BG61972B1

BG61972B1 - Бициклични кондензирани пиридини

Info

Publication number: BG61972B1
Application number: BG101746A
Authority: BG
Inventors: Arndt Brandes; Michael Logers; Gunter Schmidt; Rolf Angerbauer; Carsten Schmeck; Klaus-Dieter Bremm; Hilmar Bischoff; Delf Schmidt; Joachim Schuhmacher
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1996-07-08
Filing date: 1997-07-04
Publication date: 1998-11-30
Also published as: TR199700583A2; BG101746A; NZ328260A; NO973144D0; YU28897A; SG46782A1; CO4870759A1; JPH1067751A; CA2209609A1; HU9701158D0; ID17659A; EE9700151A; KR980009247A; AU2844897A; IL121235A0; BR9703886A; DE19627430A1; HN1997000082A; HRP970331A2; CN1172803A

Description

Изобретението се отнася до бициклични кондензирани пирнцинл ,о метода за получаването им и използването им средства.

Ст публикацията US 5 169 357 А2 са известни 7-(полизамес’е-и пиридил)-6-хептеноати за лечение на артеоиосклеосза липопротеинемия и хиперлипопротеинемият Освен това е опьса.-о получаването на 7-(4-арил-3-пиридил)-3,5-дихидрокси-б-хептеноат?1 в публикацията на дн одо 130 А2. От пуоликацията в J. ΌΠβί!ι. ьос

2137 е познато и съединението

индено < 1,2-Ь> пиридин-5-он.

Изобретение^то се отнася до бициклични кондензирани пириди-и с обща формула П)

А означава асил с 3 до 10 въглеродни атома, който евентуално е до 5 пъти еднакво или различно заместен с халоген, хидрокс·,·’. трифлуорсметил. трислуорометокси. нитро или с -равоверижен или с разклонена верига алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси група съдържаща до < въглеродни атома, или с група с Формула -NR'‘R⁴

КОЯТО

R и R⁴ са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до о въглеродни атома.

D означава остатък с формула ^R\ /⁸

R5--т-- R^e—-ИЛИ в които

R'³ и R⁰ независимо един от друг означават аиклоалкил съдържащ от 3 до 8 зъглеоодни атома или арил с δ до 10 въглеродни атома, или могат да означават 5- до 7-членен ароматен, евентуално бензокондензиран хетероцикъл с до 3 хетероатсма от групата S, N и/илл

0. които могат евентуално да са до 5-кратно заместени, еднакво или различно с трифлусоометил, трифлуорсметокси. халоген. хидрокс·.·’. карбскси, о правоверижен или с разклонена верига алкил, ад ля, алкокси или алкоксикарбонил като всеки от —х може да има до δ въглеродни атома или е заместен с фенил. фенскси или тиофенил които от своя страна могат да са заместени с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси груга.

в която

Р“ и R^iu са еднакви или различни и имат значенията посочени погоре за R^Jn R⁴,

Т означава права или разклонена алклленова или алкениленова верига като всека от тях може да има до ¹С въглеродни атома, които могат евентуално да са заместени до 2 пъти с хидроксилна група,

R^; означава водород или халоген

R³ означава халоген. азидо. трифлуорометил, хидрокси. трифлуорометокси. правоверижна или о разклонена верига алкокси група съдържаща до 5 въглеродни атома или остатък с формула -

или

R' и R'^J заедно с С атом образуват каобонилна група или

Е означава циклоалкил съдържащ от 3 до 8 въглеродни атома или поедставлява правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ

циклоалкил съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или с хидроксилна група,

R¹ и R² образуват заедно права или разклонена алкиленова верига съдържаща дс 3 въглеродни атома, към която е анилиран Фенилов пръстен и която трябва да е заместена с каобонилна група или с група с формула ',СН₂)а----СН₂

OR^IJ в която а означава число 1. 2 или 3 и

R' означава водссод, правовеоижен или с разклонена верига алкил, ацил или алкоксикарбонил катс всеки от тях има до 6 въглеродни атома или означава остатък с Фсомула -SiR^,4R’^R^,r\ в който

R¹⁴ .

алкил съдържащ до б въглеродни което и двО1е пръстенни състеми м о г ат заместени хал о ген, алкокси до трикратно с еднакви ллРг различни заместите: карбоксил или .сазоверижен или с разклонена зеригс или алкоксикарбонил съдържаш до 6 въглеродни атома е изключение на съединението з

Бидиклените заместени пиоидини съгласно изобретението органични или неорганични бази или киселини.

Съгласно изссое^ение^о се предпочитат сш приемливи соли на съединенията съгласно изобретението.

солите с минеоални киселини, каоосксилни киселини или сул фОНОВИ

Особено предпочитани . ,еа' ’ например соли хлороводородната киселина, бромоводородната. сярната. Фосоорна:а киселини.

етансулфонсвата, толуенлсулфоновата, м етан сул ф о но в ата_; бензолсулфоновата. нафталиндисулфсновата, оцетната, пропионовата.

млечната, винената. иимонена!а. фумаровата, малеинова1а или бензоената киселини.

физиологично При ливи соли могат също така да бъдат метални или амониеви соли на съединенията съгласно изобретението, кошо калиеви, магнезиеви или калциеви сели, както и амониеви соли, които са производни на амоняка или на органични амини. като например етиламин, ди- съответно триетиламин. дисъответно триетаноламин, дициклсхексиламин, диметиламиноетанол, аогинин. пизин. етилендиамин или Р-фенилендиамин,

Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в стересизомерни форми, които се отнасят или като картина и огледалното й изображение (енантиомери), или които не се отнасят като картина и огледалното й изображение (диастереомери). Изобретението се отнася както до енантиомерите или диастереомерите, така и до смеси от тях~Тези смеси от енантиомери и юзнани начини на отделниιе им стереоиизомерни съставки.

Хетероцикъл, евентуално бензокондензиран, съгласно изобретението се отнася най-общо до наситен или ненаситен 5- до 7жпенен. предимно 5- до 6-членен хе^тероцикъл.

който може да има до 3

I..

имат примерно следните предвид.· индолил. изохинолил. хлнолил, бензо(Ь]тиофенил бензо[Ь]фурил. пиридил. тиенил, фуоил пиролил. тиазолил, оксазолил. имидазолил, морфолинил или пиперидил. Предпочитани са хинолил, фурил, пиридил и тиенил.

Предпочитани са съединения~а,- с формула Ш съгласно изобретението при които

А означава нафтил или Фенил, които евентуално са до три пъти заместени еднакво или различно с флуор, хлор, бром, хидрокси, тоифлуорметил, трифлуорметокси. нитро група или с правоверижна или о разклонена верига алкилова или алкокси групи, които имат до 6 въг

D означава остатък с формула

R⁶---T или

R7 R8

в които

R^;) и R° независимо един от друг означават циклопропил, циклопентил или циклохексил, или нафтил, оенил, пиридил, хинолил,

тоифлуорометокси, флуор, хлор, бром, хидрокси. карбоксил, с правоверижен или с разкронена верига алкил ацил, алкокси или алкоксикарбонил като всеки о, гях притежава де □ въ1леродни атома или с фенил, фенокси или тиофенил. които от своя страна могат да са

i означава правоверижен или с разклонена верига алкилен- или алкенилен съдържащи до 6 въглеродни атоми, които евентуално могат да са заместени до два пъти с хидрокси група.

R' означава водород, флуор, хлор или бром и

R⁸ означава водород, флуор, хлор, бром, азидо. трифлуорометил. хидрокси, трифлуорометокси. правоверижна или с разклонена верига алкокси група съдържаща до 4 въглеродни атома или

R'' и R^ij образуват заедно с С-атом една карбонилна група.

Е означава циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил или правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до 6 въглеродни атома, който евентуално може да е заместен о циклопропил, циклобутил, циклопентил. циклохексил. циклохептил или с хидроксилна група, * «-)

R' и R обоазуват заедно права или разклонена алкиленова верига съдържаща до 6 въглеродни атома, към която е анилиран феннлов пръстен и ксятс трябва да е заместена с карбонилна група или с група с формула (СНп)а----ОНГ i или -OR¹³ , в която а означава число 1. 2 или 3

R^b означава водород, правоверйжен или с разклонена верип алкил. ацил или алксксикарбонил като всеки от тях има дс 5 въглеродни атома или означава остатък, с Формула -3ίΡ^!Η'°R^,h в който nl-t

ΓΊ правоверйжен въглеродни атома или фенил, при което и двете пръстенни състеми могат евентуално да са заместени до трикратно с еднакви или различни заместители като са еднакви или оазклонена весига означават флуор, хлор, бром или с правоверйжен или с разклонена верига алкил или алкоксикарбонил съдър?жащ до 5 въглеродни атома, и тяхните соли и N-оксиди, с изключение на съединението бензоил-2-метил-Д-Фенил-индено< 1,2-Ь.> пиридин-5-он.

Особено предпочитани са съединенията с формула (П при които

А означава фенил. който евентуално е заместен с флуор, хлор, метил, метокси. нитоо или трифлуорометилова група,

D означава остатък с формула

R⁵

в които и R° независимо един от друг означават циклопропил, фенил. пиридил, хинолил, индслил, бензтиазолил или тетрахидронафталиннл. които евентуално са до двукратно еднакво или оазли^ино заместени с трифлуорометил, трифлуорометокси, флуор, хлор, бром, хидроксл карбоксил, с правсверижен или с разклонена верига алкил, ацил алкокси или алкоксикарбонил като всеки от тях притежава до ¹въглеродни атома или с фенил, фенокси или тиофенил, които от своя страна могат да са заместени с флуор, хлор, бром, трифлуорометил илл трифлуорометокси група.

Т означава правсверижен или с разклонена верига алкиден иго алкенилен съдържащи до 4 въглеродни атоми, които евентуално могада са заместени до два ~ъти с хидрокси група,

Н означава водород или флуор.

и

FT означава водород, флуор, хлср, бром, азидо, трифлуоромет·..,хидрокси, трифлуорометокси или метокси група

ИПИ

R' и R^:i образуват заедно с С-атом една карбонилна група,

Е означава циклопропил, циклобутил, циклопентил. циклохекои^- или циклохептил или правоверижен илилс разклонена верига алкил съдържащ до 5 въглеродни атома, който евентуално може да е заместел с циклопентил или циклохексил,

R¹ и R^z образуват заедно грава или разклонена алкиленова верига съдържаща до 5 въглеродни атома, към която е анилиоафенилов пръстен и която трябва да е заместена с карбонилна група или с група с формула

или

-OR¹³ . в която

а означава число 1. 2 или 3 и

R¹³ означава водород, праЕСвеолжен ллл о разклонена верига алкил, ацил или алкоксикарбонил като всеки от тях има до 4 въглеродни атома или означава остатък с формула -SiR'^|JR^|0.

в който

R¹⁴ . R^k) и R^lu са еднакви или различни и означават правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до 4 въглеродни атома или фенил, при което и двете пръстенни състеми могат евентуално да са заместени до трикратно с еднакви или различни заместители като флуор, хлор или с правоверижен или с разклонена верига алкил, алкокси или алкоксикарбонил съдържащ дс -- въглеродни атома, и тяхните соли и N-оксиди, с изключение на съединението 3бензоил-2-метил-4-фенил-индено< 1,2-Ь;>пиркдин-5-он.

Специално предпочитани са съединени,ята с формула (й при които

А означава фенил, който евентуално е заместен с флуор или хлор и

Е означава изопропил или диклстоопил.

Разработен е метод за получаване аа съединенията с формула (I) съгласно изобретението, при който съединения с формула (II)

А

(R в която

А, Е. R¹ и R² имат посочените пс-горе значения, в *оето първоначално с помощта на металоорганични реактиви по смисъла на Гринярдовите или Витиговите реакции в среда на инертен разтворител се въвежда заместителя D.

и евентуално посочените при А. Е и/или R' и Я² заместители се варират или въвеждат с помощта на обичайните методи.

Методът съгласно изобретението може примерно да се илюстрира с помощта на следната схема:

DAST %

F

DIBAH, NaBH₄

o. asym. Red.

- 95 %

Като разтворители са подходящи етери като диетилсв етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер или въглеводороди като оензен, толуен. ксилен хексан- циклохексан или фракции на земно масло или халогенвьглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен или хлоробензен или етилацетат или триетиламин, лиридин, диметилсулфоксид, диметилформамид, триамид на хекоаметилфосоорната киселина, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Възможно е също така да се използват и смеси от споменатите разтворители. Предпочита се дихлорометан.

Като бази при отделните етапи могат да се използват обичайните силно алкални съединения. За целта се предпочитат литиевосрганични съединения като например н-бутиллитий, сек.-бутиллитий. трет,бмтиллитий или фениллитий, или амиди като например литиев диизопропиламид, натриев амид или калиев амид или литиев <ексаметилсилиламид или алкални хидриди като натриев хидрид или калиев хидрид. С предпочитание се използва н-бутиллитий или натриев хидрид.

Като металоорганични реактиви са подходящи примерно системи като Mg/бромобензотрифлуорид и р-трифлуорометилфениллитий.

Като Витигови реактиви са подходящи обичайните средства. Предпочита се З-трифлуорометилбензилтрифенилфссфониев бромид.

Като бази са подходящи най-общо някоя от гореизброените бази., с предпочитание !д-бис-(триетилбутилщмид.

Базата се използва в количество от 0.1 до 5 мола, с предпочитание от 0.5 до 2 мола за един мол от изходното съединение.

Превръщането с реактива на Витиг се извършва най-често при томперагура от 0° до 150° С, с предпочитание от 25 до 40° С.

Реакциите на Витиг се провеждат най-често при нормално налягане. Възможно е обаче_; методът да се проведе при намалено налягане или под налягане (например от порядъка на 0.5 до 5 бара).

Редукцията се провежда най-общо с редукционни средства, които са подходящи за редукцията на кетони до хидрокси съединения. Особено подходящи са при това металните хидриди или комплексни метални хидриди в инертни резтворители. евентуално в присъствието на триалкилборани. Предпочита се редукция с комплексни метални хидриди като например литиев боранат, натриев боранат, калиев боранат, цинков боранат, литиев-триалкилхидридо-боранат, диизобутилалуминиев хидрид или литиевоалуминиев хидрид. Особено предпочитани за провеждането на реакцията са диизобутилалуминиев хидрид и натриев борохидрид.

Редукционната средство се използва най-често в количество от 1 до 10 мода, с предпочитание от 1 до 3 мода за 1 моя от съединението което ще се редуцира.

Редукцията протича най-често в температурен интервал от -78^ί! Ορο -50^J 0, с предпочитание от -78° С до 0° С, и особено предпочитано при -78° С в случай на диизобутилалуминиев хидрид, като се съобразява с избора на редукционното средство, както и с разтворителя.

недукцията протича ооикновено при нормално налягане, възможно е обаче да се оаботи и при намалено или повишено налягане.

Хидрирането се извършва съгласно^обичайните методи с водород в присъствието на катализатори от благородни метали, като например Pci-'C, Pt/C или Реней-Никел в някой от гореспоменатите разтворители, с предпочитание в алкохоли като например метанол, етанол или поопанол, в температурен интервал от 20 до —100° С. с предпочитание от 0 до --50^и С, при нормално или повишено налягане.

За получаване на производни могат да се използват следните типове реакции:

оксидиране, редукция, хидриране, халогениране, Wittig/Grignardреакции и амидиране/сулфоамидиране.

Като бази в отделните етапи могат да се използват обичайните силноалкални съединения. Към тях- .принадлежат предимно литиевоорганични съединения като например н-бутиллитий, сек,бутиллитий. трет.-бутиллитий или фениллитий, или амиди като например литиев диизопропиламид, натриев амид или калиев амид или литиев хексаметилсилиламид или алкални хидриди като натриев хидрид или калиев хидрид. С предпочитание се използва н-бутиллитий или натриев хидрид.

Като бази освен това са подходящи и обичайните неорганични бази. Към тях спадат с предпочитание хидроксиди на алкалните метали или на алкалоземните метали като например натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, или алкални карбонати като натриевили калиев карбонат или натриев хидрогенкарбонат. Особено предпочитан е натриев хидроксид или калиев хидроксид.

Като разтворители за отделните етапи на синтезата са подходящи също така и алкохоли като метанол, етанол, пропаронл, бутанол или трет.-бутанол. предпочита се трет.-бутанол.

Възможно е също така някой от етапите да се проведат евентуално в защитна атмосфера.

Халогенирането се извършва най-общо в някой от по-горе изброените хлорирани въглеводороди ^или- толуен. ^пои което се предпочитат метиленхлорид и толуен.

Като халогепиращо средство са подходящи примерно диетиламино-серентрифлусрид (DAST) или SOCI₂.

Халогенирането най-общо се провежда в темпеоатмрен интервал от -78^u С до н-S0° С, с предпочитание от -78° С до 0^υ С, и особено предпочитано при -⁷8° С всеки път в зависимост от избора на халогениращото средство, както и от разтворителя.

Халогениране^то протича обикновено при нормално налягане, възможно е обаче да се работи и при намалено или повишено налягане.

Съединенията с формула (II) са нови и могат да се получат като съединение с обща формула (III)

в която

Е има посоченото по-горе значение и

R^lz означава 0_μ4 алкоксикарбонил, взаимодейства с алдехиди с обща формула (IV)

А - СНО (IV)

Б КОЯТО

А има посолените по-горе значения, и съединението с оста формула Ад о

L /-R¹⁸

V^r19 ° (V)

КОЯТО

R¹³ и R¹⁹ означават карбонилна^грула и посочените по-горе значения за R¹ и R“, образува съединението с обща формула (VR

в която

А, Е, R¹⁷, R^1l‘ и R¹⁹ имат посочените по-горе значения, и в един последен етап алкоксикарбснилната група (R^l/) се превръща чрез редукционна - оксидационна последователност в алдехидна група. . -*

Като разтворители за оксидирането са подходящи етери като диетилов етер, диоксан. ^етрахидрофуран, гликолдиметилетер или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или фракции на земно масло или халогенвъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахло ром етан, дихлороетилен. трихлсроетилен или хлсрсбензен или етилацетат или триетиламин, пиридин. диметилсулфоксид, диметилформамид, триамид на хексаметилфосфорната киселина, ацетснитрил, ацетон или нитрометан.

Възможно е също така да се използват и смеси от споменатите разтворители.

/Л

Като оксидиращи подходящи например серен гриоксид-пиридинов комплекс. CeroV' и манганов диоксид.

мониев нитрат, 2,3-дихлоро-5,бПредпочита се серен триоксид-пиридинов комплекс.

Оксидиращото средство се изпслзва в количество от 1 мол до с мола, за предпочитане от 2 мола до 5 гюла за 1 мол от съединението с обща формула ф/’

Оксидирането протича обшо в: минус 50° С до -100^ιί С. за предтечатато в температурен интервал щ от 0° С до стайна температура се извърши при повишено или понижено налягане.

да се получат по обичайните методи.

както е описани по-горе.

Съединенията съгласно изосое~ението с обща формула (I) имат непредвидим фармакологичен спектър на -активност.

Съединенията от изобретението с ооща формула р) притежават ценни, в сравнение с нивото на техниката по-добри, фармакологични '-иБни и н хи бито ри на хол е етер и ни стимулират реверсивният от изобретението предизвикват -иво в кръвта при едновременно ниво. Поради това те могат да се лпопротеинемия, дислипидемия, свойства, по-специално те са високоа естер-трансфер-протеина (С ЕТР; хол естеринтранс порт. Съединения~а понижаване на ЦОЕ-холестеринсвстс повишаване на HDL- холестериновсто използват за лечение на хипео^ х и п е р т р и г л и церидемия комбинирани хиперлипидемии или

Фармакологичното действие на веществата от изобретението се определя в следния тест:

СЕТР-инхибиращ тест

Получаване на СЕТР

СЕТР се получава в подходяща форма от човешка диференциално центрофугиране и колонна хроматография и се използва

човешка плазма се нагласява с NaBrдо плътнос^т

1.21 г за мл и се центрофугира 18 часа при 50 000 об/мин при 4° С. Долната

Фракция (плътност > 1 21 г/мл) се нанася зърху колона Sephadex® Phenyi-Sepharose 4В (Fa. Pharmacia). промива се с 0.15 м МаС1/С.001 м трисНС! pH 7.4 и след това се елуира с дестилирана вода. СЕРТактивните фракции се съоират, диализират се срещу о0 мМ натриев ацетат pH 4.5 и се нанасят върху CM- Sepharose® (Fa. Pharmacia! колона. Елуира се след гова с линеен градиент (0 - 1 М натриев хлорид';. Събраните СЕР^Т фракции се диализират срещу 10 мМ трисНС·! рн 7.4 и след това се пречистват допълнително чрез хроматографиране над моно

О®-колона (Fa. Pharmacia).

Получаване на радиоактивно маркиран HDL мл пресна човешка EDTA-плазма се нагласява с NaBr на плътност 1.12 и при 4° С и се центрофугира на Ту 65-Rotor 18 часа при 50 000 об/мин. Горната фаза се използва за получаването на студен LDL. Долната фаза се диализира срещу 3*4 I РОВ-буфер (10 мМ трисНС! pH

7.4, 0.15 мМ натриев хлорид, 1 мМ EDTA, 0 02 % NaN₃). След това за 10 мл ретентатен обем се прибавя 20 мкл ³Н-холестерин (Dupont NE^T-725: 1

- мк.С/мкл разтворен в етанол !) и се инкубира 72 часа при 37° С в атмосфера на азот.

Утайката след това се довежда до плътност 1.21 с NaBr и се центрофугира в Ту 65-Rotor 18 часа при 50 000 об/мин при 20° 0. Горната фаза се отделя и се пречиства липопрстеиновата фракция ^!рес градиентно центрофугиране. За целта изолираната, маркиоана липопортеинова фракция се наглася на плътност 1.26 с NaBr. Порции οι мл от този разтвор се поставят в епруветки за центрофугиране (SW 40рстор) и се наслояват отгоре с 4 мл разтвор с плътност 1.21 както и о разтвор на 1.063 (разтвори с плътности получени от РОБ-бусрео и NaBc и след това се цетрофугира 24 часа при 38 000 об/мин и 20^и С в SW 40ротор. Слоят между плътностите 1.063 и 1.21. който съдържа маркиоания HDL, се диализира срещу 3*100 обема PDB-буфер при 4^JC.

Ретентатът съдържа радиоактивно маркирания ^JH-CE-HDL. който се наглася на 5 х 10° срт за мл и така се използва за опита.

СЕТР - тест

За изпитване на СЕТР-активността се измерва пренасянето на Ή-холестеролестер от човешки HD-липопротеини върху биотинилира-и lD-ли по протеин и.

Реакцията се приключва чрез прибавяне на Streptavidin-SPA© beads (Fa. Amersham) и пренесената радиоактивност се измерва директно чоез в Liquid Scintillation Counter.

В изпитателното съдче се поставят 10 мкл Hdl-Hхолестеролестер (~ 50 000 срт) с 10 мкл биотин-LDL (Fa. Amersham;· в 50 мМ Hepes /0.15 m NaCI/ 0.1 % говежди серумен албумин /0.05 % NaN₃pH 7.4 с 10 мкл СЕТР (1 мг/мл) и 3 мкл разтвор от изпитваното вещество (разтворено в 10 % диметилсулфоксид /1% говежди серумен албумин; и се инкубира в продължение на 18 часа при 37° С. След това се прибавят

200 мкл разтвор на Streptavia;n-SPАж beads pRKQ 7000), още един час се инкусира при клатене и след това се измерва в сцинтилационен брояч. За контрола служат съответните ннкубирания с 10 мкл буфер, 10 мкл СЕТР при 4° С, кактс и 10 мкл СЕТР при 37° С.

Пренесената актиЕнсст от контролните измервания с СЕТР пои 37° С се взима за 100 % пренасяме. Концентрациите от веществата, при които това пренасяне се намалява на половина, се дава като -Ο.θстойност (мол/л) за СЕТР - инхибитори:

Таблица А

Пример Nc iC₅₀ - стойност ^мсл/л)

6х10’³

2.4 х 1 / о х 10

Активност ex vivo па съединения а ог изооре1ение;0 ствено производство се оставят часа да гладуват и след това се наркотизират мг/кг Ketavei® подкожно и след 30 сек мг/кг нембу^тал.

интраперитонеалнс). След това освоосждава и и поставя канюла. Изпитваното вещество се разтваря в подходящ и жизоа разтворител (по правило разтвор на Adafet-Piacebo: 60 г глицерин. 100 мл вода до 1000 мл PEG

V. jugularis. Контролните животни получават същия обем разтворител в който не се съдържа от изпитваното съединение. След това вената се превързва и раната се затваря.

Даването на изпитваните вещества може да стане и през устат чрез сонда каж вещео.ващ се ра., заря, в диметил^улфоксид

и се суспендира 0.5 % тилоза. Контролните животни получават същото изпитвано вещество.

След различни периоди от воеме	- до 24 часа след прилагането -
от животните -оез пункция на ретро-cpi	χ-алния венозен плекс се взима
кръв (около 250 мкл). Чрез инкубиране	: ^: И “4 СЦНСк м U Ш, С i 1р/1 r'xj i rU^Li y-j 1 С

съсирването. след това 10 минути се це-трофугира при 6000 х г. В така -случения серум се определя СЕТР-ак-ивността чрез модифицирания СЕТР - тест. За СЕТР - теста се използва гореописаното пренасяне на на Н-холестеоолестер от HD-липопротеини върху биотинилирани LD липопротеини

Реакцията се приключва чрез ^оибавяне на Streptavidin-SPAC beads (Fa. Amersham) и пренесената^радиоактивнсст се измерва директно ^оез в Liquid Scintillation Ccunrer.

Изпитваните вещество се обработва както е описано при .,СЕ! Р тест, оа изпитването на серума само мкл CtiP се замества със съответните серумни проби. Като контроли служат съответните инкубирани проси от серуми на нетретирани животни.

Пренесената активност в контролните проби се приема като 100 % пренасяне Концентрацията от веществата, при която пренасянето се намалява на половина се дава като Εΰ_δυ - стойност.

Таблица В стойности за активност ех vivo

1 \|ример	tu₅₀	задържане при 10 мг/кг
14	< 10 мг/кг	64.0 %
19	> 10 мг/кг	46.0 %
29	> 10 мг/кг	17.2 %
Активност in VIVO	на съединенията	от изобретението
При опити за	определяне на	оралната активност вър:

липопротеини и триглицериди се използват сирийски златни хамстери собствено производство на които чрез сонда през устата се дава изпитваното вещество разтворено в диметилсулфоксид в който разтвор е суспендирана 0.5 % тилоза. За определяне на СЕР * -активността преди започването на опита се взима чрез ретро-орбитална пункция кръв цокало кои мкл). след това изпитваните вещества Сс дават чрез сонда през устата. Контролните животни получават л без изпитвано вещество. След това на отстранява храната н през различни ин зовали от време - дс часе след даване на веществата - чрез пункция на ретроорбиталната вена взима кръв.

Ерез инкубиране при 4° С в продължение на една нощ поиключва съсирването и след това се цетрофугираСТ) минути при 6000 х г. Е така получения серум се определя съдържанието на триглицериди с помощта на търговски достъпен се разрежда по подходящ начин с Физиологичен разтвор на натриев хлорид.

изпитваното вещество и се поставят в плочка с 96 кладенчета и се инкубира при стайна температура 10 минути. След това се определя оптичната плътност при дължина на вълната 492 нм в автоматичен уред за отчитане. Количеството на съдържащите се в пробите кочцемтсадия от триглицерид, съответно от холестерина се определя с помощта на измерване с паралелна стандартна крива.

Определяне съдържанието на HDL-хорестерин се провежда след утаяване на АроВ-съдържащите липопротелни с помощта на смес от реактиви [Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) съгласно указанията на производителя.

Таблица С

Повишаване Пример на HDL при опити in vivo доза (мг/кг) ^о/° HDL-псзишаване

2x10 3.3

V

A

HDL-повишаване

%

~ V -t <_ Λ I

Активност in vivo при трансгенни hCETP - мишки

Ha трансгенни мишки собствено пооизводство (DinchucK, Hart. Gonzsiez, Karmann, Schmidt Wirak; BBA И995д 1295, 301) се дава c храната от изпитваните вещества. Преди опитите от мишките се взима оетроорбитално кръв., за да се определи холестерина и триглициридите в серума. Серумът се получава както бе описано по-горе при хамстерите чрез една нощ инкубиране пои 4° С и последващо центрофугране при 6000 х г. След една седмица от мишките отново се се

ТГ'.1ΓΠΙ·· ! М р Δ П мт?

Ί

К310 процентна i юомените в измерваните параметри се изразява промяна по отношение на изходната стойност

Примес (100 ppm)

- 10-5 % тригпидериди

- 9.7 %

Изобретението се отнася освен това до комбинацията на циклени свързани пиридини с обща формула (!) с глюкозидазен лечение на семенни хиперлипидемии.

амилазен инхибитоо за затлъстяване <Adipositas) и на Diabetes meliitus. Глюкозидазни рамките на амилазни инхибитори в изобретението са например акарбоза, адипозин, воглибоза. миглитол, емиглитат, MDL-25637, камиглибоза (MDL-73945), тендам петата.. AI-3688, трестатин, прадимицин-Q и салбостатин.

Поедпо^ита се комбинацията от акарбоза, миглитол. емиглитат

. г г м з г π ί · л з А

с едно от горецитираните съединения от изобретението с

сеша Фоомула il).

Освен това съединенията от изобретението могат да се използват з комбинация с холестерин понижаващ вастатини или АрсВпонижаващи средства за да могат да се лекуват дислипидемии. комбинирани хиперлипидемии. хипелхолестероламии или х и п е р т р и г л и ц е р и д е м и и.

Споменатите комбинации могат да се използват също така и при първично или з’ори^ино предпазване при сърдечни заболявания.

Вастатини в рамките на изосрете-ието са например ловастатин. симвастатин, поавастатин, флувастатин аторвастатин и церивастатин. Аро В- понижаващи средства са например МТР - инхибиторите.

Предпочита се комбинацията от Церивастатин или Аро-Еинхибитоои с едно от горепоказаните съединения от изобретението с обща формула Ш.

Новите активни вещества могат по известен начин да се формулират като таблетки, дражета, пилюли, гранули, аерозоли.

сиропи, емулсии, суспензии и сазтвсси Ксгго се използват инертни.

нетоксични, Фармацевтично приемливи носители или разтворители. При това лечебноактивното съединение трябва да присъства в концентрация от около 0.5 до 30 тегловни % от общата смес. т.е. количества, които са достатъчни за да се получи необходима^_а дозировка.

формулировките се получават например чрез разреждане на активните вещества с разтворители л/или носители, евентуално при използване на емулгатори и/или диспеогатори, при което например в случай на използване на вода като разреждащо средство, евентуално могат да се приложат и органични разтворители като помощни средства.

Приложението се извършва по обичайния начин като интравенозно, парентерално, чрез езика или с предпочитание през устата.

При парентерално приложение могат да се използват разтвори на активното вещество с подходящи теч-и носители.

Най-общо се е оказало целесъобразно за да се постигне ефективен резултат, при интравенознс приложение, да се осигурят количества от около 0.001 до 1 мг/кг, пседимно около 0.01 до 0.5 мг/кг телесно тегло. При орално приложение дозировката възлиза на 0.01 до мг/кг, предимно 0.1 до 10 мг.жг ^телео-о тегло.

ентуално да е целесъосразно да има отклонение от споменатите количества, а именно в зависимост от телесното тегло, съответно от намина на прилагане, от индивидуалното отнасяне към лекарственото средство от вида на формулировката и времето, съответно интервала псез който се прилага. Така в някой случай може да са достатъчни и по-малки количества от горецитираните най-малки количества, дскатс в дру случай, гореспоменатата геена граница може да се надвиши 3 случай на прилагане на по-голями количества може да е препоръчително те да се разделят на няколко по-малки, които да се разпределя^ в псодължение на деня

Използвани съкращения:

С = циклохексан

Е Е = етилацетат

РЕ = петролеез етер

THF = тетрахидрофуран

Изходни съединения:

Пример 1

Метилов естер на 7,8-дихлоро-4-(4-флуорофенил)-2-изопропил-5оксо-5Н-индено[1.2-с]г./;-ридин-3-кассоксилна киселина

CH,

-J

B 300 мл толуен се разтварят 44 г б.б-дихлоро-i ,3-индандион (204 ммола), 29.2 г метилов естер на 3-амино-4-метил-2-пентенова киселина 204 ммола'» и 25.3 г р-флуоробензалдехид (204 ммола) и в продължение на 18 часа се нагрява^ при кипене при отделяне на веда във ведоуловител. След охлаждане се отфилтрува и филтратът се концентрира. Суровият продукт се хрематографира върху силикагел Ό.04 - 0.062 мм) като се елуира с циклохексан : етилацетат 9:1.

Добив: 14.5 г (16 % от теоретичния)

R_{ = 0.37 (С/ЕЕ 9:1) юимер я

7_;8-дихлоро-4-(А-флуорофенил )-3 х и д р о к с и м е т и л - 2 - и з ο π р ο п и л - 5 Н индено[1,2-Ь]пиридин-5-ол

Към 7.4 г от съединението от пример 1 (16.7 ммола) з 155 мл абсолютен толуен и при -70° С и в среда на аргон се накапват 66.6 мл 1 моларен разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуен (66.6 ммола). След 30 минутно бъркане при -70^ϋ С и 30 мин. при -60° С бавно се накапват 15.6 мл метанол и охладителната баня се отстранява. След това се разрежда с 100 мл толуен и се прибавят 900 мл 20 %-ен разтвор на натриев-калиев тартарат и се бърка 1 час. След като се разделят органичната и водна фази,, водната фаза се екстрахира още веднаж с толуен и събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид след което се сушат над натриев сулфат. Органичната фаза се концентрира и получения суров продукт се хроматографира върху оиликагел (0.04 - 0.063 мм) и се елуира с С/ЕЕ 3:2.

Добив: 4.47 г (64 % от теоретичния)

R_f = 0.12 (С/ЕЕ 8:2)

Пример III

7,8-дихлоро-4-(4-флуорофенил1- 2-изопропил-5-оксо-5Ниндено[1,2-Ь]пиридин-3-карбалдехид

Към разтвор на 2.1 г на продукта от пример II (5 ммола) в 140 мл метиг.енхлорид при стайна температура се прибавя смес от 6.8 г пиридиниев хлорохромат (30 ммола) и 3.2 г алуминиев оксид (30 ммола). След 1.5 часа се прибавя малко оиликагел, филтрува се над 280 г оиликагел и се промива допълнително с около 2000 мл метиленхлорид. Събраните филтрати се концентрират ,-ι се сушат под висок вакуум.

Добив: 1.S г :8.· % от теоретичния

Р, = 045 :С/ЕЕ 3:2'

Примери зз ποπνυ^κβΗθ на козините съединения

Пример 1

7.3-дихлоро-4-(4-флуорофенил)- [хидрокси-(4-трифлуооометилфенил)-метил]-2-изопропил-индего[1,2-Ь]пиридин-5-он

а) Получаване на Гринярдовия реактив

В атмосфера на аргон към 537 мг магнезий (22.4 ммола) се прибавят 100 мл тетрахлдрофуран. няколко капки дибромсметан и па обратен хладник се нагрява при кипене. Към кипящата суспензия бавно се прибавят на капки 3 47 г р-брсмсбензотрифлуорид (15.6 ммсла), разтворени в 20 мл тетсахидрОФуран. След 2 ч се охлажда до стаила температура.

б) Прибавяне

Към оазтвоо на ^: ринярдсвия реактив към веществото от пример

К8 г от гоимер 111 (5.2 ммола) в 50 мл °C се накапва синтезирания под точка а) тетрахидрофуран при разтвор на Гринярцов оеактив. След 30 мин се прибавят 50 мл на разтвор на амониев хлсрид и се бърка 10 мин. Разрежда се з в толуен, Фазите се разделят и веднага оаза се екстрахира допълнително с голуен. Добраните органични спази се промиват с наситен разтвор на чатриев хлорид и органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се елуира върху 600 г силикагел (0.04 . 0.063 мм.) с С/ЕЕ 9:1. Елуатите се изкристализират.

Добив: 2.6 г (89 % от теоретичния:

R_f = 0.32 (С/ЕЕ 8:2)

Пример 2

8-дихлоро-4-(4-флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-2-изопрспиг-индено~[1,2-Ь]пиридин-5-он

Ί Μ л .1 η iv cl· 1

Е

I i

uq Р гп и ! j -4,1 <_<. [4.· 1 U i i

накапват •ϊ г ст продукта от пример 1 :0.4с ммола) разтворени в 1 мл метиленхлорид и 0.06 мл диетиламиносерен трифлуорид при -70° С. След 10 мин при тази температура се прибавят 6 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и се затопля до стайна температура. Фазите се разделят.

органичната фаза се промива още веднаж с вода, суши се над натриев

мм се елуира с С/ЕЕ 95:5.

Добив: 184 мг (71 % от теоретичния)

Ri = 0.43 (С/ЕЕ 9:1)

Пример 3

7,8-дихлоро-4-(4-флуорсфенил)-3-!флуоро-(4-тр_Ифлуорометил- фенил)-метил]-2-изопропил-5Н-индено|1,2-Ь)пиридин-5-ол

мг продукт от пример 2 (0.2 ммола) 8 10

Към разтвор на 122 летанол при 0° С се прибавят 16 мг натриев борохидрид (0А ммола) и ;ърка 2 часа при стайна температура. Прибавя се наситен разтвор мл се амониев хлорид и се екстрахира три пъти с тслуен. Събраните органични фази се сушат с натриев сулфат, Филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се елуира върху силикагел (0.04 - 0.063 мм) с С/ЕЕ 97:3.

Добив: 119 мг (97 % от теоретичния)

R_f - 0.17 (С/ЕЕ 9:1)

Разделяне на диастересмерите

Чрез препаративна БЕТХ i25c 25 мм. Rr18. 7мкм, скорост на протичане 6 мл/мин с ацетонитрил/вода 8:2).110 мг от съединението от пример VI се разделят през колоната с две инжектирания.

Добив : 56 мг диастереомер А, 4Ί мг диастереомер В

R_t - 0.17 (С/ЕЕ 9:1)

Аналогично на начина от примерите съединенията .дадени в таблица 1' !аблица 1

тоимео

I

No

се получават

Ή7ΡΉ ' изомер ¹ i ; ί

Η/Ή	смес от : диастерео- мери ά. i	0.13 C/EE 9:1
Η/Η	!	0.:3 C/EE 9:1
Η/Η	- - диастерео-	0.13
	; мер 1 ί I	C/Et 9:1
^! Η/Ή	ΐ диастерео- I мер 2 i	0.13 C/EE 9:1
Η/Η	ί 1 TO— - i ί	OH 8 PE/EE 10:1

пример No	D ; E	: FT/r^	изомер : i	Rt
i 7	^{F :}	, / H/H	диастерео-	0.12
	ΓΓΊ V—. F F	/ i	мер 1 ί !	С/ЕЕ 9:·
18	' /'^x	/ i H/H	. диастерео-	0.12
	_F O' c	/	мер 2 i	С/ЕЕ 9:·
	F : i c	j
'9	........2₍··'^χ	s,-' V -		0 13 .
	₽ r ' I C	/ :		С/ЕЕ 9:1

F

r c

.·<			</	V/ > ^H/H	енантио- ,	0.1	о Е.
	г	f‘'Γ'·		J !	мер 4 I	С/ЕЕ	9:1
	F	ί
	!	F ;			1
29	i F.	OH ΐ ' i	z	\_X i H/H	: смес от ¹	0.13-	0 21
	j	F : 1 ί	E	J :	: диастерео- ;	С/ЕЕ	8:2
		C!' ' ^! t j			: мери \ 1 I
23	i F	oh !	z	X. ; H/H	; диастерео-	0.1	ύ
	i c-	t i i! : a-'' '	L	J	‘ мер 2 ί : i	С/ЕЕ	8:2
24	r		X	X/ · H/H	рацемат	0.10
	F	F T ^г	L	J \	! 1	С/ЕЕ	9:1
25	₌	F !	/	X/ i H/H	! смес от \|	0.33
			f	/
	r	F i\| i	L	J :	? диастерео-\|	С/ЕЕ	Р-9 и.с
		or 1 i		1	мери ί

Аналогично на начините ог/сани по-горе се получават показаните на таблица 2 съединения

Таблица 2

Зо

Пример ! Структура изомер ! R_t

No ' . J стойност

1 co !	F	.-- ,. L li F	s' Г' \	F . 1 X i^! il J ' N	OH . Cl ' x^;' ci	рацемат ; 1 1 i, i i !	0.25 Cy/EE (9:1)
38				F		диастерео- _;	0.24
				1		мер 1	PE/EE
				I ’1 t .1		I	(5X
			r~ Г	X-	OH	i
			,--4-......	X		I i
	F,^	X_ . 1		' 'Xr^:·		:
	r—’		(			ί
	Г	F			0	I
					П-
					<_y t . *>
						I
39				c		диастерео- i	0.24
				'-H		мер 2 1 1	PE/EE
			F	X''·''	OH	j	<5:1,1
				; “-	X·-- - 'Τ'
		f'' ιΐ			' '	ί
	X.	1 ^;i		1 1 ^x nr	/S	i ! i
	F	F	I		0.	1
			·'- /		'ΓΧ-Ι	1
					ч.Н₃

Claims

Патентни претенции

1. Бициклични кондензирани пиридини с обща формула (I)

та А Ду’ Е^ в която А означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който евентуално

до 5 пъти еднакво или различно заместен с халоген, хидроксл трифлуорометил. трифлуорометокси, нитро или с правоверижен или с разклонена верига алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси група съдържаща до 7 въглеродни атома, или с група с формула -NR³R⁴ в която

R³ и R⁴ са еднакви или различни и означават водород, фе-ил или правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до 6 въглеродни атома,

D означава остатък, с формула в които

R° и R⁰ независимо един от друг означават циклоалкил съдържащ от 3 до 8 въглеродни атома или арил с б до 10 въглеродни атома, яли могат да означават 5- до 7-членен ароматен, евентуално бензокондензиран хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата S, N и/ил>· 0, които могат евентуално да са до 5-кратно заместени, еднакво или различно с трифлуо ром етил, трифлусоометокси, халоген. хидрокси, карбокси, с правоверижен или с разклонена верига алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил като всеки от тях може да има до δ въглеродни атома или е заместен с фен.'л, фенокси или тиофенил които от своя страна могат да са заместени : халоген, трифлуо ром етил или трифлуорометокси група, или пръстените са заместени с тоупа с формулата -NR⁹R^1U в която

R⁹ и R¹⁰ са еднакви или различни и имат значенията посочени погоре за R³n R⁴,

Т означава права или разклонена алкиленова или алкениленова верига като всека от тях може да има до 10 въглеродни атома, които могат евентуално да са заместени до 2 ~ъти о хидроксилна група,

R^z означава водород или халоген и

R⁸ означава халоген, азидо. трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижна или с разклонена верига алкокси група съдържаща до 5 въглеродни атома или остатък с формула NR^HR¹², в която

R^M и R¹² са еднакви или различи.· и имат значенията посочени погоое за R^Jn R⁴,

ИЛИ *

R^z и R⁸ заедно с С атом образуват карбонилна група или

Е означава циклоалкил съдържа- от 3 до 8 въглеродни атома или представлява правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до 8 въглеродни атома, който евентоално може да е заместен с циклоалкил съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или с хидроксилна група,

R¹ и R² образуват заедно праза или разклонена алкиленова верига съдържаща до 8 въглеродни атома, към която е анилиран фенилов пръстен и която трябва да е заместена с карбонилна група или с група с формула (СН₂)а----СН₂ или -OR¹³ . в която а означава число 1, 2 или 3 и

R¹³ означава водород, правовернжен или с разклонена верига алкил, ацил или алкоксикарбонил като всеки от тях има до 6 въглеродни атома или означава остатък с формула -SiR^uR^loR¹⁶, в който правовернжен или

R¹⁰ са еднакви разклонена или различни и означават верига алкил съдържащ до 6 въглеродни атома или при което и двете пръстенни състеми могат евентуално да са заместени до трикратно с еднакви или различни заместители като халоген, карбоксил или правовернжен или с разклонена верига алкил, алкскси или алкоксикарбонил съдържащ до 3 въглеродни атома и тяхните соли и М-оксиди.
2. Бициклични кондензирани придини с формула съгласно претенция 1, в която

А означава нафтил или фенил, които евентуално са до три пъти заместени еднакво или различно с флуор, хлор, бром, хидрокси, трифлуорметил, трифлуорметокси, нитро група или с правоверижна или с разклонена верига алкилова или алкокси групи, които имат до 6 въглеродни атома.

D означава остатък с формула

R^{2 * * 5} — Т или

В КОИТО

R° и R° независимо един от друг означават циклопропил, циклопентил или циклохексил, или нафтил, фенил, пиридил, хинслнл индолил. бензтиазолил или тетрахидронафталинил, които евентуално са до трикратно еднакво или различно заместени с трифлуорометил. трифлуорометокси. флуор, хлор, бром, хидрокси, карбоксил. з иравоверижен или с разкронена верига алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил като всеки от тях притежава до 5 въглеродни атома или с фенил, фенокси или тиофенил, които от своя страна могат да са заместени с флуор, хлор, бром, трифлуорометил или трифлуорометокси

Т означава иравоверижен или с разклонена верига алкилен или алкенилен съдържащи до 6 въглеродни атоми, които могат евето/ар-о да са заместени до два пъти с хидрокси група,

R^z означава водород, флуор, хлор или бром, и

R³ означава водород, флуор, хлор, бром, азидо, трифлуорометил. хидрокси, трифлуорометокси, правоверижна или с разклонена верига алкокси група съдържаща до 4 въглеродни атома или

R' и R^g образуват заедно с С-атом една карбонилна група.

Е означава циклопропил, циклобутил, -циклопентил. циклсхекснл или циклохептил или правоверижен или с разклонена верига алкил съдържащ до о въглеродни атома, който евентуално може да е заместен с циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил или с хидроксилна група,

R¹ и R² образуват заедно права или разклонена алкиленова верига съдържаща до 6 въглеродни атома, към която е аг-ллиоен фенилов пръстен и която трябва да е заместена с карбонилна група или с група с формула .0 или а означава число 1, 2 или 3

R^iJ означава водород, правоверижен или с разклонена верига алкил, ацил или алксксикарбонил катс всеки от тях има до 5 въглеродни 15 г^· 16 остатък с формула -SiR^,4R атома или означава в който

R¹⁴ .

г-Л5 и R¹⁰ са еднакви или правоверижен атома или фенил, въглеродни при с разклонена което и двете пръстенни верига състеми догат евентуално да оа заместители к;

или различни до трикратно с еднакви флуор, хлор, бром или с правоверижен или с оазклонена верига алкил или ал кокс и карбон ил съдържащ до 5 въглеродни атома, заместени и тяхните соли и N-оксиди.
3. Бициклични кондензирани пиридини с формула съгласно претенция ¹ в която - А означава фенил, който евентуално е заместен с флуор, хлсо. метил, метокси, нитро или трифлуорометилсва поупа

D означава остатък с формула

R5 — Т — или

X ( <-у-р у / ! I

R и R° независимо един от друг означават циклопропил. фенил, пиридил, хинолил. индолил, бензтиазслил или тетрахидрснафталинил, които евентуално са до двукратно еднакво или различно заместени с тоифлуорометил, ^тоифлуорометокси, олуор. хлор, бром, хидрокси, карбоксил, с правоверижен или с разкрснена верига алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил като всеки от тях притежава до
4 въглеродни атома или с фенил, феноксл или тиофенил, които от своя страна могат да са заместени с флуор, -дор бром, трифлуорометил или тоифлуорометокси група,

Т означава правоверижен или с разклонена верига алкиден или алкенилен съдържащи до 4 въглеродни атоми, които могат евентуално да са заместени до два пъти с хидрокси пзупа.

Н' означава водород или флус-р и

R^b означава водород, флуор, хлсо бром, азидо, трифлуорометил. хидрокси, трифлуорометокси или метокои група или

R' и R^J образуват заедно с С-атсм една карбонилна група,

Е означава циклопропил, циклсбутил. циклопентил, циклохексил или циклохептил или правоверижен /ли с разклонена верига алкил съдържащ до
5 въглеродни атома, които евентуално може да е заместен с циклопентил или циклохексил,

R^! и R² образуват заедно права или разклонена алкиленова верига съдържаща до 5 въглеродни аюма, към която е анилиран фенилов пръстен и която трябва да е заместена с карбонилна група или с група с формула (СН-Ла----СНп

Г I

-OR^1J , в която а означава число 1, или 3

И

R¹³ означава водород, правсвер.-жеи или с разклонена верига алкил, ацил или алкоксикарбонил като всеки от тях има до 4 въглеродни атома или означава остатък с формула -SiR' R¹Ά¹⁶ в който

R^1, , r'° и А’ са еднакви или различни и означават правоверижен или с разклонена веоига алкил съдържащ до 4 въглеродни атома или фенил, при което и двете пръстенни съотеми могат евентуално да са заместени до трикратно с еднакви .-ли различни заместители като флуор, хлор или с правовериже.-- лл.· с разклонена верига алкил, алкокси или алкоксикарбонил съдържа^ до 4 въглеродни атома, и тяхните соли и М-оксиди.

намиращи приложение като лекарстве-л средства,

Метод за получаване на бис.жлични кондензирани пиридини съгласно претенции 1 до 3, характеризиоащи се с това, че съединение с обща формула ч

А

В КОЯТО

А, Е, R¹ и R² имат посочените ~:-горе значения, в което първоначално с ~омощ~а на металоорганични реактиви по смисъла на Гринярдсвите или Витловите реакции в среда на инертен разтворител се въвежда заместителя Е и евентуално посочените при А, Е ч/или R¹ и R² заместители се 'T-CTptxr'C*-¹“ МПМ QT-. р Г1 η-r- Ж' UQ Ori -ч ‘OMUil ’“'“О пот^пм

- ·' v · !- ·· <J i - ! L> L. ·.,··' · '•r—I '·-· lv!V> > <^1 , ►· H . v jVl<, l ΌуцИ i
6. Лекарствено средство съдържащо най-малко един бицикличен кондензиран пиридин съгласно претенции 1 дс 3.
7. Лекарствено средство съгласно претенция 6, за лечение на а и п е р л и п и п р о т е и н е м и я
8. Лекарствено средство съгласно^претенция 7 за лечение на' артериосклероза.
9 Използване на бициклични кондензирани пиридини съгласно претенции 1 до 3. за получаване на лекарствени средства.
10. Използване съгласно пре~е-^л 3, за получаване нг; лекарствени средтва за лечение на артериосклероза.