KR980009247A - 비시클릭 융합 피리딘 - Google Patents

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KR980009247A
KR980009247A KR1019970031342A KR19970031342A KR980009247A KR 980009247 A KR980009247 A KR 980009247A KR 1019970031342 A KR1019970031342 A KR 1019970031342A KR 19970031342 A KR19970031342 A KR 19970031342A KR 980009247 A KR980009247 A KR 980009247A
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아른트 브란데스
미카엘 뢰게르스
군터 슈미트
롤프 안게르바우어
카르스텐 슈메크
클라우스-디이터 브렘
힐마르 비쇼프
델프 슈미트
요아힘 슈마허
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귄터 슈마허 · 클라우스 로이터
바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 비티히(wittig) 또는 그리니드(Grignard)시약의 보조로 상응하는 알데히드의 환원에 의해 적절한 곁사슬을 도입함으로써 비시클릭 융합 피리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다. 비시클릭 융합 피리딘은 의약, 특히 동맥경화증의 치료를 위한 의약에서 활성 화합물로 적절하다.

Description

비시클릭 융합 피리딘
본 발명은 비시클릭 융합 피리딘, 그의 제조방법 및 의약에서의 그의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제5 169 857 A2호에는 동맥경화증, 지단백질혈증 및 고지단백질혈증의 치료를 위한 7-(다치환 피리딜)-6-헵테오에이트가 개시되어 있다. 추가로, 7-(4-아릴-3-피리딜)-3,5-디히드록시-6-헵테오에이트의 제조법이 유럽 특허 제 325 130 A2호에 기술되어 있다. 더욱이, 화합물 3-벤조일-2-메틸-4-페닐-인데노-(1,2-b)피리딘-5-온은 문헌 (J. chem. Soc. 1949. 2134, 2137)에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 동맥경화증, 지단백질혈증 및 고지단백질혈증의 치료를 위한 비시클릭 융합 피리딘의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식(1)의 비시클릭 융합 피리딘, 그의 염 및 그의 N-옥시드에 관한 것이다
상기 식에서, A는 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 또는 각각 탄소 원자 7개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시, 또는 화학식-NR3R4(식중 R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 페닐 또는 탄소수 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)의 기에 의하여 동일하거나 상이한 방법으로 5회 이하까지 임의로 치환된 탄소 원자 6개 내지 10개를 갖는 아릴을 나타내고, D는 화학식
식중, R5및 R6은 각각 독립적으로 탄소수 3 내지 8개를 갖는 시클로알킬, 또는 탄소 원자 6개 내지 10개를 갖는 아릴, 또는 S, N, 및(또는) O로 구성되는 군으로부터의 헤테로원자 3개 이하를 갖는, 5-원 내지 7-원의 방향족, 임의로 벤조-융합된 헤테로환인데, 이들 각각은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 또는 각각 탄소원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 부분적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로 메틸, 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 5회 이하까지 임의로 치환되거나 또는 환들은 화학식 NR9R10(식중 R9및 R10은 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 기에 의해 치환되고, T는 각각 히드록실에 의해 2회 이하까지 임의로 치환되는, 각각 탄소 원자 10개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고, R7은 수소 또는 할로겐을 나타내며, R8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 화학식 NR11R12(식중 R11및 R12은 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내거나 또는 R7및 R8은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)의 라디칼을 나타내며, E는 탄소 원자 3 내지 8개를 갖는 시클로알킬을 나타내거나 또는 원자 3 내지 8개를 갖는 시클로알킬 또는 히드록실에 의해 임의로 치환되는, 탄소 원자 8개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1및 R2는 페닐 고리가 융합되어 있고 카르보닐기 또는 화학식
또는 -OR13(식 중, a는 수 1,2 또는 3을 나타내고, R13은 수소, 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR14R15R16(식 중, R14R15및 R16은 동일하거나 상이하며, 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄)의 라디카을 나타냄)의 기에 의해 치환되어야 하는, 탄소 원자 8개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬을 함께 형성하고, 여기서 두 고리계는 할로겐, 카르복실 또는 각각 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환되며, 단 화합물 3-벤조일-2-메틸-4-페닐-인데노[1,2-b]피리딘-5-온은 제외한다.
또한 본 발명에 따른 비시클릭 치환 피리딘은 그의 염의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 유기 또는 무기 염기 또는 산과 염이 본 명세서에서 언급될 수 있다.
본 발명에서, 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염은 본 발명에 따른 화합물과 무기산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염일 수 있다. 특히 바람직한 염은 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이다.
또한, 생리학적으로 허용가능한 염은 유리카르복실기를 갖는 본 발명에 따른 화합물의 금속 또는 암모니아로부터 유도되는 암모늄 염, 또는 예를 들어, 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민과 같은 유기 아민이다.
본 발명에 따른 화합물은 상 및 거울상으로 거동하거나 (거울상 이성질체), 또는 상 및 거울상으로 거동하지 않는 (부분입체 이성질체) 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체. 및 그들의 각각의 혼합물에 관한 것이다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 이들 혼합물은 공지된 방법으로 입체 이성질체적으로 균일한 성분으로 분리시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명에서 적절하게는 벤조 융합된 헤테로환은 S, N 및(또는) O로 구성되는 군으로 부터의 헤테로원자 3개 이하를 포함할 수 있는, 포화되거나 또는 불포화된 5- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원 헤테로환을 나타낸다. 언급될 수 있는 예는 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀린, 벤조[b]티오페닐, 벤도[b]푸릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미디졸릴, 모르폴리닐 또는 피레리딜이다. 퀴놀릴 푸릴, 피리딜 및 티에닐이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 바람직한 화합물은 A가 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 퀴놀린, 벤조[b]티오페닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 또는 각각 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 알콕시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환된, 나프틸 또는 페닐을 나타내고, D는 화학식
(식중, R5및 R6은 각각 독립적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 나프틸, 페닐, 피리딜, 퀴놀린 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 테트라히드로나프탈레닐을 나타내는데, 이들은 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 카르복실, 또는 각각 탄소원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 부분적으로 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환되고, T는 각각 히드록실에 의해 2회 이하까지 임의로 치환되는, 각각 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내며, R7은 수소, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타내며, R7및 R8은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)의 라디칼을 나타내며, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸에 의해 임의로 치환되는, 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1및 R2는 페닐 고리가 융합되어 있고 카르보닐기 또는 화학식
또는 -OR13(식 중, a는 수 1,2 또는 3을 나타내고, R13은 수소, 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR14R15R16(식 중, R14R15및 R16은 동일하거나 상이하며, 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄)의 라디카을 나타내고, 여기서 두 고리계는 불소, 염소, 브롬 또는 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환되는, 비시클린 융합 피리딘, 그의 염 및 그의 N-옥시드로서, 단 화합물 3-벤조일-2-메틸-4-페닐-인데노[1,2-b]피리딘-5-온은 제외한다.
화학식 (1)의 특히 바람직한 화합물은 A가 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 니트로, 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내고, D는 화학식,
(식중, R5및 R6은 각각 독립적으로 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 퀴놀린 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 테트라히드로나프탈레닐을 나타내는데, 이들은 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 카르복실, 또는 각각 탄소원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 부분적으로 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 또는 다른방법으로 2회 이하까지 임의로 치환되고, T는 각각 히드록실에 의해 2회 이하까지 임의로 치환되는, 각각 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내며, R7은 수소 또는 불소를 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 또는 메톡시를 나타내거나, 또는 R7및 R8은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)의 라디칼을 나타내며, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실에 의해 임의로 치환되는, 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1및 R2는 페닐 고리가 융합되어 있고 카르보닐기 또는 화학식
또는 -OR13(식 중, a는 수 1,2 또는 3을 나타내고, R13은 수소, 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR14R15R16(식 중, R14R15및 R16은 동일하거나 상이하며, 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄)의 라디칼을 나타내고, 여기서 두 고리계는 불소, 염소 각각 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환되는, 비시클린 융합 피리딘, 그의 염 및 그의 N-옥시드로서, 단 화합물 3-벤조일-2-메틸-4-페닐-인데노[1,2-b]피리딘-5-온은 제외한다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 매우 특히 바람직한 화합물은 A가 불소 또는 욤소에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내고, E는 이소프로필 또는 시클로펜틸을 나타내는 화합물이다.
추가로, A, E, R1 및 R2가 상기한 바와 같은 하기 화학식(2)의 화학물에서, 먼저 유기 금속 시약으로 치환제 D를 그리나드(Grignard) 또는 비티히(Witting) 반응에 따라 불활성 용매 중에서 도입하고, 적당하다면, A, E 및(또는) R1 및 R2 하에 언급된 치환제를 통상의 방법에 따라 변형시키거나 도입하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합식 (1)의 화합물의 제조 방법을 밝혀냈다.
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식에 의해 예로 설명할 수 있다.
적절한 용매는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획과 같은 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로게히드로카본, 또는 에틸 아세테이트, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이다. 상기한 용매의 혼합물을 사용하는 것은 가능하다. 디클로로메탄이 바람직하다.
각 단계에 가능한 염기는 통상의 강 염기성 화합물이다. 바람직하게는, 이들에는 예를 들어, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기리튬 화합물, 또는 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 아미드 또는 포타슘아미드, 또는 리튬 헥사메틸실릴아미드와 같은 아미드 또는 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물이 포함된다. 특히 바람직하게는, n-부틸리튬 또는 수소화 나트륨이 사용된다.
적절한 유기 금속 시약은 예를 들어, Mg/브로모벤조트리플루오라이드 및 p-트리플루오로메틸페닐리튬과 같은 계이다.
적절한 비티히 시약은 통상의 시약이다. 3-트리-플루오로메틸벤질트리페닐포스포늄 브로마이드가 바람직하다.
일반적으로, 적절한 염기는 상기한 염 중 하나, 바람직하게는 Li비스-(트리에틸부틸)아미드이다.
각 경우에서, 염기는 출발 화합물 1몰에 대해 0.1몰 내지 5몰, 바람직하게는 0.5몰 내지 2몰의 양으로 사용된다.
일반적으로, 비티히 시약으로 반응은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 행한다.
일반적으로 비티히 반응은 정상 압력하에서 행한다. 그러나, 감압 또는 승압(예를 들어, 0.5 내지 5바의 범위)하에서 공정을 행하는 것도 가능하다.
일반적으로, 환원은 환원제를 사용하여, 바람직하게는 케톤을 히드록실 화합물로 환원시키는데 적절한 환원제를 사용하여 행한다. 본 명세서에서, 적당하다면 트리알킬보란의 존재하에 불활성 용매 중에서 금속 수소화물 또는 착물 금속 수소화물로의 환원이 특히 적절하다. 바람직하게는, 환원은 예를 들어, 리튬 보로히드라이드, 칼륨 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 리튬 트리알킬보로히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 및 수소화 알루미늄 리튬과 같은 금속 수소화물을 사용하여 행한다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 및 나트륨 보로히드라이드를 사용하는 환원이 매우 특히 바람직하다.
일반적으로, 환원제는 환원되는 화합물 1몰에 대해 1몰 내지 10몰, 바람직하게는 1몰 내지 3몰의 양으로 사용한다.
일반적으로, 환원은 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 경우 -78℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃의 온도범위, 특히 -78℃에서 수행되며, 각 경우에 환원제 및 용매의 선택에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 환원은 정상 압력하에서 수행하지만, 또한 감압 또는 승압에서 행하는 것도 가능하다.
실시예에 의해 언급될 수 있는 유도체화는 다음 반응 형태: 즉, 산화, 환원, 수소화, 할로겐화, 비티히/그리나드 반응 및 아미드화/술포아미드화이다.
각 단계에 가능한 염기는 통상의 강 염기성 화합물이다. 바람직하게는, 이들에는 예를 들어, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 유기리튬 화합물, 또는 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 아미드 또는 포타슘아미드, 또는 리튬 헥사메틸실릴아미드와 같은 아미드 또는 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물이 포함된다. n-부틸리튬 또는 수소화 나트륨이 특히 바람직하게 사용된다.
게다가 적절한 염기는 통상의 무기 염기이다. 바람직하게는, 이들에는 예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 바륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 또는 탄산 나트륨 또는 칼륨 또는 탄산 수소 나트륨고 같은 알칼리 금속 탄산염이 포함된다. 특히 바람직하게는, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이 사용된다.
또한, 각 반응 단계에 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 t-부탄올과 같은 알콜이다. t-부탄올이 바람직하다.
몇몇 반응 단계는 보호 기체 대기하에서 행하는 것이 필요할 수 있다.
일반적으로, 할로겐화는 상기한 염소화된 탄화수소, 또는 톨루엔, 염화메틸렌 중 하나 중에서 행하고, 톨루엔이 바람직하다.
적절한, 할로겐화제는 예를 들어, 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드(DAST) 또는 SOCl2이다.
일반적으로, 할로겐화는 -78℃ 내지 내지 +50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃의 온도범위, 특히 바람직하게는 -78℃에서 수행되며, 각 경우에 할로겐화제 및 용매의 선택에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 할로겐화는 정상 압력하에서 수행하지만, 또한 감압 또는 승압에서 행하는 것도 가능하다.
화학식 (2)의 화합물은 신규하며, 하기 화학식 (3)의 화합물을 하기 화학식(4)의 알데히드 및 하기 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식(6)의 화합물을 제조하고, 마지막 단계에서 알콕시카르보닐기(R17)을 환원/산호 순서로 알데히드기로 전환시키는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서, A 및 E는 상기한 바와 같고, R17은 C1-C4-알콕시카르보닐을 나타내며, 카르보닐기를 포함하는 R18및 R19는 상기한 R1및 R2의 의미의 범위를 포함한다.
산화에 적절한 용매는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르, 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유분획과 같은 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로메탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로게노히드로카본, 또는 에틸 아세테이트, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이다. 또한, 상기한 용매의 혼합물을 사용하는 것은 가능하다. 염화 메틸렌이 바람직하다.
적절한 산화제는 예를 들어, 삼산화 황-피리딘 착물, 세륨(IV) 암모늄 니트레이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 사산화 오스뮴 및 이산화 망간이다. 삼산화 황-피리딘 착물이 바람직하다.
산화제는 화학식 (4)의 화합물 1몰에 대해 1몰 내지 10몰, 바람직하게는 2몰 내지 5몰의 양으로 사용한다.
일반적으로, 산화는 -50℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수행한다.
일반적으로, 산화는 정상 압력하에서 수행한다. 그러나, 감압 또는 승압에서 행하는 것도 또한 가능하다.
화학식 (3),(4) 및 (5)의 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나 또는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (6)의 화합물은 신규하며 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 예측불가능한 약물학적 작용 스펙트럼을 갖는다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은선행 기술과 비교하여 월등한 유용한 약물학적 특성을 갖고, 특히 이들은 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CEPT)의 극히 효과적인 억제제이고, 역 콜레스테롤 전달을 자극한다. 본 발명에 따른 반응성 화합물은 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키는 동시에 혈액 중의 LDL 콜레스테롤 농도를 낮춘다. 따라서, 이들을 주요하게 고지단백질혈증, 저지단백질혈증, 이상지단백질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 합병 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료를 위해 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 물질의 약물학적 작용은 하기 시험으로 결정하였다.
CEPT 억제 시험
CEPT의 수득
CEPT는 차등 원심 분리법 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제된 형태로 사람 혈장으로부터 얻고, 시험용으로 사용하였다. 이 목적을 위해, 사람 혈장을 NaBr을 사용하여 ㎖당 1.21g의 밀도까지 조정하고, 50,000rpm으로 4℃에서 18시간 동안 원심분리하였다. 저부 분획 (d＞1.21g/㎖)를 세파덱스 페닐-세파로스 4B(등록상표 Sephadex phenyl-sepharose 4B, Pharmacia) 칼럼에 걸고, 0.15 M NaCl/0.001M의 트리스 HCl (pH 7.4)로 세척한 다음, 증류수로 용출시킨다.
CEPT-활성 분획을 모으고, 50mM의 나트륨 아세테이트(pH 4.5)에 대해 투석시키고, CM-세파로스(등록상표 sepharose, Pharmacia) 칼럼에 건다. 이어서, 칼럼을 선형 농도 (0-1 M의 NaCl)을 사용하여 용출시킨다. 모아진 CEPT 분획을 10mM의 트리스 HCl (pH 7.4)에 대해 투석시킨 다음, 모노 Q(등록상표 Mono Q) 칼럼(Pharmacia) 상의 크로마토그래피로 추가로 정제하였다.
방사성 동위 원소 라벨링된 HDL의 수득
사람의 새로운 EDTA 혈장 50㎖ NaBr을 사용하여 1.12의 밀도까지 조정하고, Ty 65 회전기에서 50,000rpm으로 4℃에서 18시간 동안 원심 분리하였다. 상부 상을 사용하여 저온 LDL을 수득하였다. 하층 상을 PDB 완충제(10mM의 트리스 HCL(pH 7.4), 0.15 mM의 NaCl, 1mM EDTA, 0.02%의 NaN3)3×4ℓ에 대해 투석시켰다. 이어서3H-콜레스테롤 (Dupont NET-725; 에탄올 중에 용해된 1 μC㎕) 20㎕를 보유액 부피 10㎖당 가하고, 혼합물 N2하에 37℃에서 72시간 동안 반응시켰다.
이어서, 혼합물을 NaBr을 사용하여 1.12의 밀도까지 조정하고, Ty 65 회전기에서 50,000rpm으로 20℃에서 18시간 동안 원심분리하였다. 상부 상을 회수하고, 지질단백질 분획을 농도 원심 분리로 정제한다. 이 목적을 위해, 분리된, 라벨된 지질단백질 분획을 NaBr을 사용하여 밀도 1.26까지 조정하였다. 이 용액 각 4㎖를 원심분리기 관 (SW 40회전기)에서 밀도 1.21의 용액 4㎖및 밀도 1.063의 용액(PDB 완충액 및 NaBr으로부터 밀도 용액) 4.5㎖의 층으로 덮은 다음, SW 40회전기에서 38,000rpm 으로 20℃에서 24시간동안 원심분리하였다. 밀도 1.063 및 1.21 사이에 놓여 있고 라벨링된 DL을 함유하는 중간층을 PDB 완충액 3×100 부피에 대해 4℃에서 투석시킨다.
보유액은 방사성 동위원소 라벨링된3H-CE-HDL을 함유하고, 이를 시험용으로 사용하고, ㎖당 약 5×106cpm 까지 조정한다.
CEPT 시험
CEPT 활성을 시험하기 위해, 사람 HD 지단백질에서 비오틴화된 LD 지질단백질로의3H-콜레스테롤 에스테르의 전달을 측정하였다.
반응을 스트랩타비딘-SPA (등록상표) 비드(Amersham)을 가하여 종결시키고, 전달된 방사능을 액체 신틸레이션 카운터에서 직접 결정하였다.
시험 혼합물 중에서, HDL-3H-콜레스테롤 에스테르 (∼50,000cpm) 10㎕를 CEPT(lwg/ml)10㎕ 및 시험되는 물질의 용액(10%의 DMSO/1%의 RAS 중에 용해됨) 3㎕와 함께 50mM의 헤페스/0.15 M의 NaCl/0.1%의 소혈청 알부민/0.05%의 NaN3 (pH 7.4)중에서 비오틴-LDL (Amersham) 10㎕와 함께 37℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 이어서, SPA-스텝타비딘 비드 용액(TRKQ 7005) 200㎕을 가하고, 혼합물을 흔들면서 1시간 동안 추가로 반응시킨 다음, 신틸레이션 카운터로 측정한다. 대조로, 완충제 10㎕, 4℃에서 CEPT 10㎕ 및 37℃에서 CEPT 10㎕로의 대응 배양물을 사용한다. 37℃에서 CEPT로 대조혼합물 중으로 전달된 활성을 100%의 전달로 평가된다. 이 전달이 반으로 감소되는 물질 농도를 IC50값으로 나타낸다.
하기 표 1에서, IC50값 (물/ℓ)를 CEPT 억제제에 대해 나타낸다.
[표 1]
본 발명에 따른 화합물의 탈체 활성
사육된 시리안 골든(Syrian Golden) 햄스터를 24시간 동안 금식시킨 후 마취시켰다. (아트로핀 0.8 ㎎/㎏, 케타베드(등록상표 Ketavet) 0.8 ㎎/㎏, 30분 후 넴부탈 50㎎/㎏), 이어서, 경부 정맥을 노출시키고 캐뉼라를 삽입한다. 시험 물질을 적절한 용매(대개 Adalat placebo 용액: 글리세롤 60g H2O 100 ㎖, PEG-400 잔량 1000㎖) 중에 용해시키고, 경부 정맥에 삽입된 PE 카테테르를 통하여 동물에게 투여한다. 대조 동물에게 시험 물질이 없는 동일한 부피의 용매를 주입한다. 이어서, 정맥을 묶고, 상처를 봉한다. 또한, 시험 물질의 투여는 DMSO 중에 용해시키고 위관에 의해 0.5%의 타일로스(Tylose) 중에 현탁시킨 물질을 경구 투여시킴으로써 행한다. 대조 동물에게 시험 물질이 없는 동일한 부피의 용매를 주입한다.
다양한 시간 후 (투여 후 24시간 이하) 혈액 (약 250㎖)를 안와 뒤의 정맥망을 펀치시켜 동물로부터 취한다. 응고를 4℃에서 하룻밤 배양시켜 종결시킨 다음, 원심 분리를 10분 동안 6000×g에서 수행한다. 얻어진 혈청에서, CETP 활성을 개질된 CETP 시험에 의해 결정한다. 상기한 CETP 시험에서와 같이, HD 지단백질에서 비오틴화된 LD 지질단백질로의3H-콜레스테롤 에스테르의 전달을 측정한다.
반응을 스트렙타비딘-SPA (등록상표) 비드 (Amersham)을 가하여 종결시키고 전달된 방사능을 액체 신틸레이션 카운터에서 직접 결정하였다.
시험 혼합물을 "CEPT 시험"에 기술된 바와 같이 행한다. 혈청의 시험의 경우, CEPT 10㎕만을 대응 혈청 시료 10 ㎕ 로 대체한다. 대조로, 비처리된 동물의 혈청의 대응 배양물을 사용한다.
대조 혈청으로 대조 혼합물 중으로 전달된 활성을 100%의 전달로 평가한다. 이 전달이 반으로 감소되는 물질 농도를 ED50값으로 나타낸다.
[표 2]
본 발명에 따른 화합물에 생체내 활성
실험에서 지질단백질 및 트리그리세라이드에 대한 경구 작용을 측정하기 위한 실험에서 DMSO 중에 용해된 시험 물질 및 위관에 의해 현탁된 0.5%의 타일로스를 사육한 시리안 골든 햄스터에게 경구 투여한다. CEPT 활성을 결정하기 위해, 혈액(약 250㎕)를 실험 시작 전 안와 뒤를 펀치시켜 취한다. 이어서, 시험 물질을 위관에 의해 경구 투여한다. 대조 동물에게 시험물질 없이 동일한 부피의 용매를 주입한다. 이어서, 먹이 공급을 동물로부터 제거하고 혈액을 다양한 시간(물질 투여 24시간 이하)에 안와 뒤의 정맥망을 펀치시켜 취한다.
응고를 4℃에서 하룻밤 배양시켜 종결시킨 다음 6000xg에서 원심분리를 10분 동안 수행하였다. 얻어진 혈청에서, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 함량을 개질된 시판용 효소 시험(콜레스테롤 효소 14366 Merck, 트리글리세라이드 14364 Merck)의 보조로 결정한다. 혈청을 생리 식염수 용액을 사용하여 적절하게 희석시킨다.
혈청 희석액 100㎕를 96-홀 판에서 시험 물질 100㎕와 혼합시키고 실온에서 10분 동안 배양시킨다. 이어서, 광학 밀도를 자동 판 기록 장치를 사용하여 파장 492nm에서 결정한다. 시료에 함유된 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 농도를 평행하게 측정된 표준곡선의 보조로 결정한다.
HDL 톨레스테롤의 함량의 결정은 시약 혼합물 (Sigma 352-4 HDL 콜레스테롤 시약)에 의해 ApoB 함유 지질 단백질의 침전 후 제조자의 지시에 따라 행한다.
[표 3]
유전자 전환 hCETP 생쥐의 생체내 활성
사육한 유전자 전환 생쥐(Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301)에게 먹이 공급으로 시험되는 물질을 투여하였다.
실험 시작전, 혈액을 쥐로부터 안와 뒤에서 취하여 혈청 중의 콜레스티롤 및 트리글리세라이드를 결정하였다. 혈청을 4℃에서 하룻밤 배양하고, 후속적으로 6000×g에서 원심 분리시켜 햄스터에 대해 상기한 바와 같이 얻었다. 1주일 후, 혈액을 쥐로부터 다시 취하여 지질단백질 및 트리글리세라이드를 측정하였다. 측정된 변수의 변화는 출발 값과 비교하여 퍼센트 변화로 나타내었다.
[표 4]
추가로, 본 발명은 화학식 (1)의 비시클릭 융합 피리딘과 가족성 고단백질혈증, 비만(지방과다증) 및 당뇨증의 치료를 위한 글루코시다제 및(또는) 아밀라제 억제제의 배합에 관한 것이다. 본 발명에 명세서에서 글루코시다제 및(또는) 아밀라제 억제제는 예를 들어, 아카르보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, MDL-25637, 카미글리보스 (M이-73945), 텐다미스테이트, AI-3688, 트레스타틴, 파라디미신-Q 및 살보스타틴이다.
아크르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 또는 보글리보스와 상기한 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물의 배합이 바람직하다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 합병 고지방혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세라이드혈증을 치료하는데 콜레스테롤 감소 바스타틴 또는 ApoB 감소 성분과 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기한 배합은 관상 동맥 심장병의 1차 또는 2차 예방을 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 명세서의 바스타틴은 예를 들어, 로바스타틴, 삼바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 세리바스타틴이다. ApoB 감소제는 예를 들어, MTP 억제제이다.
상기한 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 중 하나와 세라바스타틴 또는 ApoB 억제제의 배합이 바람직하다.
신규의 활성 화합물은 불활성, 비독성, 제약상 적절한 부형제 또는 용매를 사용하여 정제, 피복된 정제, 환약, 그래뉼, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액과 같은 통상의 제형으로 공지된 방법으로 전환시킬수 있다. 이 경우에서, 치료상 활성 화합물은 총 혼합물의 대략 0.5 내지 90중량%의 농도, 즉 지시된 투여 범위를 성취하기 위해 적절한 양으로 각 경우에 존재해야 힌다.
제형은 예를 들어, 활성 화합물을 용매 및(또는) 부형제와 적당하다면, 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 양을 늘림으로써 제조하고, 예를 들어, 물을 희석제로 사용하는 경우 임의로 보조 용매로 유기 용매를 사용하는 것은 가능하다.
투여는 통상의 방법, 정맥, 비경구, 설하 또는 경구, 바람직하게는 경구로 일어난다.
비경구 투여의 경우에서, 활성 화합물의 용액은 적절한 액체 부형제 물질을 사용하여 이용할 수 있다.
일반적으로, 정맥 투여의 경우에서 효과적인 결과를 성취하기 위해 체중 kg 대략 0.001 내지 1mg, 바람직하게 대략 0.01 내지 0.5mg의 양으로 투여하는 것이 유리하다는 것이 밝혀졌고, 경구 투여의 경우에서 투여량은 체중 kg 대략 0.01 내지 20mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다.
그럼에도 불구하고 적당하다면, 의약에 대해 각 행동에서 체중 또는 투여 경로의 형태에 따라 주로 그의 제형의 방법 및 투여가 일어나는 시간 또는 간격을 상기한 양으로부터 유도하는 것이 필요하다. 따라서, 다른 경우에서, 상기한 최상 한계가 초과되어야 하는 반면, 몇몇 경우에서는 상기한 최소량 보다 더 작게 조절하는 것이 충분할 수 있다. 비교적 다량의 투여의 경우에서, 1일에 걸쳐 몇 번의 각 투여량으로 이들을 나누는 것이 타당할 것이다.
사용된 약자:
C = 시클로헥산
EA = 에틸아세테이트
PE = 석유 에테르
THF = 테트라히드로푸란
출발화합물
[실시예 1]
메틸 7,8-디클로로-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소프로필-5-옥소-5H-인데노[1,2-b]피리딘-3-카르복실레이트
5,6-디클로로-1,3-인단디온 44g(204 밀리몰), 메틸 3-아미노-4-메틸-2-펜테노에이트 29.2g (204 밀리몰) 및 p-플루오로벤잘데히드 25.3g (204 밀리몰)을 톨루엔 300ml중에 용해시키고, 혼합물을 가열하여 물 분별기중에서 18시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 여과하고 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 시클로헥산:에틸아세테이트 9:1을 사용하여 실리카 겔 (0.04-0.063mm) 1.2kg 상에서 용출시켰다.
수율 : 1.45g(이론치의 16%)
Rf= 0.37(C/EA 9:1)
[실시예 2]
7,8-디클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소프로필-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-올
실시예 1의 화합물 7.4g (16.7 밀리몰)을 무수 톨루엔 155ml 중에서 아르곤하에 용액시키고, 톨루엔(66.6 밀리몰) 중의 1몰의 디이소부틸알루미늄 히드로라이드 용액 66.6ml를 -70℃에서 적가하였다. -70℃에서 30분 ald -60℃에서 30분 동안 교반시킨후, 메탄올 15.6ml을 서서히 적가하고 냉각조를 제거하였다. 후속으로, 혼합물을 톨루엔 100ml로 희석시키고 20% 농도의 소듐 포타슘 타르트레이트 용액 900ml를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 유기 및 수상을 분리한 후, 수상을 톨루엔으로 재추출하고, 합한 유기상을 염화 나트륨 포화 용액을 세척한 다음, 황산 나트륨 상에 건조시켰다. 유기상으로부터 농축된 조 생성물을 C/EA 8:2를 사용하여 실리카 겔 (0.04-0.063mm) 600g상에서 용출시켰다.
수율 : 4.47g(이론치의 64%)
Rf= 0.12(C/EA 8:2)
[실시예 3]
7,8-디클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5-옥소-5H-인데노[1,2-b]피리딘-3-카르발데히드
피리디늄 클로로크로메이트 6.8g(30밀리몰) 및 알루미나 3.2g(30밀리몰)의 혼합물을 염화 메틸렌 140ml 중의 실시예 2의 화합물 2.1g(5밀리몰)의 용액에 실온에서 가하였다. 1.5시간 후, 약간의 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 실리카 겔 280g을 통하여 여과하고 고체를 염화 메틸렌 약 2000ml로 세척하였다. 합한 여액을 농축시키고 고진공하에서 건조시켰다.
수율 : 1.8g(이론치의 87%)
Rf= 0.45(C/EA 8:2)
[제조 실시예]
[실시예 1]
7,8-디클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-[히드록시-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-인데노[1,2-b]피리딘-5-온
1)그리나드 시약의 제조
THF 100ml를 마그네슘 537mg(22.4밀리몰)에 아르곤하에서 가하고, 디브로모메탄 몇 방울을 가하고 혼합물을 가열하여 환류시켰다. THF 20ml 중에 용해된 p-브로모벤조트리플루오라이드 3.47g (15.6밀리몰)을 환류하는 현탁액에 서서히 적가하였다. 2시간 후, 실온 까지 냉각시켰다.
2)실시예 2의 물질에 그리나드 시약의 첨가
1)에서 합성된 그리나드 용액을 THF 50ml 중의 실시예 3의 화합물 2.18g(5.2밀리몰)의 용액에 -20℃에서 가하였다. 30분 후, 염화 암모늄 포화 용액 50ml을 가하고 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이를 물 및 톨루엔으로 희석시키고, 상을 분리하고, 수상을 톨루엔으로 재추출하고, 합한 유기상을 염환트륨 포화 용액으로 세척하고, 최종적으로 유기상을 황산 나트륨 상에 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 C/EA 9:1을 사용하여 실리카 겔 (0.04-0.063mm) 600g상에서 용출시켰다. 용출액을 결정화시켰다.
수율 : 2.6g(이론치의 89%)
Rf= 0.37(C/EA 8:2)
[실시예 2]
7,8-디클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-인데노[1,2-b]피리딘-5-온
실시예 1의 화합물 260mg(0.46밀리몰)을 아르곤 대기하에 염화 메틸렌 10ml 중에 용해시키고, 염화 메틸렌 1ml 중의 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 0.06ml를 -70℃에서 적가하였다. 이 온도에서 10분후, 탄산수소나트륨 포화용액 6ml를 가하고 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이를 C/EA 95:5를 사용하여 실리카 겔 (0.04-0.063mm) 20g 상에서 용출시켰다.
수율 : 184g(이론치의 71%)
Rf= 0.43(C/EA 9:1)
[실시예 3]
7,8-디클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-이소프로필-5H-인데노[1,2-b]피리딘-5-올
나트륨 보로히드라이드 16mg(0.4밀리몰)을 0℃에서 메탄올 10ml중의 실시예 2의 화합물 122mg(0.2밀리몰)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이를 염화 암모늄 포화 용액으로 처리하고 톨루엔으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 C/EA 97:3을 사용하여 실리카 겔 (0.04-0.063mm) 상에서 용출시켰다.
수율 : 119mg(이론치의 97%)
Rf= 0.17(C/EA 9:1)
부분 입체이성질체의 분리:
제조 HPLC (250mm × 25mm, RP18, 7㎛; 유동속도 6ml/분 아세토니트릴/물 8:2)에 의함.
실시예 6의 화합물 110mg을 2호 l주입으로 칼럼에 의해 분리하였다.
수율 : 부분입체 이성질체 A 56mg, 부분입체 이성질체 B 41mg
Rf= 0.17(C/EA 9:1)
표 5에 나타난 화합물을 실시예 1-3의 과정과 유사하게 제조하였다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 선행 기술과 비교하여 월등한 유용한 약물학적 특성을 갖고, 특히 이들은 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CEPT)의 극히 효과적인 억제제이고, 역 콜레스테롤 전달을 자극한다. 본 발명에 따른 반응성 화합물은 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키는 동시에 혈액 중의 LDL 콜레스테롤 농도를 낮춘다. 따라서, 이들을 주요하게 고지단백질혈증, 저지단백질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 합병 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료를 위해 사용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(1)의 비시클릭 융합 피리딘, 그의 염 및 그의 N-옥시드.
    상기 식에서, A는 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 또는 각각 탄소 원자 7개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시, 또는 화학식-NR3R4(식중 R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 페닐 또는 탄소수 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)의 기에 의하여 동일하거나 상이한 방식으로서 5회 이하까지 임의로 치환된 탄소 원자 6개 내지 10개를 갖는 아릴을 나타내고, D는 화학식
    식중, R5및 R6은 각각 독립적으로 탄소수 3 내지 8개를 갖는 시클로알킬, 또는 탄소 원자 6개 내지 10개를 갖는 아릴, 또는 S, N, 및(또는) O로 구성되는 군으로부터의 헤테로원자 3개 이하를 갖는, 5- 내지 7-원의 방향족, 임의로 벤조-융합된 헤테로환인데, 이들 각각은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 또는 각각 탄소원자 6 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 부분적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로 메틸, 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 5회 이하까지 임의로 치환되거나 또는 환들은 화학식 NR9R10(식중 R9및 R10은 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 기에 의해 치환되고, T는 각각 히드록실에 의해 2회 이하까지 임의로 치환되는, 각각 탄소 원자 10개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고, R7은 수소 또는 할로겐을 나타내며, R8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 화학식 NR11R12(식중 R11및 R12은 동일하거나 상이하며, 상기한 R3및 R4의 의미를 가짐)의 라디칼을 나타내거나 또는 R7및 R8은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)의 라디칼을 나타내며, E는 탄소 원자 3 내지 8개를 갖는 시클로알킬을 나타내거나 또는 탄소 원자 3 내지 8개를 갖는 시클로알킬 또는 히드록실에 의해 임의로 치환되는, 탄소 원자 8개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1및 R2는 페닐 고리가 융합되어 있고 카르보닐기 또는 화학식
    또는 -OR13(식 중, a는 수 1,2 또는 3을 나타내고, R13은 수소, 탄소 원자 6 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR14R15R16(식 중, R14R15및 R16은 동일하거나 상이하며, 탄소 원자 6 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄)의 라디카을 나타냄)의 기에 의해 치환되어야 하는, 탄소 원자 8개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬을 함께 형성하고, 여기서 두 고리계는 할로겐, 카르복실 또는 각각 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 또는 각각 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 알콕시에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환된, 나프틸 또는 페닐을 나타내고, D는 화학식
    (식중, R5및 R6은 각각 독립적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 나프틸, 페닐, 퀴놀린 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 테트라히드로나프탈레닐을 나타내는데, 이들은 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 카르복실, 또는 각각 탄소원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 부분적으로 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환되고, T는 각각 히드록실에 의해 2회 이하까지 임의로 치환되는, 각각 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내며, R7은 수소, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타내며, R7및 R8은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)의 라디칼을 나타내며, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸,또는 히드록시기에 의해 임의로 치환되는 탄소 원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1및 R2는 페닐 고리가 융합되어 있고 카르보닐기 또는 화학식
    또는 -OR13(식 중, a는 수 1,2 또는 3을 나타내고, R13은 수소, 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR14R15R16(식 중, R14R15및 R16은 동일하거나 상이하며, 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄)의 라디카을 나타내고, 여기서 두 고리계는 불소, 염소, 브롬 또는 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환되는, 비시클린 융합 피리딘, 그의 염 및 그의 N-옥시드
  3. 제1항에 있어서, A가 불소, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내고, D는 화학식
    (식중, R5및 R6은 각각 독립적으로 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 퀴놀린 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 테트라히드로나프탈레닐을 나타내는데, 이들은 각각 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 불소, 염소, 브롬, 히드록실, 카르복실, 또는 각각 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 부분적으로 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 2회 이하까지 임의로 치환되고, T는 각각 히드록실에 의해 2회 이하까지 임의로 치환되는, 각각 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내며, R7은 수소, 불소를 나타내고, R8은 수소, 불소, 염소, 브롬, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시 또는 메톡시를 나타내거나 또는 R7및 R8은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)의 라디칼을 나타내며, E는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸을 나타내거나, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헷실에 의해 임의로 치환되는, 탄소 원자 5개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, R1및 R2는 페닐 고리가 융합되어 있고 카르보닐기 또는 화학식
    또는 -OR13(식 중, a는 수 1,2 또는 3을 나타내고, R3은 수소, 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -SiR14R15R16(식 중, R14R15및 R16은 동일하거나 상이하며, 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄)의 라디카을 나타내고, 여기서 두 고리계는 불소, 염소 각각 탄소 원자 4개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 동일하거나 상이한 방식으로 3회 이하까지 임의로 치환되는, 비시클린 융합 피리딘, 그의 염 및 그의 N-옥시드.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 의약으로서 비시클릭 융합 피리딘.
  5. 하기 화학식 (2)의 화합물에서, 먼저 유기 금속 시약으로 치환체 D를 그리나드(Grignard) 또는 비티히(Witting) 반응에 따라 불활성 용매 중에서 도입하고, 적당한 경우, A, E 및(또는) R1및 R2하에 언급된 치환체를 통상의 방법에 따라 변형시키거나 도입하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 3항에 따른 비시클릭 융합 피리딘의 제조 방법.
    상기 식에서, A, E , R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제3항에 따른 하나 이상의 비시클릭 융합 피리딘을 함유하는 의약.
  7. 제7항에 있어서, 동맥경화증의 치료를 위한 의약.
  8. 제7항에 있어서, 동맥경화증의 치료를 위한 의약.
  9. 의약의 생산을 위한 제1항 내지 제3항에 따른 비시클릭 융합 피리딘의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 동맥경화증의 치료를 위한 의약의 생산을 위한 용도.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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