KR20210132092A - 고 거울상 선택성 2차 알코올의 제조 방법 - Google Patents
고 거울상 선택성 2차 알코올의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210132092A KR20210132092A KR1020217029285A KR20217029285A KR20210132092A KR 20210132092 A KR20210132092 A KR 20210132092A KR 1020217029285 A KR1020217029285 A KR 1020217029285A KR 20217029285 A KR20217029285 A KR 20217029285A KR 20210132092 A KR20210132092 A KR 20210132092A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- obi
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 67
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 67
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 65
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 65
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 55
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 33
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 33
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 28
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- DNISYQIZVIFCRA-UHFFFAOYSA-N 4-(1-aminoethyl)-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(N)C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 DNISYQIZVIFCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 17
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- -1 nitroso, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 16
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(F)(F)F DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 13
- PSEHHVRCDVOTID-UHFFFAOYSA-N chloro-bis(4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl)borane Chemical compound CC1C(C2(C)C)CC2CC1B(Cl)C(C1C)CC2C(C)(C)C1C2 PSEHHVRCDVOTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005067 haloformyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N nitrocyanamide Chemical group [O-][N+](=O)NC#N ZNPKAOCQMDJBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 19
- NWGZZGNICQFUHV-OAHLLOKOSA-N C[C@@H](OP(=O)(N1CC1)N1CC1)C1=CC(OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)=C(C=C1)[N+]([O-])=O Chemical compound C[C@@H](OP(=O)(N1CC1)N1CC1)C1=CC(OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)=C(C=C1)[N+]([O-])=O NWGZZGNICQFUHV-OAHLLOKOSA-N 0.000 abstract description 16
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 abstract description 14
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000005750 Corey-Bakshi-Shibata reduction reaction Methods 0.000 description 19
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 18
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 16
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 15
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N (3as)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 8
- 101001021643 Pseudozyma antarctica Lipase B Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 7
- 102100021851 Calbindin Human genes 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 101000898082 Homo sapiens Calbindin Proteins 0.000 description 6
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- PSEHHVRCDVOTID-YYNWCRCSSA-N chloro-bis[(1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@@H]([C@H]1C)B(Cl)[C@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 PSEHHVRCDVOTID-YYNWCRCSSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000004602 Aldo-Keto Reductase Family 1 Member C3 Human genes 0.000 description 4
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 4
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000207740 Lemna minor Species 0.000 description 4
- 235000006439 Lemna minor Nutrition 0.000 description 4
- 235000001855 Portulaca oleracea Nutrition 0.000 description 4
- 108010065942 Prostaglandin-F synthase Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[10-(2,2-dicarboxyethyl)anthracen-9-yl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)O)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C2=C1 DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012004 corey–bakshi–shibata catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N meta--hydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013500 performance material Substances 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N ((18)O)water Chemical compound [18OH2] XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 101100273064 Brassica oleracea var. botrytis CAL-B gene Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-AHCXROLUSA-N Bromine-79 Chemical compound [76Br] WKBOTKDWSSQWDR-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710098554 Lipase B Proteins 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N Nitrogen-13 Chemical compound [13N] QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N Phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-NJFSPNSNSA-N Phosphorus-33 Chemical compound [33P] OAICVXFJPJFONN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-NJFSPNSNSA-N Sulfur-34 Chemical compound [34S] NINIDFKCEFEMDL-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-RNFDNDRNSA-N Sulfur-36 Chemical compound [36S] NINIDFKCEFEMDL-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-IGMARMGPSA-N ac1l2y5t Chemical compound [32SH2] RWSOTUBLDIXVET-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-OUBTZVSYSA-N bromine-81 Chemical compound [81BrH] CPELXLSAUQHCOX-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-OUBTZVSYSA-N chlorane Chemical compound [36ClH] VEXZGXHMUGYJMC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N chlorine-35 Chemical compound [35ClH] VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-NJFSPNSNSA-N iodane Chemical compound [129IH] XMBWDFGMSWQBCA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N oxygen-15 atom Chemical compound [15O] QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940097886 phosphorus 32 Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-OUBTZVSYSA-N sulfur-33 atom Chemical compound [33S] NINIDFKCEFEMDL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FMKIOKIMEPWZHI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)c1ccc(cc1Cl)[N+]([O-])=O FMKIOKIMEPWZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIOGEPMJQXZGHY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(C)O XIOGEPMJQXZGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOJPVHTEUTHTG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound C1(=C(C=C(C=C1)C(O)C)Cl)N(=O)=O RIOJPVHTEUTHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBJICPBIVRCRDH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 BBJICPBIVRCRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCVHWXZURPOWDM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound CC(C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC)O FCVHWXZURPOWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTDMGRQEIPNGF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(2-methylphenyl)phenoxy]-4-nitrophenyl]ethanol Chemical compound C=1(C=CC=CC=1C)C1=CC=C(OC2=C(N(=O)=O)C=CC(C(O)C)=C2)C=C1 NXTDMGRQEIPNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEDWQCMTDGYAIS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-nitro-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]ethanol Chemical compound CC(C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)O ZEDWQCMTDGYAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXNGARHYXNGPK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSC1(CC(O)=O)CCCCC1 BGXNGARHYXNGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150028310 AKR1C3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710178358 Peptidoglycan-associated lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710189920 Peptidyl-alpha-hydroxyglycine alpha-amidating lyase Proteins 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzylalcohol Natural products CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- DDMCDMDOHABRHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxybutanoate Chemical compound CCC(O)C(=O)OC DDMCDMDOHABRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AXSFXIYXBDIWQK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 AXSFXIYXBDIWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2466—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of cycloaliphatic amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/564—Three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
화합물 OBI-3424 R-형태 및 S-형태 생성물의 합성을 위한 새로운 방법이 제공된다. "R-형태" 화합물 OBI-3423은 이후 단계에서 불안정한 포스페이트 모티프를 설치하여 화합물 OBI-3424-5로부터 48% 전체 수율로 먼저 합성되었다. 입체 화학은 99% 광학 순도를 제공하기 위해 5단계 화학-효소 조합 합성에 의해 확립된다. 그 후, "S-형태" 화합물 OBI-3424는 화합물 OBI-3424-5로부터 54%의 전체 수율을 개선하여 제조된다. 입체 화학은 99%의 우수한 광학 순도를 가진 화학 효소 합성의 4 단계 조합에 의해 확립된다.
Description
본 발명은 항암 소분자 전구약물로서 디자인된 화합물 OBI-3424 약물 물질의 합성 및 상응하는 식별 데이터에 관한 것이다.
암은 인간의 이환율 및 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 암 치료는 정상 세포를 손상시키거나 죽이지 않고 암세포를 죽이는 것이 어렵기 때문에 어려운 일이다. 암 치료 중 정상 세포를 손상시키거나 사멸시키는 것은 환자에게 부작용의 원인이며 암 환자에게 투여되는 항암제의 양을 제한할 수 있다.
알도-케토 환원효소 패밀리 1 구성원 C3(AKR1C3)은 인간에서 AKR1C3 유전자에 의해 암호화되는 효소이다. 이 유전자는 40개 이상의 알려진 효소와 단백질로 이루어진 알도/케토 환원효소 슈퍼패밀리의 구성원을 암호화한다. 이 효소는 NADH 및/또는 NADPH를 보조인자로 사용하여 알데하이드와 케톤을 상응하는 알코올로의 전환을 촉매한다.
많은 암세포는 정상 세포에 비해 AKR1C3 환원효소를 과발현한다(예를 들어, Cancer Res. 2010, 70:1573-1584; Cancer Res. 2010, 66: 2815-2825). 암 환자를 치료하기 위한 선택적 AKR1C3 환원효소 활성화 전구약물을 포함하여 암 환자 치료에 적합한 화합물에 대한 필요성이 남아 있다. PCT 특허 출원 WO 2017/087428A1은 하기 화학식 I 또는 화학식 II를 갖는 화합물:
화학식 I
화학식 II
또는 이들 각각의 염, 동위원소 변이체, 약학적으로 허용 가능한 용매화물 또는 수화물을 개시하였다. 상기 화합물은 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 거울상 이성질체 과잉을 갖는다.
PCT 특허 출원 WO 2019/062919A1은 화합물(OBI-3424) 및 백혈병 치료 방법을 개시한다. 화합물 OBI-3424의 특성은 표 1과 같다.
 OBI-3424 |
|
| 전체 화학 명칭 | 3-[5-[(1S)-1-[비스(아지리딘-1-일(포스포릴옥시)에틸]--나이트로페녹시-N,N-다이메틸벤즈아마이드 |
| 화학식 | C21H25N4O6P |
| 분자량 | 460.43 g/mol |
| CAS 번호 | 2097713-69-2 |
본 발명의 목적은 항암 소분자 전구약물로서 디자인된 화합물 OBI-3424 약물 물질의 합성 방법 및 상응하는 식별 데이터를 제공하는 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
단계(1): 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 화합물과 BH3, B-클로로다이아이소피노캄필보레인(DIP-클로라이드), (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3a
단계(2): 단계(1)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나; 또는
(B) 프로테아제, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나; 및 메탄올의 존재하에서 단계(B)의 생성물을 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계,
여기서 R은
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
단계(1a): 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 화합물과 BH3, DIP-클로라이드), (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3a
단계(1b): 단계(1a)의 생성물을 아세트산 무수물(Ac2O)과 반응시키는 단계; 및
단계(2): 단계(1b)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, 및 Na2CO3; 및 단계(A)의 생성물을 메탄올의 존재하에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계; 또는
(B) 프로테아제, 및 Na2CO3,
여기서 R은
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 4
단계(1): 화학식 2의 화합물을 화학식 3b의 화합물과 BH3, DIP-클로라이드, (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3b
단계(2): 단계(1)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나; 및 메탄올의 존재하에서 단계(A)의 생성물을 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계; 또는
(B) 프로테아제, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나,
여기서 R은
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 4
단계(1a): 화학식 2의 화합물을 화학식 3b의 화합물과 BH3, DIP-클로라이드, (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3b
단계(1b): 단계(1a)의 생성물을 아세트산 무수물(Ac2O)과 반응시키는 단계; 및
단계(2): 단계(1b)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, 및 Na2CO3; 또는
(B) 프로테아제, 및 Na2CO3; 및 단계(B)의 생성물을 메탄올의 존재하에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계;
여기서 R은
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1. 화합물 OBI-3423(R-형태) 및 화합물 OBI-3424(S-형태)의 제조.
도 2. 화합물 OBI-3424-6의 키랄 HPLC 데이터: (a) CBS 환원 후 OBI-3424-6 R/S 혼합물, R/S = 84.25/15.22(69.4% ee), (b) 리파아제 농축 후 화합물 OBI-3424-6-LR(99.8% ee).
도 3. THF 속 (R)-CBS 및 BH3를 사용한 비대칭 환원에 의한 S-형태 주요 화합물 OBI-3424-6의 키랄 HPLC 데이터.
도 4. 화합물 OBI-3424-6 R/S 혼합물을 사용한 리파아제 선택적 에스터화 후 화합물 OBI-3424-6-LS의 효소 반응의 키랄 HPLC 분석 데이터.
도 2. 화합물 OBI-3424-6의 키랄 HPLC 데이터: (a) CBS 환원 후 OBI-3424-6 R/S 혼합물, R/S = 84.25/15.22(69.4% ee), (b) 리파아제 농축 후 화합물 OBI-3424-6-LR(99.8% ee).
도 3. THF 속 (R)-CBS 및 BH3를 사용한 비대칭 환원에 의한 S-형태 주요 화합물 OBI-3424-6의 키랄 HPLC 데이터.
도 4. 화합물 OBI-3424-6 R/S 혼합물을 사용한 리파아제 선택적 에스터화 후 화합물 OBI-3424-6-LS의 효소 반응의 키랄 HPLC 분석 데이터.
정의
다음 정의는 독자를 돕기 위해 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술 용어, 표기법, 기타 과학 또는 의학 용어 또는 용어는 화학 및 의학 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 용이한 참조를 위해 본 발명에 정의되며, 본 발명에 이러한 정의를 포함하는 것이 당업계에서 일반적으로 이해되는 용어의 정의에 대한 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
각각의 범위를 포함하는 pH, 온도, 시간, 농도 및 중량과 같은 모든 숫자 지정은 적절한 경우 일반적으로 다음과 같이 0.1, 1.0 또는 10.0의 증분만큼 (+) 또는 (-) 변할 수 있는 근사치이다. 모든 숫자 지정은 "약"이라는 용어가 앞에 오는 것으로 이해될 수 있다. 본 발명에 기술된 시약은 예시적이며 이와 동등한 것이 당업계에 공지되어 있을 수 있다.
"A," "an," 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 화합물에 대한 언급은 하나 이상의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 용어 "하나"(또는 "an"), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본 발명에서 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"은 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만 다른 것을 배제하지 않는 것을 의미하도록 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용되는 "본질적으로 이루어지는"은 조성물 또는 방법에 본질적으로 중요한 다른 요소를 제외하는 것을 의미한다. "이루어지는"은 청구된 조성물 및 실질적인 방법 단계에 대해 다른 성분의 미량 원소 이상을 제외하는 것을 의미한다. 이러한 전환 용어 각각에 의해 정의된 실시태양은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 방법 및 조성물은 추가 단계 및 구성요소를 포함하거나(포함) 대안적으로 의미가 없는 단계 및 조성물을 포함하거나(본질적으로 이루어지는) 대안적으로 언급된 방법 단계 또는 조성물만을 의도할 수 있다(이루어지는).
"광학적으로 활성인" 및 "거울상 이성질체적으로 활성인"이라는 용어는 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.8% 이상, 또는 약 99.9% 이상의 거울상 이성질체 과잉률(ee)을 갖는 분자 집합을 지칭한다. 특정 실시태양에서, 광학적으로 또는 거울상이성질체적으로 활성인 화합물에 대한 거울상이성질체 과잉률은 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상이다.
광학적으로 활성인 화합물을 기술할 때, 접두사 R 및 S는 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학적 회전, 즉 편광면이 광학적으로 활성인 화합물에 의해 회전하는 방향을 나타내기 위해 사용된다. (-) 접두사는 화합물이 좌회전한다는 것을 나타내는데, 즉, 화합물은 편광 평면을 왼쪽 또는 시계 반대 방향으로 회전시킨다. (+) 접두사는 화합물이 우회전한다는 것을 나타내는데, 즉, 화합물은 편광 평면을 오른쪽 또는 시계 방향으로 회전시킨다. 그러나, 광회전의 부호, (+)와 (-)는 분자, R과 S의 절대 배열과 관련이 없다.
"광학적으로 순수한" 및 "거울상 이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.8% 이상, 또는 약 99.9% 이상의 거울상 이성질체 과잉률(ee)을 갖는 분자 집합을 지칭한다. 특정 실시태양에서, 광학적으로 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물에 대한 거울상 이성질체 과잉률은 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상이다. 화합물의 거울상 이성질체 과잉률은 광학 활성 정지상, 동위원소 희석, 전기영동, 열량계, 편광계, 키랄 유도체화를 사용한 NMR 분리 방법, 키랄 용매화제 또는 키랄 이동 시약을 사용한 NMR 방법을 사용하는 키랄 크로마토그래피(기체 크로마토그래피(GC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 박층 크로마토그래피(TLC))를 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에 의해 사용된 임의의 표준 방법에 의해 결정될 수 있다.
"실질적으로 순수한" 및 "실질적으로 균질한"이라는 용어는 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동(GE), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 기체 크로마토그래피(GC), 핵자기 공명(NMR) 및 질량 분석법(MS)을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에 의해 사용되는 표준 분석 방법에 의해 결정될 때 용이하게 검출가능한 불순물이 없는 것처럼 보일 정도로 충분히 균질함을 의미하며; 또는 추가 정제가 물질의 효소 및 생물학적 활성과 같은 물리적, 화학적, 생물학적 및/또는 약리학적 특성을 검출 가능하게 변경하지 않을 정도로 충분히 순수해야 하다는 것을 의미한다. 특정 실시태양에서, "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 균질한"은 분자의 집합을 지칭하며, 여기서 분자의 적어도 약 50중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 98중량%, 적어도 약 99중량% 또는 적어도 약 99.5중량%는 표준 분석 방법에 의해 결정된 바와 같이, 화합물의 단일 입체이성질체이다.
용어 "동위원소 변이체"는 이런 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 지칭한다. 특정 실시태양에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 수소(1H), 중수소(2H), 삼중수소(3H), 탄소-11(11C), 탄소-12(12C), 탄소-13(13C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 질소-14(14N), 질소-15(15N), 산소-14(14O), 산소-15(15O), 산소-16(16O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 불소-17(17F), 불소-18(18F), 인-31(31P), 인-32(32P), 인-33(33P), 황-32(32S), 황-33(33S), 황-34(34S), 황-35(35S), 황-36(36S), 염소-35(35Cl), 염소-36(36Cl), 염소-37(37Cl), 브롬-79(79Br), 브롬-81(81Br), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I), 요오드-127(127I), 요오드-129(129I) 및 요오드-131(131I)를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 동위원소의 비자연적 비율을 함유한다. 특정 실시태양에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 안정한 형태, 즉 비방사성이다. 특정 실시태양에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 수소(1H), 중수소(2H), 탄소-12(12C), 탄소-13(13C), 질소-14(14N), 질소-15(15N), 산소-16(16O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 불소-17(17F), 인-31(31P) , 황-32(32S), 황-33(33S), 황-34(34S), 황-36(36S), 염소-35(35Cl), 염소-37(37Cl), 브롬-79(79Br), 브롬-81(81Br) 및 요오드-127(127I)을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 동위원소의 비자연적 비율을 함유한다. 특정 실시태양에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 불안정한 형태, 즉 방사성이다. 특정 실시태양에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 삼중수소(3H), 탄소-11(11C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 산소-14(14O), 산소-15(15O), 불소-18(18F), 인-32(32P), 인-33(33P), 황-35(35S), 염소-36( 36Cl), 요오드-123(123I), 요오드-125(125I), 요오드-129(129I) 및 요오드-131(131I)을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 동위원소의 비자연적 비율을 함유한다. 본 발명에 제공된 바와 같은 화합물에서, 임의의 수소는 예를 들어 2H일 수 있거나, 임의의 탄소는 예를 들어 13C일 수 있거나, 임의의 질소는 예를 들어 15N일 수 있고, 임의의 산소는 18O일 수 있으며, 여기서 당업자의 판단에 따라 가능하다. 특정 실시태양에서, 화합물의 "동위원소 변이체"는 비자연적 비율의 중수소를 함유한다.
"이의 동위원소 변이체; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물"이라는 문구는 "본 발명에 언급된 화합물의 동위원소 변이체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 본 발명에 언급된 화합물의 전구약물"이라는 문구와 동일한 의미를 가진다.
환자에 대한 약물의 "투여하는 것" 또는 "투여"(및 이 문구의 문법적 등가물)는 의료 전문가에 의해 환자에게 투여될 수 있거나 자가 투여일 수 있는 직접 투여 및/또는 약물을 처방하는 행위일 수 있는 간접 투여를 의미한다. 예를 들어, 환자에게 약물을 자가 투여하도록 지시하고/하거나 약물에 대한 처방전을 환자에게 제공하는 의사는 환자에게 약물을 투여할 것이다.
"환자", "대상" 및 "필요한 대상"은 암, 특히 백혈병, 보다 특히 T-세포 급성 림프모구성 백혈병의 치료가 필요한 포유동물을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로 환자는 인간이다. 일반적으로 환자는 암 진단을 받은 인간이다. 특정 실시태양에서 "환자", "대상" 또는 "필요한 대상"은 비인간 영장류, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 마우스 또는 쥐와 같은 약물 및 요법을 스크리닝, 특징화 및 평가하는 데 사용되는 비인간 포유동물을 지칭할 수 있다.
본 발명에 사용된 "유효량"은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여 대상에 원하는 효과를 부여하는 데 필요한 각 활성제의 양을 지칭한다. 유효량은, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 치료되는 특정 상태, 상태의 중증도, 연령, 신체 상태, 크기, 성별 및 체중을 포함하는 개별 환자 매개변수, 치료 기간, 병행 요법의 특성(있는 경우), 특정 투여 경로 및 의료 종사자의 지식 및 전문 지식 내에서 유사한 요인에 따라 변한다. 이러한 요인은 당업자에게 잘 알려져 있으며 일상적인 실험으로 해결될 수 있다. 일반적으로 개별 성분 또는 이들의 조합의 최대 용량, 즉 건전한 의학적 판단에 따른 가장 안전한 용량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 당업자는 환자가 의학적 이유, 심리적 이유 또는 거의 모든 다른 이유로 더 낮은 용량 또는 허용 가능한 용량을 주장할 수 있음을 이해할 것이다.
상태 또는 환자를 "치료하는", "치료" 또는 "치료법"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 조치를 취하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 암의 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선; 질환의 정도 감소; 질환 진행의 지연 또는 감속; 질환 상태의 개선, 완화 또는 안정화; 또는 기타 유익한 결과를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암 치료는, 일부 경우에, 부분 반응 또는 안정적인 질환을 초래할 수 있다.
"약학적으로 허용되는" 성분(예를 들어, 담체 또는 부형제)은 화합물 또는 조성물이 질환의 중증도 및 치료의 필요성에 비추어 과도하게 유해한 부작용 없이 본 발명에 기술된 치료를 달성하기 위해 대상에게 투여하기에 적합함을 의미한다. "담체"는 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않고 주어진 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 재료를 의미한다. "부형제"는 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다.
사용가능한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, and Marian E Quinn에 의해 편집된 Handbook of Pharmaceuticals Excipients를 포함하는 다양한 참고문헌에 개시된다. 무제한적 실시태양에서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 추가의 생물학적으로 활성인 화합물 또는 제제를 추가로 포함한다.
약학적 조성물은 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 단일 단위 용량을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 치료 목적을 위해, 용량 단위는 정제 또는 캡슐과 같으나 이에 제한되지 않는 개별 물품의 형태 또는 단위 용량의 활성 성분을 함유하는 측정 가능한 부피의 용액, 현탁액 등일 수 있다. 본 발명에서 용어 "단위 용량"은 알코올 의존, 오피오이드 의존, 통증 완화 또는 기타 질환과 같으나 이에 제한되지 않는 치료를 위해 대상에 대한 단일이나 이에 제한되지 않는 경구, 정맥내, 근육내, 피부, 피하, 척수강내, 경피, 이식, 설하, 협측, 직장, 질, 눈, 귀, 비강, 흡입 또는 분무 투여를 위한 활성 성분의 양에 관한 것이다. 치료는 본 발명의 화합물의 단위 용량의 주기적 투여, 예를 들어 1일 2회 이상 1회 단위 용량, 매 식사와 함께 1회 단위 용량, 4시간 또는 다른 간격마다 1회 단위 용량, 또는 단 1회만 투여하는 것을 필요로 할 수 있다.
실시태양
한 실시태양에서, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 다음 단계를 포함한다:
화학식 1
단계(1): 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 화합물과 BH3, B-클로로다이아이소피노캄필보레인(DIP-클로라이드), (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3a
단계(2): 단계(1)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나; 또는
(B) 프로테아제, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나; 및 메탄올의 존재하에서 단계(B)의 생성물을 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계,
여기서 R은
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다.
한 실시태양에서, 반응은 다음 반응식으로 도시될 수 있다:
한 실시태양에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
단계(1): 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 화합물과 BH3, DIP-클로라이드, (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3a
단계(1b): 단계(1a)의 생성물을 아세트산 무수물(Ac2O)과 반응시키는 단계; 및
단계(2): 단계(1b)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, 및 Na2CO3; 및 단계(A)의 생성물을 메탄올의 존재하에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계; 또는
(B) 프로테아제, 및 Na2CO3,
여기서 R은
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다.
한 실시태양에서, 반응은 다음 반응식으로 도시될 수 있다:
한 실시태양에서, 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법은 다음 단계를 포함한다:
화학식 4
단계(1): 화학식 2의 화합물을 화학식 3b의 화합물과 BH3, DIP-클로라이드, (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3b
단계(2): 단계(1)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나; 및 메탄올의 존재하에서 단계(A)의 생성물을 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계; 또는
(B) 프로테아제, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나,
여기서 R은
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다.
한 실시태양에서, 반응은 다음 반응식으로 도시된다:
한 실시태양에서, 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법은 다음 단계를 포함한다:
화학식 4
단계(1a): 화학식 2의 화합물을 화학식 3b의 화합물과 BH3, DIP-클로라이드, (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3b
단계(1b): 단계(1a)의 생성물을 아세트산 무수물(Ac2O)과 반응시키는 단계; 및
단계(2): 단계(1b)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, 및 Na2CO3; 또는
(B) 프로테아제, 및 Na2CO3; 및 단계(B)의 생성물을 메탄올의 존재하에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계;
여기서 R은
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다.
한 실시태양에서, 반응은 다음 반응식으로 도시된다:
한 실시태양에서, 지방족 사슬은 C6 내지 C20의 수를 가진다.
한 실시태양에서, 사이클릭 고리기는 방향족기, 사이클릭 포화 또는 부분 불포화기, 또는 헤테로사이클릭 고리기이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 고리기는 N, O 또는 S의 헤테로원자를 포함한다.
한 실시태양에서, 전자 흡인기는 할로(F, Cl, Br, I), 나이트로소(-N=O), 아미노카본일(-CONH2; -CONHR; -CONR2, 여기서 R = 알킬), 카복실(-CO2H), 알콕시카본일(-CO2R, 여기서 R = 알킬), 포밀(-CHO), 아실(-COR, 여기서 R = 알킬), 할로포밀(-COX, 여기서 X = Cl, Br, I), 트라이할로메틸(-CX3, 여기서 X = F, Cl, Br, I), 사이아노(-C≡N), 나이트로(-NO2), 암모늄기(-NR3 +, 여기서 R = 알킬 또는 H), 아지드(-N- 3) 또는 설폰일기(-SO2R, 여기서 R = H, CF3, 알킬)이다. 바람직하게는, 알킬기는 C1-C5 알킬기이다.
한 실시태양에서, 전자 공여기는 저급 알킬(예를 들어, -CH3, -C2H5), 바이닐(-CH=CH2), 페닐(-C6H5), 아실옥실(-OCOR, 여기서 R = 알킬), 아실아미도(-NHCOR, 여기서 R = 알킬), 알킬티오(-SR, 여기서 R = 알킬), 설피프릴(-SH), 하이드록실(-OH), 알콕시(-OR, 여기서 R = 알킬), 아미노기(-NH2 -NHR; -NR2, 여기서 R = 알킬). 바람직하게는, 알킬기는 C1-C5 알킬기이다.
한 실시태양에서, 화합물 OBI-3424(S-형태)는 코리-바크시-시바타(CBS) 비대칭 환원 및 리파아제 에스터화의 두 단계 조합을 통해 54% 수율(화합물 OBI-3424-5로부터) 및 99% 광학 순도로 성공적으로 합성되었다. 입체 화학은 CBS 환원 및 리파아제 적용의 2단계 화학 효소 조합에 의해 확립되어 적어도 99% 광학 순도를 제공한다(도 1).
실시예
본 발명의 다양한 특징 및 실시태양은 하기 대표적인 실시예에 예시되어 있으며, 이는 예시를 위한 것이며 제한적이지 않다. 당업자는 특정 실시예가 이후에 이어지는 청구범위에서 보다 완전하게 설명되는 바와 같이 본 발명을 예시하는 것일 뿐임을 쉽게 이해할 것이다. 본 출원에 기술된 모든 실시태양 및 특징은 그 안에 포함된 모든 실시예와 상호교환 가능하고 결합 가능한 것으로 이해되어야 한다.
화합물 OBI-3424의 임상 시험 배치는 먼저 "Asymchem"에 의해 3단계에 걸쳐 19% 수율로 합성되었다(하기 반응식 1 참조). 수율을 개선하고 가능한 불순물을 줄이기 위해, 본 발명자들은 또 다른 합성 경로를 설계하려고 시도했으며(반응식 2 참조), 목표를 달성하기 위해 두 가지 주요 접근 방식이 선택되었다. 첫째, 불안정한 포스페이트 모티브가 나중 단계에서 도입되고 최종 단계에서 아지리딘 형성이 도입되어 m-벤조산 유도체의 친핵체 파괴를 피하였다. 합성 경로는 NaBH4를 환원제로 사용하여 제조한 라세미 화합물 OBI-3424-6을 통해 먼저 확인된 후 인산화 및 아지리딘 형성이 추가 단계로 진행된다. 둘째, 입체 선택성의 향상을 위해, 입체 센터는 CBS 비대칭 환원과 리파아제 선택적 보호 강화를 조합하여 구축하도록 설계하였다(반응식 3 참조). 이러한 방법의 조합은 높은 수율로 광학 순수성이 높은 제품을 제공할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명은 화합물 OBI-3424를 얻기 위한 대체 합성 경로를 개발하였다. CBS 시약은 S-형태 주요 화합물 OBI-3424-6 혼합물의 제조를 위한 거울상 이성질체로 대체된다. 소량의 R-형태 화합물 OBI-3424-6은 리파아제 처리에 의해 선택적으로 아세틸화될 수 있다. 그런 다음, 순수한 S형 화합물 OBI-3424-6은 컬럼 정제를 통해 얻을 수 있다.
반응식 1. 화합물 OBI-3424의 GMP 합성 과정(임상적)
반응식 2. 화합물 OBI-3424 합성의 새로운 경로 설계
반응식 3. 화합물 OBI-3424-6의 입체 화학의 구축
재료 및 방법
장비는 표 2에 나열된다.
| 장비 | 제조사 | S/N | 모델/유형 |
| 핫플레이트 | IKA | N/A | RCT B S1 |
| 회전증발기 | Buchi | 1000060922 | R-210 |
| 진공 컨트롤러 | Buchi | 1000064866 | V-850 |
| 난방 바스 | Buchi | 1000131345 | B-491 |
| 진공 펌프 | Buchi | 1000052997 | V-700 |
| 진공 펌프 | Buchi | 1000135289 | V-710 |
| 냉각기 | Panchum Scientific Corp. | 8503098 | UR-8500 |
| 냉각기 | HCS | 881826 | 820 |
반응식 2 및 반응식 3의 화학적 합성을 위한 시약은 표 3에 나열된다.
|
중간/생성물
|
시약 | M.W. | 당량 | 양 |
| OBI-3424-3 | OBI-3424-1 | 185.11 | 1.00 | 12.0 g |
| SOCl2 | 118.97 | 8.00 | 35.0 mL | |
| DMF | 73.09 | 0.16 | 0.8 mL | |
| MgCl2 (무수) | 95.21 | 0.60 | 3.7 g | |
| 다이메틸 말로네이트 | 132.11 | 1.03 | 7.6 mL | |
| 트라이에틸아민 | 101.19 | 2.09 | 18.8 mL | |
| 6N HCl | N/A | 과량 | 60 mL | |
| 톨루엔 | 92.14 | ca.3 M (OBI-3424-1 기초) | 20 mL | |
| OBI-3424-4 | m-하이드록시벤조산 | 138.12 | 1.00 | 10.0 g |
| 아이소부틸 클로로포메이트 | 136.58 | 2.20 | 20.7 mL | |
| 트라이에틸아민 | 101.19 | 4.40 | 44.4 mL | |
| 다이메틸아민(THF 중 2M) | 45.09 | 5.00 | 181 mL | |
| THF (무수) | 72.11 | ca.0.3 M (MHBA 기초) | 250 mL | |
| OBI-3424-5 | OBI-3424-3 | 183.14 | 1.30 | 0.35 g |
| OBI-3424-4 | 165.19 | 1.00 | 0.25 g | |
| Cs2CO3 | 325.82 | 1.80 | 0.84 g | |
| THF (무수) | 72.11 | ca.0.40 M (OBI-3424-4 기초) | 4 mL | |
| OBI-3424-6 (라세미) | OBI-3424-5 | 328 | 1.00 | 0.50 g |
| NaBH4 | 37.83 | 1.10 | 57.93 mg | |
| 메탄올 | 32.04 | ca.0.20 M (OBI-3424-5 기초) | 8 mL | |
|
OBI-3424-6 R/S
혼합물 |
OBI-3424-5 | 328 | 1.00 | 0.45 g |
| CBS 시약* | 277 | 0.20 | 76.00 mg | |
| BH3 (THF 중 1M) | 85.94 | 1.05 | 1.44 mL | |
| THF (무수) | 72.11 | ca.0.40 M (OBI-3424-5 기초) | 2 mL | |
| OBI-3424-6-LR 리파아제 R-형태(LR) 선택 |
OBI-3424-6 R/S 혼합물 | 330 | - | 610 mg |
| 아이소프로펜일 아세테이트 | 102 | - | 5063 μL | |
| Na2CO3 | 106 | - | 61 mg | |
| 리파아제 (CALB, Sigma Cat#: L4777) |
- | ≥5000 U/g | 460 mg | |
| NaOMe | 54.02 | 0.2 | 20 mg | |
| OBI-3424-6- LS 리파아제 S-형태(LR) 선택 |
OBI-3424-6 R/S 혼합물 | 330 | - | 150 mg |
| 아이소프로펜일 아세테이트 | 102 | - | 2000 μL | |
| Na2CO3 | 106 | - | 5 mg | |
| 리파아제 (CALB, Sigma Cat#: L4777) |
- | ≥5000 U/g | 150 mg |
참고*: 두 개의 CBS 시약을 사용하여 화합물 OBI-3424-6 R/S 혼합물을 준비하였다: (S)-5,5-다이페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘(CAS = [112022-81-8])은 R-형태의 주요 생성물을 제공하는 반면, (R)-5,5-다이페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘(CAS = [112022-83-0]) S-형태 주요 생성물을 제공한다.
실험 기재
기재 1: 1-(3-(3-
N,N
-다이메틸아미노카본일)페녹실-4-나이트로페닐)에탄올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.88 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5 (C), 156.2 (C), 154.0 (C), 150.0 (C), 140.2 (C), 138.0 (C), 130.2 (CH), 126.0 (CH), 122.6 (CH), 120.8 (CH), 119.9 (CH), 118.2 (CH), 117.1 (CH), 68.9 (CH), 39.5 (CH3), 35.3 (CH3), 25.2 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C17H18N2O5Na에 대한 계산치 353.1108, 측정치 353.1108.
기재 1
기재 2: 1-(3-플루오로-4-나이트로페닐)에탄-1-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 4.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.0 (C), 155.3 (C), 155.2 (C), 154.4 (C), 126.2 (CH), 121.2 (CH), 115.2 (CH), 114.9 (CH), 68.9 (CH), 25.3 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H8FNO3Na에 대해 계산치 208.0380, 측정치 208.0354.
기재 2
기재 3: 1-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹실)-4-나이트로페닐)에탄-1-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.2 (C), 153.7 (C), 149.0 (C), 140.7 (C), 127.43 (CH), 127.40 (CH), 126.3 (CH), 121.6 (CH), 119.1 (CH), 117.8 (CH), 69.1 (CH), 25.5 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C15H12F3NO4Na에 대한 계산치 350.0611, 측정치 350.0607.
기재 3
기재 4: 1-(3-(4-(2-메틸페닐)페녹실)-4-나이트로페닐)에탄-1-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 5H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8 (C), 153.2 (C), 150.8 (C), 140.8 (C), 140.2 (C), 138.1 (C), 135.4 (C), 130.8 (CH), 130.4 (CH), 129.8 (CH), 127.4 (CH), 126.1 (CH), 125.8 (CH), 120.1 (CH), 118.4 (CH), 117.6 (CH), 69.3 (CH), 25.4 (CH3), 20.5 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C21H19NO4Na에 대한 계산치 372.1206, 측정치 372.1204.
기재 4
기재 5: 1-(2-클로로-4-나이트로페닐)에탄-1-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.5 (C), 147.2 (C), 132.1 (C), 127.3 (CH), 124.6 (CH), 122.2 (CH), 66.8 (CH), 23.6 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H8ClNO3Na에 대한 계산치 224.0085, 측정치 224.0085.
기재 5
기재 6: 1-(3-클로로-4-나이트로페닐)에탄-1-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.1 (C), 146.5 (C), 128.7 (CH), 127.3 (C), 125.9 (CH), 124.4 (CH), 68.9 (CH), 25.4 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H8ClNO3Na에 대한 계산치 224.0085, 측정치 224.0065.
기재 6
기재 7: 1-(3-메톡시-4-나이트로페닐)에탄-1-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.3 (C), 138.1 (C), 126.0 (CH), 117.0 (CH), 110.1 (CH), 69.5 (CH), 56.4 (CH3), 25.4 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C9H11NO4Na에 대한 계산치 220.0580, 측정치 220.0555.
기재 7
기재 8: 1-(2-메톡시-4-나이트로페닐)에탄-1-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.4 (C), 147.9 (C), 141.3 (C), 126.3 (CH), 116.2 (CH), 105.3 (CH), 65.5 (CH), 55.9 (CH3), 23.1 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C9H11NO4Na에 대한 계산치 220.0580, 측정치 220.0557.
기재 8
기재 9: 1-페닐에탄올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.84 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.7 (C), 128.4 (CH), 127.4 (CH), 125.3 (CH), 70.3 (CH), 25.0 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H10ONa에 대한 계산치 145.0624, 측정치 145.0621.
기재 9
기재 10: 2-옥탄올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.75 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.46-1.26 (m, 10H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 68.1 (CH), 39.3 (CH2), 31.8 (CH2), 29.3 (CH2), 25.7 (CH2), 23.4 (CH3), 22.6 (CH2), 14.0 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C8H18ONa에 대한 계산치 153.1250, 측정치 153.1237.
기재 10
기재 11: N-[4-(1-하이드록시에틸)페닐)아세트아마이드
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.8 (C), 143.5 (C), 138.9 (C), 127.1 (CH), 121.2 (CH), 70.6 (CH), 25.6 (CH3), 23.9 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C10H13NO2Na에 대한 계산치 202.0838, 측정치 202.0809.
기재 11
기재 12: 1-O-아세틸-1-(3-(3-N,N-다이메틸아미노카본일)페녹실-4-나이트로페닐)에테인
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 3H), 5.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3 (C), 169.9 (C), 155.9 (C), 150.0 (C), 149.4 (C), 140.6 (C), 138.4 (C), 130.2 (CH), 126.2 (CH), 122.8 (CH), 121.2 (CH), 119.6 (CH), 118.7 (CH), 117.1 (CH), 70.9 (CH), 39.5 (CH3), 35.3 (CH3), 22.1 (CH3), 21.2 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C19H20N2O6Na에 대한 계산치 395.1214, 측정치 395.1146.
기재 12
기재 13: 1-O-아세틸-1-(3-플루오로-4-나이트로페닐)에테인
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.9 (C), 157.0 (C), 154.3 (C), 150.9 (C), 150.8 (C), 126.5 (CH), 121.82 (CH), 121.79 (CH), 115.8 (CH), 115.6 (CH), 70.6 (CH), 22.1 (CH3), 21.0 (CH3) ppm; HRMS (ESI, M+Na+) C10H10FNO4Na에 대한 계산치 250.0486, 측정치 250.0445.
기재 13
실시예 1: 화합물 OBI-3424 중간체의 합성(화합물 OBI-3424-3에서 화합물 OBI-3424-5로)
OBI-3424-3의 합성
둥근 바닥 플라스크에서 화합물 OBI-3424-1(9g, 48.6mmol), 다이메틸 포름아마이드(0.1g, mmol) 및 티오닐 클로라이드(SOCl2, 30mL, mmol)의 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 환류시켰다. 환류하는 동안 실온(약 25℃)에서 다른 바닥 버튼 플라스크에 무수 MgCl2(2.79g, mmol), 다이메틸 말로네이트(5.7mL, mmol) 및 트라이에틸 아민(14.1mL, mmol)을 혼합하였다. 생성된 백색 현탁액을 1.5시간 동안 교반하고 백색 진흙으로 변하였다. 3시간 동안 환류시킨 후, 화합물 OBI-3424-1과 SOCl2의 반응 혼합물을 약 40℃로 냉각시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축하여 과잉 용매를 제거하였다. 그런 다음 생성된 시럽을 15mL 톨루엔으로 희석하였다. 생성된 톨루엔 용액을 미리 준비된 백색 진흙 혼합물에 적가하였다. 1.5시간 동안 혼합한 후, TLC(부피비 EtOAc/n-헥세인 = 1:4)로 반응을 확인하였다. 생성된 혼합물을 30mL 6N HCl로 처리한 다음, 60mL EtOAc로 추출하였다. 수성층을 60mL EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기로 농축시켜(수조의 온도 = 약 35℃, 압력 = 약 130mbar) 붉은색 시럽을 얻었다. 생성된 시럽을 30mL 6N HCl과 혼합한 다음 100℃에서 약 17시간 동안 환류하였다. 그런 다음, 생성된 반응 미정제 물질을 실온으로 냉각시키고, 60mL EtOAc로 희석하고, 추출하였다. 수성층을 60mL EtOAc로 다시 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 회전식 증발기로 농축하여(수조의 온도 = 약 35℃, 압력 = 약 130mbar) 붉은색 시럽을 얻었다. 생성된 시럽을 실리카겔 패드(화합물 OBI-3424-1 10g에 대한 겔 분말 200g)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 실리카겔 혼합 부피비 헥세인/EtOAc/CH2Cl2 = 12/1/0.5로 채우고; 용리액 시스템은 헥산/EtOAc/CH2Cl2 = 12/1/0.5(1 컬럼 부피), 10/1/1(2-3 컬럼 부피)로 제안되었다. 수집된 생성물을 회전 증발기(수조의 온도 = 약 35℃, 압력 = 약 130mbar) 및 고진공(약 25℃, 약 17시간)으로 농축하여 황색 고체로서(5.4g, 55% 단리 수율) 예상 생성물 화합물 OBI-3424-3을 얻었다.
화합물 OBI-3424-4의 합성
m-하이드록시벤조산(15g)을 THF(무수, 300mL)에 용해시킨 다음, 반응물을 질소 보호하에서 -30℃로 냉각시켰다. 20분 후 교반하고, 15분에 걸쳐 냉각된 반응에 트라이에틸아민(67mL)을 첨가하였다. 15분 후 교반하면서, 반응은 백색 현탁액이 되었다. 15분에 걸쳐 생성된 현탁액에 아이소부틸 클로로포르메이트(31mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, TLC를 확인하였다(부피비 CH2Cl2/EtOAc = 2/1). m-하이드록시벤조산이 중단되면, 다이메틸아민(THF 중 2M, 270mL)을 30분에 걸쳐 반응에 첨가하였다. 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였고, 첨가 후, 실온(약 25℃)으로 가온하여 연속 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물(90mL)을 반응물에 첨가한 다음 회전식 증발기로 THF를 제거하였다(수조의 온도 = 35℃, 약 100mbar). 그 후, 반응 미정제물을 냉각된 1N HCl(30mL) 및 EtOAc(200mL)를 사용하여 추출하였다. 수성층을 EtOAc(200mL)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 회전 증발기에 의해 약 30부피%로 농축하고 일부 결정이 침전되었다(수조의 온도 = 35℃, 약 120mbar). 그런 다음, 생성된 미정제 샘플을 교반(360rpm)하면서 헥세인(200mL)으로 처리하여 백색 현탁액을 형성하였다. 생성된 고체를 여과하고, 냉각된 부피비 헥세인/EtOAc 혼합물 = 20/1로 세척하고, 약 16시간(25℃) 동안 고진공 시스템에 의해 건조시켜 예상 화합물 OBI-3424-4를 백색 고체로서 얻었다(12.7g, 71% 단리 수율).
화합물 OBI-3424-5의 합성
화합물 OBI-3424-3(0.35g)을 질소 보호하에서 실온(= 약 23℃)의 적절한 2목 둥근 바닥 병에 화합물 OBI-3424-4(0.25g)의 무수 THF 용액(4mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃로 냉각시켰다. Cs2CO3(0.84g)를 냉각된 반응에 첨가하였다. 첨가 1시간 후, TLC를 확인한다(부피비 CH2Cl2/EtOAc = 2/1, 화합물 OBI-3424-5의 Rf 값 = 0.3). 화합물 OBI-3424-4가 중단되면, 반응물을 8mL EtOAc로 희석하고, 4mL 포화 NH4C로 추출하였다. 수성층을 8mL EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 4mL로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 회전 증발기(수조 = 약 35℃, 약 130mbar)로 농축하여 노란색 시럽을 얻었다. 시럽을 실리카겔 패드를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액 시스템은 다음과 같이 제안되었다: 예상 생성물이 수집될 때까지 (부피비 패킹 = 헥세인/EtOAc = 5/1) 헥세인/EtOAc = 4/1(1 컬럼 부피), 헥세인/EtOAc = 1/1(1 컬럼 부피), 헥세인/EtOAc = 1/2(3 컬럼 부피). 회전식 증발기(수조 = 약 35℃, 약 140mbar) 및 고진공(약 25℃, 16시간)으로 분획을 농축하여 화합물 OBI-3424-5를 밝은 노란색 고체로 얻었다(0.46g, 93% 단리 수율).
본 발명자들은 먼저 문헌에 기록된 방법(PCT 특허 공개 WO 2016/145092A1)으로부터 허용 가능한 수율로 화합물 OBI-3424-3 및 화합물 OBI-3424-4를 성공적으로 합성하였다. 그 후, 화합물 OBI-3424-5는 화합물 OBI-3424-3 및 화합물 OBI-3424-4를 기본 조건의 처리하에서 80% 수율로 결합하여 제조하였다. 조작상의 편리함과 수율을 향상시키기 위해, 그런 다음 본 발명자들은 몇 가지 조건을 테스트하였다. 여러 테스트 후, 무수 THF와 Cs2CO3가 최고 수율을 보였다(표 4). THF를 반응 용매로 사용하고 Cs2CO3를 염기로 사용하는 조건은 최상의 분리 수율을 제공한다. 또한 Cs2CO3는 일반적으로 운영상의 편의를 제공하는 순한 염기로 간주되어 대량 생산에서 운영상의 이점을 얻을 수 있다.
| 실험 | 염기(1.7 equiv.) | 용매 | 단리 수율 |
| 1 | 수소화 나트륨 | DMF | 80% |
| 2 | 수소화 나트륨 | CH3CN | 83% |
| 3 | 수소화 나트륨 | THF | 78% |
| 4 | Cs2CO3 | DMF | 80% |
| 5 | Cs2CO3 | CH3CN | 82% |
| 6 | Cs2CO3 | THF | 93% |
참고: 모든 용매는 무수(상업용)였으며 추가 처리 없이 직접 사용되었다.
실시예 2: 화합물 OBI-3424-5로부터 화합물 OBI-3424-6(라세미)의 합성
반응식 4. 화합물 OBI-3424-5로부터 화합물 OBI-3424-6(라세미)의 합성
설계된 경로가 작동하는지 여부를 증명하기 위해(반응식 2 참조), 화합물 OBI-3424-5는 NaBH4에 의해 곧 환원되어 화합물 OBI-3424-6(라세미)을 85% 단리 수율로 얻었다(반응식 4 참조). 반응은 얼음조에서 원활하게 진행되었다. 수소 가스는 NaBH4를 추가한 후 방출된다. 생성된 화합물 OBI-3424-6(라세미)은 화합물 OBI-3424 합성의 탐색을 위한 다음 단계에 사용되었다.
화합물 OBI-3424-5(500mg)를 메탄올에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(NaBH4, 58mg)을 이 용액에 첨가하였다(주의: 가스는 반응 중에 방출될 것이다). 30분 동안 교반한 후, TLC를 확인한다. (체적비 CH2Cl2/EtOAc = 2/1, 화합물 OBI-3424-5의 Rf 값 = 0.3, 화합물 OBI-3424-6의 Rf 값 = 0.2). 반응이 완료되면, 반응물을 EtOAc(50mL) 및 1N HCl(5 mL)로 희석하였다. 생성된 미정제물을 분리하였다. 수층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고 MgSO4로 건조하고 여과한 다음 회전식 증발기로 농축하여 시럽을 얻었다(수욕 온도 = 35℃, 약 70mbar). 그런 다음 생성된 시럽을 실리카겔 패드(실리카겔 = 20g)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액 시스템은 다음과 같이 제안되었다. 예상 생성물이 수집될 때까지 (부피비 패킹 = 헥세인/EtOAc = 3/1), 용리액: 헥세인/EtOAc = 1/1(1 컬럼 부피), CH2Cl2/EtOAc = 2/1(1 컬럼 부피), CH2Cl2/EtOAc = 1/1(3 컬럼 부피). 수집된 생성물을 회전 증발기(수조 = 35℃, 약 120mbar) 및 고진공(약 25℃, 16시간)으로 농축하여 화합물 OBI-3424-6(라세미)을 황색 시럽(428mg, 85% 단리 수율)으로 얻었다.
실시예 3: 화합물 OBI-3424-6-LR의 합성
1981년, S. Itsuno가 이 방법을 처음으로 보고하였다. 몇 년 후, E. J. Corey는 변형된 촉매가 BH3/THF의 존재하에서 비키랄 케톤의 빠르고 높은 거울상선택적 환원이 발견되었음을 보여주었다. 촉매 옥사자보롤리딘은 Corey-Bakshi-Shibata(CBS) 환원이라고 한다. 이 촉매는 많은 기재에 적용되었으며 우수한 거울상선택성을 가진다(J. Mol. Catal. B Enz. 1997, 3: 65-72). 발표된 결과에 따르면, 유사한 기질은 S-CBS 촉매를 사용하여 R-형태 생성물을 형성하는 것을 선호할 것이다. 따라서, 본 발명자들은 기재(화합물 OBI-3424-5)에서 S-CBS를 시도하였고, 선택성은 대략 부피비 3:1 내지 6:1 R/S 비임을 발견하였다. R-형태 생성물의 거울상 이성질체 과잉률, ee%를 향상시키기 위해, 그런 다음 본 발명자들은 리파제 선택적 아세틸화를 조합하여 R/S 비를 개선시켰다(반응식 2 참조). 비키랄 알코올의 리파아제 선택적 아세틸화는 성숙한 기술이다. 발표된 결과에 따르면, 리파아제는 R 형태 기재와 반응하는 것을 선호할 것이다. 두 가지 다른 리파아제인 CAL-B와 PAL이 테스트되었으며 CAL-B가 더 나은 결과를 보였다. 화합물 OBI-3424-6의 최종 생성물의 ee%는 S-CBS 환원 및 리파아제 아세틸화의 조합 후 HPLC에서 97% 이상으로 개선될 수 있다.
단계 1. S-CBS 비대칭 환원(R 형태 주요)
그 후, 비대칭 감소 및 광학 순도 개선에 중점을 두었다. 상업용 CBS 시약((S)-5,5-다이페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘, CAS = [112022-81-8])은 Prof. EJ Corey(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109: 7925-7926)로부터 개발된 것으로 알려져 있다. 이 시약은 케톤으로 키랄 환원을 수행하여 R 형태 알코올의 우수한 수율과 THF 중 BH3에 대한 높은 입체 선택성을 제공할 수 있다. 화합물 OBI-3435-5를 0.2mol 당량의 CBS 시약 및 1.05mol의 당량 보란(THF 중 1M)으로 처리하여 환원된 생성물(화합물 OBI-3424-6 거울상 이성질체 혼합물)을 몇 시간 내에 질소 보호하에서 80% 수율로 제공한다. 광학 분해능은 키랄 HPLC 분석으로 판단한 48%이었다(도 2). 광학적 순도는 CBS의 양을 0.5mol 당량으로 증가시킴으로써 반응 온도를 -20℃로 낮춰서 70% ee로 개선될 수 있었다. 그러나 수율은 65%로 감소하고 반응 시간은 22시간으로 증가할 수 있다(표 5).
| 실험 | CBS 시약 (equiv.) | 반응 온도 ( o C) | 거울상 이성질체 비(R/S) | 단리 수율(%) |
| 1 | 0.2 | 0 to 25 | 74/26 | 48 |
| 2 | 0.5 | -20 | 85/15 | 65 |
단계 2. 리파아제 선택적 아실 보호
R-형태 선택성이 높은 리파아제는 화합물 OBI-3424-6 R/S 혼합물의 분리를 위한 우수한 효소로서, R-형태 화합물 OBI-3424-6에 아세틸기를 능동적으로 추가하고 비아세틸화 S-형태 화합물 OBI-3424-6을 수동적으로 남겨둔다(반응식 5 참조). 그런 다음 이 거울상 이성질체 혼합물을 리파아제로 처리하여 R-형태 거울상 이성질체의 하이드록실기를 선택적으로 에스터화시켰다. 생성된 아세틸화 생성물 "화합물 OBI-3424-6-Ac"의 광학적 순도는 99% ee 값으로 농축될 수 있었다. 그런 다음 화합물 OBI-3424-6-Ac의 아세틸기를 온화한 염기성 조건하에서 제거하여 집에서 만든 화합물 OBI-3424-6-LR을 얻었고 77% 분리 수율로 "화합물 OBI-3424-LR"로 성공적으로 전환하였다.
반응식 5. CBS 환원 및 리파아제 농축의 조합을 통한 화합물 OBI-3424-6-LR의 제조.
실시예 4: 화합물 OBI-3424-6-LS의 합성
단계 1. R-CBS 비대칭 환원(S 형태 주요):
구조 확인 후, 본 발명자들은 합성 경로를 수정하여 화합물 OBI-3424-6을 생성하였다(반응식 6 참조). CBS 시약은 (R)-5,5-다이페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘(CAS = [112022-83-0])으로 대체되었다. 화합물 OBI-3424-5의 비대칭 환원으로 R/S 비율이 1/4이고 단리된 수율이 90%인 화합물 OBI-3424-6 거울상 이성질체 혼합물이 생성되었다(도 3). 그런 다음 이 혼합물을 효소(리파아제)로 처리하여 광학 순도를 강화하였다.
반응식 6. 화합물 OBI-3424-5에서 S-형태 주요 화합물 OBI-3424-6으로의 비대칭 환원
단계 2. 리파아제 선택적 아실 보호:
기쁘게도, 리파아제는 R/S 혼합물에서 R-형태 화합물 OBI-3424-6을 선택적으로 아세틸화할 수 있다. 수동 선택 및 비아세틸화 S형 화합물 OBI-3424-6(OBI-3424-6-LS)은 정제 직후에 얻을 수 있다. 화합물 OBI-3424-6-LR 합성 단계(화합물 OBI-3424-6-Ac에서 아세틸기 제거)와 비교하여 한 단계가 생략되었다. 실리카겔 패드를 통한 간단한 컬럼 정제 후, 화합물 OBI-3424-6-LS는 77% 수율 및 99% ee 값으로 수집될 수 있었다(반응식 7, 도 4).
OBI-3424-6-LS(s 형태) OBI-3424-6-Ac 혼합물
(컬럼을 통해 분리될 수 있다)
반응식 7. S 형태 화합물 OBI-3424-6에 대한 효소적 반응
실시예 5: 화합물 OBI-3424-6 R/S 혼합물의 일반적인 합성
질소 보호하에서 0℃에서 BH3(THF 중 1 M, 1.05mol. equiv.) 및 CBS 시약(0.2mol. equiv.)을 혼합하였다. (참고: 2개의 상이한 CBS 시약을 개별적으로 사용했으며, R-형태 주요 생성물을 형태 (S)-5,5-다이페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘을 얻었고, (R)-5,5-다이페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘의 사용은 s-형태 주요 생성물을 제공하였다. 5분의 교반 후, 화합물 OBI-3424-5(1.0mol. equiv., 즉, 2mL 무수 THF에 용해된 0.45g)를 반응에 첨가하였다. 반응물을 교반하고 질소 보호하에서 천천히 25℃로 상승시켰다. 약 1.5시간 동안 첨가를 교반한 후, TLC(부피비 CH2Cl2/EtOAc = 2/1, 화합물 OBI-3424-6의 Rf 값 = 0.3)를 확인한다. 화합물 OBI-3424-5가 중단되면, 미정제 반응물을 EtOAc(4배 v/v의 반응 미정제물) 및 냉각된 1N HCl(EtOAc의 25% 부피)과 혼합하였다. 반응 미정제물을 추출하고 분리하였다. 그런 다음 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3, 염수, MgSO4로 건조, 여과한 다음 회전 증발기(수조 = 35℃, 약 100mbar)로 농축하여 노란색 시럽을 얻었다. 생성된 시럽을 실리카겔 패드를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액 시스템은 다음과 같이 제안되었다. 예상 생성물이 수집될 때까지 (부피비 패킹 = 헥세인/EtOAc = 3/1), 용리액: 헥세인/EtOAc = 1/1(1 컬럼 부피), CH2C2/EtOAc = 2/1(1 컬럼 부피), CH2Cl2/EtOAc = 1/1(3 컬럼 부피). 수집된 생성물을 회전 증발기(수조 = 35℃, 약 120mbar) 및 고진공(약 25℃, 16시간)으로 농축하여 화합물 OBI-3424-6 R/S 혼합물을 황색 시럽으로 얻었다(약 90% 단리 수율, R/S 비율은 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 판단하였다).
추가로, 본 발명자들은 또한 CBS 촉매를 대체하기 위해 여러 키랄 환원 시약(예를 들어, DIP-클로라이드, 나트륨 붕수화물 또는 (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨)을 테스트하였다.
(R)/(S)-Me-CBS 시약의 절차
상이한 케톤 기재 및 (R)/(S)Me-CBS 촉매(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)의 용액에 질소 보호하에서 10분 동안 0℃로 냉각시켰다. BH3(THF 중 1 M)(Acros Organics; 로트 번호: A0400505)를 반응에 천천히 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 1N HCl 및 물로 급랭하였다. 수성층을 2분량의 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발기로 농축하여 황색 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Lot No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 부피비(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1)의 용리액 시스템. 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다.
(+)/(-)-DIP-클로라이드 시약의 절차
THF(Acros Organics; Lot No.: 1850266)에 용해된 상이한 케톤 기재의 용액에 질소 보호하에서 10분 동안 0℃로 냉각시켰다. (+)/(-)-DIP-클로라이드(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)를 반응에 천천히 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 1N HCl 및 MeOH로 급랭하였다. 수성층을 2분량의 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발기로 농축하여 황색 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 부피비(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1)의 용리액 시스템. 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다.
수소화붕소나트륨(NaBH4)의 절차
실온에서 MeOH에 용해된 상이한 케톤 기질의 용액. 반응물에 수소화붕소나트륨을 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물로 급랭하였다. 수성층을 2분량의 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 부피비(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1)의 용리액 시스템. 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다.
(S)-(-)-BINOL 시약의 절차
(S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.; Lot No.: 4HN7B-OD) 및 트라이메틸알루미늄 용액(Sigma-Aldrich , Inc., Lot No. STBG1135V)를 질소 보호하에서 실온에서 10분 동안 교반하였고, 그 시간 후에 백색 침전물이 형성되었다. 케톤 기재 2 및 2-프로판올(Tedia Company, Inc.; Lot No.: 15040128)을 반응에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Lot No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 부피비(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1)의 용리액 시스템. 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다.
표 6은 화합물 OBI-3424-6의 상이한 키랄 환원제를 사용하는 생산 수율을 나타내었다. CBS 촉매가 화합물 OBI-3424-6 합성에 가장 효율적인 시약임을 나타내었다. 대신, NaBH4를 사용하여 S형 또는 R형 특정 생성물을 생성할 수 없었다.
|
시약
기재 |
(R)-Me-CBS 촉매 [CAS No.: 112068-83-0] | (-)-DIP-클로라이드 [CAS No.: 85116-37-6] |
NaBH 4 |
| OBI-3424-5 | 수율: 95% 48% ee, S 형태 |
수율: 72% 91% ee, S 형태 |
수율: 85% 라세미 |
| (S)-Me-CBS 촉매 [CAS No.: 112022-81-8] | (+)-DIP-클로라이드 [CAS No.: 112246-73-8] |
||
| 수율: >99% 38% ee, R 형태 |
수율: 54% 91% ee, R 형태 |
또한, 본 발명자들은 또한 R-CBS/S-CBS, (-)-DIP-클로라이드/(+)-클로라이드, 붕소나트륨 또는 (S)-(-)-1,1'-Bi-2-나프톨을 테스트하였다. 표 7은 상이한 케톤 기재를 사용하는 생산 수율을 나타내었다.
|
시약
기재 |
(R)-Me-CBS 촉매
(수율, ee%) |
(-)-DIP-클로라이드
(수율, ee%) |
NaBH
4
(수율, ee%) |
 |
(93%, 37% ee, S) | (71%, 87% ee, S) | (>99%, 라세미) |
 |
(99%, 27%, ee, S) | (45%, 88% ee, S) | (>99%, 라세미) |
 |
(>99%, 42% ee, S) | (62%, 91% ee, S) | (97%, 라세미) |
 |
(>99%, 27% ee, S) | (76%, 88% ee, S) | (>99%, 라세미) |
 |
(>99%, 25% ee, S) | (62%, 90% ee, S) | (>99%, 라세미) |
 |
(>99%, 38% ee, S) | (73%, 89% ee, S) | (96%, 라세미) |
 |
(>99%, 60% ee, S) | (78%, 90% ee, S) | |
 |
(85%, 72% ee, S) | (>99%, 89% ee, S) | |
 |
(82%, 12% ee, S) | (81%, 라세미) | |
 |
(89%, 88% ee, S) | (82%, 87% ee, S) |
참고:
1. (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., CAS No.: 18531-99-2) 시약을 사용하는 기질 
의 수율은 11%, 9% ee, S 형태이었다.
2. (S)-Me-CBS 촉매 시약을 사용하는 기질 
의 수율은 >99%, 34% ee, R 형태이었다.
3. (+)-DIP-클로라이드 시약을 사용하는 기질 
의 수율은 96%, 91% ee, R 형태이었다.
실시예 6: 화합물 OBI-3426-6 R/S 혼합물로부터 리파아제 효소 선택에 의한 거울상 이성질체 분리
화합물 OBI-3424-6을 아이소프로페닐 아세테이트에 용해시켜 예비혼합 용액으로 하였다. 리파아제(CALB)와 Na2CO3를 예비혼합용액에 첨가하고 실온(25℃)에 넣었다. 반응 시간은 R형 및 S형 선택과 다르다(섹션 2.1, R-선택은 4시간 동안 S-선택은 20시간). 반응 후, 상부 용액을 여과(또는 피펫팅)하여 리파아제 수지를 제거하고 추가 정제를 위해 깨끗한 튜브로 옮겼다(TLC 검사 시스템 = CH2Cl2/EtOAc/헥세인 = 1/2/1 부피비). 효소 반응 용액을 회전 증발기로 농축하여(수조의 온도 = 약 35℃, 압력 = 약 50mbar) 시럽을 얻었다. 그런 다음 시럽을 실리카 겔 패드(부피 비율 헥산/EtOAc = 5/1 패킹)에 로드하고, 용리제 시스템을 아래에 설명된 대로 제안하였다: 예상 생성물이 수집될 때까지 헥세인/EtOAc = 3/1(1 컬럼 부피), 그 다음 1/1(1.5 컬럼 부피), 그 다음 1/4(3 컬럼 부피); TLC 확인 용리액 시스템 = CH2Cl2/EtOAc/헥세인 = 1/2/1, 화합물 OBI-3424-6-LS의 Rf = 0.3, 화합물 OBI-3424-6-Ac의 Rf = 0.5). 화합물 OBI-3424-6-LS를 이 단계에서 얻을 수 있다. 또한, 본 발명자들은 상이한 종의 리파아제(예를 들어, 아스퍼길루스 오리재로부터의 리파아제 B 또는 칸디다 안타르티카로부터 고정화된 리파아제) 반응 활성도 테스트하였다. 실온에서 아이소프로페닐 아세테이트(Sigma-Aldrich, Inc.; Lot No. STBH5768)에 용해된 하이드록실 기재의 용액에, Na2CO3(Showa., Lot No. KDL-100W) 및 Lipase 아크릴 수지(Sigma-Aldrich, Inc., Lot No. SLBW1544) 또는 아스퍼길루스 오리재로부터의 재조합 Immobead 150에 고정된 리파아제 B 칸디다 안타르티카(Sigma-Aldrich, Inc. ; Lot No. BCBZ7604) 또는 칸디다 안타르티카로부터의 고정화된 리파아제(Sigma-Aldrich, Inc.; Lot No. BCBD5551)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다.
또한, 본 발명자들은 또한 아이소프로페닐 아세테이트를 대체하기 위해 또 다른 시약-2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트를 테스트하였다. 실온에서 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.; Lot No.: CORPC-HQ)에 용해된 하이드록실 기재 용액에, Na2CO3(Showa.; Lot No. KDL-100W) 및 리파아제 아크릴 수지(Sigma-Aldrich, Inc.; Lot No. SLBW1544)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다. 표 8은 상이한 리파아제를 사용한 생산 수율을 나타내었다. 상이한 종 리파아제 간에 유의한 차이가 없음을 나타내었다.
|
리파아제
기재 |
CALB | 아스퍼길루스 오리재로부터의 리파아제 B | 칸디다 안타르티카로부터의 리파아제 |
| OBI-3424-6 | 수율: 77% 99% ee, S 형태 |
수율: 82% 99% ee, S 형태 |
수율: 87% 99% ee, S 형태 |
참고: 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트를 사용한 수율은 74%, 96% ee, S 형태이었다.
또한, 본 발명자들은 또한 상이한 종 리파제를 사용하여 여러 기재(표 9 참조)를 테스트하였다. 표 9는 여러 다른 기재의 리파아제를 사용하는 생산 수율을 나타내었다.
|
리파아제
기재 |
CALB | 아스퍼길루스 오리재로부터의 리파아제 B | 칸디다 안타르티카로부터의 리파아제 |
No. 2
 |
(61%, 99% ee, S) | (76%, 99% ee, S) | (68%, 99% ee, S) |
No. 3
 |
(61%, 97% ee, S) | N/A | N/A |
No. 4
 |
(81%, 98% ee, S) | ||
No. 5
 |
(72%, 85% ee, S) | ||
No. 6
 |
(59%, 99% ee, S) | ||
No. 7
 |
(69%, 99% ee, S) | ||
No. 8
 |
(73%, 99% ee, S) | ||
No. 9
 |
(59%, 99% ee, S) | ||
No. 10
 |
(75%, 라세미) | ||
No. 11
 |
(95%, 98.8% ee, S) |
실시예 7: S형 주요의 리파아제 선택성 가수분해
단계 A: 아세틸 기질 용액을 실온에서 THF(Acros Organics; Lot No.: 1850266) 및 0.1M pH 7.0 인산칼륨 완충액(Sigma-Aldrich, Inc.; Lot No. MKBX6388V)에 용해시켰다. 리파아제 아크릴 수지(Sigma-Aldrich, Inc.; Lot No. SLBW1544)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발기로 농축하여 조 물질을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥산 = 1/4에서 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 아세틸 기질 용액을 실온에서 MeOH(BioSuperStar Co., Ltd.; Lot No.: 14022569)에 용해시켰다. NaOMe을 용액에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 HCl(MeOH 중 1N)로 켄칭하고 회전 증발기로 농축하여 조 물질을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥산 = 1/4에서 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다. 표 10은 아세틸기질의 리파아제를 이용한 생산수율을 나타내었다.
|
시약
기재 |
단계 A:
CALB로부터의 리파아제(수율) |
단계 B:
NaOMe (수율, ee%) |
No. 13
 |
74% | 94%, 94% ee S 형태 |
| OBI-3424-6-OAc (S-형태 주요) | 94% | >99%, 56% ee S 형태 |
실시예 8: 화합물 OBI-3426-6 R/S 혼합물로부터의 프로테아제 효소적 선택 에스터 교환 반응
기재 12
단계 A: 하이드록실 기재 용액을 실온에서 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.; Lot No.: CORPC-HQ)에 용해시켰다. 상이한 종의 프로테아제(Sigma-Aldrich, Inc., 바실루스 리체니포미스, Lot No. SLBX1986 또는 스트렙토마이세스 그리세우스, Lot No. SLCB9815)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. SY350)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 아세틸 기재 용액을 실온에서 MeOH에 용해시켰다. NaOMe를 용액에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 HCl(MeOH 중 1N)로 급랭하고 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다. 표 11은 상이한 프로테아제를 사용하는 생산 수율을 나타내었다. 그것은 두 종의 리파아제 모두 낮은 수율이 있음을 나타내었다.
|
시약
기재 |
단계 A:
바실루스 리체니포미스로부터의 프로테아제(수율) |
단계 B:
NaOMe(수율, ee%) |
 |
11% | 50%, 99% ee S 형태 |
| OBI-3424-6 (S-형태 주요) | 10% | 93%, 99% ee S 형태 |
|
시약
기재 |
단계 A:
스트렙토마이세스 그리세우스로부터의 프로테아제(수율) |
단계 B:
NaOMe(수율, ee%) |
|
OBI-3424-6
(S-형태 주요) |
4% | 74%, 87% ee S 형태 |
실시예 9: S형 주요의 프로테아제 선택성 가수분해
아세틸 기재 용액을 실온에서 에틸 에터(Avantor Performance Materials, Inc.; Lot No.: 0000128533) 및 0.1M pH 7.0 인산칼륨 완충액(Sigma-Aldrich, Inc.; Lot No. MKBX6388V)에 용해시켰다. 프로테아제(Sigma-Aldrich, Inc.; 바실루스 리체니포미스의 프로테아제, Lot No. SLBX1986)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발기로 농축하여 조 물질을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다. 표 12는 아세틸 기재의 프로테아제를 사용하는 생산 수율을 나타내었다.
|
시약
기재 |
프로테아제
(수율, ee%) |
No. 13
 |
6%, 27% ee S 형태 |
| OBI-3424-6-OAc (S-형태 주요) | 11%, 88% ee S 형태 |
실시예 10: 케톤-R 형태 주요의 거울상이성체 선택적 환원
단계 A: 하이드록실 기재 용액을 아이소프로페닐 아세테이트(Sigma-Aldrich, Inc.; Lot No. STBH5768)에 실온에서 용해시켰다. Na2CO3 및 리파아제 아크릴 수지(Sigma-Aldrich, Inc.; Lot No. SLBW1544)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 아세틸 기재 용액을 실온에서 MeOH에 용해시켰다. NaOMe를 용액에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 HCl(MeOH 중 1N)로 급랭하고 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다. 표 13은 아세틸 기재의 리파아제 시약을 사용하는 생산 수율을 나타내었다.
|
시약
기재 |
단계 A:
CALB (수율) |
단계 B:
NaOMe (수율, ee%) |
 |
70% | 98%, 99% ee R 형태 |
| OBI-3424-6 | 65% | 92%, 99% ee R 형태 |
실시예 11: R-형태 주요의 리파아제 선택성 가수분해
아세틸 기재 용액을 실온에서 에틸 에터(Avantor Performance Materials, Inc.; Lot No.: 0000128533) 및 0.1M pH 7.0 인산칼륨 완충액에 용해시켰다. 리파아제 아크릴 수지(Sigma-Aldrich, Inc.; Lot No. SLBW1544)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다. 표 14는 아세틸 기재의 리파아제 시약을 사용하는 생산 수율을 나타내었다.
|
시약
기재 |
CALB로부터의 리파아제 (수율, ee%) |
No. 13
 |
77%, 99% ee, R 형태 |
| OBI-3424-6-OAc(R 형태 주요) | 56%, 99% ee, R 형태 |
실시예 12: R-형태 주요의 프로테아제 선택성 가수분해
단계 A: 아세틸 기재 용액을 실온에서 에틸 에터(Avantor Performance Materials, Inc.; Lot No.: 0000128533) 및 0.1M pH 7.0 인산칼륨 완충액에 용해시켰다. 프로테아제(Sigma-Aldrich, Inc.; 바실루스 리체니포미스의 프로테아제, Lot No. SLBX1986)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 B: 아세틸 기재 용액을 실온에서 MeOH에 용해시켰다. NaOMe를 용액에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 HCl(MeOH 중 1N)로 급랭하고 회전 증발기로 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 패드(FUJI Silysia Chemical Ltd.; Cat No. HT80186)를 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 부피가 있는 용리제 시스템(EtOAc/헥세인 = 1/4 내지 3/1). 수집된 분획을 회전 증발기 및 고진공으로 농축하여 생성물을 얻었다. 표 15는 아세틸 기재의 프로테아제를 사용하는 생산 수율을 나타내었다.
|
시약
기재 |
Step A:
프로테아제 (수율) |
Step B:
NaOMe (수율, ee%) |
No. 13
 |
>99% | 94%, 33% ee R 형태 |
| OBI-3424-6-OAc (R-형태 주요) | 89% | 99%, 38% ee R 형태 |
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술 및 과학 용어 및 임의의 두문자어는 본 발명의 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 기술된 것과 유사하거나 동등한 정보를 전달하기 위한 임의의 조성물, 방법, 키트 및 수단이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있지만, 정보를 전달하기 위한 바람직한 조성물, 방법, 키트 및 수단이 본 발명에서 기술된다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 법이 허용하는 전체 범위 내에서 본 명세서에 참고로 포함된다. 이러한 참고 문헌에 대한 논의는 단지 저자의 주장을 요약하기 위한 것이다. 임의의 참고문헌(또는 참고문헌의 일부)가 관련 선행 기술임을 인정하지 않는다. 출원인은 인용된 참고문헌의 정확성과 적절성에 이의를 제기할 권리가 있다.
Claims (18)
- 다음 단계를 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
화학식 1
단계(1): 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 화합물과 BH3, B-클로로다이아이소피노캄필보레인(DIP-클로라이드), (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3a
단계(2): 단계(1)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나; 또는
(B) 프로테아제, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나; 및 메탄올의 존재하에서 단계(B)의 생성물을 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계,
여기서 R은
지방족 사슬 또는 Rx이며;
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다. - 제 1 항에 있어서,
사이클릭 고리기는 방향족기, 사이클릭 포화 또는 부분 불포화기, 또는 헤테로사이클릭 고리기이고; 전자 흡인기는 할로, 나이트로소, 아미노카본일, 카복실, 알콕시카본일, 포밀, 아실, 할로포밀, 트라이할로메틸, 사이아노, 나이트로, 암모늄기, 아자이드 또는 설폰일기이고; 전자 공여기는 알킬, 바이닐, 페닐, 아실옥실, 아실아미도, 알킬티오, 설피프릴, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노기인 방법. - 제 1 항에 있어서,
화학식 1의 화합물은 화학식 1a의 화합물이고 화학식 2의 화합물은 화학식 2a의 화합물인 방법:
화학식 1a
화학식 2a. - 제 3 항에 있어서,
단계(1)의 생성물은 화학식 5의 화합물인 방법:
화학식 5. - 다음 단계를 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
화학식 1
단계(1a): 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 화합물과 BH3, DIP-클로라이드, (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3a
단계(1b): 단계(1a)의 생성물을 아세트산 무수물(Ac2O)과 반응시키는 단계; 및
단계(2): 단계(1b)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, 및 Na2CO3; 및 단계(A)의 생성물을 메탄올의 존재하에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계; 또는
(B) 프로테아제, 및 Na2CO3,
여기서 R은
지방족 사슬 또는 Rx이며;
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다. - 제 5 항에 있어서,
사이클릭 고리기는 방향족기, 사이클릭 포화 또는 부분 불포화기, 또는 헤테로사이클릭 고리기이고; 전자 흡인기는 할로, 나이트로소, 아미노카본일, 카복실, 알콕시카본일, 포밀, 아실, 할로포밀, 트라이할로메틸, 사이아노, 나이트로, 암모늄기, 아자이드 또는 설폰일기이고; 전자 공여기는 알킬, 바이닐, 페닐, 아실옥실, 아실아미도, 알킬티오, 설피프릴, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노기인 방법. - 제 5 항에 있어서,
화학식 1의 화합물은 화학식 1a의 화합물이고 화학식 2의 화합물은 화학식 2a의 화합물인 방법:
화학식 1a
화학식 2a. - 제 7 항에 있어서,
단계(1b)의 생성물은 화학식 6의 화합물인 방법:
화학식 6. - 다음 단계를 포함하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
화학식 4
단계(1): 화학식 2의 화합물을 화학식 3b의 화합물과 BH3, DIP-클로라이드, (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3b
단계(2): 단계(1)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나; 및 메탄올의 존재하에서 단계(A)의 생성물을 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계; 또는
(B) 프로테아제, Na2CO3, 및 아이소프로펜일 아세테이트 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 부티레이트 중 하나,
여기서 R은
지방족 사슬 또는 Rx이며;
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다. - 제 9 항에 있어서,
사이클릭 고리기는 방향족기, 사이클릭 포화 또는 부분 불포화기, 또는 헤테로사이클릭 고리기이고; 전자 흡인기는 할로, 나이트로소, 아미노카본일, 카복실, 알콕시카본일, 포밀, 아실, 할로포밀, 트라이할로메틸, 사이아노, 나이트로, 암모늄기, 아자이드 또는 설폰일기이고; 전자 공여기는 알킬, 바이닐, 페닐, 아실옥실, 아실아미도, 알킬티오, 설피프릴, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노기인 방법. - 제 9 항에 있어서,
화학식 4의 화합물은 화학식 4a의 화합물이고 화학식 2의 화합물은 화학식 2a의 화합물인 방법:
화학식 4a
화학식 2a. - 제 11 항에 있어서,
단계(1)의 생성물은 화학식 5의 화합물인 방법:
화학식 5. - 다음 단계를 포함하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법:
화학식 4
단계(1a): 화학식 2의 화합물을 화학식 3b의 화합물과 BH3, DIP-클로라이드, (S)-(-)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 NaBH4의 존재 하에 반응시키는 단계; 및
화학식 2
화학식 3b
단계(1b): 단계(1a)의 생성물을 아세트산 무수물(Ac2O)과 반응시키는 단계; 및
단계(2): 단계(1b)의 생성물을 다음과 반응시키는 단계:
(A) 리파아제 아크릴 수지, 및 Na2CO3; 또는
(B) 프로테아제, 및 Na2CO3; 및 단계(A)의 생성물을 메탄올의 존재하에서 나트륨 메톡사이드와 반응시키는 단계;
여기서 R은
지방족 사슬 또는 Rx이며;
여기서 Rx는 수소, 비치환 또는 치환된 사이클릭 고리기, 전자 흡인기 또는 전자 공여기이다. - 제 13 항에 있어서,
사이클릭 고리기는 방향족기, 사이클릭 포화 또는 부분 불포화기, 또는 헤테로사이클릭 고리기이고; 전자 흡인기는 할로, 나이트로소, 아미노카본일, 카복실, 알콕시카본일, 포밀, 아실, 할로포밀, 트라이할로메틸, 사이아노, 나이트로, 암모늄기, 아자이드 또는 설폰일기이고; 전자 공여기는 알킬, 바이닐, 페닐, 아실옥실, 아실아미도, 알킬티오, 설피프릴, 하이드록실, 알콕시 또는 아미노기인 방법. - 제 5 항에 있어서,
화학식 4의 화합물은 화학식 4a의 화합물이고 화학식 2의 화합물은 화학식 2a의 화합물인 방법:
화학식 4a
화학식 2a. - 제 15 항에 있어서,
단계(1b)의 생성물은 화학식 6의 화합물인 방법:
화학식 6. - 화합물 (R)-1-(3-(3-N,N-다이메틸아미노카본일)페녹실-4-나이트로페닐)-1-에틸-N,N'-비스(에틸렌)포스포르아미데이트
및 화합물 (S)-1-(3-(3-N,N-다이메틸아미노카본일)페녹실-4-나이트로페닐)-1-에틸-N,N'-비스(에틸렌)포스포아미데이트
의 수율 또는 광학 순도를 개선하는 방법으로서,
단계(a): 비대칭 환원,
단계(b): 리파아제/프로테아제 선택적 보호,
단계(c): 인산염 설치; 및
단계(d): 아지리딘 형성
을 포함하는 것인 방법. - 제 17 항에 있어서,
단계(b)는 다음을 추가로 포함하는 것인 방법:
단계(i): 리파아제 에스터 교환 반응,
단계(ii): 리파아제 가수분해,
단계(iii): 프로테아제 에스터 교환 반응; 또는
단계(iv): 프로테아제 가수분해.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962808712P | 2019-02-21 | 2019-02-21 | |
| US62/808,712 | 2019-02-21 | ||
| PCT/US2020/019176 WO2020172506A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-02-21 | Methods of making high enantioselective secondary alcohols |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210132092A true KR20210132092A (ko) | 2021-11-03 |
Family
ID=72145033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217029285A KR20210132092A (ko) | 2019-02-21 | 2020-02-21 | 고 거울상 선택성 2차 알코올의 제조 방법 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11773118B2 (ko) |
| EP (1) | EP3921295A4 (ko) |
| JP (1) | JP7416831B2 (ko) |
| KR (1) | KR20210132092A (ko) |
| CN (2) | CN114941015B (ko) |
| AU (1) | AU2020225477A1 (ko) |
| BR (1) | BR112021016472A2 (ko) |
| CA (1) | CA3131116A1 (ko) |
| IL (1) | IL285721A (ko) |
| WO (1) | WO2020172506A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110693892A (zh) * | 2018-07-09 | 2020-01-17 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 化合物用于制备预防、治疗或改善疼痛的药物的用途 |
| CN116348100A (zh) * | 2021-02-26 | 2023-06-27 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | Akr1c3活化的化合物的用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1015313C2 (nl) | 2000-05-26 | 2001-11-27 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen. |
| CN1197836C (zh) * | 2001-03-23 | 2005-04-20 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法 |
| EP2305656B1 (en) | 2001-08-31 | 2012-10-24 | Novartis AG | Optical isomers of an iloperidone metabolite |
| KR100644165B1 (ko) * | 2002-03-14 | 2006-11-10 | 학교법인 포항공과대학교 | 아미노시클로펜타디에닐 루테늄 촉매를 이용한 키랄화합물 분할 방법 |
| IN2002DE00399A (ko) * | 2002-03-28 | 2007-03-09 | ||
| DE10336270B3 (de) | 2003-08-07 | 2005-04-14 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von sekundären Alkoholen durch lipasenkatalysierte Solvolyse der korrespondierenden Acetessigester |
| US20090192168A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-30 | Alex Muci | Compounds, Compositions and Methods |
| KR102034618B1 (ko) | 2015-03-10 | 2019-10-21 | 아센타위츠 파마슈티컬즈 리미티드 | Dna 알킬화제 |
| AU2016357728B2 (en) | 2015-11-16 | 2020-08-27 | Obi Pharma, Inc. | (R)- and (S)-1-(3-(3-N,N-dimethylaminocarbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-N,N'-bis (ethylene)phosphoramidate, compositions and methods for their use and preparation |
| TW201919644A (zh) | 2017-09-29 | 2019-06-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 治療血癌的方法 |
-
2020
- 2020-02-21 US US17/432,668 patent/US11773118B2/en active Active
- 2020-02-21 WO PCT/US2020/019176 patent/WO2020172506A1/en unknown
- 2020-02-21 CA CA3131116A patent/CA3131116A1/en active Pending
- 2020-02-21 BR BR112021016472-3A patent/BR112021016472A2/pt unknown
- 2020-02-21 JP JP2021572259A patent/JP7416831B2/ja active Active
- 2020-02-21 CN CN202210660813.8A patent/CN114941015B/zh active Active
- 2020-02-21 CN CN202080015925.7A patent/CN113474315B/zh active Active
- 2020-02-21 KR KR1020217029285A patent/KR20210132092A/ko active Search and Examination
- 2020-02-21 AU AU2020225477A patent/AU2020225477A1/en active Pending
- 2020-02-21 EP EP20759522.4A patent/EP3921295A4/en active Pending
-
2021
- 2021-08-19 IL IL285721A patent/IL285721A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7416831B2 (ja) | 2024-01-17 |
| EP3921295A1 (en) | 2021-12-15 |
| CN113474315A (zh) | 2021-10-01 |
| CN114941015A (zh) | 2022-08-26 |
| CA3131116A1 (en) | 2020-08-27 |
| BR112021016472A2 (pt) | 2021-10-13 |
| EP3921295A4 (en) | 2022-05-04 |
| AU2020225477A1 (en) | 2021-09-09 |
| IL285721A (en) | 2021-10-31 |
| JP2022521106A (ja) | 2022-04-05 |
| WO2020172506A1 (en) | 2020-08-27 |
| TW202045731A (zh) | 2020-12-16 |
| US11773118B2 (en) | 2023-10-03 |
| CN113474315B (zh) | 2022-07-05 |
| CN114941015B (zh) | 2024-05-03 |
| US20220106339A1 (en) | 2022-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102911979B (zh) | 一种制备左旋吡喹酮的方法 | |
| US9139859B2 (en) | Method for preparing (R)-praziquantel | |
| EA004770B1 (ru) | Новые сложные эфиры, производные (rr, ss)-3-(2-диметиламинометил -1-гидроксициклогексил)фенил 2-гидроксибензоата | |
| CN103160562B (zh) | 一种合成左旋吡喹酮的方法 | |
| KR20210132092A (ko) | 고 거울상 선택성 2차 알코올의 제조 방법 | |
| Sanfilippo et al. | Resolution of racemic amines via lipase-catalyzed benzoylation: Chemoenzymatic synthesis of the pharmacologically active isomers of labetalol | |
| JP2022553225A (ja) | （４ｓ）－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルの製造方法 | |
| BRPI0620467A2 (pt) | preparação de aminoácidos gama tendo afinidade com a proteìna alfa-2-delta | |
| Johnson et al. | A chemoenzymatic access to D-and L-sphingosines employing hydroxynitrile lyases | |
| Żymańczyk-Duda et al. | Enantioselective reduction of diethyl 2-oxoalkylphosphonates by baker's yeast | |
| Huang et al. | Asymmetric synthesis of ceramide sphingolipid based on (2S, 3S, 4S)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) pyrrolidine lactam | |
| Yasue et al. | Enantioselective Desymmetrization of 1, 3‐Disubstituted Adamantane Derivatives via Rhodium‐Catalyzed C− H Bond Amination: Access to Optically Active Amino Acids Containing Adamantane Core | |
| Zhang et al. | Novel asymmetric total synthesis of the natural (+)-6-epicastanospermine | |
| TWI834819B (zh) | 製造高鏡像選擇性二級醇的方法 | |
| Dietz et al. | Asymmetric synthesis of all stereoisomers of α-methylthreonine using an organocatalytic Steglich rearrangement reaction as a key step | |
| CN110698426B (zh) | 叔丁醇钾高效催化制备1,3-苯并噻唑衍生物的方法 | |
| CN116199713A (zh) | 一种手性α-氨基膦酸的衍生物及其制备方法 | |
| CN113307815B (zh) | 三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用 | |
| Chen et al. | Facile Synthesis of Enantiopure 4‐Substituted 2‐Hydroxy‐4‐butyrolactones using a Robust Fusarium Lactonase | |
| CN110922354B (zh) | 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物 | |
| JPWO2005040099A1 (ja) | ３−置換−（２ｒ，３ｒ）−２−保護されたアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| CN115353514A (zh) | 氟代吡啶并嘧啶酮类化合物及其合成方法 | |
| CN116969957A (zh) | 一种吲唑类化合物及其制备方法与应用 | |
| KR100489649B1 (ko) | (s)-3-치환-2-히드록시프로필아민의제조방법 | |
| KR20020094791A (ko) | 카테콜 ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |