JPH1067751A - 二環式−縮合ピリジン - Google Patents
二環式−縮合ピリジンInfo
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- JPH1067751A JPH1067751A JP9195235A JP19523597A JPH1067751A JP H1067751 A JPH1067751 A JP H1067751A JP 9195235 A JP9195235 A JP 9195235A JP 19523597 A JP19523597 A JP 19523597A JP H1067751 A JPH1067751 A JP H1067751A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 薬剤における、特にアテローム性動脈硬化症
の処置のための薬剤における活性化合物として適する二
環式−縮合ピリジンを提供すること。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ａは場合により置換されていることができる炭
素数が６〜１０のアリールを示し；Ｄは式 【化２】 の基を示し；Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示
すか、又は場合により置換されていることができる炭素
数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し；
Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それにはフェニル
環が縮合しており、そしてそれはカルボニル基又は式 【化３】 の基により置換されていなければならない］の二環式−
縮合ピリジン類。
の処置のための薬剤における活性化合物として適する二
環式−縮合ピリジンを提供すること。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ａは場合により置換されていることができる炭
素数が６〜１０のアリールを示し；Ｄは式 【化２】 の基を示し；Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示
すか、又は場合により置換されていることができる炭素
数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し；
Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それにはフェニル
環が縮合しており、そしてそれはカルボニル基又は式 【化３】 の基により置換されていなければならない］の二環式−
縮合ピリジン類。
Description
【０００１】本発明は二環式−縮合ピリジン、その製造
法及び薬剤におけるその利用に関する。
法及び薬剤におけるその利用に関する。
【０００２】刊行物ＵＳ ５ １６９ ８５７ Ａ２
は、アテローム性動脈硬化症、リポタンパク血症及び高
リポタンパク血症の処置のための７−（多置換ピリジ
ル）−６−ヘプテン酸塩を開示している。さらに、７−
（４−アリール−３−ピリジル）−３，５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸塩の製造は刊行物ＥＰ ３２５ １
３０ Ａ２に記載されている。さらに、３−ベンゾイル
−２−メチル−４−フェニル−インデノ［１，２−ｂ］
ピリジン−５−オンは刊行物Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９４９，２１３４，２１３７に開示されている。
は、アテローム性動脈硬化症、リポタンパク血症及び高
リポタンパク血症の処置のための７−（多置換ピリジ
ル）−６−ヘプテン酸塩を開示している。さらに、７−
（４−アリール−３−ピリジル）−３，５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸塩の製造は刊行物ＥＰ ３２５ １
３０ Ａ２に記載されている。さらに、３−ベンゾイル
−２−メチル−４−フェニル−インデノ［１，２−ｂ］
ピリジン−５−オンは刊行物Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９４９，２１３４，２１３７に開示されている。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化５】
【０００５】［式中、Ａは場合によりハロゲン、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ニトロにより、又はそれぞれ炭素数が最高７の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル
もしくはアルコキシにより、又は式−ＮＲ3Ｒ4の基によ
り最高５回同一に又は異なって置換されていることがで
きる炭素数が６〜１０のアリールを示し、ここでＲ3及
びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄは
式
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ニトロにより、又はそれぞれ炭素数が最高７の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル
もしくはアルコキシにより、又は式−ＮＲ3Ｒ4の基によ
り最高５回同一に又は異なって置換されていることがで
きる炭素数が６〜１０のアリールを示し、ここでＲ3及
びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄは
式
【０００６】
【化６】
【０００７】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立して炭素数が３〜８のシクロアルキル又は炭素数が６
〜１０のアリール又はＳ、Ｎ及び／もしくはＯより成る
系列からの最高３個の複素原子を有する５−〜７−員芳
香族の、場合によりベンゾ−縮合されていてもよい複素
環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしく
はアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がハロゲ
ン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ
により置換されていることができるフェニル、フェノキ
シもしくはチオフェニルにより最高５回同一に又は異な
って置換されていることができるか、あるいは環は式−
ＮＲ9Ｒ10の基により置換されており、ここでＲ9及びＲ
10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
Ｔはそれぞれ炭素数が最高１０の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれ
は場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されてい
ることができ、Ｒ7は水素又はハロゲンを示し、Ｒ8は水
素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高５の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ12の基を
示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ
3及びＲ4の意味を有するか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原
子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅは炭素数が
３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が最高８
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合
により炭素数が３〜８のシクロアルキルによりもしくは
ヒドロキシルにより置換されていることができ、Ｒ1及
びＲ2は一緒になって炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それにはフェニル環が
縮合しており、そしてそれはカルボニル基又は式
立して炭素数が３〜８のシクロアルキル又は炭素数が６
〜１０のアリール又はＳ、Ｎ及び／もしくはＯより成る
系列からの最高３個の複素原子を有する５−〜７−員芳
香族の、場合によりベンゾ−縮合されていてもよい複素
環を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシルにより、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキシもしく
はアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身がハロゲ
ン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ
により置換されていることができるフェニル、フェノキ
シもしくはチオフェニルにより最高５回同一に又は異な
って置換されていることができるか、あるいは環は式−
ＮＲ9Ｒ10の基により置換されており、ここでＲ9及びＲ
10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意味を有し、
Ｔはそれぞれ炭素数が最高１０の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれ
は場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されてい
ることができ、Ｒ7は水素又はハロゲンを示し、Ｒ8は水
素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高５の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ12の基を
示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ
3及びＲ4の意味を有するか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原
子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅは炭素数が
３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が最高８
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合
により炭素数が３〜８のシクロアルキルによりもしくは
ヒドロキシルにより置換されていることができ、Ｒ1及
びＲ2は一緒になって炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それにはフェニル環が
縮合しており、そしてそれはカルボニル基又は式
【０００８】
【化７】
【０００９】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりハロゲン、カルボキシルにより、又はそれぞれ炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより最高３回同
一に又は異なって置換されていることができる］で示さ
れる、化合物３−ベンゾイル−２−メチル−４−フェニ
ル−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オンを除く
二環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びそれらの
Ｎ−オキシドに関する。
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりハロゲン、カルボキシルにより、又はそれぞれ炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより最高３回同
一に又は異なって置換されていることができる］で示さ
れる、化合物３−ベンゾイル−２−メチル−４−フェニ
ル−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オンを除く
二環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びそれらの
Ｎ−オキシドに関する。
【００１０】本発明の二環式−置換ピリジンはその塩の
形態で存在することもできる。一般に有機又は無機塩基
又は酸との塩をここで挙げることができる。
形態で存在することもできる。一般に有機又は無機塩基
又は酸との塩をここで挙げることができる。
【００１１】本発明の範囲内において、生理学的に許容
され得る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許
容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸と
の本発明の物質の塩であることができる。特に好ましい
塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸又は安息香酸との塩である。
され得る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許
容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸と
の本発明の物質の塩であることができる。特に好ましい
塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸又は安息香酸との塩である。
【００１２】生理学的に許容され得る塩は、遊離のカル
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩であることもできる。特に好ましいのは、例えば
ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム
塩、ならびにアンモニウ又は有機アミン類、例えばエチ
ルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしく
はトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ
メチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレ
ンジアミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導され
るアンモニウム塩である。
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩であることもできる。特に好ましいのは、例えば
ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム
塩、ならびにアンモニウ又は有機アミン類、例えばエチ
ルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしく
はトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジ
メチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレ
ンジアミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導され
るアンモニウム塩である。
【００１３】本発明の化合物は、像と鏡像として挙動す
る（エナンチオマー）か又は像と鏡像として挙動しない
（ジアステレオマー）立体異性体として存在することが
できる。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマ
ー、あるいはそのそれぞれの混合物の両方に関する。こ
れらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物
は、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離され
ることができる。
る（エナンチオマー）か又は像と鏡像として挙動しない
（ジアステレオマー）立体異性体として存在することが
できる。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマ
ー、あるいはそのそれぞれの混合物の両方に関する。こ
れらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物
は、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離され
ることができる。
【００１４】一般に本発明の範囲内で、適宜ベンゾ−縮
合していてもよい、複素環は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯから
成る系列からの最高３個の複素原子を含有することがで
きる飽和又は不飽和の５−〜７−員、好ましくは５−〜
６−員複素環を示す。挙げることができる例は：インド
リル、イソキノリル、キノリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ピリジル、チエニル、フリ
ル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリ
ル、モルホリニル又はピペリジルである。キノリル、フ
リル、ピリジル及びチエニルが好ましい。
合していてもよい、複素環は、Ｓ、Ｎ及び／又はＯから
成る系列からの最高３個の複素原子を含有することがで
きる飽和又は不飽和の５−〜７−員、好ましくは５−〜
６−員複素環を示す。挙げることができる例は：インド
リル、イソキノリル、キノリル、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ピリジル、チエニル、フリ
ル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリ
ル、モルホリニル又はピペリジルである。キノリル、フ
リル、ピリジル及びチエニルが好ましい。
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物
は、Ａがそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ニトロにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより
最高３回同一に又は異なって置換されていることができ
るナフチル又はフェニルを示し、Ｄが式
は、Ａがそれぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ニトロにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより
最高３回同一に又は異なって置換されていることができ
るナフチル又はフェニルを示し、Ｄが式
【００１６】
【化８】
【００１７】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルを示すか、又はナフチル、フェニル、ピリジル、キ
ノリル、インドリル、ベンゾチアゾリルもしくはテトラ
ヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合により
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それ
ぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル
により、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換さ
れていることができるフェニル、フェノキシもしくはチ
オフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換され
ていることができ、Ｔはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示
し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高
２回置換されていることができ、Ｒ7は水素、フッ素、
塩素又は臭素を示し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭
素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリ
フルオロメトキシ、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原
子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅがシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル又はシクロヘプチルを示すか、又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルにより又はヒドロキシルにより置換され
ていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成
し、それにはフェニル環が縮合しており、そしてそれは
カルボニル基又は式
立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルを示すか、又はナフチル、フェニル、ピリジル、キ
ノリル、インドリル、ベンゾチアゾリルもしくはテトラ
ヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合により
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それ
ぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル
により、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換さ
れていることができるフェニル、フェノキシもしくはチ
オフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換され
ていることができ、Ｔはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示
し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高
２回置換されていることができ、Ｒ7は水素、フッ素、
塩素又は臭素を示し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭
素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリ
フルオロメトキシ、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原
子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅがシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル又はシクロヘプチルを示すか、又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルにより又はヒドロキシルにより置換され
ていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成
し、それにはフェニル環が縮合しており、そしてそれは
カルボニル基又は式
【００１８】
【化９】
【００１９】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりフッ素、塩素、臭素により又はそれぞれ炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルにより最高３回同一に又
は異なって置換されていることができる化合物３−ベン
ゾイル−２−メチル−４−フェニル−インデノ［１，２
−ｂ］ピリジン−５−オンを除く化合物ならびにそれら
の塩及びそれらのＮ−オキシドである。
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりフッ素、塩素、臭素により又はそれぞれ炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルにより最高３回同一に又
は異なって置換されていることができる化合物３−ベン
ゾイル−２−メチル−４−フェニル−インデノ［１，２
−ｂ］ピリジン−５−オンを除く化合物ならびにそれら
の塩及びそれらのＮ−オキシドである。
【００２０】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ａが場
合によりフッ素、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ又は
トリフルオロメチルにより置換されていることができる
フェニルを示し、Ｄが式
合によりフッ素、塩素、メチル、メトキシ、ニトロ又は
トリフルオロメチルにより置換されていることができる
フェニルを示し、Ｄが式
【００２１】
【化１０】
【００２２】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立してシクロプロピル、フェニル、ピリジル、キノリ
ル、インドリル、ベンゾチアゾリルもしくはテトラヒド
ロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリ
フルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、フッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、
それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換
されていることができるフェニル、フェノキシもしくは
チオフェニルにより最高２回同一に又は異なって置換さ
れていることができ、Ｔはそれぞれ炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を
示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最
高２回置換されていることができ、Ｒ7は水素又はフッ
素を示し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、
トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメト
キシ又はメトキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原
子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅがシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル又はシクロヘプチルを示すか、又は炭素数が最高５の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換され
ていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成
し、それにはフェニル環が縮合しており、そしてそれは
カルボニル基又は式
立してシクロプロピル、フェニル、ピリジル、キノリ
ル、インドリル、ベンゾチアゾリルもしくはテトラヒド
ロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリ
フルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、フッ
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、
それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルにより、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換
されていることができるフェニル、フェノキシもしくは
チオフェニルにより最高２回同一に又は異なって置換さ
れていることができ、Ｔはそれぞれ炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を
示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最
高２回置換されていることができ、Ｒ7は水素又はフッ
素を示し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、
トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメト
キシ又はメトキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原
子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅがシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル又はシクロヘプチルを示すか、又は炭素数が最高５の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換され
ていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成
し、それにはフェニル環が縮合しており、そしてそれは
カルボニル基又は式
【００２３】
【化１１】
【００２４】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりフッ素、塩素、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルにより最高３回同一に又は異なって置換
されていることができる化合物３−ベンゾイル−２−メ
チル−４−フェニル−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン
−５−オンを除く化合物ならびにそれらの塩及びＮ−オ
キシドである。
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりフッ素、塩素、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルにより最高３回同一に又は異なって置換
されていることができる化合物３−ベンゾイル−２−メ
チル−４−フェニル−インデノ［１，２−ｂ］ピリジン
−５−オンを除く化合物ならびにそれらの塩及びＮ−オ
キシドである。
【００２５】本発明の一般式（Ｉ）の特別に好ましい化
合物は、Ａが場合によりフッ素又は塩素で置換されてい
ることができるフェニルを示し、Ｅがイソプロピル又は
シクロペンチルを示す化合物である。
合物は、Ａが場合によりフッ素又は塩素で置換されてい
ることができるフェニルを示し、Ｅがイソプロピル又は
シクロペンチルを示す化合物である。
【００２６】さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
製造法が見いだされ、それは、一般式（ＩＩ）
製造法が見いだされ、それは、一般式（ＩＩ）
【００２７】
【化１２】
【００２８】［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味
を有する］の化合物において、最初に不活性溶媒中で有
機金属試薬を用い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ
反応に従って置換基Ｄを導入し、そして適宜、Ａ、Ｅ及
び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常
の方法に従って変化させるか又は導入することを特徴と
する。
を有する］の化合物において、最初に不活性溶媒中で有
機金属試薬を用い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ
反応に従って置換基Ｄを導入し、そして適宜、Ａ、Ｅ及
び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常
の方法に従って変化させるか又は導入することを特徴と
する。
【００２９】本発明の方法は、例えば以下の反応式によ
り例示することができる。
り例示することができる。
【００３０】
【化１３】
【００３１】適した溶媒はエーテル類、例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又
は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロ
エチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あ
るいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン
又はニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を用いる
こともできる。ジクロロメタンが好ましい。
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又
は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロ
エチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼン、あ
るいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン
又はニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を用いる
こともできる。ジクロロメタンが好ましい。
【００３２】各段階に用いることができる塩基は、通常
の強塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機
リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニ
ルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミ
ド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、ある
いはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又
は水素化カリウムが含まれる。ｎ−ブチルリチウム又は
水素化ナトリウムを用いるのが特に好ましい。
の強塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機
リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニ
ルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミ
ド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、ある
いはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又
は水素化カリウムが含まれる。ｎ−ブチルリチウム又は
水素化ナトリウムを用いるのが特に好ましい。
【００３３】適した有機金属試薬は、例えばＭｇ／ブロ
モベンゾトリフルオリド及びｐ−トリフルオロメチルフ
ェニルリチウムなどの系である。
モベンゾトリフルオリド及びｐ−トリフルオロメチルフ
ェニルリチウムなどの系である。
【００３４】適したＷｉｔｔｉｇ試薬は通常の試薬であ
る。３−トリフルオロメチルベンジルトリフェニルホス
ホニウムブロミドが好ましい。
る。３−トリフルオロメチルベンジルトリフェニルホス
ホニウムブロミドが好ましい。
【００３５】一般に、適した塩基は上記の塩基の１つ、
好ましくはＬｉビス−（トリエチルブチル）アミドであ
る。
好ましくはＬｉビス−（トリエチルブチル）アミドであ
る。
【００３６】塩基は一般に、それぞれの場合に出発化合
物の１モルに対して０．１モル〜５モル、好ましくは
０．５モル〜２モルの量で用いられる。
物の１モルに対して０．１モル〜５モル、好ましくは
０．５モル〜２モルの量で用いられる。
【００３７】Ｗｉｔｔｉｇ試薬を用いる反応は一般に０
℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜４０℃の温度範囲内
において行われる。
℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜４０℃の温度範囲内
において行われる。
【００３８】Ｗｉｔｔｉｇ反応は一般に常圧において行
われる。しかし減圧又は加圧（例えば０．５〜５バール
の範囲内）において方法を行うこともできる。
われる。しかし減圧又は加圧（例えば０．５〜５バール
の範囲内）において方法を行うこともできる。
【００３９】還元は一般に還元剤を用いて、好ましくは
ケトンのヒドロキシル化合物への還元に適した還元剤を
用いて行われる。これに関して特に適しているのは、不
活性溶媒中で、適宜トリアルキルボランの存在下に、金
属水素化物又は錯体金属水素化物を用いる還元である。
還元は錯体金属水素化物、例えばホウ水素化リチウム、
ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、ホウ水素
化亜鉛、リチウムトリアルキルボロハイドライド、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドあるいは水素化アル
ミニウムリチウムを用いて行われるのが好ましい。ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライド及びホウ水素化ナト
リウムを用いる還元が特別に好ましい。
ケトンのヒドロキシル化合物への還元に適した還元剤を
用いて行われる。これに関して特に適しているのは、不
活性溶媒中で、適宜トリアルキルボランの存在下に、金
属水素化物又は錯体金属水素化物を用いる還元である。
還元は錯体金属水素化物、例えばホウ水素化リチウム、
ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、ホウ水素
化亜鉛、リチウムトリアルキルボロハイドライド、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドあるいは水素化アル
ミニウムリチウムを用いて行われるのが好ましい。ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライド及びホウ水素化ナト
リウムを用いる還元が特別に好ましい。
【００４０】還元剤は一般に、還元されるべき化合物の
１モルに対して１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜
３モルの量で用いられる。
１モルに対して１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜
３モルの量で用いられる。
【００４１】還元は一般にそれぞれ還元剤及び溶媒の選
択に依存して、ジイソブチルアルミニウムハイドライド
の場合、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０
℃の温度範囲内、特に好ましくは−７８℃において行わ
れる。
択に依存して、ジイソブチルアルミニウムハイドライド
の場合、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０
℃の温度範囲内、特に好ましくは−７８℃において行わ
れる。
【００４２】還元は一般に常圧において行われるが、加
圧又は減圧において行うこともできる。
圧又は減圧において行うこともできる。
【００４３】例として挙げることができる誘導化は、以
下の型の反応である：酸化、還元、水素化、ハロゲン
化、Ｗｉｔｔｉｇ／Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応及びアミド化
／スルホアミド化。
下の型の反応である：酸化、還元、水素化、ハロゲン
化、Ｗｉｔｔｉｇ／Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応及びアミド化
／スルホアミド化。
【００４４】各段階に用いることができる塩基は、通常
の強塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機
リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニ
ルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミ
ド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、ある
いはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又
は水素化カリウムが含まれる。ｎ−ブチルリチウム又は
水素化ナトリウムを用いるのが特に好ましい。
の強塩基性の化合物である。これらには好ましくは有機
リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニ
ルリチウム、あるいはアミド類、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、ナトリウムアミド又はカリウムアミ
ド、あるいはリチウムヘキサメチルシリルアミド、ある
いはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム又
は水素化カリウムが含まれる。ｎ−ブチルリチウム又は
水素化ナトリウムを用いるのが特に好ましい。
【００４５】適した塩基はさらに通常の無機塩基であ
る。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はア
ルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又
は炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムを用いるのが特に好ましい。
る。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物又はア
ルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、又
は炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムを用いるのが特に好ましい。
【００４６】各反応段階に適した溶媒はアルコール類、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール又はｔｅｒｔ−ブタノールでもある。ｔｅｒｔ−ブ
タノールが好ましい。
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール又はｔｅｒｔ−ブタノールでもある。ｔｅｒｔ−ブ
タノールが好ましい。
【００４７】いくつかの反応段階を保護気体雰囲気下で
行うのが必要であり得る。
行うのが必要であり得る。
【００４８】ハロゲン化は一般に上記の塩素化炭化水素
の１つ又はトルエン中において行われ、メチレンクロリ
ド及びトルエンが好ましい。
の１つ又はトルエン中において行われ、メチレンクロリ
ド及びトルエンが好ましい。
【００４９】適したハロゲン化剤は、例えばジエチルア
ミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はＳＯＣｌ2で
ある。
ミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）又はＳＯＣｌ2で
ある。
【００５０】ハロゲン化は一般に−７８℃〜＋５０℃、
好ましくは−７８℃〜０℃の温度範囲内、特に好ましく
は−７８℃において行われ、それぞれの場合にハロゲン
化剤及び溶媒の選択に依存する。
好ましくは−７８℃〜０℃の温度範囲内、特に好ましく
は−７８℃において行われ、それぞれの場合にハロゲン
化剤及び溶媒の選択に依存する。
【００５１】ハロゲン化は一般に常圧において行われる
が、加圧又は減圧において行うこともできる。
が、加圧又は減圧において行うこともできる。
【００５２】一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、一
般式（ＩＩＩ）
般式（ＩＩＩ）
【００５３】
【化１４】
【００５４】［式中、Ｅは上記の意味を有し、Ｒ17はＣ
1−Ｃ4−アルコキシカルボニルを示す］の化合物の一般
式（ＩＶ） Ａ−ＣＨＯ （ＩＶ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］のアルデヒド及び一
般式（Ｖ）
1−Ｃ4−アルコキシカルボニルを示す］の化合物の一般
式（ＩＶ） Ａ−ＣＨＯ （ＩＶ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］のアルデヒド及び一
般式（Ｖ）
【００５５】
【化１５】
【００５６】［式中、Ｒ18及びＲ19は、カルボニル基を
含んで、上記のＲ1及びＲ2の意味の範囲を含む］の化合
物との反応により一般式（ＶＩ）
含んで、上記のＲ1及びＲ2の意味の範囲を含む］の化合
物との反応により一般式（ＶＩ）
【００５７】
【化１６】
【００５８】［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ17、Ｒ18及びＲ19は上
記の意味を有する］の化合物を製造し、最後の段階でア
ルコキシカルボニル基（Ｒ17）を還元／酸化反応順序に
よりアルデヒド基に転化する方法により製造することが
できる。
記の意味を有する］の化合物を製造し、最後の段階でア
ルコキシカルボニル基（Ｒ17）を還元／酸化反応順序に
よりアルデヒド基に転化する方法により製造することが
できる。
【００５９】酸化に適した溶媒はエーテル類、例えばジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グ
リコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキ
サン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジ
クロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼ
ン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、ア
セトン又はニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を
用いることもできる。メチレンクロリドが好ましい。
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グ
リコールジメチルエーテル、あるいは炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキ
サン又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジ
クロロエチレン、トリクロロエチレン又はクロロベンゼ
ン、あるいは酢酸エチル、あるいはトリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、ア
セトン又はニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を
用いることもできる。メチレンクロリドが好ましい。
【００６０】適した酸化剤は、例えば三酸化硫黄−ピリ
ジン錯体、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン、ピリジ
ニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、四酸化オスミウム
及び二酸化マンガンである。三酸化硫黄−ピリジン錯体
が好ましい。
ジン錯体、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ベンゾキノン、ピリジ
ニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、四酸化オスミウム
及び二酸化マンガンである。三酸化硫黄−ピリジン錯体
が好ましい。
【００６１】酸化剤は、一般式（ＩＶ）の化合物の１モ
ルに対して１モル〜１０モル、好ましくは２モル〜５モ
ルの量で用いられる。
ルに対して１モル〜１０モル、好ましくは２モル〜５モ
ルの量で用いられる。
【００６２】酸化は一般に−５０℃〜＋１００℃、好ま
しくは０℃〜室温の温度範囲内において行われる。
しくは０℃〜室温の温度範囲内において行われる。
【００６３】酸化は一般に常圧において行われる。しか
し加圧又は減圧において酸化を行うこともできる。
し加圧又は減圧において酸化を行うこともできる。
【００６４】一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の
化合物はそれ自体既知であるか、又は通常の方法により
製造することができる。
化合物はそれ自体既知であるか、又は通常の方法により
製造することができる。
【００６５】一般式（ＶＩ）の化合物は新規であり、上
記の通りにして製造することができる。
記の通りにして製造することができる。
【００６６】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ
範囲の薬理学的作用を有する。
範囲の薬理学的作用を有する。
【００６７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、先行技
術の性質と比較してそれより優れた有用な薬理学的性質
を有し、特にそれらはコレステロールエステル転移タン
パク質（ＣＥＴＰ）の非常に有効な阻害剤であり、逆コ
レステロール輸送を刺激する。本発明の反応性化合物
は、ＨＤＬコレステロールレベルを同時に向上させなが
ら、血液中のＬＤＬコレステロールレベルを低下させ
る。従ってそれらは主として高リポタンパク血症、低リ
ポタンパク血症、異脂質血症、高トリグリセリド血症、
混合性（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）高脂質血症又はアテローム
性動脈硬化症の処置に用いることができる。
術の性質と比較してそれより優れた有用な薬理学的性質
を有し、特にそれらはコレステロールエステル転移タン
パク質（ＣＥＴＰ）の非常に有効な阻害剤であり、逆コ
レステロール輸送を刺激する。本発明の反応性化合物
は、ＨＤＬコレステロールレベルを同時に向上させなが
ら、血液中のＬＤＬコレステロールレベルを低下させ
る。従ってそれらは主として高リポタンパク血症、低リ
ポタンパク血症、異脂質血症、高トリグリセリド血症、
混合性（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）高脂質血症又はアテローム
性動脈硬化症の処置に用いることができる。
【００６８】本発明の物質の薬理学的作用を以下の試験
において決定した： ＣＥＴＰ阻害試験ＣＥＴＰの入手 ＣＥＴＰはヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロ
マトグラフィーにより部分的に精製された形態で得ら
れ、試験に使用される。この目的で、ヒト血漿をＮａＢ
ｒを用いて１ｍｌ当たり１．２１ｇの密度に調節し、４
℃で、５０，０００ｒｐｍにおいて１８時間遠心する。
底の画分（ｄ＞１．２１ｇ／ｍｌ）をＳｅｐｈａｄｅｘ
Rフェニルセファロース ４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）
カラムに適用し、０．１５Ｍ ＮａＣｌ／０．００１Ｍ
トリスＨＣｌ ｐＨ７．４で洗浄し、次いで蒸留水で
溶離する。ＣＥＴＰ−活性画分をプールし、５０ｍＭ
Ｎａアセテート ｐＨ４．５に対して透析し、ＣＭ−Ｓ
ｅｐｈａｒｏｓｅR（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに適
用する。次いでこのカラムを直線勾配（０−１Ｍ Ｎａ
Ｃｌ）を用いて溶離する。プールされたＣＥＴＰ画分を
１０ｍＭ トリスＨＣｌ ｐＨ７．４に対して再度透析
し、次いでＭｏｎｏ ＱRカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ）上のクロマトグラフィーによりさらに精製する。
において決定した： ＣＥＴＰ阻害試験ＣＥＴＰの入手 ＣＥＴＰはヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロ
マトグラフィーにより部分的に精製された形態で得ら
れ、試験に使用される。この目的で、ヒト血漿をＮａＢ
ｒを用いて１ｍｌ当たり１．２１ｇの密度に調節し、４
℃で、５０，０００ｒｐｍにおいて１８時間遠心する。
底の画分（ｄ＞１．２１ｇ／ｍｌ）をＳｅｐｈａｄｅｘ
Rフェニルセファロース ４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）
カラムに適用し、０．１５Ｍ ＮａＣｌ／０．００１Ｍ
トリスＨＣｌ ｐＨ７．４で洗浄し、次いで蒸留水で
溶離する。ＣＥＴＰ−活性画分をプールし、５０ｍＭ
Ｎａアセテート ｐＨ４．５に対して透析し、ＣＭ−Ｓ
ｅｐｈａｒｏｓｅR（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに適
用する。次いでこのカラムを直線勾配（０−１Ｍ Ｎａ
Ｃｌ）を用いて溶離する。プールされたＣＥＴＰ画分を
１０ｍＭ トリスＨＣｌ ｐＨ７．４に対して再度透析
し、次いでＭｏｎｏ ＱRカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ）上のクロマトグラフィーによりさらに精製する。
【００６９】放射性標識ＨＤＬの入手 ５０ｍｌの新しいヒトＥＤＴＡ血漿をＮａＢｒを用いて
１．１２の密度に調節し、Ｔｙ ６５ローターにおいて
４℃で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相
を用いて冷ＬＤＬを得る。下相を３ｘ４ｌのＰＤＢ緩衝
液（１０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．４、０．１５ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０２％ ＮａＮ
3）に対して透析する。次いで１０ｍｌの保持物質体積
当たりに２０μｌの3Ｈ−コレステロール（Ｄｕｐｏｎ
ｔ ＮＥＴ−７２５；１μＣ／μｌでエタノールに溶解
！）を加え、混合物をＮ2下に、３７℃において７２時
間インキュベートする。
１．１２の密度に調節し、Ｔｙ ６５ローターにおいて
４℃で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相
を用いて冷ＬＤＬを得る。下相を３ｘ４ｌのＰＤＢ緩衝
液（１０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．４、０．１５ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０２％ ＮａＮ
3）に対して透析する。次いで１０ｍｌの保持物質体積
当たりに２０μｌの3Ｈ−コレステロール（Ｄｕｐｏｎ
ｔ ＮＥＴ−７２５；１μＣ／μｌでエタノールに溶解
！）を加え、混合物をＮ2下に、３７℃において７２時
間インキュベートする。
【００７０】次いで混合物をＮａＢｒを用いて１．２１
の密度に調節し、Ｔｙ ６５ローターにおいて２０℃
で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相を回
収し、リポタンパク質画分を勾配遠心法により精製す
る。この目的で、単離され、標識されたリポタンパク質
画分をＮａＢｒを用いて１．２６の密度に調節する。こ
の溶液の各４ｍｌを遠心管（ＳＷ ４０ローター）中
で、４ｍｌの密度が１．２１の溶液及び４．５ｍｌの密
度が１．０６３の溶液（ＰＤＢ緩衝液とＮａＢｒからの
密度溶液（ｄｅｎｓｉｔｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎ））の層
で覆い、次いでＳＷ４０ローターにおいて２０℃で、３
８，０００ｒｐｍにおいて２４時間遠心する。密度１．
０６３と１．２１の間にあり、標識ＨＤＬを含有する中
間層を４℃において３ｘ１００体積のＰＤＢ緩衝液に対
して透析する。保持物質は放射性標識3Ｈ−ＣＥ−ＨＤ
Ｌを含有し、それを１ｍｌ当たり約５ｘ１０6ｃｍｐに
調節し、試験に用いる。
の密度に調節し、Ｔｙ ６５ローターにおいて２０℃
で、５０，０００ｒｐｍで１８時間遠心する。上相を回
収し、リポタンパク質画分を勾配遠心法により精製す
る。この目的で、単離され、標識されたリポタンパク質
画分をＮａＢｒを用いて１．２６の密度に調節する。こ
の溶液の各４ｍｌを遠心管（ＳＷ ４０ローター）中
で、４ｍｌの密度が１．２１の溶液及び４．５ｍｌの密
度が１．０６３の溶液（ＰＤＢ緩衝液とＮａＢｒからの
密度溶液（ｄｅｎｓｉｔｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎ））の層
で覆い、次いでＳＷ４０ローターにおいて２０℃で、３
８，０００ｒｐｍにおいて２４時間遠心する。密度１．
０６３と１．２１の間にあり、標識ＨＤＬを含有する中
間層を４℃において３ｘ１００体積のＰＤＢ緩衝液に対
して透析する。保持物質は放射性標識3Ｈ−ＣＥ−ＨＤ
Ｌを含有し、それを１ｍｌ当たり約５ｘ１０6ｃｍｐに
調節し、試験に用いる。
【００７１】ＣＥＴＰ試験 ＣＥＴＰ活性の試験のために、3Ｈ−コレステロールエ
ステルの、ヒトＨＤリポタンパク質からビオチニル化Ｌ
Ｄリポタンパク質への転移を測定する。反応をストレプ
タビジン−ＳＰＡRビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加
により完了させ、転移された放射活性を液体シンチレー
ションカウンターにおいて直接決定する。試験混合物に
おいて、１０μｌのＨＤＬ−3Ｈ−コレステロールエス
テル（〜５０，０００ｃｐｍ）を３７℃において１８時
間、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／
０．１％ウシ血清アルブミン／０．０５％ ＮａＮ3
ｐＨ７．４中の１０μｌのビオチン−ＬＤＬ（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ）と共に、ならびに１０μｌのＣＥＴＰ（１ｍ
ｇ／ｍｌ）及び３μｌの試験されるべき物質の溶液（１
０％ ＤＭＳＯ／１％ ＲＳＡ中に溶解）と共にインキ
ュベートする。次いで２００μｌのＳＰＡ−ストレプタ
ビジンビーズ溶液（ＴＲＫＱ ７００５）を加え、混合
物を震盪させながらさらに１時間インキュベートし、次
いでシンチレーションカウンターにおいて測定する。標
準として１０μｌの緩衝液、４℃における１０μｌのＣ
ＥＴＰ及び３７℃における１０μｌのＣＥＴＰを用いた
対応するインキュベーションを用いる。３７℃における
ＣＥＴＰを用いる標準混合物中に転移された活性を１０
０％転移として評価する。この転移が半分減少する物質
濃度をＩＣ50値として示す。
ステルの、ヒトＨＤリポタンパク質からビオチニル化Ｌ
Ｄリポタンパク質への転移を測定する。反応をストレプ
タビジン−ＳＰＡRビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加
により完了させ、転移された放射活性を液体シンチレー
ションカウンターにおいて直接決定する。試験混合物に
おいて、１０μｌのＨＤＬ−3Ｈ−コレステロールエス
テル（〜５０，０００ｃｐｍ）を３７℃において１８時
間、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／
０．１％ウシ血清アルブミン／０．０５％ ＮａＮ3
ｐＨ７．４中の１０μｌのビオチン−ＬＤＬ（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ）と共に、ならびに１０μｌのＣＥＴＰ（１ｍ
ｇ／ｍｌ）及び３μｌの試験されるべき物質の溶液（１
０％ ＤＭＳＯ／１％ ＲＳＡ中に溶解）と共にインキ
ュベートする。次いで２００μｌのＳＰＡ−ストレプタ
ビジンビーズ溶液（ＴＲＫＱ ７００５）を加え、混合
物を震盪させながらさらに１時間インキュベートし、次
いでシンチレーションカウンターにおいて測定する。標
準として１０μｌの緩衝液、４℃における１０μｌのＣ
ＥＴＰ及び３７℃における１０μｌのＣＥＴＰを用いた
対応するインキュベーションを用いる。３７℃における
ＣＥＴＰを用いる標準混合物中に転移された活性を１０
０％転移として評価する。この転移が半分減少する物質
濃度をＩＣ50値として示す。
【００７２】下記の表Ａにおいて、ＣＥＴＰ阻害剤に関
するＩＣ50値（モル／ｌ）を示す。
するＩＣ50値（モル／ｌ）を示す。
【００７３】
【表１】
【００７４】本発明の化合物のｅｘ ｖｉｖｏ活性 自家繁殖（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ ｂｒｅｅｄｉｎｇ）から
のシリアゴールデンハムスターを２４時間の断食の後に
麻酔する（０．８ｍｇ／ｋｇのアトロピン、０．８ｍｇ
／ｋｇのＫｅｔａｖｅｔR 皮下、３０分後に５０ｍｇ
／ｋｇのＮｅｍｂｕｔａｌ 腹腔内）。次いで頸静脈を
露出し、カヌール挿入する。試験物質を適した溶媒に溶
解し（一般にＡｄａｌａｔプラシーボ溶液：６０ｇのグ
リセロール、１００ｍｌのＨ2Ｏ、１０００ｍｌまでＰ
ＥＧ−４００）、頸静脈に挿入されたＰＥカテーテルを
介して動物に投与する。標準動物は試験物質を含まない
同体積の溶媒を与えられる。次いで静脈を結び、傷を閉
じる。試験物質の投与は、ＤＭＳＯに溶解され、０．５
％のＴｙｌｏｓｅ中に懸濁された物質を胃管を用いて経
口的に投与することにより、経口的に行うこともでき
る。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与え
られる。種々の時間の後に−投与後２４時間まで−眼窩
後静脈叢の穿刺により動物から血液（約２５０μｌ）を
採取する。４℃で終夜インキュベートすることにより血
液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて１０分
間遠心を行う。かくして得られる血清において、修正Ｃ
ＥＴＰ試験によりＣＥＴＰ活性を決定する。上記のＣＥ
ＴＰ試験に関し、3Ｈ−コレステロールエステルのＨＤ
リポタンパク質からビオチニル化ＬＤリポタンパク質へ
の転移を測定する。ストレプタビジン−ＳＰＡRビーズ
（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により反応を完了させ、転
移された放射活性を液体シンチレーションカウンターに
おいて直接決定する。試験混合物は「ＣＥＴＰ試験」に
おいて記載した通りに行う。血清の試験の場合、１０μ
ｌのＣＥＴＰのみを１０μｌの対応する血清試料に置き
換える。標準として、未処理動物の血清を用いた対応す
るインキュベーションを用いる。標準血清を用いる標準
混合物において転移された活性を１００％転移として評
価する。この転移が半分に減少する物質濃度をＥＤ50値
として示す。
のシリアゴールデンハムスターを２４時間の断食の後に
麻酔する（０．８ｍｇ／ｋｇのアトロピン、０．８ｍｇ
／ｋｇのＫｅｔａｖｅｔR 皮下、３０分後に５０ｍｇ
／ｋｇのＮｅｍｂｕｔａｌ 腹腔内）。次いで頸静脈を
露出し、カヌール挿入する。試験物質を適した溶媒に溶
解し（一般にＡｄａｌａｔプラシーボ溶液：６０ｇのグ
リセロール、１００ｍｌのＨ2Ｏ、１０００ｍｌまでＰ
ＥＧ−４００）、頸静脈に挿入されたＰＥカテーテルを
介して動物に投与する。標準動物は試験物質を含まない
同体積の溶媒を与えられる。次いで静脈を結び、傷を閉
じる。試験物質の投与は、ＤＭＳＯに溶解され、０．５
％のＴｙｌｏｓｅ中に懸濁された物質を胃管を用いて経
口的に投与することにより、経口的に行うこともでき
る。標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与え
られる。種々の時間の後に−投与後２４時間まで−眼窩
後静脈叢の穿刺により動物から血液（約２５０μｌ）を
採取する。４℃で終夜インキュベートすることにより血
液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて１０分
間遠心を行う。かくして得られる血清において、修正Ｃ
ＥＴＰ試験によりＣＥＴＰ活性を決定する。上記のＣＥ
ＴＰ試験に関し、3Ｈ−コレステロールエステルのＨＤ
リポタンパク質からビオチニル化ＬＤリポタンパク質へ
の転移を測定する。ストレプタビジン−ＳＰＡRビーズ
（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により反応を完了させ、転
移された放射活性を液体シンチレーションカウンターに
おいて直接決定する。試験混合物は「ＣＥＴＰ試験」に
おいて記載した通りに行う。血清の試験の場合、１０μ
ｌのＣＥＴＰのみを１０μｌの対応する血清試料に置き
換える。標準として、未処理動物の血清を用いた対応す
るインキュベーションを用いる。標準血清を用いる標準
混合物において転移された活性を１００％転移として評
価する。この転移が半分に減少する物質濃度をＥＤ50値
として示す。
【００７５】
【表２】
【００７６】本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性 リポタンパク質及びトリグリセリドへの経口的作用を決
定するための実験において、ＤＭＳＯに溶解され、０．
５％のＴｙｌｏｓｅに懸濁された試験物質を胃管を用い
て自家繁殖からのシリアゴールデンハムスターに経口的
に投与する。ＣＥＴＰ活性の決定のために、実験の開始
の前に眼窩後穿刺により血液（約２５０μｌ）を採取す
る。次いで試験物質を胃管を用いて経口的に投与する。
標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられ
る。次いで動物から飼料を取り上げ、種々の時間に−物
質の投与後２４時間まで−、眼窩後静脈叢の穿刺により
血液を採取する。４℃で終夜インキュベートすることに
より血液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて
１０分間遠心を行う。かくして得られる血清において、
修正された商業的に利用可能な酵素試験を用いてコレス
テロール及びトリグリセリドの含有量を決定する（コレ
ステロール酵素的１４３６６ Ｍｅｒｃｋ、トリグリセ
リド １４３６４ Ｍｅｒｃｋ）。血清は生理食塩水を
用いて適切に希釈する。１００μｌの血清希釈液を９６
−穴プレートにおいて１００μｌの試験物質と混合し、
室温で１０分間インキュベートする。次いで自動プレー
ト読み取り装置を用い、４９２ｎｍの波長において光学
濃度を決定する。試料中に含有されるトリグリセリド又
はコレステロールの濃度を、平行して測定される標準曲
線を用いて決定する。ＨＤＬコレステロールの含有量の
決定は、試薬混合物（Ｓｉｇｍａ ３５２−４ ＨＤＬ
コレステロール試薬）を用い、製造者の指示に従ってＡ
ｐｏＢ−含有リポタンパク質の沈澱の後に行われる。
定するための実験において、ＤＭＳＯに溶解され、０．
５％のＴｙｌｏｓｅに懸濁された試験物質を胃管を用い
て自家繁殖からのシリアゴールデンハムスターに経口的
に投与する。ＣＥＴＰ活性の決定のために、実験の開始
の前に眼窩後穿刺により血液（約２５０μｌ）を採取す
る。次いで試験物質を胃管を用いて経口的に投与する。
標準動物は試験物質を含まない同体積の溶媒を与えられ
る。次いで動物から飼料を取り上げ、種々の時間に−物
質の投与後２４時間まで−、眼窩後静脈叢の穿刺により
血液を採取する。４℃で終夜インキュベートすることに
より血液凝固を完了させ、次いで６０００ｘｇにおいて
１０分間遠心を行う。かくして得られる血清において、
修正された商業的に利用可能な酵素試験を用いてコレス
テロール及びトリグリセリドの含有量を決定する（コレ
ステロール酵素的１４３６６ Ｍｅｒｃｋ、トリグリセ
リド １４３６４ Ｍｅｒｃｋ）。血清は生理食塩水を
用いて適切に希釈する。１００μｌの血清希釈液を９６
−穴プレートにおいて１００μｌの試験物質と混合し、
室温で１０分間インキュベートする。次いで自動プレー
ト読み取り装置を用い、４９２ｎｍの波長において光学
濃度を決定する。試料中に含有されるトリグリセリド又
はコレステロールの濃度を、平行して測定される標準曲
線を用いて決定する。ＨＤＬコレステロールの含有量の
決定は、試薬混合物（Ｓｉｇｍａ ３５２−４ ＨＤＬ
コレステロール試薬）を用い、製造者の指示に従ってＡ
ｐｏＢ−含有リポタンパク質の沈澱の後に行われる。
【００７７】
【表３】
【００７８】形質転換されたｈＣＥＴＰマウスにおける
ｉｎ ｖｉｖｏ活性 自家繁殖からの形質転換されたマウス（Ｄｉｎｃｈｕｃ
ｋ，Ｈａｒｔ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｋａｒｍａｎｎ，Ｓ
ｃｈｍｉｄｔ，Ｗｉｒａｋ；ＢＢＡ（１９９５），１２
９５，３０１）に、飼料中で、試験されるべき物質を投
与した。実験の開始の前に、眼窩後によりマウスから血
液を採取し、血清中のコレステロール及びトリグリセリ
ドを決定した。血清はハムスターに関して上記で説明し
た通りに、４℃で終夜インキュベートし、続いて６００
０ｘｇにおいて遠心することにより得た。１週間後、再
度血液をマウスから採取し、リポタンパク質及びトリグ
リセリドを決定した。測定されたパラメーターにおける
変化を、開始時の値と比較したパーセンテージ変化とし
て表す。
ｉｎ ｖｉｖｏ活性 自家繁殖からの形質転換されたマウス（Ｄｉｎｃｈｕｃ
ｋ，Ｈａｒｔ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｋａｒｍａｎｎ，Ｓ
ｃｈｍｉｄｔ，Ｗｉｒａｋ；ＢＢＡ（１９９５），１２
９５，３０１）に、飼料中で、試験されるべき物質を投
与した。実験の開始の前に、眼窩後によりマウスから血
液を採取し、血清中のコレステロール及びトリグリセリ
ドを決定した。血清はハムスターに関して上記で説明し
た通りに、４℃で終夜インキュベートし、続いて６００
０ｘｇにおいて遠心することにより得た。１週間後、再
度血液をマウスから採取し、リポタンパク質及びトリグ
リセリドを決定した。測定されたパラメーターにおける
変化を、開始時の値と比較したパーセンテージ変化とし
て表す。
【００７９】
【表４】
【００８０】本発明はさらに、家族性高脂質血症、肥満
症（ｏｂｅｓｉｔｙ）（肥満症（ａｄｉｐｏｓｉｔ
ｙ））及び真性糖尿病の処置のための、一般式（Ｉ）の
二環−縮合ピリジンとグルコシダーゼ及び／又はアミラ
ーゼ阻害剤の組み合わせに関する。本発明の範囲内にお
けるグルコシダーゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤は、例
えばアカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリ
トール、エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグ
リボース（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミステート、
ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジマイシン−Ｑ及
びサルボスタチンである。
症（ｏｂｅｓｉｔｙ）（肥満症（ａｄｉｐｏｓｉｔ
ｙ））及び真性糖尿病の処置のための、一般式（Ｉ）の
二環−縮合ピリジンとグルコシダーゼ及び／又はアミラ
ーゼ阻害剤の組み合わせに関する。本発明の範囲内にお
けるグルコシダーゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤は、例
えばアカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリ
トール、エミグリテート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグ
リボース（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミステート、
ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジマイシン−Ｑ及
びサルボスタチンである。
【００８１】アカルボース、ミグリトール、エミグリテ
ート又はボグリボースと上記の本発明の一般式（Ｉ）の
化合物の１つの組み合わせが好ましい。
ート又はボグリボースと上記の本発明の一般式（Ｉ）の
化合物の１つの組み合わせが好ましい。
【００８２】本発明の化合物はさらに、異脂質血症、混
合性高脂質血症、高コレステロール血症又は高トリグリ
セリド血症の処置のためにコレステロール−低下性バス
タチン又はＡｐｏＢ−低下性成分との組み合わせにおい
て用いることができる。
合性高脂質血症、高コレステロール血症又は高トリグリ
セリド血症の処置のためにコレステロール−低下性バス
タチン又はＡｐｏＢ−低下性成分との組み合わせにおい
て用いることができる。
【００８３】上記の組み合わせは、冠動脈性心疾患の一
次又は二次的予防のためにも用いることができる。
次又は二次的予防のためにも用いることができる。
【００８４】本発明の範囲内におけるバスタチンは、例
えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチン
である。ＡｐｏＢ−低下性薬は、例えばＭＴＰ阻害剤で
ある。上記の本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１つとの
セリバスタチン又はＡｐｏＢ阻害剤の組み合わせが好ま
しい。
えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチン
である。ＡｐｏＢ−低下性薬は、例えばＭＴＰ阻害剤で
ある。上記の本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１つとの
セリバスタチン又はＡｐｏＢ阻害剤の組み合わせが好ま
しい。
【００８５】新規な活性化合物は既知の方法で、不活
性、無毒性の製薬学的に許容され得る賦形剤又は溶媒を
用いて通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸
薬、顆粒剤、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び
溶液に変換することができる。この場合、治療的に活性
な化合物は、それぞれの場合に混合物全体の約０．５〜
９０重量％の濃度で、すなわち指示される投薬量範囲を
達成するのに十分な量で存在しなければならない。
性、無毒性の製薬学的に許容され得る賦形剤又は溶媒を
用いて通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸
薬、顆粒剤、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び
溶液に変換することができる。この場合、治療的に活性
な化合物は、それぞれの場合に混合物全体の約０．５〜
９０重量％の濃度で、すなわち指示される投薬量範囲を
達成するのに十分な量で存在しなければならない。
【００８６】調剤は、例えば適宜、乳化剤及び／又は分
散剤を用いて活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で伸展
することにより製造され、例えば水が希釈剤として用い
られる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。
散剤を用いて活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で伸展
することにより製造され、例えば水が希釈剤として用い
られる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。
【００８７】投与は通常の方法で静脈内、非経口的、経
舌的又は経口的に、好ましくは経口的に行われる。
舌的又は経口的に、好ましくは経口的に行われる。
【００８８】非経口的投与の場合、適した液体賦形材料
を用いる活性化合物の溶液を使用することができる。
を用いる活性化合物の溶液を使用することができる。
【００８９】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために体重１ｋｇ当たりに約０．００１〜１ｍｇ、好
ましくは約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇの量を投与するの
が有利であり、経口的投与の場合、投薬量は体重１ｋｇ
当たり約０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０
ｍｇであることが証明された。
るために体重１ｋｇ当たりに約０．００１〜１ｍｇ、好
ましくは約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇの量を投与するの
が有利であり、経口的投与の場合、投薬量は体重１ｋｇ
当たり約０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０
ｍｇであることが証明された。
【００９０】これにかかわらず、主に体重又は投与経路
の型、薬剤に関する患者の挙動、その調製の方法及び投
与が行われる時間と間隔に依存して適宜、上記の量から
変動させることが必要であり得る。かくしていくつかの
場合には上記の最少量より少ない量で処置するのが十分
であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねば
ならない。比較的大量の投与の場合、これを１日に及ぶ
数回の個別の投薬量に分けるのが良い。
の型、薬剤に関する患者の挙動、その調製の方法及び投
与が行われる時間と間隔に依存して適宜、上記の量から
変動させることが必要であり得る。かくしていくつかの
場合には上記の最少量より少ない量で処置するのが十分
であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねば
ならない。比較的大量の投与の場合、これを１日に及ぶ
数回の個別の投薬量に分けるのが良い。
【００９１】用いられる略字 Ｃ＝シクロヘキサン ＥＡ＝酢酸エチル ＰＥ＝石油エーテル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００９２】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ７，８−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−
２−イソプロピル−５−オキソ−５Ｈ−インデノ［１，
２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
２−イソプロピル−５−オキソ−５Ｈ−インデノ［１，
２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
【００９３】
【化１７】
【００９４】４４ｇの５，６−ジクロロ−１，３−イン
ダンジオン（２０４ミリモル）、２９．２ｇの３−アミ
ノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチル（２０４ミリモ
ル）及び２５．３ｇのｐ−フルオロベンズアルデヒド
（２０４ミリモル）を３００ｍｌのトルエンに溶解し、
混合物を水分離器において１８時間、還流温度に加熱す
る。冷却後、それを濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物
を１．２ｋｇのシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍ
ｍ）上でシクロヘキサン：酢酸エチル ９：１を用いて
溶離する。
ダンジオン（２０４ミリモル）、２９．２ｇの３−アミ
ノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチル（２０４ミリモ
ル）及び２５．３ｇのｐ−フルオロベンズアルデヒド
（２０４ミリモル）を３００ｍｌのトルエンに溶解し、
混合物を水分離器において１８時間、還流温度に加熱す
る。冷却後、それを濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物
を１．２ｋｇのシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍ
ｍ）上でシクロヘキサン：酢酸エチル ９：１を用いて
溶離する。
【００９５】収量：１４．５ｇ（理論値の１６％） Ｒf＝０．３７（Ｃ／ＥＡ ９：１） 実施例ＩＩ ７，８−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−
３−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−５Ｈ−イン
デノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
３−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−５Ｈ−イン
デノ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
【００９６】
【化１８】
【００９７】７．４ｇの実施例Ｉからの化合物（１６．
７ミリモル）をアルゴン下で１５５ｍｌの無水トルエン
に溶解し、トルエン中の１モルのジイソブチルアルミニ
ウムハイドライド溶液の６６．６ｍｌ（６６．６ミリモ
ル）を−７０℃において滴下する。−７０℃で３０分
間、及び−６０℃で３０分間撹拌した後、１５．６ｍｌ
のメタノールをゆっくり滴下し、冷却浴を除去する。続
いて混合物を１００ｍｌのトルエンで希釈し、９００ｍ
ｌの２０％濃度の酒石酸ナトリウムカリウム溶液を加
え、混合物を１時間撹拌する。有機相と水相を分離した
後、水相をトルエンで再抽出し、合わせた有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上
で乾燥する。有機相から濃縮された粗生成物を６００ｇ
のシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上でＣ／Ｅ
Ａ ８：２を用いて溶離する。
７ミリモル）をアルゴン下で１５５ｍｌの無水トルエン
に溶解し、トルエン中の１モルのジイソブチルアルミニ
ウムハイドライド溶液の６６．６ｍｌ（６６．６ミリモ
ル）を−７０℃において滴下する。−７０℃で３０分
間、及び−６０℃で３０分間撹拌した後、１５．６ｍｌ
のメタノールをゆっくり滴下し、冷却浴を除去する。続
いて混合物を１００ｍｌのトルエンで希釈し、９００ｍ
ｌの２０％濃度の酒石酸ナトリウムカリウム溶液を加
え、混合物を１時間撹拌する。有機相と水相を分離した
後、水相をトルエンで再抽出し、合わせた有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上
で乾燥する。有機相から濃縮された粗生成物を６００ｇ
のシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上でＣ／Ｅ
Ａ ８：２を用いて溶離する。
【００９８】収量：４．４７ｇ（理論値の６４％） Ｒf＝０．１２（Ｃ／ＥＡ ８：２） 実施例ＩＩＩ ７，８−ジクロロ−４−（フルオロフェニル）−２−イ
ソプロピル−５−オキソ−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド
ソプロピル−５−オキソ−５Ｈ−インデノ［１，２−
ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド
【００９９】
【化１９】
【０１００】６．８ｇのピリジニウムクロロクロメート
（３０ミリモル）及び３．２ｇのアルミナ（３０ミリモ
ル）の混合物を室温で、１４０ｍｌのメチレンクロリド
中の２．１ｇの実施例ＩＩ（５ミリモル）の溶液に加え
る。１．５時間後、いくらかのシリカゲルを加え、混合
物を２８０ｇのシリカゲルを通して濾過し、固体を約２
０００ｍｌのメチレンクロリドで洗浄する。合わせた濾
液を濃縮し、高真空中で乾燥する。
（３０ミリモル）及び３．２ｇのアルミナ（３０ミリモ
ル）の混合物を室温で、１４０ｍｌのメチレンクロリド
中の２．１ｇの実施例ＩＩ（５ミリモル）の溶液に加え
る。１．５時間後、いくらかのシリカゲルを加え、混合
物を２８０ｇのシリカゲルを通して濾過し、固体を約２
０００ｍｌのメチレンクロリドで洗浄する。合わせた濾
液を濃縮し、高真空中で乾燥する。
【０１０１】収量：１．８ｇ（理論値の８７％） Ｒf＝０．４５（Ｃ／ＥＡ ８：２）製造実施例 実施例１ ７，８−ジクロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３
−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−メチル］−２−イソプロピル−インデノ［１，２
−ｂ］ピリジン−５−オン
−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−メチル］−２−イソプロピル−インデノ［１，２
−ｂ］ピリジン−５−オン
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】ａ）Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬の製造 １００ｍｌのＴＨＦをアルゴン下で５３７ｍｇのマグネ
シウム（２２．４ミリモル）に加え、数滴のジブロモメ
タンを加え、混合物を加熱還流する。２０ｍｌのＴＨＦ
に溶解された３．４７ｇのｐ−ブロモベンゾトリフルオ
リド（１５．６ミリモル）を還流懸濁液にゆっくり滴下
する。２時間後、それを室温に冷却する。
シウム（２２．４ミリモル）に加え、数滴のジブロモメ
タンを加え、混合物を加熱還流する。２０ｍｌのＴＨＦ
に溶解された３．４７ｇのｐ−ブロモベンゾトリフルオ
リド（１５．６ミリモル）を還流懸濁液にゆっくり滴下
する。２時間後、それを室温に冷却する。
【０１０４】ｂ）実施例ＩＩＩからの物質へのＧｒｉｇ
ｎａｒｄ付加 ａ）において合成されたＧｒｉｇｎａｒｄ溶液を−２０
℃において、５０ｍｌのＴＨＦ中の２．１８ｇの実施例
ＩＩＩ（５．２ミリモル）の溶液に滴下する。３０分
後、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合
物を１０分間撹拌する。それを水及びトルエンで希釈
し、相を分離し、水相をトルエンで再抽出し、合わせた
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、最後に有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を
６００ｇのシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上
でＣ／ＥＡ ９：１を用いて溶離する。溶離液を結晶化
させる。
ｎａｒｄ付加 ａ）において合成されたＧｒｉｇｎａｒｄ溶液を−２０
℃において、５０ｍｌのＴＨＦ中の２．１８ｇの実施例
ＩＩＩ（５．２ミリモル）の溶液に滴下する。３０分
後、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合
物を１０分間撹拌する。それを水及びトルエンで希釈
し、相を分離し、水相をトルエンで再抽出し、合わせた
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、最後に有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を
６００ｇのシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上
でＣ／ＥＡ ９：１を用いて溶離する。溶離液を結晶化
させる。
【０１０５】収量：２．６ｇ（理論値の８９％） Ｒf＝０．３２（Ｃ／ＥＡ ８：２） 実施例２ ７，８−ジクロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３
−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−メチル］−２−イソプロピル−インデノ［１，２−
ｂ］ピリジン−５−オン
−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−メチル］−２−イソプロピル−インデノ［１，２−
ｂ］ピリジン−５−オン
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】２６０ｍｇの実施例１（０．４６ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下で１０ｍｌのメチレンクロリド
に溶解し、１ｍｌのメチレンクロリド中の０．０６ｍｌ
のジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを−７０℃で滴下
する。この温度で１０分後、６ｍｌの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を加え、混合物を室温に温める。相を分離
し、有機相を水で再度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮する。それを２０ｇのシリカゲル
（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上でＣ／ＥＡ ９５：５
を用いて溶離する。
ル）をアルゴン雰囲気下で１０ｍｌのメチレンクロリド
に溶解し、１ｍｌのメチレンクロリド中の０．０６ｍｌ
のジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを−７０℃で滴下
する。この温度で１０分後、６ｍｌの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液を加え、混合物を室温に温める。相を分離
し、有機相を水で再度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮する。それを２０ｇのシリカゲル
（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上でＣ／ＥＡ ９５：５
を用いて溶離する。
【０１０８】収量：１８４ｍｇ（理論値の７１％） Ｒf＝０．４３（Ｃ／ＥＡ ９：１） 実施例３ ７，８−ジクロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３
−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−メチル］−２−イソプロピル−５Ｈ−インデノ［１，
２−ｂ］ピリジン−５−オール
−［フルオロ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−メチル］−２−イソプロピル−５Ｈ−インデノ［１，
２−ｂ］ピリジン−５−オール
【０１０９】
【化２２】
【０１１０】１６ｍｇのホウ水素化ナトリウム（０．４
ミリモル）を０℃において、１０ｍｌのメタノール中の
１２２ｍｇの実施例２の溶液（０．２ミリモル）に加
え、混合物を室温で２時間撹拌する。それを飽和塩化ア
ンモニウム溶液で処理し、トルエンで３回抽出する。合
わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮する。粗生成物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３
ｍｍ）上でＣ／ＥＡ ９７：３を用いて溶離する。
ミリモル）を０℃において、１０ｍｌのメタノール中の
１２２ｍｇの実施例２の溶液（０．２ミリモル）に加
え、混合物を室温で２時間撹拌する。それを飽和塩化ア
ンモニウム溶液で処理し、トルエンで３回抽出する。合
わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮する。粗生成物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３
ｍｍ）上でＣ／ＥＡ ９７：３を用いて溶離する。
【０１１１】収量：１１９ｍｇ（理論値の９７％） Ｒf＝０．１７（Ｃ／ＥＡ ９：１） ジアステレオマーの分離：調製的ＨＰＬＣ（２５０ｘ２
５ｍｍ、ＲＰ１８、７μｍ；アセトニトリル／水８：２
を用いて流量 ６ｍｌ／分）を用いて。
５ｍｍ、ＲＰ１８、７μｍ；アセトニトリル／水８：２
を用いて流量 ６ｍｌ／分）を用いて。
【０１１２】１１０ｍｇの化合物実施例ＶＩをカラムを
用い、２回の注入で分離する。
用い、２回の注入で分離する。
【０１１３】収量：５６ｍｇのジアステレオマーＡ、４
１ｍｇのジアステレオマーＢ Ｒf＝０．１７（Ｃ／ＥＡ ９：１） 表１に示される化合物は、実施例１〜３の方法と同様に
して製造される。
１ｍｇのジアステレオマーＢ Ｒf＝０．１７（Ｃ／ＥＡ ９：１） 表１に示される化合物は、実施例１〜３の方法と同様に
して製造される。
【０１１４】
【表５】
【０１１５】
【表６】
【０１１６】
【表７】
【０１１７】
【表８】
【０１１８】表２に示す化合物は上記の方法と同様にし
て製造される：
て製造される：
【０１１９】
【表９】
【０１２０】
【表１０】
【０１２１】
【表１１】
【０１２２】
【表１２】
【０１２３】
【表１３】
【０１２４】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【０１２５】１．一般式（Ｉ）
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】［式中、Ａは場合によりハロゲン、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ニトロにより、又はそれぞれ炭素数が最高７の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル
もしくはアルコキシにより、又は式−ＮＲ3Ｒ4の基によ
り最高５回同一に又は異なって置換されていることがで
きる炭素数が６〜１０のアリールを示し、ここでＲ3及
びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄは
式
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ニトロにより、又はそれぞれ炭素数が最高７の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル
もしくはアルコキシにより、又は式−ＮＲ3Ｒ4の基によ
り最高５回同一に又は異なって置換されていることがで
きる炭素数が６〜１０のアリールを示し、ここでＲ3及
びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄは
式
【０１２８】
【化２４】
【０１２９】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立して炭素数が３〜８のシクロアルキル又は炭素数が６
〜１０のアリール又はＳ、Ｎ及び／もしくはＯより成る
系列からの最高３個の複素原子を有する５−〜７−員芳
香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環
を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、ニトロにより、それぞれ炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身
がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロ
メトキシにより置換されていることができるフェニル、
フェノキシもしくはチオフェニルにより最高５回同一に
又は異なって置換されていることができるか、あるいは
環は式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換されており、ここで
Ｒ9及びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意
味を有し、Ｔはそれぞれ炭素数が最高１０の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そ
のそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置
換されていることができ、Ｒ7は水素又はハロゲンを示
し、Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最
高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ
11Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又は異な
り、上記のＲ3及びＲ4の意味を有するか、あるいはＲ7
及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成
し、Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又
は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、それは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキ
ルによりもしくはヒドロキシルにより置換されているこ
とができ、Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高８の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それに
はフェニル環が縮合しており、そしてそれはカルボニル
基又は式
立して炭素数が３〜８のシクロアルキル又は炭素数が６
〜１０のアリール又はＳ、Ｎ及び／もしくはＯより成る
系列からの最高３個の複素原子を有する５−〜７−員芳
香族の、場合によりベンゾ−縮合していてもよい複素環
を示し、そのそれぞれは場合によりトリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、
カルボキシル、ニトロにより、それぞれ炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシル、アルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルにより、又はそれ自身
がハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロ
メトキシにより置換されていることができるフェニル、
フェノキシもしくはチオフェニルにより最高５回同一に
又は異なって置換されていることができるか、あるいは
環は式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換されており、ここで
Ｒ9及びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ4の意
味を有し、Ｔはそれぞれ炭素数が最高１０の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そ
のそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回置
換されていることができ、Ｒ7は水素又はハロゲンを示
し、Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最
高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ
11Ｒ12の基を示し、ここでＲ11及びＲ12は同一又は異な
り、上記のＲ3及びＲ4の意味を有するか、あるいはＲ7
及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル基を形成
し、Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又
は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、それは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキ
ルによりもしくはヒドロキシルにより置換されているこ
とができ、Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が最高８の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、それに
はフェニル環が縮合しており、そしてそれはカルボニル
基又は式
【０１３０】
【化２５】
【０１３１】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりハロゲン、カルボキシルにより、又はそれぞれ炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより最高３回同
一に又は異なって置換されていることができる］の二環
式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びそれらのＮ−
オキシド。
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりハロゲン、カルボキシルにより、又はそれぞれ炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより最高３回同
一に又は異なって置換されていることができる］の二環
式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及びそれらのＮ−
オキシド。
【０１３２】２．Ａがそれぞれ場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、ニトロにより、又はそれぞれ炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアル
コキシにより最高３回同一に又は異なって置換されてい
ることができるナフチル又はフェニルを示し、Ｄが式
素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、ニトロにより、又はそれぞれ炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアル
コキシにより最高３回同一に又は異なって置換されてい
ることができるナフチル又はフェニルを示し、Ｄが式
【０１３３】
【化２６】
【０１３４】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルを示すか、又はナフチル、フェニル、ピリジル、キ
ノリル、インドリル、ベンゾチアゾリルもしくはテトラ
ヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合により
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それ
ぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル
により、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換さ
れていることができるフェニル、フェノキシもしくはチ
オフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換され
ていることができ、Ｔはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示
し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高
２回置換されていることができ、Ｒ7は水素、フッ素、
塩素又は臭素を示し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭
素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリ
フルオロメトキシ、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原
子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅがシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル又はシクロヘプチルを示すか、又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルにより又はヒドロキシ
ルにより置換されていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒
になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キレン鎖を形成し、それにはフェニル環が縮合してお
り、そしてそれはカルボニル基又は式
立してシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルを示すか、又はナフチル、フェニル、ピリジル、キ
ノリル、インドリル、ベンゾチアゾリルもしくはテトラ
ヒドロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合により
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それ
ぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル
により、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換さ
れていることができるフェニル、フェノキシもしくはチ
オフェニルにより最高３回同一に又は異なって置換され
ていることができ、Ｔはそれぞれ炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示
し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高
２回置換されていることができ、Ｒ7は水素、フッ素、
塩素又は臭素を示し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭
素、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリ
フルオロメトキシ、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原
子と一緒になってカルボニル基を形成し、Ｅがシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル又はシクロヘプチルを示すか、又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルにより又はヒドロキシ
ルにより置換されていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒
になって炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キレン鎖を形成し、それにはフェニル環が縮合してお
り、そしてそれはカルボニル基又は式
【０１３５】
【化２７】
【０１３６】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりフッ素、塩素、臭素により又はそれぞれ炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルにより最高３回同一に又
は異なって置換されていることができる上記第１項に記
載の式の二環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及び
それらのＮ−オキシド。
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりフッ素、塩素、臭素により又はそれぞれ炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルにより最高３回同一に又
は異なって置換されていることができる上記第１項に記
載の式の二環式−縮合ピリジンならびにそれらの塩及び
それらのＮ−オキシド。
【０１３７】３．Ａが場合によりフッ素、塩素、メチ
ル、ニトロ、メトキシ又はトリフルオロメチルにより置
換されていることができるフェニルを示し、Ｄが式
ル、ニトロ、メトキシ又はトリフルオロメチルにより置
換されていることができるフェニルを示し、Ｄが式
【０１３８】
【化２８】
【０１３９】の基を示し、ここでＲ5及びＲ6は互いに独
立してシクロプロピル、フェニル、ピリジル、キノリ
ル、インドリル、ベンゾチアゾリルもしくはテトラヒド
ロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞ
れ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、
アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルによ
り、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されて
いることができるフェニル、フェノキシもしくはチオフ
ェニルにより最高２回同一に又は異なって置換されてい
ることができ、Ｔはそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、
そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回
置換されていることができ、Ｒ7は水素又はフッ素を示
し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ又
はメトキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原子と一
緒になってカルボニル基を形成し、Ｅがシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルを示すか、あるいは炭素数が最高５の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換され
ていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成
し、それにはフェニル環が縮合しており、そしてそれは
カルボニル基又は式
立してシクロプロピル、フェニル、ピリジル、キノリ
ル、インドリル、ベンゾチアゾリルもしくはテトラヒド
ロナフタレニルを示し、そのそれぞれは場合によりトリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシルにより、それぞ
れ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、
アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルによ
り、又はそれ自身がフッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されて
いることができるフェニル、フェノキシもしくはチオフ
ェニルにより最高２回同一に又は異なって置換されてい
ることができ、Ｔはそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、
そのそれぞれは場合によりヒドロキシルにより最高２回
置換されていることができ、Ｒ7は水素又はフッ素を示
し、Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、アジド、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ又
はメトキシを示すか、あるいはＲ7及びＲ8はＣ原子と一
緒になってカルボニル基を形成し、Ｅがシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルを示すか、あるいは炭素数が最高５の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合に
よりシクロペンチル又はシクロヘキシルにより置換され
ていることができ、Ｒ1及びＲ2が一緒になって炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成
し、それにはフェニル環が縮合しており、そしてそれは
カルボニル基又は式
【０１４０】
【化２９】
【０１４１】の基により置換されていなければならず、
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりフッ素、塩素、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルにより最高３回同一に又は異なって置換
されていることができる上記１項に記載の式の二環式−
縮合ピリジンならびにそれらの塩及びそれらのＮ−オキ
シド。
ここでａは１、２又は３の数を示し、Ｒ13は水素、それ
ぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ル、アシルもしくはアルコキシカルボニル又は式−Ｓｉ
Ｒ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は
同一又は異なり、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、そして両環系は場合
によりフッ素、塩素、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコ
キシカルボニルにより最高３回同一に又は異なって置換
されていることができる上記１項に記載の式の二環式−
縮合ピリジンならびにそれらの塩及びそれらのＮ−オキ
シド。
【０１４２】４．薬剤としての上記１〜３項に記載の二
環式−縮合ピリジン。
環式−縮合ピリジン。
【０１４３】５．一般式（ＩＩ）
【０１４４】
【化３０】
【０１４５】［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は上記の意味
を有する］の化合物において、最初に不活性溶媒中で有
機金属試薬を用い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ
反応に従って置換基Ｄを導入し、そして適宜、Ａ、Ｅ及
び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常
の方法に従って変化させるか又は導入することを特徴と
する上記１〜３項に記載の二環式−縮合ピリジンの製造
法。
を有する］の化合物において、最初に不活性溶媒中で有
機金属試薬を用い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ
反応に従って置換基Ｄを導入し、そして適宜、Ａ、Ｅ及
び／又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常
の方法に従って変化させるか又は導入することを特徴と
する上記１〜３項に記載の二環式−縮合ピリジンの製造
法。
【０１４６】６．上記１〜３項に記載の二環式−縮合ピ
リジンの少なくとも１種を含む薬剤。
リジンの少なくとも１種を含む薬剤。
【０１４７】７．高リポたんぱく血症の処置のための上
記６項に記載の薬剤。
記６項に記載の薬剤。
【０１４８】８．アテローム性動脈硬化症の処置のため
の上記７項に記載の薬剤。
の上記７項に記載の薬剤。
【０１４９】９．薬剤の製造のための上記１〜３項に記
載の二環式−縮合ピリジンの利用。
載の二環式−縮合ピリジンの利用。
【０１５０】１０．アテローム性動脈硬化症の処置のた
めの薬剤の製造のための上記９項に記載の利用。
めの薬剤の製造のための上記９項に記載の利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グンター・シユミツト ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ63 (72)発明者 ロルフ・アンガーバウアー 兵庫県神戸市東灘区御影山手４−19−１− 206 (72)発明者 カルステン・シユメツク ドイツ42113ブツペルタール・ホスフエル ツカテルンベルク２ (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デルフ・シユミツト ドイツ42113ブツペルタール・アムエクブ ツシユ55ベー (72)発明者 ヨアヒム・シユーマツハー ドイツ42113ブツペルタール・アムリンゲ ルブツシユ12ベー
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロによ
り、又はそれぞれ炭素数が最高７の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはア
ルコキシにより、又は式−ＮＲ3Ｒ4の基により最高５回
同一に又は異なって置換されていることができる炭素数
が６〜１０のアリールを示し、 ここでＲ3及びＲ4は同一又は異なり、水素、フェニル又
は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ｄは式 【化２】 の基を示し、 ここでＲ5及びＲ6は互いに独立して炭素数が３〜８のシ
クロアルキル又は炭素数が６〜１０のアリール又はＳ、
Ｎ及び／もしくはＯより成る系列からの最高３個の複素
原子を有する５−〜７−員芳香族の、場合によりベンゾ
−縮合していてもよい複素環を示し、そのそれぞれは場
合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロによ
り、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルにより、又はそれ自身がハロゲン、トリフルオロ
メチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されて
いることができるフェニル、フェノキシもしくはチオフ
ェニルにより最高５回同一に又は異なって置換されてい
ることができるか、 あるいは環は式−ＮＲ9Ｒ10の基により置換されてお
り、 ここでＲ9及びＲ10は同一又は異なり、上記のＲ3及びＲ
4の意味を有し、 Ｔはそれぞれ炭素数が最高１０の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキレン又はアルケニレン鎖を示し、そのそれぞれ
は場合によりヒドロキシルにより最高２回置換されてい
ることができ、 Ｒ7は水素又はハロゲンを示し、 Ｒ8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、
ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、炭素数が最高５
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は式−ＮＲ11Ｒ
12の基を示し、 ここでＲ11及びＲ12は同一又は異なり、上記のＲ3及び
Ｒ4の意味を有するか、 あるいはＲ7及びＲ8はＣ原子と一緒になってカルボニル
基を形成し、Ｅは炭素数が３〜８のシクロアルキルを示
すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜８のシク
ロアルキルによりもしくはヒドロキシルにより置換され
ていることができ、Ｒ1及びＲ2は一緒になって炭素数が
最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン鎖を形成
し、それにはフェニル環が縮合しており、そしてそれは
カルボニル基又は式 【化３】 の基により置換されていなければならず、 ここでａは１、２又は３の数を示し、 Ｒ13は水素、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニ
ル又は式−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16の基を示し、 ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は同一又は異なり、炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニル
を示し、そして両環系は場合によりハロゲン、カルボキ
シルにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシ
カルボニルにより最高３回同一に又は異なって置換され
ていることができる］の二環式−縮合ピリジンならびに
それらの塩及びそれらのＮ−オキシド。 - 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化４】 ［式中、Ａ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は請求項１記載の意味を有
する］の化合物において、最初に不活性溶媒中で有機金
属試薬を用い、Ｇｒｉｇｎａｒｄ又はＷｉｔｔｉｇ反応
に従って置換基Ｄを導入し、そして適宜、Ａ、Ｅ及び／
又はＲ1及びＲ2として挙げられている置換基を通常の方
法に従って変化させるか、又は導入することを特徴とす
る請求項１に記載の二環式−縮合ピリジンの製造法。 - 【請求項３】 請求項１に記載の二環式−縮合ピリジン
の少なくとも１種を含む薬剤。 - 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載の二
環式−縮合ピリジンの利用。
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