KR20020094791A - 카테콜 ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그제조방법 - Google Patents

카테콜 ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020094791A
KR20020094791A KR1020010033237A KR20010033237A KR20020094791A KR 20020094791 A KR20020094791 A KR 20020094791A KR 1020010033237 A KR1020010033237 A KR 1020010033237A KR 20010033237 A KR20010033237 A KR 20010033237A KR 20020094791 A KR20020094791 A KR 20020094791A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
methoxybenzylidene
ester
cyclopentyloxy
group
Prior art date
Application number
KR1020010033237A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100780934B1 (ko
Inventor
이건호
장명식
송석범
김종훈
이정근
이재목
서병철
류춘선
전형옥
신재규
Original Assignee
씨제이 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨제이 주식회사 filed Critical 씨제이 주식회사
Priority to KR1020010033237A priority Critical patent/KR100780934B1/ko
Publication of KR20020094791A publication Critical patent/KR20020094791A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100780934B1 publication Critical patent/KR100780934B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/78—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/80—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제 작용을 갖는 신규 카테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그 제조 방법 그리고 그것을 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명이 제공하는 화합물은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양궤사요소(Tumor necrosis factor(TNF))에 억제작용을 갖음으로써 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 그리고 에이즈(AIDS), 크론병(Crohn's disease), 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증 질병 그리고 TNF의 생산을 포함하는 질병의 치료에 유용하다.

Description

카테콜 Ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그 제조방법{Cathecol N-methylhydrazide derivatives and the methods of preparing them}
본 발명은 포스포디에스터라제(PDE: phosphodiesteraes)IV 또는 종양궤사인자(TNF: Tumor Necrosis Factor)에 억제작용을 갖는 새로운 카테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그 제조 방법 그리고 그것을 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
포스포디에스터라제는 화학전달물질의 하나로서 사이클릭 뉴클리오타이드를 가수분해하는 효소이다. 특히 포스포디에스터라제 IV는 선택적으로 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수 분해하는 효소이며 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부 세포자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 수축작용을 한다. 포스포디에스터라제 IV의 억제작용은 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 유지함으로서 기관지 경련의 방지를 할 수 있으며 덧붙여서 항 염증작용을 한다. 따라서 포스포디에스터라제 IV를 억제하는 화합물들은 천식등의 치료제로서 유용하다.
TNF는 악태증를 포함한 많은 감염 그리고 자가면역질병과 관련이 있다고 알려졌으며 이것은 패혈증와 패혈병에 의한 충격에서 보여지는 염증반응의 주요 매개체로 보여진다. 따라서 TNF를 억제하는 화합물은 염증치료제로서 유용하다.
포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제제로써 본 발명과 유사한 구조의 화합물이 발표되어져 있다. 예를 들면 카테콜 피리다진 모핵을 가진 구조를 가진 물질이 보고된 바 있다.
Merck사는 WO 00-26201에서 카테콜 에테르(cathechol ether)의 모핵인 3-methoxy-4-cyclopentoxy의 기본적인 구조에 피리다진 구조를 도입하는 하기의 [화학식 A]와 같은 새로운 카테콜 피리다진화합물에 관한 문헌을 보고하였다.
[화학식 A]
상기 식에서,
B는 비치환된 페닐링 또는 R3로 치환된 페닐링을 포함하고, Q는 C1~C4의 알킬렌기이고, R1과 R2는 -OR4, -S-R4, SO-R4또는 -SO2-R4, R3는 R4, 할로겐,OH, OR4, OPh, NO2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSOR4, 또는 NHCOOR4기이고, R4는 -(C3~C7)싸이클로알킬, (C5~C10)의 알킬렌싸이클로알킬, (C2~C8)의 알케닐기이고, 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I기이다.
본 출원인 cheiljedang사는 WO 00/73280에서 cathechol ether의 모핵인 3-methoxy-4-cyclopentyloxy를 기본적인 구조로 하기의 [화학식 B]과 같은 카테콜 히드라존 유도체를 합성한 내용을 보고하였다.
[화학식 B]
상기 식에서,
R1은 C1~C7알킬 또는 C3~C7싸이클로알킬이고, R2는 수소, 하이드록시, C1~C5알킬 또는 CH2CH2C(=O)NH2기이고, R3와 R4는 독립적으로 수소, C1~C7알킬, C(=X)-R5, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 할로겐, (C1~C6)알콕시, 나이트로, 트리플로로메틸, (C1~C6)알킬 등으로 치환된 페닐기이고, X는 산소, 황 또는 NH기이고, R5는 (C1~C7)알킬, -NHR6, CONH2또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜기이고, R6는 수소, 하이드록시, C1~C5알킬, (C1~C6)알콕시, 피리딜, 페닐기이다.
포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제제로써 본 발명과 유사한 위와같은 구조의 화합물이 이미 보고된 바 있으나, 화합물의 구조상 본 발명에서 제공하는 화합물과 차이가 있으며, 약효면에서 본 발명과 같은 우수한 결과를 보여주지 못하며, 그 합성과정이 복잡하고 고순도의 화합물을 분리하기가 어려운 문제점이 있었다.
본 발명에서는 포스포디에스터라제(PDE: phosphodiesteraes)IV 또는 Tumor necrosis factor(TNF)에 억제작용을 갖는 새로운 카테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그 제조 방법 그리고 그것을 함유한 약제학적 조성물을 제공함에 그 목적이 있다.
본 발명은 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제 작용을 갖는 카테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그의 제조 방법 및 그것을 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기의 [화학식 1]로 표시되는 카테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그의 염이다.
상기 식에서
R1은 (C3-C7)사이클로알킬, 인단 또는 벤질기이고, R2는 메틸기이고, Y는 에스테르결합으로 -C(=O)O-을 의미하고, R3는 할로겐 또는 (C1-C3)화합물이 1~2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C7)알킬; (C1-C3)화합물이 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C7)싸이클로알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시기를 선택적으로 1~2개가 치환되거나 비치환된 페닐; 나이트로, 나이트릴 또는 할로겐기를 선택적으로 1~2개가 치환되거나 비치환된 벤질기이다.
여기서 할로겐은 Cl, F, 또는 Br이다.
본 발명의 [화학식 1]의 화합물은 이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 유도체 및 그 염과 이들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 카테콜 N-메틸히드라자이드 유도체는 하기의 [반응식 1]과 같은 반응공정을 거쳐 제조될 수 있다. 여기에서는 4번 위치의 하이드록시기가 R2로 치환된 벤즈알데하이드(1)를 R1-A로 명시된 반응시약과 반응시켜 두 개의 하이드록시기가 각 R1과 R2로 치환된 벤즈알데하이드(2)를 합성하는 1 단계, 벤즈알데하이드(2)에 메틸히드라진을 반응시켜 히드라존(3)을 합성하는 2 단계, 히드라존(3)을 4-나이트로벤조일 할라이드와 반응시켜 4-나이트로벤조일기가 도입된 N'-벤질리덴-N-메틸히드라자이드(4)를 합성하는 3 단계, N'-벤질리덴-N-메틸히드라자이드(4)의 나이트로기를 환원반응시켜 아민유도체 (5)를 합성하는 4 단계, 아민 유도체(5)와 3R-Y-B의 화합물을 사용하여 coupling 반응을 진행시켜 목적하는 [화학식 1]의 화합물(6)을 합성하는 5단계로 이루어진다.
상기 [반응식 1]에서 B는 할라이드이고 할라이드는 Cl 이다.
상기 [반응식 1]을 크게 세가지 반응식으로 나누어 1 내지 3단계를 [반응식 2], 4단계를 [반응식 3], 5단계를 [반응식 4]로 하여 보다 구체적으로 바람직한 방법에 대해 설명하면 다음과 같다.
하기의 [반응식 2]에서는, 4번 위치의 하이드록시기가 R2로 치환된 벤즈알데하이드(1)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 용매 하에서 R1-A로 명시된 반응시약을 무수 포타슘카보네이트 존재 하에서 반응을 유도하여 두 개의 하이드록시기가 각 R1과 R2로 치환된 벤즈알데하이드(2)를 합성하고, 메틸히드라진을 알콜 용매 하에서 환류반응을 5~10시간동안 반응을 진행한다. 알콜 용매로는 메틸알콜 또는 에틸알콜이 바람직하며, 그중 메틸알콜이 더 적당하고 반응시간은 5시간이 더 적당하다. 위와 같은 반응에서 일반적으로 산촉매 조건에서 반응을 진행하지만 본 반응에서는 산촉매, 예를 들면 염산, 황산 또는 질산 등을 사용하여 반응을 진행하였을 때 부반응이 나타나 수율이 현저히 낮아지는 결과를 얻었다. 따라서 본 반응은 산촉매를 사용하지 않고 반응을 진행하여 85%이상 수율의 화합물을 합성하였다.
합성된 히드라존(3)을 무수 메틸렌클로라이드 용매 하에서 트리에틸아민을 염기로 하여 25℃에서 4-나이트로벤조일 클로라이드와 반응을 진행하여 4-나이트로 벤조일기가 도입된 N'-벤질리덴-N-메틸히드라자이드(4)를 합성한다.
하기의 [반응식 3]에서는, 4-나이트로 벤조익 액시드가 도입된 N'-벤질리덴-N-메틸히드라자이드(4)의 나이트로기를 메틸알콜과 테트라하이드로퓨란 혼합용매 하에서 10% Pd/C와 암모니움포메이트를 이용하여 0℃~70℃에서 반응을 진행한다. 10% Pd/C는 시작물질의 약 5.0~15%를 사용하며 암모니움포메이트는 약 2~5 당량을 사용한다. 최적의 반응조건은 10% Pd/C 7.5%이고 암모니움포메이트는 5 당량으로, 상기 조건에서 환원반응을 진행하여 아민 유도체 화합물(5)를 합성한다.
하기의 [반응식 4]에서는, 아민 유도체 화합물(5)는 다양한 R3-Y-B의 화합물과 커플링(coupling) 반응을 진행하여 목적하는 [화학식 1]의 화합물(6)을 합성한다.
상기 [반응식 4]의 coupling 반응을 분류하여 보다 구체적으로 설명하면 아래와 같다.
첫째, 아민 유도체 화합물은 다양한 R3-O-CO-B1의 화합물과 coupling 반응을 진행한다[반응도식 4-1]. 여기에서 B1에는 Cl 등이 있다. 바람직하게는 아민유도체(5)와 아릴 액시드클로라이드 또는 아민유도체(5)와 알킬 액시드클로라이드를 무수 아세토나이트릴 용매 하에서 염기를 사용하여 반응을 진행하여 [화학식 1]의 화합물(6-1)을 합성한다. 염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘을 사용하며, 바람직하게는 피리딘을 사용하여 간단한 화학적 처리로 순수한 화합물(I)을 80~90%의 수율로 합성한다.
[반응식 4-1]
둘째, 아민 유도체(5)와 아릴 액시드 또는 아민 유도체(5)와 알킬 액시드를 활성화시킨 후 반응을 진행하여 [화학식 1]의 화합물(6-2)를 합성하였다[반응식 4-2]. 아릴 액시드 또는 알킬 액시드를 1-하드록시벤조트리아졸과 다이싸이클로이미드를 사용하여 액티브 에스테르를 합성한 후 반응을 진행하여 [화학식 1]의 화합물(6-2)를 합성하는 방법과 트리페닐포스핀과 헥사클로로에탄을 사용하여 활성물질을 합성하고 아민 유도체(5)와 반응을 진행하여 목적하는 [화학식 1]의 화합물(6-2)를 합성하는 방법이 있다. 상기 반응에서 사용되는 염기로는 트리에틸아민이 바람직하다.
[반응식 4-2]
셋째, 아민 유도체 화합물(5)과 다양한 술폰일할라이드 화합물(R3-SO2-B2)을 무수 아세토나이트릴 용매 하에서 염기를 사용하여 반응을 진행하여 [화학식 1]의 화합물(6-3)을 합성한다. B2에는 Cl이 있다. 염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘을 사용하고, 바람직하게는 피리딘을 사용하여 간단한 화학적 처리로 순수한 화합물(I)을 60~85%의 수율로 합성한다.
[반응식 4-3]
[화학식 1]의 화합물(6)은 이중결합을 보유하기 때문에 본 발명은 cis, trans 이성질체를 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 기하구조 이성질체 혼합물뿐만 아니라 각각의 기하구조 이성질체를 포함한다. 기하구조 이성질체는 우선 순위 명명법에 의거 E, Z 로 명명한다.
본 발명은 E-form을 더 중요시하며, E 이성질체는 하기 실시예에서 기술된 통상적인 방법에 의해 합성할 수 있으며, Z-form이 합성되더라도 매우 불안정하여 존재하기 어렵다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적으로 유효량의 [화학식 1]의 화합물, 그 이성질체 또는 그 혼합물을 포함하는 포스포디에스터라제 Ⅳ 또는 TNF에 대한 억제작용을 갖는 약제학적 조성물을 포함한다.
이러한 약제학적 조성물은 카테콜 N-메틸히드라자이드 유도체를 포함하기 때문에 포스포디에스터라제 IV 또는 종양궤사인자에 억제작용을 갖음으로써 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 그리고 에이즈, HIV, 크론병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증 질병 그리고 TNF의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용하다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 발포성 정제, 캡슐제, 입제, 산제, 서방성 정제, 서방성 캡슐제(단독 및 복합 단위 제제), 정맥내및 근육내 주사용 앰풀제의 형태로 및 주입액, 현탁액, 좌제의 형태로 또는 기타 적합한 약제학적 형태로 투여할 수 있다.
서방성 약제학적 형태는 최초 투여 함유량을 갖거나 갖지 않는 완전하거나 부분적인 서방성 형태로 활성 화합물을 함유할수 있다.
활성 화합물은 함께 존재하거나, 부분적으로 또는 완전히 서로 분리된 제형으로서 존재하여, 개별 투여 또는 시간 단위로 단계화된 투여가 또한 가능할 수 있다.
상기 완전히 분리된 제형이 존재하는 경우, 이들은 서로 협력하며, 이들이 배합된 혼합물내에서 존재할 수 있는 동일한 양 및 상응하는 중량비로 투여 단위내에 각각의 활성 화합물을 함유한다.
지시된 배합물이 함유된 경구 투여가능한 약제학적 조성물이 바람직하다.(?)
상기 배합물을 함유하는 약제학적 제제를 제조하기 위해서, 활성 화합물은 생리학적으로 내성이 있는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제와 함께 바람직한 방식으로 지시된 양으로 제형화된다.
부형제 및 보조제의 예는 젤라틴, 자당 또는 락토오스 같은 천연 당, 레시틴, 펙틴, 전분(예를 들면, 옥수수 전분 또는아밀로오스), 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 아라비아 고무, 알긴산, 틸로오스, 활석, 리코포듐, 실리식산, 인산수소칼슘, 셀룰로오스, 메톡시프로필셀룰로오스 같은 셀룰로오스 유도체, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 탄소원자수 12 내지 22개의 지방산, 에멀션화제, 오일 및 지방, 특히 또한 포화 지방산의 식물성 글리세롤 에스테르 및 폴리글리세롤 에스테르, 1가 또는 다가 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 같은 폴리글리콜, 탄소 원자 수 1 내지 20개의 1가 지방족 알콜, 또는 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니콜 같은 다가 알콜을 갖는 탄소 원자 수 2 내지 22개의 지방족 포화 또는 불포화 지방산의 에스테르가 있다.
추가로 적합한 보조제는 또한 붕해를 야기하는 물질(소위 붕해제), 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸전분 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스가 있다. 공지된 피복 물질을 또한 사용할 수 있다. 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스테르의 중합체 및 공중합체, 제인(zein), 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 석시네이트, 셸락 등이 있다.
피복 물질로서 적합한 가소제는 시트르산 에스테르 및 타르타르산 에스테르, 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 다양한 쇄길이의 폴리에틸렌 글리콜이 있을 수 있다. 물 또는 생리학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 알콜 및 지방 알콜이용액 또는 현탁액의 제조에 적합하다.
액체 제형에 있어서, 솔베이트 칼륨, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트 같은 보존제, 아스코르브산 같은 항산화제 및 페퍼민트 오일 같은 방향 강화제를 사용할 필요가 있을 수 있다.
제제의 제조에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리솔베이트 80 같은 공지되고 통상적인 용해제, 또는 에멀션화제를 사용할수 있다.
적합한 부형제 및 보조제의 추가적인 예는 문헌을 참조할 수 있다[Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields].
하기 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명할 것이며 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 - 중간체의 제조
중간체 1)1. 3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드
이소바닐린(100g, 0.66mol), 무수 포타슘카보네이트(136.2g, 0.99mol), 포타슘아이오다이드(3g), 무수 디메틸포름아미드(650mL)의 현탁액을 65℃ 에서 교반한 다음, 이 현탁액에 싸이클로펜틸 브로마이드(127.3g, 0.85mol)을 1시간 동안 천천히 적가하고, 65℃에서 1일 교반한 다음 실온으로 온도를 낮춘 후, 이 혼합액에 톨루엔(2.0L)을 투입하여 희석시킨 후 1M 수산화나트륨(2x1.5L)으로 세척하였다. 얻어진 수층액을 톨루엔(0.5L)으로 추출한 후 얻어진 유기층을 증류수(2x1.5L)로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 연갈색의 유상 표제 화합물(117g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ)9.84(s, 1H) 7.42(m, 2H) 6.95(d, 1H, J=9Hz) 4.87(m, 1H) 3.93(s, 3H) 2.1-1.6(m, 8H)
중간체 2. 톨루엔-4-술폰익 액시드 인단-2-일 에스테르
2-인단올 (5.0g, 37.3 mmole)을 무수 피리딘 20ml에 용해시킨 후 반응용액을 10℃로 냉각시킨 후 5분 동안 교반하였다. 반응온도를 유지하면서 토실클로라이드 (8.53g, 1.2 당량)을 투입하고 30분간 교반한 후 냉장실에 3일간 보관하였다. 증류수 300ml 에 반응용액을 적가하고 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 에틸에테르 200ml로 세척하고 40℃에서 감압건조하여 연갈색의 고상 표제 화합물(4.6g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ) 7.81(d, 2H, 8.5Hz) 7.35(d, 2H, 8.5Hz) 7.26(s, 4H) 5.30(m, 1H) 3.17(m, 4H) 2.466(s, 3H)
중간체 3. 3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤즈알데하이드
이소바닐린(25.9g, 3.47mmol), 무수 포타슘카보네이트(35.1g, 1.1당량), 포타슘아이오다이드(0.8g), 무수 디메틸포름아미드(160mL)의 현탁액을 65℃에서 교반한 다음, 이 현탁액에 2-인단올토실레이트(0.4g, 2.62당량)을 천천히 적가하고, 65 ℃에서 1일 교반한 다음 실온으로 온도를 낮춘 후, 이 혼합액에 톨루엔(1.50L)을 투입하여 희석시킨후 1M 수산화나트륨(2x0.3L)으로 세척하였다. 얻어진 수층액을 톨루엔(0.1L)으로 추출한 후 얻어진 유기층을 증류수(2x1.5L)로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 연갈색의 유상 표제 화합물(62.9g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ)9.90(s, 1H ) 7.57(d, 1H, J=10Hz) 7.47(d, 1H, J=1.6Hz) 7.27(m, 2H) 7.19(m, 3H) 5.29(m, 1H) 3.81(s, 3H) 3.38(m, 2H) 3.03(m, 2H)
중간체 4. N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N'-메틸히드라진
중간체 1에서 합성한 3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 5.0g(22.7mmole)을 무수 메틸알콜 150ml에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 메틸히드라진 1.05g(1.2당량)을 투입하고 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액을 냉각시키고 감압증류하여 주황색의 유상물을 얻은 다음 메틸렌클로라이드 150ml로 희석하고 반응용액을 희석하고 증류수 100ml로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 마그네슘술페이트로 건조하였다. 여과한 용액을 감압증류하여 연갈색의 고상 표제 화합물(4.6g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ)1.64(2H, m) 1.91(4H, m) 2.01(2H, m) 2.35(3H, d J=1.0Hz) 7.23(1H, dd, J=1.0, 1.1Hz) 7.66(2H, d J=1.1Hz) 7.89(1H, d J=1.0Hz) 8.60(1H, brs) 10.05(1H, s)
중간체 5. N-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N'-메틸히드라진
중간체 3인 3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤즈알데하이드 6.3g(23.4mmole)을 무수 메틸알콜 150ml에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 메틸히드라진 1.2g(1.1당량)을 투입하고 70℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응용액을 냉각시키고 감압증류하여 주황색의 유상물을 얻은 다음 메틸렌클로라이드 200ml로 희석하고 반응용액을 희석하고 증류수 200ml로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 마그네슘술페이트로 건조하였다. 여과한 용액을 감압증류하여 연갈색의 고상 표제 화합물(5.9g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ)7.41(s, 1H ) 7.30(m, 2H) 7.21(m, 1H) 7.20(m, 2H) 7.00(m, 2H) 6.91(1H, d) 5.19(s, 1H) 3.68(s, 3H) 3.38(m, 2H) 3.06(m, 2H) 2.79(d, 3H, J=4.8Hz)
중간체 6. 4-나이트로벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드
중간체 4인 N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N'-메틸히드라진 2.0 g(8.05 mmole)을 무수 메틸렌클로라이드 (100 ml)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 20℃에서 4-나이트로벤조일클로라이드 1.80g(1.2당량)을 투입한 후 상기 온도에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 트리에틸아민 1.50ml(1.3당량)을 투입하고 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 0.1N 소듐 하이드로옥사이드, 0.1N 염산 용액 그리고 증류수로(각 50 ml) 연속하여 응용액을 세척하고 유기용액층을 추출 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 연노란색의 고상물(1.50g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 397
M.P = 173~174℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 8.27(dd, 2H, J=1.9,6.7) 7.83(dd, 2H J=1.8,6.8Hz) 7.71(s, 1H) 6.97(m, 2H ) 6.81(m, 2H) 4.53(m, 1H) 3.85(s, 3H) 3.57(s, 3H) 1.88(m, 6H) 1.54(m, 2H)
중간체 7. 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드
중간체 6인 4-나이트로벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드에서 얻은 고상물 0.90 g을 테트라하드로퓨란(50 ml)과 메틸 알콜(100 ml)의 혼합용매에 50℃ 에서 용해한 후 암모니움 포메이트 (1.0 g)를 투입하여 용해시킨 후 60℃에서 팔라디움/활성탄(5%, 건체형)을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응용액을 10분간 교반시킨 후 냉각, 여과하고 감압증류하여 얻은 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 백색의 표제 고상물(0.52g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 367
M.P = 80~82℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3,δ)7.68(m, 3H) 7.20(d, 2H, J=1.9Hz) 7.01(dd, 1H J=1.9,8.3) 6.81(d, 2H J=8.3Hz) 6.61(d, 1H J=8.6Hz) ) 4.68(m, 1H) 3.95(brs, 2H) 3.86(s, 3H) 3.50(s, 3H) 1.84(m, 6H) 1.59(m, 2H)
중간체 8. 4-나이트로벤조익 액시드 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라자이드
중간체 5인 N-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N'-메틸히드라진 5.9 g(20.2 mmole)를 무수 메틸렌클로라이드 (250 ml)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 20℃에서 4-나이트로벤조일 클로라이드 4.50g(1.2당량)을 투입한 후 상기 온도에서 10분간 동안 교반한 다음 트리에틸아민 4.3ml(1.5당량)를 투입하고 10시간동안 실온에서 교반하였다. 0.1N 소듐 하이드로옥사이드, 0.1N 염산 용액 그리고 증류수로(각 150 ml) 연속하여 응용액을 세척하고 유기용액층을 추출 분리하였다.분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 연노란색의 고상물(3.53g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 445
M.P =230~232℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ) 8.28(d, 2H, J=8.4Hz) 7.96(s, 1H) 7.84(d, 2H J=8.4Hz) 7.18(m, 2H ) 7.14(m, 2H) 7.06(m, 1H) 6.99(d, 1H, J=1.0 Hz) 6.90(d, 1H, J=8.4Hz) 4.91(m, 1H) 3.70(s,3H) 3.52(s, 3H) 3.10(m, 2H) 2.98(m, 2H)
중간체 9. 4-아미노벤조익 액시드 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸-히드라자이드
중간체 8인 4-나이트로벤조익 액시드 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸히드라자이드 2.4 g(5.39 mmole)를 무수 메틸렌클로라이드 (200 ml), 초산 50ml 그리고 메틸알콜 10ml에 용해시킨 후 10분간 교반하였다. 반응용액에 팔라디윰/활성탄 80mg을 투입하고 질소 가스로 충진하고 20℃에서 20분간 동안 교반하고 포화 소듐바이카본네이트 200ml로 5회 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 연노란색의 표제화합물(1.9g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 415
M.P =76~78℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ) 7.89(s, 1H) 7.53(d, 2H, J=8.6Hz) 7.29(m, 3H) 7.18(m, 3H) 6.98(d, 2H J=8.3Hz) 6.57(d, 2H, J=9.0Hz) 5.56(brs, 2H) 5.07(m, 1H) 3.70(s, 3H) 3.42(s, 3H) 3.32(m, 2H) 3.02(m, 2H)
실시예 2. {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 메틸 에스테르
4-[N'-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbony]phenyl}-carbamic acid methyl ester
중간체 7인 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 0.2g(0.54mmole)을 무수 아세토나이트릴 40ml에 용해시킨고 피리딘 0.09ml(2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 30분간 교반하였다. 메틸클로로포르메이트 0.07g(1.2당량)을 투입하고 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 40ml을 투입하고 감압하여 아세토나이트릴을 증류시킨 후 에틸아세테이트 40ml를 넣어 층분리를 하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조한 후 농축하고 다시 에틸아세테이트 10ml와 헥산 20ml를 넣고 냉장고에 12시간 보관하여 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트와 헥산 100ml(부피비 1:6)으로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 목적물(0.10g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 425
M.P = 144~146℃
1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ) 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 7.12 (1H. d, J=1.9Hz) 7.00 (1H, dd, J=8.2, 1.9 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 6.71 (1H, brs), 4.65 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.54 (3H, s), 1.82 ( 6H, m)
실시예 3. {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 5-아이소프로필-2-메틸사이클로헥실 에스테르
{4-[N'-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl]phenyl}-carbamic acid 5-isopropyl-2-methylcyclohexyl ester
중간체 7인 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 0.2g(0.54mmole)과 (-)-멘틸클로로포르메이트 0.15g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.09g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 550
M.P = 104~106℃
1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ) 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.67 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (1H. d, J=1.9Hz) 6.99 (1H, dd, J=8.2, 1.9 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.2Hz), 6.67 (1H, brs), 4.66 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.10(1H,m), 1.92(1H,m), 1.78(8H,m), 1.56(4H,m), 1.38(1H,m), 1.03(2H,m), 0.92(6H,dd), 0.82(3H, d)
실시예 4. {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 페닐메틸 에스테르
{4-[N'-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl] phenyl} carbamic acid phenylmethyl ester
중간체 7인 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 0.2g(0.54mmole)과 페닐클로로포르메이트0.11g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.11g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 488
M.P = 123~125℃
1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ) 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.67 (1H, s), 7.39 (6H, m), 7.11 (1H. d, J=1.8Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.2, 1.9 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.3Hz), 6.76 (1H, brs), 5.21(1H,s), 4.63 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.53 (3H, s), 1.79 ( 6H, m), 1.51 (2H, m)
실시예 5. {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 페닐 에스테르
{4-[N'-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl]phenyl}carbamic acid phenyl ester
중간체 7인 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 0.2g(0.54mmole)과 벤질클로로포르메이트0.17g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.09g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 502
M.P = 188~189℃
1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ) 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (1H, s), 7.51 (2H,d, J=8.7Hz), 7.40 (1H, d, J=8.5Hz), 7.39(1H,m), 7.25(1H,m), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 1.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.0Hz), 7.06(1H, brs), 7.00(1H,dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.82(1H,d, J=8.3Hz), 4.64(1H,m), 3.85(3H,s), 3.54(3H,s), 1.81(6H,m), 1.56(2H,m)
실시예 6. {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 에틸 에스테르
{4-[N'-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl]phenyl}carbamic acid ethyl ester
중간체 7인 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 0.2g(0.54mmole)과 에틸클로로포르메이트0.08g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.12g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 440
M.P = 165~166℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,δ) 9.88(s, 1H) 7.89 (s, 1H), 7.58(m, 4H), 7.56(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.55(m, 1H), 4.16(m, 2H) 3.76(s, 3H), 3.46(s, 3H), 1.79(m, 2H) 1.63(m, 6H), 1.27(t, 3H),
실시예 7. {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 부틸 에스테르
{4-[N'-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl]phenyl}carbamic acid butyl ester
중간체 7인 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 0.2g(0.54mmole)과 부틸클로로포르메이트0.10g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.14g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 468
M.P = 85~87℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,δ) 9.87(s, 1H) 7.89 (s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz) 4.56(m, 1H), 4.12(t, 2H) 3.76(s, 3H), 3.45(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.61(m, 8H), 1.41(m, 2H), 0.94(t, 3H)
실시예 8. {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 프로필 에스테르
{4-[N'-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl]phenyl}carbamic acid propyl ester
중간체 7인 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 0.2g(0.54mmole)과 프로필클로로포르메이트0.09g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.18g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 454
M.P = 121~122℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,δ) 9.88(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58(m, 4H), 7(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.1Hz), 4.56(m, 1H), 4.08(t, 2H), 3.76(s, 3H), 3.46(s, 3H), 1.78(m, 2H) 1.63(m, 8H), 0.96(t, 3H)
실시예 9. {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 4-클로로페닐 에스테르
{4-[N'-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl]phenyl}carbamic acid 4-chlorophenyl ester
중간체 7인 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 0.2g(0.54mmole)과 4-클로로페닐클로로포르메이트0.13g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.20g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 522
M.P = 177~179℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,δ) 7.86 (s, 1H), 7.51(d, 4H, J=8.7Hz), 7.20(m,3H), 7.10(m, 1H), 6.98(d, 1H, J=8.3Hz), 6.78(d, 1H, J=8.6Hz), 6.55(d, 2H, J=8.6Hz), 5.61(s, 1H), 4.67(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42(s, 3H), 1.87(m, 2H) 1.67(m, 6H)
실시예 10. {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 2-브로모에틸 에스테르
{4-[N'-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl]phenyl}carbamic acid 2-bromoethyl ester
중간체 7인 4-아미노벤조익 액시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 0.2g(0.54mmole)과 2-브로모에틸클로로포르메이트0.13g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.21g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 518
M.P = 153~154℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,δ) 10.88(s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59(d, 4H, J=8.7Hz), 7.07(m, 2H), 6.96(d, 1H, J=8.2Hz), 4.56(m, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.76(m, 5H), 3.45(s, 3H), 1.78(m, 2H) 1.62(m, 6H)
실시예 11. {4-[N'-(3-(인단-2-일록시)-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 메틸 에스테르
{4-[N'-(3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl]phenyl}carbamic acid methyl ester
중간체 9인 4-아미노벤조익 액시드 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸-히드라자이드 0.2g(0.48mmole)과 메틸클로로포르메이트0.06g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.09g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 474
M.P = 127~129℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,δ) 9.85 (s,1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (dd, 4H, J=28.3, 8.8Hz), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.98 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.00 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.96 (d, 2H)
실시예 12. {4-[N'-(3-(인단-2-일록시)-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 에틸 에스테르
{4-[N'-(3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxybenzylidene)-N-methylhydrazinocarbonyl]phenyl}carbamic acid ethyl ester
중간체 9인 4-아미노벤조익 액시드 N'-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시벤질리덴]-N-메틸-히드라자이드 0.2g(0.48mmole)과 에틸클로로포르메이트0.07g(1.2당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.08g)을 얻었다.
Mass Spectrum, m/e= 488
M.P = 126~128℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6,δ) 9.81 (s,1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (dd, 4H, J=21.9, 8.9Hz), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.98 (d, 1H, J=8.3Hz), 4.99 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.96 (d, 2H), 1.15 (t, 3H)
약리학적 실험예
본 발명의 화합물의 약리 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.
Human U 937 cell(한국세포주은행)로부터 공지방법(subtybe classification- Trends in Endocrinology & Metabolism, Moreland et al (1999) 10, 97∼; Mol. Cell. Biol., Bolger G. et al (1993) 13, 6558-6571)에 따라 부분 정제한 PDE IV와 시험화합물, 그리고 0.01 μM [3H] cAMP가 들어있는 1.0 μM cAMP를 30℃, 20분 incubation 하였다. cAMP가 AMP로 변화되는 포스포디에스터라제(PDE) 반응은 2분간 끓여서 완결하였다. 뱀독(Snake venom) nucleotidase를 넣고 30℃, 10분 incubation 하여 AMP를 adenosine으로 바꿨다. 비가수분해(Unhydrolyzed) cAMP는 AG1-X2 resin과 결합되고 수용액 상태의 남아있는 [3H] adenosine은 섬광계수법(scintillation counting)에 의해 정량하였다. 하기 표 1에서 비교물질로 사용된 SB 207499는 하기 구조의 화합물로서 문헌(J. Med. Chem. 1998, 41, 821-835)에 공지되어 있다:
실험결과는 다음과 같다.
농도(μM) % 억제 농도(μM) % 억제
SB 207499(비교물질) 1 50.9 SB 207499(비교물질) 1 50.9
0.3 40.8 0.3 40.8
실시예 1 1 61.4 실시예 8 1 미시험
0.3 56.9 0.3 미시험
실시예 2 1 미시험 실시예 9 1 49.5
0.3 미시험 0.3 43.1
실시예 3 1 49.1 실시예 10 1 미시험
0.3 44.4 0.3 미시험
실시예 4 1 47.4 실시예 11 1 미시험
0.3 46.4 0.3 미시험
실시예 5 1 51.6
0.3 51.8
실시예 6 1 50.3
0.3 43.7
실시예 7 1 미시험
0.3 미시험
본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 카테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그 제조 방법 그리고 그것을 함유한 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이 화합물은 포스포디에스터라제 IV 또는 Tumor necrosis factor(TNF)에 억제작용을 갖음으로써 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 그리고 에이즈, HIV, 크론병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증 질병 그리고 TNF의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용하다.

Claims (5)

  1. 다음 [화학식 1]로 표시되는 캐테콜 N-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그것의 약학적으로 허용되는 염
    [화학식 1]
    상기 식에 있어서, R1은 (C3-C7)사이클로알킬, 인단 또는 벤질기이고, R2는 메틸기이고, Y는 에스테르결합으로 -C(=O)O-을 의미하고, R3는 할로겐 또는 (C1-C3)화합물이 1~2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C7)알킬; (C1-C3)화합물이 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C7)싸이클로알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시기를 선택적으로 1~2개가 치환되거나 비치환된 페닐; 나이트로, 나이트릴 또는 할로겐기를 선택적으로 1~2개가 치환되거나 비치환된 벤질기이며 여기서 할로겐은 Cl, F 또는 Br이다.
  2. 제 1 항에 있어서,{4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 메틸 에스테르, {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 5-아이소프로필-2-메틸사이클로헥실 에스테르 , {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 페닐메틸 에스테르, {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 페닐 에스테르, {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 에틸 에스테르 , {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 부틸 에스테르, {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 프로필 에스테르, {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 4-클로로페닐 에스테르, {4-[N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 2-브로모에틸 에스테르, {4-[N'-(3-(인단-2-일록시)-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 메틸 에스테르, {4-[N'-(3-(인단-2-일록시)-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라지노카르보닐]페닐}카바믹 액시드 에틸 에스테르중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 캐테콜 N-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그것의 약학적으로 혀용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물의 이성질체 및 그 혼합물
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적으로 유효량의 제 1 항 내지 3 항의 화합물을 포함하는 포스포디에스터라제 Ⅳ 또는 TNF에 대한 억제작용을 갖는 약제학적 조성물.
  5. 아래의 [반응식 1]과 같이, 4번 위치의 하이드록시기가 R2로 치환된 벤즈알데하이드를 R1-A로 명시된 반응시약과 반응시켜 두 개의 하이드록시기가 각 R1과 R2로 치환된 벤즈알데하이드(a)를 합성하는 1 단계, 벤즈알데하이드(a)에 메틸히드라진을 반응시켜 히드라존(b)을 합성하는 2 단계, 히드라존(b)를 4-나이트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-나이트로벤조익 액시드가 도입된 N'-벤질리덴-N-메틸히드라자이드(c)를 합성하는 3 단계, N'-벤질리덴-N-메틸히드라자이드 (c)의 나이트로기를 환원반응시켜 아민유도체(d)를 합성하는 4 단계, 아민유도체(d)와 3R-Y-B의 화합물과 coupling 반응을 진행시켜 목적하는 구조식(I)의 화합물을 합성하는 5단계로 이루어진 제 1 항의 상기 카테콜 N-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    여기에서, R1은 (C3-C7)사이클로알킬, 인단 또는 벤질기이고, R2는 메틸기이고, Y는 에스테르결합으로 -C(=O)O-을 의미하고, R3는 할로겐 또는 (C1-C3)화합물이 1~2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C7)알킬; (C1-C3)화합물이 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C7)싸이클로알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시기를 선택적으로 1~2개가 치환되거나 비치환된 페닐; 나이트로, 나이트릴 또는 할로겐기를 선택적으로 1~2개가 치환되거나 비치환된 벤질기이며 여기서 할로겐은 Cl, F, 또는 Br이고 B는 Cl 이다.
KR1020010033237A 2001-06-13 2001-06-13 카테콜 ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그제조방법 KR100780934B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010033237A KR100780934B1 (ko) 2001-06-13 2001-06-13 카테콜 ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010033237A KR100780934B1 (ko) 2001-06-13 2001-06-13 카테콜 ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020094791A true KR20020094791A (ko) 2002-12-18
KR100780934B1 KR100780934B1 (ko) 2007-12-03

Family

ID=27708991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010033237A KR100780934B1 (ko) 2001-06-13 2001-06-13 카테콜 ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100780934B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100508156B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-17 씨제이 주식회사 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체
KR20110000442A (ko) * 2009-06-26 2011-01-03 페어차일드코리아반도체 주식회사 Ｌｅｄ 발광 장치 및 그 구동 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100578425B1 (ko) * 1998-10-16 2007-01-11 씨제이 주식회사 캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100508156B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-17 씨제이 주식회사 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체
KR20110000442A (ko) * 2009-06-26 2011-01-03 페어차일드코리아반도체 주식회사 Ｌｅｄ 발광 장치 및 그 구동 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR100780934B1 (ko) 2007-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2435756C2 (ru) Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы
JP2023011677A (ja) γ－ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）のプロドラッグ、その組成物および使用
CA2598347C (en) Isoxazoline derivative and novel process for its preparation
US10456405B2 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule of substituted quinazolines
JP2002515497A (ja) フマジロール誘導体及びその製造方法
TW200825058A (en) Cysteine protease inhibitors
BG107889A (bg) Тетралонови производни като антитуморни средства
EP3774755B1 (en) Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN104557863B (zh) 一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用
JP2015520201A (ja) Ｌｐａｒ拮抗薬としての置換ピラゾール化合物
CN110092779B (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
JPH01186872A (ja) ３，６−ジヒドロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンカルボン酸エステル類
CN108794517B (zh) 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途
KR100780934B1 (ko) 카테콜 ｎ-메틸히드라자이드 카바믹에스테르 유도체 및 그제조방법
WO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
CN101939289A (zh) 用于制备伏立诺他的新方法
WO2007068188A1 (fr) Composes de camptothecine comportant un substituant a la position 10 comprenant des groupes polycarboxyles, leurs methodes de preparation et leurs compositions pharmaceutiques
CN102438996B (zh) 点击化学合成的具有分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂
US5360909A (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
KR20230015944A (ko) Ret 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도
KR100736838B1 (ko) 신규한 카테콜 ｎ-메틸히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
KR100866285B1 (ko) 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
KR100530918B1 (ko) 불소가 치환된 신규한 캐테콜 엔-메틸히드라자이드 유도체
KR100866286B1 (ko) 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
KR100508156B1 (ko) 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee