CN1123546A

CN1123546A - 4-芳基异吲哚止痛药

Info

Publication number: CN1123546A
Application number: CN94192113A
Authority: CN
Inventors: R·J·卡莫辛; J·R·卡森; D·C·利奥塔; P·皮蒂斯; R·B·拉法
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-28
Publication date: 1996-05-29
Also published as: US5508424A; SK118295A3; JPH08509212A; EP0690842B1; FI954537A; HUT74087A; GR3029534T3; NO953785D0; DE69415307T2; DK0690842T3; BG100017A; DE69415307D1; ATE174588T1; EP0690842A1; CA2159071C; AU6493394A; AU674746B2; NO953785L; HU9502793D0; JP3326180B2

Abstract

式(I)的4-芳基异吲哚类化合物，包括其立体异构体和可药用盐，为有效的止痛药，其中(II)为(III)、(IV)或(V)；其条件是在异吲哚环中有0或1个不饱和键，并且其条件是这里的立体异构体为：a)3aβ，4β，7aα非对映体，双键连接5和6位碳或6和7位碳；b)3aβ，4α，7aα或3aβ，4α，7aβ非对映体，双键连接5和6位碳；以及c)3aβ，4β，7aβ非对映体，双键连接6和7位碳。

Description

4-芳基异吲哚止痛药

相关申请

本申请是1993年7月29日提交的系列号为99,965的申请的部分继续申请，该申请是1993年3月26日提交的系列号为38,571的申请的部分继续申请。

本发明涉及止痛药，更具体地说，本发明涉及具有止痛活性的4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚类化合物。

本发明的背景

现今在临床医疗中使用的止痛药具有受限制的药效、极限的副作用或两者都有。非甾族消炎药如阿斯匹林和布洛芬不能治疗严重的疼痛并引起胃肠副作用，鸦片制剂(吗啡、可待因或哌替啶)可治疗较严重的疼痛，但有成瘾倾向并引起便秘和呼吸阻抑。

法国专利8915407(Rorer-Rhone Polenc)公开了如下化合物：但没有说明其生物学用途。

欧洲专利430771(Rhone Polenc)公开了如下化合物：

并且公开了作为物质P拮抗剂的生物用途。

Ciba-Giegy公开了如下化合物：

然而没有说明该化合物的生物活性并且该化合物是否适合作为止痛药也是未知的。

美国专利5,216,018(Ciganek)公开了下式的异吲哚类化合物：

其中所公开的R²和R³取代基独立地为苯基。所公开的这些化合物可用于治疗生理的或药物诱导的精神病以及用作抗运动障碍药。

本发明的概述

本发明提供了式I所示的具有止痛活性的新的八氢或六氢-1H-异吲哚类化合物，包括其纯的立体异构体和可药用盐类，其中：

为

或

R^a1选自羟基、卤素、C_1-4烷基、取代的C_1-4烷基(其中取代基为C_1-4烷氧基、羟基或全卤代)、C_1-4烷氧基、取代的C_1-4烷氧基(其中取代基为全氟代)、C_1-4烷硫基、氰基、硝基、氨基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、苯基、苯硫基、C_1-4酰基氨基、羧基、C_1-4酰基和苯甲酰基；

R^a2选自卤素或C_1-4烷基；

R^b在5、6或7位取代并选自氢和C_1-4烷基；

R^c选自氢、C_1-4烷基、取代的C_1-4烷基(其中取代基为一个或两个苯基或二C_1-4烷基氨基)、C_1-4链烯基、苄基、C_1-6环烷基甲基和C_1-6环烷基；其条件是在异吲哚环中有0或1个不饱和键，并且其条件是这里的立体异构体为：

a)3aβ，4β，7aα非对映体，双键连接5和6位碳或6和7位碳；

b)3aβ，4α，7aα或3aβ，4α，7aβ非对映体，双键连接5和6位碳；以及

c)3aβ，4β，7aβ非对映体，双键连接6和7位碳。本发明的详细描述

式(I)化合物可分为六种非对映体：

1 3aβ，4β，7aα和 2 3aβ，4α，7aα和3aα，4α，7aβ 3aα，4β，7aβ

3 3aβ，4β，7aβ和 4 3aβ，4α，7aβ和3aα，4α，7aα 3aα，4β，7aα

5 3aβ，7aβ和 6 3aβ，7aα和3aα，7aα 3aα，7aβ其中R^a、R^b和R^c定义如上。除非特别指明，本文中的结构表示所描述的立体异构体，它为外消旋混合物。

式(I)化合物的制备可按两步合成法来进行并接着在最后的步骤中脱去任何保护基。第一合成步骤的目的是制备母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚的所需的立体异构体。第二合成步骤的目的是用所需的R^a、R^b和R^c取代基(这里的R^a一般兼指R^a1和R^a2)取代母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚。当然，本领域技术人员会马上意识到这两个目的不总是截然分开的。第一种方案是先进行第二合成步骤，其中所需的R^a、R^b和R^c被取代在用于母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚合成的起始原料上并在合成进行中保持不变。第二种方案与第一种方案相同，所不同的是在合成中可使用保护基并随后除去。第三种方案是将前体取代基加到起始原料或母体4-苯基(八氢或六氢)-1H-异吲哚的任一中间体上，然后在母体形成后将其转化为所需的R^a、R^b和R^c取代基。第四种方案是在母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚上的合适的R^a、R^b和R^c取代基本身可被进一步转化成其它取代基。因此，按制备母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚和在其上加上合适的取代基这两个目的可依次或同时进行两个合成步骤。

流程图AA至AE说明制备母体4-芳基(八氢或六氢)-1H-异吲哚的第一合成步骤。各流程图中，列举的实例是其中的芳基为苯基。式I的母体化合物有3个立体中心，因此有2³或8种立体异构体，它包括4种非对映体。本发明预测了4种非对映体中每一种的生物活性，因此，流程图AA至AE说明了可制备4种非对映体的合成方法，下面是在所提出的各种方法中所用的化学方法的描述。AA：非对映体1和3的合成

流程图AA中的非对映体1和3可由通常可得到的起始原料包括吡啶或取代的吡啶和反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯制得。当然，在流程图AA中可使用具有吡啶基或噻吩基而不是苯基的等效酰氯或取代的酰氯作为起始原料AA3制得在所需的八氢或六氢-1H-异吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物，在此使用带有苯基的反式肉桂酸进行描述仅是为了举例说明。在开始的步骤中，使吡啶与R^cI即苄基碘、甲基碘、乙基碘等反应生成碘化物盐，从而将吡啶转化为N-取代的吡啶鎓盐AA1。接着使吡啶鎓盐AA1在氢化铝钠或氢化铝锂在合适溶剂(如THF)中的悬浮液中回流而开环生成顺式二烯胺AA2。取决于在吡啶起始原料上R^b的位置，所得的顺式二烯基胺AA2可被取代在碳1至碳5的任一碳上。此时可用常规方法方便地分离出1或2-R^b取代的化合物AA2，因为它们不能生成式I化合物。接着可用反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯AA3酰化顺式胺AA2生成二烯/亲二烯体AA4，该酰化可在合适的溶剂(如THF)中用碱(例如NaOH)并任选加热来进行。经分子内狄尔斯-阿德耳反应可使二烯/亲二烯体AA4闭环得到双环化合物AA5和AA6的混合物。按流程图AA，异构体AA6占优势。分子内狄尔斯-阿德耳反应优选通过简单地在高沸点有机溶剂中加热二烯/亲二烯体AA4来进行。合适的高沸点有机溶剂在80-250℃温度下沸腾，这些溶剂例如包括甲苯、二甲苯和二氯苯。该反应也可用较低沸点溶剂在压力容器中进行。该反应优选在100-180℃温度于常压下进行。将双环化合物AA5和AA6分别依次氢化和进行氢化物还原制得4-苯基(八氢或六氢)-1H-异吲哚1和3。氢化反应可用阮内镍或贵金属如钯、铂、铑或镍在加热或不加热下在常压至1000psi压力下进行。当R^a为硝基时，优选用钌进行氢化反应。氢化物还原反应用还原剂在合适的有机溶剂(如THF)中进行。合适的还原剂包括氢化铝锂、氢化二乙基铝钠、甲硼烷-二甲硫和甲硼烷-THF。将双环化合物AA5和AA6分别进行氢化物还原制得δ-6，7异吲哚1和3。在此氢化物还原反应中，合适的还原剂包括氢化铝锂和氢化二乙基铝钠。流程图AA

AB：非对映体1和3的合成

流程图AB中的非对映体1和3可由通常可得到的起始原料包括R^c-氨基乙醇、反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯和亚烯丙基三苯基正膦制得。当然，在流程图AB中可使用具有吡啶基或噻吩基而不是苯基的等效酰氯或取代的酰氯作为起始原料AB2制得在所需的八氢或六氢-1H-异吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物，在此使用带有苯基的反式肉桂酸进行描述仅是为了举例说明。在开始的步骤中，用反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯AB2酰化氨基醇AB1制得羟基酰胺AB3。该酰化可在合适的溶剂(如THF)中用碱(例如NaOH)并任选加热来进行。通过Swern氧化反应可将羟基酰胺AB3转化为相应的醛AB4。该氧化反应可在二氯甲烷中在-70℃至室温下使用草酰氯-二甲亚砜-二乙胺进行。在流程图AB的下一步骤中，醛AB4与亚烯丙基三苯基正膦AB5反应得到二烯AB6。亚烯丙基三苯基正膦是在溶剂中由卤化烯丙基三苯基鏻和碱制得的。卤化物盐溴化烯丙基三苯基鏻是由三苯膦和烯丙基溴的混合物经放置数天生成的。也可使用氯化物盐，氯化物盐和溴化物盐均可从市场上买到。Wittig反应在合适的有机溶剂(如醚溶剂)中进行，通过加入足量的强碱使盐脱卤化氢制得活性亚烯丙基三苯基正膦AB5。合适的碱包括苯基锂或NaN[Si(CH₂)₃]₂。将混合物在室温下放置几分钟至过夜分离出加成物氧化三苯膦和金属盐制得目的产物二烯/亲二烯体AB6(二烯为顺式和反式)。经分子内狄尔斯-阿德耳反应使二烯/亲二烯体AB6闭环得到双环化合物AB7和AB8的混合物。分子内狄尔斯-阿德耳反应优选通过简单地在高沸点有机溶剂中加热二烯/亲二烯体AB6来进行。合适的高沸点有机溶剂在80-250℃温度下沸腾，这些溶剂例如包括甲苯、二甲苯和二氯苯。该反应也可用较低沸点溶剂在压力容器中进行。该反应优选在100-180℃温度于常压下进行。将双环化合物AB7和AB8分别依次氢化和进行氢化物还原制得4-苯基-1H-异吲哚3和1。氢化反应可用阮内镍或贵金属如钯、铂、铑或镍在加热或不加热下在常压至1000psi压力下进行。当R^a为硝基时，优选用钌进行氢化反应。氢化物还原反应用还原剂在合适的有机溶剂(如THF)中进行。合适的还原剂包括氢化铝锂、氢化二乙基铝钠、甲硼烷-二甲硫和甲硼烷-THF。将双环化合物AB7和AB8分别进行氢化物还原制得δ-6，7异吲哚3和1。在此氢化物还原反应中，合适的还原剂包括氢化铝锂和氢化二乙基铝钠。流程图ABAC：非对映体1和3的合成

流程图AC中的非对映体1和3可由通常可得到的起始原料包括反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯和反式-2，4-戊二烯酸或取代的反式-2，4-戊二烯酸制得。当然，在流程图AC中可使用具有吡啶基或噻吩基而不是苯基的等效酰氯或取代的酰氯作为起始原料AC5制得在所需的八氢或六氢-1H-异吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物。在此使用带有苯基的反式肉桂酸进行描述仅是为了举例说明。在开始的步骤中，用氢化物还原剂在溶剂中将反式二烯酸AC1还原为相应的醇AC2，化合物AC1可从市场上购买或由本领域技术人员容易地制备。为了制备本文所需的化合物，化合物AC1的R^b为3、4或5位取代基。合适的还原剂包括氢化铝锂(LAH)和氢化二乙基铝钠。与上述还原剂一起使用的优选溶剂为醚溶剂。接着将反式二烯基甲醇AC2氧化或卤化为反式二烯AC3，其中Z^a为甲酰基或卤代甲基即氯甲基、溴甲基或碘甲基。将醇氧化为醛的反应是公知的。在本发明中，必须仔细选择氧化方法使氧化反应足以作用于醇，但不足以也氧化二烯。本文提出两种不同的方法。在一种方法中，使反式二烯基甲醇AC2与由三氧化铬和吡啶在卤代烃溶剂中形成的配合物反应，以良好产率得到Z^a为甲酰基的化合物。通过采用过量的试剂即配合物，该氧化反应可在室温下在几分钟至几小时内进行完全。合适的试剂包括铬酸吡啶鎓和氯铬酸吡啶鎓。在第二种方法中，用二氧化锰氧化烯丙位羟基如在反式二烯基甲醇AC2中存在的烯丙位羟基得到醛是公知的。该氧化反应可在室温下在惰性有机溶剂(如甲苯)中进行并能获得良好的产率。将反式二烯基甲醇AC2转化为反式二烯AC3(其中Z^a为卤代甲基)的一类卤化反应也是公知的。使羟基链烷烃或羟基链烯烃与含磷卤化剂反应制得相应的烷基或链烯基卤化物是众所周知的。该反应可在室温下在惰性溶剂(如卤代烃)中进行并能获得良好的产率，其中所用的含磷卤化剂为PCl₃、PBr₃或碘化甲基三苯氧基鏻。反式二烯AC3(其中Z^a为甲酰基或卤代甲基)可方便地被胺化为胺/反式二烯AC4。在Z^a为甲酰基的情况下，使反式二烯AC3与R^cNH₂在氰基硼氢化钠存在下在溶剂(如甲醇或乙腈)中反应制得反式二烯基胺AC4。在Z^a为卤代甲基的情况下，使反式二烯AC3与过量的R^cNH₂在室温下在惰性溶剂或醇中反应制得胺/反式二烯AC4。接着用反式肉桂酰氯或取代的反式肉桂酰氯AC5酰化胺/反式二烯AC4生成二烯/亲二烯体AC6。该酰化反应可在合适的溶剂(如THF)中用碱(例如NaOH)并任选加热来进行。经分子内狄尔斯-阿德耳反应使二烯/亲二烯体AC6闭环得到双环化合物AC7和AC8的混合物。分子内狄尔斯-阿德耳反应优选通过简单地在高沸点有机溶剂中加热二烯/亲二烯体AC6来进行。合适的高沸点有机溶剂在80-250℃温度下沸腾，这些溶剂例如包括甲苯、二甲苯和二氯苯。该反应也可用较低沸点溶剂在压力容器中进行。该反应优选在100-180℃温度于常压下进行。将双环化合物AC7和AC8分别依次氢化和进行氢化物还原制得4-苯基(八氢或六氢)-1H-异吲哚1和3。氢化反应可用阮内镍或贵金属如钯、铂、铑或镍在加热或不加热下在常压至1000psi压力下进行。当R^a为硝基时，优选用钌进行氢化反应。氢化物还原反应可用还原剂在合适的有机溶剂(如THF)中进行。合适的还原剂包括氢化铝锂、氢化二乙基铝钠、甲硼烷-二甲硫和甲硼烷-THF。将双环化合物AC7和AC8分别进行氢化物还原制得δ-6，7异吲哚3和1。在此氢化物还原反应中，合适的还原剂包括氢化铝锂和氢化二乙基铝钠。流程图AC

AD：非对映体1和2的合成

流程图AD中的非对映体1和2可由通常可得到的起始原料包括2、3或4位R^b取代的反式-1-苯基-1，3-丁二烯、富马酸酯和伯胺制得。当然，在流程图AD中可使用具有1-吡啶基或1-噻吩基而不是1-苯基的等效反式-丁-1，3-二烯作为起始原料AD1制得在所需的八氢或六氢-1H-异吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物。在此使用带有苯基的反式-丁-1，3-二烯进行描述仅是为了举例说明。参考流程图AD，在开始的反应步骤中，将反式-1-苯基-1，3-丁二烯AD1和富马酸酯AD2(一种亲二烯体)进行分子间狄尔斯-阿德耳反应制得非对映体二酯AD3和AD4。可通过将二烯AD1和亲二烯体AD2加到有机溶剂中并任选加热或加入路易斯酸催化剂或对反应器加压来进行狄尔斯-阿德耳反应。合适的溶剂一般包括甲苯、二甲苯、二氯苯、乙醚、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、正己烷、苯、乙二醇或水。当然，如果进行加热，那么需高沸点溶剂。合适的高沸点有机溶剂在80-250℃的温度下沸腾。如果需要的话，该反应也可用较低沸点溶剂在压力容器中进行。合适的路易斯酸催化剂包括氯化铝、四氯化锡或三氟化硼。该反应优选在室温至180℃在常压下进行。接着将二酯AD3和AD4分别依次氢化和进行氢化物还原制得非对映体二醇AD5和AD6。氢化反应可用阮内镍或贵金属如钯、铂、铑或镍在加热或不加热下在常压至1000psi压力下进行。当R^a为硝基时，优选用钌进行氢化反应。氢化物还原反应可用还原剂在合适的溶剂中进行。合适的还原剂包括氢化铝锂(LAH)和氢化二乙基铝钠。与上述还原剂一起使用的优选溶剂为醚溶剂。接着用离去基团Z^b如碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯取代羟基使二醇AD5和AD6活化制得活性二醇AD7和AD8。在第一种活化方法中，可通过在三乙胺存在下用甲磺酰氯处理将羟基部分转化为甲磺酸酯基团。可使用合适的溶剂例如二氯甲烷在较低温度下进行反应。在碘为所需离去基团的情况下，可用两种方法即第二和第三活化方法来得到。在第二种方法中，通过在合适的溶剂中在例如低温或室温下用碘化钠处理活性化合物将上面描述的甲磺酰基转化制得碘化物。在第三种方法中，用本领域公知的常用方法由二醇AD5和AD6直接制得碘化物，例如，在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺)中在低温或室温下用碘化甲基三苯氧基鏻处理羟基而直接制得所需的碘化物。在第四种活化方法中，可将羟基转化为活性三氟甲磺酸酯基团。在此方法中，在受阻的非亲核碱(如2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中于低温下用三氟甲磺酸酐处理羟基生成三氟甲磺酸酯活性基团。

在流程图AD的最后反应中，通过与伯胺化合物AD9反应将活性二醇AD7和AD8转化为非对映体1和2。一般地，通过简单地将伯胺AD9加到活性二醇AD7或AD8中，在合适的溶剂中于低温或室温下进行转化。合适的溶剂包括乙腈、醇类、DMF或二氯甲烷。

为了得到δ-5，6异吲哚1和2，将二酯AD3和AD4进行氢化物还原制得不饱和二醇AD5和AD6。经不饱和中间体AD7和AD8将AD5和AD6转化为δ-5，6-异吲哚1和2。在此氢化物还原反应中，合适的还原剂包括氢化铝锂和氢化二乙基铝钠。将不饱和中间体AD5、AD6、AD7和AD8转化为最终产物1和2的方法与饱和化合物的制备方法相同。用强碱试剂(如叔丁醇钾)将δ-5，6异吲哚1和2异构化制得δ-4，5异吲哚1和2。流程图ADAE：非对映体4的合成

流程图AE中的非对映体4可由通常可得到的起始原料包括2、3或4位Rb取代的反式-1-苯基-1，3-丁二烯和马来酰亚胺制得。当然，在流程图AE中可使用具有1-吡啶基或1-噻吩基而不是1-苯基的等效反式-丁-1，3-二烯作为起始原料AE1制得在所需的八氢或六氢-1H-异吲哚的4位上具有其它芳基部分的化合物。在此使用带有苯基的反式-丁-1，3-二烯进行描述仅是为了举例说明。参考流程图AE，在开始的反应步骤中，将反式-1-苯基-1，3-丁二烯AE1和马来酰亚胺AE2(一种亲二烯体)进行分子间狄尔斯-阿德耳反应制得酰亚胺AE3。可通过将二烯AE1和亲二烯体AE2加到有机溶剂中并任选加热或加入路易斯酸催化剂或对反应器加压来进行狄尔斯-阿德耳反应。合适的溶剂一般包括甲苯、二甲苯、二氯苯、乙醚、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、正己烷或苯。当然，如果进行加热，那么需高沸点溶剂。合适的高沸点有机溶剂在80-250℃的温度下沸腾。如果需要的话，反应也可用较低沸点溶剂在压力容器中进行。合适的路易斯酸催化剂包括氯化铝、氯化锡或氟化硼。该反应优选在室温至180℃温度下于常压下进行。接着将酰亚胺AE3依次氢化和进行氢化物还原制得非对映体产物4。氢化反应可用阮内镍或贵金属如钯、铂、铑或镍在加热或不加热下于常压至1000psi压力下进行。在R^a为硝基时，优选用钌进行氢化反应。氢化物还原反应可用还原剂在合适的溶剂(如THF)中进行。合适的还原剂包括氢化铝锂、氢化二乙基铝钠、甲硼烷-二甲硫和甲硼烷-THF。将双环化合物AE3进行氢化物还原反应制得δ-5，6异吲哚4或δ-5，6异吲哚和和δ-4，5异吲哚的混合物。在此氢化物还原反应中，合适的还原剂包括氢化铝锂和氢化二乙基铝钠。可用强碱试剂(如叔丁醇钾)将δ-5，6异吲哚异构化制得δ-4，5异吲哚。

流程图AE

正如上面所述，流程图AA-AD表示非对映体混合物的制备。在此假定本领域技术人员用色谱法、结晶法或其它方法能够分离非对映体。当然，很明显可在非对映体混合物制备后在反应流程当中进行分离，例如在流程图AD中在中间体AD3和AD4时进行非对映体的分离。

非对映体1-4中每一种均有两种对映体，上面所示的合成路线制得的是这些对映体的外消旋混合物。使用氮上的手性辅助剂可分离出单一对映体。该方法可用流程图AF来说明。使流程图AD的中间体AD7将手性α-苯乙胺AF1如(+)或(-)-α-甲基苯乙胺、(+)或(-)-α-甲基对氯苯乙胺或(+)或(-)-α-1-萘乙胺烷基化。该烷基化反应可在合适的溶剂中在高温或室温下用合适的碱(如碳酸钾、碳酸氢钠或二异丙基乙胺)来进行。合适的溶剂包括乙腈、醇类、DMF或二氯甲烷。该烷基化反应制得两种非对映体AF2和AF3，它们可用色谱法分离。用钯催化剂通过催化脱苄基反应脱去氮上的α-苯乙基手性辅助剂，得到NH化合物AF4和AF5。另外，可用氯甲酸酯试剂如ACE氯化物或VOC处理AF2和AF3以脱去手性辅助剂。通过烷基化或还原烷基化使R^c基团连在氮原子上。在烷基化时使用R^cZ试剂，其中Z为如上面流程图AD中所讨论的离去基团。该烷基化反应可在合适的溶剂中在高温或室温下用合适的碱(如碳酸钾、碳酸氢钠或二异丙基乙胺)来进行。合适的溶剂包括乙腈、醇类、DMF或二氯甲烷。在还原烷基化时，使AF4和AF5与羰基化合物和氢源反应。氢源可包括在高温下的氢气/钯或铂催化剂或NaBH₃CN或甲酸。当羰基化合物为甲醛时，R^c为甲基；当羰基化合物为乙醛时，R^c为乙基；当羰基化合物为苯甲醛时，R^c为苄基；以及当羰基化合物为丙酮时，R^c则为异丙基。流程图AF

如果在流程图AA至AE的操作中，在引入R^c的步骤中，同样使用手性辅助剂，可将制备的非对映体用同样的方法转化为所需的对映体。另外，用常规拆分方法使非对映体1-4与手性酸如(+)或(-)二甲苯甲酰酒石酸、(+)或(-)樟脑磺酸或(+)或(-)二甲苯基酒石酸反应。分离所得的非对映体混合物接着再转化为碱便制得所需的对映体。

如上所述，上述起始原料的制备是公知的。反式肉桂酰氯起始原料AA3、AB2和AC5以及噻吩基和吡啶基等效物可用两种缩合反应中任一种反应制备。在Knoevenagel缩合反应中，任意取代的芳基醛与丙二酸CH₂(COOH)₂在吡啶存在下反应制得反式-β-芳基丙烯酸。在Perkin缩合反应中，任意取代的芳基醛与乙酸根CH₃COO^-在乙酸酐存在下反应制得反式-β-芳基丙烯酸。通过将反式肉桂酸与卤化剂如亚硫酰氯、草酰氯或磷酰氯加热可制得反式肉桂酰氯。可用Wittig反应制得起始原料AD1和AE1，即2、3或4位R^b取代的或任意R^a取代的1-芳基-反式-丁-1，3-二烯。在Wittig反应中，任意取代的卤化烯丙基三苯基鏻与任意取代的芳基醛在碱存在下于合适的溶剂中在-50℃至室温下反应，有效的碱包括叔丁醇钾、正丁基锂和六甲基二硅氮化钠，可使用的溶剂为惰性溶剂，如THF。通过在室温至高温下将伯胺R^cNH₂加到马来酐中并通过简单加热至约150℃或加入缩合剂(如乙酐或亚硫酰氯)就地缩合所得产物可制得起始原料AE2。

如上所述，第二合成步骤的目的是用所需的R^a、R^b和R^c取代母体4-苯基(八氢或六氢)-1H-异吲哚。就R^c而言，所需的取代基可由适当取代的起始原料得到。具体地说，在流程图AA中，起始化合物AA1可被所需的R^c适当地取代。同样，在流程图AB、AC、AD和AE中，起始化合物AB1、AC4、AD9和AE2可分别被适当地取代。另外，不同的R^c可由苄基前体取代基得到。用钯催化剂通过催化脱苄基化反应脱去氮原子上的苄基得到NH化合物。另外，可通过用氯甲酸酯试剂(如ACE氯化物或VOC)处理来除去苄基。然后通过烷基化或还原烷基化使R^c基团连在氮原子上。在烷基化时，可使用R^cZ试剂，其中Z为如在上面流程图AD中所讨论的离去基团。该烷基化反应可在合适的溶剂中在高温或室温下用合适的碱(如碳酸钾、碳酸氢钠或二异丙基乙胺)来进行。合适的溶剂包括乙腈、醇类、DMF或二氯甲烷。在还原烷基化时，使NH化合物与羰基化合物和氢源反应。氢源可包括在高温下的氢气/钯或铂催化剂或NaBH₃CN或甲酸。当羰基化合物为甲醛时，R^c为甲基；当羰基化合物为乙醛时，R^c为乙基；当羰基化合物为苯甲醛时，R^c为苄基；以及当羰基化合物为丙酮时，R^c为异丙基。

就R^b而言，所需的取代基可由适当取代的起始原料得到。具体地说，在流程图AA中，起始化合物AA1可被所需的R^b适当地取代。在流程图AB、AC、AD和AE中，起始化合物AB5、AC1、AD1和AE1可被适当地取代。当然，很明显，就R^c和R^b而言，为得到这些所需的取代基，需要使用较为公知的反应剂的常规化学方法。

就R^a而言，由于取代基本身和它所连接的作用物有较大变化，因此必须进一步描述。反式肉桂酰氯即化合物AA3、AB2和AC5的吡啶基和噻吩基等效物，或者化合物AD1或AE1的1-吡啶基-反式-丁-1，3-二烯等效物或化合物AD1或AE1的1-噻吩基-反式-丁-1，3-二烯等效物被R^a2取代，这里的R^a2为卤素或C_1-4烷基。每一个R^a2取代基可被合成在噻吩基或吡啶基起始原料上并被携带在流程图AA、AB、AC、AD和AE的合成过程中。如上所述，这些起始原料的合成仅需合成R^a2取代的吡啶基或噻吩基醛并在Knoevenagel缩合、Perkin缩合或Wittig反应中使用该醛。反式肉桂酰氯即化合物AA3、AB2和AC5或反式-1-苯基-1，3-丁二烯即化合物AD1或AE1被R^a1取代，这里的R^a1为羟基、卤素、C_1-4烷基、取代的C_1-4烷基(其中取代基为C_1-4烷氧基、羟基或全卤代)、C_1-4烷氧基、取代的C_1-4烷氧基(其中取代基为全氟代)、C_1-4烷硫基、氰基、硝基、氨基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、苯基、苯硫基、C_1-4酰基氨基、羧基、C_1-4酰基和苯甲酰基。

大部分R^a1取代基可被简单地合成在反式肉桂酰氯或反式-1-苯基-1，3-丁二烯上，并被携带于流程图AA、AB、AC、AD或AE的合成过程中。如上所述，这些起始原料的合成仅需合成R^a1取代的苯甲醛并在Knoevenagel缩合、Perkin缩合或Wittig反应中使用该醛。接这种方法得到的R^a1取代基为卤素、C_1-4烷基、取代的C_1-4烷基(其中取代基为C_1-4烷氧基或全卤代)、C_1-4烷氧基、取代的C_1-4烷氧基(其中取代基为全氟代)、C_1-4烷硫基、硝基、二C_1-4烷基氨基、苯基、苯硫基、C_1-4酰基和苯甲酰基。就羟基或被羟基取代的C_1-4烷基而言，这些R^a1取代基可通过用甲基或苄基保护羟基然后用BBr₃在卤代烃溶剂中在低温下或用HBr或HI在水中在高温下脱去八氢或六氢-1H-异吲哚上的保护基而得到。就氰基而言，该R^a1取代基可通过使用Br作为八氢或六氢-1H-异吲哚上的前体取代基而得到。通过用氰化钠或氰化亚铜在惰性溶剂中在高温下经Pd(O)催化剂处理来用氰基取代溴前体取代基。就C_1-4烷基磺酰基而言，这些取代基可通过使用在乙酸中的过氧化氢、在水中的高锰酸钾、在卤代烃中的硝酸、高硼酸钠或间氯过苯甲酸氧化八氢或六氢-1H-异吲哚上的C_1-4烷硫基前体取代基而得到。就C_1-4烷基亚磺酰基而言，这些取代基可通过使用在水中的高碘酸钠或在卤代烃溶剂中的间氯过苯甲酸氧化八氢或六氢-1H-异吲哚上的C_1-4烷硫基前体取代基而得到。就氨基而言，该取代基可通过催化还原NO₂而得到，通过酰化氨基接着进行氢化物还原可得到烷基氨基。就C_1-4酰基氨基而言，这些取代基可通过用C_1-4羧酸或酸酐处理八氢或六氢-1H-异吲哚上的氨基前体取代基而得到。就羧基而言，该取代基可通过用多磷酸在高温下将八氢或六氢-1H-异吲哚上的氰基前体取代基水解为甲酰氨基或用氢氧化钠部分皂化，接着再用氢氧化钠水解而得到。

优选的R^a1选自羟基、溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正丙亚磺酰基、苯基、苯硫基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、羧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；

优选的R^a2选自溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。

优选的R^b选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

优选的R^c选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、烯丙基、苄基、环丙基甲基、环丙基和环己基。优选的上述式(I)化合物包括下式化合物及其立体异构体：其中R^a、R^b和R^c同时选自下述基团：R^a R^b R^c4′-F 5-Me Me，3′-甲氧基 H Me，3′-甲氧基 H H，3′-CF₃ H Me，3′-甲氧基 H 苄基，2′，3′-二甲氧基 H Me，3′，4′-二氯 H Me，3′-OH H Me，- H Me，4′-CF₃ H Me，3′-CF₃ H 正丁基，4′-NO₂ H Me，4′-NH₂ H Me，4′-NHCOCH₃ H Me，4-Cl H Me，2′-Cl H Me，2′，5′-二氯 H Me，4′-F H Me，4′-甲氧基 H Me，3′，4′-二甲氧基 H Me，4′-异丙基 H Me，4′CN H Me。

最优选的式I化合物为：

和

本发明化合物作为止痛药的活性可用下面描述的小鼠溴化乙酰胆碱诱导的收缩测定来证明：

小鼠溴化乙酰胆碱诱导的腹部收缩测定

用Collier等人在Brit.J.Pharmacol.Chem.Ther.，32：295-310，1968所述的小鼠溴化乙酰胆碱诱导的腹部收缩测定并做少许改进来评定式(I)化合物的止痛药效。口服(p.o.)试验药物或合适的载体，30分钟后给动物腹膜内(i.p.)注射5.5mg/kg溴化乙酰胆碱(Matheson，Coleman&Bell，East Rutherford，NJ)。然后将小鼠三只一组放入玻璃钟罩中，在10分钟观察期间观察所发生的腹部收缩反应(定义为沿腹壁经尾侧的收缩和伸长波动，伴随躯干的扭转以及随后后肢的伸展)。该反应对感受伤害刺激的抑制百分数(等于％止痛)计算如下：％反应抑制即％止痛等于对照动物反应数与药物处理的动物反应数之差乘以100除以对照动物反应数。

用于对照和在各药物处理组中的动物至少为15只。用至少三种剂量测定各剂量反应曲线和ED₅₀(产生50％止痛时的剂量)。通过计算机辅助统计分析确定ED₅₀值及其95％置信范围。

表I

小鼠溴化乙酰胆碱诱导的腹部收缩测定

化合物号％抑制 ED₅₀

Cp-1 30-40％@30mpk/po

Cp-2 47.6mpk/po

Cp-3 22.1mpk/po

Cp-4 60％@30mpk/po

Cp-5 5.5mpk/po

Cp-6 13.3％@30mpk/po

Cp-7 7.46mpk/po

Cp-8 78.8％@30mpk/po

Cp-9 3.8mpk/po

Cp-10 30mpk/sc

Cp-11 3mpk/po

Cp-12 6.26mpk/po

Cp-13 8.35mpk/po

Cp-14 2.8mpk/po

Cp-15 7.0mpk/po

Cp-16 4.6mpk/po

Cp-17 33％@3mpk/po

Cp-18 66.7％@30mpk/po

Cp-19 5.3mpk/po

Cp-20 5.4mpk/po

Cp-21 100％@30mpk/po

Cp-22 13.3％@30mpk/po

Cp-24 23.6mpk/po

Cp-24⁺ 21.6mpk/po

Cp-24^- 24.9mpk/po

Cp-25 67％@30mpk/po

Cp-28 0％@30mpk/po

Cp-31 20％@30mpk/po

Cp-32 1.36mpk/po

Cp-33 10.5mpk/po

Cp-34 100％@30mpk/po

Cp-35 9.63mpk/po

Cp-37 2.0mpk/po

Cp-38 9.88mpk/po

Cp-39 1.79mpk/po

Cp-40 100％@30mpk/po

Cp-41 2.5mpk/po

Cp-42 100％@30mpk/po

Cp-43 4.9mpk/po

Cp-44 9.15mpk/po

Cp-45 33％@30mpk/po

Cp-46 100％@30mpk/po

Cp-47 4.0mpk/po

Cp-48 3.8mpk/po

Cp-49 4.3mpk/po

Cp-50 4.07mpk/po

Cp-51 15.6mpk/po

Cp-52 12.1mpk/po

Cp-53 10.1mpk/po

基于上述结果，按类似于使用盐酸哌替啶的方法通过施用止痛有效剂量，本发明的式(I)化合物可用于治疗温血动物(如人)的轻微至中等严重程度的疼痛。尽管本发明的单个化合物的活性随所治疗的疼痛而变化这一点是显而易见的，但对于平均体重(70kg)的人，剂量范围为约10-3000mg，特别是约25-1000mg或约100-500mg活性成分，每天服用1-4次。本发明的药物组合物包括上面定义的式(I)化合物，特别是与可药用载体混合。

为了制备本发明的药物组合物，可按照常规药物配合方法，将作为活性成分的一种或多种本发明的式(I)化合物或其盐与药物载体充分混合，根据给药方式(例如口服或肠胃外如肌内给药)所需的剂型可采用各种形式的载体。在制备口服剂型组合物时，可使用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂如粉剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊剂易于给药，因此它们代表最为有利的口服单位剂型，在这种情况下很明显要使用固体药物载体。如果需要的话，可用常规方法将片剂包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药，载体一般包括无菌水，也可包括其它成分，例如用于辅助溶解的成分或用于防腐的成分。也可制备可注射悬浮液，在这种情况下可使用合适的液体载体、悬浮剂等。对于每单位剂型如片剂、胶囊剂、粉剂、注射液、茶匙剂等，本文的药物组合物含有必须能释放出上面所述有效剂量的量的活性成分。

上面涉及的可药用盐一般为母体环的氮原子和/或取代基上可能存在的氮原子被无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机酸或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸或糖酸。

下列实施例说明本发明：

方法A

将甲碘化吡啶鎓(22g，0.1mol)加到氢化铝锂(5.6g，0.15mol)和四氢呋喃(400ml)的悬浮液中。将该混合物加热回流16小时，并冷却至室温。依次分批将水(5.6ml)、3N NaOH(16.8ml)和水(5.6ml)加到冷却的混合物中。滤出沉淀并用THF洗涤。将含有化合物A的滤液溶于THF(1L)中，无需进一步纯化即使用(M.Fereles等人，Coll.Czech Chem Comm，1973，38，615-619)。

将间三氟甲基肉桂酰氯(16.4g，69mmol)加到搅拌下的3N NaOH(50ml，150mmol)、冰/水(10ml)和N-甲基-N-(2，4-戊二烯-1-基)胺/THF(约50mmol)的溶液中，并将该混合物搅拌15分钟。然后将乙醚加到所得混合物中，除去水层。依次分批用二甲氨基丙胺水溶液、稀盐酸和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用丙酮/己烷(15/85)洗脱，得到油状化合物B，放置时结晶。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.9-7.4(m，4H)，6.9-6.7(m，2H)，6.3(t，1H)，5.5-5.2(m，3H)，4.4-4.3(ddd，2H)，3.2-3.1(ds，3H).

将酰胺B(4.6g，15.57mmol)的甲苯溶液加热回流16小时并真空浓缩。所得混合物用柱色谱法分离(Waters Prep 500：丙酮/己烷20/80作为洗脱剂)，用己烷重结晶所分离出的组分得到非对映体C和D。化合物C¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.5-7.4(m，4H)，5.9(d，1H)，5.65(m，1H)，3.3(m，1H)，3.2(m，1H)，2.8(s，3H)，2.9-2.75(m，1H)，2.6(m，2H)，2.2(m，1H).元素分析：计算值：C₁₆H₁₆F₃NO：C，65.07；H，5.46；N，4.74

实测值： C，65.23；H，5.32；N，4.67化合物D¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.55(s，1H)，7.5-7.3(m，3H)，6.0(m，1H)，5.65(d，1H)，3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.07(d，1H)，2.87(s，3H)，2.77(s，2H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H).元素分析：计算值：C₁₆H₁₆F₃NO：C，65.07；H，5.46；N，4.74

实测值： C，65.05；H，5.31；N，4.65.

将10％ Pd/C(45mg)加到化合物C(0.45g，l.5mmol)的EtOH(20ml)溶液中，用H₂(35psi)对所得混合物加压16小时。过滤混合物并真空浓缩得到油状化合物E，无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.5-7.4(m，4H)，6.0(m，1H)，3.25(m，1H)，3.1(t，1H)，2.75(s，3H)，2.8-2.7(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0(m，4H)，1.5-1.3(m，4H).元素分析：计算值：C₁₆H₁₈F₃NO：C，64.63；H，6.10；N，4.71

实测值： C，64.26；H，6.02；N，4.67

实施例13aα，4α，7aβ-八氢-2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-异吲哚一富马酸盐

将1M甲硼烷/THF配合物(4ml，4mmol)加到化合物E(0.4g，1.3mmol)的THF(5ml)溶液中。在氩气氛下将该混合物加热回流16小时并冷却至室温。加入水(25ml)，真空除去有机溶剂。加入丙酸(3ml)，将所得混合物在蒸汽浴中加热4小时。倾入NaOH水溶液中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(K₂CO₃)，真空浓缩并与富马酸(0.15g)合并。接着将该混合物溶于热异丙醇中，加入乙醚，从溶液中分离出所得沉淀，得到固体标题化合物，mp 152-154℃。¹H NMR(DMSO d₆，300MHz)：δ7.6(m，4H)，6.47(s，2H)，3.34(m，1H)，2.9-2.65(m，4H)，2.64(s，3H)，2.1(m，1H)，1.95-1.75(m，4H)，1.5(m，.2H)，1.2(m，1H)元素分析：计算值：C₁₆H₂₀F₃N·C₄H₄O₄：C，60.14；H，6.06；N，3.51

实测值： C，60.09；H，6.04；N，3.43

方法B

将10％ Pd/C(0.24g)加到化合物D(2.40g，8.07mmol)的EtOH(50ml)溶液中，用H₂(50psi)对所得混合物加压1小时。过滤混合物并真空浓缩，得到油状化合物F，放置时结晶。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.5(s，1H)，7.45(m，3H)，3.45(m，1H)，3.3(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.9(bs，3H)，1.9-1.63(m，3H)，1.4(m，3H).元素分析：计算值：C₁₆H₁₈F₃NO：C，64.63；H，6.10；N，4.71

实测值： C，64.91；H，6.02；N，4.66

实施例2

3aα，4α，7aα-八氢-2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-异吲哚一富马酸盐

将1M甲硼烷/THF配合物(21ml，21mmol)加到化合物F(2.1g，7.1mmol)的THF(20ml)溶液中，在氩气氛下将该混合物加热回流16小时并冷却至室温。加入一份水(1.4ml)，真空除去有机溶剂。加入丙酸(5.6ml)，将所得混合物在蒸汽浴中加热3小时，倾入稀NaOH水溶液中，用乙醚萃取。用稀盐酸洗涤有机层，用NaOH碱化所得水层，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(K₂CO₃)，真空浓缩并与富马酸(0.51g)合并。接着将该混合物溶于异丙醇中，从溶液中分离出所得沉淀，得到固体标题化合物：mp 152-154℃。¹H NMR(DMSO d₆，300MHz)：δ7.65-7.5(m，4H)，6.5(s，2H)，3.37(t，1H)，3.05(t，1H)，2.9-2.7(m，3H)，2.63(s，3H)，2.4(m，4H)，1.5(m，1H)，1.72-1.43(m，6H).元素分析：计算值：C₁₆H₂₀F₃N·C4H4O4：C，60.14；H，6.06；N，3.51

实测值： C，60.25；H，5.98；N，3.42

方法C

下面的一般方法用于合成表1中所列的化合物。

将适当取代的肉桂酰氯衍生物(10.0mmol)加到搅拌下的3NNaOH(21.74mmol)、冰/水(1.4ml)和N-甲基-N-(2，4-戊二烯-1-基)胺/THF(大约7.25mmol)的溶液中，并将该混合物搅拌15-30分钟。然后将适当的有机溶剂(如乙醚)加到所得的混合物中，除去水层。依次分批用N，N-二烷基氨基烷基胺溶液如二甲氨基丙胺溶液、酸性溶液如盐酸和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。用常规方法(包括柱色谱法和重结晶法)纯化残余物，得到偶合的酰胺衍生物AA4。将酰胺衍生物AA4(10.0mmol)在合适有机溶剂(如甲苯)中的溶液加热回流16-36小时并真空浓缩。用任何常规方法(包括柱色谱法和重结晶法)纯化所得的残余物，得到环化衍生物AA5和AA6。将催化量的10％ Pd/C加到适当取代的衍生物AA6(10.0mmol)在合适溶剂如EtOH(132ml)中的溶液中，用H₂(大约35psi)对所得混合物加压16小时，过滤混合物并真空浓缩，得到饱和衍生物，无需进一步纯化即可使用。

将1M甲硼烷/THF配合物(29.0mmol)加到饱和衍生物(10.0mmol)的THF(28ml)溶液中，在氩气氛下将该混合物加热回流16小时并冷却。加入一份水(1.97ml)，真空除去有机溶剂。加入丙酸(7.88ml)，将所得混合物在蒸汽浴中加热3小时，倾入NaOH水溶液中，用合适的有机溶剂如乙醚萃取。用盐酸水溶液洗涤有机层，用NaOH碱化所得的水层，并用合适的有机溶剂萃取。将合并的有机萃取液干燥并真空浓缩，然后将残余物溶于合适的溶剂中，用合适的有机酸或无机酸处理并将混合物结晶，得到所需的衍生物3。

表1

Cp-n (R^a)n R^c mp℃ C H N 经验式 MS(MH±)Cp-1 3-OMe Me 111-3 66.30 7.43 3.81 C₁₆H₂₃NO·C₄H₄O₄ 246Cp-8 2，3-di-OMe Me 154-6 62.24 7.55 3.78 C₁₇H₂₅NO₂·C₂H₂O₄ 276Cp-9 3，4-di-Cl Me 176-8 57.46 5.95 3.45 C₁₆H₂₃NO·C₄H₄O₄· 285

1/8 C₂H₈O

方法D

在氩气氛下将溴化烯丙基三苯基鏻(300g，0.78mol)分批加到冷却的双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0mol/THF：776ml，0.78mol)和THF(1L)的溶液中。再将所得混合物搅拌30分钟，在1.5小时内将3-甲氧基苯甲醛(97g，0.71mol)的THF溶液加到混合物中。将反应混合物搅拌2小时，并倾入冰/水中。除去有机层，所得水层用数份乙醚洗涤。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物溶于叔丁基甲基醚中，过滤除去所得的沉淀(氧化三苯膦)。用同样方法处理滤液几次直至除去大部分氧化三苯膦。所得残余物通过用己烷/丙酮(10/1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到油状的二烯G。

在氩气氛下将在Morton烧瓶中的二烯G(50g，0.31mol)、N-甲基马来酰亚胺(35g，0.31mol)和水(500ml)的悬浮液搅拌16小时，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过用己烷/丙酮(5/1)作为洗脱剂的柱色谱法纯化，得到油状偶合产物H：MS271。

将偶合的产物H(17.0g，62.7mmol)、10％ Pd/C(1.7g)和乙酸乙酯(200ml)的悬浮液放入Parr瓶中，用H₂加压3小时。滤出催化剂，将滤液真空浓缩得到油状饱和产物I。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.5(t，1H)，6.9-6.8(m，3H)，3.8(s，3H)，3.3(m，1H)，3.1-3.0(m，2H)，2.9(s，3H)，2.15(m，1H)，1.95(m，1H)，1.8-1.5(m，4H).

实施例33aα，4β，7aα-八氢-1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-异吲哚一草酸盐0.2水合物

将1M甲硼烷/THF(180ml，0.18mol)滴加到饱和产物I(8g，29mmol)的THF(85ml)溶液中，并将反应混合物加热回流16小时。加入丙酸(561ml，7.52mol)，再将所得混合物加热回流3小时。将所得混合物冷却至室温，用NaOH碱化，并用几份乙醚萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，接着用盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)并真空浓缩。在回流下用另一份丙酸(300ml，4mol)处理残余物8小时，接着进行上述常规处理。所得残余物通过用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(90/10/1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到油状的标题化合物的游离碱。用草酸处理该碱接着用异丙醇重结晶，得到固体标题化合物：mp 121-124℃。元素分析：计算值：C₁₆H₂₃NO·C₂H₂O₄·0.2H₂O：C，63.77；H，7.55；N，4.31

实测值： C，63.84；H，7.57；N，4.12

实施例43aα，4α，7aβ-八氢-2-甲基-4-(3-羟基苯基)-1H-异吲哚半富马酸盐

将3aα，4α，7aβ-八氢-2-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-异吲哚(2.0g，8.1mmol)和48％HBr(40ml)的混合物加热回流4小时并真空浓缩。用乙醚洗涤残余物，将其溶于异丙醇中，用足量的乙醚处理使澄清的溶液变混浊，然后在冷藏箱中放置16小时，将所得悬浮液真空浓缩并在NaHCO₃水溶液和二氯甲烷之间分配。真空浓缩有机层，所得残余物用富马酸、异丙醇和乙醚处理。从混合物中分离出标题化合物，为褐色固体：mp 224℃分解。

精确的质谱：计算值：231.16231

实测值：231.1664

方法E

将顺式二烯G(17.4g，0.11mol)、富马腈(8.3g，0.11mol)、氢醌(0.1g)和甲苯的混合物在密封的装置中在125℃下加热16小时并真空浓缩。残余物用己烷/乙酸乙酯重结晶，将第一批晶体用同样的溶剂混合物重结晶，得到固体化合物K：mp 133-135℃。真空浓缩第一批母液，通过结合使用球管对球管(bulb to bulb)蒸馏(100℃和0.001mmHg)和用乙酸乙酯/己烷连续重结晶纯化，得到固体化合物J：mp 96-99℃。化合物J：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.37-7.27(m，1H)，6.95-6.85(m，3H)，6.0(m，1H)，6.1(m，1H)，3.85(s，3H)，3.4(t，1H)，3.3(q，1H)，2.9-2.8(m，1H)，2.65(m，1H).化合物K：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.3(m，1H)，6.85(m，3H)，5.9(m，1H)，5.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.2(m，1H)，2.9(t，1H)，2.7-2.65(t，1H)，2.65(m，1H).

将化合物K(20.0g，0.08mol)、10％ Pd/C(2.0g)和乙酸乙酯(200ml)的混合物放入Parr瓶中，并用H₂加压4小时。滤出催化剂，真空浓缩母液。残余物通过结合使用几种方法纯化，包括用甲基环己烷/乙酸乙酯重结晶和用己烷/丙酮(5/1)作为洗脱剂的柱色谱法，得到固体饱和化合物L：mp 80-82℃。元素分析：计算值：C₁₅H₁₆N₂O：C，74.97；H，6.71；N，11.66

实测值： C，75.16；H，6.60；N，11.42

将饱和的化合物L(5.0g，20.8mmol)、水(20ml)、85％H₃PO₄和甘醇二甲醚(5ml)的混合物加热回流50小时，并在室温下搅拌72小时。将所得混合物倾入冰/水中，用乙醚/THF萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物用甲基环己烷/乙酸乙酯(96/2)重结晶纯化，得到固体饱和二酸M：mp 194-196℃。元素分析：计算值：C₁₅H₁₈O₅：C，64.74；H，6.52

实测值： C，64.61；H，6.58

将1.0M甲硼烷/THF(231ml，0.231mol)滴加到二酸M(12.4g，44.6mmol)的THF(80ml)溶液中，然后将所得混合物在室温、氩气氛下搅拌16小时。将水(170ml)加到反应混合物中，接着用乙醚洗涤几次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物溶于THF(120ml)中，加入另一份1.0M甲硼烷/THF(115ml，0.115mol)，将反应混合物在室温下再搅拌16小时，按上述方法处理所得的混合物，用甲基环己烷/乙酸乙酯重结晶，得到固体二醇中间体N：mp 97-98℃。元素分析：计算值：C₁₆H₂₃NO·C₂H₂O₄·0.2H₂O：C，71.97；H，8.86

实测值： C，71.94；H，8.89

实施例53aα，4α，7aβ-八氢-2-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-异吲哚一富马酸盐0.1水合物

在0℃下将甲磺酰氯(6.1ml，0.08mol)的二氯甲烷(6ml)溶液滴加到二醇中间体N(5g，0.02mol)和三乙胺(13ml，0.1mol)的二氯甲烷溶液中，并搅拌2.5小时。将反应混合物倾入NaHCO₃水溶液中，用盐水萃取有机层，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将所得残余物和KI(7.3g，0.44mol)溶于DMF(60ml)中，加热至60℃并维持2小时，冷却至室温，然后转入压力瓶中。将一甲胺(g)鼓泡通入容器中，历时5分钟，将所得混合物在60℃下加热16小时。将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)并真空浓缩。将残余物溶于乙醚/异丙醇中，过滤除去沉淀。真空浓缩滤液，并通过色谱法纯化(Waters Prep 500：硅胶，二氯甲烷/甲醇(90/10)至二氯甲烷/甲醇∶氢氧化铵(90/9.5/0.5))，用富马酸和异丙醇/EtOH结晶，得到固体标题化合物：mp 182-189℃。元素分析：计算值：C₁₆H₂₃NO·C₄H₄O₄·0.1H₂O：C，66.13；H，7.55；N，3.86实测值： C，65.98；H，7.66；N，3.81

方法F

将1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-丁二烯(10g，0.05mol)、富马酸二甲酯(7.2g，0.05mol)和乙二醇的混合物在60℃下加热16小时，然后将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。通过用甲基环己烷/乙酸乙酯结晶纯化残余物(除去未反应的富马酸二甲酯)，将母液进行球管对球管蒸馏(0.001mmHg和150-160℃)并用己烷作为洗脱剂进行硅胶柱色谱法纯化，得到油状的所需的二酯非对映体中间体O。

将二酯非对映体O(41.05g，0.12mol)、乙酸乙酯(400ml)和10％ Pd/C(4.2g)的混合物放入Parr摇动器中，用H₂加压2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到油状饱和的二酯非对映体中间体P。元素分析：计算值：C₁₇H₁₉F₃O₄：C，59.30；H，5.56实测值： C，50.06；H，5.60

在氩气氛下将二酯非对映体衍生物P(40.1g，0.116mol)的乙醚(300ml)溶液滴加到冷却的LAH(22.15g，0.58mol)和乙醚(300ml)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。滴加水(22ml)，然后滴加3N NaOH(66ml)，接着再滴加水(22ml)，并将反应混合物搅拌20分钟。滤出所得的固体沉淀，依次分批用乙醚和二氯甲烷洗涤滤液。真空浓缩合并的有机萃取液，将其溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物用甲基环己烷/乙酸乙酯重结晶，得到固体化合物R，母液通过柱色谱法纯化(Water′s Prep 500：二氯甲烷/MeOH(20/1))，得到分离的油状非对映体Q和R。化合物Q：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.5-7.3(m，4H)，3.8-3.45(m，4H)，3.4-3.0(m，2H)，2.6-2.45(m，1H)，1.95-1.7(m，3H)，1.65-1.35(m，2H)，1.3-1.15(m，1H).元素分析：计算值：C₁₅H₁₉F₃O₂：C，62.49；H，6.64实测值： C，62.25；H，6.70；化合物R：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.45-7.3(m.4H)，3.65(d，2H)，3.45(t，1H)，3.05(m，1H)，2.95-1.7(dd，1H)，2.1(m，1H)，1.9(m，1H)，1.85-1.65(m，3H)，1.62-1.4(m，3H).

实施例6

3aα，4β，7aβ-八氢-2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-异吲哚一富马酸盐

在0℃下将甲磺酰氯(3.24ml，0.04mol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到二醇中间体R(3g，0.01mol)和三乙胺(7.2ml，0.05mol)的二氯甲烷溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倾入NaHCO₃水溶液中，所得的有机层用盐水萃取，干燥(Na2SO₄)并真空浓缩。将残余物和KI(3.84g，0.022mol)溶于DMF(45ml)中，加热至55℃并维持2小时，冷却至室温，并转入压力瓶中。将一甲胺(g)鼓泡通过容器中，将所得混合物在60℃下加热16小时。将混合物倾入水中，用乙醚萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)并真空浓缩。将残余物真空浓缩，用富马酸处理并用异丙醇结晶，得到固体标题化合物：mp 178-180℃。元素分析：计算值：C₁₆H₂₀NF₃·C₄H₄O₄：C，60.14；H，6.06；N，3.51实测值： C，60.35；H+，6.18；N，3.41

下面的一般方法用于合成表2中所列的化合物。

方法G

在0℃下将甲磺酰氯(0.04mol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到适当取代的二醇非对映体AD5或AD6(0.01mol)和三乙胺(0.05mol)的二氯甲烷溶液中，并在0℃下将反应混合物搅拌1-3小时。将反应混合物倾入NaHCO₃水溶液中，所得有机层用盐水萃取，干燥(Na₂SO₄或MgSO₄)并真空浓缩。将残余物和KI(0.022mol)溶于DMF(45-65ml)中，加热至55℃并维持2小时，冷却至室温，然后转移到反应容器中。加入适当取代的伯胺(0.010-0.10mol)，将所得混合物在50-70℃下加热2-16小时。然后将混合物倾入水中，用合适的有机溶剂如乙醚萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄或MgSO₄)并真空浓缩。将残余物真空浓缩，用任何合适的无机酸或有机酸处理，并用任何合适的溶剂重结晶，得到所需化合物。

表2Cp-n (R^a)_n R^c mp℃ C H N 经验式 MS(MH±)Cp-7 3-CF₃ CH₃ 152-54 60.09 6.04 3.43 C₁₆H₂₀F₃N·C₄H₄O₄ 284Cp-6 3-OMe Bzl 180-81 70.96 7.17 3.19 C₂₂H₂₇NO·C₄H₄O₄ 321用方法G制得表3化合物：

表3

Cp-n (R^a)_n R^c mp℃ C H N 经验式 MS(MH±)Cp-29 3-OMe Bzl 180est. - - - C₂₂H₂₇NO·C₄H₄O₄ -

实施例7

3aα，4α，7aβ-八氢-4-(3-甲氧基苯基)-1H-异吲哚一草酸盐

将ACE-Cl(0.85ml，0.018mmol)滴加到冷却的3aα，4α，7aβ-八氢-4-(3-甲氧基苯基)-2-苯甲基-1H-异吲哚(1.9g，0.006mol)的1，2-二氯乙烷(25ml)溶液中，然后将所得反应混合物加热回流2小时，并在室温下放置16小时。加入ACE-Cl(0.8ml)和三乙胺(0.8ml，0.006mmol)，将所得反应混合物再加热回流2小时，并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，加热回流3小时并真空浓缩。将产物通过用二氯甲烷/MeOH/NH₄OH(80/20/1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化。将所得产物溶于2-PrOH中，加入乙醚/HCl。滤出所得固体(Et₃N-HCl)。浓缩滤液，通过在Et₂O和3N NaOH之间分配将其转化为游离碱。用草酸的EtOH溶液处理游离碱。从该混合物中结晶出所需的盐，为灰白色固体：mp 143-145℃。元素分析：计算值：C₁₅H₂₁NO·C₂H₂O₄：C，63.54；H，7.21；N，4.36

实测值： C，63.21；H，7.12；N，4.30

方法H

将肉桂酰氯(47g，0.28mol)的二氯甲烷(100ml)溶液迅速加到搅拌下的甲氨基乙醇(24.7ml，30mmol)、二氯甲烷(320ml)、3N NaOH(180ml，0.54mol)和冰/水(70ml)的混合物中。然后将所得混合物搅拌1小时，除去水层。有机层依次分批用稀盐酸和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物用叔丁基甲基醚重结晶，得到固体化合物S。元素分析：计算值：C₁₂H₁₅NO₂：C，70.22；H，7.37；N，6.82

实测值： C，70.21；H，7.42；N，6.88

在-50至-60℃、氩气氛下在5分钟内将DMSO(18ml，0.26mol)的二氯甲烷(80ml)溶液加到搅拌下的草酰氯(12.6ml，0.13mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。在加入化合物S(27.02g，0.13mol)的二氯甲烷(150ml)溶液、接着搅拌25分钟、然后加入三乙胺(91ml，0.66mol)期间，反应温度保持在-50至-60℃。将反应混合物温热至室温，加入水(150ml)。分离所得的有机层，依次分批用稀盐酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤；干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得到油状化合物T。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ9.7(s，1H)，7.8-7.2(d，1H)，7.6-7.45(m，2H)，7.45-7.3(m，3H)，6.97-6.92(d，1H)，4.3(s，2H)，3.25(s，3H).

在氩气氛下在45分钟内将溴化烯丙基三苯基鏻(88.1g，0.23mol)分批加到冷却的双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1M/THF：230ml，0.23mol)和THF(290ml)的溶液中。将混合物搅拌30分钟，在1小时内滴加入化合物T(42.8g，0.21mol)的THF(120ml)溶液。将所得混合物倾入冰中，用数份乙醚萃取。合并的有机萃取液依次分批用水和盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过用叔丁基甲基醚结晶以及用己烷/丙酮(3/1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到化合物U。

将酰胺U(6.85g，30.12mmol)的甲苯(250ml)溶液加热回流16小时并真空浓缩。所得混合物通过柱色谱法纯化(Waters Prep500：丙酮/己烷(1/3)洗脱)，接着用己烷将所分离出的组分重结晶，得到非对映体V和W。化合物V：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.3-7.2(m，5H)，7.45-7.3(m，3H)，5.9(m，1H)，5.85(m，1H)，3.5(m，1H)，3.1(m，2H)，2.9-2.7(m，1H)，2.8(s，3H)，2.65-2.45(m.2H)，2.3-2.15(m，1H).化合物W：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.4-7.15(m，5H)，5.95(m，1H)，5.65(m，1H)，3.55(m，2H)，3.05(d，1H)，2.9(s，3H)，2.75(bs，1H)，2.5-2.4(m，1H)，2.3-2.15(m，2H).

基本上按方法B所述方法，用化合物V或W代替化合物F制备化合物X和Y，得到相应的饱和产物。化合物X：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.35.7.25(m，3H)，7.22-7.1(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，3.10-3.0(m，1H)，2.9(s，3H)，2.7(m，2H)，1.85-1.6(m，3H)，1.45-1.3(m，3H).化合物Y：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.35.7.1(m，5H)，3.3-3.2(m，1H)，3.1-3.02(t，1H)，2.9-2.85(d，1H)，2.75(s，3H)，2.7-2.55(m，1H)，2.05-1.9(m，3H)，1.5-1.1(m，4H).

实施例83aα，4α，7aβ-八氢-2-甲基-4-苯基-1H-异吲哚一富马酸盐

基本上按实施例1所述的方法，用化合物X代替化合物E制备标题化合物：mp 144-146℃。元素分析：计算值：C₁₅H₂₁N·C₄H₄O₄：C，68.86；H，7.60；N，4.23

实测值： C，68.59；H，7.56；N，4.22

实施例93aα，4α，7aα-八氢-2-甲基-4-苯基-1H-异吲哚一富马酸盐

基本上按实施例1所述的方法，用化合物Y代替化合物E制备标题化合物：mp 166-167℃。元素分析：计算值：C₁₅H₂₁N·C₄H₄O₄：C，68.86；H，7.60；N，4.23

实测值： C，68.62；H，7.59；N，4.19

方法I

将己二烯醛(2.6g，27mmol)加到搅拌下的甲胺(4.23g，0.136mol)和甲胺盐酸盐(9.18g，0.136mol)的甲醇(75ml)溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，接着加入氰基硼氢化钠(2.06g，32.6mmol)并再搅拌1小时。加入乙酸调节反应混合物的pH至7，并将混合物再搅拌4小时。用HCl酸化所得的混合物，搅拌30分钟，用NaOH碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(K₂CO₃)并真空浓缩，得到油状的化合物Z。

将4-氟肉桂酰氯(3.7g，15.0mmol)加到化合物Z(1.7g，15.0mmol)、二氯甲烷(50ml)和3N NaOH(20ml)的混合物中，并将反应混合物搅拌1小时。分离有机层，用HCl洗涤，过滤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过用丙酮/己烷(15/85)作为洗脱剂的柱色谱法纯化，得到油状化合物ZZ。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.7(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.05(dd，2H)，6.85-6.7(dd，2H)，6.1(m，2H)，5.7(m，1H)，5.5(m，1H)，4.1(dd，2H)，3.0(d s，3H)，1.73(d，3H).

基本上按方法H所述的方法，用化合物ZZ作为酰胺衍生物代替化合物U制备化合物YY和XX。化合物XX：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.15(m，2H)，7.0(m，2H)，5.85(m，1H)，5.7(m，1H)，3.3(m，2H)，3.17(t，1H)，2.85(s，3H)，2.75(m，1H)，2.5(m，2H)，0.61(d，3H).

基本上按方法H所述的方法，用化合物XX或YY代替化合物V或W制备化合物VV和WW。化合物VV：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.1(m，2H)，6.95(m，2H)，3.35(t，1H)，2.85(s，3H)，2.65(m，1H)，2.5(m，1H)，2.1(t，1H)，1.8(m，3H)，1.6(m，3H)，0.61(d，3H).化合物WW：元素分析：计算值：C₁₆H₁₆NFO：C，73.53；H，7.71；N，5.36

实测值： C，73.55；H，7.66；N，5.36

实施例10

2，5α-二甲基-4α-(4-氟苯基)-3aα，7aβ-八氢-1H-异吲哚一富马酸盐

基本上按实施例2所述的方法，用化合物WW代替化合物F制备标题化合物：mp 193-195℃。元素分析：计算值：C₁₆H₂₂FN·C₄H₄O₄：C，66.10；H，7.21；N，3.85

实测值： C，65.75；H，7.12；N，3.95

实施例11

2，5β-二甲基-4α-(4-氟苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚一富马酸盐

在氩气氛下将化合物VV(0.78g，3.0mmol)的THF(10ml)的溶液滴加到LAH(0.34g，9.0mmol)和THF(5ml)的悬浮液中。将反应混合物加热回流4小时，并冷却至室温。向搅拌下的反应混合物中滴加水(0.34ml)，接着滴加3N NaOH(1.0ml)，然后再滴加水(0.34ml)。滤出所得的固体沉淀，真空浓缩母液。残余物用富马酸的异丙醇溶液处理，得到固体标题化合物：mp 199-203℃。元素分析：计算值：C₁₆H₂₂FN·C₄H₄O₄：C，66.10；H，7.21；N，3.85

实测值： C，66.29；H，7.19；N，3.72

实施例12

2，5α-二甲基-4α-(4-氟苯基)-2，3，3aα-4，5，7aβ-六氢-1H-异吲哚一富马酸盐

在氩气氛下将化合物XX(2.8g，10.8mmol)的THF(25ml)溶液滴加到LAH(1.23g，32mmol)和THF(25ml)的悬浮液中。然后将反应混合物在回流下搅拌4小时，冷却至室温。向搅拌下的反应混合物中滴加水(1.23ml)，接着滴加3N NaOH(3.75ml)，然后再滴加水(1.23ml)。滤出所得的固体沉淀，真空浓缩母液。残余物用富马酸的异丙醇溶液处理，得到固体标题化合物：mp 187-188℃。元素分析：计算值：C₁₆H₂₀FN·C₄H₄O₄：C，66.47；H，6.69；N，3.88

实测值： C，66.56；H，6.71；N，3.75

方法J

将反式，反式-1，4-二苯基-1，3-丁二烯(10.3g，50.0mmol)、N-甲基马来酰亚胺(6.6g，60mmol)和二甲苯(150ml)在氮气氛、130℃下加热15小时。将混合物冷却，分离出所得的沉淀化合物UU，无需进一步纯化即可使用。

将10％ Pd/C(1g)加到化合物UU(9.94g，31.0mmol)的乙酸乙酯(125ml)溶液中，用H₂(19.75psi)将混合物加压40分钟，然后在室温下放置16小时。加入另一份10％ Pd/C(1g)，将所得混合物加压(60psi)16小时。滤除催化剂并真空浓缩滤液，得到固体化合物TT，无需进一步纯化即可使用。

实施例134β，7β-二苯基-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚0.8富马酸盐

将化合物TT(8g，25mmol)的无水THF(100ml)溶液滴加到LAH(4.98g，131mmol)和THF(80ml)的悬浮液中。在氮气氛下将搅拌下的混合物加热回流4小时，并冷却至室温。滴加水(5.0ml)，接着滴加3N NaOH(5.0ml)，然后再滴加水(15ml)，并将反应混合物搅拌1.5小时。滤出所得的固体沉淀，滤液连续用数份THF洗涤，干燥(K₂CO₃)并真空浓缩。残余物通过5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到固体的标题化合物的游离碱。将该固体溶于异丙醇中，用富马酸和MeOH处理，得到固体标题化合物：mp 208-13℃。元素分析：计算值：C₂₁H₂₅N·0.8C₄H₄O₄：C，75.52；H，7.76；N.3.64

实测值： C，75.64；H，7.40；N.3.64

方法K

在氩气氛下将溴化烯丙基三苯基鏻(452g，1.3mol)分批加到冷却的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0mol/THF 1.18L，1.18mol)和THF(1.5L)的溶液中。将所得的混合物在0℃下再搅拌35分钟，向混合物中滴加3-甲基苯甲醛(129g，1.75mol)的THF(100ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2.5小时，并倾入冰/水中。除去有机层，依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物在回流下溶于叔丁基甲基醚中，并冷却至0℃。过滤除去所得的沉淀(氧化三苯膦)，真空浓缩滤液。残余物通过用己烷/丙酮(10/1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到油状的二烯RR。元素分析：计算值：C₁₁H₁₀：C，91.61；H，8.39

实测值： C，91.46；H，8.40

将1-(3-甲基苯基)-1，3-丁二烯(137g，0.96mol)、富马酸二甲酯(151.7g，1.06mol)和乙二醇(685ml)的混合物在60℃下加热16小时。将反应混合物倾入水中，有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过用甲基环己烷/乙酸乙酯结晶(除去未反应的富马酸二甲酯)、将母液进行球管对球管蒸馏(0.001mmHg和90-140℃)、以及用己烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到油状的所需的二酯非对映中间体QQ。

将二酯非对映体QQ(78.0g，0.27mol)、乙酸乙酯(600ml)和10％ Pd/C(7.8g)的混合物放入Parr摇动器中，用H₂加压(60psi)2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，己烷∶丙酮1∶1)，得到油状的饱和二酯非对映中间体PP。元素分析：计算值：C₁₇H₂₂O₄：C，70.32；H，7.64

实测值： C，70.55；H，7.58

在氩气氛下在2.5小时内将二酯非对映衍生物PP(70.12g，0.24mol)的乙醚(600ml)溶液滴加到冷却的LAH(45.2g，1.19mol)和乙醚(600ml)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。滴加水(45ml)，接着滴加3N NaOH(135.0ml)，然后再滴加水(45ml)，将反应混合物搅拌1小时。滤出所得的固体沉淀，连续用数份THF洗涤滤液。合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物用Waters Prep 500 HPLC进行色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH梯度洗脱，接着用甲基环己烷/乙酸乙酯重结晶，得到分离的固体非对映体OO和NN。化合物OO：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.2-7.1(m，1H)，7.05-6.9(m，3H)，3.8-3.45(m，4H)，3.25(m，1H)，2.3(s，3H)，1.9-1.1(m，5H)化合物NN：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.3-6.95(m，4H)，3.8(m，2H)，3.55(m，2H)，2.95(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15(m，1H)，2.0(m，2H)，1.85-1.35(m，3H)元素分析：计算值：C₁₅H₂₂O₂：C，76.88；H，9.46

实测值： C，77.21；H，9.53

实施例14

3aα，7aβ-八氢-2-甲基-4α-(3-甲基苯基)-1H-异吲哚一富马酸盐

在0℃、氩气氛下将甲磺酰氯(2.5ml，32.3mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加到化合物OO(3.45g，14.7mmol)和三乙胺(4.5ml，32.3mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时，倾入NaHCO₃/冰中。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将残余物溶于EtOH(40ml)中，再放入Parr瓶中，将气体甲胺鼓泡通入溶液中2分钟。密封混合物并在80℃下加热16小时，然后真空浓缩。将所得的残余物在乙醚和3N NaOH之间分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)并真空浓缩。残余物用富马酸处理，用异丙醇和乙醚重结晶，得到固体标题化合物：mp 145-148℃。元素分析：计算值：C₁₆H₂₃N·C₄H₄O₄：C，69.54；H，7.88；N，4.05

实测值： C，69.84；H，7.89；N，4.03

实施例153aα，7aβ-八氢-2-甲基-4β-(3-甲基苯基)-1H-异吲哚一富马酸盐

在0℃、氩气氛下将甲磺酰氯(2.9ml，37.41mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液加到化合物NN(4.0g，17mmol)和三乙胺(5.2ml，37.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌2.5小时，倾入NaHCO₃/冰中。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将残余物溶于EtOH(40ml)中，再放入Parr瓶中，并将气体甲胺鼓泡通入溶液中。密封混合物并在80℃下加热16小时，然后真空浓缩。将所得的残余物在乙醚和3N NaOH之间分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)并真空浓缩。残余物通过组合方法包括柱色谱法、用富马酸处理和用异丙醇重结晶进行纯化，得到固体标题化合物：mp 158-160℃。元素分析：计算值：C₁₆H₂₃N·C₄H₄O₄：C，69.54；H，7.88；N，4.05

实测值： C，69.53；H，7.89；N，3.98

方法L

下面的一般方法用于合成表4和5所列的化合物。

将适当取代的丁二烯衍生物AD1(1.0mol：可购买得到，可用文献方法制备或基本上按方法K所述方法制备)、富马酸二甲酯(1.1mol)和乙二醇(720ml)的混合物在60℃下加热10-24小时。将反应混合物倾入水中，有机萃取液用水和盐水洗涤，用合适的干燥剂干燥并真空浓缩。残余物通过将用合适的溶剂结晶、真空蒸馏和柱色谱法结合在一起纯化，得到所需的二酯非对映中间体AD3和AD4。将二酯非对映体AD3和AD4(1.0mol)、乙酸乙酯(2.2L)和10％ Pd/C(28.86g)的混合物放入Parr摇动器中，用H₂加压(60psi)2-24小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，残余物用柱色谱法纯化，得到饱和二酯非对映中间体。

在氩气氛下在2.5-4.5小时内将饱和二酯非对映衍生物(1.0mol)在合适溶剂如乙醚(2.4L)中的溶液滴加到冷却的LAH(4.8mol)和乙醚(2.4L)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜，滴加水(180ml)，接着滴加3N NaOH(540ml)，然后再滴加水(180ml)，将反应混合物搅拌1-3小时。滤出所得的固体沉淀，连续用数份THF洗涤滤液。合并的有机萃取液用水洗涤，用合适的干燥剂干燥并真空浓缩。残余物通过结合使用柱色谱法和重结晶法纯化，得到分离的非对映体AD5和AD6。在0℃、氩气氛下将甲磺酰氯(22.0mmol)的二氯甲烷(4.76ml)溶液加到适当取代的分离的非对映体(10.0mmol)和三乙胺(22.0mmol)的二氯甲烷(27.2ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时，倾入NaHCO₃/冰中。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将残余物溶于EtOH(40ml)中，然后将其放入Parr瓶中，并将气体甲胺鼓泡通入溶液中2分钟。密封混合物，并在80℃下加热16小时，真空浓缩。将所得残余物在合适的有机溶剂和3N NaOH间分配。有机层用水和盐水洗涤，用合适的干燥剂干燥并真空浓缩。残余物用富马酸处理，用合适的溶剂重结晶，得到所需的4-芳基异吲哚。

表4

Cp-n (R^a)_n R^c mp℃ C H N 经验式 MS(MH±)Cp-16 4-CF₃ CH₃ 150-52 57.95 5.83 3.69 C₁₆H₂₀F₃N·C₂H₂O₄ 284Cp-18 3-CF₃ n-Bu 139-44 59.58 6.88 3.39 C₁₉H₂₆F₃N·C₂H₂O₄ 326Cp-15 3，4-di Cl CH₃ 184-85 57.01 5.79 3.50 C₁₅H₁₉Cl₂N·C₄H₄O₄Cp-25 3-CF₃ iso-Bu 139-41 61.82 6.65 3.23 C₁₈H₂₄F₃N·C₄H₄O₄ 312

表5

Cp-n (R^a)_n R^c mp℃ C H N 经验式 MS(MH±)Cp-17 4-CF₃ CH₃ 150-52 57.90 5.94 3.75 C₁₆H₂₀F₃N·C₂H₂O₄ 284Cp-14 3，4-di Cl CH₃ 184-85 57.08 5.77 3.47 C₁₅H₁₉Cl₂N·C₄H₄O₄ -Cp-22 4-CF₃ (CH₂)₂CH(Ph)₂ 164-66 70.77 6.26 2.57 C₃₀H₃₂F₃N·C₄H₄O₄ 284Cp-30 3-CH₃ (CH₂)₂N(CH₃)₂253-55 63.89 9.50 9.50 C₂₀H₃₂N₂·2HCl·0.02H₂O 301

方法M

在氩气氛下将溴化烯丙基三苯基鏻(421.5g，1.1mol)的无水THF(500ml)溶液分批加到冷却的(5-10℃)双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0mol/THF：1000ml，1.0mol)和THF(1.2L)的溶液中。将所得混合物在10℃下再搅拌1小时，在1.5小时内向混合物中加入4-甲硫基苯甲醛(152g，1.0mol)的THF(500ml)溶液。将反应混合物在10℃下搅拌1.75小时，并在水和乙醚之间分配。除去有机层，所得的水层用数份乙醚洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将经放置后部分结晶的残余物用数份己烷洗涤并过滤。真空浓缩滤液，通过用己烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱法和用MeOH/乙腈重结晶纯化，得到固体二烯MM。

将化合物MM(17.5g，0.1mol)、富马酸二甲酯(14.9g，0.1mol)和乙二醇(150ml)的混合物在60℃下加热33小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，得到所需的二酯中间体LL，为非对映体混合物。

在氩气氛下，将二酯非对映衍生物LL(34.0g，0.106mol)的乙醚(340ml)溶液滴加到冷却的LAH(21.2g，0.56mol)和乙醚(210ml)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。向搅拌下的反应混合物中滴加水(21ml)，接着滴加3N NaOH(21ml)，然后再滴加水(63ml)。滤出所得的固体沉淀，依次用乙醚和二氯甲烷洗涤滤液，真空浓缩合并的有机萃取液，将其溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(Waters Prep500：二氯甲烷/丙酮，90∶10)，得到分离的油状非对映体JJ和KK。

实施例163aα，4α，7aβ-八氢-2-甲基-4-(4-甲硫基苯基)-1H-异吲哚一富马酸盐

基本上按实施例14所述的方法，用化合物JJ代替化合物OO制备标题化合物，得到固体标题化合物：mp 183-185℃。¹H NMR(DMSOd₆：300MHz)7.25(d，2H)，7.12(d，2H)，6.45(s，2H)，5.85(m，1H)，5.55(d，1H)，3.40(m，2H)，3.00(m，2H)，2.85(t，1H)，2.65(s，3H)，2.45(s，3H)，2.42(m，1H)，2.15(m，1H)，2.00(m，2H).元素分析：计算值：C₁₆H₂₁NS·C₄H₄O₄：C，63.98；H，6.71；N，3.73

实测值： C，63.89；H，6.80；N，3.57

方法N

基本上按方法H所述的方法，用氯化肉桂基三苯基鏻代替溴化烯丙基三苯基鏻制备化合物II，得到油状化合物II。1H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.8-7.1(m，12H)，6.95-6.3(m，4H)，4.4，4.3，4.2，4.15，(dd of d，2H)，3.11(s，3H)，3.08(s，3H)，3.06(s，3H).

基本上按方法H所述的方法，用化合物II代替化合物U制备化合物HH和GG。化合物GG：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.1(m，6H)，6.65(m，4H)，6.15(m，1H)，5.32(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.45(m，1H)，3.25(m，1H)，2.9(m，1H)，2.8(s，3H)，2.7(t，1H).

基本上按方法B所述的方法，用化合物GG代替化合物F制备化合物FF。化合物FF：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.0(m，6H)，6.85(m，2H)，6.7(m，2H)，3.35(m，1H)，3.25(m，3H)，2.8(s，3H)，2.7(1，1H)，2.2(m，2H)，2.1(m，3H).

实施例174α，5α-二苯基-2-甲基-3aα，7aβ-八氢-1H-异吲哚一富马酸盐

基本上按实施例11所述的方法，用化合物FF代替化合物VV制备标题化合物：mp 78-79℃。元素分析：计算值：C₂₁H₂₅N：C，86.55；H，8.64；N，4.81

实测值： C，86.57；H，8.45；N，4.73

方法O

在0℃、氩气氛下将甲磺酰氯(14.1ml，0.18mol)的二氯甲烷(35ml)溶液加到化合物OO(19.46g，0.083mol)和三乙胺(24.2ml，0.18mol)的二氯甲烷(175ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时，倾入NaHCO₃/冰中。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。将残余物溶于EtOH(190ml)中，加入R-(+)-α-甲基苄胺(74ml，0.58mol)。在氩气氛、60℃下将混合物加热16小时，并真空浓缩。将所得残余物在乙醚和3NNaOH之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)并真空浓缩。使残余物通过Water′s Prep柱(除去一些未反应的胺)并溶于乙醚中。将CO₂鼓泡通入乙醚溶液中，过滤除去所得的固体。真空浓缩滤液，用10％丙酮/己烷作为洗脱剂通过Water′s Prep 500进行柱色谱法纯化，得到对应于化合物EE和DD的两个斑点。化合物EE：元素分析：计算值：C₂₃H₂₉N：C，86.47；H，9.15；N，4.38

实测值： C，86.22；H，9.22；N，4.39

在氩气氛下将化合物EE或DD(8.29g，0.026mol)和甲酸铵(11.4g，0.182mol)加到10％ Pd/C(8.3g)和MeOH(250ml)的悬浮液中，将所得混合物加热回流1小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。将残余物在二氯甲烷和NaOH水溶液之间分配。有机层依次用水和盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。向残余物的MeOH(50ml)溶液中加入10％ Pd(OH)/C(0.3g)，并将混合物放入Parr摇动器中，用H₂在60℃下加压16小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到油状化合物CC。

实施例18(-)3aα，7aβ-八氢-2-甲基-4α-(3-甲基苯基)-1H-异吲哚一富马酸盐

将10％ Pd/C(2.6g)、化合物CC或BB(2.62g，12.19mmol)、37％甲醛水溶液(1.44ml，36.57mmol)的悬浮液放入Parr摇动器中并搅拌1小时。除去催化剂，加入另一份10％ Pd/C(0.5g)。密封混合物，搅拌1.5小时并过滤。真空浓缩滤液，用二氯甲烷/MeOH/NH₄OH(80/20/1)作为洗脱剂使残余物通过硅胶柱。真空浓缩所需的级分，并将其在乙醚和3N NaOH之间分配。依次用水和盐水洗涤有机层，干燥(K₂CO₃)并真空浓缩。残余物用富马酸处理，用异丙醇/乙醚结晶，得到固体标题化合物：mp 143-145℃，[α]_D ²⁵＝(-)54.3。Cp-24^-元素分析：计算值：C₁₆H₂₃N/C₄H₄O₄：C，69.54；H，7.88；N，5.05.

实测值： C，69.47；H，8.01；N，3.89.

方法P

在氩气氛下将化合物DD或EE(7.15g，0.022mol)和甲酸铵(9.9g，0.154mol)加到10％ Pd/C(7.15g)和MeOH(250ml)的悬浮液中，将所得混合物加热回流1小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。将残余物在二氯甲烷和NaOH水溶液之间分配。有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。向残余物的MeOH(60ml)溶液中加入10％ Pd/C(0.3g)，并将混合物放入Parr摇动器中，在60℃下用H₂加压(50psi)16小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到绿色固体化合物BB：mp 166-170℃。

实施例19(+)3aα，4α，7aβ-八氢-2-甲基-4-(3-甲基苯基)-1H-异吲哚一富马酸盐

基本上按实施例18所述的方法制备标题化合物。所不同的是用化合物BB代替化合物CC。分离出的产物为固体：mp 144-146℃，[α]_D ²⁵＝(+)54.05。¹H NMR(DMSOd₆，300MHz)：δ7.2(t，1H)，7.1-7.0(m，3H)，6.45(s，2H)，3.35(dd，1H)，2.9-2.7(m，3H)，2.65(s 3H)，2.5-2.4(m，1H)，2.3(s，3H)，2.1-1.95(m，1H)，1.9-1.75(m，4H)，1，45(t，2H)，1.2(m，1H).Cp-24⁺元素分析：计算值：C₁₆H₂₃N/C₄H₄O₄：C，69.54；H，7.88；N，5.05.

实测值： C，69.69；H，8.08；N，3.99

实施例20(1)2-甲基-4α-(4-甲硫基苯基)-3aα，4，7，7aα-四氢异吲哚-1，3-二酮

将17.6g(0.1mol)顺式和反式1-(4-甲硫基苯基)-1，3-丁二烯的混合物和11.1g(0.1mol)N-甲基马来酰亚胺加到100ml乙二醇中，并在100℃下加热42小时。将混合物在CH₂Cl₂和水之间分配，分离有机层并干燥(MgSO₄)。真空蒸发有机溶液，在Waters Prep 500(SiO₂)上分离非对映异构体，用10％丙酮：90％CH₂Cl₂洗脱，得到4g(28％产率)黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.5(m，5H)；3.0(s，3H)；3.1(m，1H)；3.25(dd，1H)；4.0(m，1H)；6.05(m，2H)；7.2(m，4H).MS-EI.m 287.(2)2-甲基-4α-(4-甲硫基苯基)-2，3，3aα，4，7，7aα-六氢-1H-异吲哚和2-甲基-4-(4-甲硫基苯基)-2，3，3aα，6，7，7aα-六氢-1H-异吲哚(88％：12％)

将3.65g(0.0127mol)2-甲基-4β-(4-甲硫基苯基)-3aα，7aα-四氢异吲哚-1，3-二酮的THF(50ml)溶液分批加到2.538(0.0667mol)氢化铝锂在25ml THF中的悬浮液中。将混合物回流4.5小时。在室温下向混合物中滴加2.53ml H₂O、2.53ml3N MaOH，然后再滴加7.5ml H₂O。滤出无机固体，用CH₂Cl₂洗涤滤饼。合并滤液，干燥(K₂CO₃)并真空蒸发得到黄色油状物。经快速色谱法(SiO₂)纯化，用1-10-90：NH₄OH-MeOH-CH₂Cl₂洗脱，得到1.56g(48％产率)油状物。将0.6998富马酸加到油状物/甲醇中，加入乙醚沉淀出盐。用甲醇重结晶，得到0.79g(24％产率)褐色固体，mp 120-124℃。¹H NMR(DMSOd₆)：δ1.92-2.02(d，1H)；2.2-2.3(m，1H)；2.3-2.42(m，1H)；2.45(s，3H)；2.5-2.58(m，1H)；2.68(s，3H)；2.9-3.08(m，3H)；3.12-3.28(m，2H)；5.61-5.68(d，1H)；5.82-5.68(d，1H)；5.82-5.9(m，1H)；6.5(s，2.5H)；7.14-7.18(d，2H)；7.22-7.26(d，2H).元素分析：计算值：C₁₆H₂₁NS/1.2C₄H₄O₄：C，63.03；H，6.74；N，3.55；

实测值： C，62.66；H，6.52；N，3.53.(3)2-甲基-4-(4-甲硫基苯基)-2，3，3aα，6，7，7aα-六氢-1H-异吲哚，Cp-25

将110mg(0.00424mol)2-甲基-4α-(4-甲硫基苯基)-2，3，3aα，4α，7，7aα-六氢-1H-异吲哚溶于0.425ml(0.00425mol)1M叔丁醇钾的THF溶液中并回流6小时，然后在室温下放置过夜。将溶液在水和二氯甲烷之间分配，分离二氯甲烷层，并干燥(K₂CO₃)。在氮气流下蒸发CH₂Cl₂，得到90mg(82％产率)油状物，将其溶于2-丙醇中，用40mg富马酸处理。干燥所得的盐并分离得到固体：mp 164-165℃。¹H NMR(DMSOd₆)：δ1.4-1.6(m，1H)；1.62-1.72(m，1H)；2.1-2.2(m，2H)；2.4-2.6(m，2H)；2.48(s，3H)；2.52(s，3H)；2.8-2.9(m，1H)；3.15-3.25(m，2H)；3.4-3.5(m，1H)；6.2-6.25(m，1H)；6.55(s，2H)；7.15-7.22(d，2H)；7.3-7.35(d，2H).元素分析：计算值：C₁₆H₂₁NS/C₄H₄O₄：C，63.98；H，6.71；N，3.73

实测值； C，63.82；H，6.61；N，3.67

方法Q4α-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3aα，4，7，7aα-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

将顺-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-丁二烯(10.0g，0.06mol)、方法D得到的二烯G与7g(0.06mol)N-甲基马来酰亚胺在60ml乙二醇中加热至100℃过夜。冷却后将反应混合物在Et₂O和H₂O之间分配。分出有机层，用H₂O、盐水洗涤并干燥(MgSO₄)。真空蒸发溶剂，将产物通过两个快速硅胶柱(8∶1己烷∶丙酮，然后1∶1己烷∶丙酮)。质谱 (Cl-CH₄)m/z 272(M＋1).¹H NMR(CDCl₃)δ7.25(t，1H)；6.9-6.7(m，3H)；6.05(d，2H)；4.0(m，1H)；3.8(s，3H)；3.3(dd，1H)；3.1(td，1H)；3.0(s，3H)；2.5(m，2H).

实施例21

4α-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3，3aα，4，7，7aα-六氢-1H-异吲哚富马酸盐

将5g(0.018mol)4α-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3aα，4，7，7aα-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮ZZZ在25ml THF中的溶液滴加到7.1g(0.018mol)LAH在70ml THF中的悬浮液中。在氩气氛下将反应混合物搅拌过夜。加入7.0ml H₂O、21ml 3N NaOH和7ml H₂O终止反应。搅拌45分钟后，滤出固体，用THF充分洗涤滤饼。用H₂O、盐水洗涤滤液并干燥(K₂CO₃)。真空除去溶剂，残余物用快速硅胶色谱法纯化(90∶10∶1，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH)。在2-PrOH/Et₂O中将游离碱转化为富马酸盐，得到3.28g产物：mp 91-93℃。质谱 (Cl-CH₄)m/z 244(M+1).¹H NMR(Me₂SO d-6)δ7.5(t，1H)，6.8(m，3H)，6.5(s，2H)，5.9(m，1H)，5.7(bd，1H)，3.7(s，3H)，3.25-3.1(m，2H)，3.0(m，3H)，2.5(m，1H)，2.65(s，3H)，2.4-2.2(m，2H)，2.0(m，1H)，元素分析计算值C₁₆H₂₁NO·C₄H₄O₄：C，66.84；H，7.01；N，3.90.实测值：C，66.84；H，6.93；N，3.89.方法R

2-(苯甲基)-3aα，7a α-八氢-1H-异吲哚-4-酮

将N-甲氧基丁基-N-(三甲基甲硅烷基)苄胺(90.06g；0.32mol)和2-环己烯-1-酮(25ml；0.25mol)在320mlCH₂Cl₂中的溶液和16ml 1％TFA的CH₂Cl₂溶液加热回流2小时。冷却反应混合物，加入大约20g K₂CO₃，并将反应混合物搅拌45分钟。滤出固体，真空蒸发溶剂。将残余物在Et₂ O/3N NaOH之间分配，分出有机层，用H₂O和盐水洗涤并干燥(K₂CO₃)。真空除去溶剂，用草酸在2-PrOH和EtOH中处理油状物，收集固体得到35．01g固体：mp.129-130℃。质谱 (Cl-CH₄)m/z 229(M+1).¹H NMR(CDCl₃)67.3(m，5H)；3.6(s，2H)；2.9-2.6(m，4H)；2.4(t，2H)；2.25(m，2H)；1.9-1.8(m，3H)；1.4(m，1H).元素分析：计算值：C₁₅H₁₉NO·C₂H₂O₄：C，63.94；H，6.63；N，4.39.

实测值： C，63.7；H，6.62；N，4.24.2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚-4-酮

将2-苄基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚-4-酮TTT(2.5g，0.011mol)和2.1g(0.011mol)甲苯磺酸甲酯在30ml EtOAc中混合并搅拌过夜。再加入1.2g(0.0064mol)甲苯磺酸甲酯，将反应混合物搅拌72小时。滤出固体，用Et₂O洗涤。将固体溶于30ml无水EtOH中，加入0.4g 10％钯/炭。将反应混合物放入Parr摇动器中，在50psi氢气下摇动1.5小时。滤出催化剂，真空蒸发滤液。将残余物在Et₂O和3N NaOH之间分配，分离出有机层，用H₂O和盐水洗涤并干燥(K₂CO₃)。真空蒸发溶剂，用球管对球管蒸馏装置蒸馏残余物，得到1.31g透明的油状物。质谱 (Cl-CH₄)m/z 154(M＋1).¹NMR(CDCl₃)δ2.9-2.7(m，5H)；2.5-2.4(m，3H)；2.3(s，3H)；2.3(m，1H)；2.0-1.8(m，2H)；1.5-1.4(m，1H).

4α-(4-氟苯基)-4β-羟基-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐

在-78℃下将3.3ml(0.029mol)4-溴氟苯在15ml THF中的溶液滴加到18.75ml(0.029mol)1.6M正丁基锂溶液中。搅拌1小时后，还是在-78℃下通过套管将该溶液加到1.5g(0.0095mol)2-甲基-3a ，7aα-八氢-1H-异吲哚-4-酮YYY在30ml THF中的溶液中。搅拌2小时后，将反应混合物倾入H₂O中，分离有机层，用H₂O、盐水洗涤并干燥(K₂CO₃)。真空蒸发溶剂，将残余物通过快速硅胶色谱柱(80∶20∶2CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH)。在2-PrOH中将产物转化为富马酸盐：mp.192-193℃。质谱 (Cl-CH₄)m/z 251(M＋1).¹H NMR(Me₂SO d-6)δ7.55(m，2H)；7.15(m，2H)；6.5(s，2H)；3.3(t，1H)；3.1-3.0(m，2H)；2.9(d，1H)；2.7(s，3H)；2.6(m，1H)；2.5(m，1H)；1.85-1.6(m，5H)；1.35(m，1H).元素分析：计算值：C₁₅H₂₀FNO.C₄H₄O₄：C，62.45；H，6.62；N，3.83.

实测值： C，62.14；H，6.61；N，3.77.

实施例224β-(4-氟苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐

将4α-(4-氟苯基)-4β-羟基-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚XXX(0.74g，0.0032mol)加到含有0.37g 10％钯/炭、50ml HOAC和7.5ml高氯酸的帕尔瓶中，将混合物在50psi氢气下摇动过夜。滤出催化剂，真空浓缩滤液。将残余物在Et₂O和3N NaOH之间分配，用H₂O、盐水洗涤有机层并干燥(K₂CO₃)。真空蒸发溶剂，经快速硅胶色谱法纯化(90∶10∶1，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH)后，在2-PrOH中将产物转化为富马酸盐，得到430mg白色固体：mp.157-159℃。质谱 (Cl-CH₄)m/z235(M＋1).¹H NMR(Me₂SO d-6)δ7.25(m，2H)；7.1(m，2H)；6.5(s，2H)；3.3-3.1(m，2H)；3.15(m，1H)；2.9(bd，1H)；2.65(m，1H)；2.6(s，3H)；2.3(m，2H)；1.8(m，2H)；1.6(m，2H)；1.3(m，2H).

方法S

1-(吡啶-3-基)-1，3-丁二烯

在0-5℃、氩气氛下向860ml 1M六甲基二硅氮化钠的THF溶液中加入700ml无水THF和361g(0.94mol)溴化烯丙基三苯基鏻。搅拌后将混合物冷却1小时，分批加入91.8g(0.86mol)3-吡啶甲醛在300ml无水THF中的溶液，同时保持反应混合物低于15℃。在10℃保持3小时后，加入100ml H₂O和1000ml Et₂O。将有机层干燥(MgSO₄)，然后真空蒸发得到油状物。经快速色谱法纯化(SiO₂)，用20％丙酮：80％CH₂Cl₂洗脱，得到油状物。经Kugelrohr蒸馏得到油状物：bp 55-79℃(0.005托)。质谱 (Cl-CH₄)m/z 132(m＋1)¹H NMR(CDCl₃)δ5.12-5.28(m，1H)；5.29-5.42(m，1H)；6.22-6.51(m，2H)；6.64-6.8(m，1H)；7.11-7.22(m，1H)；7.51-7.68(m，2H)；8.31-8.42(m，1H)；8.48-8.58(m，1H).2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，4，7，7aα-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

在125℃下，在油浴中将在密封瓶中的31.6g(0.24mol)1-(吡啶-3-基)-1，3-丁二烯WWW和27.3g(0.24mol)N-甲基马来酰亚胺在82ml二甲苯中的溶液加热18小时。真空蒸发二甲苯得到油状残余物。用SiO₂快速色谱法用20％丙酮：80％CH₂Cl₂洗脱分离2种非对映异构体。洗脱出的第一化合物为2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.4-2.6(m，2H)；3.1(s，3H)；3.12-3.22(m，1H)；3.22-3.3(dd，1H)；3.02-3.15(m，1H)；6.05-6.1(m，1H)；6.1-6.15(m，1H)；7.28-7.31(m，1H)；7.6-7.65(d，1H)；8.5-8.65(m，2H).精确质谱MH⁺计算值243.1134；实测值243.1176.

2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，7aα-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

将4.04g(0.0166mol)2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，4，7，7aα-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮VVV，在100ml EtOAc中的溶液加到4g 10％钯/炭中，然后将反应混合物放入60psi氢压的帕尔氢化器中反应2小时。滤出催化剂，真空蒸发滤液，得到固体：mp 110-112℃。¹H NMR(CDCl₃)δ1.35-1.90(m，5H)；2.2-2.3(m，1H)；2.65-2.72(m，1H)；3.0(s，3H)；3.02-3.15(m，2H)；7.25-7.3(m，1H)；7.5-7.53(dd，1H)；8.50-8.55(m，2H).元素分析：计算值：C₁₄H₁₆N₂O₂：C，68.83；H，6.60；N，11.47

实测值： C，68.73；H，6.64；N，11.37

实施例232-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐

在氩气氛下向13g(53mM)2-甲基-4α-(吡啶-3-基)-3aα，7aα-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮UUU在130ml无水THF中的溶液中加入400ml 1M甲硼烷-THF溶液并回流17小时。然后在室温下分批加入28.8ml H₂O。真空蒸发溶剂，加入300ml丙酸。回流6小时后，真空蒸发丙酸，加入300ml 3N NaOH溶液。在蒸汽浴中加热2小时后，用乙醚萃取反应混合物，将乙醚溶液干燥(K₂CO₃)，真空蒸发Et₂O得到油状物，经快速色谱法(SiO₂)纯化，用80份CH₂Cl₂：20份MeOH：2份氢氧化铵洗脱，得到6.67g褐色油状物。将油状物溶于含有3.6g富马酸的MeOH溶液中。用2-PrOH重结晶试样得到固体：mp.138-140℃。质谱 (Cl-CH₄)m/z 217(m＋1)H¹ NMR(CDCl₃)：δ1.42-1.78(m，6H)；2.32-2.5(m，1H)；2.61-2.83(m，6H)；2.91-3.02(m，1H)；3.03-3.15(t，1H)；3.30-3.45(t，1H)；6.5(s，2H)；7.28-7.35(m，1H)；7.63-7.72(m，1H)；8.38-8.45(m，1H)；8.46-8.51(d，1H).元素分析：计算值：C₁₄H₂₀N₂·C₄H₄O₄：C，65.04；H，7.28；N，8.43

实测值： C，65.01；H，7.40；N，8.52

实施例24

用前面实施例的方法，并用4-溴苯甲醛代替吡啶甲醛作原料，得到4α-(4-溴苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐：mp 222-224℃。元素分析：计算值：C₁₅H₂₀BrN·C₄H₄O₄：C，55.62；H，5.90；N，3.41

实测值： C，55.65；H，5.92；N，3.35

实施例25

4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚

使用将实施例3的方法做稍许变化的方法，其中用于狄尔斯-阿德耳反应步骤的溶剂为回流着的乙腈，在维悌希反应步骤中用3，4-二氯苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛，在狄尔斯-阿德耳反应步骤中用马来酰亚胺代替N-甲基马来酰亚胺，得到4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐：mp 166-169℃。元素分析：计算值：C₁₄H₁₇Cl₂N-C₄H₄O₄：C，55.97；H，5.48；N，3.63.

实测值： C，55.94；H，5.48；N，3.62.

方法T

[4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚-2-基]环丙基甲酮

向150mg(0.5mM)4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚盐酸盐Cp-35在5ml CH₂Cl₂中的混合物中加入1.5ml 1N NaOH溶液和3.5ml H₂O。然后，加入52mg(0.5mM)环丙烷羰基氯，并将混合物搅拌30分钟。分离CH₂Cl₂层，干燥(Na₂SO₄)并真空蒸发，得到170mg油状物。经快速色谱法(SiO₂)纯化，用20％丙酮：80％己烷洗脱得到白色固体。质谱 (Cl-CH₄)m/z 338(M＋1)H¹ NMR(CDCl₃/D₂O)：0.65.082(m，2H)；0.83-1.08(m，2H)；1.4-1.61(m，3H)；1.62-1.86(m，3H)；1.87-2.09(m，1H)；2.18-2.4(m，1H)；2.5-2.8(m，1H)；2.92-3.18(m，2H)；3.19-3.32(t，1H)；3.33-3.52(m，2H)；3.65-3.80(m，1H)；7.0-7.1(m，1H)；7.2-7.4(m，2H).

实施例26

2-环丙基甲基-4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚草酸盐

向890mg(2.65mM)[4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚-2-基]环丙基甲酮SSS在10ml无水THF中的溶液中加入13.2ml 1M甲硼烷/THF溶液并回流17小时。然后将1ml H₂O在室温下加到反应混合物中并搅拌10分钟。真空蒸发THF，加入3.2ml丙酸。将混合物回流6小时，然后用3N NaOH溶液碱化，并用CH₂Cl₂萃取。将CH₂Cl₂溶液干燥(K₂CO₃)并真空蒸发得到黄色油状物。经快速色谱法(SiO₂)纯化，用10％MeOH：90％CH₂Cl₂洗脱，得到油状物，将其在3N NaOH溶液和乙醚间分配。将乙醚溶液干燥(K₂CO₃)并真空蒸发得到油状物。将油状物溶于含有130mg草酸的MeOH溶液中，用2-PrOH将盐重结晶，得到白色固体：mp 159-163℃。质谱 (Cl-CH₄)m/z 324(m＋1)H¹ NMR(Me₂SO-d6)：δ0.2-0.35(m，2H)；0.4-0.6(m，2H)；0.88-1.02(m，1H)；1.18-1.45(m，2H)；1.5-1.68(m，2H)；1.69-1.88(m，2H)；2.2-2.4(m，1H)；2.58-2.78(m，2H)；2.8-3.05(m，2H)；3.06-3.2(m，2H)；3.25-3.5(m，2H)；7.22-7.3(dd，1H)；7.4-7.6(m，2H).元素分析：计算值：C₁₈H₂₃C₁₂N.C₂H₂O₄：C，57.98；H，6.08；N，3.38

实测值： C，58.01；H，6.11；N，3.38

实施例27

2-环己基-4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐

向780mg(2.9mM)4β-(3，4-二氯苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚Cp-35和284mg(2.89mmol)环己酮在10ml无水1，2-二氯乙烷中的溶液中加入68mg(2.9mM)三乙酸基硼氢化钠和0.16ml冰醋酸并在室温下搅拌过夜。用3N NaOH溶液碱化反应混合物并用CH₂Cl₂萃取。CH₂Cl₂溶液用盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)并真空蒸发得到油状物。将油状物溶于含有277mg富马酸的2-PrOH溶液中，用MeOH-乙腈将所得的盐重结晶，得到固体：mp 221℃。质谱 (Cl-CH₄)m/z 352(m＋1)H¹ NMR(CDCl₃)：δ1.0-1.5(m，8H)；1.5-1.95(m，8H)；2.05-2.2(m，3H)；2.4-2.45(d，1H)；2.5-2.52(m，2H)；2.9-3.05(m，2H)；7.07.08(dd，1H)；7.25-7.35(m，2H).元素分析：计算值：C₂₀H₂₇Cl₂N-C₄H₄O₄：C，61.54；H，6.67；N，2.99

实测值： C，61.37；H，6.64；N.3.00

实施例28

4β-(3，4-二氯苯基)-2-甲基乙基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚

使用前面实施例的方法，用丙酮代替环己酮作原料，得到4β-(3，4-二氯苯基)-2-甲基乙基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐：mp 207-210℃。元素分析：计算值：C₁₇H₂₃Cl₂N-C₄H₄O₄：C，58.88；H，6.35；N，3.27.

实测值： C，58.60；H，6.61；N，3.24.

实施例29

4β-氰基苯基-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐水合物(6∶6∶1)

在氩气氛下将2.0g(6.85mmol)4β-溴苯基-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚Cp44、1.14g(10.73mmol)CuCN和39mg(0.034mmol)四(三苯膦)钯(0)在7.0ml吡啶中的溶液加热回流3天。将混合物冷却并在Et₂O和NH₄OH之间分配。将有机溶液干燥(K₂CO₃)并蒸发溶剂。用甲基叔丁基醚/甲基环己烷将残余物重结晶两次，制得富马酸盐，依次用2-PrOH和MeOH重结晶，得到白色固体标题化合物：mp 198-200℃。¹H NMR(Me₂SO-d6)δ7.8(dd，2H)，7.45(dd，2H)，6.47(s，2H)，3.3-3.1(m，3H)，2.95(dd，1H)，2.73(m，1H)，2.55(s，3H)，2.3(m，2H)，1.8(m，2H)，1.62(m，2H)，1.36(m，2H).元素分析：计算值：C₁₆H₂₀N₂-C₄H₄O₄-0.167H₂O：C，66.83；H，6.82，N，7.79.

实测值： C，66.68；H，6.84；N，7.69.

实施例30

用实施例1和2的方法，用2′-氯肉桂酰氯或2′，6′-二氯肉桂酰氯代替间三氟甲基肉桂酰氯，得到下列化合物：4α-(2-氯苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 168-17℃。元素分析：计算值：C₁₅H₂₀ClN-C₄H₄O₄：C，62.19；H，6.85；N.3.77.

实测值： C，62.38；H，6.61；N.3.83.

4α-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚二(环己基氨基磺酸盐)mp 128-129℃。元素分析：计算值：C₁₅H₁₉ClN-C₄H₄O₄：C，50.45；H，7.06；N，6.54.

实测值： C，50.26；H，7.05；N，6.53.

实施例31

用实施例3的方法或对其做稍许改进，其中用于狄尔斯-阿德耳反应步骤的溶剂为回流着的乙腈(芳基＝对溴苯基、3，4-二氯苯基和3-吡啶基)，用合适的1-芳基-1，3-丁二烯代替3-甲氧基苯基-1，3-丁二烯，得到下列化合物：2-甲基-4β-(苯基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 152-153℃。元素分析：计算值：C₁₅H₂₁N-C₄H₄O₄：C，68.86；H，7.60；N，4.23.

实测值： C，68.87；H，7.46；N，4.14.

4β-(4-溴苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 193-194℃。元素分析：计算值：C₁₅H₂₀BrN-C₄H₄O₄：C，55.62；H，5.90；N，3.41.

实测值： C，55.67；H，5.94；N，3.40.

2-甲基-4β-(吡啶-3-基)-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐水合物(5∶5∶3)mp 152-153C.元素分析，计算值C₁₄H₂₀N₂-C₄H₄O₄-0.6H₂O：C，62.99；H，7.40；N，8.16；H₂O，3.14.实测值：C，62.81；H，7.04；N，7.95；H₂O，2.64.4β-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-3aα，7aα-八氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 158-165℃。元素分析：计算值：C₁₅H₁₉Cl₂N-C₄H₄O₄：C，57.01；H，5.79；N，3.50.

实测值： C，56.82；H，5.85；N，3.49.

实施例32

使用实施例10的方法，用异丙胺代替甲胺，得到下面化合物：

4α-(4-氟苯基)-5α-甲基-2-甲基乙基-3aα，7aβ-八氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 215-216℃。元素分析：计算值：C₁₈H₂₆FN-C₄H₄O₄：C，67.49；H，7.72；N，3.57.

实测值： C，67.65；H，8.02；N，3.45.

实施例33

使用实施例10和12的方法，用异丙胺代替甲胺，得到下面化合物：

4a-(4-氟苯基)-5α-甲基-2-甲基乙基-2，3，3aα，4，5，7aβ-六氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 208-211℃。元素分析：计算值：C₁₈H₂₄FN-C₄H₄O₄：C，67.85；H，7.24；N，3.60.

实测值： C，67.58；H，7.46；N，3.50.

实施例34

使用实施例10的方法(方法1)，用异丙胺代替甲胺，然后按实施例12的方法用LAH处理类似于化合物YY的中间体(其中氮原子上的甲基被异丙基代替)，得到下面化合物：

4α-(4-氟苯基)-5β-甲基-2-甲基乙基-2，3，3aα，4，5，7aα-六氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 184-185℃。元素分析：计算值：C₁₈H₂₄FN-C₄H₄O₄：C，67.85；H，7.24；N，3.60.

实测值： C，67.72；H，7.11；N，3.53.

实施例35

使用实施例14和15的方法(方法L)，用1-苯基-1，3-丁二烯代替1-(3-甲基苯基)-1，3-丁二烯作原料，得到下列化合物：

2-(1，1-二甲基乙基)-4β-(苯基)-3aα，7aβ-八氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 214-216℃元素分析：计算值：C₁₈H₂₇N-C₄H₄O₄：C，70.75；H，8.37；N，3.75.

实测值： C，70.89；H，8.41；N，3.73.

2-环丙基-4β-(苯基)-3aα，7aβ-八氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 148-152℃。元素分析：计算值：C₁₇H₂₃N-C₄H₄O₄：C，70.56；H，7.61；N，3.91.

实测值： C，70.22；H，7.75；N，3.79.

实施例36

使用实施例16的方法(方法M)，用1-苯基-1，3-丁二烯代替1-(4-甲硫基苯基)-1，3-丁二烯作原料，得到下列化合物：

2-甲基-4α-苯基-2，3，3aα，4，7，7aβ-六氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 123-127℃。元素分析：计算值：C₁₅H₁₉N-C₄H₄O₄：C，69.28；H，7.04；N，4.25.

实测值： C，68.99；H，6.99；N，4.28.

2-甲基-4β-苯基-2，3，3aα，4，7，7aβ-六氢-1H-异吲哚富马酸盐mp 153-155℃。元素分析：计算值：C₁₅H₁₉N-C₄H₄O₄：C，69.28；H，7.04；N，4.25.

实测值： C，69.00；H，7.22；N，4.14.

Claims

1.具有止痛活性的通式(I)化合物，包括其纯立体异构体和可药用盐，其中：为

或

R^a2选自卤素或C_1-4烷基：

R^b在5、6或7位取代并选自氢和C_1-4烷基；

a)3aβ，4β，7aα非对映体，双键连接5和6位碳或6和7位碳；

c)3aβ，4β，7aβ非对映体，双键连接6和7位碳。

2.下面通式所示的权利要求1的化合物，包括其纯立体异构体。

3.下面通式所示的权利要求1的化合物，包括其纯立体异构体。

4.下面通式所示的权利要求1的化合物，包括其纯立体异构体。

5.下面通式所示的权利要求1的化合物，包括其纯立体异构体。

6.下面通式所示的权利要求1的化合物，包括其纯立体异构体。

7.下面通式所示的权利要求1的化合物，包括其纯立体异构体。

8.权利要求1的化合物，其中：

为

9.权利要求1的化合物，其中：

R^a1选自羟基、溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正丙亚磺酰基、苯基、苯硫基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、羧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基。

10.权利要求1的化合物，其中R^a2选自溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基

11.权利要求1的化合物，其中R^b选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

12.权利要求1的化合物，其中：

R^c选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、二苯甲基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、烯丙基、苄基、环丙基甲基、环丙基和环己基甲基。

13.权利要求1的化合物，其中所述的可药用盐为与选自下列酸的酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸，以及与糖酸成的盐。

14.选自下面所示化合物的化合物，包括其纯立体异构体，

其中R^a、R^b和R^c同时选自：R^a R^b R^c4′-F 5-Me Me，3′-甲氧基 H Me，3′-甲氧基 H H，3′-CF₃ H Me，3′-甲氧基 H 苄基，2′，3′-二甲氧基 H Me，3′，4′-二氯 H Me，3′-OH H Me，- H Me，4′-CF₃ H Me，3′-CF₃ H 正丁基，4′-NO₂ H Me，4′-NH₂ H Me，4′-NHCOCH₃ H Me，4′-Cl H Me，2′-Cl H Me，2′，5′-Cl H Me，4′-F H Me，4′-甲氧基 H Me，3′，4′-二甲氧基 H Me，4′-异丙基 H Me，4′-CN H Me，4′-Br H Me，4′-SMe H Me，4′-SO₂Me H Me，和3′-甲氧基 H 苄基。

15.选自下列化合物的化合物，包括其纯立体异构体。

和

16.权利要求15的化合物，选自：

和

17.可有效用作哺乳动物止痛药的药物组合物，包括可药用载体和有效量的权利要求1的化合物。

18.诱导哺乳动物止痛作用的方法，包括施用与可药用载体混合的有效量的权利要求1的化合物的步骤。