HRP970331A2 - Pyridine fused to a bicyclic ring - Google Patents
Pyridine fused to a bicyclic ringInfo
- Publication number
- HRP970331A2 HRP970331A2 HR19627430.3A HRP970331A HRP970331A2 HR P970331 A2 HRP970331 A2 HR P970331A2 HR P970331 A HRP970331 A HR P970331A HR P970331 A2 HRP970331 A2 HR P970331A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- chain
- carbon atoms
- straight
- substituted
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- -1 tetrahydronaphthalenyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011651 chromium Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 16
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]piperidine-3,4,5-triol;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N 0.000 description 1
- VCIPQQCYKMORDY-KBYFLBCBSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]piperidine-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@@H]1CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCIPQQCYKMORDY-KBYFLBCBSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QJLPWVUZFKETMK-LLVKDONJSA-N (5r)-1,5,7,9,11,14-hexahydroxy-3-methyl-8,13-dioxo-5,6-dihydrobenzo[a]tetracene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=C(O)C=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C[C@@H](O)C(C=C(C(=C3O)C(O)=O)C)=C3C1=C2O QJLPWVUZFKETMK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJDPMXHMLDKKK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloroindene-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)CC2=O DMJDPMXHMLDKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQZCSALVZRRBN-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-(2-fluorophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylindeno[1,2-b]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C(C(C)C)=NC=2C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C(=O)C=2C=1C1=CC=CC=C1F FBQZCSALVZRRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGQPAXMRYDVIM-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-(4-fluorophenyl)-3-(hydroxymethyl)-2-propan-2-yl-5h-indeno[1,2-b]pyridin-5-ol Chemical compound OCC=1C(C(C)C)=NC=2C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C(O)C=2C=1C1=CC=C(F)C=C1 AVGQPAXMRYDVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESUREDLUKLYKJ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-(4-fluorophenyl)-3-[fluoro-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-propan-2-yl-5h-indeno[1,2-b]pyridin-5-ol Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(F)C=1C(C(C)C)=NC=2C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C(O)C=2C=1C1=CC=C(F)C=C1 VESUREDLUKLYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOBPDFDCJUHFI-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-(4-fluorophenyl)-3-[fluoro-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-propan-2-ylindeno[1,2-b]pyridin-5-one Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(F)C=1C(C(C)C)=NC=2C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C(=O)C=2C=1C1=CC=C(F)C=C1 HNOBPDFDCJUHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXHDYLBAORYAQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-(4-fluorophenyl)-3-[hydroxy-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-propan-2-ylindeno[1,2-b]pyridin-5-one Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(O)C=1C(C(C)C)=NC=2C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C(=O)C=2C=1C1=CC=C(F)C=C1 ATXHDYLBAORYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122816 Amylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- AMMUELMHFFPZTO-UHFFFAOYSA-N C(C)C(CCC[N-]CCCC(CC)(CC)CC)(CC)CC.[Li+] Chemical compound C(C)C(CCC[N-]CCCC(CC)(CC)CC)(CC)CC.[Li+] AMMUELMHFFPZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCIPQQCYKMORDY-UHFFFAOYSA-N MDL 25637 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)NC1COC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 VCIPQQCYKMORDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLPWVUZFKETMK-UHFFFAOYSA-N Pradimicin Q Natural products O=C1C2=C(O)C=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1CC(O)C(C=C(C(=C3O)C(O)=O)C)=C3C1=C2O QJLPWVUZFKETMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- OCTNNXHKAOLDJL-BMGYQPLYSA-N Salbostatin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC[C@@H]1N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1 OCTNNXHKAOLDJL-BMGYQPLYSA-N 0.000 description 1
- OCTNNXHKAOLDJL-UHFFFAOYSA-N Salbostatin Natural products OC1C(O)C(CO)OCC1NC1C(O)C(O)C(O)C(CO)=C1 OCTNNXHKAOLDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186167 Trestatin Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 description 1
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- COAIBTZEXXESAS-TZSLYBJXSA-N adiposin Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1 COAIBTZEXXESAS-TZSLYBJXSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950001261 camiglibose Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- FMUJIJVVYZXXIU-UHFFFAOYSA-N lithium;trifluoromethylbenzene Chemical compound [Li+].FC(F)(F)C1=CC=[C-]C=C1 FMUJIJVVYZXXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QBZUNIPJVKAQQC-XQRVVYSFSA-N methyl (z)-3-amino-4-methylpent-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(/N)C(C)C QBZUNIPJVKAQQC-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- LXENPZUQYDSBJW-UHFFFAOYSA-N methyl 7,8-dichloro-4-(4-fluorophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylindeno[1,2-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C2C3=CC(Cl)=C(Cl)C=C3C(=O)C2=C1C1=CC=C(F)C=C1 LXENPZUQYDSBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950001790 tendamistat Drugs 0.000 description 1
- 108010037401 tendamistate Proteins 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N trilithium borate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]B([O-])[O-] RIUWBIIVUYSTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGAUJFNZKFHHGA-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].FC(F)(F)C1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GGAUJFNZKFHHGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIKXLKXABVUSMH-UHFFFAOYSA-N trizinc;diborate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] BIKXLKXABVUSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na biciklički kondenzirane piridine, postupke njihove priprave i njihovu primjenu kao lijekova.
Iz US 5 169 857 poznati su 7-(polisupstituirani piridil)-6-heptenoati za obradbu arterioskleroze, lipoproteinemije i hiperlipoproteinemije. Osim toga, u publikaciji EP 325 130 A2 opisana je priprava 7-(4-aril-3-piridil)-3,5-dihidroksi-6-heptenoata. Nadalje je spoj 3-benzoil-2-metil-4-fenil-indeno<1,2-b>piridin-5-on poznat iz publikacije J. Chem. Soc. 1949, 2134, 2137.
Predloženi izum odnosi se na heterociklički kondenzirane piridine općenite formule (I),
[image]
u kojoj
A označuje aril sa 6 do 10 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran do peterostruko, isto ili različito halogenom, hidroksi, trifluormetilom, nitro, trifluormetoksi ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom, acilom, hidroksialkilom ili alkoksi, svakim s do 7 ugljikovih atoma, ili skupinom formule -NR3R4, gdje su
R3 i R4 isti ili različiti i znače vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma,
D znači ostatak formule
[image]
gdje
R5 i R8 međusobno nezavisno znače cikloalkil s 3 do 8 ugljikovih atoma, ili aril sa 6 do 10 ugljikovih atoma, ili
5- do 7-člani aromatski, u danom slučaju benzokondenzirani heteroprsten s do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, koji u danom slučaju može biti supstituiran do peterostruko, isto ili različito, trifluormetilom, trifluormetoksi, halogenom, hidroksilom, karboksilom, ravnolančanim ili razgranatim alkilom, acilom, alkoksi ili alkoksikarbonilom, svakim s do 6 ugljikovih atoma, ili fenilom, fenoksi ili tiofenilom, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani halogenom, trifluormetilom ili trifluormetoksi, ili prstenove u danom slučaju supstituirane skupinom -NR9R10, u kojoj su
R9 i R10 isti ili različiti i imaju gore navedena značenja za R3 i R4,
T označuje ravnolančani ili razgranati alkilenski ili alkenilni lanac, svaki s do 10 ugljikovih atoma, koji su u danom slučaju supstituirani do dvostruko hidroksilom,
R7 označuje vodik ili halogen, a
R8 označuje vodik, halogen, azido, trifluormetil, hidroksi, trifluormetoksi, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 5 ugljikovih atoma ili ostatak formule -NR11R12, gdje su
R11 i R12 isti ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R3 i R4, ili
R7 i R8 zajedno s ugljikovim atomom tvore karbonilnu skupinu,
E označuje cikloalkil s 3 do 8 ugljikovih atoma, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran cikloalkilom s 3 do 8 ugljikovih atoma ili hidroksilom,
R1 i R2 zajedno tvore ravnolančani ili razgranati alkilni lanac s do 8 ugljikovih atoma, na koji je aneliran fenilni prsten, a koji moraju biti supstituirani karbonilnom slupinom ili skupinom formule
[image] a broj 1.2 ili 3, i
R13 vodik, ravnolančani ili razgranati alkil, acil ili alkoksikarbonil, svaki s do 6 ugljikovih atoma, ili ostatak formule -SiR14R15R16, gdje su
R14, R15 i R16 isti ili različiti, i znače fenil, ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma,
i pri čemu oba prstenska sustava mogu u danom slučaju biti supstituirana do 3-struko, isto ili različito, halogenom, karboksilom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom, alkoksi ili alkoksikarbonil om, svakim s do 6 ugljikovih atoma,
te njihove soli i N-oksidi, uz iznimku spoja 3-benzoil-2-metil-4-fenil-indeno<1,2-b>piridin-5-ona.
Biciklički supstituirani piridini mogu se pojaviti i u obliku njihovih soli. Općenito treba ovdje navesti soli s organskim ili s anorganskim bazama ili kiselinama.
U okviru izuma u prednosti su fiziološki prikladne soli. Fiziološki prikladne soli spojeva prema izumu mogu biti soli tvari prema izumu s mineralnim kiselinama, karboksilnim kiselinama ili sulfonskim kiselinama. Posebice su u prednosti primjerice soli s klorovodičnom kiselinom, bromovodičnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, toluolsulfonskom kiselinom, benzolsulfonskom kiselinom, naftalindisulfonskom kiselinom, octenom kiselinom, propionskom kiselinom, mliječnom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, maleinskom kiselinom ili benzojevom kiselinom.
Fiziološki prikladne soli mogu također biti metalne ili amonijeve soli spojeva prema izumu, koje imaju slobodnu karboksilnu skupinu. Posebice su u prednosti primjerice natrijeve, kalijeve, magnezijeve ili kalcijeve soli, kao i amonijeve soli izvedene iz amonijaka ili iz organskih amina, kao što je primjerice etilamin, di-odnosno trietilamin, di- odnosno trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetilamino-etanol, arginin, lizin, etilendiamin ili 2-feniletilamin.
Spojevi prema izumu mogu postojati u stereoizomernim oblicima, koji se bilo ponašaju kao predmet i slika u ogledalu (enantiomeri), ili se ne ponašaju kao predmet i slika u ogledalu (dijastereomeri). Izum se odnosi kako na enantiomere i dijastereomere, tako i na njihove smjese. Te smjese enantiomera i dijastereomera mogu se poznatim načinima odijeliti u stereoizomerne jedinične sastojke.
Heteroprsten, u danom slučaju benzokondenzirani, označuje u okviru izuma općenito neki zasićeni ili nezasićeni 5- do 7-člani, ponajprije 5- do 6-člani hetero-prsten, koji može sadržavati do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O. Mogu se primjerice navesti: indolil, izokinolil, kinolil, benzo[b]tiofenil, benzo[b]furil, piridil, tienil, furil, pirolil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, morfolinil ili pipendil. U prednosti su kinolil, furil, piridil i tienil.
U prednosti su spojevi općenite formule (I), u kojoj
A označuje naftil ili fenil, koji je u danom slučaju supstituiran do trostruko, isto ili različito fluorom, klorom, bromom, hidroksi, trifluormetilom, trifluormetoksi nitro ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom, ili alkoksi, svakim s do 6 ugljikovih atoma,
D znači ostatak formule
[image]
R5 i R6 međusobno nezavisno znače ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, ili naftil, fenil, piridil, kinolil, indolil, benztiazolil ili tetrahidronaftalinil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani do trostruko, isto ili različito, trifluormetilom, trifluormetoksi, fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, karboksilom, ravnolančanim ili razgranatim alkilom, acilom, alkoksi ili alkoksikarbonilom, svakim s do 5 ugljikovih atoma, ili fenilom, fenoksi ili tiofenilom, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom ili trifluormetoksi,
T označuje ravnolančani ili razgranati alkilen ili alkenil svaki s do 6 ugljikovih atoma, koji su u danom slučaju supstituirani do dvostruko hidroksilom,
R7 označuje vodik, fluor, klor ili brom, a
R8 označuje vodik, fluor, klor, brom, azido, trifluormetil, hidroksi, trifluormetoksi, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili
R7 i R8 zajedno s ugljikovim atomom tvore karbonilnu skupinu,
E označuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran ciklopropilom, ciklobutilom, ciklopentilom, cikloheksilom, cikloheptilom ili hidroksilom,
R1 i R2 zajedno tvore ravnolančani ili razgranati alkilenski lanac s do 6 ugljikovih atoma, na koji je aneliran fenilni prsten, i koji moraju biti supstituirani karbonilnom skupinom ili skupinom formule
[image] a broj 1, 2 ili 3, i
R13 vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil svaki s do 5 ugljikovih atoma, ili ostatak formule -SiR14R15R18, gdje su
R14, R15 i R18 isti ili različiti, i znače fenil, ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma,
i pri čemu oba prstenska sustava mogu u danom slučaju biti supstituirana do 3-struko, isto ili različito, fluorom, klorom, bromom, ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksikarbonilom, svakim s do 5 ugljikovih atoma,
te njihove soli i N-oksidi, uz iznimku spoja 3-benzoil-2-metil-4-fenil-indeno<1,2-b>piridin-5-ona.
Posebice su u prednosti spojevi formule (I) u kojoj
A označuje fenil, koji je u danom slučaju supstituiran fluorom, klorom, bromom, metilom, metoksi, nitro ili trifluormetilom,
D znači ostatak formule
[image]
R5 i R6 međusobno nezavisno znače ciklopropil, fenil, piridil, kinolil, indolil, benztiazolil ili tetrahidronaftalinil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani do dvostruko, isto ili različito, trifluormetilom, trifluormetoksi, fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, karboksilom, ravnolančanim ili razgranatim alkilom, acilom, alkoksi ili alkoksikarbonilom, svakim s do 4 ugljikovih atoma, ili fenilom, fenoksi ili tiofenilom, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom ili trifluormetoksi,
T označuje ravnolančani ili razgranati alkilenski ili alkenilni lanac, svaki s do 4 ugljikovih atoma, koji su u danom slučaju supstituirani do dvostruko hidroksilom,
R7 označuje vodik ili fluor, a
R8 označuje vodik, fluor, klor, brom, azido, trifluormetil, hidroksi, trifluormetoksi, ili metoksi, ili
R7 i R8 zajedno s ugljikovim atomom tvore karbonilnu skupinu,
E označuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran ciklopentilom ili cikloheksilom,
R1 i R2 zajedno tvore ravnolančani ili razgranati alkilenski lanac s do 5 ugljikovih atoma, na koji je aneliran fenilni prsten, i koji moraju biti supstituirani karbonilnom skupinom ili skupinom formule
[image] a broj 1, 2 ili 3, i
R13 vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil, acil ili alkoksikarbonil, svaki s do 4 ugljikova atoma, ili ostatak formule -SiR14R15R18, gdje su
R14, R15 i R16 isti ili različiti, i znače ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili fenil, i pri čemu oba prstenska sustava mogu u danom slučaju biti supstituirana do 3-struko, isto ili različito, fluorom, klorom, ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom, alkoksi ili alkoksikarbonilom, svakim s do 4 ugljikova atoma,
te njihove soli i N-oksidi, uz iznimku spoja 3-benzoil-2-metil-4-fenil-indeno<1,2-b>piridin-5-ona.
Sasvim posebice su u prednosti spojevi prema izumu općenite formule (l), u kojoj
A znači fenil, koji je u danom slučaju supstituiran fluorom ili klorom,
E znači izopropil ili ciklopentil.
Osim toga izumljen je postupak za pripravu spojeva prema izumu općenite formule (I), naznačen time da se u spojeve općenite formule (II)
[image]
u kojoj A, E, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje,
najprije pomoću organometalnih reagenasa u smislu Grignardove ili Wittigove reakcije u inertnim otapalima uvede supstituent D,
i u danom slučaju se supstituenti označeni s A, E i/ili R1 i R2 mijenjaju ili uvode prema uobičajenim metodama.
Postupak prema izumu može se primjerice objasniti sljedećom formulskom shemom:
[image]
Kao otapala prikladni su eteri kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodici kao benzol, toluol, ksilol, heksan, cikloheksan ili naftne frakcije, ili halogenougljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetra-klormetan, diklonetilen, trikloretilen ili klorbenzol, ili etilacetat, ili trietilamin, piridin, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, triamid heksametilfosforne kiseline, acetonitril, aceton ili nitrometan. Također je moguće uporabiti smjese navedenih otapala. U prednosti je diklormetan.
Kao baze u pojedinačnim koracima dolaze u obzir uobičajeni jako bazični spojevi. Tu spadaju ponajprije organolitijevi spojevi, kao što je primjerice n-butillitij, sec.butillitij, tert.butillitij ili fenillitij, ili amidi kao primjerice litijev diizopropilamid, natrijev amid ili kalijev amid, ili litijev heksametilsililamid, ili alkalijski hidridi kao natrijev hidrid ili kalijev hidrid. Posebice je u prednosti dodatak n-butillitija ili natrijevog hidrida.
Kao organometalni reagensi prikladni su primjerice sustavi, kao što su Mg/brombenzotrifluorid i p-trifluormetilfenillitij.
Kao Wittigovi reagensi prikladni su uobičajeni reagensi. U prednosti je 3-trifluor-metilbenziltrifenilfosfonijevbromid.
Kao baze prikladne su općenito gore nevedene baze, ponajprije litijev bis-(trietilbutil)amid.
Baza se dodaje u količini od 0.1 mol do 5 mola, ponajprije od 0.5 mola do 2 mola, u odnosu na 1 mol ishodnog spoja.
Pretvorba pomoću Wittigovih reagenasa provodi se općenito u temperaturnom području 0°C do 150°C, ponajprije od 25°C do 40°C.
Wittigove reakcije provode se općenito pri normalnom tlaku. Međutim, moguće je postupak provesti i pri podtlaku ili pri nadtlaku (primjerice u području od 0.5 do 5 bara).
Redukcije se mogu provesti i pomoću redukcijskih sredstava, ponajprije onih koja su prikladna za redukciju ketona u hidroksilne spojeve. Posebice je pri tome prikladna redukcija pomoću metalnih hidrida ili kompleksnih metalnih hidrida u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti nekog trialkil borana. Ponajprije se redukcija provodi pomoću kompleksnih metalnih hidrida kao što je primjerice litijev boranat, natrijev boranat, kalijev boranat, cinkov boranat, litijev trialkilhidridoboranat, diizobutilaluminijev hidrid ili litijev aluminijev hidrid. Sasvim posebice se redukcija provodi pomoću diizobutilaluminijevog hidrida i natrijevog borhidrida.
Redukcijsko sredstvo se općenito dodaje u količini od 1 do 10 mola, ponajprije od 1 do 3 mola, u odnosu na 1 mol spoja koji treba reducirati.
Redukcija općenito protječe u temperaturnom području od -78°C do +50°C, ponajprije od -78°C do 0°C, a posebice pri -78°C, u slučaju diizobutil-aluminijevog hidrida uvijek u ovisnosti o odabiru kako redukcijskog sredstva, tako i otapala.
Redukcija se općenito odvija pri normalnom tlaku, ali je moguće raditi i pri povišenom ili pri sniženom tlaku.
Hidriranje se odvija prema uobičajenim metodama pomoću vodika u nazočnosti zemnoalkalijskih metalnih katalizatora, kao što su primjerice Pd/C, Pt/C ili Raney-nikal u nekom od gore navedenih otapala, ponajprije u alkoholima kao što su primjerice metanol, etanol ili propanol, u temperaturnom području od -20°C do +100°C, ponajprije od 0°C do +50°C, pri normalnom tlaku ili nadtlaku.
Kao primjeri derivatiziranja mogu se primjerice navesti sljedeći reakcijski tipovi: oksidacije, redukcije, hidriranja, halogeniranja, Wittig/Grignarove reakcije i amidiranja/sulfoamidiranja.
Kao baze u pojedinačnim koracima dolaze u obzir uobičajeni jako bazični spojevi Tu spadaju ponajprije organolitijevi spojevi, kao što je primjerice n-butillitij, sec.butillitij, tert.butillitij ili fenillitij, ili amidi kao primjerice litijev diizopropilamid, natrijev amid ili kalijev amid, ili litijev heksametilsililamid, ili alkalijski hidridi kao natrijev hidrid ili kalijev hidrid. Posebice je u prednosti dodatak n-butillitija ili natrijevog hidrida.
Osim toga, kao baze prikladne su uobičajene anogranske baze. Tu spadaju ponajprije alkalijski hidroksidi ili zemnoalkalijski hidroksidi, kao primjerice natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, ili alkalijski karbonati kao natrijev ili kalijev karbonat ili natrijev hidrogenkarbonat. Posebice su u prednosti natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid.
Kao otapala prikladni su za pojedinačne neakcijske korake također alkoholi kao metanol, etanol, propanol, butanol ili tert.butanol. U prednosti je tert.butanol.
U danom slučaju potrebno je provesti neke reakcijske korake u atmosferi zaštitnog plina.
Halogeniranja se provode općenito u nekom od gore navedenih kloriranih ugljikovodika ili u toluolu, pri čemu su metilenklorid i toluol u prednosti.
Kao sredstva za halogeniranje prikladni su primjerice dietilamino-sumporov trifluorid (DAST) ili SOCl2.
Halogeniranje se općenito odvija u temperaturnom području od -78°C do +50°C, ponajprije od -78°C do 0°C, a posebice pri -78°C, uvijek u ovisnosti o odabiru kako halogenirajućeg sredstva, tako i otapala.
Halogeniranje se općenito odvija pri normalnom tlaku, ali je moguće raditi i pri povišenom ili pri sniženom tlaku.
Spojevi općenite formule (II) novi su i mogu se pripraviti tako da se pretvorbom spojeva općenite formule (III)
[image]
u kojoj
E ima gore navedeno značenje, i
R17 označuje C1-C4-alkoksikarbonil,
s aldehidima općenite formule (IV)
A-CHO (IV)
u kojoj
A ima gore navedeno značenje, i spojevima općenite formule (V)
[image]
u kojoj
R18 i R19 uz uvođenje karbonilne slupine obuhvaćaju gone navedeno značenje za R1 i R2,
priprave spojevi općenite formule (VI)
[image]
u kojoj
A, E, R17, R18 i R19 imaju gore navedeno značenje,
a u zadnjem koraku se alkoksikarbonilna skupina (R17) redukcijsko-oksidacijskom sekvencijom prevede u aldehidnu skupinu.
Kao otapala su za oksidaciju prikladni eteri kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodici kao benzol, toluol, ksilol, heksan, cikloheksan ili naftne frakcije, ili halogenougljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretilen, trikloretilen ili klorbenzol, ili etilacetat, ili trietilamin, piridin, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, triamid heksametilfosforne kiseline, acetonitril, aceton ili nitrometan. Također je moguće uporabiti smjese navedenih otapala. U prednosti je metilenklorid.
Kao oksidacijska sredstva prikladni su primjerice kompleks sumorovog trioksida i piridina, cerijev(IV) amonijev nitrat, 2,3-diklor-5,6-dicijan-benzokinon, piridinijev klorokromat (PCC), osmijev tetroksid i manganov dioksid. U prednosti je kompleks sumorovog trioksida i piridina.
Oksidacijsko sredstvo dodaje se u količini od 1 mol do 10 mola, ponajprije od 2 mola do 5 mola, u odnosu na 1 mol spoja općenite formule (IV).
Oksidacija se provodi općenito u temperaturnom području -50°C do +100°C, ponajprije od 0°C do sobne temperature.
Oksidacija se provodi općenito pri normalnom tlaku. Međutim, moguće je oksidaciju provesti i pri povišenom ili pri sniženom tlaku.
Spojevi općenitih formula (III), (IV) i (V) poznati su po sebi ili se mogu pripraviti uobičajenim metodama.
Spojevi općenite formule (VI) su novi i mogu se pripraviti kao što je gore opisano.
Spojevi prema izumu općenite formule (I) imaju nepredviđen farmakološki djelotvoran spektar.
Spojevi prema izumu općenite formule (I) posjeduju vrijedna, u usporedbi sa stanjem tehnike nadmoćna farmakološka svojstva, ponajprije su to visokodjelotvorni inhibitori kolesterin-ester-transfer-proteina (CETP) i stimuliraju reverzan transport kolesterina. Djelotvorne tvari prema izumu utječu na sniženje LDL-kolesterinske slike u krvi uz istodobno povišenje HDL-kolesterinske slike. Stoga se mogu uporabiti za obradbu hiperlipoproteinemije, dislipidemije, hipertrigliceridemije, kombinirane hiperlipidemije ili arterioskleroze.
Farmakološka učinkovitost spojeva prema izumu određena je sljedećim testom:
Ispitivanje CETP-inhibicije
Dobivanje CETP
CETP je dobiven iz humane plazme diferencijalnim centrifugiranjem i kolonskom kromatografijom u djelomice čistom obliku, te je primijenjen za test. U tu je svrhu gustoća humane plazme ugodena s NaBr na 1.21 g po ml, te je 18 sati centrifugirano uz 50000 opm pri 4 °C. Donja frakcija (d > 1.21 g/ml) nanese se na kolonu sa Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (tvrtka Pharmacia), ispere s 0.15 ml NaCl/0.001 M TrisHCI pH 7.4 i potom eluira destiliranom vodom. Frakcije s aktivnim CETP se sakupe, dijaliziraju prema 50 mM Na acetata pH 4.5 i nanesu na kolonu sa Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (tvrtka Pharmacia). Konačno se eluira s linearnim gradijentom (0-1 M NaCl). Ujedinjene frakcije CETP dijaliziraju se prema 10 mM TrisHCl pH 7.4 i potom se dalje čiste kromatografski kroz kolonu Mono Q® (tvrtka Pharmacia).
Dobivanje radioaktivno obilježenog HDL
50 ml svježe humane EDTA-plazme ugodi se pomoću NaBr na gustoću od 1.12 i pri 4 °C centrifugira u Ty 65-rotoru kroz 18 sati uz 50000 opm. Gornja faza uporabi se za dobivanje hladnog LDL. Donja faza dijalizira se prema 3*4 l pufera PDB (10 mM Tris/HCI pH 7.4, 0.15 mM NaCI, 1 mM EDTA, 0.02 % NaN3). Potom se doda 20 μl 3H-kolesterina (Dupont NET-725; 1 fiC/nJ otopljen u etanolu !) po 10 ml retencijskog volumena i inkubira kroz 72 sata pri 37 °C pod N2. ;Uzorak se tada ugodi pomoću NaBr na gustoću od 1.12 i pri 20 °C centrifugira u Ty 65-rotoru kroz 18 sati uz 50000 opm. Dobije se gornja faza i lipoproteinska frakcija se čisti gradijentnim centrifugi ranjem. U tu svrhu se izolirana, obilježena lipoproteinska frakcija ugodi pomoću NaBr na gustoću od 1.26. Svaka 4 ml te otopine prekrije se u centrifugnoj cjevčici (SW 40-rotor) sa 4 ml otopine gustoće 1.21 kao i 4.5 ml otopine 1.063 (otopine za ugađanje gustoće iz PDB-pufera i NaBr), te se potom pri 20 °C centrifugira u SW 40-rotoru kroz 24 sata uz 38000 opm. Međusloj koji sadrži obilježeni HDL, a koji se nalazi između gustoća 1.03 i 1.21, dijalizira se prema 3*100 volumena PDB-pufera pri 4°C.
Retentat sadrži radioaktivno obilježeni 3H-CE-HDL, koji je ugoden na cea. 5x106 cpm po ml i uporabi se za test.
CETP test
Za testiranje aktivnosti CETP mjeri se prijenos 3H-kolesterolestera humanih HD-lipoproteina na biotinilirane LD-lipoproteine.
Reakcija se završi dodatkom Streptavidin-SPA® zrna (tvrtka Amersham), a prenesena radioaktivnost se odredi izravno u tekućini pomoću scintilacijskog brojila.
U testovnom uzorku inkubira se 10 μl HDL-3H-kolesterolestera (≈ 50000 cpm) s 10 μl Biotin-LDL (tvrtka Amersham) u 50 mM Hepes / 0.15 M NaCl / 0.1 % albumina goveđeg seruma / 0.05 % NaN3 pH 7.4 s 10 μl CETP (1 mg/ml) i 3 μl ispitivane tvari (otopljene u 10 % DMSO / 1 % RSA), kroz 18 sati pri 37 °C. Potom se doda 200 ^ otopine SPA-Streptavidinskih zrna (TRKQ 7005), inkubira se još jedan sat uz mućkanje i potom izmjeri scintilacijskim brojilom. Kao kontrole služe odgovarajuće inkubirane otopine s 10 μl pufera, 10 μl CETP pri 4 °C kao i 10 μl CETP pri 37 °C. Aktivnost u kontrolnim uzorcima s CETP prenesena pri 37°C procijenjena je kao 100 % prijenosa. Koncentracije tvari pri kojima je ta aktivnost reducirana na polovicu, navedene su kao vrijednost IC50.
U sljedećoj tablici navedene su vrijednosti IC50 (mol/l) za CETP-inhibitore:
[image]
Ex vivo aktivnost spojeva prema izumu
Sirijski zlatni hrčci vlastitoga uzgoja narkotizirani su nakon 24-satnoga posta (0.8 mg/kg atropina, 0.8 mg/kg Ketavet® s.c., 30 minuta kasnije 50 mg/kg Nembutala i.p.). Potom se V.jugularis oslobodi i kanilira. Ispitivana tvar otopi se u prikladnom otapalu (u pravilu otopina Adalat-placebo: 60 g glicerina, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) i daje životinjama kroz PE-kateter uveden u V.jugularis. Kontrolne životinje dobivaju isti volumen otapala bez ispitivane tvari. Potom se vena poveže i rana zatvori. Testovne tvari mogu se davati i p.o., teko da se tvari otopljene u DMSO i suspendirane u 0.5 % tiloze daju peroralno pomoću sonde za gutanje. Kontrolne životinje dobivaju identične volumene otapala bez testovne tvari. Nakon različitih vremenskih razdoblja - do 24 sata nakon aplikacije - vadena je životinjama krv punkcijom retroorbitalnog venskog pleksusa (cea. 250 μl) Inkubacijom pri 4°C preko noći isključuje se zgrušavanje, potom se centrifugira 10 minuta pri 6000 x g. U tako dobivenom serumu odredi se aktivnost CETP pomoću modificiranih CETP-testova. U gore opisanom CETP-testu mjeri se prijenos 3H-kolesterolestera s HD-lipoproteina na biotinilirane LD-lipoproteine.
Reakcija se završi dodatkom Steptavidin-SPA® zrnaca (Fa. Amersham) i prenesena radioaktivnost odredi se izravno u tekućini pomoću scinti-lacijskog brojača.
Test se provede kao što je opisano pod "CETP-testom". Samo 10 μl CETP se za testiranje seruma nadomjesti s 10 μl odgovarajućeg serumskog uzorka. Kao kontrole služe odgovarajuće inkubacije serumima neobrađenih životinja.
Aktivnost prenesena u kontrolnim skupinama s kontrolnim serumima, procijenjena je kao 100 %. Koncentracija tvari, pri kojoj je taj prijenos smanjen na polovicu navedena je kao vrijednost ED50.
[image]
Aktivnost spojeva prema izumu in vivo
U pokusima za određivanje oralnog djelovanja lipoproteina i triglicerida sirijskim je hrčcima iz vlastitog uzgoja dana testovna tvar otopljena u DMSO i suspendirana u 0.5 % tiloze, peroralno pomoću sonde za gutanje Za određivanje aktivnosti CETP prije početka pokusa uzeta je krv retroorbitalnom punkcijom (cea. 250 μl). Potom su dane testovne supstancije pomoću sonde za gutanje Kontrolne životinje dobile su identične volumene otapala bez testovne supstancije. Potom je životinjama uskraćena hrana i u različitim vremenskim razmacima - do 24 sata nakon aplikacije tvari - uzeta krv punkcijom retroorbitalnog venskog pleksusa. Inkubacijom pri 4 °C preko noći isključuje se zgrušavanje, potom se centrifugira 10 minuta pri 6000 x g. U tako dobivenom serumu odredi se sadržaj kolesterina i triglicerida pomoću modificiranih tržišno dostupnih encimskih testova (Cholesterin enzvmatisch 14366 Merck, Triglvceride 14364 Merck). Serum se na prikladan način razrijedi fiziološkom otopinom kuhinjske soli.
100 μl seruma pretvori se sa 100 μl testovne tvari u pločama s 96 šupljina, te se inkubira 10 minuta pri sobnoj temperaturi. Potom se odredi optička gustoća pri valnoj duljini od 492 nm pomoću uređaja za automatsko očitavanje ploča. Koncentracija triglicerida odnosno kolesterina sadržana u uzorcima odredi se pomoću paralelno izmjerene standardne krivulje. Određivanje sadržaja HDL-kolesterina provede se nakon taloženja lipoproteina koji sadrže Apo B, pomoću smjese reagenasa (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz), prema navodima proizvođača.
[image]
Djelotvornost in vivo u transgenih hCETP-miševa
Transgenim miševima iz vlastitog uzgoja (Dinchuck, Hart, Gonzales, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA, 1295 (1995) 301) davane su ispitivane tvari u hrani. Prije početka pokusa miševima je retroorbitalno uzeta krv, zbog određivanja kolesterina i triglicerida u serumu. Serum je dobiven kao što je gore opisano za hrčke, inkubacijom pri 4 °C preko noći i potom centrifugi-ranjem pri 6000 x g. Nakon jednog tjedna miševima je opet uzeta krv, zbog određivanja kolesterina i triglicerida u serumu. Promjena izmjerenih parametara izražena je kao postotna promjena u odnosu na ishodnu vrijednost.
[image]
Osim toga izum se odnosi na kombinaciju biciklički aneliranih piridina općenite formule (I) s glukodaznim i/ili amilaznim inhibitorom za obradbu obiteljskih hiperlipidemija, prekomjerne masnoće (adipositas) i diabetes mellitus. Glukodazni i/ili amilazni inhibitori u okviru izuma primjerice su akarboza, adipozin, vogliboza, miglitol, emiglitat, MDL-25637, kamigliboza (MDL-73945), tendamistat, AI-3688, trestatin, pradimicin-Q i salbostatin. U prednosti je kombinacija akarboze, miglitola, emiglitata ili vogliboze s jednim od gore navedenih spojeva prema izumu općenite formule (I).
Nadalje se spojevi prema izumu mogu kombinirati s vastatinom koji snizuje kolesterin ili principijem koji snizuje Apo B, za obradbu dislipidemija, kombiniranih hiperlipidemija, hiperkolesterolemija ili hipertrigliciridemija.
Navedene kombinacije mogu se uporabiti i za primarnu ili sekundarnu prevenciju koronarnih srčanih bolesti.
Vastatini u okviru izuma su primjerice lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i cerivastatin. Sredstva za snižavanje Apo B su primjerice MTP-inhibitori.
U prednosti je kombinacija cerivastatina ili inhibitora Apo-B s jednim od gore navedenih spojeva prema izumu općenite formule (I).
Nove djelotvorne tvari mogu se na poznati način prevesti u uobičajene formulacije, kao što su tablete, dražeje, pilule, granulati, aerosoli, sirupi, emulzije, suspenzije i otopine, uz primjenu inertnih, netoksičnih, farmaceutski prikladnih nosivih tvari ili otapala. Pri tome treba terapijski djelotvoran spoj postojati uvijek u koncentraciji od približno 0.5 do 90 mas.% ukupne smjese, to znači u količinama koje su dovoljne za postizanje navedenog područja doziranja.
Formulacije se primjerice priprave razdiobom djelotvornih tvari pomoću otapala i/ili nosivih tvari, u danom slučaju uz primjenu sredstava za emulgiranje i/ili dispergiranje, pri čemu se primjerice u slučaju uporabe vode kao sredstva za razrjedivanje u danom slučaju mogu uporabiti organska otapala kao pomoćna otapala.
Aplikacija se odvija na uobičajen način intravenski, parenteralno, perlingvalno ili ponajprije oralno.
U slučaju parenteralne primjene mogu se davati otopine djelotvorne tvari uz primjenu prikladnih tekućih nosivih tvari.
Općenito se pokazalo prikladnim za postizanje djelotvornih rezultata, pri intravenskoj aplikaciji davati količine od približno 0.001 do 1 mg/kg, ponajprije približno 0.01 do 0.5 mg/kg tjelesne mase, a u oralnoj aplikaciji doziranje iznosi približno 0.01 do 20 mg/kg, ponajprije 0.1 do 10 mg/kg tjelesne mase.
Usprkos tome, može ponekad biti poželjno odstupiti od navedenih količina, i to u ovisnosti o tjelesnoj masi, odnosno načinu aplikacije, o individualnom ponašanju prema lijeku, načinu njegove formulacije i vremenskom razmaku odnosno intervalu davanja. Tako u pojedinačnim slučajevima može biti dovoljno davanje manjih količina od one najmanje navedene, dok se u drugim slučajevima mora prekoračiti navedena gornja granica. U slučaju aplikacije većih količina može biti preporučljivo raspodijeliti ukupnu količinu u više pojedinačnih davanja kroz dan.
Uporabljene skraćenice;
C = cikloheksan
EE = etilacetat
PE = petroleter
THF = tetrahidrofuran
ISHODNI SPOJEVI
Primjer I
Metilester 7,8-diklor-4-(4-fluorfenil)-2-izopropil-5-okso-5H-indeno-[1,2-b]-piridin-3-karboksilne kiseline
[image]
U 300 ml toluola otopi se 44 g 5,6-diklor-1,3-indandiona (204 mmola), 29 2 g metilnog estera 3-amino-4-metil-2-pentenske kiseline (204 mmola) i 25.3 g p-fluor-benzaldehida (204 mmola) i zagrijava u odjeljivaču vode pri temperaturi povratnog hlađenja kroz 18 sati. Nakon hlađenja se odfiltrira i filtrat se zgusne. Sirovi produkt se eluira na 1.2 kg silikagela (0.04-0.063 mm) pomoću cikloheksan : etilacetat 9:1. Iskorištenje: 14.5 g (16 %) Rf = 0.37 (C/EE 9:1)
Primjer II
7,8-diklor-4-(4-fluorfenil)-3--hidroksimetil-2-izopropil-5H-indeno-[1,2-b]-piridin-5-ol
[image]
Pod argonom se otopi 7.4 g spoja iz primjera l (16.7 mmola) u 155 ml apsolutnog toluola i pri -70 °C dokapa se 66.6 ml 1 M otopine diizobutilaluminijevog hidrida u toluolu (66.6 mmola). Nakon 30 minuta miješanja pri -70 °C i 30 minuta pri -60 °C dokapa se polagano 15.6 ml metanola i ukloni se hladna kupelj. Potom se razrijedi sa 100 ml toluola i doda se 900 ml 20 %-tne otopine natrijevog kalijevog tartarata, te se miješa kroz 1 sat. Nakon odvajanja organske i vodene faze, vodena se faza opetovano ekstrahira toluolom, ujedinjene organske faze isperu se zasićenom otopinom natrijevog klorida i potom se suše iznad natrijevog sulfata. Sirovi produkt dobiven zgušnjavanjem organske faze eluira se na 600 g silikagela (0.04-0-063 mm) pomoću C/EE 8:2. Iskorištenje: 4.47 g (64 %) Rf = 0.12 (C/EE 8:2)
Primjer III
7,8-diklor-4-(fluorfenil)-2-izopropil-5-okso-5H-indeno-[1,2-b]-piridin-3-karbaldehid
[image]
Otopini od 2.1 g spoja iz primjera II (5 mmola) u 140 ml metilenklorida doda se pri sobnoj temperaturi smjesa od 6.8 g piridinijevog klorokromata (30 mmola) i 3,2 g aluminijevog oksida (30 mmola). Nakon 1.5 sati doda se malo silikagela, odsiše se preko 280 g silikagela i ispere s cea. 2000 ml metilenklorida. Ujedinjeni filtrati se zgusnu i suše u visokom vakuumu. Iskorištenje. 1.8 g (87 %) Rf = 0.45 (C/EE 8:2)
Primjeri priprave
Primjer 1
7,8-diklor-4-(4-fluorfenil)-3-[hidroksi-(4-trifluormetilfenil)-metil]-2-izopropil-indeno-[1,2-b]-piridin-5-on
[image]
a) Priprava Grignardovog reagensa
Pod argonom se u 537 mg magnezija (22.4 mmola) doda 100 ml THF, potom nekoliko kapi dibromometana i zagrije se do povratnog hlađenja. U suspenziju koja se refluksira dokapa se polagano 3.47 g p-bromobenzotrifluorida (15.6 mmola) otopljenog u 20 ml THF. Nakon 2 sata ohladi se na sobnu temperaturu
b) Grignardova adicija na spoju iz primjera III
Otopini od 2.18 g iz primjera III (5.2 mmola) u 50 ml THF dokapa se pri -20 °C Grignardova otopina sintetizirana pod a). Nakon 30 minuta doda se 50 ml zasićene otopine amonijevog klorida i miješa se 10 minuta. Razrijedi se vodom i toluolom, faze se odijele, vodena se faza opetovano ekstrahira toluolom, ujedinjene organske faze isperu se zasićenom otopinom natrijevog klorida i konačno se organska faza suši iznad natrijevog sulfata i zgusne. Sirovi produkt se eluira na 600 g silikagela (0.04-0.063 mm) pomoću C/EE 9:1. Eluati kristaliziraju. Iskorištenje: 2.6 g (89 %) Rf = 0.32 (C/EE 8:2)
Primjer 2
7,8-diklor-4-(4-fluorfenil)-3-[fluoro-(4-trifluormetilfenil)-metil]-2-izopropil-indeno-[1,2-b]-piridin-5-on
[image]
U 10 ml metilenklorida otopi se u argonovoj atmosferi 260 mg spoja iz primjera 1 (0.46 mmola), te se pri -70 °C dokapa 0.06 ml dietilaminosumporovog trifluorida u 1 ml metilenklorida. Nakon 10 minuta pri toj temperaturi doda se 6 ml zasićene otopine natrijevog hidrogenkarbonata i ugrije se na sobnu temperaturu Faze se odijele, organska se faza opetovano ispere vodom, suši iznad natrijevog sulfata, filtrira i zgusne. Na 20 g silikagela (0.04-0.063 mm) eluira se pomoću C/EE 95:5. Iskorištenje: 184 mg (89 %) Rf = 0.43 (C/EE 9:1)
Primjer 3
7,8-diklor-4-(4-fluorfenil)-3-[fluor-(4-trifluormetilfenil)-metil]-2-izopropil-5H-indeno-[1,2-b]-piridin-5-ol
[image]
Otopini od 122 mg spoja iz primjera 2 (0.2 mmola) u 10 ml metanola doda se pri 0°C 16 mg natrijevog borhdrida (0.4 mmola) i miješa se 2 sata pri sobnoj teperaturi. Pretvori se zasićenom otopinom amonijevog klorida i ekstrahira tri puta toluolom. Ujedinjene organske faze suše se iznad natrijevog sulfata, filtriraju i zgusnu. Sirovi produkt eluira se na silika gel u (0.04-0.063 mm) pomoću C/EE 97:3. Iskorištenje: 119 mg (97 %) Rf = 0.17 (C/EE 9:1)
Odjeljivanje dijastereomera:
Pomoću preparativne HPLC (250 x 25 mm, RP18, 7 μm; protočna brzina 6 ml/min uz acetonitril /voda 8:2).
110 mg spoja iz primjera VI odijeli se u 2 injektiranja pomoću kolone.
Iskorištenje: 56 mg dijastereomera A, 41 mg dijastereomera B
Rf= 0.17 (C/EE 9:1)
Analogno propisima iz primjera 1-3 pripravljeni su spojevi navedeni u tablici 1.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Claims (10)
1. Biciklički kondenzirani piridini općenite formule (I)
[image]
naznačeni time, da u njoj
A označuje aril sa 6 do 10 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran do peterostruko, isto ili različito halogenom, hidroksi, trifluormetilom, nitro, trifluormetoksi ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom, acilom, hidroksialkilom ili alkoksi, svakim s do 7 ugljikovih atoma, ili skupinom formule -NR3R4, gdje su
R3 i R4 isti ili različiti i znače vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma,
D znači ostatak formule
[image]
gdje
R5 i R8 međusobno nezavisno znače cikloalkil s 3 do 8 ugljikovih atoma, ili aril sa 6 do 10 ugljikovih atoma, ili 5- do 7-člani aromatski, u danom slučaju benzokondenzirani heteroprsten s do 3 heteroatoma iz niza S, N i/ili O, koji u danom slučaju može biti supstituiran do peterostruko, isto ili različito, trifluormetilom, trifluormetoksi, halogenom, hidroksilom, karboksilom, ravnolančanim ili razgranatim alkilom, acilom, alkoksi ili alkoksikarbonilom, svakim s do 6 ugljikovih atoma, ili fenilom, fenoksi ili tiofenilom, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani halogenom, trifluormetilom ili trifluormetoksi,
ili prstenove u danom slučaju supstituirane skupinom -NR9R10, u kojoj su
R9 i R10 isti ili različiti i imaju gore navedena značenja za R3 i R4,
T označuje ravnolančani ili razgranati alkilenski ili alkenilni lanac, svaki s do 10 ugljikovih atoma, koji su u danom slučaju supstituirani do dvostruko hidroksilom,
R7 označuje vodik ili halogen, a
R8 označuje vodik, halogen, azido, trifluormetil, hidroksi, trifluormetoksi, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 5 ugljikovih atoma ili ostatak formule -NR11R12, gdje su
R11 i R12 isti ili različiti i imaju gore navedeno značenje za R3 i R4, ili
R7 i R8 zajedno s ugljikovim atomom tvore karbonilnu skupinu,
E označuje cikloalkil s 3 do 8 ugljikovih atoma, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran cikloalkilom s 3 do 8 ugljikovih atoma ili hidroksilom,
R1 i R2 zajedno tvoreravnolančani ili razgranati alkilni lanac s do 8 ugljikovih atoma, na koji je aneliran fenilni prsten, a koji moraju biti supstituirani karbonilnom slupinom ili skupinom formule
[image]
a broj 1, 2 ili 3, i
R13 vodik, ravnolančani ili razgranati alkil, acil ili alkoksikarbonil, svaki s do 6 ugljikovih atoma, ili ostatak formule -SiR14R15R16, gdje su
R14, R15 i R16 isti ili različiti, i znače fenil, ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma,
i pri čemu oba prstenska sustava mogu u danom slučaju biti supstituirana do 3-struko, isto ili različito, halogenom, karboksilom ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom, alkoksi ili alkoksi karbonilom, svakim s do 6 ugljikovih atoma,
te njihove soli i N-oksidi.
2. Biciklički kondenzirani piridini formule prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njoj
A označuje naftil ili fenil, koji je u danom slučaju supstituiran do trostruko, isto ili različitofluorom, klorom, bromom, hidroksi, trifluormetilom, trifluormetoksi nitro ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom, ili alkoksi, svakim s do 6 ugljikovih atoma,
D znači ostatak formule
[image]
R5 i R8 međusobno nezavisno znače ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil, ili naftil, fenil, piridil, kinolil, indolil, benztiazolil ili tetrahidronaftalinil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani do trostruko, isto ili različito, trifluormetilom, trifluormetoksi, fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, karboksilom, ravnolančanim ili razgranatim alkilom, acilom, alkoksi ili alkoksikarbonilom, svakim s do 5 ugljikovih atoma, ili fenilom, fenoksi ili tiofenilom, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom ili trifluormetoksi,
T označuje ravnolančani ili razgranati alkilen ili alkenil svaki s do 6 ugljikovih atoma, koji su u danom slučaju supstituirani do dvostruko hidroksilom,
R7 označuje vodik, fluor, klor ili brom, a
R8 označuje vodik, fluor, klor, brom, azido, trifluormetil, hidroksi, trifluormetoksi, ravnolančani ili razgranati alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili
R7 i R8 zajedno s ugljikovim atomom tvore karbonilnu skupinu,
E označuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran ciklopropilom, ciklobutilom, ciklopentilom, cikloheksilom, cikloheptilom ili hidroksilom,
R1 i R2 zajedno tvore ravnolančani ili razgranati alkilenski lanac s do 6 ugljikovih atoma, na koji je aneliran fenilni prsten, i koji moraju biti supstituirani karbonilnom skupinom ili skupinom formule
[image]
a broj 1,2 ili 3, i
R13 vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil svaki s do 5 ugljikovih atoma, ili ostatak formule -SiR14R15R18, gdje su
R14, R15 i R18 isti ili različiti, i znače fenil, ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma,
i pri čemu oba prstenska sustava mogu u danom slučaju biti supstituirana do 3-struko, isto ili različito, fluorom, klorom, bromom, ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksikarbonilom, svakim s do 5 ugljikovih atoma,
te njihove soli i N-oksidi.
3. Biciklički kondenzirani piridini formule prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njoj
A označuje fenil, koji je u danom slučaju supstituiran fluorom, klorom, hromom, metilom, metoksi, nitro ili trifluormetilom,
D znači ostatak formule
[image]
gdje
R5 i R8 međusobno nezavisno znače ciklopropil, fenil, piridil, kinolil, indolil, benztiazolil ili tetrahidronaftalinil, koji u danom slučaju mogu biti supstituirani do dvostruko, isto ili različito, trifluormetilom, trifluormetoksi, fluorom, klorom, bromom, hidroksilom, karboksilom, ravnolančanim ili razgranatim alkilom, acilom, alkoksi ili alkoksikarbonilom, svakim s do 4 ugljikovih atoma, ili fenilom, fenoksi ili tiofenilom, koji sa svoje strane mogu biti supstituirani fluorom, klorom, bromom, trifluormetilom ili trifluormetoksi,
T označuje ravnolančani ili razgranati alkilenski ili alkenilni lanac, svaki s do 4 ugljikovih atoma, koji su u danom slučaju supstituirani do dvostruko hidroksilom,
R7 označuje vodik ili fluor, a
R8 označuje vodik, fluor, klor, brom, azido, trifluormetil, hidroksi, trifluormetoksi, ili metoksi, ili
R7 i R8 zajedno s ugljikovim atomom tvore karbonilnu skupinu,
E označuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, koji je u danom slučaju supstituiran ciklopentilom ili cikloheksilom,
R1 i R2 zajedno tvore ravnolančani ili razgranati alkilenski lanac s do 5 ugljikovih atoma, na koji je aneliran fenilni prsten, i koji moraju biti supstituirani karbonilnom skupinom ili skupinom formule
ili -OR13, gdje je
a broj 1, 2 ili 3, i
R13 vodik ili ravnolančani ili razgranati alkil, acil ili alkoksikarbonil, svaki s do 4 ugljikova atoma, ili ostatak formule -SiR14R15R18, gdje su
R14, R15 i R18 isti ili različiti, i znače ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma ili fenil, i pri čemu oba prstenska sustava mogu u danom slučaju biti supstituirana do 3-struko, isto ili različito, fluorom, klorom, ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom, alkoksi ili alkoksikarbonilom, svakim s do 4 ugljikova atoma,
te njihove soli i N-oksidi.
4. Biciklički kondenzirani piridini prema zahtjevima 1 do 3, naznačeni time, da služe kao lijekovi.
5. Postupak priprave biciklički kondenziranih piridina prema zahtjevima 1 do 3, naznačen time, da se u spojeve općenite formule (II)
[image]
u kojoj A, E, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje,
najprije pomoću organometalnih reagenasa u smislu Grignardove ili Wittigove reakcije u inertnim otapalima uvede supstituent D,
i u danom slučaju se supstituenti označeni s A, E i/ili R1 i R2 mijenjaju ili uvode prema uobičajenim metodama.
6. Lijekovi, naznačeni time, da sadrže najmanje jedan biciklički kondenziran piridin prema zahtjevima 1 do 3.
7. Lijekovi prema zahtjevu 6, naznačeni time, da služe obradbi hiperlipoproteinemije.
8. Lijekovi prema zahtjevu 7, naznačeni time, da služe za obradbu arterioskleroze.
9. Primjena biciklički kondenziranih piridina prema zahtjevima 1 do 3, naznačena time, da je za pripravu lijekova.
10. Primjena prema zahtjevu 9, naznačena time, da je za pripravu lijekova za obradbu arterioskleroze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19627430A DE19627430A1 (de) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Bicyclisch kondensierte Pyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970331A2 true HRP970331A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=7799218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19627430.3A HRP970331A2 (en) | 1996-07-08 | 1997-06-17 | Pyridine fused to a bicyclic ring |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063788A (hr) |
| EP (1) | EP0825185A1 (hr) |
| JP (1) | JPH1067751A (hr) |
| KR (1) | KR980009247A (hr) |
| CN (1) | CN1172803A (hr) |
| AR (1) | AR007716A1 (hr) |
| AU (1) | AU722365B2 (hr) |
| BG (1) | BG61972B1 (hr) |
| BR (1) | BR9703886A (hr) |
| CA (1) | CA2209609A1 (hr) |
| CO (1) | CO4870759A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ214797A3 (hr) |
| DE (1) | DE19627430A1 (hr) |
| EE (1) | EE9700151A (hr) |
| HN (1) | HN1997000082A (hr) |
| HR (1) | HRP970331A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9701158A1 (hr) |
| ID (1) | ID17659A (hr) |
| IL (1) | IL121235A0 (hr) |
| MA (1) | MA24261A1 (hr) |
| NO (1) | NO308738B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ328260A (hr) |
| PE (1) | PE87798A1 (hr) |
| PL (1) | PL320954A1 (hr) |
| SG (1) | SG46782A1 (hr) |
| SK (1) | SK92697A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN97116A1 (hr) |
| TR (1) | TR199700583A2 (hr) |
| YU (1) | YU28897A (hr) |
| ZA (1) | ZA976021B (hr) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| DE69907960T2 (de) | 1998-12-23 | 2004-02-26 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen |
| JP2002533414A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ |
| ES2200587T3 (es) | 1998-12-23 | 2004-03-01 | G.D. Searle Llc | Combinaciones de inhibidors del transporte de acidos biliares del ileon e inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester para indicaciones cardiovasculares. |
| EA009466B1 (ru) | 1998-12-23 | 2007-12-28 | Джи.Ди. Сирл Ллс | Ингибитор белка, переносящего эфир холестерила |
| WO2000038721A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| US6569905B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-27 | G.D. Searle, Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6924313B1 (en) | 1999-09-23 | 2005-08-02 | Pfizer Inc. | Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6683113B2 (en) * | 1999-09-23 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | (R)-chiral halogenated substituted N,N-Bis-benzyl aminioalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| EP1286984A2 (en) | 2000-03-10 | 2003-03-05 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| US20040219619A1 (en) * | 2000-07-21 | 2004-11-04 | Ester Fernandez-Salas | Methods of identifying compounds that alter toxin persistence and/or protease activity |
| US20050239782A1 (en) * | 2001-04-18 | 2005-10-27 | Heintzelman Geoffrey R | Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods |
| US6958328B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-10-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc | Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods |
| US6903109B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-06-07 | Ortho-Muniel Pharmaceutical, Inc. | Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods |
| EA006777B1 (ru) | 2001-06-22 | 2006-04-28 | Пфайзер Продактс Инк. | Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства |
| BR0210518A (pt) | 2001-06-22 | 2004-06-22 | Pfizer Prod Inc | Composições farmacêuticas de dispersões de drogas e polìmeros neutros |
| US6740663B2 (en) | 2001-11-02 | 2004-05-25 | G.D. Searle, Llc | Mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
| US6852753B2 (en) | 2002-01-17 | 2005-02-08 | Pharmacia Corporation | Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
| EP1469832B2 (en) * | 2002-02-01 | 2016-10-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| US20040127510A1 (en) * | 2002-04-16 | 2004-07-01 | Heintzelman Geoffrey R. | Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods |
| CL2004001884A1 (es) | 2003-08-04 | 2005-06-03 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros. |
| CA2532931A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| EP1670446A2 (en) | 2003-09-26 | 2006-06-21 | Japan Tobacco Inc. | Method of inhibiting remnant lipoprotein production |
| MXPA06003927A (es) | 2003-10-08 | 2008-02-07 | Lilly Co Eli | Compuestos y metodos para tratar dislipidemia. |
| US20070208003A1 (en) | 2004-03-26 | 2007-09-06 | Bell Michael G | Compounds and methods for treating dyslipidemia |
| SI1828137T1 (sl) * | 2004-12-18 | 2012-08-31 | Bayer Pharma AG | 4-cikloalkil-substituirani derivati tetrahidrokinolina in njihova uporaba kot zdravila |
| EP1844078B1 (en) | 2005-02-03 | 2016-09-28 | Bend Research, Inc | Pharmaceutical compositions with enhanced performance |
| WO2007048027A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
| DE102006012548A1 (de) * | 2006-03-18 | 2007-09-20 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung |
| PA8801401A1 (es) * | 2007-10-25 | 2009-05-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Arilindenopirimidinas y su uso como adenosina a2a |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169857A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis |
| GB8626344D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Zyma Sa | Bicyclic compounds |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| IE892088L (en) * | 1988-07-12 | 1990-01-12 | William Henry Deryk Morris | Quinoline derivatives, their production and use |
| ZA911046B (en) * | 1990-02-26 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Quinoline and pyridine anchors for hmg-coa reductase inhibitors |
| JPH059179A (ja) * | 1990-09-27 | 1993-01-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤 |
-
1996
- 1996-07-08 DE DE19627430A patent/DE19627430A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-16 HN HN1997000082A patent/HN1997000082A/es unknown
- 1997-06-17 HR HR19627430.3A patent/HRP970331A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 SG SG1997002082A patent/SG46782A1/en unknown
- 1997-06-25 EP EP97110360A patent/EP0825185A1/de not_active Withdrawn
- 1997-06-27 US US08/883,067 patent/US6063788A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-02 AR ARP970102972A patent/AR007716A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-03 AU AU28448/97A patent/AU722365B2/en not_active Ceased
- 1997-07-04 PL PL97320954A patent/PL320954A1/xx unknown
- 1997-07-04 IL IL12123597A patent/IL121235A0/xx unknown
- 1997-07-04 CA CA002209609A patent/CA2209609A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-04 ID IDP972332A patent/ID17659A/id unknown
- 1997-07-04 NZ NZ328260A patent/NZ328260A/en unknown
- 1997-07-04 BG BG101746A patent/BG61972B1/bg unknown
- 1997-07-04 TR TR97/00583A patent/TR199700583A2/xx unknown
- 1997-07-07 CZ CZ972147A patent/CZ214797A3/cs unknown
- 1997-07-07 NO NO973144A patent/NO308738B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-07 ZA ZA9706021A patent/ZA976021B/xx unknown
- 1997-07-07 CO CO97037764A patent/CO4870759A1/es unknown
- 1997-07-07 TN TNTNSN97116A patent/TNSN97116A1/fr unknown
- 1997-07-07 HU HU9701158A patent/HUP9701158A1/hu unknown
- 1997-07-07 KR KR1019970031342A patent/KR980009247A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-07 JP JP9195235A patent/JPH1067751A/ja active Pending
- 1997-07-07 MA MA24705A patent/MA24261A1/fr unknown
- 1997-07-07 SK SK926-97A patent/SK92697A3/sk unknown
- 1997-07-07 PE PE1997000581A patent/PE87798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-08 EE EE9700151A patent/EE9700151A/xx unknown
- 1997-07-08 BR BR9703886A patent/BR9703886A/pt active Search and Examination
- 1997-07-08 CN CN97114558A patent/CN1172803A/zh active Pending
- 1997-07-08 YU YU28897A patent/YU28897A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL320954A1 (en) | 1998-01-19 |
| ID17659A (id) | 1998-01-15 |
| CN1172803A (zh) | 1998-02-11 |
| IL121235A0 (en) | 1998-01-04 |
| SG46782A1 (en) | 1998-02-20 |
| YU28897A (sh) | 2000-03-21 |
| NO308738B1 (no) | 2000-10-23 |
| HUP9701158A1 (hu) | 1999-09-28 |
| BR9703886A (pt) | 1998-11-03 |
| NZ328260A (en) | 1998-09-24 |
| AR007716A1 (es) | 1999-11-10 |
| BG61972B1 (bg) | 1998-11-30 |
| DE19627430A1 (de) | 1998-01-15 |
| HU9701158D0 (en) | 1997-09-29 |
| SK92697A3 (en) | 1998-02-04 |
| PE87798A1 (es) | 1999-02-13 |
| EE9700151A (et) | 1998-02-16 |
| AU722365B2 (en) | 2000-08-03 |
| CA2209609A1 (en) | 1998-01-08 |
| MA24261A1 (fr) | 1998-04-01 |
| TNSN97116A1 (fr) | 2005-03-15 |
| BG101746A (en) | 1998-03-31 |
| JPH1067751A (ja) | 1998-03-10 |
| ZA976021B (en) | 1998-02-02 |
| NO973144D0 (no) | 1997-07-07 |
| CO4870759A1 (es) | 1999-12-27 |
| CZ214797A3 (cs) | 1998-01-14 |
| AU2844897A (en) | 1998-01-15 |
| KR980009247A (ko) | 1998-04-30 |
| HN1997000082A (es) | 1997-12-26 |
| NO973144L (no) | 1998-01-09 |
| US6063788A (en) | 2000-05-16 |
| EP0825185A1 (de) | 1998-02-25 |
| TR199700583A2 (xx) | 1998-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP970331A2 (en) | Pyridine fused to a bicyclic ring | |
| CA2209825C (en) | Heterocyclic-fused pyridines | |
| HRP970105A2 (en) | 2-aryl substituted pyridines | |
| US6291477B1 (en) | Tetrahydroquinolines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use to prevent or treat hyperlipoproteinaemia | |
| CA2209640C (en) | Cycloalkano-pyridines | |
| US6387929B1 (en) | 4-heteroaryl-tetrahydroquinolines and their use as inhibitors of the cholesterin-ester transfer protein | |
| US6207671B1 (en) | Cycloalkano-pyridines | |
| OA10970A (en) | Substituted pyrido- or pyrimido- containing 6,6-or6,7-bicyclic derivatives | |
| JPH0327380A (ja) | １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類 | |
| JP2001513790A (ja) | ５−オキシ置換キノリン類およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としてのそれらの使用 | |
| US6121330A (en) | 5-Hydroxyalkyl substituted phenyls and their use in medicaments for the treatment of arteriosclerosis and hyperlipoproteinaemia | |
| JP2001517646A (ja) | ベンジルビフェニルおよび類似化合物、ならびに動脈硬化症および異脂肪血症を治療するためのそれらの適用 | |
| AU730109B2 (en) | 2-amino-substituted pyridines which can be used for the treatment of arteriosclerosis and hyperclipoproteinaemia | |
| IE911553A1 (en) | Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and¹related diseases | |
| MXPA97005093A (en) | Bicicli condensed pyridine | |
| MXPA97005084A (en) | Condensed pyridine with heterocicles, procedure for its production and its use immediately | |
| MXPA97002042A (en) | Pyridine replaced by 2-ar | |
| IL139706A (en) | 3-amino-3-cyclopentyl-1-(4-trifluoromethyl phenyl)-propenone and its derivatives | |
| MXPA00002771A (en) | Benzyl-biphenyls and analogous compounds and the application thereof in order to treat arteriosclerosis and dyslipidaemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |