CN1172803A - 二环稠合吡啶 - Google Patents

二环稠合吡啶 Download PDF

Info

Publication number
CN1172803A
CN1172803A CN97114558A CN97114558A CN1172803A CN 1172803 A CN1172803 A CN 1172803A CN 97114558 A CN97114558 A CN 97114558A CN 97114558 A CN97114558 A CN 97114558A CN 1172803 A CN1172803 A CN 1172803A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atoms
straight
chain
group
branched alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97114558A
Other languages
English (en)
Inventor
A·布兰迪斯
M·洛格斯
G·舒密特
R·安格布尔
C·施梅克
K·D·布伦姆
H·比肖夫
D·舒密特
J·舒马赫尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN1172803A publication Critical patent/CN1172803A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

通过使所述相应的醛与维梯希或格利雅试剂反应,以便导入合适的侧链来制备二环稠合吡啶类化合物。该二环稠合吡啶适合作为药物中的活性化合物,尤其作为治疗动脉硬化药物中的活性化合物。

Description

二环稠合吡啶
本发明涉及二环稠合吡啶、其制备方法及其作为药物的用途。
美国专利US5169857A2公开用于治疗动脉硬化、脂蛋白血症和高脂蛋白血症的7-(多取代吡啶基)-6-庚烯酸酯。另外，在欧洲专利EP325130A2中公开了7-(4-芳基-3-吡啶基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸酯的制备过程。此外，在J.Chem.Soc.1949年，第2134页和2137页中，公开了化合物3-苯甲酰基-2-甲基-4-苯基-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮。
本发明涉及通式(I)二环稠合吡啶及其盐和氮氧化物，但化合物3-苯甲酰基-2-甲基-4-苯基-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮除外。
Figure A9711455800081
A代表6-10个碳原子的芳基，该芳基可选地由下列取代基以相同或不同方式取代至多5次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或各含至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基，或式-NR3R4基，其中，
R3和R4是相同或不同的，代表氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；
D代表下式基团：R5-T-或
Figure A9711455800082
其中，
R5和R6相互独立地代表具有3-8个碳原子的环烷基或6-10个碳原子的芳基或5-7元芳族的、含至多3个包括S、N和/或O的杂原相同或不同的方式取代至多5次：三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基，各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，或代表被式-NR9R10基取代的环，其中，
R9和R10是相同或不同的，与上述R3和R4的定义相同。
T代表各含至多10个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，每个基团可选地被羟基取代至多2次。
R7代表氢或卤素，和
R8代表氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、含至多5个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR11R12基团，其中，
R11和R12是相同或不同，与前述R3和R4的定义相同，或者
R7和R8与C原子一起形成羰基；
E代表3-8个碳原子的环烷基或代表可选地被3-8个碳原子的环烷基取代或被羟基取代的含至多8个碳原子的直链或支链烷基；其中，
a代表数字1，2或3，和
R13代表氢、各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR14R15R16基团，其中，
R14、R15和R16相同或不同，代表至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：卤素、羧基或各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基。
根据本发明的二环取代吡啶也可以以其盐的形式存在。一般来说，可提及的是有机或无机碱式酸的盐。
在本发明范围内，优选生理上可接受的盐。根据本发明化合物的生理可接受的盐可以是根据本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸所成的盐。特别优选的盐是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸所成的盐。
生理上可接受的盐也可以是根据本发明的含游离羧基化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠、钾、镁或钙盐，也包括铵盐，该铵盐来自氨或有机胺例如：如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、1，2-乙二胺或2-苯基乙胺。
根据本发明的化合物可以以立体异构形式存在，它们表现为像和镜像(对映体)关系或不表现为像和镜像(非对映体)关系。本发明既涉及对映体或非对映体也涉及它们相应的混合物。可采用已知方法将该对映体和非对映体混合物分离成为立体异构均一的成分。
在本发明范围内，杂环可以是苯并稠合杂环，代表饱和或不饱和5-7元杂环，优选5-6元杂环，它可以含直到3个包括S、N和/或O的杂原子。可提及实例包括：吲哚基、异喹啉基、喹啉基。苯并[b]苯硫基。苯并[b]呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选喹啉基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
优选的本发明通式(I)化合物是具下列结构特征的那样一些化合物及其盐和氮氧化物，但化合物3-苯甲酰基-2-甲基-4-苯基茚[1，2-b]吡啶-5-酮除外：其中，
A代表萘基或苯基，其中每一个可选地由下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或各含至多6个碳原子直链或支链烷基或烷氧基；
D代表下式基团：R5-T-或 其中，
R5和R6相互独立地代表环丙基、环戊基或环己基或代表萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氢化萘基，其中每一个可选地由下列取代基以相同或不同的方式取代至多3次：三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可以被氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，
T代表各含至多6个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，其中每一个可选地被羟基取代至多2次，
R7代表氢、氟、氯或溴，和
R8代表氢、氟、氯、溴、叠氮、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、含至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，或者
R7和R8与C原子一起形成羰基；
E代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或代表可选地被环丙基、环丁基、环己基或环庚基取代或被羟基取代的含至多6个碳原子的直链或支链烷基；
R1和R2一起形成含至多6个碳原子的直链或支链亚烷基，苯环与该亚烷基稠合，该亚烷基必须被羰基或下式基团取代：或-OR13，其中，
a代表数字1，2或3，和
R13代表氢、各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR14R15R16基团，其中，
R14、R15和R16相同或不同，代表至多5个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：氟、氯、溴或各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基。
特别优选的式(I)化合物是具下列结构特征的化合物及其盐和N-氧化物，但3-苯甲酰基-2-甲基-4-苯基-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮除外。
其中，
A代表可选地被氟、氯、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基取代的苯基，
D代表下式基团：R5-T-或
Figure A9711455800122
其中，
R5和R6相互独立地代表环丙基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氢化萘基，其中每一个可选地被下列取代基以相同或不同的方式取代至多2次：三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，各含至多4个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可以被：氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，
T代表各含至多4个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，其中每一个可选地被羟基取代至多2次，
R7代表氢或氟，和
R8代表氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基或甲氧基，或
R7和R8与C原子一起形成羰基；
E代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或代表可选地被环戊基或环己基取代的含至多5个碳原子的直链或支链烷基；
R1和R2一起形成含至多5个碳原子的直链或支链亚烷基，苯环与该亚烷基稠合，该亚烷基必须被羰基或下式基团取代：或-OR13，其中，
a代表数字1，2或3，和
R13代表氢、各含至多4个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR14R15R16基团，其中，
R14、R15和R16相同或不同，代表至多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：氟、氯各含至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基。
最特别优选的本发明通式(I)化合物是具有下列结构特征的化合物：
其中
A代表可选地被氟或氯取代的苯基，
E代表异丙基或环戊基。
另外，已经得到用于制备本发明通式(I)化合物的方法，其特征在于：按照格利雅或维悌希反应(Grignard or Wittig reaction)，首先，在惰性溶剂中，利用有机金属试剂，在通式(II)化合物中导入取代基D，并且，如合适，可以按照常用方法变换或导入上述A、E和/或R1和R2代表的取代基。
Figure A9711455800141
其中，A、E、R1和R2与上述定义相同。例如借助下列反应路线可以说明本发明的方法：
Figure A9711455800142
适合的溶剂是醚类化合物例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃类化合物例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏份，或卤代烃类化合物例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶液的混合物。优选二氯甲烷。
可能用于个别步骤的碱是普通强碱性化合物。优选的碱包括有机锂化合物例如：如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或胺类化合物例如：如二-异丙基氨基化锂、氨基化钠或氨基化钾，或六甲基甲硅烷基氨基化锂，或碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾。特别优选使用正丁基锂或氢化钠。
合适的有机金属试剂是例如如Mg/溴代三氟甲苯和对-三氟甲基苯基锂系列。
合适的维悌希试剂是常用试剂。优选3-三氟甲基苄基三苯基溴化鏻。
一般来讲，合适的碱是上述碱之一，优选双-(三乙基丁基)氨基化锂。
相对于1mol反应物，所述碱的用量为0.1mol-5mol，优选0.5mol-2mol。
使用维悌希试剂的反应一般在0℃-150℃温度下进行，优选在25℃-40℃进行。
维悌希反应一般在常压下进行。但是，该反应也可能在减压或升压条件下(例如，0.5-5巴压力)进行。
一般使用还原剂来完成还原反应，优选使用适合于将酮还原成羟基化合物的还原剂。尤其适合本发明范围的是采用在惰性溶剂中金属氢化物或复合金属氢化物的还原，如合适时，在三烷基硼存在下还原。优选使用复合金属氢化物例如：如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂、二异丁基氢化铝或氢化铝锂。最优选使用二异丁基氢化铝和硼氢化钠的还原反应。
相对于1mol的待还原化合物，一般所述还原剂的用量为1mol-10mol，优选1mol-3mol。
就二异丁基氢化铝而言，所述还原反应一般在-78℃～+50℃进行，优选-78℃～0℃，特别优选在-78℃下进行，就每种情况而言，这取决于所选择的还原剂和溶剂。
一般所述还原反应在常压下进行，但也可在升压或减压下进行。
举例来说，可以提及的衍生化作用是下列类型反应：氧化反应、还原反应、氢化反应、卤化反应、维悌希/格利雅反应和酰胺化/磺酰胺化反应。
可能用于个别步骤的碱是普通强碱化合物。它们优选包括有机锂化合物例如：如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或胺类化合物例如：如二-异丙基氨基化锂、氨基化钠或氨基化钾，或六甲基甲硅烷基氨基化锂，或碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾。特别优选使用正丁基锂或氢化钠。
另外，合适的碱是常用无机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物例如，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
用于个别反应步骤的合适溶剂是醇类化合物例如甲醇、乙醇。丙醇、丁醇或叔丁醇。优选叔丁醇。
可能必须在保护性气体下完成某些反应步骤。
一般在上述氯代烃之一或甲苯中完成卤化反应，优选二氯甲烷和甲苯。
合适的卤化试剂是例如二乙胺基硫三氟化物(DAST)或SOCl2。
所述卤化反应一般在-78℃～+50℃温度下进行，优选-78℃～0℃，就每种情况而言，这决定于所选择的卤化剂和溶剂。
一般所述卤化反应在常压下进行，但是也可能在升压或减压下进行。
通式(II)化合物是新化合物并可通过下列过程制备：使通式(III)化合物与通式(IV)醛类和通式(V)化合物反应，制备通式(VI)化合物，并且在最后一步中，通过还原/氧化步骤，将烷氧基羰基(R17)转变成醛基，通式(III)为
Figure A9711455800171
其中，
E与前述定义相同，
R17代表C1-C4烷氧基羰基，
A-CHO    (IV)其中，
A与前述定义相同，
Figure A9711455800181
其中，
R18和R19(包括羰基)包括前述R1和R2定义的范围，其中，
A、E、R17、R18和R19与上述定义相同。
氧化反应适合的溶剂是醚类化合物例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃类化合物例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏份，或卤代烃类化合物例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶液的混合物。优选二氯甲烷。
合适的氧化剂是例如三氧化硫-吡啶复合物、硝酸铈(IV)铵、2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、四氧化锇和二氧化锰。优选三氧化硫-吡啶复合物。
相对1mol通式(IV)化合物，氧化剂用量为1mol-10mol，优选2mol-5mol。
一般氧化反应在-50℃～+100℃温度下进行，优选0℃到室温。
一般氧化反应在常压下进行。但是，也可能在升压或减压下完成氧化反应。
通式(III)、(IV)和(V)化合物本身是已知的或可以用常规方法制备。
通式(VI)化合物是新的并可按上述方法制备。
根据本发明的通式(I)化合物具有不可预见的药理作用范围。
根据本发明的通式(I)化合物具有优于现有技术有用的药理性质，尤其它们是胆固醇酯转移蛋白(CETP)的高度有效抑制剂并促进逆胆固醇转运。根据本发明的活性化合物可使血液中LDL胆固醇水平降低，同时升高HDL胆固醇水平。所以，首选使用该化合物治疗高脂蛋白血症、低脂蛋白血症、dislipidaemia、高甘油三酯血症、混合性高脂血症或动脉硬化。
在下列试验中，测定根据本发明化合物的药理作用。
                   CETP抑制试验
                   CETP的获得
CETP是经差速离心和柱层析，以部分纯化的形式从人血浆中获得并用在本试验中。为此，用NaBr将人血浆密度调整到1.21g/ml，并在4℃，以50000rpm离心18个小时。将其底层加到Sephadex苯-交联葡聚糖凝胶4B(Pharmacia)柱上，用0.15M NaCl/0.001M tris液HCl(pH7.4)洗涤，然后用蒸馏水洗脱。收集活性CETP部分，向50mM醋酸钠(pH4.5)中渗析并加到CM-Sepharose(Pharmacia)柱上。然后，使用线性梯度(0-1M NaCl)洗脱该柱。使收集的CETP部分向10m M tris液HCl(pH7.4)中渗析，然后经Mono Q柱(Pharmacia)层析，进一步纯化。
放射性标记HDL的获得
使用NaBr将50ml新鲜人EDTA血浆密度调整到1.12，并在4℃，以50000rpm在Ty65旋转器上离心18个小时。其上层用来获取无放射性的LDL。其下层向3×4L PDB缓冲液(10m Mtris液/HCl(pH7.4)，0.15mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3)中透析。然后，每10ml滞留物中，加入20μl的3H-胆固醇(Dupont NET-725；1μC/μl(溶在乙醇中！))，并将该混合物在N2中，37℃保温72小时。
然后，用NaBr将该混合物密度调整到1.21，并在20℃，以50000rpm在Ty65旋转器上离心18个小时。回收其上层，并用梯度离心纯化其脂蛋白部分。为此，用NaBr将该分离、标记的脂蛋白部分密度调整到1.26。在离心试管(SW40旋转器)中，每4ml该溶液用4ml密度为1.21溶液和4.5ml密度为1.063溶液(不同密度溶液来自PDB缓冲液和NaBr)覆盖一层，然后在20℃，以38000rpm，在SW40旋转器上离心24个小时。使位于密度1.063和1.21溶液之间，含标记HDL的中间层在4℃下，向3×100体积的PDB缓冲液中透析。
其滞留物含放射性标记3H-CE-HDL，将其调整到约5×106cpm/ml，用于本试验中。
CETP试验
为检测CETP活性，测定从人HD脂蛋白转移到生物素(bioinylated)LD脂蛋白的3H-胆固醇酯。通过加入抗生蛋白链菌素-SPA串珠(Amersham)使所述反应终止，并经液体闪烁计数器，直接测定转移的放射性活性。
在所述检测混合物中，10μl HDL-3H胆固醇酯(～50000cpm)与10μl生物素-LDL(Amersham)在包括10μl CETP(1mg/ml)和3μl待检测物质溶液(溶在10％DMSO/1％RSA中)的50mMHepes/0.15MNaCl/0.1％牛血清白蛋白/0.05％NaN3(pH 7.4)中在37℃保温18个小时。然后加入200μl SPA-抗生蛋白链菌素串珠溶液(TRKQ 7005)，将该混合物振摇，再保温1小时，然后在闪烁计数器上测试。作为对照组，相应地用10μl缓冲液、在4℃下10μl CETP和在37℃下10μl CETP保温。将在37℃下转移到含CETP的对照混合物的活性定为100％转移。当该转移下降一半时，所述物质浓度表示为IC50值。
在下表A中，表示CETP抑制剂的IC50值(mol/l)。
             表A
 实施例序号     IC50值(mol/l)
     14        6×10-8
     22        2.4×10-7
     27        3×10-7
根据本发明化合物的离体活性
室内喂养的Syrian金仓鼠在禁食24小时后被麻醉(皮下注射0.8mg/kg的阿托品、0.8mg/kg的ketavet，30分钟后，腹膜内注射50mg/kg的戊巴比妥)。然后，暴露颈静脉并插套管。将所述待检测物质溶解在合适溶剂中(通常为Adalat对照剂溶液：60g甘油、100ml水，加PEG-400到1000ml)，并经插在颈静脉中的PE导管给与动物。对照组动物接受同体积溶剂，不含待检测物质。然后避免该静脉，闭合伤口。也可以口服给与待检测物质，借助于胃管，口服给与溶解在DMSO中和悬浮在0.5％纤基乙酸钠中的待检测物质。对照组动物接受同样体积的不含待检测物质的溶剂。
在给药后直到24个小时的不同时间间隔内，经对该动物眼眶后静脉丛穿刺，抽取血样(约250μl)。在4℃下保温过夜防止血液凝固，然后，以6000×9离心10分钟。通过改进的CETP试验测定由此得到的血清中CETP的活性。与上述CETP试验相同，测定由HD脂蛋白转移到生物素LD脂蛋白的3H-胆固醇酯。
加入抗生蛋白链菌素-SPA串珠(Amersham)使所述反应终止，并在液体闪烁计数器中直接测定转移的放射性活性。
按“CETP试验”题目下介绍的方法处理上述检测混合物。为检测其中血清，只是用10μl相应血清样品代替10μl CETP。作为对照组，相应保温未处理动物的血清。
在含对照血清的对照组混合物中转移的活性定为100％转移。当该转移下降一半时所述物质浓度表示为ED50值。
               表B
       代表离体活性的ED50值
实施例 ED50    在10mg/kg深度下抑制百分率
    14 ＜10mg/kg         64.0％
    19 ＞10mg/kg         46.0％
    29 ＞10mg/kg         17.2％
根据本发明化合物的体内活性
在确定口服给药对脂蛋白和三甘油酯的影响实验中，经胃管口服给与室内饲养的Syrian金仓鼠溶解在DMSO和悬浮在0.5％纤基乙酸钠中的待检测物质。为测定CETP活性，在该实验开始前，经眼眶后穿刺取血(约250μl)。然后，经胃管口服给与所述待检测物质。对照组动物接受同样体积量不含待检测物质的溶剂。然后停止给动物喂食，在给药后直到24小时的不同时间间隔内，经眼眶后静脉丛穿刺取血。在4℃保温过夜以防止血液凝固，然后以6000xg离心10分钟。利用改进的市售酶的试验(胆固醇酶14366Merk，三甘油酯14364Merck)测定由此得到血清中的胆固醇和三甘油酯含量。血清用生理盐水适当稀释。
将100μl血清稀释液与100μl待检测物质在96穴培养皿中混合并在室温下保温10分钟。然后使用自动平板扫描仪(automaticplate-reading apparatus)在492nm波长处测定其光密度。利用同时测得的标准曲线，测定上述样品中所含三甘油酯或胆固醇的浓度。
使用试剂混合物(Sigma 352-4HDL胆固醇试剂)在沉淀含ApoB的脂蛋白后，按照厂家的说明测定HDL胆固醇含量。
                 表C
  实施例    剂量(mg/kg) 提高HDL百分率
    18       2×10      3.3
    19       2×10     17.1
    20       2×10     11.14
在transgenic h CETP鼠体内活性
室内饲养的Transglnic鼠(Dinchuck，Hart，Gonzalez，Karmann，Schmidt，Wirak，BBA(1995)，1295，301)在进食中给与待检测物质。在该实验开始前，从鼠眼眶后采血，以便测定血清中胆固醇和三甘油酯。按照上述处理仓鼠的方法，经在4℃下保温过夜和接着以6000×g离心，得到所述血清。一周后，再次从该鼠采血，以便测定脂蛋白和三甘油酯。测定的参数上的变化表示为与初始数值相比变化百分率。
                       表D
  实施例      HDL     LDL   三甘油酯
 14(100ppm)     22.0％   -10.5％    -9.7％
另外，本发明涉及将通式(I)二环稠合吡啶与葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制结合用于治疗家族性高脂血症、肥胖(肥胖症)和糖尿病。在本发明范围内的葡糖苷酶和/或淀粉酶抑制剂是例如阿卡糖、脂解素、Voglibose、miglitol、emiglitate、MDL-25637、camiglibose(MDL-73945)、tendamistate、AI-3688、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。
优选将阿卡糖、miglitol、emiglitate或roglibose与上述通式(I)化合物之一结合使用。
此外，根据本发明的化合物可以与降胆固醇的vastatins或降ApoB的成分结合使用，以便治疗异常脂血症(dyslipidaemias)、混合性高脂血症、高胆固醇血症或高三甘油酯血症。
也可以使用上述组合作为冠心病的一级或二级防治。
本发明范围内的vastatins是例如洛伐他汀、simvastatin、pravastatin、fluvastatin、atorvastatin和cerivastatin。降ApoB剂是例如MTP抑制剂。
优选cerivastatin或ApoB抑制剂与上述根据本发明的通式(I)化合物之一的组合。
所述新的活性化合物按照已知方法使用惰性、非毒性药学上适合的赋形剂或溶剂可以制成常规制剂，例如片剂、包衣片、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳化剂、混悬剂或溶液剂。假使这样的话，在每种情况下治疗活性化合物的浓度应该约占总混合物的0.5-90％(重量)即足以达到所示剂量范围所需要用量。
例如通过用溶剂和/或赋形剂分散所述活性化合物来制备上述制剂，如合适时使用乳化剂和/或分散剂，例如，当用水作为稀释剂时，可选地使用有机溶剂作为辅助剂。
按常规方式包括：静脉注射、非肠道、经舌或口服给药，优选口服给药。
如采用非肠道给药的话，可以使用含合适液体赋形物质的活性化合物的溶液剂。
一般，已证明如采用静脉注射给药的话，给药量约为0.001-1mg/kg体重，优选约0.01-0.5mg/kg体重有利于达到药效，如采用口服给药，给药剂量约为0.01-20mg/kg体重，优选0.1-10mg/kg体重。
尽管这样，如合适时，需要改变上述给药剂量，主要取决于体重或给药途径，取决于个体对药物反应、剂型和服药时间或间隔。所以，在某些情况下使况用低于上述最低剂量的药物就足够了，而在另一些情况下不得不超过上述较高的限量。当给与较大剂量时，建议将其分成小剂量，在全天中分次使用。
缩写：
C表示环己烷
EA表示乙酸乙酯
PE表示石油醚
THF表示四氢呋喃原料化合物
                           实施例I
7，8-二氯-4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
Figure A9711455800251
将44g的5，6-二氯-2，3-二氢-1，3-茚二酮(204mmol)、29.2g的3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯(204mmol)和25.3g的对-氟苯甲醛(204mmol)溶解在300ml甲苯中，将该混合物在脱水器中加热到回流温度达18小时。冷却后，过滤，将滤液浓缩。该粗制品在1.2kg硅胶(0.04-0.063mm)柱上用环己烷乙酸乙酯9∶1洗脱。
产量：14.5g(理论值的16％)
Rf＝0.37(C/EA 9∶1)
                      实施例II
7，8-二氯-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-2-异丙基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-醇
将7.4g实施例I化合物(16.7mmol)在氩气下溶于155ml无水甲苯中，在-70℃下滴加66.6ml 1M二异丁基氢化铝的甲苯(66.6mmol)溶液。在-70℃搅拌30分钟后，在-60℃搅拌30分钟，缓慢滴加15.6ml甲醇，撤去冷浴。接着用100ml甲苯稀释该混合物，并加入900ml 20％浓度的酒石酸钠钾溶液，搅拌该混合物1小时。在分离有机相和水相后，用甲苯再萃取水相，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗，然后经硫酸钠干燥。浓缩有机相而得的粗制品在600g硅胶(0.04-0.063mm)柱上，用C/EA 8∶2洗脱。
产量：4.47g(理论值的64％)
Rf＝0.12(C/EA 8∶2)
                         实施例III
7，8-二氯-4-(-4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲醛
在室温下，将6.8g的氯铬酸吡啶鎓(30mol)和3.2g氧化铝(30mol)的混合物加到2.1g实施例II化合物(5mmol)的二氯甲烷(140ml)溶液中。1.5小时后，加入一些硅胶，使该混合物经280g硅胶过滤，用约2000ml二氯甲烷洗该固体。浓缩合并的滤液并经高真空干燥。
产量：1.8g(理论值的87％)
Rf＝0.45(C/EA 8∶2)制备实施例
                         实施例1
7，8-二氯-4-(4-氟苯基)-3-[羟基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮
Figure A9711455800272
a)制备格利雅试剂
在氩气下，将100mlTHF加到537mg镁(22.4mmol)中，加入几滴二溴甲烷，加热该混合物至回流。将溶在20mlTHF中的3.47g对溴三氟甲苯(15.6mmol)缓慢滴加到回流的悬浮液中。2小时后，将其冷却到室温。
b)将格利雅试剂加成到实施例III化合物上
在-20℃下，将在a)合成的格利雅溶液滴加到2.18g实施例III化合物(5.2mmol)的THF(50ml)溶液中。30分钟后，加入50ml饱和氯化铵溶液，并搅拌该混合物10分钟。将其用水和甲苯稀释，将两相分离，用甲苯再萃取水相，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用硫酸钠干燥有机相并浓缩之。粗制品经600g硅胶(0.04-0.063mm)柱；用C/EA 9∶1洗脱。将洗脱液结晶。
产量：2.6g(理论值的89％)
Rf＝0.32(C/EA 8∶2)
                      实施例2
7，8-二氯-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-茚并[1，2-b]吡啶-5-酮
Figure A9711455800281
在氩气下，将260mg实施例I化合物(0.46mmol)溶在10ml二氯甲烷中，在-70℃下，滴加0.06ml二乙胺基硫三氟化物在1ml氯甲烷中的溶液。在该温度下10分钟后，加入6ml饱和碳酸氢钠溶液，并将该混合物加热到室温。分离两相，用水洗有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将其在20g硅胶(0.04-0.063mm)柱上用C/EA 95∶5洗脱。
产量：184mg(理论值约71％)
Rf＝0.43(C/EA 9∶1)
                         实施例3
7，8-二氯-4-(4-氟苯基)-3-[羟基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-异丙基-5H-茚并[1，2-b]吡啶-5-醇
Figure A9711455800291
在0℃下，将16mg硼氢化钠(0.4mmol)加到122mg的实施例2化合物(0.2mmol)的甲醇(10ml)溶液中，并在室温下搅拌该混合物达2小时。用饱和氯化铵处理该混合物，并用甲苯萃取三次。合并后的有机相经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗制品经硅胶(0.04-0.063mm)柱，用C/EA 97∶3洗脱。
产量：119mg(理论值的97％)
Rf＝0.17(C/EA 9∶1)
分离非对映体：
使用制备HPLC(250×25mm，RP18，7μm，用乙腈/水8∶2洗脱，流速6ml/min)。
使用上述RP18柱，进样2次，分离得到实施例VI化合物110mg。
产量：56mg的非对映体A，41mg非对映体B
Rf＝0.17(C/EA 9∶1)
按类似于实施例1-3的方法制备表1中所示化合物：
表1：
Figure A9711455800311
Figure A9711455800312
Figure A9711455800321
Figure A9711455800331
Figure A9711455800341
按照类似上述方法制备表2中所示化合物：表2：
Figure A9711455800351
Figure A9711455800361
Figure A9711455800371
Figure A9711455800381

Claims (10)

1.通式(I)二环稠合吡啶及其盐和氮氧化物，
Figure A9711455800021
其中，
A代表6-10个碳原子的芳基，该芳基可选地由下列取代基以相同或不同方式取代至多5次：卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或各含至多7个碳原子的直链或支链烷基、酰基、羟基烷基或烷氧基，或式-NR3R4基，其中，
R3和R4是相同或不同的，代表氢、苯基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基；
D代表下式基团：R5-T-或
Figure A9711455800022
其中，
R5和R6相互独立地代表具有3-8个碳原子的环烷基或6-10个碳原子的芳基或5-7元芳族的、含至多3个包括S、N和/或O的杂原子的可选地苯并稠合杂环基，其中每个取代基可选地由下列取代基以相同或不同的方式取代至多5次：三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、羟基、羧基，各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可被卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，或代表被式-NR9R10基取代的环，其中，
R9和R10是相同或不同的，与上述R3和R4的定义相同。
T代表各含至多10个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，每个基团可选地被羟基取代至多2次。
R7代表氢或卤素，和
R8代表氢、卤素、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、含至多5个碳原子的直链或支链烷氧基或式-NR11R12基团，其中，
R11和R12是相同或不同，与前述R3和R4的定义相同，或者
R7和R8与C原子一起形成羰基；
E代表3-8个碳原子的环烷基或代表可选地被3-8个碳原子的环烷基取代或被羟基取代的含至多8个碳原子的直链或支链烷基；
R1和R2一起形成含至多8个碳原子的直链或支链亚烷基，苯环与该亚烷基稠合，该亚烷基必须被羰基或下式基团取代：
Figure A9711455800031
或-OR13，其中，
a代表数字1，2或3，和
R13代表氢、各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR14R15R16基团，其中，
R14、R15和R16相同或不同，代表至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：卤素、羧基或各含至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基。
2.按照权利要求1通式的二环稠合吡啶及其盐和氮氧化物，其中，
A代表萘基或苯基，其中每一个可选地由下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或各含至多6个碳原子直链或支链烷基或烷氧基；
D代表下式基团：R5-T-或
Figure A9711455800041
其中，
R5和R6相互独立地代表环丙基、环戊基或环己基或代表萘基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氢化萘基，其中每一个可选地由下列取代基以相同或不同的方式取代至多3次：三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可以被：氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，
T代表各含至多6个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，其中每一个可选地被羟基取代至多2次，
R7代表氢、氟、氯或溴，和
R8代表氢、氟、氯、溴、叠氮、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、含至多4个碳原子的直链或支链烷氧基，或者
R7和R8与C原子一起形成羰基；
E代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或代表可选地被环丙基、环丁基、环己基或环庚基取代或被羟基取代的含至多6个碳原子的直链或支链烷基；
R1和R2一起形成含至多6个碳原子的直链或支链亚烷基，苯环与该亚烷基稠合，该亚烷基必须被羰基或下式基团取代：
Figure A9711455800051
或-OR13，其中，
a代表数字1，2或3，和
R13代表氢、各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR14R15R16基团，其中，
R14、R15和R16相同或不同，代表至多5个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：氟、氯、溴或各含至多5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基。
3.按照权利要求1通式的二环稠合吡啶及其盐和氮氧化物，其中，
A代表可选地被氟、氯、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基取代的苯基，
D代表下式基团：R5-T-或 其中，
R5和R6相互独立地代表环丙基、苯基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基或四氢化萘基，其中每一个可选地被下列取代基以相同或不同的方式取代至多2次：三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、羟基、羧基，各含至多4个碳原子的直链或支链烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或其本身可以被：氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基，
T代表各含至多4个碳原子的直链或支链亚烷基或亚链烯基，其中每一个可选地被羟基取代至多2次，
R7代表氢或氟，和
R8代表氢、氟、氯、溴、叠氮基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基或甲氧基，或
R7和R8与C原子一起形成羰基；
E代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或代表可选地被环戊基或环己基取代的含至多5个碳原子的直链或支链烷基；
R1和R2一起形成含至多5个碳原子的直链或支链亚烷基，苯环与该亚烷基稠合，该亚烷基必须被羰基或下式基团取代：
Figure A9711455800061
或-OR13，其中，
a代表数字1，2或3，和
R13代表氢、各含至多4个碳原子的直链或支链烷基、酰基或烷氧基羰基或式-SiR14R15R16基团，其中，
R14、R15和R16相同或不同，代表至多4个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，其中，两个环体系可选地被下列取代基以相同或不同方式取代至多3次：氟、氯各含至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基。
4.按照权利要求1-3的二环稠合吡啶用作药物。
5.按照权利要求1-3的二环稠合吡啶的方法，其特征在于首先按照格利雅或维梯希反应，在惰性溶剂中使用有机金属试剂在通式(II)化合物中导入取代基D和如果合适，按照常规方法变换或导入上述A、E和/或R1和R2所代表的取代基，其中，
A、E、R1和R2与上述定义相同。
6.含至少一种按照权利要求1-3的二环稠合吡啶的药物。
7.按照权利要求6的药物用于治疗动脉硬化。
8.按照权利要求7的药物用于治疗动脉硬化。
9.按照权利要求1-3的二环稠合吡啶在生产药物中的用途。
10.按照权利要求9的用途，用来生产动脉硬化的药物。
CN97114558A 1996-07-08 1997-07-08 二环稠合吡啶 Pending CN1172803A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19627430A DE19627430A1 (de) 1996-07-08 1996-07-08 Bicyclisch kondensierte Pyridine
DE19627430.3 1996-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1172803A true CN1172803A (zh) 1998-02-11

Family

ID=7799218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97114558A Pending CN1172803A (zh) 1996-07-08 1997-07-08 二环稠合吡啶

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6063788A (zh)
EP (1) EP0825185A1 (zh)
JP (1) JPH1067751A (zh)
KR (1) KR980009247A (zh)
CN (1) CN1172803A (zh)
AR (1) AR007716A1 (zh)
AU (1) AU722365B2 (zh)
BG (1) BG61972B1 (zh)
BR (1) BR9703886A (zh)
CA (1) CA2209609A1 (zh)
CO (1) CO4870759A1 (zh)
CZ (1) CZ214797A3 (zh)
DE (1) DE19627430A1 (zh)
EE (1) EE9700151A (zh)
HN (1) HN1997000082A (zh)
HR (1) HRP970331A2 (zh)
HU (1) HUP9701158A1 (zh)
ID (1) ID17659A (zh)
IL (1) IL121235A0 (zh)
MA (1) MA24261A1 (zh)
NO (1) NO308738B1 (zh)
NZ (1) NZ328260A (zh)
PE (1) PE87798A1 (zh)
PL (1) PL320954A1 (zh)
SG (1) SG46782A1 (zh)
SK (1) SK92697A3 (zh)
TN (1) TNSN97116A1 (zh)
TR (1) TR199700583A2 (zh)
YU (1) YU28897A (zh)
ZA (1) ZA976021B (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
MXPA01006469A (es) 1998-12-23 2004-03-10 Searle & Co Combinaciones de inhibidores de proteina de transferencia de ester colesterilico y derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.
JP2002533408A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するためのコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤およびニコチン酸誘導体の組み合わせ
DK1140185T3 (da) 1998-12-23 2003-09-29 Searle Llc Kombinationer af cholesterylestertransferhæmmere og galdesyre kompleksdannende forbindelser til hjertekar indikationer
DE69907960T2 (de) 1998-12-23 2004-02-26 G.D. Searle Llc, Chicago Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
ES2200587T3 (es) 1998-12-23 2004-03-01 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibidors del transporte de acidos biliares del ileon e inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester para indicaciones cardiovasculares.
DK1140190T3 (da) 1998-12-23 2002-12-23 Searle Llc Kombinationer af ileumgaldesyretransport-inhibitorer og galdesyre-sekvestreringsmidler til cardiovaskulære indikatorer
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
US6544974B2 (en) 1999-09-23 2003-04-08 G.D. Searle & Co. (R)-chiral halogenated substituted fused heterocyclic amino compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AU2001240115A1 (en) 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US20040219619A1 (en) * 2000-07-21 2004-11-04 Ester Fernandez-Salas Methods of identifying compounds that alter toxin persistence and/or protease activity
US6958328B2 (en) * 2001-04-18 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
US6903109B2 (en) 2001-04-18 2005-06-07 Ortho-Muniel Pharmaceutical, Inc. Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
US20050239782A1 (en) * 2001-04-18 2005-10-27 Heintzelman Geoffrey R Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
MXPA03011784A (es) 2001-06-22 2004-04-02 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros.
CA2448825C (en) 2001-06-22 2009-08-11 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
MXPA04003524A (es) 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
CA2471639A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
EP1469832B2 (en) 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
US20040127510A1 (en) * 2002-04-16 2004-07-01 Heintzelman Geoffrey R. Arylindenopyridines and arylindenopyrimidines and related therapeutic and prophylactic methods
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
MXPA06001417A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
CN101342162A (zh) 2003-09-26 2009-01-14 日本烟草产业株式会社 抑制残余脂蛋白产生的方法
ES2332051T3 (es) 2003-10-08 2010-01-25 Eli Lilly And Company Compuestos y procedimientos para tratar dislipidemia.
US20070208003A1 (en) 2004-03-26 2007-09-06 Bell Michael G Compounds and methods for treating dyslipidemia
MX2007007188A (es) * 2004-12-18 2007-08-14 Bayer Healthcare Ag Derivados de tetrahidroquinolina sustituidos en 4 con cicloalquilo y su uso como medicamentos.
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
AU2006304836A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
DE102006012548A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung
PA8801401A1 (es) * 2007-10-25 2009-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Arilindenopirimidinas y su uso como adenosina a2a
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169857A (en) * 1988-01-20 1992-12-08 Bayer Aktiengesellschaft 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis
GB8626344D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
IE892088L (en) * 1988-07-12 1990-01-12 William Henry Deryk Morris Quinoline derivatives, their production and use
NZ237097A (en) * 1990-02-26 1993-12-23 Squibb & Sons Inc Pyridine derivatives substituted in the 3-position by a phosphinic moiety.
JPH059179A (ja) * 1990-09-27 1993-01-19 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO973144L (no) 1998-01-09
EP0825185A1 (de) 1998-02-25
AU2844897A (en) 1998-01-15
AR007716A1 (es) 1999-11-10
TR199700583A2 (xx) 1998-01-21
PL320954A1 (en) 1998-01-19
HU9701158D0 (en) 1997-09-29
ZA976021B (en) 1998-02-02
SG46782A1 (en) 1998-02-20
JPH1067751A (ja) 1998-03-10
IL121235A0 (en) 1998-01-04
MA24261A1 (fr) 1998-04-01
HN1997000082A (es) 1997-12-26
NZ328260A (en) 1998-09-24
CZ214797A3 (cs) 1998-01-14
EE9700151A (et) 1998-02-16
BG101746A (en) 1998-03-31
HRP970331A2 (en) 1998-08-31
BG61972B1 (bg) 1998-11-30
ID17659A (id) 1998-01-15
NO973144D0 (no) 1997-07-07
TNSN97116A1 (fr) 2005-03-15
SK92697A3 (en) 1998-02-04
HUP9701158A1 (hu) 1999-09-28
CA2209609A1 (en) 1998-01-08
BR9703886A (pt) 1998-11-03
DE19627430A1 (de) 1998-01-15
CO4870759A1 (es) 1999-12-27
KR980009247A (ko) 1998-04-30
NO308738B1 (no) 2000-10-23
US6063788A (en) 2000-05-16
PE87798A1 (es) 1999-02-13
AU722365B2 (en) 2000-08-03
YU28897A (sh) 2000-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1172803A (zh) 二环稠合吡啶
JP4146531B2 (ja) シクロアルカノ−ピリジン類
CA2209825C (en) Heterocyclic-fused pyridines
US6387929B1 (en) 4-heteroaryl-tetrahydroquinolines and their use as inhibitors of the cholesterin-ester transfer protein
US6562976B2 (en) 4-phenyltetrahydrochinoline utilized as an inhibitor of the cholesterol ester transfer protein
CN1107678C (zh) 高亲脂性喜树碱衍生物，其制备方法及其用途
US6207671B1 (en) Cycloalkano-pyridines
JP5188501B2 (ja) モンテルカストおよびそのアミン塩類の精製方法
US20040063929A1 (en) Beta-lactam compounds process for reproducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
JP2001163859A (ja) ４−カルボキシアミノ−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法
JP2001513790A (ja) ５−オキシ置換キノリン類およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤としてのそれらの使用
JP2001516732A (ja) 置換テトラヒドロナフタリンおよび類似化合物
CN1264378A (zh) 作为nk－2和nk－3受体拮抗剂的喹啉－4－甲酰胺衍生物
US6121330A (en) 5-Hydroxyalkyl substituted phenyls and their use in medicaments for the treatment of arteriosclerosis and hyperlipoproteinaemia
CN1123546A (zh) 4-芳基异吲哚止痛药
AU730109B2 (en) 2-amino-substituted pyridines which can be used for the treatment of arteriosclerosis and hyperclipoproteinaemia
CN1061034C (zh) 三环吲哚-2-羧酸衍生物
CN1158276C (zh) 具有抑制tnf活性的苯基-和吡啶基-四氢吡啶
CN1105105C (zh) 制备作为杀虫剂中间体2－(吡啶－2－基氧基甲基)苯乙酸酯类化合物的方法
CN1750821A (zh) 3－取代－4－芳基喹啉－2－酮衍生物的阻转异构体
IL139706A (en) 3-amino-3-cyclopentyl-1-(4-trifluoromethyl phenyl)-propenone and its derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1008220

Country of ref document: HK