む５０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
６．１μｇ／ｍＬのプロプラノロールを含む１００％アセトニトリル
実験手順
工程１において、反応混合物を、以下の表にしたがって２回（ｎ＝２）エッペンドルフチューブ中に調製し、穏やかに混合した。
Figure 2022538602000060
工程２において、上記の混合物を２回、３７℃で３０分間プレインキュベートした。
工程３において、追加の１０μＬの２０ｍＭのＮＡＤＰＨを含むＰＢＳリン酸緩衝化塩溶液および２μＬの２５０μＧプロゲステロンを含む５０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏをそれぞれのエッペンドルフチューブに添加し、穏やかに混合した。
工程４において、上記工程で得た混合物５０μＬを、１μｇ／ｍＬのプロプラノロール（内部標準、ＩＳ）を含む１００％のアセトニトリル１００μＬに直ちに移した。
工程５において、残りのサンプルを３７℃で３０分間インキュベートし、１μｇ／ｍＬのプロプラノロール（内部標準、ＩＳ）を含む１００％のアセトニトリル１００μＬを添加した。
工程６において、全てのサンプルについて、試薬水を１００μＬ添加し、１１００ｒｐｍで５分間ボルテックス混合し、１５，０００ｒｐｍで１０分間室温で遠心分離した。
工程７において、全てのサンプルをＬＣ／ＭＳに充填して、還元型プロゲステロン、すなわち２０α－ジヒドロプロゲステロンの含有量を測定した。
ＬＣ－ＭＳ装置の試験条件は以下の通りであった：
Figure 2022538602000061
Figure 2022538602000062
Figure 2022538602000063
工程９において、還元型プロゲステロン（２０α－ジヒドロプロゲステロン）の計算：各試料中の還元型プロゲステロンのピーク面積、すなわち２０α－ジヒドロプロゲステロンおよびプロプラノロールをＬＣ／ＭＳによって測定した。還元型プロゲステロンのピーク面積とプロプラノロールのピーク面積との比を算出し、時間を０としたときの比を０％とした。
ＡＫＲ１Ｃ３の稼働率（％）＝［（サンプルの正規化後の還元型プロゲステロン量）３０分－（サンプルの正規化後の還元型プロゲステロン量）０分］／［（ネガティブコントロールグループの正規化後の還元型プロゲステロン量）３０分－（ネガティブコントロールグループの正規化後の還元型プロゲステロン量）］０分×１００。
以下の表の化合物について、５μＭ／Ｌの濃度でのＡＫＲ１Ｃ３の相対活性％の結果は、上記の式にしたがって計算された。
Figure 2022538602000064
Figure 2022538602000065
Figure 2022538602000066
Figure 2022538602000067
 備考：
ＮＤ：非検出
上記化合物の活性データは２０１９／５／２９、２０１９／５／３１、２０１９／６／１３、２０１９／６／１４の４つのテストから得られ、対応するコントロール化合物ＡＳＴ－３４２４およびインドメタシンも４つの値を有し、これらの４つの値の算術平均を上記表で使用した。試験結果および試験時間は以下の通りとする：
Figure 2022538602000068
インドメタシンは代表的なＡＫＲ１Ｃ３阻害剤であり、癌性疼痛を含む疼痛の緩和と治療に臨床的に使用される。本出願に開示される化合物は、５μΜ／Ｌの濃度で、インドメタシンよりもＡＫＲ１Ｃ３酵素を阻害する能力が高く、これは、本出願に開示される化合物がＡＫＲ１Ｃ３のより強力な阻害剤であることを示している。

Claims (29)

  1. 下記式の化合物および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物：
    Figure 2022538602000069
     であって、式中、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、重水素、アリールまたはＺ－置換アリール、ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキルであり；
    Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり；またはＲ３が－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯ－Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７はＮと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず、または２つのＲ３は、それが結合しているベンゼン環上の原子と共に、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環を形成し；
    Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、シアノまたはイソシアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、３～７員複素環ラジカルまたはＺ－置換３～７員複素環ラジカルを形成し；
    ａが、０、１、２または３であり；
    Ｘが、ＣまたはＮであり；
    Ｙが、ＯまたはＳであり；
    Ｃｘが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換４～１５員複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環、および－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＯＣＯＲ６、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、－ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリール、および７～１５員縮合環からなる群より選択され；Ｒ６およびＲ７は、Ｎと共に４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
    Ｌが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＯＣＯＯ－、－ＮＲ６ＣＯ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲ６ＳＯ２－、－ＯＣＯＮＲ６－、四級アンモニウム、およびスルホン酸基－ＯＳＯ２からなる基から選択され；
    Ｃｙが、水素、重水素、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環またはＺ－置換複素環、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、およびＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；または
    Ｃｙが、
    Figure 2022538602000070
     からなる群から選択され；または
    Ｃｙが、２つのＯＲ６と
    Figure 2022538602000071
     中のＰ原子によって形成される５～１０員環基、
    Figure 2022538602000072
     中のＰ原子とＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７によって形成される５～１０員環基、および２つのＮＲ６Ｒ７と
    Figure 2022538602000073
     中のＰ原子によって形成される５～１０員環基からなる群から選択され；
    －Ｌ－Ｃｙが、Ｈ原子を失った後にこれらのホスホロアミド酸アルキル化剤の残基を除外し：－Ｐ（Ｚ１）（ＮＲ９ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２、－Ｐ（Ｚ１）（ＮＲ９ ２）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２）、－Ｐ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１））２または－Ｐ（Ｚ１）（Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）２）２、ここでＲ９は、各々独立して水素またはＣ１－Ｃ６アルキル、または２つのＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７員ヘテロシクリルを形成し、Ｚ１は、ＯまたはＳであり、Ｘ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭであり、－Ｌ－Ｃｙは－ＯＨまたは－ＳＨを除外し；
    置換基Ｚが、ハロゲン原子、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは置換アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたは置換アルコキシ、Ｃ２－Ｃ３アルケニルまたは置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、芳香環、複素環、芳香族複素環および縮合環、または、置換芳香環、複素環、または芳香族複素環および縮合環であり、置換のパターンは単一置換－またはジェミナル二置換であり；
    Ｃｚ基が、対応するＣ－Ｎ、Ｐ－ＮまたはＳ－Ｎ結合が切断されるように加水分解酵素によって加水分解され得るＣ－、Ｐ－、Ｓ－含有基である化合物および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物。
  2. 前記化合物が式Ｉ：
    Figure 2022538602000074
     から選択され、
    式中、
    Ｉ－５が、ｉｎ ｖｉｖｏで上記化合物Ｉ－３に変換できるプロドラッグであり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、重水素、アリールまたはＺ－置換アリール、ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキルであり；
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり；またはＲ３が、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯ－Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７であって、Ｒ６およびＲ７は、Ｎと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
    Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり；またはＲ４およびＲ５が、それぞれ－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＯＣＯ－Ｒ６、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、または－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、またはＲ４およびＲ５は、それが結合しているベンゼン環上の原子と共に、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環を形成し、Ｒ６およびＲ７は、Ｎと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
    Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素、シアノまたはイソシアノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ６アルコキシまたはＺ－置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシであり；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と共に、３～７員ヘテロシクリルまたはＺ－置換３～７員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ６およびＲ７は、Ｎと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成せず；
    Ｙが、ＯまたはＳであり；
    Ｃｘが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換４～１５員複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環、および－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ６、－ＯＣＯＯ－Ｒ６、－ＣＯＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＲ７、－ＯＣＯＲ６、－ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、－ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、４～１５員複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリール、および７～１５員縮合環からなる群より選択され、Ｒ６およびＲ７は、Ｎと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成しない７；
    Ｌが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＯＣＯＯ－、－ＮＲ６ＣＯ－、－ＯＣＯ－、－ＮＲ６ＳＯ２－、－ＯＣＯＮＲ６－、四級アンモニウム、およびスルホン酸基－ＯＳＯ２からなる基から選択され；
    Ｃｙが、水素、重水素、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはＺ－置換アリール、４～１５員複素環ラジカルまたはＺ－置換複素環ラジカル、５～１５員ヘテロアリールまたはＺ－置換ヘテロアリール、７～１５員縮合環またはＺ－置換縮合環、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、およびＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；または
    Ｃｙが、
    Figure 2022538602000075
     からなる群から選択され；または
    Ｃｙが、２つのＯＲ６と
    Figure 2022538602000076
     中のＰ原子によって形成される５～１０員環基、
    Figure 2022538602000077
     中のＰ原子と共にＯＲ６とＮＲ６Ｒ７によって形成される５～１０員環基、および２つのＮＲ６Ｒ７と
    Figure 2022538602000078
     中のＰ原子によって形成される５～１０員環基からなる群から選択され；
    置換基Ｚが、ハロゲン原子、シアノまたはイソシアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、オキシミド、ヒドラゾノ、ＯＴ、ＯＭ、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたは置換アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたは置換アルコキシ、Ｃ２－Ｃ３アルケニルまたは置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、芳香環、複素環、芳香族複素環および縮合環、または、置換芳香環、複素環、または芳香族複素環および縮合環であり、置換のパターンは単一置換－またはジェミナル二置換であり；
    Ｃｚ基が、対応するＣ－Ｎ、Ｐ－ＮまたはＳ－Ｎ結合が切断されるように加水分解酵素によって加水分解され得るＣ－、Ｐ－、Ｓ－含有基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＺ－置換アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニルまたはＺ－置換アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニルまたはＺ－置換アルキニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＺ－置換シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素、重水素、またはメチルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｃｘが、－ＣＯＮＲ６Ｒ７置換フェニルであり、Ｒ６およびＲ７は、Ｎと共に、４～８員Ｚ－置換複素環を形成するか形成しない、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｌが、－Ｏ－または－Ｓ－から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｃｙが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはハロ置換アリール、４～１５員複素環またはハロ置換複素環、５～１５員ヘテロアリールまたはハロ置換ヘテロアリール、および７～１５員縮合環またはハロ置換縮合環からなる群より選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｃｙが、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、およびトリフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｃｙが、
    Figure 2022538602000079
     からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｃｚが、－ＣＯＲ６または－ＣＯＯＲ６から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  12. －ＮＨ－Ｃｚが、ホスファミド基である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が以下の構造式の化合物：
    Figure 2022538602000080
     から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記塩が、塩基性塩または酸性塩であり、前記溶媒和物が水和物またはアルコラートである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、または同位体置換化合物とを含む、医薬。
  16. 子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮出血性疾患、月経困難症、前立腺肥大症、ざ瘡、脂漏症、脱毛症、性的早熟、多のう胞性卵巣症候群、慢性閉塞性肺疾病ＣＯＰＤ、肥満、炎症性疼痛、癌、炎症、または癌性疼痛を含む疾患／状態を予防または治療するために使用される、請求項１５に記載の医薬。
  17. 癌が、前立腺癌、原発性前立腺癌、進行性前立腺癌、転移性前立腺癌、ホルモン未投与前立腺癌、難治性前立腺癌、去勢耐性前立腺癌ＣＲＰＣ、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病ＡＭＬ、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病Ｔ－ＡＬＬ、および白血病を含む、請求項１６記載の医薬。
  18. 子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮出血性疾患、月経困難症、前立腺肥大症、ざ瘡、脂漏症、脱毛症、性的早熟、多のう胞性卵巣症候群、慢性閉塞性肺疾病ＣＯＰＤ、肥満、炎症性疼痛、癌、炎症、または癌性疼痛を含む、関連疾患／障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、または同位体置換化合物の使用。
  19. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物を含み、
    癌または腫瘍のある患者が放射線療法に耐性がある場合に放射線療法の有効性を高めるため、または放射線療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される癌や腫瘍の放射線療法に対する感受性を高めるための医薬。
  20. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物を含み、
    癌または腫瘍のある患者が免疫療法に耐性がある場合に放射線療法の有効性を高めるため、または免疫療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される癌や腫瘍の免疫療法に対する感受性を高めるための医薬。
  21. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物を含み、
    癌または腫瘍のある患者が化学療法に耐性がある場合に化学線療法の有効性を高めるため、または化学療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される癌や腫瘍の化学療法に対する感受性を高めるための医薬。
  22. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物を含み、
    癌または腫瘍のある患者が化学療法に耐性がある場合に化学線療法の有効性を高めるため、または化学療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用され、ダウノールビシンまたはシタラビンを含有する癌や腫瘍の化学療法に対する感受性を高めるための医薬。
  23. ダウノールビシンまたはシタラビンを含有する医薬を使用する、癌または腫瘍の放射線療法に対する感受性を高めるため、または癌または腫瘍の化学療法に対する感受性を高めるための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、またはその同位体置換化合物の使用。
  24. ＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害剤としての、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、または同位体置換化合物の使用。
  25. ＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害剤である医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用。
  26. 癌または腫瘍のある患者が放射線療法に耐性がある場合に放射線療法の有効性を高めるため、または放射線療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用。
  27. 癌または腫瘍のある患者が免疫療法に耐性がある場合に放射線療法の有効性を高めるため、または免疫療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用。
  28. 癌または腫瘍のある患者が化学療法に耐性がある場合に化学療法の有効性を高めるため、または化学療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用される医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用。
  29. 癌または腫瘍のある患者が化学療法に耐性がある場合に化学療法の有効性を高めるため、または化学療法に耐性のある癌または腫瘍のある患者を治療するために使用され、ダウノールビシンまたはシタラビンを含有する医薬の製造における請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、または溶媒和物、または同位体置換化合物の使用。
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