JP2002515497A - フマジロール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

フマジロール誘導体及びその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記化学式１のフマジロール誘導体又は薬剤学的に許容可能なその塩： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は優れた血管新生阻害活性を示す新規のフマジロール誘導体又は薬剤学的
に許容可能なその塩、その製造方法及び有効成分としてこれを含む医薬組成物に
関する。
【０００２】
【背景技術】
血管新生(angiogenesis)は新しい毛細血管が生成される現象であるが、正常な
生理作用の一つであるだけでなく、多様な疾病から生じる病的な作用の一つでも
ある。血管新生は固形癌の成長と転移、リューマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、
乾癬等と深い関係がある[Billington, D. C. Drug Design and Discovery, (199
1), 8, 3.]。ハーバード医大のジューダ フォークマン(Judah Folkman)は、1971
年に血管新生を阻害することにより固形癌を治療できるという新しい概念を示唆
した[J. Folkman, New Engl. Med., (1971), 185, 1182]。
【０００３】 近年、血管新生の調節による疾病治療剤の臨床的重要性が強調され、血管新生
に対する多様な研究がなされている。特に、血管新生阻害剤を利用した抗癌剤臨
床研究結果によると、副作用及び多剤耐性といった一般の抗癌剤によって起きる
問題点がほとんどないものと期待されている。即ち、血管新生阻害剤は腫瘍細胞
に直接作用するのではなく、生体の内皮細胞に作用し、そのために耐性問題がお
そらく生じることがなく、これまで臨床的に使用されてきた通常の抗癌剤との併
用療法による相乗的抗癌作用が期待されている。
【０００４】 今まで血管新生を阻害するフマジリン系化合物等は多く報告されている。例え
ば、土壌試料から分離されたアスペルギルース・フミガトゥス(Aspergillus fum
igatus)を培養することにより、血管新生阻害作用を有するフマジリンが生産さ
れることが知られている[Eble, T. E., Hanson, F. R. Antibiotics & chemothe
raphy, 1, 54 (1951), Eble, T. E., Hanson, F. R. J. Bact., 58, 527 (1949)
] [Ingber, G., Fujita, T., Kishimoto, S., Sudo, K., Kanmaru, T., Bre, H.
, Folkman, J., Nature 248, 555 (1990)]。
【０００５】 この他にも、ヨーロッパ特許EP-A-354787、ヨーロッパ特許EP-A-357061、日本
特許JP-A01-233275、ヨーロッパ特許EP-A-415294等が開示されており、6−アミ
ノ−6−デオキシフマジロール[Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 575]、6−ア
シル、6−O−スルホニル、6−O−アルキル及び 6−O−(N−置換カルバモイル)フ
マジロール[Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 96]等が血管新生阻害作用を有す
るものと報告されている。 しかしながら、より毒性が少なくより優れた効果を有する血管新生阻害剤の持
続的な開発が求められている。
【０００６】
【発明の開示】
本発明者等は、前記問題点等を解決するため鋭意研究した結果、微生物の発酵
により生産されるフマジリンの加水分解産物であるフマジロールから誘導される
新規フマジロール誘導体を開発し、本発明を完成した。 本発明の目的は、化学式１で表されるフマジロール誘導体を提供することにあ
る。 本発明の他の目的は、化学式１で表されるフマジロール誘導体の製造方法を提
供することにある。
【０００７】 本発明は下記化学式１で表されるフマジロール誘導体又は薬剤学的に許容可能
なその塩に関する；
【０００８】
【化４】
【０００９】 (式中、Xはヒドロキシを表し、Yはハロゲンを表し、又はXとYはオキシラン環
を形成してもよく、Bは酸素又は水素を表し、R1、R2、R3、R4及びR5は各々独立
に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは
非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアミノアルコキシ、C1〜C6アルコキシ
、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アルキレンジオキシ、ホル
ミル、アセトアミド又はメチレンオキシカルボキシを表すが、但し、R1、R2、R3 、R4及びR5が同時に水素を表すことはない)。
【００１０】 前記化学式１の化合物の薬剤学的に許容可能な塩としては、塩酸塩、臭素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００１１】 前記化学式１の化合物中、好ましいものは、式中、Xはヒドロキシ基を表しYは
ハロゲンを表すか、又はXとYがオキシラン環を形成し、Bは酸素又は水素であり
；また、R1、R2、R3、R4及びR5は各々独立に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキ
ルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲ
ン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ若しくはメチレンジオキシを表す（但
し、R1、R2、R3、R4及びR5が同時に水素を表すことはない）前記化学式１の化合
物又は薬剤学的に許容可能なその塩である。
【００１２】 化学式１の化合物中、さらに好ましいのは、0−(3,4−ジメトキシシンナモイ
ル)フマジロール；O−(4−メトキシシンナモイル)フマジロール；O−(3,4,5−ト
リメトキシシンナモイル)フマジロール；O−(4−クロロシンナモイル)フマジロ
ール；4−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5
−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキ
サノール；O−(4−トリフルオロメチルシンナモイル)フマジロール；O−(4−ニ
トロシンナモイル)フマジロール；O−(3,4−ジメトキシ−6−ニトロシンナモイ
ル)フマジロール；O−(4−アセトキシシンナモイル)フマジロール；O−(4−ヒド
ロキシシンナモイル)フマジロール；O−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシシン
ナモイル)フマジロール；O−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシシンナモイル)フ
マジロール；4−(4−メトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−
ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサ
ノール；O−(4−ジメチルアミノシンナモイル)フマジロール；O−(4−アミノシ
ンナモイル)フマジロール；O−(4−シアノシンナモイル)フマジロール；O−(3,4
,5−トリメトキシシンナミル)フマジロール；0−(4−ジメチルアミノエトキシシ
ンナモイル)フマジロール；0−(3−ジメチルアミノメチル−4−メトキシシンナ
モイル)フマジロール；O−(3,4−メチレンジオキシシンナモイル)フマジロール
；O−(3,4−ジメトキシ−6−アミノシンナモイル)フマジロール；O−(4−エチル
アミノシンナモイル)フマジロール；O−(4−エチルアミノエトキシシンナモイル
)フマジロール；O−(4−ジメチルアミノシンナミル)フマジロール；及び4−(4−
ジメチルアミノシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−
ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノールである。
【００１３】 前記化学式１の化合物は、微生物の発酵により生産されるフマジリンの加水分
解産物である下記化学式２の化合物(フマジロール)[Tarbell, D, S. et. al., J
. Am. Chem, Soc., 83, 3096 (1961)]から製造することができる。
【００１４】
【化５】
【００１５】 本発明の好ましい態様によると、前記化学式１で表される化合物は、アシル化
反応又はエーテル化反応を通して製造することが可能であり、これを反応式を用
いて説明すると次のようになる：
【００１６】 （１）アシル化反応
【化６】 [式中、X、Y、R1、R2、R3、R4及びR5は前記にて定義したものと同じである]。
【００１７】 前記反応式１のアシル化は、出発物質である化学式２の化合物を、化学式３の
置換されたシンナモイル酸誘導体、又はその反応性誘導体、例えば、酸無水物、
混合無水物、酸塩化物、酸ｐ−トルエンスルホン酸無水物、酸メシル酸無水物、
2−ピリジンチオールエステル及びフェニルエステル等と塩基存在下に反応させ
ることにより行ってもよい。
【００１８】 前記アシル化反応に使用される化学式３の化合物又はその反応性誘導体は、化
学式２の化合物に対し１ないし10当量、好ましくは１ないし３当量で使用できる
。 前記アシル化反応に使用される塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン及びジメチルアミノピリジン等の３級アミン、又は水素化
ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が１ないし10当量で使用
できる。好ましくは、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン又は水素化ナ
トリウムが１ないし３当量で使用できる。
【００１９】 前記アシル化反応の溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、ベンゼン又はトルエンが使用できる。それらの溶媒のうち、ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びベンゼ
ンが好ましい。
【００２０】 前記アシル化反応の反応温度は−80から100℃であり、好ましくは０から50℃
である。 このようにして得られた化学式４の化合物にオキシラン環開裂反応を行い、化
学式５の化合物が得られる。 前記オキシラン環開裂反応は、１ないし３当量の酸と化学式４の化合物を反応
させるか、又は酸触媒下で塩と反応させることによって行われる。
【００２１】 前記オキシラン環開裂反応に使用される酸としては塩酸、臭素酸又はヨウ素酸
でもよく、また触媒としては酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、燐酸
又は硝酸を使用してもよいが、好ましくは酢酸又は塩酸である。 前記オキシラン環開裂反応に使用できる塩としては臭化リチウム、塩化リチウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化リチウムでもよい。これらの塩の中で、塩
化リチウム、臭化リチウム及びヨウ化リチウムが好ましい。
【００２２】 （２）エーテル化反応
【化７】 [上記化学式中、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5は、前記で定義したものと同じであ
る。]
【００２３】 前記反応式２のエーテル化は、出発物質である化学式２の化合物を化学式６の
置換されたシンナミルアルコール又はその反応性誘導体、例えば、トシラート、
メシラート及びハロゲン化物(塩化物、臭化物又はヨウ化物)等と、塩基存在下に
反応させて行われ、化学式７の化合物が得られる。
【００２４】 前記エーテル化反応に使用される化学式６の化合物又はその反応性誘導体の量
は、化学式２の化合物の量に対し１ないし10当量、好ましくは１ないし３当量で
もよい。前記エーテル化反応に使用される塩基は、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン及びジメチルアミノピリジン等の３級アミン、又
は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド等を１ないし10当量、好ましくは１ないし３当量の量で使用してもよい
。
【００２５】 前記エーテル化反応の溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン
、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、ベンゼン、又はトルエンを使用することができる。それらの溶媒の中
で、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル及びベンゼンが好ましい。 前記エーテル化反応の温度は−80℃ないし150℃であり、好ましくは０℃ない
し100℃である。
【００２６】 本発明はまた、有効成分である化学式１の化合物又はその塩を治療上有効な量
で含み、薬剤学的に許容可能な担体を含む血管新生阻害組成物を提供する。 本発明の化学式１の化合物及びその塩は、薬剤学的に許容される不活性担体と
配合し、経口又は非経口投与に適合した固体、半固体又は液体形態の製剤として
調製することができる。 前記化学式１の化合物又はその塩は優れた血管新生阻害作用を有することによ
り、抗癌剤又は癌転移抑制剤として、あるいはリューマチ性関節炎、乾癬又は糖
尿病性網膜症等の治療剤として使用することができる。
【００２７】 本発明の化学式１の化合物の一般的な毒性を評価するため、マウスを使用して
急性毒性試験を実施した。その結果、経口投与の場合では各化合物の半致死量(L
D50)は２ g/kg 以上であり、非常に安全な化合物として評価された。 従って、本発明の化学式１の化合物は、初期の段階では一日に 0.2 mg/kgない
し２ g/kg、より好ましくは 0.2 ないし 200 mg/kgの量で投与することができる
。もっとも、投与量は患者の必要条件、治療される疾病の状態、及び使用される
化合物によって変えることができる。
【００２８】 本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施
例に限定されるものではない。
【００２９】
【実施例】
実施例１：0−(3,4−ジメトキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(107mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、水素化ナトリウム
(46mg)を加え、この混合液を１時間攪拌した。 3,4−ジメトキシケイ皮酸(158mg)の塩化メチレン(5ml)溶液に、ピリジン(60
mg)を室温で加えた。これに塩化オキサリル(96mg)を滴下混合し、得られた混合
液を１時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去した。残査にテトラヒドロフラン
(3ml)を加えた後、この混合液をの溶液に滴下混合した。１時間攪拌した後、
反応混合液に水(10ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層を水(10ml)
及び塩水(20ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。残
査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にかけて
白色粉末の標題化合物(84mg)を得た。1 H NMR (CDCl3) δ : 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.12-7.05 (m, 2H) 6.86 (d, 1H
, J=8.9Hz) 6.37 (d, 1H, J=15.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 3
.93 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.45 (s, 3H) 3.01
(d, 1H, J=4.3Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-1.81 (
m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1H)
【００３０】 実施例２：O−(4−メトキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(500mg)、60% 水素化ナトリウム(120mg)、4−メトキシケイ皮酸(
490mg)、ピリジン(218mg)及び塩化オキサリル(349mg)を使用したことを除いては
実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物280mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.90 (
d, 2H, J=8.7Hz), 6.36 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.74 (m, 1H), 5.23 (t, 1H, J=7.
4Hz), 3.84 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=11.1, 2.7Hz), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d,
1H, J=4.3Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.39-1.81 (
m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (m, 1H).
【００３１】 実施例３：O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、3,4,5−トリメトキシケ
イ皮酸(101mg)、ピリジン(43.6mg)及び塩化オキサリル(70mg)を使用したことを
除いては実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物42mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 1H, J=15.8Hz), 6.76 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J=
15.8Hz), 5.73 (m, 1H), 5.22 (t, 1H, J=7.2Hz), 3.89 (3s, 9H), 3.72 (dd, 1
H, J=11.1, 2.6Hz), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63 (t, 1H, J=6
.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.37 (m, 1H), 2.19-1.81 (m, 6H), 1.75 (s,
3H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (m, 1H).
【００３２】 実施例４：O−(4−クロロシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60%の水素化ナトリウム(24mg)、4−クロロケイ皮酸(77
mg)、ピリジン(43.6mg)及び塩化オキサリル(70mg)を使用したことを除いては実
施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物51mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H, J=16.0Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.36 (
d, 2H, J=8.5Hz), 6.46 (d, 1H, J=16.0Hz), 5.22 (t, 1H, J=7.7Hz), 3.71 (dd
, J=11.1, 2.8Hz), 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.62 (t, 1H, J=6.
3Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.38-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3
H), 1.23 (s, 3H), 1.12 (m, 1H)
【００３３】 実施例５：4−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ
−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロ
ヘキサノール 実施例３で得られた化合物(100mg)のテトラヒドロフラン溶液に塩化リチウム(
48mg)及び酢酸(0.12ml)を加え、30℃で36時間攪拌した。反応混合液に水(10ml)
及び酢酸エチル(100ml)を加えた後、有機層を分離して塩水(10ml)で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。溶媒を減圧留去して残査をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にかけて、白色固
体の標題化合物105mgを得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 1H, J=15.8Hz), 6.76 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J=
15.8Hz), 5.73 (m, 1H), 5.22 (t, 1H, J=7.2Hz), 3.93 (d, 1H, J=11.8Hz), 3.
89 (3s, 9H), 3.72 (dd, 1H, J=11.1, 2.6Hz), 3.52 (d, 1H, J=11.8Hz) 3.46 (
s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.3
Hz), 2.37-1.81 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (
m, 1H).
【００３４】 実施例６：O−(4−トリフルオロメチルシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、4−トリフルオロメチル
ケイ皮酸(101mg)、ピリジン(43.6mg)及びと塩化オキサリル(70mg)を使用したこ
とを除いては実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物31mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.68 (d, 1H, J=14.4Hz), 7.62-7.61 (m, 4H), 6.56 (d,
1H, J=14.4Hz), 5.77(m, 1H), 5.21 (brt, 1H), 3.72 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz)
, 3.46 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.57(d, 1H
, J=4.3Hz), 2.39-1.85(m, 6H), 1.75(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.1
6-1.07(m, 1H)
【００３５】 実施例７：O−(4−ニトロシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、4−ニトロケイ皮酸(101
mg)、ピリジン(43.6mg)及び塩化オキサリル(70mg)を使用したことを除いては実
施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物66mgを得た。1 H−NMR (CDCl3) δ : 8.25 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.71-7.66 (m, 3H), 6.61 (d,
1H, J=16.1Hz), 5.78 (m, 1H), 5.22 (t, 1H, J=6.9Hz), 3.72 (dd, 1H, J=2.8,
11.2Hz), 3.46 (s, 3H), 3.02 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.
58 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.43-1.85 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23
(s, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H)
【００３６】 実施例８：O−(3,4−ジメトキシ−6−ニトロシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、3,4−ジメトキシ−5−
ニトロケイ皮酸(179mg)、ピリジン(43.6mg)及び塩化オキサリル(70mg)を使用し
たことを除いては実施例１と同様な方法で行い、白色固体の標題化合物42mgを得
た。1 H−NMR (CDCl3) δ : 8.23 (d, 1H, J=15.7Hz), 7.65 (s, 1H), 7.04(s, 1H),
6.35 (d, 1H, J=15.7Hz), 5.78 (m, 1H), 5.20 (brt, 1H, J=7.2Hz), 4.05 (s,
3H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.47 (s, 3H), 3.01 (d,
1H, J=4.4Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.57 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.39-1.85 (m
, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18-1.05 (m, 1H)
【００３７】 実施例９：O−(4−アセトキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(72mg)、60% 水素化ナトリウム(17mg)、4−アセトキシケイ皮酸(
105mg)、ピリジン(31mg)及び塩化オキサリル(49mg)を使用したことを除いては実
施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物31mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.49 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.82 (d,
2H, J=8.6Hz), 6.1 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.75 (m, 1H), 5.22 (t, 1H, J=5.7Hz)
, 3.73(dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.44 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.68
(t, 1H, J=6.3Hz), 2.57(d, 1H, J=4.3Hz), 2.48-1.82(m, 6H), 2.38 (s, 3H),
1.76(s, 3H), 1.67(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.18-1.05(m, 1H)
【００３８】 実施例10：O−(4−ヒドロキシシンナモイル)フマジロール 実施例９で得られた化合物(50mg)の水：メタノール=1:1混合溶液(1ml)に炭酸
水素ナトリウム(15mg)を加え、12時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(30ml)
で希釈し、有機層を水(10ml)及び塩水(20ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてろ過し、残査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸
エチル/n−ヘキサン=1/1)にかけて、白色粉末の標題化合物36mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.49 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.82 (d,
2H, J=8.6Hz), 6.1 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.75 (m, 1H), 5.22 (t, 1H, J=5.7Hz)
, 3.73(dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.44 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.68
(t, 1H, J=6.3Hz), 2.57(d, 1H, J=4.3Hz), 2.48-1.82(m, 6H), 1.76(s, 3H),
1.67(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.18-1.05(m, 1H)
【００３９】 実施例11：O−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(100mg)、60% 水素化ナトリウム(24mg)、4−アセトキシ−3,5−
ジメトキシケイ皮酸(188mg)、ピリジン(43.6mg)と塩化オキサリル(70mg)を使用
したことを除いては実施例１と同様な方法で行い、白色固体の標題化合物56mgを
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.60 (d, 1H, J=15.9Hz), 6.78 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J
=15.9Hz), 5.72 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.72 (dd, 1H, J=2.
8, 11.1Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.63 (t, 1H,J=6.3Hz), 2
.57 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.34 (s, 3H), 2.39-1.85 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.6
6 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16-1.07 (m, 1H)
【００４０】 実施例12：O−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシシンナモイル)フマジロール 実施例11の化合物(40mg)を使用したことを除いては実施例10と同様な方法で反
応させ、白色固体の標題化合物26mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.58 (d, 1H, J=15.9Hz), 6.78 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J
=15.9Hz), 5.75 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.71
(dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 2.63 (t,
1H,J=6.4Hz), 2.57(d, 1H, J=4.4Hz), 2.45-1.82(m, 6H), 1.75(s, 3H), 1.66(s
, 3H), 1.09(s, 3H), 1.18-1.05(m, 1H)
【００４１】 実施例13：4−(4−メトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジ
メチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノ
ール 実施例２の化合物(150mg)、塩化リチウム(21mg)、酢酸(60μl)を使用したこと
を除いては実施例５と同様な方法により反応させ、白色固体の標題化合物120mg
を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.67 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.91
(d, 2H, J=8.8Hz), 5.59 (m, 1H), 5.19 (brt, 1H, J=6.6Hz), 3.90 (d, 1H, J=
10.9Hz), 3.84 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J=10.9Hz), 3.32 (s, 3H), 2.99(t, 1H,
J=6.6Hz), 2.65-1.32 (m, 7H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
【００４２】 実施例14：O−(4−ジメチルアミノシンナモイル)フマジロール 1) 4−ジメチルアミノケイ皮酸(950mg)のトルエン(20ml)溶液に、ジピリジルジ
スルフィド(1.64g)及びトリフェニルホスフィン(1.97g)を加え、その混合液を12
時間攪拌した。 2) フマジロール(500mg)に、1)で得られた溶液を室温で加えた。それに水素化ナ
トリウム(142mg)を加えて30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)を加
えた後、酢酸エチル(100ml)で反応混合液を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残査をカラム
クロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)で精製し、黄色固体
470mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, 1H, J=15.8Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.67 (
d, 2H, J=8.9Hz), 6.27 (d, 1H, J=15.8Hz), 5.71 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H), 3
.70 (dd, 1H, J=2.8, 11.0Hz), 3.45 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 3.01 (d, 1H, J=
4.3Hz), 2.63 (t, 1H, J=6.3Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41-1.81 (m, 6H),
1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15-1.06 (m, 1H)
【００４３】 実施例15：O−(4−アミノシンナモイル)フマジロール 酢酸ニッケル(62mg)のメタノール(2ml)溶液に、ホウ素交換樹脂(680mg)を加え
20分間攪拌した、ここに実施例７で得られた化合物(250mg)のメタノール(5ml)溶
液を室温で加え、30分間攪拌した。ホウ素交換樹脂を濾去し、溶媒を留去した。
残査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にかけ
て黄色オイル100mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.57 (d, 1H, J=15.9Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.54 (
d, 2H, J=8.4Hz), 6.27 (d, 1H, J=15.9Hz), 5.72 (m, 1H), 5.22 (brt, 1H, J=
7.9Hz), 3.70 (dd, 1H, J=2.7, 11.1Hz), 3.45 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz
), 2.62 (t, 1H, 6.5Hz), 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.37-1.81 (m, 6H), 1.75 (
s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16-1.05 (m, 1H)
【００４４】 実施例16：O−(4−シアノシンナモイル)フマジロール 1) 4−シアノケイ皮酸(17mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(37mg)、フェノール(10mg)及び4−ジメチルアミノピリジン(2m
g)を加え、室温で18時間攪拌した。 2) フマジロール(5mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に水素化ナトリウム(2mg)
を加え、室温で30分攪拌した。これに、1)で得られた溶液を滴下混合して30分攪
拌した。反応混合液に水(2ml)を加え、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。有機層
を合わせて塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、溶媒を減
圧留去した。残査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサ
ン=1/2)して白色固体4mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.69-7.54 (m, 5H), 6.57 (d, 1H, J=16.1Hz), 5.77 (m,
1H), 5.22 (brt, 1H, J=6.9Hz), 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz), 3.46 (s, 3H)
, 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz), 2.19 (d, 1H, J=4.3Hz), 2
.42-1.81 (m, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.16-1.04 (m
, 1H)
【００４５】 実施例17：O−(3,4,5−トリメトキシシンナミル)フマジロール フマジロール(600mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に水素化ナトリウム(13
0mg)を加え、室温で１時間攪拌した。これに臭化トリメトキシシンナミル(600mg
)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、残査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/
2)にかけて白色固体550mgを得た。1 H−NMR (CDCl3) δ: 6.62 (s, 2H), 6.53 〜 6.49 (m, 1H), 6.29 〜6.23 (m,
1H), 5.20 (brt, 1H, J=7Hz), 4.28 (d, IH, J=6Hz), 4.13(m, 1H), 3.87 (s, 6
H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H, J=2.4, 11.1Hz), 3.46 (s, 3H), 2.95 (d, 1
H, J=4.3Hz), 2.57 (t, 1H, 6. 5Hz), 2.51 (d, 1H, J=4.3Hz), 2.41 〜 1.92 (
m, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.06 〜 0.98 (m, 1H)
【００４６】 実施例18：0−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(190mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に水素化ナトリウム(
80mg)を加え、１時間攪拌した。 4−ジメチルアミノエトキシケイ皮酸(240mg)のベンゼン(20ml)溶液に、塩化
チオニル(240mg)を室温で加えて１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残査
にテトラヒドロフラン(10ml)を加えた。この溶液をで得られた溶液に滴下混合
し１時間攪拌した。この反応混合液に水(20ml)を加え、酢酸エチル(100ml)で希
釈した。有機層を水(20ml)、塩水(40ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：メタノール/ク
ロロホルム=1/6)で精製して白色粉末の標題化合物60mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.46 (d, 2H, J = 8.7Hz) 6.91 (
d, 2H, J=8.7Hz) 6.36 (d, 1H, J=15.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3
Hz) 4.12 (t, 2H, J = 5.6Hz) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.45 (s, 3H) 3.
01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.79 (t, 2H, J = 5.6Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz) 2.56 (
d, 1H, J=4.3Hz) 2.37 (s, 6H) 2.20-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.66 (s, 3H)
1.24 (s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1H)
【００４７】 実施例19：0−(3−ジメチルアミノメチル−4−メトキシシンナモイル)フマジロ
ール フマジロール(20mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に水素化ナトリウム(9m
g)を加えて１時間攪拌した。 3−ジメチルアミノメチル−4−メトキシケイ皮酸(25mg)のベンゼン(2ml)溶
液に、塩化チオニル(25mg)を室温で加えて１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
し、残査にテトラヒドロフラン(1ml)を加えた。この溶液をで得られた溶液に
滴下混合し、１時間攪拌した。反応混合液に水(2ml)を加え、酢酸エチル(10ml)
で希釈した。有機層を水(2ml)及び塩水(4ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：メタノール/ク
ロロホルム=1/5)で精製し、白色粉末の標題化合物5mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.10 (m, 2H) 6.94 (d, 1H, J=8
.9Hz) 6.37 (d, 1H, J=15.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz) 3.93 (
s, 3H) 3.82 (s, 2H) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.45 (s, 3H) 3.01 (d, 1
H, J=4.3Hz) 2.58 (t, 1H, J=6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.37 (s, 6H) 2.2
0-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.66 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1H)
【００４８】 実施例20：O−(3,4−メチレンジオキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(500 mg)、60% 水素化ナトリウム(120 mg)、3,4−メチレンジオ
キシケイ皮酸(490 mg)、ピリジン(218mg)と塩化オキサリル(349mg)を使用したこ
とを除いては実施例１と同様の方法で行い、白色固体の標題化合物280mgを得た
。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.21-7.08 (m, 2H) 6.86 (s, 1H
) 6.37 (d, 1H, J=15.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.31(s, 2H) 5.22 (brt, 1H, J=7.3Hz
) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.45 (s, 3H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.58 (
t, 1H, J=6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.6
6 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.18-1.06 (m, 1H)
【００４９】 実施例21：O−(3,4−ジメトキシ−6−アミノシンナモイル)フマジロール 実施例８の化合物(200mg)、ホウ素交換樹脂(420mg)、酢酸ニッケル(41mg)を使
用したことを除いては実施例15と同様な方法で行ない、白色固体の標題化合物10
5mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.57 (d, 1H, J=15.7Hz) 7.31 (s, 1H) 7.04(s, 1H) 6.35
(d, 1H, J=15.7Hz) 5.78 (m, 1H) 5.20 (brt, 1H, J=7.2Hz) 4.05 (s, 3H) 3.
93 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.73 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.47 (s, 3H) 3.01 (
d, 1H, J=4.4Hz) 2.61 (t, 1H, J=6.4Hz) 2.57 (d, 1H, J=4.4Hz) 2.39-1.85 (m
, 6H) 1.74 (s, 3H) 1.65 (s, 3H) 1.23 (s, 3H) 1.18-1.05 (m, 1H)
【００５０】 実施例22：O−(4−エチルアミノシンナモイル)フマジロール 実施例15で得られた化合物(60mg)及びアセトアルデヒド(20mg)のメタノール(2
ml)溶液に酢酸(8mg)を室温で加えた後、ここにソジウムシアノボロハイドライド
(9mg)を加えた。１時間攪拌した後、反応混合液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)、水(10ml)及び塩水(20ml)で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。残査をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離剤：酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)で精製し、黄色オイルの標題化合物19
mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, 1H, J=15.8Hz) 7.41 (d, 2H, J=8.9Hz) 6.67 (d,
2H, J=8.9Hz) 6.27 (d, 1H, J=15.8Hz) 5.71 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H) 3.70 (d
d, 1H, J=2.8, 11.0Hz) 3.45 (s, 3H) 3.09 (q, 2H, J=6.5Hz) 3.01 (d, 1H, J=
4.3Hz) 2.63 (t, 1H, J=6.3Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.7
5 (s, 3H) 1.67 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.18(t, 3H, J=6.5Hz) 1.15-1.06 (m, 1
H)
【００５１】 実施例23：O−(4−エチルアミノエトキシシンナモイル)フマジロール フマジロール(190mg)、水素化ナトリウム(80mg)及び4−エチルアミノエトキシ
ケイ皮酸(240mg)を使用したことを除いては実施例18と同様な方法で行ない、白
色固体の標題化合物73mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ : 7.62 (d, 1H, J=15.9Hz) 7.46 (d, 2H, J = 8.7Hz) 6.91
(d, 2H, J=8.7Hz) 6.36 (d, 1H, J=15.9Hz) 5.73 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H, J=7.
3Hz) 4.12 (t, 2H, J = 5.6Hz) 3.71 (dd, 1H, J=2.8, 11.1Hz) 3.45 (s, 3H) 3
.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.79 (t, 2H, J = 5.6Hz) 2.63 (q, 2H, J=6.8Hz) 2.58
(t, 1H, J=6.4Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.20-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.
66 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.22(t, 3H, J=6.8Hz) 1.18-1.06 (m, 1H)
【００５２】 実施例24：O−(4−ジメチルアミノシンナミル)フマジロール フマジロール(600mg)、水素化ナトリウム(130mg)及び臭化ジメチルアミノシン
ナミル(570mg)を使用したことを除いては実施例17と同様な方法で行ない、白色
固体の標題化合物250mgを得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 6.62 (s, 2H) 6.53-6.49 (m, 1H) 6.29-6.23 (m, 1H) 5.2
0 (brt, 1H, J=7Hz) 4.28 (d, IH, J=6Hz) 4.13(m, 1H) 3.70 (dd, 1H, J=2.8,
11.0Hz) 3.45 (s, 3H) 3.02 (s, 6H) 3.01 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.63 (t, 1H, J=6
.3Hz) 2.56 (d, 1H, J=4.3Hz) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.67 (s, 3H)
1.22 (s, 3H) 1.15-1.06 (m, 1H)
【００５３】 実施例25：4−(4−ジメチルアミノシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1
,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘ
キサノール 実施例14の化合物(100mg)、塩化リチウム(41mg)及び酢酸(0.1ml)を使用したこ
とを除いては実施例５と同様な方法で行ない、薄白固体の標題化合物86mgを得た
。1 H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, 1H, J=15.8Hz) 7.41 (d, 2H, J=8.9Hz) 6.67 (d,
2H, J=8.9Hz) 6.27 (d, 1H, J=15.8Hz) 5.71 (m, 1H) 5.22 (brt, 1H) 3.93 (d
, 1H, J=11.8Hz) 3.70 (dd, 1H, J=2.8, 11.0Hz) 3.52 (d, 1H, J=11.8Hz) 3.45
(s, 3H) 3.02 (s, 6H) 2.41-1.81 (m, 6H) 1.75 (s, 3H) 1.67 (s, 3H) 1.22 (
s, 3H) 1.15-1.06 (m, 1H)
【００５４】 製剤例 １．錠剤の調製 有効成分 5.0 mg ラクトース BP 150.0 mg デンプン BP 30.0 mg 前ゼラチン化トウモロコシデンプン BP 15.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg 有効成分をふるいにかけ、ラクトース、デンプン及び前ゼラチン化トウモロコ
シデンプンと混合した。この混合物に精製水を添加した。このペーストを顆粒化
し乾燥させて、ステアリン酸マグネシウムと混合した後、打錠して錠剤を得た。
【００５５】 ２．カプセル剤の調製 有効成分 5.0 mg デンプン 1500 100.0 mg ステアリン酸マグネシウム BP 1.0 mg 有効成分をふるいにかけ、添加剤と混合した。この混合物をゼラチンカプセル
中に充填してカプセル剤を得た。
【００５６】 ３．注射剤の調製 有効成分 100 g/ml 希塩酸 pH 3.5になるまで 注射用塩水 BP 最大 1 ml 適当な容量の注射用塩水 BP中に有効成分を溶解させた。得られた溶液を希塩
酸BPで pH 3.5に調整した後、注射用塩水BPで容量を調節した。この溶液を完全
に混合して溶液をガラス製の5-mlタイプ１アンプル中に充填した。アンプル上部
を溶融して封をした。アンプル中に含まれた溶液を120℃で15分間オートクレー
ブにかけて殺菌し、注射剤を得た。
【００５７】 血管新生に対する阻害活性試験 (in vitro) 化合物サンプルをDMSOに溶解し、FBS(Fetal Bovine Serum：ウシ胎児血清)が
添加されていないMEM培地(CPAE cellの場合)及び RPMI 1640培地(EL-4及び P388
D1 細胞の場合)を用いて10倍に希釈し、この溶液を20μlずつ96ウェルプレート
の各ウェルに各濃度勾配についてトリプリケイトになるように分注した。その後
、各細胞懸濁液を調製して分注し、血管新生に対する阻害活性を調べた。
【００５８】 CPAE(Calf Pulmonary Artery Endothelial：仔ウシ肺動脈内皮)細胞(2-3回継
代培養後に使用)の場合は、MEM(+10% FBS+50μg/ml ECGS)培地で7×103 細胞/ml
濃度の細胞懸濁液を調製し、この懸濁液(180μl)を96ウェルプレートの各ウェル
に分注した後、CO2インキュベーター(5% CO2、加湿)で4日間培養した。血管新生
に対する阻害活性を SRB法により測定して、その結果を表１に示す。
【００５９】 EL-4(リンパ腫、ネズミ)及び P388DI(白血病、マウス)細胞の場合は、RPMI164
0(＋10%FBS)培地で1×104 細胞/ml濃度の細胞懸濁液を調製し、96ウェルプレー
トの各ウェルにこの懸濁液(180μl)を分注した後、CO2インキュベーター(5% CO2 、加湿)で3日間培養した。血管新生に対する阻害活性を MTT法により測定して、
その結果を表１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】 表１の結果からわかるように、本発明の化合物及びその塩は血管内皮細胞の増
殖を強力に抑制し、血管新生を阻害する。
【００６２】
【産業上の利用可能性】
本発明の化学式１の化合物又はその塩は血管新生阻害剤として使用することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リー サンジョーン 大韓民国、キュンギド 435−040、クン ポ、サンボンドン、ミョヒャン アパート メント、939−503 (72)発明者 アーン ソーンキル 大韓民国、ソウル 138−160、ソンパグ、 ガラドン、ハラ アパートメント、５− 315 (72)発明者 チョイ ナムソン 大韓民国、ソウル 151−029、クワナグ、 シリンボンドン、409−317、ダエヨン ビ ラ、102 (72)発明者 ホン リュンキー 大韓民国、ソウル 122−070、エウンピュ ング、イェオクチョンドン、28−66 (72)発明者 チュン ヒョウンシク 大韓民国、ソウル 138−220、ソンパグ、 チャンシルドン、35、シャンシル ジュコ ン アパートメント、346−506 (72)発明者 モーン セウンキー 大韓民国、ソウル 121−231、マポグ、マ ンウオン １ドン、413−48 (72)発明者 ハン チェオルキュ 大韓民国、ソウル 151−011、クワナグ、 シリン １ドン、440−49、タエサン ビ ラ、ナ201 Ｆターム(参考） 4C048 AA01 BB08 CC01 UU01 XX01 XX02 XX04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA02 MA01 NA14 ZA33 ZA89 ZA96 ZB15 ZB26 ZC80

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化学式１のフマジロール誘導体又は薬剤学的に許容可能なそ
    の塩； 【化１】 (式中、Xはヒドロキシ基を表し、Yはハロゲンを表すか、又はXとYはオキシラ
    ン環を形成してもよく、Bは酸素又は水素を表し、R1、R2、R3、R4及びR5は、各
    々独立に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若
    しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアミノアルコキシ、C1〜C6アル
    コキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アルキレンジオキシ
    、ホルミル、アセトアミド又はメチレンオキシカルボキシルを表すが、但し、R1 、R2、R3、R4及びR5が同時に水素を表すことはない)。
  2. 【請求項２】 Xはヒドロキシ基を表しYはハロゲンを表すか、又はXとYはオキシ
    ラン環を形成し、Bは酸素又は水素であり、R1、R2、R3、R4及びR5は各々独立に
    水素、ヒドロキシ、アセトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
    ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアル
    コキシ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
    又はメチレンジオキシを表す（但し、R1、R2、R3、R4及びR5が同時に水素を表す
    ことはない）請求項１記載のフマジロール誘導体又は薬剤学的に許容可能なその
    塩。
  3. 【請求項３】 O−(3,4−ジメトキシシンナモイル)フマジロール、O−(4−メト
    キシシンナモイル)フマジロール、O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)フマ
    ジロール、O−(4−クロロシンナモイル)フマジロール、4−(3,4,5−トリメトキ
    シシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)
    −3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール、O−(4−トリフルオ
    ロメチルシンナモイル)フマジロール、O−(4−ニトロシンナモイル)フマジロー
    ル、O−(3,4−ジメトキシ−6−ニトロシンナモイル)フマジロール、O−(4−アセ
    トキシシンナモイル)フマジロール、O−(4−ヒドロキシシンナモイル)フマジロ
    ール、O−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシシンナモイル)フマジロール、O−(3
    ,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシシンナモイル)フマジロール、4−(4−メトキシ
    シンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3
    −メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール、O−(4−ジメチルアミ
    ノシンナモイル)フマジロール、O−(4−アミノシンナモイル)フマジロール、O−
    (4−シアノシンナモイル)フマジロール、O−(3,4,5−トリメトキシシンナミル)
    フマジロール、O−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマジロール、O
    −(3−ジメチルアミノメチル−4−メトキシシンナモイル)フマジロール、O−(3,
    4−メチレンジオキシシンナモイル)フマジロール、O−(3,4−ジメトキシ−6−ア
    ミノシンナモイル)フマジロール、O−(4−エチルアミノシンナモイル)フマジロ
    ール、O−(4−エチルアミノエトキシシンナモイル)フマジロール、O−(4−ジメ
    チルアミノシンナミル)フマジロール、及び4−(4−ジメチルアミノシンナモイル
    )オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−
    1−クロロメチル−1−シクロヘキサノールからなる群から選択される、請求項１
    記載のフマジロール誘導体。
  4. 【請求項４】 薬剤学的に許容可能な塩が塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、
    硝酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石
    酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トル
    エンスルホン酸塩である、請求項１記載のフマジロール誘導体の塩。
  5. 【請求項５】 フマジロールに下記化学式３の化合物又はその反応性誘導体を反
    応させる段階を含む、下記化学式５の化合物又はその塩の製造方法； 【化２】 （式中、X、Y、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項１で定義したものと同じである
    ）。
  6. 【請求項６】 フマジロールに下記化学式６の化合物又はその反応性誘導体を反
    応させる工程を含む、化学式８の化合物又はその塩の製造方法； 【化３】 （式中、X、Y、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項１で定義したものと同じである
    ）。
  7. 【請求項７】 有効成分として治療に有効な量の請求項１の化合物又はその塩を
    含み、薬剤学的に許容可能な担体を含む、血管新生阻害組成物。
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