RU2194698C2 - Производные циклоалкано-пиридина, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения - Google Patents

Производные циклоалкано-пиридина, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2194698C2
RU2194698C2 RU97111579/04A RU97111579A RU2194698C2 RU 2194698 C2 RU2194698 C2 RU 2194698C2 RU 97111579/04 A RU97111579/04 A RU 97111579/04A RU 97111579 A RU97111579 A RU 97111579A RU 2194698 C2 RU2194698 C2 RU 2194698C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
substituted
linear
formula
phenyl
Prior art date
Application number
RU97111579/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97111579A (ru
Inventor
Гунтер ШМИДТ
Арндт БРАНДЕС
Рольф АНГЕРБАУЕР
Михаэль ЛЕГЕРС
Маттиас Мюллер-Глиманн
Карстен Шмек
Клаус-Дитер БРЕММ
Хильмар БИШОФФ
Дельф ШМИДТ
Йоахим Шумахер
Хенри ГИРА
Хольгер ПАУЛЬЗЕН
Пауль НААБ
Михаэль КОНРАД
Юрген ШТОЛЬТЕФУС
Original Assignee
Байер Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19627419A external-priority patent/DE19627419A1/de
Priority claimed from DE19707199A external-priority patent/DE19707199A1/de
Application filed by Байер Аг filed Critical Байер Аг
Publication of RU97111579A publication Critical patent/RU97111579A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2194698C2 publication Critical patent/RU2194698C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным циклоалкано-пиридина общей формулы (I), где А-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или монозамещенный галогеном, D-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или остаток формулы, представленной в формуле изобретения, Е-циклоалкил с 3-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный галогеном или трифторметилом, R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-7 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатком формулы, представленной в формуле изобретения, смеси их изомеров или отдельным изомерам, их солям и N-окислам, за исключением 5(6Н)-хинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила. Также раскрыты промежуточные соединения для получения указанных производных циклоалкан-пиридина и фармацевтическая композиция на их основе. Изобретение может быть использовано в медицине для лечения и профилактики гиполипопротеинемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии или артериосклероза. 4 с. и 2 з.п.ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим активностью, тормозящей протеин переноса сложного эфира холестерина и стимулирующей обратный транспорт холестерина, конкретно к производным циклоалканопиридина, фармацевтической композиции на их основе и промежуточным соединениям.
Известны производные циклоалканоиндола и -азаиндола, обладающие антиатериосклеротической активностью (см. заявку DE 4435477, кл. С 07 D 471/04, А 61 К 31/645, опубл. 11.04.1996 г.).
Задачей изобретения является разработка биологически активных соединений, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, обладающей активностью, тормозящей протеин переноса сложного эфира холестерина и стимулирующей обратный транспорт холестерина.
Поставленная задача решается предлагаемыми циклоалканопиридина общей формулы (I)
Figure 00000003

где А - арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или монозамещенный галогеном;
D - арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или остаток формулы
R3-L-
Figure 00000004

R7-T-O-X- ,
где R3, R4 и R7 независимо друг от друга означают циклоалкил с 3-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода;
R3 и/или R4 означают остаток формулы
Figure 00000005

Figure 00000006

R5 - водород или галоген;
R6 - водород, галоген, азидо, трифторметил, гидроксил или остаток формулы -NR8R9,
где
R8 и R6 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
или
R5 и R6 вместе образуют остаток формулы =NR10,
где
R10 означает водород или линейные или разветвленные алкил и ацил, каждый с 1-6 атомами углерода;
L - линейные или разветвленные алкиленовые и алкениленовые цепи, каждая с 1-8 атомами углерода, незамещенные или замещенные однократно гидроксилом;
Т и Х одинаковы или различны и означают линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-8 атомами углерода; или
Т или Х означают связь;
Е - циклоалкил с 3-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный галогеном или трифторметилом;
R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-7 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатками формулы
Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

-OR11 или
Figure 00000010

где а и b одинаковы или различны и означают число 1, 2 или 3,
R11 - водород, линейный или разветвленный силилалкил с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, линейным или разветвленным алкоксилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, незамещенным или замещенным остатком из группы, включающей галоген, нитро, трифторметил, трифторметокси или алкил, незамещенный или замещенный группой формулы -OR12,
где
R12 - линейный или разветвленный ацил с 1-4 атомами углерода или бензил,
или
R11 - линейный или разветвленный ацил с 1-20 атомами углерода или бензоил, незамещенные или замещенные галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или линейный или разветвленный фторацил с 1-8 атомами углерода и 1-9 атомами фтора;
при этом карбоциклы, в случае необходимости также в геминальном положении, могут быть замещены 1-6 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей гидроксил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкоксил или алкилтио, каждый с 1-6 атомами углерода, и линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный одно- или двукратно гидроксилом, и/или фенил, который может быть замещен галогеном или трифторметилом;
и/или карбоциклы, также в геминальном положении, могут быть однократно замещены остатком из группы, включающей фенил, бензоил и тиофенил, незамещенные или замещенные галогеном или трифторметилом, или могут быть замещены остатком формулы
-SO2-C6H5, -(CO)d-NR13R14 или =O,
где d - число 0 или 1,
R13 и R14 одинаковы или различны и означают водород, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или фенил, незамещенный или однократно замещенный галогеном, трифторметилом или нитрогруппой,
и/или образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы
Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

где Y и Y1 вместе образуют 2- до 6-членную линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
е - число 1, 2, 3, 4, 6 или 7;
R16 и R16 вместе образуют 3- до 7-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода;
смесью их изомеров или отдельными изомерами, их солями и N-окислами, за исключением 5(6Н)-хинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.
Предпочитаются производные циклоалкано-пиридина вышеприведенной формулы (I),
где А - нафтил или фенил, незамещенные или монозамещенные фтором, хлором, бромом;
D - фенил, незамещенный или замещенный нитро, фтором, хлором, бромом, фенилом, трифторметилом или трифторметокси, или остаток формулы
R3-L-
Figure 00000015

R7-T-O-X- ,
где R3, R4 и R7 независимо друг от друга означают циклопропил, циклопентил или циклогексил, фенил, нафтил;
R3 и/или R4 означают остаток формулы
Figure 00000016

Figure 00000017

где R5 - водород, фтор, хлор или бром;
R6 - водород, фтор, хлор, бром, азидо, трифторметил, гидроксил или остаток формулы -NR8R9,
где
R8 и R9 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода;
или
R5 и R6 вместе образуют остаток формулы =NR10,
где
R10 означает водород или линейные или разветвленные алкил и ацил, каждый с 1-4 атомами углерода;
L - линейные или разветвленные алкиленовая и алкениленовая цепи, каждая с 1-6 атомами углерода, незамещенные или замещенные однократно гидроксилом;
Т и Х одинаковы или различны и означают линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-6 атомами углерода;
или
Т или Х означают связь;
Е - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный фтором, хлором или трифторметилом;
R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-6 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатком формулы
Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

-OR11 или
Figure 00000021

где а и b одинаковы или различны и означают число 1, 2 или 3,
R11 - линейный или разветвленный силиалкил с 1-7 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, линейным или разветвленным алкоксилом с 1-4 атомами углерода или фенилом, незамещенным или замещенным остатком из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, трифторметокси, или алкил, незамещенный или замещенный группой формулы -OR12,
где
R12 - линейный или разветвленный ацил с 1-3 атомами углерода или бензил,
или
R11 - линейный или разветвленный ацил с 1-18 атомами углерода или бензоил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нитро или трифторметоксилом, линейный или разветвленный фторацил с 1-6 атомами углерода;
при этом карбоциклы в случае необходимости также в геминальном положении, могут быть замещены одно- до пятикратно одинаковыми или различными остатками из группы, включающей гидроксил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, алкоксил и алкилтио, каждый с 1-5 атомами углерода, или линейный или разветвленный алкил с 1-5 с атомами углерода, замещенный одно- или двукратно гидроксилом, и/или фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом или трифторметилом;
и/или карбоциклы, также в геминальном положении, могут быть однократно замещены остатком из группы, включающей фенил, бензоил и тиофенил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, бромом или трифторметилом, или могут быть замещены остатком формулы
-SO2-C6H5, -(CO)d-NR13R14 или =O.
где d - число 0 или 1,
R13 и R14 одинаковы или различны и означают водород, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или фенил, незамещенный или однократно замещенный фтором, хлором, бромом или трифторметилом;
и/или образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы
Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

где Y и Y1 вместе образуют 2- до 5-членную линейную или разветвленную алкиленовую цепь,
е - число 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их соли и N-окислы, за исключением 5(6Н)-квинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.
В частности предпочитаются производные циклоалкано-пиридина вышеприведенной формулы (I),
где А - фенил, незамещенный или монозамещенный фтором, хлором, бромом,
D - фенил, незамещенный или замещенный нитро, трифторметилом, фенилом, фтором, хлором или бромом, или остаток формулы
R3-L-
Figure 00000025

R7-T-O-X- ,
где R3, R4 и R7 независимо друг от друга означают циклопропил, циклопентил или циклогексил, фенил, нафтил,
R3 и/или R4 означают остаток формулы
Figure 00000026

Figure 00000027

где R5 - водород или фтор,
R6 - водород, фтор, хлор, бром, азидо, трифторметил, гидроксил, или остаток формулы -NR8R9,
где
R8 и R9 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода,
или
R5 и R6 вместе образуют остаток формулы =NR10,
где
R10 означает водород или линейные или разветвленные алкил и ацил, каждый с 1-4 атомами углерода;
L - линейные или разветвленные алкиленовая и алкениленовая цепи, каждая с 1-5 атомами углерода, незамещенные или замещенные однократно гидроксилом;
Т и Х одинаковы или различны и означают линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода;
или
Т или Х означают связь;
Е - циклопропил, циклопентил, циклогексил или фенил, незамещенный или замещенный фтором или трифторметилом, или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода;
R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-5 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатком формулы
Figure 00000028

Figure 00000029

Figure 00000030

-OR11 или
Figure 00000031

где а и b одинаковы или различны и означают число 1, 2 или 3,
R11 - линейный или разветвленный силилалкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, линейным или разветвленным алкоксилом с 1-3 атомами углерода или фенилом, незамещенным или замещенным остатком из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, трифторметокси, или алкил, незамещенный или замещенный группой формулы -OR12,
где
R12 - линейный или разветвленный ацил с 1-3 атомами углерода или бензил,
или
R11 - линейный или разветвленный ацил с 1-15 атомами углерода и бензоил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нитро или трифторметоксилом, или линейный или разветвленный фторацил с 1-4 атомами углерода,
при этом карбоциклы, в случае необходимости также в геминальном положении, могут быть замещены одно- до четырехкратно одинаковыми или различными остатками из группы, включающей гидроксил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, алкоксил или алкилтио, каждый с 1-5 атомами углерода, и линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, замещенный одно- или двукратно гидроксилом, и фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом или трифторметилом;
и/или карбоциклы, также в геминальном положении, могут быть однократно замещены остатком из группы, включающей фенил, бензоил и тиофенил,
или могут быть замещены остатком формулы
-SO2-C6H5, -(CО)d-NR13R14 или =O,
где d - число 0 или 1,
R13 и R14 одинаковы или различны и означают водород, циклопропил, циклопентил, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, незамещенный или однократно замещенный фтором, хлором или бромом;
и/или образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы
Figure 00000032

Figure 00000033

Figure 00000034

где Y и Y1 вместе образуют 2- до 6-членную линейную или разветвленную алкиленовую цепь,
е - число 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их соли и N-окислы, за исключением 5(6Н)-квинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.
Предлагаемые соединения общей формулы (I) можно получать за счет того, что
(А) в случае, если D ≠ арил, соединение общей формулы (II)
Figure 00000035

где А, Е, R1 и R имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с металлоорганическим реагентом в среде инертного растворителя, направленному на введение заместителя D,
или в случае, если D означает остаток формулы R7-T-O-X,
(Б) соединение общей формулы (III)
Figure 00000036

где А, Е, X, R1 и R2 имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IV)
R7-T-Z (IV)
где R7 и Т имеют вышеуказанное значение и
Z означает галоген, предпочтительно хлор или бром,
в среде инертного растворителя, при необходимости в присутствии основания и/или вспомогательного вещества;
или
(В) соединение общей формулы (III) путем взаимодействия с соединением общей формулы (V)
Figure 00000037

где R17 - линейный алкил с 1-4 атомами углерода,
переводят в соединение общей формулы (VI)
Figure 00000038

где А, Е, X, R1, R2 и R17 имеют вышеуказанное значение,
а затем подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (VII)
R7-T-O-H (VII),
где R7 и Т имеют вышеуказанное значение,
с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы,
или
(Г) для получения соединений общей формулы (Iа)
Figure 00000039

где А и R4 имеют вышеуказанное значение,
R18 и R16 одинаковы или различны и означают циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкоксил или алкилтио, каждый с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или фенил, бензоил, тиофенил, незамещенные или замещенные галогеном или трифторметилом,
или
R18 и R19 означают спиросвязанные остатки формулы
Figure 00000040

Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

где W, Y, Y', R15 и R16 имеют вышеуказанное значение,
соединение общей формулы (VIII)
Figure 00000044

где R4, R18, R19, А и Е имеют вышеуказанное значение,
окисляют до соединения общей формулы (IX)
Figure 00000045

где R4, R18, R19, А и Е имеют вышеуказанное значение,
которое путем асимметрического восстановления превращают до соединения общей формулы (X)
Figure 00000046

где R4, R18, R19, А и Е имеют вышеуказанное значение,
которое путем введения защитной группы для гидроксила переводят в соединение общей формулы (XI)
Figure 00000047

где R4, R18, R19, А и Е имеют вышеуказанное значение, и
R20 - защитная группа для гидроксила, предпочтительно радикал формулы
-SiR21-R22R23,
где
R21, R22 и R23 одинаковы или различны и означают алкил с 1-4 атомами углерода,
из которого путем диастереомерного восстановления получают соединение общей формулы (XII),
Figure 00000048

где R4, R18, R18, R20, А и Е имеют вышеуказанное значение,
которое подвергают взаимодействию с агентом фторирования, таким как, например, диэтиламинотрифторид серы и производные тиотетрафторида, с получением соединения общей формулы (XIII)
Figure 00000049

где R4, R18, R19, R20, А и Е имеют вышеуказанное значение,
в котором снимают защитную группу по обычным методам и при необходимости значения радикалов D, Е и/или R1 и R2 изменяют в рамках вышеприведенного определения по обычным методам.
Вышеприведенные способы поясняются схемами (А), (Б), (В), (Г), где используются нижеследующие условные сокращения:
DAST - трифторид диэтиламиносеры
THF - тетрагидрофуран
Me - метил
tBu - трет.бутил
МеОН - метанол
Ms - мелизат.
В качестве растворителей при осуществлении вышепредставленных способов пригодны простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, или углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенсодержащие углеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или сложные эфиры уксусной кислоты, или триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Возможно также применение смесей указанных растворителей. Предпочитают дихлорметан.
В качестве оснований при осуществлении отдельных стадий пригодны стандартные сильные основные соединения. К ним относятся предпочтительно органические соединения лития, такие как, например, н.-бутиллитий, втор.бутиллитий или фениллитий, или амиды, такие как, например, диизопропиламид лития, амид натрия или амид калия, или гексаметилсилиламид лития, или гидриды щелочных металлов как гидрид натрия или гидрид калия. Особенно предпочитают н.-бутиллитий, гидрид натрия или диизопропиламид лития.
При осуществлении способов [Б] и [В], кроме того, пригодны стандартные неорганические основания. Предпочтительными являются гидроокиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, или гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, или бикарбонат натрия. Особенно предпочитают гидрид натрия или гидроокись калия.
В качестве металлоорганических реагентов пригодны системы, как, например, смесь магния и бромбензотрифторида, и н.-трифторметилфениллитий.
Как правило, реакции восстановления происходят предпочтительно с применением восстановителей, являющихся пригодными для восстановления кетонов до гидроксильных соединений. Особенно пригодным при этом является восстановление с применением гидридов металла или комплексных гидридов металла в среде инертных растворителей, при необходимости в присутствии триалкилборана. Реакции восстановления осуществляются предпочтительно с применением комплексных гидридов металла, таких как, например, боранат лития, боранат натрия, боранат калия, боранат олова, триалкилгидридобора-нат лития, диизобутилалюмогидрид или алюмогидрид лития. В частности, предпочитают в качестве восстановителя диизобутилалюмогидрид или боргидрид натрия.
Как правило, восстановитель используют в количестве 1-6 моль, предпочтительно 1-4 моль в пересчете на моль подвергаемых восстановлению соединений.
Реакция восстановления происходит, как правило, при температуре от -78oС до + 50oС, предпочтительно от -78oС до 0oС при применении в качестве восстановителя диизобутилалюмогидрида, от 0oС до комнатной температуры при применении в качестве восстановителя боргидрида натрия, в частности предпочтительно при -78oС, в зависимости от восстановителя и растворителя.
Как правило, реакцию восстановления осуществляют при атмосферном давлении, можно, однако, также работать при повышенном или сниженном давлении.
Гидрирование осуществляется по стандартным методам с применением водорода в присутствии катализатора на основе благородных металлов, такого как, например, палладий на угле, платина на угле или никель Ренея, в среде одного из вышеуказанных растворителей, предпочтительно в среде спирта, такого как, например, метанол, этанол или пропанол, при температуре от -20oС до +100oС, предпочтительно от 0oС до +50oС, при атмосферном или повышенном давлении.
Предпочтительно используют при осуществлении способа [А] сначала соединения общей формулы (II), где карбоцикл радикалов R1/R2 сперва замещен лишь группой -OSiR24R25R26, где R24, R25 и R26 одинаковы или различны и означают фенил или линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, а после снятия защитной группы вводят по стандартному методу указанный выше остаток, например R11.
Как правило, отщепление защитной группы осуществляется в одном из вышеуказанных спиртов и тетрагидрофуране, предпочтительно в смеси метанола и тетрагидрофурана в присутствии соляной кислоты при температуре от 0oС до 50oС, предпочтительно при комнатной температуре, и атмосферном давлении. В необычных случаях отщепление защитной группы происходит предпочтительно с использованием фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране.
В рамках вышеуказанних значений защитная группа для гидроксила, как правило, означает защитную группу из группы: триметилсилил, триизопропилсилил, трет.-бутил-диметилсилил, бензил, бензилоксикарбонил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, трет. бутилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилоксикарбонил, тетрогидропиранил, формил, ацетил, трихлорацетил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, метоксиэтоксикарбонил, [2-(триметилсилил)этокси]метил, бензоил, 4-метилбензоил, 4-нитробензоил, 4-фторбензоил, 4-хлорбензоил или 4-метоксибензоил. Предпочитают тетрогидропиранил, трет. бутилдиметилсилил и триизопропилсилил. Особенно предпочтительным является трет.бутилдиметилсилил.
В качестве растворителей при осуществлении отдельных стадий пригодны простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, или углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенированные углеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол. Возможно также применение смесей указанных растворителей.
В качестве окислителя для получения соединений общей формулы (IX) пригодны, например, азотная кислота, аммонийнитрат церия(IV), 2,3-дихлор-5,6-дицианбензохинон, хлорхромат пиридиния, хлорхромат пиридиния на основной окиси алюминия, четырехокись осмия и двуокись марганца. Предпочитают двуокись марганца и азотную кислоту.
Окисление осуществляется в одном из вышеприведенных галогенированных углеводородов и воде. Предпочитаются дихлорметан и вода.
Окислитель используют в количестве 1-10 моль, предпочтительно 2-5 моль на моль соединений общих формул (VIII).
Окисление обычно осуществляют при температуре от -50oС до +100oС, предпочтительно от 0oС до комнатной температуры.
Как правило, окисление происходит при атмосферном давлении. Его можно, однако, также осуществлять при повышенном или сниженном давлении.
Реакция асимметрического восстановления до соединений общей формулы (X) обычно осуществляется в одном из вышеуказанных простых эфиров или толуоле, предпочтительно в тетрагидрофуране и толуоле.
Как правило, реакция восстановления осуществляется с использованием чистых энантиомерных 1R, 2S-аминоинданола и комплексов боранов, таких как, например, ВH3 х тетрагидрофуран, ВН3 х диметилсульфоксид и ВН3 х (С2Н5)NС6Н5. Предпочитается система диэтиланилин борана/1R,2S-аминоинданол.
Как правило, восстановитель используют в количестве 1-6 моль, предпочтительно 1-4 моль в пересчете на моль подвергаемых восстановлению соединений.
Реакция восстановления происходит, как правило, при температуре от -78oС до +50oС, предпочтительно от -0oС до 30oС.
Как правило, реакцию восстановления осуществляют при атмосферном давлении, можно, однако, также работать при повышенном или сниженном давлении.
Как правило, введение защитной группы для гидроксила осуществляется в одном из вышеуказанных углеводоров, диметилформамиде или тетрагидрофуране, предпочтительно в толуоле в присутствии лутидина при температуре от
-20oС до +50oС, предпочтительно от -5oС до комнатной температуры, и при атмосферном давлении.
Реагентами для введения защитной группы для силила обычно являются трет. бутилдиметилсилилхлорид или трет. бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат. Предпочитают трет.бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат.
Реакция восстановления до соединений общей формулы (XI) происходит в одном из вышеназванных углеводоров, предпочтительно в толуоле.
Как правило, реакция восстановления до соединения общей формулы (XII) происходит с использованием стандартных восстановителей. Предпочтительными являются восстановители, пригодные для восстановления кетонов до гидроксильных соединений. Особенно пригодным при этом является восстановление с использованием гидридов металла или комплексных гидридов металла в среде инертных растворителей, при необходимости в присутствии триалкилборана. Реакцию восстановления осуществляют предпочтительно с использованием комплексных гидридов металла, таких как, например, боранат лития, боранат натрия, боранат калия, боранат олова, триалкилгидридоборанат лития, диизобутилалюмогидрид, бис-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюминат натрия или алюмогидрид лития. В частности, предпочитают в качестве восстановителя бис-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюминат натрия.
Как правило, восстановитель используют в количестве 1-6 моль, предпочтительно 1-3 моль в пересчете на моль подвергаемых восстановлению соединений.
Реакция восстановления происходит, как правило, при температуре от -20oС до +110oС, предпочтительно от 0oС до комнатной температуры.
Как правило, реакцию восстановления осуществляют при атмосферном давлении, можно, однако, также работать при повышенном или сниженном давлении.
При осуществлении реакции восстановления до соединений общей формулы (XII) в маточном растворе остаются небольшие остатки ненужного диастереомера. Для получения защищенного соединения (XI) эти остатки можно подвергать повторному окислению с использованием стандартных окислителей, таких как, например, хлорхромат пиридиния или активированный пиролюзит, в частности, с использованием активированного пиролюзита. Таким образом, их можно рециркулировать в процесс без уменьшения выхода.
Как правило, введение являющегося заместителем фтора осуществляется в одном из вышеприведенных углеводородов или метиленхлориде, предпочтительно в толуоле и в атмосфере аргона.
Среди производных тиотетрафторидов обычно применяют диэтиламинотрифторид серы или замещенные 2,2'-бисфтором амины, как, например, диэтил-1,2,3,3,3-гексафторпропиламин.
Реакция происходит, как правило, при температуре от -78oС до 100oС, предпочтительно от -78oС до комнатной температуры в случае применения диэтиламинотрифторида серы, и от комнатной температуры до 80oС при получении диэтил-1,2,3,3,3-гексафторпропиламина.
Как правило, отщепление защитной группы осуществляется в одном из вышеуказанных спиртов и тетрагидрофуране, предпочтительно в смеси метанола и тетрагидрофурана в присутствии соляной кислоты при температуре от 0oС до 50oС, предпочтительно при комнатной температуре, и атмосферном давлении. В необычных случаях отщепление защитной группы происходит предпочтительно с использованием фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
В качестве реакций по варьированию значений радикалов можно назвать, например, следующие типы реакции:
окисление, восстановление, гидрирование, галогенирование, реакция Виттига/Гриньяра и амидирование/сульфоамидирование.
В качестве оснований при осуществлении отдельных стадий пригодны стандартные сильные основные соединения. К ним относятся предпочтительно органические соединения лития, такие как, например, н.-бутиллитий, втор.бутиллитий или фениллитий, или амиды, такие как, например, диизопропиламид лития, амид натрия или амид калия, или гексаметилсилиламид лития, или гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или гидрид калия. Особенно предпочитают н.-бутиллитий, гидрид натрия или диизопропиламид лития.
Кроме того, в качестве оснований пригодны стандартные неорганические основания. Предпочтительными являются гидроокиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, или гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, или бикарбонат натрия. Особенно предпочитают гидроокись натрия или гидроокись калия.
В качестве растворителя для отдельных стадий реакции пригодны также спирты, как метанол, этанол, пропанол, бутанол или трет.бутанол. Предпочитается трет.бутанол.
В случае необходимости требуется осуществлять реакционные стадии в атмосфере аргона.
Галогенирование обычно осуществляется в среде одного из вышеназванных хлорированных углеводородов. Предпочитается метиленхлорид.
В качестве агента галогенирования пригодны, например, трифторид диэтиламиносеры, морфолинотрифторид серы или сульфонилхлорид.
Галогенирование обычно осуществляют при температуре от -78oС до 0oС в зависимости от конкретного агента галогенирования и растворителя.
Как правило, галогенирование происходит при атмосферном давлении. Его можно, однако, также осуществлять при повышенном или сниженном давлении.
Соединения общих формул (II) и (III) новы, их можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы (XIV)
Figure 00000050

где Е имеет вышеуказанное значение, и
R27-алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода или арил (D = арил) с альдегидом общей формулы (XV)
А-СНО (XV) ,
где А имеет вышеуказанное значение,
и соединением общей формулы (XVI)
Figure 00000051

где R28 и R29 вместе с карбонильной группой имеют указанное выше для радикалов R1 и R2 значение,
и получаемое соединение общей формулы (XVII)
Figure 00000052

где A, E, R27, R28 и R29 имеют вышеуказанное значение,
подвергают восстановлению описанным выше образом до гидроксиметиловой функции (в случае получения соединения общей формулы (III)),
и затем алкоксикарбонильную группу (R27) можно переводить в альдегидную группу путем восстановительно-окислительной реакции.
В качестве растворителей при осуществлении окисления пригодны простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, или углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенсодержащие углеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или этиловый эфир уксусной кислоты, или триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Возможно также применение смесей указанных растворителей. Предпочтительным является метиленхлорид.
В качеств окислителя пригодны, например, азотная кислота, аммонийнитрат церия(IV), 2,3-дихлор-5,6-дициан-бензохинон, хлорхромат пиридиния, хлорхромат пиридиния на основной окиси алюминия, четырехокись осмия и двуокись марганца. Предпочитают комплекс трехокиси серы и пиридина в смеси диметилсульфоксида и метиленхлорида и хлорхромат пиридиния на основной окиси алюминия.
Окисление осуществляется в одном из вышеприведенных хлорированных углеводородов и воде. Предпочитаются дихлорметан и вода.
Окислитель используют в количестве 1-10 моль, предпочтительно 2-5 моль на моль соединений общей формулы (XVII).
Окисление обычно осуществляют при температуре от -50oС до +100oС, предпочтительно от 0oС до комнатной температуры.
Как правило, окисление происходит при атмосферном давлении. Его можно, однако, также осуществлять при повышенном или сниженном давлении.
Соединения общих формул (VI), (V), (VII), (XIV), (XV) и (XVI) сами по себе известны, или их можно получать по стандартным способам.
Соединения общих формул (VI) и (XV) отчасти известны и могут получаться по вышеуказанным способам.
Соединения общих формул (VI) и (XV) новы и могут получаться по вышеуказанным способам.
Соединения общей формулы (VIII) и (XV) новы и могут получаться за счет того, что соединения общих формул (XVa), (XVIII) и (XIX)
A-CHO (XVa)
Figure 00000053

и
Figure 00000054

где А, Е, R4, R18 R19 имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с кислотой.
В качестве растворителя для получения соединений общей формулы (VIII) пригодны вышеуказанные простые эфиры или спирты. Предпочитается простой диизопропиловый эфир.
Как правило, в качестве кислот для получения соединений общей формулы (VIII) пригодны органические карбоновые кислоты и неорганические кислоты, такие как, например, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота и трифторуксусная кислота. Предпочитается трифторуксусная кислота.
Как правило, кислоту используют в количестве 0,1-5 моль, предпочтительно 1 моль на моль соединений общей формулы (XIX).
Реакция обычно происходит при атмосферном давлении. Ее можно, однако, также осуществлять при повышенном или сниженном давлении.
Как правило, реакция осуществляется при температуре флегмы используемого растворителя.
Соединения общих формул (XV) и (XIX) сами по себе известны или могут получаться по известным способам.
Соединения общей формулы (XVIII) новы и могут получаться за счет того, что сначала путем взаимодействия соединений общей формулы (XX)
Е-СО2-R30 (XX)
где Е имеет вышеуказанное значение, и
R30 - алкил с 1-4 атомами углерода,
с соединениями общей формулы (XXI)
Figure 00000055

где R4 имеет вышеуказанное значение,
в среде растворителя и в присутствии простого краунового эфира получают соединения общей формулы (XXII)
Figure 00000056

где R4 и Е имеют вышеуказанное значение,
которые затем подвергают взаимодействию с ацетатом аммония в среде инертных растворителей.
В качестве растворителя для осуществления первой стадии предыдущего способа пригодны вышеуказанные простые эфиры и углеводороды, причем предпочитают тетрагидрофуран.
В качестве растворителя для осуществления второй стадии предыдущего способа пригодны спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Предпочтительным является этанол.
Обе стадии осуществляют при имеющейся в данном случае температуре флегмы соответствующего растворителя и атмосферном давлении.
Соединения общих формул (XX) и (XXI) отчасти новы или их можно получать по известным способам.
Соединения общей формулы (XXII) новы и могут получаться по вышеописанным способам.
Дополнительным объектом изобретения являются промежуточные соединения, выбранные из группы, включающей 3-амино-3-циклопентил-1-(4-трифторметилфенил)пропенон формулы
Figure 00000057

2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-5-он формулы
Figure 00000058

2-циклопентил-4-(фторфенил)-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-7,8-тетрагидро-6Н-хинолин-5-он формулы
Figure 00000059

[2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)-метанон формулы
Figure 00000060

[5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)-метанон формулы
Figure 00000061

[5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)-метанон формулы
Figure 00000062

[5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин формулы
Figure 00000063

Предлагаемыми соединениями общей формулы (I) являются ингибиторы протеина переноса сложного эфира холестерина и стимулируют обратный транспорт холестерина. Они вызывают понижение уровня комплекса холестерина с липопротеином низкой плотности (далее "ЛПНП"=липопротеин низкой плотности) в крови при одновременном повышении уровня комплекса холестерина с липопротеином высокой плотности (далее "ЛПВП"=липопротеин высокой плотности). Поэтому их можно применять для лечения и профилактики гиполипопротеинемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии или артериосклероза.
Поэтому дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с активностью, тормозящей протеин переноса сложного эфира холестерина и стимулирующей обратный транспорт холестерина, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный носитель и по меньшей мере одно производное 2-арилзамещенного пиридина вышеприведенной общей формулы (I), смесь его изомеров или отдельный изомер или его физиологически приемлемый соль в эффективном количестве.
Фармакологическое действие предлагаемых веществ иллюстрируется следующими опытами.
Опыт ингибирования протеина переноса сложного эфира холестерина
Получение протеина переноса сложного эфира холестерина
Протеин переноса сложного эфира холестерина получают в частично очищенном виде из человеческой плазмы путем дифференциального центрифугирования и колоночной хроматографии. Для этого человеческую плазму доводят до плотности в 1,21 г/мл с применением бромида натрия и центрифугируют при 50000 оборотах в минуту при 4oС в течение 18 часов. Фракцию, отбираемую снизу колонны, плотностью выше 1,21 г/мл подают в колонку типа Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B фирмы Pharmacia, промывают буфером с рН 7,4, содержащим 0,15 м. хлорида натрия и 0,001 м. трис/HCl с последующим элюированием дистиллированной водой. Активные в отношении протеина переноса сложного эфира холестерина фракции собирают, диализируют с помощью 50 ммоль ацетата натрия при значении рН, равном 4,5, и подают в колонку типа CM-Sepharose® фирмы Pharmacia. Затем смесь элюируют с применением линейного градиента (0-1 м. хлорида натрия). Собранные фракции протеина переноса сложного эфира холестерина диализируют с помощью буфера 10 ммоль трис/HCl, имеющего значение рН, равное 7,4, и затем очищают хроматографией на колонке типа Mono Q® фирмы Pharmacia.
Получение радиоактивно меченого ЛПВП
50 мл свежей человеческой плазмы в среде этилендиаминотетрауксусной кислоты доводят до плотности в 1,12 г/мл с применением бромида натрия и центрифугируют в центрифуге типа Ту 65-Rotor при 50000 оборотах в минуту при 4oС в течение 18 часов. Верхнюю фазу применяют для получения холодных ЛПНП. Нижнюю фазу диализируют три раза с помощью PDB-буфера (10 ммоль трис/HCl, значение рН 7,4, 0,15 ммоль хлорида натрия, 1 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты, 0,02% азида натрия), взятого в количестве по 4 л. На каждые 10 мл объема ретентата подают 20 мкл 3H-холестерина (продукт NET-725 фирмы Дюпонт; 1 мкКюри/мкл, в виде раствора в этаноле) и инкубируют при 37oС в атмосфере азота в течение 72 часов.
Затем смесь доводят до плотности в 1,21 г/мл с применением бромида натрия и центрифугируют в центрифуге типа Ту 65-Rotor при 50000 оборотах в минуту при 20oС в течение 18 часов. Верхнюю фазу отделяют и липопротеиновые фракции очищают градиентным центрифугированием. Для этого отделенную меченую фракцию липопротеина доводят до плотности в 1,26 г/мл с применением бромида натрия. В пробирках для центрифуги типа SW 40-Rotor на каждые 4 мл этого раствора наливают 4 мл раствора плотностью в 1,21 г/мл, а также 4,5 мл раствора плотностью в 1,063 г/мл, причем растворы состоят из PDB-буфера и бромида натрия. Затем смесь центрифугируют в центрифуге типа SW 40-Rotor при 38000 оборотах в минуту при 20oС в течение 24 часов. Промежуточный слой, содержащий меченый ЛПВП и имеющий плотность в диапазоне от 1,063 до 1,21 г/мл, диализируют три раза при 4oС с помощью PDB-буфера, взятого в количестве 100 объемов. Ретентат содержит радиоактивно меченый сложным эфиром 3H-холестерола ЛПВП, который после доведения до приблизительно 5х106 отчетов в минуту/мл применяют в следующем опыте.
Проведение опыта
Для испытания активности протеина переноса сложного эфира холестерина определяют перенос сложного эфира 3H-холестерола, находящегося в составе человеческих ЛПВП, на биотинилированные ЛПНП. Реакцию прекращают подачей Streptavidin-SPA®beads фирмы Amersham и перенесенную радиоактивность определяют непосредственно в сцинтилляционном счетчике.
При 37oС в течение 18 часов инкубируют 10 мкл сложного эфира 3H-холестерола в составе ЛПВП (~ 50000 отчетов в минуту) в смеси с 10 мкл биотинилированного ЛПНП (Biotin-LDL фирмы Amersham) в среде 50 ммоль буфера Hepes (0,15 м. хлорида натрия, 0,1% альбумина бычей сыворотки и 0,05% азида натрия), имеющего значение рН, равное 7,4, в присутствии 10 мкл протеина переноса сложного эфира холестерина (1 мг/мл) и 3 мкл раствора испытуемого вещества в 10% диметилсульфоксида и 1% альбумина бычьей сыворотки. Затем в смесь подают 200 мкл раствора SPA-Streptavidin-Bead фирмы Amersham (продукт TRKQ 7005). инкубируют в течение часа с одновременным встряхиванием и измеряют в сцинтилляционном счетчике. В качестве контрольных смесей применяют соответствующую смесь, содержащую 10 мкл протеина буфера и 10 мкл протеина переноса сложного эфира холестерина, инкубируемую при 4oС, а также смесь, содержащую 10 мкл протеина переноса сложного эфира холестерина, инкубируемую при 37oС. Измеряемую в контрольных смесях при 37oС активность протеина переноса сложного эфира холестерина берут за 100%. Концентрация вещества, при которой перенос снижается на половину, представляет собой концентрацию торможения (далее КТ50).
В таблице А приведены данные по КТ50 (моль/л) для ингибиторов протеина переноса сложного эфира холестерина.
Активность ex vivo предлагаемых соединений
Сирийским хомякам не дают пищу в течение 24 часов и затем наркотизируют, причем подкожно дают 0,80 мг/кг атропина, 0,80 мг/кг Ketavet® и через 30 минут внутрибрушинно дают 50 мг/кг нембутала. Затем яремную вену обнажают и вводят канюлю. Испытуемое вещество растворяют в пригодном растворителе, как правило в растворе адалата (плацебо), состоящем из 60 г глицерина,. 100 мл воды и до 1000 мл ПЭГ с молярной массой 400, и дают хомякам с помощью введенного в яремную вену полиэтиленового катетера. Контрольным животным дают тот же объем растворителя без испытуемого вещества. Затем вену перевязывают и рану закрывают.
Дачу испытуемого вещества можно также осуществлять перорально, при этом вещество растворяют в диметилсульфоксиде и суспендируют в 0,5% тилоза и затем дают хомякам перорально с помощью желудочного зонда. Контрольным животным дают тот же объем растворителя без испытуемого вещества.
Несколько раз в течение 24 часов после дачи испытуемого вещества берут кровь (приблизительно 250 мкл) путем пункции ретроорбитального венозного сплетения хомяков. Инкубацией при 4oС в течение ночи заканчивается свертывание, затем смесь центрифугируют в течение 10 минут при 6000 g. Активность протеина переноса сложного эфира холестерина в получаемой таким образом сыворотке определяют в модифицированном опыте, причем перенос сложного эфира 3Н-холестерола, находящегося в составе ЛПВП, на биотинилированные ЛПНП измеряют таким же образом, как в вышеописанном опыте.
Реакцию прекращают подачей Streptavidin-SPA®beads фирмы Amersham и перенесенную радиоактивность определяют непосредственно в жидком сцинтилляционном счетчике.
Опыт проводят описанным выше в разделе "Проведение опыта" образом. При этом для испытания сыворотки 10 мкл протеина переноса сложного эфира холестерина заменяют 10 мкл соответствующих проб сыворотки. В качестве контрольных смесей применяют соответствующую инкубируемую смесь с сыворотками необработанных животных.
Перенесенную в контрольных смесях с применением контрольной сыворотки активность берут за 100%. Концентрация вещества, при которой перенос снижается на половину, представляет собой фактор ЕD50 (см. табл. Б).
Активность in vivo предлагаемых соединений
В опытах для определения орального действия на липопротеины и триглицериды испытуемое вещество, растворенное в диметилсульфоксиде и суспендированное в 0,5% тилоза, дают сирийским хомякам перорально с помощью желудочного зонда. Для определения активности протеина переноса сложного эфира холестерина берут кровь (приблизительно 250 мкл) путем ретроорбитальной пункции до начала опыта. Затем испытуемые вещества дают хомякам перорально с помощью желудочного зонда. Контрольным животным дают тот же объем растворителя без испытуемого вещества. Затем хомяков лишают корма и несколько раз в течение 24 часов после дачи испытуемого вещества берут кровь путем пункции ретроорбитального венозного сплетения хомяков.
Инкубацией при 4oС в течение ночи заканчивается свертывание, затем смесь центрифугируют в течение 10 минут при 6000 g. Содержание холестерина и триглицеридов в получаемой таким образом сыворотке определяют с помощью модифицированных ферментных проб, получаемых в торговле (холестерин определяют с помощью пробы 14366 фирмы Мерк, триглицериды - с помощью пробы 14364 фирмы Мерк). Сыворотку разбавляют соответствующим образом физиологическим раствором поваренной соли.
В микротитровальных пластинках с 96 чашками в 100 мкл разбавленной сыворотки подают 100 мкл испытуемого вещества и смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем оптическую плотность определяют при длине волны в 492 нм с помощью автоматического считывающего устройства. Концентрацию смеси триглицеридов и холестерина определяют с помощью параллельно измеряющейся эталонной кривой.
Содержание ЛПВП определяют после осаждения содержащих апо В липопротеинов с помощью торгового реактива (Зигма 352-4) по инструкциям производителя.
Результаты опыта сведены в таблице В.
Активность in vivo человеческого протеина переноса сложного эфира холестерина на трансгенных мышах
Трансгенным мышам, разведенным по Динчуку, Харту, Гонцалесу, Карману, Шмидту, Вираку (ВВА (1995), 1295. 301), дают испытуемые вещества вместе с кормом. До начала опыта ретроорбитально берут кровь для определения содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов. Сыворотку получают описанным выше в опыте с хомяками образом путем инкубации при 4oС в течение ночи и последующего центрифугирования при 6000 g. Через неделю снова берут кровь для определения липопротеина и триглицеридов. Изменение полученных данных пересчитают на процентное изменение по сравнению с исходными данными.
Результаты опыта сведены в таблице Г.
Новые активные вещества можно известным способом переводить в обычные лекарственные формы, такие как, например, таблетки, драже, пилюли, гранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, с применением инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей или растворителей. При этом терапевтически эффективное соединение может иметься в концентрациях от приблизительно 0,5 до 90% от веса смеси, т.е. в количествах, достаточных для достижения вышеуказанной дозировки.
Лекарственные формы получают, например, путем разбавления активных начал растворителями и/или носителями, при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, причем при использовании в качестве разбавителя воды можно применять при необходимости органические растворители в качестве вспомогательных растворителей.
Лекарственные средства дают обычным способом внутривенно, орально, парентерально или чрезъязычно, в частности орально.
При парентеральной даче можно использовать растворы активного начала с применением пригодных носителей.
Как правило, для достижения эффективных результатов при внутривенной даче выгодно применять активное начало в количествах от 0,001 до 1 мг/кг, предпочтительно 0,01 до 0,5 мг/кг от веса тела, а при оральной даче 0,01 до 20 мг/кг, предпочтительно 0,1 до 10 мг/кг от веса тела.
Тем не менее, в случае необходимости возможны отклонения от указанных количеств в зависимости от веса тела, способа введения лекарства, реакции пациента на лекарство, лекарственной формы и времени или периода, в который вводят лекарство. Так, в ряде случаев может быть достаточным принимать меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях следует принимать больше указанного количества. В случае дачи больших количеств активного начала рекомендуется разделять дозу на несколько разовых доз и применять их в течение дня.
Исходные соединения
Пример I
Сложный метиловый эфир 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гекса-гидрохинолин-3-карбоновой кислоты

50,14 г (0,404 моль) п.-фторбензальдегида, 45,3 г (0,404 моль) 1,3-циклогександиона и 57,89 г (0,404 моль) сложного метилового эфира 3-амино-4-метил-пент-2-еновой кислоты в 1000 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 60 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и сгущают досуха. Остаток подвергают горячему растворению в 500 мл толуола, после чего при охлаждении добавляют 1 л петролейного эфира. Получаемый при этом кристаллический продукт отсасывают.
Выход: 100,8 г (72,6% теории)
Rf = 0,15 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 8:1)
Пример II
Сложный метиловый эфир 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000065

К раствору 46,04 г (0,1341 моль) соединения примера I в 645 г дихлорметана прибавляют 30,44 мл (0,1341 моль) 2,3-дихлор-5,6-дициан-п.-бензохинона, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого отсасывают на 500 мл силикагеля 60, дополнительно промывают 700 мл дихлорметана, и объединенные фильтраты сгущают досуха.
Выход: 24,2 г (52,87% теории)
Rf = 0,54 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 8:2)
Пример III
Сложный метиловый эфир 4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000066

70,64 г (0,207 моль) соединения примера II растворяют в атмосфере аргона в 706 г толуола и охлаждают до -78oС, затем прикапывают 228 мл (0,228 моль; 1,1 экв. ) диизобутилалюмогидрида (1,0-молярного в толуоле) в течение 20 минут. По истечении 5 минут перемешивания при -78oС еще раз прибавляют 35 мл (0,15 экв.) диизобутилалюмогидрида и перемешивают в течение 10 минут. Затем при -78oС дают прикапываться 500 мл 20%-ного раствора тартрата калия и натрия, при этом температура медленно повышается до 20oС. По истечении часа дополнительного перемешивания водную фазу отделяют и два раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Остаток очищают путем хроматографии на 1000 мл силикагеля 60 с применением в качестве элюента толуола и смесей толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношениях 9: 1 и 8: 2. Содержащие желаемое соединение фракции собирают и сгущают до 100 мл, затем добавляют петролейный диэтиловый эфир. Выпавший кристаллизат отсасывают и сушат в высоком вакууме в течение ночи.
Выход: 1-ая фракция: 61,69 г (86,8% теории)
Выход: 2-ая фракция: 6,34 г (8,9% теории)
Rf = 0,14 (смесь толуола и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример IV
Сложный метиловый эфир 5-(трет.бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000067

68,0 г (0,198 моль) соединения примера III растворяют в 340 г диметилформамида, и к получаемому раствору последовательно прибавляют 59,69 г (0,396 моль; 2 экв.) трет.бутилдиметилсилилхлорида, 48,54 г (0,713 моль; 3,6 экв. ) имидазола и 0,484 г (0,00396 моль; 0,02 экв.) N-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, распределяют в 800 мл раствора хлористого аммония и 400 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и с использованием 6 молярной соляной кислоты доводят до значения pH, равного 5 - 6. Органическую фазу отделяют, водную фазу два раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Растворенный в толуоле остаток наносят на 1800 мл силикагеля и элюируют сначала толуолом, а затем смесью толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1. После сгущения элюатов получают белый кристаллический продукт.
Выход: 87,5 г (96,7% теории)
Rf = 0,68 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример V
5-(трет. бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-3-гидроксиметил-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
Figure 00000068

87,4 г (0,191 моль) соединения примера IV растворяют в 500 г толуола и охлаждают в атмосфере аргона до -78oС. 690 мл (0,690 моль; 3,61 экв.) диизобутилалюмогидрида (1,0-молярного в толуоле) прикалывают в течение часа, затем перемешивают еще при -78oС в течение 90 минут. К охлажденному до -78oC раствору осторожно добавляют 30 мл раствора тартрата калия и натрия и перемешивают при -78oС в течение 30 минут. После этого смеси дают нагреваться до комнатной температуры, доливают 400 мл мл раствора тартрата калия и натрия и разбавляют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Наконец, добавляют еще 1,2 л раствора тартрата калия и натрия, при этом медленно образуются два почти прозрачных раствора. Органическую фазу отделяют, водную фазу два раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Полутвердый остаток растворяют в 400 мл толуола, наносят на 1100 мл силикагеля 60, предварительно обработанного толуолом, и элюируют сначала толуолом, а затем смесью толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1.
Содержащие желаемое соединение фракции сгущают, к получаемому маслу прибавляют петролейный эфир, причем выпадает кристаллический продукт кашеобразной консистенции.
Выход: 72,52 г (92,0% теории)
Rf = 0,28 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример VI
5-(трет. бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбальдегид
Figure 00000069

К раствору 67,1 г (0,156 моль) соединения примера V в 671 г дихлорметана прибавляют 31,8 г (0,312 моль; 2 экв.) нейтральной окиси алюминия и 67,3 г (0,312 моль; 2 экв. ) хлорхромата пиридиния и перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционный раствор наносят на 1100 мл силикагеля 60 (в сухом состоянии) и элюируют сначала толуолом, а затем смесью сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 9:1. Содержащие желаемое соединение фракции сгущают, выпавший продукт отсасывают и промывают небольшим количеством толуола. Затем продукт растворяют в 100 мл толуола,
наносят на 250 мл силикагеля 60 и элюируют сначала толуолом, а затем смесью толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9: 1. Элюаты сгущают, получаемое масло выкристаллизовывают петролейным эфиром.
Выход: 1-ая фракция: 28,8 г (43,1% теории)
Выход: 2-ая фракция: 10,05 г (15,1% теории)
Rf = 0,72 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример VII
5-(трет. бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-3-[гидрокси-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (смесь диастереомера А и диастереомера Б)
Figure 00000070

341 мг (14,03 ммоль; 6 экв.) магниевых стружек подают в 30 мл тетрагидрофурана и в атмосфере аргона нагревают с обратным холодильником, прикапывают с помощью шприца 1,052 г (4,676 ммоль; 2 экв.) 4-бромбензотрифторида в чистом виде. Кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут, затем смеси дают охлаждаться до комнатной температуры. 1,0 г (2,338 ммоль) соединения примера VI растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и охлаждают в атмосфере аргона приблизительно до -78oС, затем при перемешивании добавляют свежеприготовленный реактив Гриньяра. Холодильную ванну удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение часа. Реакционный раствор распределяют при перемешивании в 200 мл концентрированного раствора хлористого аммония и 250 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу отделяют, водную фазу два раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, сгущают и сушат в высоком вакууме в течение ночи.
Выход: 1,18 г (97,5% теории; смесь диастереомеров А и Б)
Разделение обеих пар диастереомеров (А и Б) осуществляется путем хроматографии на 100 мл силикагеля 60, обработанного циклогексаном. Растворенную в 4 мл циклогексана смесь диастереомеров элюируют на силикагеле 60 сначала циклогексаном, а затем смесью циклогексана и тетрагидрофурана в соотношении 9:1. После сгущения фракций получают обе пары диастереомеров.
Выход диастереомера А: 789 мг (65,2% теории)
Rf = 0,42 (смесь циклогексана и тетрагидрофурана в соотношении 9:1)
Выход диастереомера Б: 410 мг (33,9% теории)
Rf = 0,24 (смесь циклогексана и тетрагидрофурана в соотношении 9:1)
Пример VIII
5-(трет. бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (смесь диастереомера А и диастереомера Б)
Figure 00000071

К раствору 876 мг (1,521 ммоль) смеси диастереомеров А и Б примера VII в 70 мл дихлорметана с помощью шприца добавляют при -78oС в атмосфере аргона 0,302 мл трифторида диэтиламиносеры, после этого удаляют холодильную ванну и дополнительно перемешивают в течение 30 минут. Затем реакционный раствор вмешивают в раствор сложного этилового эфира уксусной кислоты и хлористого аммония, органическую фазу отделяют, водную фазу три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, и весь органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют, сгущают и сушат в высоком вакууме.
Выход: 690 мг (78,5% теории)
Rf = 0,57 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример IX
5-(трет. бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил]-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (диастереомер А)
Figure 00000072

Аналогично примеру VIII 250 мг (0,436 ммоль) диастереомера А примера VII в 10 мл дихлорметана подвергают взаимодействию с 0,086 мл (0,654 ммоль; 1,5 экв.) трифторида диэтиламиносеры при -78oС.
Выход: 233 мг (92,8% теории)
Rf = 0,76 (смесь циклогексана и тетрагидрофурана в соотношении 9:1)
Пример Х
5-(трет. бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметил-фенил)-метил]-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (диастереомер Б)
Figure 00000073

Аналогично примеру VIII 250 мг (0,436 ммоль) диастереомера Б примера VII в 10 мл дихлорметана подвергают взаимодействию с 0,086 мл (0,054 ммоль; 1,5 экв.) трифторида диэтиламиносеры при -78oС.
Выход: 246 мг (98,4% теории)
Rf = 0,76 (смесь циклогексана и тетрагидрофурана в соотношении 9:1)
Пример XI
8-бром-5-(трет. бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил]-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
Figure 00000074

В раствор 18,7 г (32,5 ммоль) соединения примера Х в 500 мл четыреххлористого углерода подают в атмосфере аргона 9,3 г (52,5 ммоль) N-бромсукцимида и 500 мг нитрила азоизомасляной кислоты. Нагревают с обратным холодильником, причем через 10 минут происходит сильная реакция. По истечении двух с половиной часов охлаждают до комнатной температуры, отсасывают и сгущают. Сырой продукт элюируют на силикагеле 60 смесью циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 15:1, фракции сгущают и сушат в высоком вакууме.
Выход: 9,9 г (47% теории)
Rf = 0,58 (смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример XII
8-бутил-5-(трет. бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил]-2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
Figure 00000075

179 мг (2 ммоль) цианида меди (I) суспендируют в атмосфере аргона в 3 мл абсолютного толуола, который затем отгоняют в вакууме. После этого суспендируют в 2,6 мл абсолютного тетрагидрофурана и охлаждают до -65oС. При этой температуре прикапывают 2,5 мл 1,6-молярного раствора н-бутиллития (4 ммоль) и при временно повышающейся до -30oС температуре дополнительно перемешивают в течение часа. К получаемому раствору прикалывают при -65oС раствор 654 мг (1 ммоль) соединения примера XI в 2 мл абсолютного тетрагидрофурана и перемешивают в течение часа. Переработку реакционной смеси осуществляют следующим образом. Добавляют смесь 4,5 мл насыщенного раствора хлористого аммония и 0,5 мл концентрированного раствора аммиака, разбавляют 30 мл воды и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 15 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Сырой продукт элюируют на силикагеле (0,04-0,0063 мм) смесью циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 98:2. Выход: 200 мг (32% теории)
Rf = 0,33 (смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 98:2)
Пример XIII
4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6-дигидрохинолин-5-ол
Figure 00000076

К раствору 1,3 г (2 ммоль) 5-(трет.бутилдиметилсилилокси)-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в 13 мл тетрагидрофурана прикапывают при комнатной температуре 10,9 мл 1,1-молярного раствора фторида тетрабутиламмония. Через час вмешивают смесь 100 мл воды и 50 мл толуола. Фазы разделяют, и водную фазу дополнительно экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Сырой продукт элюируют на силикагеле (0,04-0,063) смесью циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 8:2, фракции сгущают, и продукт кристаллизуют.
Выход: 640 мг (70% теории)
Rf = 0,17 (смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 8:2)
Пример XIV
1-циклопентил-3-(4-трифторметилфенил)-пропан-1,3-дион
Figure 00000077

1,97 кг трет. бутилата калия, 2,26 кг сложного метилового эфира циклопентанкарбоновой кислоты, 1,66 кг п.-трифторметилацетофенона и 36 г краунового эфира в 18 л тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакцию прекращают путем добавления 16 л 10%-ной соляной кислоты при комнатной температуре. Водную фазу экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли. После отгонки растворителя дистиллируют в вакууме 1,5 мбар, создаваемом при помощи масляного насоса. Получают 1,664 кг 1-циклопентил-3-(4-трифторметилфенил)-пропан-1,3-диона в качестве масла, которое при стоянии полностью кристаллизует.
Точка кипения: 138-145oС/1,5 мбар
Пример XV
3-амино-3-циклопентил-1-(4-трифторметилфенил)-пропенон
Figure 00000078

1622,6 г 1-циклопентил-3-(4-трифторметилфенил)-пропан-1,3-диона и 730 г ацетата аммония в 4,9 л этанола кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Этанол отгоняют в вакууме, и остаток подают в 4 л метиленхлорида. Раствор промывают раз водой и два раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки метиленхлорида остаток перекристаллизовывают из 6 л горячего циклогексана. После сушки получают 1018 г бесцветных кристаллов, чистота которых составляет 98,6% по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии.
Точка плавления: 106oС
Тонкослойная хроматография: Rf = 0,2 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 4:1)
Пример XVI
2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-5-он
Figure 00000079

984 г 3-амино-3-циклопентил-1-(4-трифторметилфенил)-пропенона, 714 г 5,5-диметил-1,3-циклогександиона, 647,8 г п. -фторбензальдегида и 139,3 г трифторуксусной кислоты в 15 л диизопропилового эфира кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения выпавшие кристаллы отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Получают 1018 г бесцветных кристаллов, чистота которых составляет 98,6% по данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии.
Точка плавления: 117oС
Тонкослойная хроматография: Rf = 0,2 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 4:1)
Примеры получения предлагаемых соединений
Пример 1
4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол (смесь диастереомеров А и Б)
Figure 00000080

К 680 мг (1,177 ммоль) соединения примера VIII, растворенного в 30 мл метанола и 15 мл тетрагидрофурана, добавляют 10 мл 3-молярной соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор вмешивают в 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, на котором находится слой из 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу отделяют, водную фазу еще два раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Остаток подвергают хроматографии на 50 г силикагеля 60 с последующей элюацией сначала толуолом и затем смесью толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 8:2.
Выход: 240 мг (44,2% теории)
Rf = 0,19 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример 2
4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол (диастереомер А)
Figure 00000081

Аналогично примеру 1 223 мг (0,387 ммоль) соединения примера IX в 9 мл метанола и 9 мл тетрагидрофурана перемешивают с 3 мл 3-молярной соляной кислоты при комнатной температуре в течение ночи. Хроматографию сырого продукта осуществляют на 40 мл силикагеля 60, предварительно эксквилибрированного циклогексаном. Элюацию проводят циклогексаном с добавкой тетрагидрофурана, применяя градиент от 10 до 20%.
Выход: 167 мг (93,3% теории)
Rf = 0,43 (смесь циклогексана и тетрагидрофурана в соотношении 8:2)
Пример 3
4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол (диастереомер Б)
Figure 00000082

Аналогично примеру 1 236 мг (0,410 ммоль) соединения примера Х в 9 мл метанола и 9 мл тетрагидрофурана перемешивают с 3 мл 3-молярной соляной кислоты при комнатной температуре в течение ночи. Хроматографию сырого продукта осуществляют на 40 мл силикагеля 60, предварительно эксквилибрированного циклогексаном. Элюацию проводят циклогексаном с добавкой тетрагидрофурана, применяя градиент от 10 до 20%.
Выход: 182 мг (98,9% теории)
Rf = 0,41 (смесь циклогексана и тетрагидрофурана в соотношении 8:1)
Примеры 4 и 5
4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол (энантиомеры I и II)
Figure 00000083

82 мг диастереомера Б примера 3 растворяют в смеси 8 мл н.-гептана и 2-пропанола в соотношении 9: 1 и разделяют на препаративной колонке высокопроизводительной жидкостной хроматографии (250 х 20 мм; заполненной силикагелем марки Ширацел OD; 20 мкм). В качестве элюента используют смесь н. -гептана и 2-пропанола в соотношении 98:2. При температуре 40oС, 30 минутах времени движения и скорости подачи 7 мл/мин осуществляют всего 20 инъекций по 0,4 мл (детекция при 230 нм). Получают 9 фракций, которые после аналитического контроля путем высокопроизводительной жидкостной хроматографии различают, как в переднюю (энантиомер I; время удерживания: 6,13 мин) и заднюю (энантиомер II; время удерживания: 8,10 мин) фракции. Заднюю фракцию (время удерживания: 8,10 мин) подвергают повторной хроматографии на колонке, содержащей силикагель марки Ширацел OD, с использованием в качестве элюента смеси н.-гептана и 2-пропанола.
Выход энантиомера I: 37 мг (45,1% теории)
Выход энантиомера II: 32 мг (39,6% теории)
Аналитическая высокопроизводительная жидкостная хроматография:
колонка: 250 х 4,6 мм (силикагель марки Ширацел OD-H; 5 мкм)
скорость подачи: 1,0 мл/мин
элюент: 98% н.-гептана и 2% 2-пропанола
температура: 40oС
объем подачи: 10 мкл
детекция: 220 нм
Пример 6
8-бутил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Figure 00000084

180 мг (0,28 ммоль) соединения примера XII в растворе 16,8 мл тетрагидрофурана и 2,8 мл 3-молярной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем вмешивают в 70 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и разбавляют 20 мл толуола. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Сырой продукт элюируют на 25 г силикагеля 60 с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9: 1.
Выход: 44 мг (30% теории)
Rf = 0,20 (смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример 7
4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-он
Figure 00000085

В раствор 16 г (36,4 ммоль) соединения примера 2 в 655 мл дихлорметана при сильном перемешивании подают порциями 11,16 г (109,2 ммоль) нейтральной окиси алюминия и 23,54 г хлорхромата пиридиния. Через час прибавляют 140 г силикагеля 60 и отсасывают. Элюат сгущают и сушат.
Выход: 10,5 г (70% теории)
Rf = 0,55 (смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример 8
4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-6-(4-трифторметил-фенил)-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-он
Figure 00000086

0,88 мл (1,4 ммоль) 1,6-молярного раствора н.-бутиллития в н.-гексане и 0,20 мл диизопропиламина вмешивают в атмосфере аргона при -70oС в 4 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего перемешивают при -50oС в течение часа. К этому раствору прикапывают при -50oС 460 мг (1 ммоль) раствора соединения примера 7 и перемешивают в течение дальнейшего часа. Затем прикапывают раствор 335 мг (1,4 ммоль) трифторметилбензилбромида в 1 мл абсолютного тетрагидрофурана и через час при -50oС гидролизуют водой. Переработку осуществляют следующим образом. Вмешивают смесь 5%-ного раствора поваренной соли и толуола, фазы разделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Сырой продукт элюируют на 90 г силикагеля 60 смесью циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1.
Выход: 443 мг (72% теории)
Rf = 0,23 (смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример 9
4-(4-фторфенил)-3-фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -2-изопропил-6-(4-трифторметил-фенил)-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Figure 00000087

К раствору 100 мг (0,32 ммоль) соединения примера 8 в 1,6 мл толуола прикапывают при -70oС 0,48 мл 1-молярного раствора диизобутилалюмогидрида в толуоле. Через 2 часа добавляют 5 мл 20%-ного раствора тартрата натрия и калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают. Сырой продукт элюируют на силикагеле 60 смесью циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 85:15.
Выход: 58 мг (59% теории)
Rf = 0,23 (смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 85:15)
Аналогично вышеуказанным данным получают приведенные в таблице Д соединения, в которых используются следующие условные сокращения, означающие элюенты:
Cyclohex
Сус} = циклогексан
Су
ЕЕ = сложный этиловый эфир уксусной кислоты
РЕ = петролейный диэтиловый эфир
THF = тетрагидрофуран
Tol = толуол
МеОН = метанол
ЕtOН = этанол
Si 60 = силикагель марки 60
Si 100 = силикагель марки 100
Пример 367
2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он
Figure 00000088

843 г 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-4,6,7,8-тетрагидро-6Н-хинолин-5-она в 28 л метиленхлорида окисляют до пиридина с помощью 7021,3 г активированного пиролюзита при комнатной температуре в течение часа. После отделения пиролюзита и отгонки метиленхлорида перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают 618 г кристаллов, чистота которых составляет 99,3% по получаемым при высокопроизводительной жидкостной хроматографии данным. Из маточного раствора кристаллизации путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 4:1 получают дальнейших 4,1 г целевого продукта того же качества.
Точка плавления: 186oС
Тонкослойная хроматография: Rf = 0,8 (смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 4:1)
Пример 368
[2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)-метанон
Figure 00000089

625,3 г 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она в 6 л тетрагидрофурана подвергают восстановлению с помощью 56,4 г 1R,2S-аминоинданола и 800 г борандиэтиланилинового комплекса при температуре от 0 до -5oС. Прекращение реакции осуществляют приблизительно через 20 часов путем добавления 500 мл 1,2 этандиола. Тетрагидрофуран отгоняют, получающееся масло добавляют к сложному этиловому эфиру уксусной кислоты, и органическую фазу промывают 2 н. соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и сгущают. Остаток перекристаллизовывают из горячего циклогексана. Получают всего 574 г бесцветных кристаллов, чистота которых составляет 99,4% по полученным при высокопроизводительной жидкостной хроматографии данным (чистота изомера 97,4%).
Точка плавления: 114oС
Тонкослойная хроматография: Rf = 0,2 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример 369
[2-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)-метанон
Figure 00000090

а) 574 г [2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)-метанона и 522 мл лутидина, растворенных в 5,4 л толуола, подвергают взаимодействию со смесью 593,2 г трет.бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната и 1 л толуола в течение 150 минут при температуре от комнатной до -5oС. Реакцию прекращают добавлением 10%-ного водного раствора хлористого аммония, органическую фазу промывают 0,1 н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат. После отгонки растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают всего 633 г бесцветных кристаллов, чистота которых составляет 99,2% по полученным при высокопроизводительной жидкостной хроматографии данным (чистота изомера 98,7%).
Точка плавления: 108oС
Тонкослойная хроматография: Rf = 0,8 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
б) К 50 мг син- и 50 мг анти-[5-(трет.бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)-метанона, растворенного в 2 мл дихлорметана, добавляют порциями 320 мг двуокиси марганца (фирмы Merck, зак. 805958, 90%, осажденной, активной) и перемешивают в течение 7 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток наносят непосредственно на колонку, содержащую силикагель. Путем хроматографии с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 15:1 получают 93 мг продукта.
Тонкослойная хроматография: Rf = 0,6 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример 370
[5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)-метанол
Figure 00000091

К раствору 9 г [5-(трет.бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил] -(4-трифторметилфенил)-метанола в 60 мл толуола прикапывают 16,5 мл 65%-ного раствора бис-(2-метокси-этокси)-дигидроалюмината натрия в толуоле. Через 3 с половиной часа реакцию прекращают добавлением метанола, экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, и органическую фазу последовательно промывают раствором тартрата калия и натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат. После отгонки растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают всего 4,8 г бесцветных кристаллов, чистота которых составляет 99,4% по полученным при высокопроизводительной жидкостной хроматографии данным (чистота изомера 99,0%). Из маточного раствора кристаллизации получают дальнейших 1,8 г целевого продукта того же качества путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1.
Точка плавления: 142oС
Тонкослойная хроматография: Rf = 0,5 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример 371
5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
Figure 00000092

К раствору 3,8 г [5-(трет.бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил] -(4-трифторметилфенил)-метанола в 37,8 мл толуола прикапывают при -5oС раствор 1,46 г трифторида диэтиламиносеры в 10 мл толуола. Через 30 минут реакцию прекращают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, органическую фазу еще раз промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат. После отгонки растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают всего 3,33 г бесцветных кристаллов, чистота которых составляет 99,4% по полученным при высокопроизводительной жидкостной хроматографии данным. Из маточного раствора кристаллизации получают дальнейших 0,26 г целевого продукта того же качества путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1.
Точка плавления: 128oС
Тонкослойная хроматография: Rf = 0,8 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1)
Пример 372
5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
Figure 00000093

2 г [5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)-метанола и 2,14 мл N,N-диэтил-1,1,2,3,3,3-гексафторпропиламина в 25 мл толуола перемешивают в атмосфере аргона при 60oС в течение 18 часов. После этого смесь вливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, органическую фазу отделяют, снова экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и сгущают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из горячего этанола, и после сушки получают 1,3 г бесцветных кристаллов, чистота которых составляет 99,4% по полученным при высокопроизводительной жидкостной хроматографии данным. Из маточного раствора кристаллизации получают дальнейших 0,3 г целевого продукта того же качества путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1.
Пример 373
2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Figure 00000094

110 г 5-(трет.бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] -7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в смеси 913 мл 5 н. соляной кислоты, 1364 мл метанола и 902 мл тетрогидрофурана перемешивают при 40oС в течение 2 часов. Реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. После повторной промывки насыщенным водным раствором бикарбоната натрия органические фазы сушат. После отгонки растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывают из циклогексана. После сушки в вакууме, создаваемом при помощи масляного насоса, получают всего 71,1 г бесцветных кристаллов, чистота которых составляет 99,4% по полученным при высокопроизводительной жидкостной хроматографии данным (чистота изомера 99,5%). Из маточного раствора кристаллизации получают дальнейших 10,8 г целевого продукта того же качества путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 7:1.
Точка плавления: 140oС
Тонкослойная хроматография: Rf = 0,2 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1) Ти

Claims (5)

1. Производные циклоалкано-пиридина общей формулы (I)
Figure 00000095

где А-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или монозамещенный галогеном;
D-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или остаток формулы
R3-L-
Figure 00000096

R7-T-O-X-
где R3, R4 и R7 независимо друг от друга означают циклоалкил с 3-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода; R3 и/или R4 означают остаток формулы
Figure 00000097

Figure 00000098

R5 - водород или галоген;
R6 - водород, галоген, азидо, трифторметил, гидроксил или остаток формулы-NR8R9, где R8 и R9 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
или R5 и R6 вместе образуют остаток формулы= NR10, где R10 означает водород или линейные или разветвленные алкил и ацил, каждый с 1-6 атомами углерода:
L - линейные или разветвленные алкиленовые и алкениленовые цепи, каждая с 1-8 атомами углерода, незамещенные или замещенные однократно гидроксилом;
Т и Х одинаковы или различны и означают линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-8 атомами углерода; или Т или Х означают связь;
Е - циклоалкил с 3-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный галогеном или трифторметилом;
R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-7 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатками формулы
Figure 00000099

Figure 00000100

Figure 00000101

-OR11 или
Figure 00000102

где а и b одинаковы или различны и означают число 1, 2 или 3;
R11 - водород, линейный или разветвленный силилалкил с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, линейным или разветвленным алкоксилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, незамещенным или замещенным остатком из группы, включающей галоген, нитро, трифторметил, трифторметокси или алкил, незамещенный или замещенный группой формулы-OR12, где R12 - линейный или разветвленный ацил с 1-4 атомами углерода или бензил; или R11 - линейный или разветвленный ацил с 1-20 атомами углерода или бензоил, незамещенные или замещенные галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или линейный или разветвленный фторацил с 1-8 атомами углерода и 1-9 атомами фтора,
при этом карбоциклы, в случае необходимости также в геминальном положении, могут быть замещены 1-6 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей гидроксил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкоксил или алкилтио, каждый с 1-6 атомами углерода, и линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный одно- или двукратно гидроксилом, и/или фенил, который может быть замещен галогеном или трифторметилом; и/или карбоциклы, также в геминальном положении, могут быть однократно замещены остатком из группы, включающей фенил, бензоил и тиофекил, незамещенные или замещенные галогеном или трифторметилом, или могут быть замещены остатком формулы
-SO2-C6H5, -(CO)d-NR13R14 или = О,
где d = 0 или 1,
R13 и R14 одинаковыми различны и означают водород, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или фенил, незамещенный или однократно замещенный галогеном, трифторметилом или нитрогруппой,
и/или образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы
Figure 00000103

Figure 00000104

Figure 00000105

Figure 00000106

где Y и Y1 вместе образуют 2- до 6-членную линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
е = 1,2,3,4,6 или 7;
R15 и R16 вместе образуют 3- до 7-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их соли и N-окислы, за исключением 5(6Н)-хинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.
2. Производные циклоалкано-пиридина формулы (I) по п. 1, где А - нафтил или фенил, незамещенные или монозамещенные фтором, хлором, бромом; D - фенил, незамещенный или замещенный нитро, фтором, хлором, бромом, фенилом, трифторметилом или трифторметокси, или остаток формулы
R3-L-
Figure 00000107

R7-T-O-X-
где R3, R4 и R7 независимо друг от друга означают циклопропил, циклопентил или циклогексил, фенил, нафтил; R3 и/или R4 означают остаток формулы
Figure 00000108

Figure 00000109

где R5 - водород, фтор, хлор или бром;
R6 - водород, фтор, хлор, бром, азидо, трифторметил. гидроксил или остаток формулы - NR8R9, где R8 и R9 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода;
или R5 и R6 вместе образуют остаток формулы= NR10, где R10 означает водород или линейные или разветвленные алкил и ацил, каждый с 1-4 атомами углерода;
L - линейные или разветвленные алкиленовая и алкениленовая цепи, каждая с 1-6 атомами углерода, незамещенные или замещенные однократно гидроксилом;
Т и Х одинаковы или различны и означают линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-6 атомами углерода; или Т или Х означают связь;
Е - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный фтором, хлором или трифторметилом; R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-6 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатком формулы
Figure 00000110

Figure 00000111

Figure 00000112

-OR11 или
Figure 00000113

где а и b одинаковы или различны и означают число 1, 2 или 3;
R11 - линейный или разветвленный силиалкил с 1-7 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, линейным или разветвленным алкоксилом с 1-4 атомами углерода или фенилом, незамещенным или замещенным остатком из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, трифторметокси, или алкил, незамещенный или замещенный группой формулы-OR12, где R12 - линейный или разветвленный ацил с 1-3 атомами углерода или бензил, или R11 - линейный или разветвленный ацил с 1-18 атомами углерода или бензоил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нитро или трифторметоксилом, линейный или разветвленный фторацил с 1-6 атомами углерода;
при этом карбоциклы в случае необходимости также в геминальном положении, могут быть замещены одно- до пятикратно одинаковыми или различными остатками из группы, включающей гидроксил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, алкоксил и алкилтио каждый с 1-5 атомами углерода, или линейный или разветвленный алкил с 1-5 с атомами углерода, замещенный одно- или двукратно гидроксилом, и/или фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом или трифторметилом; и/или карбоциклы также в геминальном положении, могут быть однократно замещены остатком из группы, включающей фенил, бензоил и тиофенил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, бромом или трифторметилом, или могут быть замещены остатком формулы
-SO2-C6H5, -(CO)d-NR13R14 или = О,
где d = 0 или 1;
R13 и R14 одинаковы или различны и означают водород, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или фенил, незамещенный или однократно замещенный фтором, хлором, бромом или трифторметилом;
и/или образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы
Figure 00000114

Figure 00000115

Figure 00000116

где Y и Y1 вместе образуют 2- до 5-членную линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
е = 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их соли и N-окислы, за исключением 5(6Н)-квинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.
3. Производные циклоалкано-пиридина формулы (I) по п. 1, где А - фенил, незамещенный или монозамещенный фтором, хлором, бромом,
D - фенил, незамещенный или замещенный нитро, трифторметилом, фенилом, фтором, хлором или бромом, или остаток формулы
R3-L-
Figure 00000117

R7-T-O-X-
где R3, R4 и R7 независимо друг от друга означают циклопропил, циклопентил или циклогексил, фенил, нафтил; R3 и/или R4 означают остаток формулы
Figure 00000118

Figure 00000119

R5 - водород или фтор;
R6 - водород, фтор, хлор, бром, азидо, трифторметил, гидроксил, или остаток формулы - NR8R9, где R8 и R9 одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-3 атомами углерода,
или R5 и R6 вместе образуют остаток формулы = NR10, где R10 означает водород или линейные или разветвленные алкил и ацил, каждый с 1-4 атомами углерода;
L - линейные или разветвленные алкиленовая и алкениленовая цепи, каждая с 1-5 атомами углерода, незамещенные или замещенные однократно гидроксилом;
Т и Х одинаковы или различны и означают линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода; или Т или Х означают связь;
Е - циклопропил, циклопентил, циклогексил или фенил, незамещенный или замещенный фтором или трифторметилом, или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода; R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-5 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатком формулы
Figure 00000120

Figure 00000121

Figure 00000122

-OR11 или
Figure 00000123

где а и b одинаковы или различны и означают число 1, 2 или 3;
R11 - линейный или разветвленный силилалкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, линейным или разветвленным алкоксилом с 1-3 атомами углерода или фенилом, незамещенным или замещенным остатком из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, трифторметокси, или алкил, незамещенный или замещенный группой формулы -OR12, где R12 - линейный или разветвленный ацил с 1-3 атомами углерода или бензил; или R11 - линейный или разветвленный ацил с 1-15 атомами углерода и бензоил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нитро или трифторметоксилом, или линейный или разветвленный фторацил с 1-4 атомами углерода,
при этом карбоциклы, в случае необходимости также в геминальном положении, могут быть замещены одно- до четырехкратно одинаковыми или различными остатками из группы, включающей гидроксил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, алкоксил или алкилтио, каждый с 1-4 атомами углерода, и линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный одно- или двукратно гидроксилом, и фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом или трифторметилом; и/или карбоциклы, также в геминальном положении, могут быть однократно замещены остатком из группы, включающей фенил, бензоил и тиофенил, или могут быть замещены остатком формулы
-SO2-C6H5, -(CО)d-NR13R14 или = O,
где d = 0 или 1,
R13 и R14 одинаковы или различны и означают водород, циклопропил, циклопентил, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, незамещенный или однократно вмещенный фтором, хлором или бромом,
и/или карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы
Figure 00000124

Figure 00000125

Figure 00000126

где Y и Y1 вместе образуют 2- до 6-членную линейную или разветвленную алкиленовую цепь;
е = 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их соли и N-окислы и N-окислы, за исключением 5(6Н)-квинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.
4. 3-амино-3-циклопентил-1-(4-трифторметилфенил)пропенон формулы
Figure 00000127

представляющий собой промежуточный продукт для получения соединений формулы (I) по п. 1.
5. Промежуточные продукты для получения соединений формулы (I) по п. 1 из группы, включающей:
а) 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-4,6,7,8-тетрагидро-1Н-хинолин-5-он формулы
Figure 00000128

б) 2-циклопентил-4-(фторфенил)-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-7,8-тетрагидро-6Н-хинолин-5-он формулы
Figure 00000129

в) [2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил] -(4-трифторметилфенил)-метанон формулы
Figure 00000130

г) [5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил] -(4-трифторметилфенил)-метанон формулы
Figure 00000131

д) [5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил] -(4-трифторметилфенил)-метанон формулы
Figure 00000132

е) [5-(трет. бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил] 7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин формулы
Figure 00000133

6. Фармацевтическая композиция с активностью, тормозящей протеин переноса сложного эфира холестерина и стимулирующей обратный транспорт холестерина, содержащая по меньшей мере одно активное вещество и по меньшей мере один фармацевтически пригодный носитель, отличающаяся тем, что она в качестве активного начала содержит соединение общей формулы (I) по п. 1, его смесь изомеров или отдельный изомер, N-окись или его физиологически приемлемую соль в эффективном количестве.
Приоритет по пунктам и признакам:
08.07.1996 - значения радикалов A, D, Е, R1, R2, указанные в формуле изобретения, за исключением следующих значений: R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-7 атомами углерода, которая замещена остатком OR11, где R11 означает линейный или разветвленный фторацил с 4-8 атомами углерода и 8 или 9 атомами фтора; образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы
Figure 00000134

где R15 и R16 вместе образуют 3- до 7-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода;
24.02.1997 - значения радикалов: R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-7 атомами углерода, которая замещена остатком OR11, где R11 означает линейный или разветвленный фторацил с 4-8 атомами углерода и 8 или 9 атомами фтора; образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы
Figure 00000135

где R15 и R16 вместе образуют 3- до 7-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода по пп. 4-6;
08.07.1997 - значения радикалов: образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы
Figure 00000136
RU97111579/04A 1996-07-08 1997-07-08 Производные циклоалкано-пиридина, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения RU2194698C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19627419.2 1996-07-08
DE19627419A DE19627419A1 (de) 1996-07-08 1996-07-08 Cycloalkano-pyridine
DE19707199.6 1997-02-24
DE19707199A DE19707199A1 (de) 1997-02-24 1997-02-24 Neues Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanopyridinen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97111579A RU97111579A (ru) 1999-06-10
RU2194698C2 true RU2194698C2 (ru) 2002-12-20

Family

ID=26027303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97111579/04A RU2194698C2 (ru) 1996-07-08 1997-07-08 Производные циклоалкано-пиридина, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6069148A (ru)
EP (1) EP0818448B8 (ru)
JP (1) JP4146531B2 (ru)
KR (1) KR100473299B1 (ru)
CN (1) CN1175574A (ru)
AR (1) AR007729A1 (ru)
AT (1) ATE254106T1 (ru)
AU (1) AU728136B2 (ru)
BG (4) BG63691B1 (ru)
BR (1) BR9703884A (ru)
CA (1) CA2209640C (ru)
CO (1) CO4890849A1 (ru)
CU (1) CU22771A3 (ru)
CZ (1) CZ292031B6 (ru)
DE (1) DE59710982D1 (ru)
DK (1) DK0818448T3 (ru)
DZ (1) DZ2261A1 (ru)
EE (1) EE04342B1 (ru)
ES (1) ES2210417T3 (ru)
HR (1) HRP970330B1 (ru)
HU (1) HUP9701169A3 (ru)
ID (1) ID20376A (ru)
IL (1) IL121236A (ru)
MA (1) MA24262A1 (ru)
MY (1) MY118207A (ru)
NO (1) NO308844B1 (ru)
NZ (1) NZ328261A (ru)
PE (1) PE96898A1 (ru)
PL (1) PL320952A1 (ru)
PT (1) PT818448E (ru)
RU (1) RU2194698C2 (ru)
SK (1) SK284213B6 (ru)
TN (1) TNSN97115A1 (ru)
TR (1) TR199700585A2 (ru)
TW (1) TW575566B (ru)
UA (1) UA52594C2 (ru)
YU (1) YU28997A (ru)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
DE19709125A1 (de) * 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
JP2002533414A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
WO2000038721A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
ATE241386T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und cholesteryl ester transfer protein inhibitoren
ATE242008T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombnationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
NZ512534A (en) 1998-12-23 2003-11-28 G Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
MXPA01006472A (es) 1998-12-23 2004-03-10 Searle Llc Combinaciones de inhibidores de transporte de acido biliar ileal y derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.
US6544974B2 (en) 1999-09-23 2003-04-08 G.D. Searle & Co. (R)-chiral halogenated substituted fused heterocyclic amino compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
EP1404300B1 (en) 2001-06-22 2009-09-30 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
HUP0400281A3 (en) 2001-06-22 2009-11-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug and process for their preparation
DE10148436A1 (de) * 2001-10-01 2003-04-17 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
WO2003040127A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 G.D. Searle Llc Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
FR2832919B1 (fr) 2001-12-04 2004-02-20 Imv Technologies Seringue d'injection du contenu d'une paillette pour l'insemination artificielle d'un animal ou le transfert embryonnaire
US7202247B2 (en) 2001-12-19 2007-04-10 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
IL162533A0 (en) * 2001-12-19 2005-11-20 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
BR0307332A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol
AU2003303239A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
EP1961419B1 (en) 2002-12-20 2010-03-24 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor
BRPI0408442A (pt) 2003-03-17 2006-04-04 Japan Tobacco Inc método para aumento da biodisponibilidade oral de s-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato
NZ542852A (en) * 2003-03-17 2008-09-26 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
MXPA06001417A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
SG146695A1 (en) * 2003-09-26 2008-10-30 Japan Tobacco Inc Method of inhibiting remnant lipoprotein production
EP2098512A1 (en) 2003-10-08 2009-09-09 Eli Lilly & Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AR046778A1 (es) 2003-11-12 2005-12-21 Phenomix Corp Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
SI1732933T1 (sl) 2004-03-26 2008-10-31 Lilly Co Eli Spojine za zdravljenje dislipidemije
TWI345568B (en) * 2004-04-02 2011-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tetrahydronaphthyridine derivatives and a process for preparing the same
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
DE102004060997A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag Chemische Verbindung und ihre Verwendung
BRPI0519602A2 (pt) 2004-12-18 2009-02-25 Bayer Healthcare Ag derivados de tetrahidroquinolina substituÍdos com 4-cicloalquila e seu uso como medicamento
JP2008524137A (ja) * 2004-12-18 2008-07-10 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト （５ｓ）−３−［（ｓ）−フルオロ（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール誘導体およびｃｅｔｐ阻害剤としてのそれらの使用
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006082518A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006086464A2 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
FR2883000B1 (fr) 2005-03-14 2007-06-01 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
JP4681526B2 (ja) * 2005-09-29 2011-05-11 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP2009512715A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および／または抗肥満症剤の組み合わせ
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
DE102006012548A1 (de) 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
EP2094692B1 (en) 2006-11-01 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
EP2099767A1 (en) 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2011503081A (ja) 2007-11-01 2011-01-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤として有用な非ステロイド性化合物、並びにその使用
BRPI0909105A2 (pt) * 2008-03-05 2015-08-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina tricíclicos, composição farmacêutica e uso dos mesmos, bem como processos para preparar os ditos compostos e a dita composição farmacêutica
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
CN102448456A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 百时美施贵宝公司 用dpp-iv抑制剂预防重度有害心血管事件的方法
NZ600926A (en) 2010-01-04 2013-07-26 Nippon Soda Co Nitrogen-containing heterocyclic compound and agricultural/horticultural germicide
CA2790643A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
MX2013000359A (es) 2010-07-09 2013-02-11 Ube Industries Compuesto de piridina sustituida.
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
WO2013103150A1 (ja) 2012-01-06 2013-07-11 第一三共株式会社 置換ピリジン化合物の酸付加塩
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen

Also Published As

Publication number Publication date
AU2845197A (en) 1998-01-15
CO4890849A1 (es) 2000-02-28
DK0818448T3 (da) 2004-03-22
SK92797A3 (en) 1998-01-14
HRP970330A2 (en) 1998-04-30
EE9700145A (et) 1998-02-16
BR9703884A (pt) 1998-09-01
SK284213B6 (en) 2004-11-03
CU22771A3 (es) 2002-07-24
EE04342B1 (et) 2004-08-16
BG63661B2 (bg) 2002-08-30
TR199700585A2 (xx) 1998-01-21
JPH1067746A (ja) 1998-03-10
US6069148A (en) 2000-05-30
EP0818448B1 (de) 2003-11-12
AR007729A1 (es) 1999-11-10
EP0818448B8 (de) 2004-03-17
NO973145D0 (no) 1997-07-07
MY118207A (en) 2004-09-30
JP4146531B2 (ja) 2008-09-10
BG101747A (en) 1998-04-30
BG63691B1 (bg) 2002-09-30
EP0818448A1 (de) 1998-01-14
DE59710982D1 (de) 2003-12-18
DZ2261A1 (fr) 2002-12-18
KR980009246A (ko) 1998-04-30
AU728136B2 (en) 2001-01-04
KR100473299B1 (ko) 2005-09-30
NO308844B1 (no) 2000-11-06
TW575566B (en) 2004-02-11
BG63692B2 (bg) 2002-09-30
PT818448E (pt) 2004-04-30
CZ292031B6 (cs) 2003-07-16
YU28997A (sh) 2000-03-21
NO973145L (no) 1998-01-09
PE96898A1 (es) 1999-02-13
TNSN97115A1 (en) 2005-03-15
CN1175574A (zh) 1998-03-11
MA24262A1 (fr) 1998-04-01
ES2210417T3 (es) 2004-07-01
ATE254106T1 (de) 2003-11-15
HUP9701169A3 (en) 1999-07-28
CZ214397A3 (cs) 1998-01-14
NZ328261A (en) 1999-06-29
HRP970330B1 (en) 2004-06-30
HUP9701169A2 (hu) 1999-06-28
CA2209640A1 (en) 1998-01-08
CA2209640C (en) 2009-09-22
IL121236A (en) 2001-05-20
PL320952A1 (en) 1998-01-19
IL121236A0 (en) 1998-01-04
UA52594C2 (ru) 2003-01-15
BG63692B1 (bg) 2002-09-30
ID20376A (id) 1998-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2194698C2 (ru) Производные циклоалкано-пиридина, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения
JP4157178B2 (ja) 複素環式−縮合ピリジン類
KR980009247A (ko) 비시클릭 융합 피리딘
US7192971B2 (en) 4-Heteroaryl-tetrahydroquinolines and their use as inhibitors of the cholesterin-ester transfer protein
JP3370985B2 (ja) フマジロール誘導体及びその製造方法
US6207671B1 (en) Cycloalkano-pyridines
US6291477B1 (en) Tetrahydroquinolines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use to prevent or treat hyperlipoproteinaemia
JP2001513790A (ja) ５−オキシ置換キノリン類およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としてのそれらの使用
ZA200403713B (en) Acetylene derivatives having mglur 5 antagonistic activity
JP2001510477A (ja) ５−ヒドロキシアルキル置換フェニル類、ならびに動脈硬化症および高リポタンパク質血症の治療のための医薬におけるそれらの使用
KR20000070756A (ko) 동맥경화증 및 지단백질과잉혈증 치료에 사용되는 2-아미노 치환된 피리딘
JP4060523B2 (ja) カルボスチリル誘導体の製造法
CN116715618A (zh) 地佐辛中间体杂质及其制备方法
MXPA99007244A (en) 2-amino substituted pyridines for use in the treatment of arteriosclerosis and hyperlipoproteinaemia
IL139706A (en) 3-amino-3-cyclopentyl-1-(4-trifluoromethyl phenyl)-propenone and its derivatives
JPH0770130A (ja) 新規な環状エンジイン抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060709