SK92697A3 - Bicyclicly condensed pyridines, producing method, pharmaceutical compositions containing the same and their use - Google Patents
Bicyclicly condensed pyridines, producing method, pharmaceutical compositions containing the same and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK92697A3 SK92697A3 SK926-97A SK92697A SK92697A3 SK 92697 A3 SK92697 A3 SK 92697A3 SK 92697 A SK92697 A SK 92697A SK 92697 A3 SK92697 A3 SK 92697A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- trifluoromethyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
BICYKLICKY KONDENZOVANÉ PYRIDÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY,FARMACEUTICKÉ PROSTRIEDKY TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka bicyklicky kondenzovaných pyridínov, spôsobu ich výroby a ich použitia v liekoch.
Doterajší stav techniky
Zo spisu US 5 169 857A2 sú známe 7-(polysubstituovaný pyridyl)-6heptenoáty pre ošetrenie artériosklerózy, lipoproteinémie a hyperlipoproteinémie. Okrem toho je popísaná výroba 7-(4-aryl-3-pyridyl)-3,5dihydroxy-6-heptenoátov. Ďalej je známa zlúčenina 3-benzoyl-2-metyl-4-fenylindeno<1,2-b>pyridín -5-ón z publikácie J. Chem. Soc. 1949, 2'134, 2137.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú bicyklicky kondenzované pyridíny všeobecného vzorca I
v ktorom
(I)
A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluór.metoxyskupinou, nitroskupínou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 7 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR^R^, pričom
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená zvyšok vzorca
| R5-T- | R7 R8 p6 . V | |
| alebo |
pričom
R3 a R3 znamenajú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej atómy síry, dusíka a/alebo kyslíka, ktoré sú pripadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo tiofenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo cyklény sú prípadne substituované skupinou -NR^R13, pričom r9 a r10 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R3 a R4,
T znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -NR11R12, pričom
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R^ a R4, alebo r7 a R8 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu,
E znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou a
R1 a R2 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 8 uhlíkovými atómami, na ktorý je anelovaný fenylový kruh ? ktorý musí byť substituovaný karbonylovou skupinou alebo zvyškom vzorca
pričom a znamená číslo 1, 2 alebo 3 a
R13 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -SiR^R^Rie, pričom
R14, R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a pričom obidva kruhové systémy sú pripadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo karboxylovou skupinou, a ich soli a N-oxidy s výnimkou zlúčeniny 3-benzoyl-2-metyl-4- fenylindeno<1,2-b>pyridin-5-ónu.
Bicyklicky substituované pyridíny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež vyskytovať vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sú soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými, karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú soli s anorganickými kyselinami ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina propiónová, kyselina benzoová alebo kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové soli alebo soli amónne zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamin, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa správajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich zmesí. Tieto zmesi enantiomérov a diastereomérov sa dajú známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Heterocyklus, prípadne benzokondenzovaný, predstavuje v rámci vynálezu všeobecne nasýtený alebo nenasýtený, päťčlenný až sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až 3 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík. Napríklad je možné uviesť indolyl, izochinolyl, chinolyl, benzojbjtiofenyl, benzotiazolyl, benzo[b]furanyl, pyridyl, tienyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, morfolinyl alebo piperidyl. Výhodný je chinolyl, furyl, pyridyl a tienyl.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená zvyšok vzorca
R5 - T alebo
R7 R8 V pričom r6 a R® znamenajú nezávisle od seba cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo naftylovú, fenylovú, pyridylovú, chinolylovú, indolylovú, benztiazolylovú alebo tetrahydronaftalinylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo tiofenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,
T znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu a
R8 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R7 a R8 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu,
E znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou alebo hydroxyskupinou a
R1 a R2 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 6 uhlíkovými atómami, na ktorý je anelovaný fenylový kruh a ktorý musí byť substituovaný karbonylovou skupinou alebo zvyškom vzorca alebo -OR^8,
pričom a znamená číslo 1, 2 alebo 3 a R13 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -SiR^R^R^8, pričom
R14, Rl5aR16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom obidva kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich soli a Ň-oxidy s výnimkou zlúčeniny 3-benzoyl-2-metyl-4- fenylindeno<1,2-b>pyridin-5-ónu.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, y ktorom
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou,
D znamená zvyšok vzorca
R5-Talebo
R7 R8
Rt-V-., pričom
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba cyklopropylovú, fenylovú, pyridylovú, chinolylovú, indolylovú, benztiazolylovú alebo tetrahydronaftalinylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, aiKoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo tiofenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,
T znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované až dvakrát hydroxyskupinou,
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru a
R8 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo metoxyskupinu, alebo
R7 a R8 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu,
E znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou a
RÍ a R2 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami, na ktorom je anelovaný fenylový kruh, ktorý musí byť substituovaný zvyškom vzorca alebo -OR^,
°v° pričom a znamená číslo 1, 2 alebo 3 a r13 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhiÍKovými atómami alebo zvyšok vzorca -Sír14r15r1 6, pričom
R14 r153r16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, pričom obidva kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli a N-oxidy s výnimkou zlúčeniny 3-benzoyl-2-metyl-4- fenylindeno<1,2-b>pyridín-5-ónu.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru a
E znamená cyklopentylovú skupinu.
Predmetom predloženého vynálezu je okrem toho spôsob výroby bicyklicky kondenzovaných pyridínov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa do zlúčenín všeobecného vzorca II
A
OHC^ A „R (H)
v ktorom majú A, E, R1 a R2 vyššie uvedený význam, najprv zavedú pomocou organokovového činidla v zmysle Grignardovej alebo Wittigovej reakcie substituenti D v inertných rozpúšťadlách, a pripadne sa substituenti, uvedení pod A, E a/alebo R1 a R^ pomocou zvyčajných metód menia alebo zavádzajú.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Ako rozpúšťadlá sú vhodné étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, alebo etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridin, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je dichlórmetán.
Ako bázy prichádzajú do úvahy pre jednotlivé kroky zvyčajné silne bázické zlúčeniny. K týmto patria výhodne organolítne zlúčeniny, ako je napríklad n-butyllítium, sek.-butyllítium, terc.-butyllítium alebo fenyllítium alebo amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, amid sodný alebo amid draselný, ďalej lítiumhexametylsilylamid alebo hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný. Obzvlášť výhodné je n-butyllítium alebo hydrid sodný.
Ako organokovové činidlá sú vhodné napríklad systémy, ako je Mg/brómbenzotrifluorid a p-trifluórmetylfenyllítium.
Ako Wittigove činidlá sú vhodné zvyčajné reagencie. Ako výhodný je možné uviesť 3-trifluórmetylbenzyltrifenylfosfónium- bromid.
Ako bázy sú vhodné všeobecne niektoré z vyššie uvedených báz, výhodne lítium-bis-(trimetylbutyl)-amid.
Bázy sa používajú v množstve 0,1 mól až 5 mól, výhodne 0,5 mól až 2 mól, vždy vzťahujúc na 1 mól východiskovej zlúčeniny.
Reakcie s Wittigovými činidlami sa vykonávajú všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 25 °C až 40 °C.
Wittigove reakcie sa vykonávajú všeobecne za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zníženého alebo zvýšeného, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Redukcie sa vykonávajú všeobecne pomocou zvyčajných redukčných činidiel, výhodne pomocou takých, ktoré sú vhodné pre redukciu ketónov na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pritom redukcia pomocou hydridov kovov alebo komplexných hydridov kovov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylbóranov. Výhodná je redukcia pomocou komplexných kovových hydridov, ako je napríklad líťmmboranát, nátriumboranát, káliumboranát, boranát zinočnatý, litiumtrialkylhydrido-boranát alebo lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodná je redukcia pomocou nátriumbórhydridu alebo diizobutylalumíniumhydridu.
Redukčné činidlo sa všeobecne používa v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól redukovanej zlúčeniny.
Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C, obzvlášť výhodne pri -78 °C, vždy v závislosti od voľby redukčného činidla a rozpúšťadla.
Redukcia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku.
Hydrogenácia sa vykonáva pomocou zvyčajných metód pomocou vodíka za prítomnosti katalyzátorov na báze vzácnych kovov, ako je napríklad Pd/C, Pt/C alebo Raney-nikel, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v alkoholoch, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo propylalkohol, pri teplote v rozmedzí -20 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 50 °C a za normálneho alebo zvýšeného tlaku.
Ako derivatizačné reakcie je možné uviesť nasledujúce typy reakcií: oxidácia, redukcia, hydrogenácia, halogenizácia, Wittig/Grignardove reakcie a amidácia/sulfónamidácia.
Ako bázy pre jednotlivé kroky prichádzajú do úvahy bežné silne bázické zlúčeniny. K týmto patria výhodne organolítne zlúčeniny, ako je napríklad nbutyllítium, sek.-butyllítium, terc.-butyllítium alebo fenyllítium alebo amidy, ako je napríklad litiumdiizopropylamid, amid sodný alebo amid draselný, ďalej litiumhexametylsilylamid, alebo hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný. Obzvlášť výhodné je n-butyllítium alebo hydrid sodný.
Ako bázy sú okrem toho vhodné zvyčajné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné pre jednotlivé reakčné kroky tiež alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, butylalkohol alebo terc.-butanol. Výhodný je terc.- butanol.
Prípadne je potrebné vykonávať niektoré reakčné kroky pod atmosférou ochranného plynu.
Halogenácia sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených chlórovaných uhľovodíkov alebo v toluéne, pričom ako výhodný je možné uviesť metylénchlorid a toluén.
Ako halogenačné činidlo je vhodný napríklad dimetylamino- síratrifluorid (DAST) alebo SOCI2.
Halogenácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C, obzvlášť výhodne pri -78 °C, vždy v závislosti od voľby halogenačného činidla a rozpúšťadla.
Halogenácia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III (ΙΠ)
NH2 v ktorom má E vyššie uvedený význam a
R17 znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, s aldehydmi všeobecného vzorca IV
A-CHO (IV) v ktorom má A vyššie uvedený význam, a so zlúčeninami všeobecného vzorca V
v ktorom
R18a R19 majú za zahrnutia karbonylovej skupiny význam uvedený vyššie pre R1 a R^, vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom majú A, E, R1 Λ r18 a r19 vyššie uvedený význam, a v poslednom kroku sa alkoxykarbonylová funkcia (R^) nechá pomocou redukčno - oxidačnej sekvencie previesť na aldehydovú skupinu.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné pre oxidáciu étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, alebo etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je metylénchlorid.
Ako oxidačné činidlo je vhodný napríklad komplex oxid sírový - pyridín, amóniumnitrát ceričitý, 2,3-dichlór-5,6*dikyán -benzochinón, pyridíniumchlórchromát (PCC), oxid osmičelý a oxid manganičitý. Výhodný je komplex oxid sírový - pyridín.
Oxidačné činidlo sa používa v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 2 mól až 5 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Oxidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až teplota miestnosti.
Oxidácia sa vykonáva všeobecne za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zníženého alebo zvýšeného.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, IV a V sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou zvyčajných spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú nové a môžu sa vyrobiť spôsobom popísaným vyššie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I majú nepredpokladateľné spektrum farmakologických účinkov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I majú cenné, v porovnaní so stavom techniky prevyšujúce, farmakologické vlastnosti, obzvlášť sú vysoko účinné inhibítory cholesterol - ester - transfer - proteínu (CETP) a stimulujú reverzný transport cholesterolu. Účinné látky podľa predloženého vynálezu spôsobujú pokles hladiny LDL-cholesterolu v krvi pri súčasnom zvýšení hladiny HDL-cholesterolu. Môžu sa teda použiť na ošetrenie hyperlipoproteinémie, dyslipidémie, hypertriglyceridémie, kombinovanej hyperlipidémie alebo artériosklerózy.
Farmakologické účinky látok podľa predloženého vynálezu boli zisťované v nasledujúcich testoch.
Test CETP-inhibície
Získanie CETP
CETP sa získa z ľudskej plazmy diferenciálnou centrifugáciou a stĺpcovou chromatografiou v parciálne vyčistenej forme a použije sa pre test. K tomu sa hustota ľudskej plazmy upraví pomocou bromidu sodného na 1,21 g/ml a odstred’uje sa pri teplote 4 °C po dobu 18 hodín pri 50 000 otáčkach za minútu. Frakcia pri dne (d > 1,21 g/ml) sa nanesie na stĺpec Sephadex^PhenylSepharose 4B (Farmacia), premyje sa 0,15 m NaCI/0,001 m Tris/HCI pH 7,4 a potom sa eluuje destilovanou vodou. CETP-aktívne frakcie sa spoja, dialyzujú sa proti 50 mM octanu sodného pH 4,5 a nanesú sa na stĺpec CM-SepharoseR (Pharmacia), načo sa eluujú lineárnym gradientom NaCI (0-1 M). Spojené CETP-frakcie sa dialyzujú proti 10 mM Tris/HCI pH 7,4 a potom sa ďalej čistia chromatografiou cez stĺpec Mono (Pharmacia).
Získanie rádioaktívne značeného HDL ml čerstvej ľudskej EDTA - plazmy, ktorej hustota bola upravená pomocou bromidu sodného na 1,12, sa pri teplote 4 °C centrifuguje po dobu 18 hodín v Ty 65-rotore pri 50 000 otáčkach za minútu. Horná fáza sa použije na získanie studeného LDL. Dolná fáza sa dialyzuje proti 3*4 I PDB-pufra (10 mM
Tris/HCI pH 7,4, 0,15 mM NaCI, 1 mM EDTA, 0,02 % ΝθΝβ). Pre 10 ml objemu retentátu sa potom pridá 20 μΙ 8H-cholesterolu (Dupont NET-725; 1 μΟ/μΙ rozpustené v etylalkohole) a inkubuje sa po dobu 72 hodín pri teplote 37 °C pod dusíkom.
Vsádzka sa potom upraví pomocou bromidu sodného na hustotu 1,21 g/ml a centrifuguje sa po dobu 18 hodín v Ty 65-rotore pri 50 000 otáčkach za minútu. Horná fáza sa oddelí a lipoproteínová frakcia sa čistí gradientovou centrifugáciou. K tomu sa izolovaná značená lipoproteínová frakcia upraví pomocou bromidu sodného na hustotu 1,26. Vždy 4 ml tohto roztoku sa v centrifugačnej kyvete (SW 40-Rotor) prevrství 4 ml roztoku s hustotou 1,21 g/ml a 4,5 ml roztoku s hustotou 1,063 g/ml (hustotové roztoky z PDB-pufra a bromidu sodného) a potom sa centrifuguje po dobu 24 hodín pri teplote 20 °C v SW 40-Rotore pri 38 000 otáčkach za minútu. Medzivrstva, obsahujúca značený HDL, ležiaca medzi hustotou 1,063 a 1,21, sa dialyzuje proti 3*100 objemom PDB-pufra pri teplote 4 °C.
Retentát obsahuje rádioaktívne značený 8H-CE-HDL, ktorý sa použije pre test, nastavený na asi 5x10θ cpm pre ml.
CETP-test
Pre testovanie CETP-aktivity sa meria prenesenie 8H- cholesterolesteru ľudských HD-lipoproteínov na biotinylované LD-lipoproteíny.
Reakcia sa skončí prídavkom Streptavidin-SPA^ beads (Amersham) a prenesená rádioaktivita sa stanovuje priamo v Liquid Scintilation Counter.
V testovacej vsádzke sa rozpustí 10 μΙ HDL-8H-cholesterol- esteru (~ 50 000 cpm) s 10 μΙ biotín-LDL (Amersham) v 50 mM hepes/ 0,15 m NaCI/0,1 % hovädzí albumín/0,05 % ΝθΝβ, pH 7,4 s 10 μΙ CETP (1 mg/ml) a 3 μΙ roztoku skúšanej substancie (v 10 % DMSO)/1 % RSA) a inkubuje sa po dobu 18 hodín pri teplote 37 °C. Potom sa pridá 200 μΙ SPA-Streptavidin-Bead-roztoku (TRkQ 7005), za trepania sa ďalej inkubuje po dobu jednu hodinu a potom sa zmeria v scintilačnom čitači. Ako kontrola slúži zodpovedajúca inkubácia s 10 pl pufra a 10 pl CETP pri teplote 4 °C, ako i 10 μΙ CETP pri teplote 37 °C.
Aktivita prenesená v kontrolných vsádzkach s CETP pri teplote 37 °C, sa hodnotí ako 100 % prenesenie. Koncentrácia substancie, pri ktorej je toto prenesenie zredukované na polovicu, je udávaná ako hodnota IC5Q.
V nasledujúcej tabuľke A sú uvádzané hodnoty IC50 (mól/l) pre CETPinhibítory.
Tabuľka A
| Príklad | IC50 (mól/l) |
| 14 | 6 x 10-θ |
| 22 | 2.4x10-7 |
| 27 | 3 x ΙΟ'7 |
Ex vivo aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu
Sýrski zlatí škrečkovia z vlastného chovu sa po 24 hodinovom hladovaní narkotizujú (0,8 mg/kg atropínu, 0,8 mg/kg Ketavetu^ s.c., 30 minút neskôr 50 mg/kg Nembutalu i.p.). Potom sa vypreparuje véna jugularis a kanyluje sa. Testovaná látka sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle (spravidla roztok Adalat placebo: 60 g glycerol, 100 ml voda, do 1 000 ml PEG-400) a zvieratám sa aplikuje cez PE-katéter, zavedený do vény jugularis. Kontrolné zvieratá dostanú rovnaký objem rozpúšťadla bez testovanej substancie. Potom sa véna podviaže a rana sa uzatvorí.
Aplikácia testovaných látok sa môže vykonávať tiež perorálne tak, že sa látka rozpustí v dimetylsulfoxide a suspendovaná 0,5 % tylóza sa aplikuje pomocou pažerákovej sondy. Kontrolné zvieratá dostanú identický objem rozpúšťadla bez testovanej látky.
Po rôznych časových úsekoch - až do 24 hodín po aplikácii - sa zvieratám odoberá krv punkciou retro-orbitálnej venenplexus (asi 250 pl). Inkubáciou pri teplote 4 °C cez noc sa uzatvorí zrážanie a potom sa centrifuguje po dobu 10 minút pri 6 000 x g. V takto získanom sére sa stanovuje CETP - aktivita pomocou modifikovaného CETP - testu. Meria sa ako pri CETP - teste, popísanom vyššie, prenesenie ^H-cholesterolu z HD-lipoproteínov na biotinylované LD-lipoproteíny.
Reakcia sa skončí prídavkom Streptavidin-SPARbeads (Amersham) a prenesená rádioaktivita sa priamo zmeria v Liquid Scintilation Counter.
Test sa vykonáva rovnako, ako je popísané v odstavci CETP-test. Iba 10 pl CETP sa pre testovanie séra nahradí 10 μΙ zodpovedajúcej vzorky. Ako kontrola slúži zodpovedajúca inkubácia so sérom neošetrených zvierat.
Aktivita, prenesená u kontrolných vsádzok s kontrolným sérom, sa hodnotí ako 100 % prenesenia. Koncentrácia látky, pri ktorej je toto prenesenie zredukované na polovicu, je uvádzaná ako hodnota ED50.
Výsledky testu aktivity ex vivo sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B.
Tabuľka B
| Príklad | ED50 (mg/kg) | % inhibície pri 10 mg/kg |
| 14 | < 10 | 64.0 |
| 19 | > 10 | 46.0 |
| 29 | > 10 | 17.2 |
In vivo aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu
Pri pokusoch na stanovenie orálneho účinku na lipoproteíny a triglyceridy sa sýrskym zlatým škrečkom z vlastného chovu aplikuje perorálne testovaná látka rozpustená v dimetylsulfoxide a suspendovaná v 0,5 % tylóze pomocou pažerákovej sondy. Pre stanovenie CETP-aktivity sa pred začiatkom pokusu odoberie krv retro - orbitálnou punkciou (asi 250 pl). Potom sa aplikujú testované látky perorálne pomocou pažerákovej sondy. Kontrolné zvieratá dostanú identické objemy rozpúšťadla bez testovanej látky. Potom sa zvieratám odoberie krmivo a po rôznych časových úsekoch - až do 24 hodín po aplikácii sa zvieratám odoberá krv punkciou retro - orbitálnej venenplexus (asi 250 μΙ).
Inkubáciou pri teplote 4 °C cez noc sa uzatvorí zrážanie a potom sa centrifuguje po dobu 10 minút pri 6 000 x g. V takto získanom sére sa stanovuje obsah cholesterolu a triglyceridov pomocou komerčne dostupného enzýmového testu (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Sérum sa vhodným spôsobom riedi fyziologickým roztokom chloridu sodného.
100 μΙ nariedeného séra sa zmieša so 100 μΙ testovanej látky v testovacej platni s 96 jamkami a po dobu 10 minút sa inkubuje pri teplote miestnosti. Potom sa stanoví optická hustota pri vlnovej dĺžke 492 nm pomocou automatického odčítacieho prístroja. Koncentrácia triglyceridov a cholesterolu sa stanovuje pomocou paralelne meranej štandardnej krivky.
Stanovenie obsahu HDL-cholesterolu sa vykonáva po precipitácii ApoBobsahujúcich lipoproteínov pomocou zmesi reagencií Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz podľa údajov výrobcu.
Hodnoty zvýšenia HDL, zistené pri pokuse in vivo, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke C.
Tabuľka C
| Príklad | Dávka (mg/kg) | % H DL - vzostup |
| 18 | 2x 10 | 3,3 |
| 19 | 2x 10 | 17,1 |
| 20 | 2x 10 | 11,14 |
In vivo účinnosť na transgénnych hCETP-myšiach
Transgénnym myšiam z vlastného chovu (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1925, 301) sa aplikujú testované substancie v potrave. Pred začiatkom pokusu sa zvieratám odoberie retroorbitálne krv, aby sa stanovil obsah cholesterolu a triglyceridov v krvi. Sérum sa získa rovnako, ako je uvedené vyššie u škrečkov, inkubáciou pri teplote 4 °C cez noc a následnou centrifugáciou pri 6 000 x g. Po jednom týždni sa zvieratám opäť odoberie krv kvôli stanoveniu cholesterolu a triglyceridov. Zmena meraných parametrov sa vyjadruje ako percentuálna zmena voči východiskovým hodnotám.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke D.
Tabuľka D
| Príklad | HDL | LDL | Triglyceridy |
| 14 (100 ppm) | + 22.0 % | -10.5% | - 9.7 % |
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej kombinácia heterocyklicky anelovaných pyridínov všeobecného vzorca I s inhibítormi glukózooxidázy a/alebo amylázy pre ošetrenie familiárnej hyperlipidémie, túžba po potrave (adipositas) a diabetes mellitus. Inhibítory glukozidázy a/alebo amylázy v rámci predloženého vynálezu sú napríklad akarbóza, adipinozín, voglibóza, miglitol, emiglitát, MDL-25637, gamiglibóza (MDL-73945), tendamistát, AI-3688, trestatín, paradimicín-Q a salbostatin.
Výhodná je kombinácia akarbózy, miglitolu, emiglitátu ?'ebo voglibózy s niektorou z vyššie uvedených zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I.
Ďalej sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu kombinovať s cholesterol znižujúcimi vazatínmi alebo ApoB znižujúcimi preparátmi pre ošetrenie dislipidémie, kombinovanej hyperlipidémie, hypercholesterolémie alebo hypertriglyceridémie.
Uvedené kombinácie sú tiež použiteľné pre primárnu alebo sekundárnu prevenciu koronárnych ochorení srdca.
Vastatíny v rámci predloženého vynálezu sú napríklad lovastatín, imvastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín a cerivastatín. Apo B znižujúce činidlá sú napríklad MTP-inhibítory.
Výhodná je kombinácia cervistatínu alebo Apo B inhibítorov s niektorou z vyššie uvedených zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I.
Nové účinné látky sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na zvyčajné prípravky, ako sú tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pri tom by mala byť prítomná terapeuticky účinná zlúčenina v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahol udávaný účinok.
Prípravky sa napríklad vyrobia rozptýlením účinnej látky v rozpúšťadlách a/alebo nosných látkach, prípadne za použitia emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa prípadne môžu použiť ako pomocné rozpúšťacie prostriedky organické rozpúšťadlá.
Aplikácia sa vykonáva bežnými spôsobmi intravenózne, parenterálne, perlinguálne alebo výhodne orálne.
V prípade parenterálnej aplikácie je možné roztoky účinnej látky aplikovať za použitia vhodných kvapalných nosných materiálov.
Všeobecne sa ukázalo pre dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné podávať účinné látky všeobecného vzorca I pri intravenóznej aplikácii v celkovom množstve asi 0,001 až asi 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 mg/kg až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti a pri orálnej aplikácii je dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne od typu aplikácie, od závažnosti ochorenia, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči lieku, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z nižších ako vyššie uvedených minimálnych množstiev, zatiaľ čo v iných prípadoch sa musí uvedená horná hranica prekročiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť rozdelenie tejto dávky na niekoľko jednotlivých dávok v priebehu dňa.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Používané skratky:
| C | cyklohexán |
| PE = | petroléter |
| EE = | etylacetát |
| THF = | tetrahydrofurán |
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
Metylester kyseliny 7,8-dichlór-4-(4-fluórfenyl)-2- izopropyl-5-oxo-5Hindeno[1,2-b]pyridín-3-karboxylovej
F
CH3
V 300 ml toluénu sa rozpustí 44 g (204 mmól) 5,6- dichlór-1,3indandiónu, 29,2 g (204 mmól) metylesteru kyseliny 3-amino-4-metyl-2penténkarboxylovej a 25,3 g (204 mmól) p-fluórbenzaldehydu a na odlučovači vody sa zahrieva po dobu 18 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje a získaný filtrát sa zahustí. Surový produkt sa eluuje na 1,2 kg silikagelu (0,04 až 0,063 mm) za použitia zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej 9:1.
Výťažok: 14,5 g (16 % teórie)
Rf=0,37 (C/EE9: 1).
Príklad II
7,8-dichlór-4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-2-izopropyl-5H-indeno[1,2-b]pyridín5-ol
Pod argónovou atmosférou sa rozpustí 7,4 g (16,7 mmól) zlúčeniny z príkladu I v 155 ml absolútneho toluénu a pri teplote -70 °C sa prikvapká 66,6 ml 1 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne (66,6 mmól). Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote -70 °C a tridsaťminútovom miešaní pri teplote -60 °C sa pomaly prikvapká 15,6 ml metylalkoholu a chladiaci kúpeľ sa odstráni. Potom sa reakčná zmes zriedi 100 ml toluénu a pridá sa 900 ml 20 % roztoku vínanu sodno - draselného a mieša sa po dobu jednu hodinu. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa vodná fáza dodatočne extrahuje toluénom, organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Surový produkt, získaný zahustením organickej fázy, sa nanesie na 600 g silikagelu (0,04 až 0,063 mm) a eluuje sa zmesou C/EE 8 : 2.
Výťažok: 4,47 g (64 % teórie)
Rf = 0,12 (C/EE 8 : 2).
Príklad III
7,8-dichlór-4-(fluórfenyl)-2-izopropyl-5-oxo-5H-indeno[1,2-b]pyridín-3karbaldehyd
K roztoku 2,1 g (5 mmól) zlúčeniny z príkladu II v 140 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá zmes 6,8 g (30 mmól) pyridiniumchlórchromátu a 3,2 g (30 mmól) oxidu hlinitého. Po dobe 1,5 hodiny sa pridá malé množstvo silikagelu a zmes sa odsaje cez 280 g silikagelu a premyje sa asi 2 000 ml metylénchloridu. Spojené filtráty sa zahustia a za vysokého vákua sa usušia.
Výťažok: 1,8 g (87 % teórie)
Rf = 0,45 (C/EE 8 : 2).
Výrobné príklady
Príklad 1
7,8-dichlór-4-(4-fluórfenyl)-3-[hydroxy-(4-trifluórmetyl- fenyl)-metyl]-2-izopropyl- indeno[1,2-b]pyrid i η-5-όη
a) Príprava Grignardovho činidla
Pod argónovou atmosférou sa k 537 mg (22,4 mmól) horčíka pridá 100 ml tetrahydrofuránu a niekoľko kvapiek dibrómmetánu a zmes sa zahreje k varu pod spätným chladičom. K tejto suspenzii sa za varu pomaly prikvapká 3,47 g (15,6 mmól) p-brómbenzotrifluoridu, rozpustených v 20 ml tetrahydrofuránu, načo sa reakčná zmes ochladí po dvoch hodinách na teplotu miestnosti.
b) Grignardova adícia na látku z príkladu III
K roztoku 2,18 g (5,2 mmól) zlúčeniny z príkladu III v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -20 °C prikvapká roztok Grignardovho činidla podľa odstavca a). Po 30 minútach sa pridá 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa mieša po dobu 10 minút. Potom sa zriedi vodou a toluénom, fázy sa oddelia, vodná fáza sa ešte extrahuje toiuenom, organické fázy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Surový produkt sa na 600 g silikagelu (0,04 až 0,063 mm) eluuje zmesou C/EE 9:1, načo sa eluát vykryštalizuje.
Výťažok: 2,6 g (89 % teórie)
Rf = 0,32 (C/EE 8 : 2).
Príklad 2
7,8-dichlór-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluoro-(4-trifluórmetyl-fenyl)-metyl]-2-izopropyl- indeno[1,2-b]pyrid í η-5-όη
V 10 ml metylénchloridu sa pod argónovou atmosférou rozpustí 260 mg (0,46 mmól) zlúčeniny z príkladu 1 a pri teplote -70 °C sa prikvapká 0,06 ml dietylaminosíratrifluoridu v 1 ml metylénchloridu. Po 10 minútach pri tejto teplote sa pridá 6 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa zahreje na teplotu miestnosti. Fázy sa potom rozdelia, organická fáza sa ešte premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Na 20 g silikagélu (0,04 až 0,063 mm) sa potom eluuje zmesou C/EE 95 : 5.
Výťažok: 184 mg (71 % teórie)
Rf=0,43 (C/EE 9: 1).
Príklad 3
7,8-dichlór-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetyl- fenyl)-metyl]-2-izopropyl-5Hindeno[1,2-b]pyrid í η-5-ol
K roztoku 122 mg (0,2 mmól) zlúčeniny z príkladu 2 v 10 ml metylalkoholu sa pri teplote 0 °C pridá 16 mg (0,4 mmól) nátriumbórhydridu a reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s nasýteným roztokom chloridu amónneho a trikrát sa extrahuje toluénom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa eluuje na silikageli (0,04 až 0,063 mm) pomocou zmesi C/EE 97 : 3.
Výťažok: 119 mg (97 % teórie)
Rf = 0,17 (C/EE 9 : 1).
Delenie diastereomérov:
Pomocou preparativnej HPLC (250 x 25 mm, RP18, 7 pm; tok 6 ml/min so zmesou acetonitril/voda 8 : 2).
110 mg zlúčeniny z príkladu VI sa delí v dvoch dávkach na stĺpci.
Výťažok: 56 mg diastereoméru A, mg diastereoméru B,
Rf = 0,17 (C/EE 9 : 1).
Analogicky ako je popísané v príkladoch 1 až 3, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Pr. | D | E | R19/R20 | Izomér | Rr |
| 4 | F | Hacy^ ch3 | H/H | zmes diastereo f mérov 2:1 | ’ 0,13 C/EE 9:1 |
| 5 | :X F | CH3 . | H/H | 0,13 C/EE 9:1 | |
| 6 | •X F | HaCy^ ch3 | H/H | Diastereomér 1 | 0,13 C/EE 9:1 |
| 7 | F | H3Cx^/ ch3 | H/H | Diastereomér 2 | 0,13 C/EE 9:1 |
| 8 | F | H3CX^ ch3 | H/H | 0,18 PE/EE 10:1 | |
| 9 | H3Cy- ch3 | H/H | Diastereomer 1 | 0.15 C/EE 9:1 | |
| 10 | ’AqÁ | H3C-^X ch3 | H/H | Diastereomér 2 | 0,14 C/EE 9:1 |
| 11 | :X F | H3Cy- ch3 | H/H | Enantiomér 11 | 0,13 C/EE 9:1 |
| Pr. | D | E | r19/r20 | Izomér | Rr |
| 12 | F | Η3Ογ- ch3 | H/H | Enantiomér 12 | 0,13 C/EE 9:1 |
| 13 | F | h3c^ ch3 | H/H | Enantiomér III | 0,13 C/EE 9:1 |
| 14 | F | H3Cy^ ch3 | H/H | Enantiomér 112 | 0,13 C/EE 9:1 |
| 15 | F | H3C-y- ch3 | H/H | 0,15 C/EE 9:1 | |
| 16 | F | cr | H/H | 0,18 + 0,28 C/EE 8:2 | |
| 17 | •X F | Cr | H/H | Diastereomér 1 | 0,12 C/EE 9:1 |
| 18 | F | cr | H/H | Diastereomér 2 | 0,12 C/EE 9:1 |
| 19 | •X F | cr | H/H | 0,13 C/EE 9:1 | |
| 20 | F | Cr | H/H | 0,18 C/EE 9:1 | |
| 21 | X F | Cr | H/H | Enantiomér 4 | 0,12 C/EE 9:1 |
| 22 | F OH C! | Cr | H/H | smes diasteneomeru | 0,13 + 0,21 C/EE 8:2 |
| 23 | F OH ci | Cr | H/H | Diastereomér 2 | 0,13 C/EE 8:2 |
| 24 | Cr | H/H | Racemét | 0,10 C/EE 9:1 |
| Pr. | D | E | R>5/r2° | Izomér | Rr |
| 25 | /y | (Y | H/H | snes diatereomeri | 0,33 C/EE 8:2 |
| 26 | F | H3CX^ ch3 | 3-CI/4-C1 | Diastereomer 1 | 0,17 C/EE 9:1 |
| 27 | F | HaCy- ch3 | 3-C1/4C1 | Diastereomer 2 | 0,17 C/EE 9:1 |
Analogicky ako je popísané vyššie, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
| Pr. | Štruktúra | Izomér | Rf | ||||||
| 28 | F | F r<íí> í i X/ | o | 0,38 Cy / EE (9:1) | |||||
| |í | 1 | ||||||||
| F. P' | F | 1 /x X^ N ch3 | |||||||
| 29 | F | F 1 i x/ | o | Racemát· | 0,55 PE/EE (9:1) | ||||
| j) | Τι 1 | II 1 | |||||||
| F. F' | F | \ N | x'X F | ||||||
| 30 ' | F | F X^X i x^-^x | OH | žmes diastereo mérov (1:1) | '0,22 PE/EE (10:1) | ||||
| J | T T | II 1 | |||||||
| F. F | F | x. F |
| Pr. | Štruktúra | Izomér | Rf | ||||||
| 31 | F | zmes | 0,24 | ||||||
| diastereo- | PE/EE | ||||||||
| F | I 1 | OH | mérov | (5:1) | |||||
| Ij | vZ/ |i 1 | |í | |||||||
| F F“ | F | N | s. <Z °'C„, | ||||||
| 32 | F | Diastereomér | 0,22 | ||||||
| F | /''''''x 1 H | OH | 1 | PE /EE (10:1) | |||||
| Z^ | J | |í 1 | 1 F | ||||||
| F F' | F | ||||||||
| 33 | F | Diastereomér | 0,22 | ||||||
| F | Z^\ i ZZ | OH | 2 | PE/EE (10:1) | |||||
| J | |l T | 1 ZZ | |||||||
| F | z^Nz | ||||||||
| F | F | F |
| Pr. | Štruktúra | Izomér | Rf | ||||||
| 34 | F | Racemát | 0,43 | ||||||
| Cy /EE | |||||||||
| 1 | (8:2) | ||||||||
| OH | |||||||||
| ^Cl | |||||||||
| í Ίίχϊ | n | ||||||||
| F* | /H.C. Z\ | s. | |||||||
| 3 N | xci | ||||||||
| F | |||||||||
| F | CH, | ||||||||
| 35 | F | Diastereomer | 0,30 | ||||||
| 1 | Cy / EE | ||||||||
| ! c XS > | (9:1) | ||||||||
| OH | |||||||||
| Cl | |||||||||
| si?' | ϊ ΊΠ | Ί· | |||||||
| F. | x. | ||||||||
| 1 | /f N | xci | |||||||
| F' | |||||||||
| F | |||||||||
| 36 | F | Diastereomer | 0,30 | ||||||
| Z^\ | 2 | Cy / EE | |||||||
| i | (9:1) | ||||||||
| OH | |||||||||
| xci | |||||||||
| z^ | ϊ ΎΎ | ''Jí | |||||||
| F, | / /\ >\ | •k Z^A· | |||||||
| N | ''Cl | ||||||||
| F' | |||||||||
| F |
| Pr. | Štruktúra | Izomér | Rf | |||||
| 37 | F | Racemát | 0.25 | |||||
| Cy / EE | ||||||||
| I | OH | (9:1) | ||||||
| CiC | h l | |í | ^Cl | |||||
| F F' | F | N | ct | |||||
| 38 | F | Diastereomer | 0,24 | |||||
| 1 | PE/EE | |||||||
| F | í i | OH | (5:1) | |||||
| |ι | ||||||||
| F F' | F | N | °-e„, | |||||
| 39 | F | Diastereomer | 0,24 | |||||
| 2 | PE /EE | |||||||
| F | l | OH | (5:1) | |||||
| L í | |l 1 | I | ||||||
| F F | F | /k 4^ N | O. | |||||
| CH: |
| Pr. | Štruktúra | Izomér | Rf | ||
| 40 | F | Enantiomér H | 0,12 | ||
| 2 | Cy /EE | ||||
| 1 i | (9:1) | ||||
| F | |||||
| OH | |||||
| 'xyzw 1 | |||||
| 1 H | 1 x~~ N | zi | |||
| F 1 \ 1 | v— / | ||||
| F '—-> |
Claims (10)
1. Bicyklicky kondenzované pyridíny všeobecného vzorca I v ktorom
A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, hydroxyalkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 7 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR3R4, pričom
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená zvyšok vzorca
R5 - T - alebo
I pričom
R3 a R3 znamenajú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný aromatický, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej atómy síry, dusíka a/alebo kyslíka, ktoré sú prípadne až päťkrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo tiofenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo cyklóny sú prípadne substituované skupinou -NR9R19, pričom
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R8 a R4,
T znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou, ,
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
R8 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -NR'11 R12, pričom
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R8 a R4, alebo
R7 a R8 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu,
E znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou a
RÍ a R2 * tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 8 uhlíkovými atómami, na ktorý je anelovaný fenylový kruh a ktorý musí byť substituovaný karbonylovou skupinou alebo zvyškom vzorca (CH2)-CH2
o.
alebo
-OR pričom a znamená číslo 1, 2 alebo 3 a
R13 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca-Sír14r15r1 6, pričom
R14 r153 r16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, a pričom obidva kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, atómom halogénu alebo karboxylovou skupinou, a ich soli a N-oxidy s výnimkou zlúčeniny 3-benzoyl-2-metyl-4- fenylindeno<1,2-b>pyridín-5-ónu.
2. Bicyklicky kondenzované pyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy.až 6 uhlíkovými atómami,
D znamená zvyšok vzorca r5 - T - alebo pričom
R$ a r6 znamenajú nezávisle od seba cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, alebo naftylovú, fenylovú, pyridylovú, chinolylovú, indolylovú, benztiazolylovú alebo tetrahydronaftalinylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo tiofenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,
T znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát substituované hydroxyskupinou,
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu a
RS znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru . alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R7 a R^ tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu,
E znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, cykloheptylovou skupinou alebo hydroxyskupinou a
R1 a R2 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 6 uhlíkovými atómami, na ktorý je anelovaný fenylový kruh a ktorý musí byť substituovaný karbonylovou skupinou alebo zvyškom vzorca 0X/° alebo -OR13.
pričom a znamená číslo 1, 2 alebo 3 a r13 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -SiRl4R1 5r1 6, pričom
R14, R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom obidva kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich soli a N-oxidy.
3. Bicyklicky kondenzované pyridiny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou,
D znamená zvyšok vzorca
tetrahydronaftalinylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, acylovou, aiKoxylovou alebo alkoxykarbonylovou , skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovou, fenoxylovou alebo tiofenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou,
T znamená priamy alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec so vždy až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované až dvakrát hydroxyskupinou,
R7 znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru a
R3 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo metoxyskupinu, alebo
R7 a R3 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom karbonylovú skupinu,
E znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopentylovou skupinou alebo cyklohexylovou skupinou a
R1 a R2 tvoria spoločne priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami, na ktorom je anelovaný fenylový kruh, ktorý musí byť substituovaný zvyškom vzorca (H2C).—ch2
I I alebo -OR^
O O
XZ pričom a znamená číslo 1, 2 alebo 3 a
R13 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca -Sír14r15r16, pričom
R14, R15 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, pričom obidva kruhové systémy sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli a N-oxidy.
4. Bicyklicky kondenzované pyridíny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3 ako lieky.
5. Spôsob výroby bicyklicky kondenzovaných pyridinov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa do zlúčenín všeobecného vzorca II v ktorom majú A, E, R^ a R^ vyššie uvedený význam, najprv zavedú pomocou organokovového činidla v zmysle Grignardovej alebo
Wittigovej reakcie substituenti D v inertných rozpúšťadlách, a prípadne sa substituenti, uvedení pod A, E a/alebo R^ a R^ pomocou zvyčajných metód menia alebo zavádzajú.
6. Liek obsahujúci aspoň jeden bicyklicky kondenzovaný pyridín podľa nárokov 1 až 3.
7. Liek podľa nároku 6 na ošetrenie hyperlipoproteinémié.
8. Liek podľa nároku 6 na ošetrenie artériosklerózy.
9. Použitie bicyklicky kondenzovaných pyridinov podľa nárokov 1 až 3 na výrobu liekov.
10. Použitie podľa! nároku 9 na výrobu liekov na ošetrenie artériosklerózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19627430A DE19627430A1 (de) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | Bicyclisch kondensierte Pyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK92697A3 true SK92697A3 (en) | 1998-02-04 |
Family
ID=7799218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK926-97A SK92697A3 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Bicyclicly condensed pyridines, producing method, pharmaceutical compositions containing the same and their use |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063788A (sk) |
| EP (1) | EP0825185A1 (sk) |
| JP (1) | JPH1067751A (sk) |
| KR (1) | KR980009247A (sk) |
| CN (1) | CN1172803A (sk) |
| AR (1) | AR007716A1 (sk) |
| AU (1) | AU722365B2 (sk) |
| BG (1) | BG61972B1 (sk) |
| BR (1) | BR9703886A (sk) |
| CA (1) | CA2209609A1 (sk) |
| CO (1) | CO4870759A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ214797A3 (sk) |
| DE (1) | DE19627430A1 (sk) |
| EE (1) | EE9700151A (sk) |
| HN (1) | HN1997000082A (sk) |
| HR (1) | HRP970331A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9701158A1 (sk) |
| ID (1) | ID17659A (sk) |
| IL (1) | IL121235A0 (sk) |
| MA (1) | MA24261A1 (sk) |
| NO (1) | NO308738B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ328260A (sk) |
| PE (1) | PE87798A1 (sk) |
| PL (1) | PL320954A1 (sk) |
| SG (1) | SG46782A1 (sk) |
| SK (1) | SK92697A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN97116A1 (sk) |
| TR (1) | TR199700583A2 (sk) |
| YU (1) | YU28897A (sk) |
| ZA (1) | ZA976021B (sk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6562860B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-13 | G. D. Searle & Co. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| DE69907960T2 (de) | 1998-12-23 | 2004-02-26 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| DE69908644T2 (de) | 1998-12-23 | 2004-05-13 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombnationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen |
| WO2000038721A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| EP1140186B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-06-04 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| CZ20012340A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-11-14 | G. D. Searle Llc | Kombinace inhibitorů transportu kyčelní ľlučové kyseliny a proteinových inhibitorů cholesteryl-esterového přenosu pro kardiovaskulární indikace |
| US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6521607B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-02-18 | Pharmacia Corporation | (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6924313B1 (en) | 1999-09-23 | 2005-08-02 | Pfizer Inc. | Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6586434B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-07-01 | G.D. Searle, Llc | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| US20040219619A1 (en) * | 2000-07-21 | 2004-11-04 | Ester Fernandez-Salas | Methods of identifying compounds that alter toxin persistence and/or protease activity |
| US20050239782A1 (en) * | 2001-04-18 | 2005-10-27 | Heintzelman Geoffrey R | Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods |
| US6958328B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-10-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc | Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods |
| US6903109B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-06-07 | Ortho-Muniel Pharmaceutical, Inc. | Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods |
| CA2450957A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers |
| SK15742003A3 (sk) | 2001-06-22 | 2005-01-03 | Pfizer Products Inc. | Farmaceutická kompozícia zahrnujúca adsorbát amorfného liečiva |
| MXPA04003524A (es) | 2001-11-02 | 2004-07-23 | Searle Llc | Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato. |
| WO2003061604A2 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
| WO2003063833A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| US20040127510A1 (en) | 2002-04-16 | 2004-07-01 | Heintzelman Geoffrey R. | Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods |
| JP2007501218A (ja) | 2003-08-04 | 2007-01-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物 |
| CL2004001884A1 (es) | 2003-08-04 | 2005-06-03 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros. |
| CN101342162A (zh) * | 2003-09-26 | 2009-01-14 | 日本烟草产业株式会社 | 抑制残余脂蛋白产生的方法 |
| JP4773969B2 (ja) | 2003-10-08 | 2011-09-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 脂質代謝異常の治療ための化合物及び方法 |
| SI1732933T1 (sl) | 2004-03-26 | 2008-10-31 | Lilly Co Eli | Spojine za zdravljenje dislipidemije |
| PT1828137E (pt) * | 2004-12-18 | 2012-07-04 | Bayer Pharma AG | Derivados de tetra-hidroquinolina substituídos com 4- cicloalquilo e sua utilização enquanto medicamentos |
| WO2006082518A1 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced performance |
| AU2006304836A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
| DE102006012548A1 (de) * | 2006-03-18 | 2007-09-20 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung |
| PA8801401A1 (es) * | 2007-10-25 | 2009-05-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Arilindenopirimidinas y su uso como adenosina a2a |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169857A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis |
| GB8626344D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Zyma Sa | Bicyclic compounds |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| IE892088L (en) * | 1988-07-12 | 1990-01-12 | William Henry Deryk Morris | Quinoline derivatives, their production and use |
| ZA911046B (en) * | 1990-02-26 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Quinoline and pyridine anchors for hmg-coa reductase inhibitors |
| JPH059179A (ja) * | 1990-09-27 | 1993-01-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤 |
-
1996
- 1996-07-08 DE DE19627430A patent/DE19627430A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-16 HN HN1997000082A patent/HN1997000082A/es unknown
- 1997-06-17 HR HR19627430.3A patent/HRP970331A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 SG SG1997002082A patent/SG46782A1/en unknown
- 1997-06-25 EP EP97110360A patent/EP0825185A1/de not_active Withdrawn
- 1997-06-27 US US08/883,067 patent/US6063788A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-02 AR ARP970102972A patent/AR007716A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-03 AU AU28448/97A patent/AU722365B2/en not_active Ceased
- 1997-07-04 NZ NZ328260A patent/NZ328260A/en unknown
- 1997-07-04 BG BG101746A patent/BG61972B1/bg unknown
- 1997-07-04 IL IL12123597A patent/IL121235A0/xx unknown
- 1997-07-04 ID IDP972332A patent/ID17659A/id unknown
- 1997-07-04 PL PL97320954A patent/PL320954A1/xx unknown
- 1997-07-04 TR TR97/00583A patent/TR199700583A2/xx unknown
- 1997-07-04 CA CA002209609A patent/CA2209609A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-07 KR KR1019970031342A patent/KR980009247A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-07 JP JP9195235A patent/JPH1067751A/ja active Pending
- 1997-07-07 PE PE1997000581A patent/PE87798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-07 TN TNTNSN97116A patent/TNSN97116A1/fr unknown
- 1997-07-07 ZA ZA9706021A patent/ZA976021B/xx unknown
- 1997-07-07 MA MA24705A patent/MA24261A1/fr unknown
- 1997-07-07 SK SK926-97A patent/SK92697A3/sk unknown
- 1997-07-07 CO CO97037764A patent/CO4870759A1/es unknown
- 1997-07-07 NO NO973144A patent/NO308738B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-07 HU HU9701158A patent/HUP9701158A1/hu unknown
- 1997-07-07 CZ CZ972147A patent/CZ214797A3/cs unknown
- 1997-07-08 YU YU28897A patent/YU28897A/sh unknown
- 1997-07-08 BR BR9703886A patent/BR9703886A/pt active Search and Examination
- 1997-07-08 EE EE9700151A patent/EE9700151A/xx unknown
- 1997-07-08 CN CN97114558A patent/CN1172803A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2844897A (en) | 1998-01-15 |
| NO308738B1 (no) | 2000-10-23 |
| EE9700151A (et) | 1998-02-16 |
| IL121235A0 (en) | 1998-01-04 |
| AU722365B2 (en) | 2000-08-03 |
| ID17659A (id) | 1998-01-15 |
| BG101746A (en) | 1998-03-31 |
| EP0825185A1 (de) | 1998-02-25 |
| TNSN97116A1 (fr) | 2005-03-15 |
| CO4870759A1 (es) | 1999-12-27 |
| US6063788A (en) | 2000-05-16 |
| CA2209609A1 (en) | 1998-01-08 |
| CZ214797A3 (cs) | 1998-01-14 |
| AR007716A1 (es) | 1999-11-10 |
| CN1172803A (zh) | 1998-02-11 |
| YU28897A (sh) | 2000-03-21 |
| HN1997000082A (es) | 1997-12-26 |
| JPH1067751A (ja) | 1998-03-10 |
| BG61972B1 (bg) | 1998-11-30 |
| DE19627430A1 (de) | 1998-01-15 |
| HU9701158D0 (en) | 1997-09-29 |
| HUP9701158A1 (hu) | 1999-09-28 |
| NZ328260A (en) | 1998-09-24 |
| ZA976021B (en) | 1998-02-02 |
| KR980009247A (ko) | 1998-04-30 |
| PL320954A1 (en) | 1998-01-19 |
| BR9703886A (pt) | 1998-11-03 |
| HRP970331A2 (en) | 1998-08-31 |
| SG46782A1 (en) | 1998-02-20 |
| NO973144L (no) | 1998-01-09 |
| NO973144D0 (no) | 1997-07-07 |
| MA24261A1 (fr) | 1998-04-01 |
| TR199700583A2 (xx) | 1998-01-21 |
| PE87798A1 (es) | 1999-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK92697A3 (en) | Bicyclicly condensed pyridines, producing method, pharmaceutical compositions containing the same and their use | |
| CA2209825C (en) | Heterocyclic-fused pyridines | |
| SK92797A3 (en) | Cycloalkanopyridines, method of their producing, pharmaceutical compositions containing the same and their use | |
| US6291477B1 (en) | Tetrahydroquinolines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use to prevent or treat hyperlipoproteinaemia | |
| SK36197A3 (en) | 2-arylsubstituted pyridines, process for production thereof, their use and drugs containing the same | |
| JP2614408B2 (ja) | サブスタンスｐ受容体アンタゴニストとしての非環式エチレンジアミン誘導体 | |
| SK31793A3 (en) | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof | |
| EP0482939A1 (en) | Isoquinolinone derivative | |
| EP1828137B1 (de) | 4-cycloalkyl-substituierte tetrahydrochinolinderivate und deren verwendung als medikamente | |
| AU730109B2 (en) | 2-amino-substituted pyridines which can be used for the treatment of arteriosclerosis and hyperclipoproteinaemia | |
| JP2001510477A (ja) | ５−ヒドロキシアルキル置換フェニル類、ならびに動脈硬化症および高リポタンパク質血症の治療のための医薬におけるそれらの使用 | |
| US4975431A (en) | Certain anti-inflammatory cyclohepta[b]pyridines and analogs thereof | |
| IE911553A1 (en) | Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and¹related diseases | |
| CA2085687A1 (en) | New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| EP1032559B1 (en) | Aminoalkylphenol derivatives for treating depression and memory dysfunction | |
| US5059607A (en) | Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists | |
| NZ190834A (en) | Trans-dl-5-(alkyl or allyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-21 + pyrrolo(3,4-g)quinolines, | |
| JPH0341458B2 (sk) | ||
| DE19832159A1 (de) | Substituierte Tetrahydro-naphthaline | |
| US5929087A (en) | Decahydroquinoline-based anti-cholinergic agents | |
| MXPA97005093A (en) | Bicicli condensed pyridine | |
| DE102004061002A1 (de) | Chemische Verbindung und ihre Verwendung | |
| DE102004060997A1 (de) | Chemische Verbindung und ihre Verwendung | |
| DE102004061000A1 (de) | Chemische Verbindung und ihre Verwendung | |
| DE102004060998A1 (de) | Chemische Verbindung und ihre Verwendung |