JP2002526539A - 複素環基によって置換されたプロパノールアミン誘導体類、その製造方法、これらの化合物より成る医薬およびその使用 - Google Patents

複素環基によって置換されたプロパノールアミン誘導体類、その製造方法、これらの化合物より成る医薬およびその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換されたプロパノールアミン誘導体およびその医薬上受容できる塩および機能性誘導体に関する。本発明には、式(Ｉ) 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、置換されたプロパノールアミン誘導体およびその医薬上許容される
塩および生理的に機能性の誘導体に関する。
【０００２】 脂肪過多症および脂質代謝における障害の治療のために数種類の活性化合物が
すでに記載されている： −例えばコレスチラミン、のような重合体吸着剤 −ベンゾチアゼピン類（ＷＯ ９３／１６０５５) −胆汁酸二量体および複合体（ＥＰ ０４８９４２３) −４−アミノ−２−ウレイド−ピリミジン−５−カルボン酸アミド（ＥＰ ０
５５７８７９）。
【０００３】 本発明は、治療上有用な脂質低下作用を示すさらに別の化合物を提供するとい
う目的に基づいている。 そのため本発明は、式Ｉ
【化２】 ｛式中、 Ｃは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニ
ル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリルまたはそのチエノ−、ピリジノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、芳香
族または複素芳香族基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2 、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9 、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ 1 〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル(−ＯＨ)−フェニル、(Ｃ1〜
Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(
Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル−ＣＯＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)
−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−
アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1 〜Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(
Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−
Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3または−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ
−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル（ここで、アルキル基中の１以上の水素は、フ
ッ素によって置き換えられていることができる）によってモノ−ないしジ置換さ
れていることができ；
【０００４】 Ｄは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニ
ル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリルまたは４,５,６,７−テトラヒドロベンズイソオキサゾールまたはそのチ
エノ−、ピリジノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、芳香族または複素芳香族
基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)
−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、
ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル(−ＯＨ)−フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ
Ｆ3、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)
−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ
ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−
Ｒ12、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＦ 3 、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、
−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9 、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−
ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ
、−ＳＯ2−ＣＨ3、−(Ｃ0〜Ｃ6)−アルキル−ピリジル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルまたは−(Ｃ0〜Ｃ6)−アルキルフェ
ニル［ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
ルまたは−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルによって２回まで置換されていることがで
き、そしてアルキル基中の１以上の水素は、フッ素によって置き換えられている
ことができる］によってモノ−ないしジ置換されていることができるが、但し、 ＣおよびＤは、同時に、Ｃ＝フェニルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝フェニルおよ
びＤ＝ピリジル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝ピ
リジルではなく；
【０００５】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、相互に独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル
、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、
−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル(−Ｏ
Ｈ)−フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2
、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−
アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キル−ＣＨＯ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ
ＯＲ11、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−
ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ
Ｈ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−
Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)
−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3または−Ｏ−(Ｃ 1 〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル（ここで、アルキル基
中の１以上の水素は、フッ素によって置き換えられていることができる）であり
； Ｒ9ないしＲ12は、相互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである｝
の化合物およびその医薬上許容される塩および生理的に機能性の誘導体に関する
。
【０００６】 好ましい式Ｉの化合物は、１以上の基が下記の意味： Ｃがフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノイル、ピペラジニル
、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リルまたはそのベンゾ−縮合誘導体であり、芳香族または複素芳香族基は、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキ
シ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ2、ＣＨＯ、−Ｃ
ＯＯＨまたはＯＣＦ3によってモノ−ないしジ置換されていることができ； Ｄがフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノイル、ピペラジニル
、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リルまたはそのベンゾ−縮合誘導体であり、芳香族または複素芳香族基は、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキ
シ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ2、ＣＨＯ、−Ｃ
ＯＯＨまたはＯＣＦ3によってモノ−ないしジ置換されていることができるが、
但し、 ＣおよびＤは、同時に、Ｃ＝フェニルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝フェニルおよ
びＤ＝ピリジル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝ピ
リジルではなく； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が相互に独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ
Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−ア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、Ｃ
ＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11または−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12（ここで、アルキル基
中の１以上の水素は、フッ素によって置き換えられていることができる）であり
； Ｒ9ないしＲ12が相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである、 を有するものおよびその医薬上許容される塩および生理的に機能性の誘導体であ
る。
【０００７】 特に好ましい式Ｉの化合物は、１以上の基が下記の意味： Ｃがフェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジル、インドリル、チアゾリル、
キノイル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、芳香族または複素芳香
族基は、フッ素、塩素、臭素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルによってモノ−ないし
ジ置換されていることができ； Ｄがフェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジル、インドリル、チアゾリル、
キノイル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル
であり、芳香族または複素芳香族基は、フッ素、塩素、臭素または(Ｃ1〜Ｃ8)−
アルキルによってモノ−ないしジ置換されていることができるが； 但し、ＣおよびＤは、同時には以下の意味： Ｃ＝フェニルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝フェニルおよびＤ＝ピリジル、Ｃ＝ピ
リジルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝ピリジル、 を有するものではなく； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が相互に独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ
Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−ア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、Ｃ
ＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、または−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12（ここで、アルキル
基中の１以上の水素は、フッ素によって置き換えられていることができる）であ
り； Ｒ9ないしＲ12が相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである、 を有するものおよびその医薬上許容される塩である。 用語アルキルは、直鎖または分枝炭化水素鎖を意味するものとして理解される
。
【０００８】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法に関し、この方法は、下記の反応ス
キームより成る： 方法Ａ
【化３】
【０００９】 型IVの化合物は、型IIのｏ−、ｍ−またはｐ−置換されたイミンをケトンIII
と反応させることによって得られる。この反応は、例えば溶媒を使用しないで大
量のこの２つの化合物を混合し、その後この混合物、またはエタノール、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ)、トルエン、ジグリムまたはテトラデカンのような適当
な溶媒中のこの混合物、を２０℃ないし１５０℃の温度に加熱することによって
実施することができる。
【００１０】 型IVのケト化合物は、例えばメタノール、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水のような適
当な溶媒中、−３０℃ないし＋４０℃の温度でＮａＢＨ4または別の適当な還元
剤を用いて型Ｖのヒドロキシ化合物に還元される。この還元中に、４つまでの異
性体の混合物（ラセミ化合物）が反応生成物として得られる。種々のラセミ化合
物は、分別結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーによって相互から分離する
ことができる。
【００１１】 このようにして得た型Ｖのラセミ化合物は、さらにそのエナンチオマーに分離
することができる。Ｖのラセミ化合物の型VIIのエナンチオマーへの分割は、キ
ラルカラム物質上のクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な助剤試
薬を使用する文献から公知の方法（J．Org．Chem．44，1979，4891参照）によっ
て、実施することができる。
【００１２】 出発または基本化合物と比較したそれらのより高い水溶性のために、医薬上許
容される塩は、医学的適用のために特に適している。これらの塩は、医薬上許容
される陰イオンまたは陽イオンを有していなくてはならない。本発明に従う化合
物の適当な医薬上許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸、リン酸、メタ
リン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、および、例えば酢酸、お
よびベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、
グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石
酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医学的目的のためには、
塩素塩が特に好ましく使用される。適当な薬学的に許容される塩基塩は、アンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩のような）およびアル
カリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩のような）である。
【００１３】 医薬上許容されない陰イオンとの塩もまた、医薬上許容される塩の製造または
精製のための有益な中間生成物としておよび／または非治療、例えば試験管内、
適用において使用するためのものとして、本発明に含まれる。
【００１４】 本明細書で使用する用語“生理的に機能性の誘導体”は、本発明に従う式Ｉの
化合物のいずれかの生理学的に許容される誘導体、例えばエステル、を示し、こ
のものは、例えばヒトのような哺乳類に投与されたとき式Ｉの化合物またはその
活性代謝産物を形成する（直接または間接に）ことができる。
【００１５】 生理的に機能性の誘導体にはまた、本発明に従う化合物のプロドラッグも包含
される。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて、本発明に従う化合物
を与えることができる。これらのプロドラッグは、それら自体活性であるか、ま
たは不活性であることができる。
【００１６】 本発明に従う化合物はまた、種々の多形形態で、例えば無定形および結晶性多
形形態で、存在することもできる。本発明に従うすべての多形形態は、本発明に
含まれ、そして本発明の別の態様である。
【００１７】 以下の文においては、“式（Ｉ）に従う化合物（類）”へのすべての言及は、
上記のとおりの式（Ｉ）の化合物および本明細書中に記載したとおりのそれらの
塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体に関する。
【００１８】 所望の生物学的効果を達成するために必要な式（Ｉ）に従う化合物の量は、多
くの因子、例えば選択される特定の化合物、意図される使用、投与の様式および
その患者の臨床的状態、に依存する。一般に、日用量は、体重１キログラム当た
り１日当たり０.３mgから１００mgまで（典型的には３mgから５０mgまで）、例
えば３〜１０mg／kg／日、の範囲内である。静脈内用量は、例えば０.３mgから
１.０mg／kgまでの範囲内であることができ、これは、適当には毎分１キログラ
ム当たり１０ngないし１００ngの注入として投与することができる。この目的の
ための適当な注入溶液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ngから１０mgまで
、典型的には１ngから１０mgまで、を包含することができる。個別（individual
）用量は、例えば１mgから１０ｇまでの活性化合物を包含することができる。注
射用のアンプルはこの結果、例えば１mgから１００mgを含有することができ、そ
して、例えば錠剤またはカプセル剤、のような経口的に投与することができる個
別用量製剤は、例えば１.０ないし１０００mg、典型的には１０ないし６００mg
、を包含することができる。医薬上許容される塩の場合には、上記の重量データ
は、その塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの重量に関する。上記の状態
の予防または治療のためには、式（Ｉ）に従う化合物は、それ自体を化合物とし
て使用することができるが、それらは、好ましくは許容される賦形剤との医薬組
成物の形で存在する。賦形剤は勿論、それがその組成物の他の成分と適合性であ
り、そして患者の健康を害さないという意味で許容されなくてはならない。賦形
剤は、固体または液体または両方であることができ、好ましくは個別用量として
、例えば重量で０.０５％ないし９５％の活性化合物を包含することができる錠
剤として、化合物とともに製剤化される。式（Ｉ）に従うさらに別の化合物を包
含するさらに別の薬学的に活性な物質が、同様に存在することができる。本発明
に従う医薬組成物は、公知の製薬法の１つによって製造することができ、この方
法は、事実上、これらの成分を薬理学的に許容される賦形剤および／または助剤
と混合することより成る。
【００１９】 各々の個々の場合における最も適当な投与様式は、治療されるべき状態の性質
および重篤性および使用する特定の式（Ｉ）に従う特定の化合物の性質に依存す
るけれども、本発明に従う医薬組成物は、経口（oral）、直腸、局所、経口（pe
roral）(例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）
投与に適当である医薬組成物である。被覆製剤および被覆持続放出性製剤もまた
、本発明に含まれる。酸および胃液に抵抗性である製剤が好ましい。胃液に抵抗
性である適当な剤皮には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテ
ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタ
クリル酸およびメタクリル酸メチルの陰イオン重合体がある。
【００２０】 経口投与のための適当な医薬化合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッキ
ング錠（sucking tablets）または錠剤のような別々の単位内に存在することが
でき、これらの単位は各々、特定量の式（Ｉ）に従う化合物を；粉末または顆粒
として；水または非水液体中の溶液または懸濁液として；または水中油または油
中水エマルジョンとして；包含する。すでに述べたように、これらの製剤は、活
性化合物および賦形剤（これは、１種以上の付加的成分より成ることができる）
を接触させる工程より成るいずれかの適当な製薬法によって製造することができ
る。一般に、本組成物は、活性化合物を液体および／または微粉砕固体賦形剤と
均一および均質に混合することによって製造し、その後必要ならば生成物を成形
する。こうして例えば錠剤は、本化合物の粉末または顆粒を、場合により１種以
上の付加的成分とともにプレスまたは成形することによって製造することができ
る。プレスした錠剤は、例えば、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤およ
び／または１つ（またはそれより多く）の界面活性／分散剤と混合した、粉末ま
たは顆粒、のようなさらさらした形の化合物を適当な機械中で錠剤化することに
よって製造することができる。成形した錠剤は、適当な機械中で、不活性液体希
釈剤で加湿した粉末化合物を成形することによって製造することができる。
【００２１】 経口（peroral）(舌下）投与のために適当である医薬組成物には、フレーバー
物質、通常はスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントを含む式(Ｉ)
の化合物より成るサッキング錠（sucking tablets）、および、ゼラチンのよう
な不活性基剤中の本化合物およびグリセロールまたはスクロースおよびアラビア
ゴムより成るパステル剤（pastilles）がある。
【００２２】 非経口投与のための適当な医薬組成物としては、好ましくは、式（Ｉ）に従う
化合物の無菌水性製剤があり、このものは、好ましくは意図するレシピエントの
血液と等張である。投与はまた、注射として皮下、筋肉内または皮内に行うこと
もできるけれども、これらの製剤は、好ましくは静脈内に投与される。これらの
製剤は好ましくは、本化合物を水と混合し、得られる溶液を無菌で血液と等張に
することによって製造することができる。本発明に従う注射用組成物は、一般に
、０.１ないし５重量％の活性化合物を包含する。
【００２３】 直腸投与のための適当な医薬組成物は、好ましくは個別用量の坐剤の形である
。これらは、式（Ｉ）に従う化合物を１以上の通常使用される固体賦形剤、例え
ばココア乳脂、と混合し、形成される混合物を成形することによって製造するこ
とができる。
【００２４】 皮膚への局所投与のための適当な医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、
ローション、ペースト、スプレー、エーロゾルまたは油の形である。石油ゼリー
、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２つ以
上の組み合わせ物を賦形剤として使用することができる。活性化合物は一般に、
組成物の０.１ないし１５重量％、例えば０.５ないし２％、の濃度で存在する。
【００２５】 経皮投与もまた可能である。経皮適用のための適当な医薬組成物は、患者の表
皮に長期密着するために適当である個別パッチの形であることができる。このよ
うなパッチは、適当には、場合により緩衝化させた水溶液中の、定着剤中に溶解
および／または分散させた、または重合体中に分散させた、活性化合物より成る
。適当な活性化合物濃度は、約１％ないし３５％、好ましくは約３％ないし１５
％、である。特別の可能性としては、活性化合物を、例えばPharmaceutical Res
earch、2 (6)：318 (1986）、に記載されたように電気輸送またはイオン導入法
によって放出させることができる。
【００２６】 本発明は、そのラセミ化合物、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形
の式Ｉの化合物およびそれらのジアステレオマーおよびその混合物に関する。 置換基Ｒ1、Ｒ1′、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4中のアルキル、アルケニルおよびアル
キニル基は、直鎖または分枝鎖のいずれかであることができる。
【００２７】 式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩および生理的に機能性の誘導体は
、脂質代謝に関する好ましい作用によって識別される。本化合物は、単独でまた
はさらに別の脂質低下活性化合物と組み合わせて、使用することができる。本化
合物は、脂質代謝の障害、特に高脂血症、の予防のため、および特に治療のため
に、適当である。式Ｉの化合物はまた、血清コレステロール水準に影響を及ぼす
ため、および動脈硬化症状の予防および治療のためにも適当である。
【００２８】 下記の発見は、本発明に従う化合物の薬理学的活性を証明する。 本発明に従う化合物の生物学的試験を、ウサギの回腸の刷子縁膜小胞における
[3Ｈ]−タウロコレート吸収の阻害を決定することによって実施した。この阻害
試験は、以下のように実施した：
【００２９】 １．ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の調製 小腸の腸管細胞からの刷子縁膜小胞を、いわゆるＭｇ2+沈殿法によって調製し
た。オスのニュージーランドウサギ（体重２ないし２.５kg）を０.５mlのＴ６１
（登録商標)、２.５mgのテトラカインＨＣｌの水溶液、１００mgのエンブトラミ
ドおよび２５mgのヨウ化メベゾニウムの静脈内注射によって犠牲にした。小腸を
除去して、氷冷生理的食塩水でフラッシした。小腸の末端の７／１０（口−直腸
方向で測定した、すなわち活性Ｎａ+−依存胆汁酸輸送系を含む末端回腸）を、
刷子縁膜小胞の調製のために使用した。腸管を、窒素下−８０℃でプラスチック
バッグ中で凍結させた。膜小胞の調製のために、この凍結腸管を水浴中で３０℃
で解凍した。粘膜を引き剥がして、６０mlの氷冷１２mMトリス（Tris）−ＨＣｌ
緩衝剤（ｐＨ７.１）／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／１０mg／Ｌのフ
ッ化フェニルメチル−スルホニル／１mg／Ｌの大豆からのトリプシン阻害剤（３
２Ｕ／mg）／０.５mg／Ｌのウシの肺からのトリプシン阻害剤（１９３Ｕ／mg)／
５mg／Ｌのバシトラシン中に懸濁させた。氷冷蒸留水で３００mlまで希釈した後
、混合物をウルトラツラックス（Ultraturrax）（１８−ロッド、IKA Werk Stau
fen、ドイツ）を用いて最大力の７５％で３分間、氷で冷却しながらホモジネー
トした。３mlの１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液を添加した後（最終濃度１０mM）、混合物を
０℃に正確に１分間放置した。細胞膜は、刷子縁膜を除いてＭｇ2+の添加によっ
て凝集し、沈殿した。３０００×ｇ(５０００rpm、ＳＳ−３４ローター）で１５
分間遠心分離した後、沈殿を捨てて、上澄み（刷子縁膜を含む）を４８０００×
ｇ（２００００rpm、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。上澄みを
捨てて、沈殿を、ポッター・エルベジェム（Potter Elvejhem）ホモジナイザー
（Braun、Melsungen、９００rpm、１０−ストローク）を用いて６０mlの１２mM
トリス（Tris）／ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７.１）／６０mMマンニトール、５mM ＥＧ
ＴＡ中で再ホモジネートした。０.１mlの１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液を加え、０℃で１
５分間インキュベーションした後、混合物を３０００×ｇで１５分間再度遠心分
離した。その後、上澄みを４８０００×ｇ（２００００rpm、ＳＳ−３４ロータ
ー）で３０分間再度遠心分離した。沈殿を、３０mlの１０mMトリス（Tris）／へ
ぺス（Hepes）緩衝剤（ｐＨ７.４）／３００mMマンニトール中に溶解させて、１
０００rpmでポッター・エルベジェム（Potter Elvejhem）ホモジナイザー中で２
０ストロークによって再懸濁させた。４８０００×ｇ（２００００rpm、ＳＳ−
３４ローター）で３０分間遠心分離した後、沈殿を０.５ないし２mlのトリス（T
ris）／へぺス（Hepes）緩衝剤（ｐＨ７.４）／２８０mMマンニトール中に溶解
させて（最終濃度２０mg／ml）、２７−ゲージ針を持つツベルクリン注射器の助
けによって再懸濁させた。小胞は、調製後に直接輸送調査のために使用するか、
または−１９６℃の液体窒素中で４mgずつに分けて貯蔵した。
【００３０】 ２．回腸の刷子縁膜小胞におけるＮａ+−依存［3Ｈ］−タウロコレート吸収の阻
害 物質の上記の刷子縁膜小胞内への吸収を、いわゆる膜濾過技術によって決定し
た。１０μlの小胞懸濁液（１００μgのタンパク質）をピペットで、相当する配
位子をもつインキュベーション媒質（９０μl）を含有するポリスチレンインキ
ュベーションチューブ（１１×７０mm）の壁上に滴として加えた。このインキュ
ベーション媒質は、０.７５μl＝０.７５μCi［3Ｈ(Ｇ)］−タウロコレート（比
放射能：２.１Ci／ミリモル）／０.５μlの１０mMタウロコレート／８.７５μl
のナトリウム輸送緩衝剤［１０mMトリス（Tris)／へぺス（Hepes)、(ｐＨ７.４)
／１００mMマンニトール／１００mM ＮａＣｌ］（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）または８.７５
μlのカリウム輸送緩衝剤［１０mMトリス（Tris)／へぺス（Hepes）(ｐＨ７.４)
／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣｌ］（Ｋ−Ｔ−Ｂ）および、その実験
に依ってＮａ−Ｔ緩衝剤またはＫ−Ｔ緩衝剤に溶解させた問題の阻害剤溶液８０
μl、より成っていた。このインキュベーション媒質を、ポリフッ化ビニリデン
膜フィルター［ＳＹＨＶ ＬＯ ４ＮＳ、０.４５μm、４mmφ、ミリポア（Millip
ore）、エシュボーン（Eschborn）、ドイツ］を通して濾過した。輸送測定は、
小胞をインキュベーション媒質と混合することによって開始した。インキュベー
ションバッチ中のタウロコレートの濃度は、５０μMであった。所望のインキュ
ベーション時間（通常は１分）の後、輸送を１mlの氷冷停止溶液［１０mMトリス
（Tris）／へぺス（Hepes）、(ｐＨ７.４）／１５０mM ＫＣｌ］の添加によって
停止させた。形成された混合物を、硝酸セルロースの膜フィルター［ＭＥ２５、
０.４５μm、２５mm直径、Schleicher & Schuell、ダッセル（Dassell）、ドイ
ツ］上で２５ないし３５ミリバールの真空下で直ちに吸引した。このフィルター
を５mlの氷冷停止溶液ですすいだ。
【００３１】 放射性に標識付けしたタウロコレートの吸収を測定するために、膜フィルター
を４mlのシンチレーター・クイックスジント（Quickszint）３６１（Zinsser An
alytik GmbH、フランクフルト、ドイツ）を用いて溶解させ、放射能をトリカル
ブ（TriCarb）２５００測定装置（Canberra Packard GmbH、フランクフルト、ド
イツ）中での液体シンチレーション測定によって測定した。標準試料の助けによ
って装置の校正を行った後、そして存在するいずれかの化学発光の補正を行った
後に、測定した値をdpm（１分当たりの分解）として得た。
【００３２】 対照値は、各々Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂ中で決定した。Ｎａ−Ｔ−Ｂお
よびＫ−Ｔ−Ｂ中の吸収の間の差異がＮａ+−依存輸送量を与えた。ＩＣ50Ｎａ+ は、Ｎａ+−依存輸送量が対照を基にして５０％阻害された阻害剤の濃度を示し
た。
【００３３】 薬理学的データは、本発明に従う化合物と末端小腸における腸管胆汁酸輸送系
との相互作用を調べた一連の試験より成る。結果を表１に要約する。 表１は、ウサギの回腸の刷子縁膜小胞における［3Ｈ］−タウロコレート吸収
の阻害の測定値（生物学的試験）を示す。タウロケノデオキシコレート（ＴＣＤ
Ｃ）のような対照物質のＩＣ50Na値と特定の試験物質のＩＣ50Na値との比を示す
。
【００３４】 下記の実施例は、本発明をより詳細に説明しようとするもので、これをこれら
の実施例に記載する生成物および態様に限定するものではない。
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】
【表５】
【００３９】
【表６】
【００４０】
【表７】
【００４１】
【表８】
【００４２】
【表９】
【００４３】 表１に示した化合物は、ラセミ化合物の形であるジアステレオマーである。異
性体の欄では、特定のジアステレオマーの相対極性（relative polarity）を示
し、より高い数が低いＲf値と相関する。
【００４４】 式Ｉの化合物が良好な脂質低下作用を示すことは、この表からみることができ
る。 いくつかの実施例の製法を以下に詳細に説明し、そしてその他の式Ｉの化合物
（表１参照）は、相当する出発化合物から類似方法で得た。
【００４５】 実施例Ａ ａ．
【化４】 １５％濃度のｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム３８mlを、−６０℃で５０
mlの無水テトラヒドロフラン中の５.６ｇ（０.０６モル）のピコリンに滴加した
。混合物を室温まで温め、再び−６０℃まで冷却した。１５mlのテトラヒドロフ
ラン中の８.５ｇの５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（０.０５モル）をゆ
っくり滴加した後、混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌した。３００mlの
水を加え、２０％濃度のクエン酸水溶液によって中和した後、混合物を１００ml
の塩化メチレン（３×）で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸
発させた。移動相としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーの後、２.６ｇ（理論の２４％）の反応生成物を淡黄色油状物
の形で得た。 Ｃ12Ｈ11ＮＯＳ(２１７.３) ＭＳ ２１８.２ Ｍ＋Ｈ+
【００４６】 ｂ．
【化５】 ５１ml（０.５モル）のベンズアルデヒド、４７ｇ（０.５モル）の２−アミノ
ピリジンおよび１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を４００mlのトルエンに溶解させ
て、溶液を、水分離器を使用して３時間加熱して還流させた。この溶液を冷却し
、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で２回、そして各々１００mlずつの水で２回
、洗浄した。次にこれをＮａ2ＳＯ4によって乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状
物として得られた粗生成物を油ポンプ真空下で蒸留した。 収量：７３.８ｇ（理論の８１％）の生成物 沸点０.２：１２５℃ Ｃ12Ｈ12Ｎ2(１８２.２) ＭＳ １８３.３ Ｍ＋Ｈ+
【００４７】 ｃ．
【化６】 （２つのジアステレオマーの混合物） ２.６ｇ（１２ミリモル）の実施例１ａからのケトンおよび２.２ｇ（１２ミリ
モル）の実施例１ｂからのイミンを５０mlのエタノールに溶解させた。数分後に
、無色固体が沈殿し始めた。この反応を完了させるために、混合物を室温で４８
時間攪拌した。冷却後に、沈殿を吸引濾過して取り、エタノールから再結晶させ
た。 収量：３.４５ｇ（理論の７２％）の生成物 融点：１６０℃
【００４８】 ｄ.
【化７】 （４つの可能なジアステレオマーの製造、表１中の実施例２７ないし３０参照) ３.４ｇ（８.５ミリモル）の実施例１ｃからのケト化合物を、３５０mlの塩化
メチレン、２５mlのメタノールおよび８mlの水の混合物に溶解させて、２.４ｇ
の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温で５時間攪拌した。次にこの溶
液を１５０mlの水で２回抽出して、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた
。残留物をシリカゲル上（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）のクロマトグラ
フにかけた。各々ラセミ体である４つの化合物を無色結晶性生成物として得た:
【００４９】 第１分画：１.１ｇ（３２％）の高度無極性ラセミ化合物（実施例２７）； Ｒf（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１）：０.３７ 融点：１１５℃ Ｃ24Ｈ23Ｎ3ＯＳ(４０１.５) ＭＳ(ＦＡＢ) ４０２.２ Ｍ＋Ｈ+
【００５０】 第２分画：０.３２ｇ（９％）の無極性ラセミ化合物（実施例２８） Ｒf（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１）：０.３０ 融点：１３４℃ Ｃ24Ｈ23Ｎ3ＯＳ(４０１.５) ＭＳ(ＦＡＢ) ４０２.２ Ｍ＋Ｈ+
【００５１】 第３分画：０.５４ｇ（１６％）の中度極性ラセミ化合物（実施例２９） Ｒf（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１）：０.２２ 融点：１８３℃ Ｃ24Ｈ23Ｎ3ＯＳ(４０１.５) ＭＳ(ＦＡＢ) ４０２.２ Ｍ＋Ｈ+
【００５２】 第４分画：０.３８ｇ（１１％）の極性ラセミ化合物（実施例３０） Ｒf（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／１）：０.１６ 融点：１６９℃ Ｃ24Ｈ23Ｎ3ＯＳ(４０１.５) ＭＳ(ＦＡＢ) ４０２.２ Ｍ＋Ｈ+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 409/12 409/12 409/14 409/14 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラインハルト・キルシュ ドイツ連邦共和国デー−38100ブラウンシ ュヴァイク．シュタイントーアヴァル17 (72)発明者 ハイナー・グロムビク ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．アム・ロートツェンヴァルト42 (72)発明者 フーベルト・ホイアー ドイツ連邦共和国デー−55270シュヴァー ベンハイム．アム・シュポルトフェルト74 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB04 BB09 CC12 CC14 CC29 CC34 CC41 CC51 CC52 CC62 CC92 DD06 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC38 BC42 BC52 BC60 BC67 BC69 BC82 BC84 GA07 GA08 GA09 GA10 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA45 ZC33 ZC75

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ｛式中、 Ｃは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノイル、ピペラジニ
    ル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチア
    ゾリルまたはそのチエノ−、ピリジノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、芳香
    族または複素芳香族基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2 、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9 、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ 1 〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル(−ＯＨ)−フェニル、(Ｃ1〜
    Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
    −ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(
    Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル−ＣＯＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
    ルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)
    −アルキル−ＣＮ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1 〜Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(
    Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−
    Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3または−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ
    −(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル（ここで、アルキル基中の１つ以上の水素は、
    フッ素によって置き換えることができる）によってモノ−ないしジ置換すること
    ができ； Ｄは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノイル、ピペラジニ
    ル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチア
    ゾリルまたは４,５,６,７−テトラヒドロベンズイソオキサゾールまたはそのチ
    エノ、ピリジノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、芳香族または複素芳香族基
    は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−
    アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、Ｃ
    ＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−
    ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル(−ＯＨ)−フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＦ 3 、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−
    Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯ
    Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ 12 、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3
    、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、
    −Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9 、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−
    ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
    −ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ
    、−ＳＯ2−ＣＨ3、−(Ｃ0〜Ｃ6)−アルキル−ピリジル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
    ルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニルまたは−(Ｃ0〜Ｃ6)−アルキルフェ
    ニル［ここで、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
    ルまたは−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルによって２回まで置換することができ、そ
    してアルキル基中の１つ以上の水素は、フッ素によって置き換えることができる
    ］によってモノ−ないしジ置換されていることができるが、但し、 ＣおよびＤは、同時に、Ｃ＝フェニルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝フェニルおよ
    びＤ＝ピリジル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝ピ
    リジルではなく； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、相互に独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
    ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル
    、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、
    −(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル(−Ｏ
    Ｈ)−フェニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＯ2
    、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルキル−ＮＨ−Ｒ9、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
    キル−ＣＨＯ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯ
    ＯＲ11、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
    −ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−
    ＮＯ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ
    Ｈ2、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−
    Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
    キル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)
    −アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3または−Ｏ−(Ｃ 1 〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルフェニル（ここで、アルキル基
    中の１つ以上の水素は、フッ素によって置き換えられていることができる）であ
    り； Ｒ9ないしＲ12は、相互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである｝
    の化合物およびその医薬上許容される塩および生理的に機能性の誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｃがフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、
    インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノリ
    ル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
    リル、イソチアゾリルまたはそのベンゾ−縮合誘導体であり、芳香族または複素
    芳香族基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1 〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ 2 、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨまたはＯＣＦ3によってモノ−ないしジ置換されているこ
    とができ； Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チア
    ゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニル
    、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
    リルまたはそのベンゾ−縮合誘導体であり、芳香族または複素芳香族基は、フッ
    素、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキ
    シ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ2、ＣＨＯ、−Ｃ
    ＯＯＨまたはＯＣＦ3によってモノ−ないしジ置換することができるが、但し、 ＣおよびＤは、同時に、Ｃ＝フェニルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝フェニルおよ
    びＤ＝ピリジル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝ピ
    リジルではなく； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が相互に独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ
    Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−ア
    ルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、Ｃ
    ＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11または−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12（ここで、アルキル基
    中の１つ以上の水素は、フッ素によって置き換えられていることができる）であ
    り； Ｒ9ないしＲ12が相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである、 請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩および生理的に機
    能性の誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｃがフェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジル、インドリ
    ル、チアゾリル、キノイル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、芳香
    族または複素芳香族基は、フッ素、塩素、臭素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルによ
    ってモノ−ないしジ置換されていることができ； Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジル、インドリル、チアゾリル、
    キノイル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル
    であり、芳香族または複素芳香族基は、フッ素、塩素、臭素または(Ｃ1〜Ｃ8)−
    アルキルによってモノ−ないしジ置換されていることができるが、但し、 ＣおよびＤは、同時に、Ｃ＝フェニルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝フェニルおよ
    びＤ＝ピリジル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝フェニル、Ｃ＝ピリジルおよびＤ＝ピ
    リジルではなく； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4が相互に独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ
    Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−ア
    ルキル、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ9)Ｒ10、Ｃ
    ＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、または−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12（ここで、アルキル
    基中の１つ以上の水素は、フッ素によって置き換えることができる）であり； Ｒ9ないしＲ12が相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである、請求項
    １または２に記載の式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 請求項１ないし３のいずれか一項に記載の１種以上の化合物
    より成る医薬。
  5. 【請求項５】 請求項１ないし３のいずれか一項に記載の１種以上の化合物
    および１種以上の脂質低下活性化合物より成る医薬。
  6. 【請求項６】 脂質代謝における障害の予防または治療用の薬物として使用
    するための請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 高脂血症の治療用の薬物として使用するための請求項１ない
    し３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 動脈硬化症状の予防または治療用の薬物として使用するため
    の請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 脂質代謝における障害の予防または治療用の薬物として使用
    するための、少なくとも１つの別の脂質低下活性化合物と組み合わせた請求項１
    ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 高脂血症の治療用の薬物としての、少なくとも１つの別の
    脂質低下活性化合物と組み合わせた請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 動脈硬化症状の予防または治療用の薬物として使用するた
    めの、少なくとも１つの別の脂質低下活性化合物と組み合わせた請求項１ないし
    ３のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１ないし３のいずれか一項に記載の１つ以上の化合
    物を包含する医薬の製造方法であって、この活性化合物を医薬上適当な賦形剤と
    混合し、そしてこの混合物を投与に適する形にすることより成る方法。
  13. 【請求項１３】 脂質代謝における障害の予防または治療用の薬物の製造の
    ための、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 高脂血症の治療用の薬物の製造のための、請求項１ないし
    ３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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