JP3326180B2 - ４−アリールイソインドール鎮痛薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 これは1993年３月26日出願の出願番号38,571の一部継
続出願である、1993年６月29日出願の出願番号99,965の
一部継続出願である。

本発明は鎮痛薬に関する。さらに特定的に、本発明は
鎮痛活性を有する４−アリール（オクタヒドロ又はヘキ
サヒドロ）−1H−イソインドール類に関する。

発明の背景 臨床実践で今日用いられている鎮痛薬は限られた効
率、制限的副作用又は両方に悩まされている。アスピリ
ン及びイブプロフェンなどの非−ステロイド抗炎症薬は
重症の痛みを処置できず、胃腸の副作用を起こす。アヘ
ン剤（モルホリン、コデイン又はメペリジン）は重症の
痛みを処置できるが耽溺傾向があり（subject to add
iction liability）、便秘及び呼吸低下を起こす。

Rorer−Rhone Polencのフランス特許8915407は化合
物： を開示している。生物学的利用性は記載されていない。

Rhone Polencのヨーロッパ特許番号430771は化合
物： を開示している。サブスタンスＰ拮抗薬としての生物学
的利用性が開示されている。

Ciba−Giegyは化合物： を公に開示した。しかしこの化合物に関して生物学的活
性は記載されておらず、鎮痛薬としての利用に関するそ
の適性は未知である。

Ciganekの米国特許番号5,216,018は式： ［式中、R²及びR³は多くの他の置換基の中から独立して
フェニルであることが開示されている］ のイソインドールを開示している。これらの化合物は生
理的又は薬物性精神病の処置に、及び抗運動異常薬とし
て有用であることが開示されている。

発明の概略 本発明は、それらの精製立体異性体及び製薬学的に許
容し得る塩を含む式： ［式中、 であり、 R^a1はヒドロキシ、ハロゲン、C_1-4アルキル、置換C_1-4
アルキル（ここで置換基はC_1-4アルコキシ、ヒドロキシ
又はパーハロである）、C_1-4アルコキシ、置換C_1-4アル
コキシ（ここで置換基はパーフルオロである）、C_1-4ア
ルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、C_1-4アルキルア
ミノ、ジC_1-4アルキルアミノ、C_1-4アルキルスルホニ
ル、C_1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチ
オ、C_1-4アシルアミノ、カルボキシ、C_1-4アシル及びベ
ンゾイルからなる群より選ばれ、 R^a2はハロゲン又はC_1-4アルキルからなる群より選ば
れ、 R^bは５−、６−又は７−位置換であり、水素及びC_1-4ア
ルキルから成る群より選ばれ、 R^cは水素、C_1-4アルキル、置換C_1-4アルキル（ここで置
換基は１つ又は２つのフェニル基あるいはジC_1-4アルキ
ルアミノである）、C_1-4アルケニル、ベンジル、C_1-6シ
クロアルキルメチル及びC_1-6シクロアルキルからなる群
より選ばれ、 但し、イソインドール環には０又は１つの不飽和結合が
あり、立体異性体は： ａ）3aβ、４β、7aαジアステレオマーであり、その時
二重結合が５−及び６−位炭素又は６−及び７−位炭素
を結合しており； ｂ）3aβ、４α、7aα又は3aβ、４α、7aβジアステレ
オマーであり、その時二重結合は５−及び６−位炭素を
結合しており；そして ｃ）3aβ、４β、7aβジアステレオマーであり、その時
二重結合は６−及び７−位炭素を結合している］ の、鎮痛活性を有する新規なオクタヒドロ又はヘキサヒ
ドロ−1H−イソインドール類に関する。

発明の詳細な記述 式（Ｉ）の化合物は６つのジアステレオマーに分類さ
れる： ここでR^a、R^b及びR^cは上記の定義の通りである。特に他
に指示がなければ、本明細書の構造は描かれている立体
異性体をラセミ混合物として示す。

式（Ｉ）の化合物の製造は２段階合成案、及びそれに
続く保護基が除去される最終段階において行うことがで
きる。第１合成段階の目的は、芯となる４−アリール
（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）−1H−イソインドー
ルの所望の立体異性体の製造である。第２合成段階の目
的は、芯となる４−アリール（オクタヒドロ又はヘキサ
ヒドロ）−1H−イソインドールを所望のR^a、R^b及びR^c置
換基を用いて置換することである（ここでR^aはR^a1及びR
^a2の両方を言うために一般的に用いられる）。もちろん
当該技術分野における熟練者は、２つの目的が必ずしも
分離され得ないことがすぐにわかるであろう。第１の筋
書の場合、所望のR^a、R^b及びR^cが芯となる４−アリール
（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）−1H−イソインドー
ル合成のための出発材料上で置換される第２合成段階が
最初に行われ、変化なしで合成がやり通される。第２の
筋書は、合成を通じて保護基が用いられ、その後除去さ
れることを除いて第１の筋書と同じである。第３の筋書
の場合、置換基前駆体が芯となる４−アリール（オクタ
ヒドロ又はヘキサヒドロ）−1H−イソインドールのため
の出発材料又は中間体のいずれかに付加され、芯となる
化合物の形成の後に所望のR^a、R^b及びR^c置換基に仕上げ
られる。第４の筋書の場合、芯となる４−アリール（オ
クタヒドロ又はヘキサヒドロ）−1H−イソインドール上
の適したR^a、R^b及びR^c置換基がそれ自身で他のそのよう
な置換基にさらに仕上げられる。かくして芯となる４−
アリール（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）−1H−イソ
インドール及びその上の適した置換基の製造という別の
目的を有する２つの合成段階は順に、又は同時に行われ
る。

フローシートAAからAEは芯となる４−アリール（オク
タヒドロ又はヘキサヒドロ）−1H−イソインドールの製
造のための第１合成段階を示す。各フローシートにおい
て、アリールがフェニルである場合を例示する。式Ｉの
芯となる化合物は３つの立体中心を有し、結局、2³又は
８つの立体異性体を有し、それは４つのジアステレオマ
ーを含む。本発明は４つのジアステレオマーのそれぞれ
における生物学的活性を議論する。かくしてフローシー
トAAからAEは４つのジアステレオマーのそれぞれを製造
することができる合成を示す。以下は示されているそれ
ぞれの方法で用いられる化学に関する説明である。

AA:ジアステレオマー１及び３の合成 フロー案AAのジアステレオマー１及び３は、ピリジン
又は置換ピリジン及びトランス−シンナモイルクロリド
又は置換トランス−シンナモンイルクロリドを含む普通
に入手できる出発材料から得られる。もちろんフェニル
でなくピリジン又はチオフェンを有する同等の酸クロリ
ド又は置換酸クロリドをフローシートAAにおいて出発材
料AA3として用い、所望のオクタヒドロ又はヘキサヒド
ロ−1H−イソインドールの４−位にこれらの代わりとな
るアリール部分を得ることができる。フェニル含有トラ
ンス−ケイ皮酸を用いた本明細書の説明は、単に例示の
ためである。第１段階で、ピリジンがR^c I、すなわちヨ
ウ化ベンジル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどとの反
応によりヨウダイド塩を形成してＮ−置換オイリジニウ
ム塩AA1に変換される。続いてピリジニウム塩AA1は、TH
Fなどの適した溶媒中のナトリウムアルミニウムハイド
ライド又はリチウムアルミニウムハイドライドの懸濁液
中で還流することにより開環され、シス−ジエニルアミ
ンAA2を形成する。得られるシス−ジエニルアミンAA2は
ピリジン出発材料上のR^aの位置に依存して炭素１〜５の
いずれかにおいて置換されていることができる。１−又
は２−R^a置換である化合物AA2は、式Ｉの化合物となら
ないので、標準的方法によりこの時点で簡単に分離する
ことができる。続いてシス−アミンAA2をトランス−シ
ンナモイルクロリド又は置換トランス−シンナモイルク
ロリドAA3を用いてアシル化し、ジエン／ジエノフィルA
A4を形成する。このアシル化はTHFなどの適した溶媒中
で、例えばNaOHなどの塩基を用い、場合により加熱して
行うことができる。ジエン／ジエノフィルAA4は分子内D
iels−Alder反応により閉環され、２環状化合物AA5及び
AA6の混合物を与えることができる。フローシートAAに
より、異性体AA6が主である。分子内Diels−Alder反応
は高沸点有機溶媒中でジエン／ジエノフィルAA4を単に
加熱することにより行うのが好ましい。適した高沸点有
機溶媒は80〜250℃の温度範囲で沸騰し、例えばトルエ
ン、キシレン及びジクロロベンゼンを含む。反応は加圧
装置において比較的低沸点の溶媒を用いても行うことが
できる。反応は100〜180℃の温度範囲で常圧下で行うの
が好ましい。２環状化合物AA5及びAA6は連続的に水添及
び水素化物還元され、それぞれ４−フェニル（オクタヒ
ドロ又はヘキサヒドロ）−1H−イソインドール１及び３
を与える。水添はRaneyニッケル上で、又はパラジウ
ム、白金、ロジウム又はニッケルなどの貴金属上で、熱
を用いて、又は用いずに、及び大気圧から1000psiまで
の圧力において行うことができる。R^aがニトロの場合、
水添はルテニウム上で行うのが好ましい。ハイドライド
還元はTHFなどの適した有機溶媒中で還元剤を用いて行
われる。適した還元剤にはリチウムアルミニウムハイド
ライド、ナトリウムジエチルアルミニウムハイドライ
ド、ボラン−メチルスルフィド及びボラン−THFが含ま
れる。２環状化合物AA5及びAA6はハイドライド還元に供
され、それぞれデルタ−6,7イソインドール１及び３を
与える。このハイドライド還元の場合、適した還元剤に
はリチウムアルミニウムハイドライド及びナトリウムジ
エチルアルミニウムハイドライドが含まれる。

AB:ジアステレオマー１及び３の合成 フロー案ABのジアステレオマー１及び３は、R^c−アミ
ノエタノール、トランス−シンナモイルクロリド又は置
換トランス−シンナモイルクロリド及びアリリデントリ
フェニルホスホランを含む普通に入手できる出発材料か
ら得られる。もちろんフェニルでなくピリジン又はチオ
フェンを有する同等の酸クロリド又は置換酸クロリドを
フローシートABにおいて出発材料AB2として用い、所望
のオクタヒドロ又はヘキサヒドロ−1H−イソインドール
の４−位にこれらの代わりとなるアリール部分を得るこ
とができる。フェニル含有トランス−ケイ皮酸を用いた
本明細書の説明は、単に例示のためである。第１段階
で、アミノアルコールAB1はトランス−シンナモイルク
ロリド又は置換トランス−シンナモイルクロリドAB2を
用いてアシル化され、ヒドロキシアミドAB3を形成す
る。このアシル化はTHFなどの適した溶媒中で、例えばN
aOHなどの塩基を用い、場合により加熱して行うことが
できる。ヒドロキシアミドAB3はSwern酸化により対応す
るアルドヒドAB4に変換される。この酸化はメチレンク
ロリド中で−70℃〜室温において、オキザリルクロリド
−ジメチルスルホキシド−ジエチルアミンを用いて行う
ことができる。フローシートABの次の段階においてアル
デヒドAB4とアリリデントリフェニルホスホランAB5の反
応はジエンAB6を与える。アリリデントリフェニルホス
ホランは溶液中でアリルトリフェニルホスホニウムハラ
イド及び塩基から生成される。ハロゲン塩、トリルトリ
フェニルホスホニウムブロミドはトリフェニルホスフィ
ン及びトリルブロミドの混合物から、数日放置すると形
成される。塩素塩も有用であり、塩素及び臭素の両方の
ハロゲン塩は市場で入手できる。Wittig反応はエーテル
性溶媒などの適した有機溶媒中で行われ、塩は十分に強
い塩基を加えることにより脱ハロゲン化水素され、反応
性アリリデントリフェニルホスホランAB5を与える。適
した塩基にはフェニルリチウム又はNaN［Si（CH₃）_３］
_２が含まれる。ジエンにおいてシス及びトランスの両方
の、目的とするジエン／ジエノフィルAB6は、混合物を
室温から終夜放置すると製造され、付加物トリフェニル
ホスフィンオキシド及び金属塩を分離する。ジエン／ジ
エノフィルAB6は分子内Diels−Alder反応により閉環さ
れ、２環状化合物AB7及びAB8の混合物を与える。分子内
Diels−Alder反応は高沸点有機溶媒中でジエン／ジエノ
フィルAA6を単に加熱することにより行うのが好まし
い。適した高沸点有機溶媒は80〜250℃の温度範囲で沸
騰し、例えばトルエン、キシレン及びジクロロベンゼン
を含む。反応は加圧装置において比較的低沸点の溶媒を
用いても行うことができる。反応は100〜180℃の温度範
囲で常圧下で行うのが好ましい。２環状化合物AA7及びA
A8は連続的に水添及び水素化物還元され、それぞれ４−
フェニル−1H−イソインドール３及び１を与える。水添
はRaneyニッケル上で、又はパラジウム、白金、ロジウ
ム又はニッケルなどの貴金属上で、熱を用いて、又は用
いずに、及び大気圧から1000psiまでの圧力において行
うことができる。R^aがニトロの場合、水添はルテニウム
上で行うのが好ましい。ハイドライド還元はTHFなどの
適した有機溶媒中で還元剤を用いて行われる。適した還
元剤にはリチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウ
ムジエチルアルミニウムハイドライド、ボラン−メチル
スルフィド及びボラン−THFが含まれる。２環状化合物A
A7及びAA8はハイドライド還元に供され、それぞれデル
タ−6,7イソインドール３及び１を与える。このハイド
ライド還元の場合、適した還元剤にはリチウムアルミニ
ウムハイドライド及びナトリウムジエチルアルミニウム
ハイドライドが含まれる。

AC:ジアステレオマー１及び３の合成 フロー案ACのジアステレオマー１及び３は、トランス
−シンナモイルクロリド又は置換トランス−シンナモイ
ルクロリド及びトランス−2,4−ペンタジエン酸又は置
換トラスン−2,4−ペンタジエン酸を含む普通に入手で
きる出発材料から得られる。もちろんフェニルでなくピ
リジン又はチオフェンを有する同等の酸クロリド又は置
換酸クロリドをフローシートACにおいて出発材料AC5と
して用い、所望のオクタヒドロ又はヘキサヒドロ−1H−
イソインドールの４−位にこれらの代わりとなるアリー
ル部分を得ることができる。フェニル含有トランス−ケ
イ皮酸を用いた本明細書の説明は、単に例示のためであ
る。第１段階で、トラスン−ジエン酸AC1が溶媒中でハ
イドライド還元剤を用い、対応するアルコールAC2に還
元される。化合物AC1は市場で得られるか、又は当該技
術分野における熟練者により容易に製造される。本明細
書の所望の化合物を製造するために、化合物AC1のR^bは
３−、４−又は５−位置換基である。適した還元剤には
リチウムアルミニウムハイドライド（LAH）及びナトリ
ウムジエチルアルミニウムハイドライドが含まれる。挙
げられる還元剤と共に用いるのが好ましい溶媒はエーテ
ル性溶媒である。続いてトランス−ジエニルカルビノー
ルAC2は、Z^aがホルミル又はハロメチル、即ちクロロメ
チル、ブロモメチル又はヨウドメチルであるトランス−
ジエンAC3に酸化又はハロゲン化される。アルコールか
らアルデヒドへの酸化は周知である。この場合、酸化法
の選択において、酸化がアルコールに作用するのに十分
に激しいが、ジエンも酸化されるほど激しくないように
注意しなければならない。本明細書において２つの二者
択一的な方法が示されている。１つの変法の場合、トラ
ンス−ジエニルカルビノールAC2を、ハロカーボン溶媒
中で三酸化クロムとピリジンにより形成される錯体と反
応され、Z^aをホルミルとして高収率で与える。過剰の試
薬、すなわち錯体を用いると、この酸化は室温で数分〜
数時間以内に完了する。適した試薬にはピリジニウムク
ロメート及びピリジニウムクロロクロメートが含まれ
る。第２の変法において、二酸化マンガンがトランス−
ジエニルカルビノールAC2中に存在するようなアリルヒ
ドロキシルをアルデヒドに酸化することは周知である。
この酸化は室温で、トルエンなどの不活性有機溶媒中に
おいて、高収率で進行する。トランス−ジエニルカルビ
ノールをZ^aがハロメチルであるトランス−ジエンに変換
する型のハロゲン化も周知である。ヒドロキシアルカン
類又はヒドロキシアルケン類はリンに基づくハロゲン化
剤と反応し、対応するアルキル又はアルケニルハライド
を与えることが周知である。この反応は室温で、ハロカ
ーボンなどの不活性溶媒中において、リンに基づくハロ
ゲン化剤がPCl₃、PBr₃又はメチルトリフェノキシホスホ
ニウムヨウダイドである場合に高収率で進行する。Z^aが
ホルミル又はハロメチルであるトランス−ジエンAC3は
簡単にアミン／トランス−ジエンAC4にアミノ化され
る。Z^aがホルミルである場合、トランス−ジエンAC3は
ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で、及びメ
タノール又はアセトニトリルなどの溶媒中でR^cNH₂と反
応し、トランス−ジエニルアミンAC4を与える。Z^aがハ
ロメチルである場合、トランス−ジエンAC3は室温で、
不活性溶媒又はアルコール中で過剰のR^cNH₂と反応し、
アミン／トランス−ジエンAC4を与える。アミン／トラ
ンス−ジエンAC4は続いてトランス−シンナモイルクロ
リド又は置換トランス−シンナモイルクロリドAC5を用
いてアシル化され、ジエン／ジエノフィルAC6を形成す
る。このアシル化はTHFなどの適した溶媒中で、例えばN
aOHなどの塩基を用い、場合により加熱して行うことが
できる。ジエン／ジエノフィルAC6は分子内Diels−Alde
r反応により閉環され、２環状化合物AA7及びAA8の混合
物を与えることができる。分子内Diels−Alder反応は高
沸点有機溶媒中でジエン／ジエノフィルAC6を単に加熱
することにより行うのが好ましい。適した高沸点有機溶
媒は80〜250℃の温度範囲で沸騰し、例えばトルエン、
キシレン及びジクロロベンゼンを含む。反応は加圧装置
において比較的低沸点の溶媒を用いても行うことができ
る。反応は100〜180℃の温度範囲で常圧下で行うのが好
ましい。２環状化合物AC7及びAC8は連続的に水添及び水
素化物還元され、それぞれ４−フェニル（オクタヒドロ
又はヘキサヒドロ）−1H−イソインドール１及び３を与
える。水添はRaneyニッケル上で、又はパラジウム、白
金、ロジウム又はニッケルなどの貴金属上で、熱を用い
て、又は用いずに、及び大気圧から1000psiまでの圧力
において行うことができる。R^aがニトロの場合、水添は
ルテニウム上で行うのが好ましい。ハイドライド還元は
THFなどの適して有機溶媒中で還元剤を用いて行われ
る。適した還元剤にはリチウムアルミニウムハイドライ
ド、ナトリウムジエチルアルミニウムハイドライド、ボ
ラン−メチルスルフィド及びボラン−THFが含まれる。
２環状化合物AC7及びAC8はハイドライド還元に供され、
それぞれデルタ−6,7イソインドール３及び１を与え
る。このハイドライド還元の場合、適した還元剤にはリ
チウムアルミニウムハイドライド及びナトリウムジエチ
ルアルミニウムハイドライドが含まれる。

AD:ジアステレオマー１及び２の合成 フロー案ADのジアステレオマー１及び２は、２、３ま
たは4R^b置換されたトランス−１−フエニル−1,3−ブタ
ジエン、フマル酸エステル類及び第１アミン類を含む普
通に入手できる出発材料から得ることができる。もちろ
ん１−フェニルではなく、１−ピリジン又は１−チオフ
ェンを有する同等のトランス−ブタ−1,3−ジエンをフ
ローシートADにおいて出発材料AD1として用い、所望の
オクタヒドロ又はヘキサヒドロ−1H−イソインドール類
の４−位においてこれらの代わりのアリール部分を得る
ことができる。フェニル含有トランス−ブタ−1,3−ジ
エンを用いた本明細書の説明は単に例示のためである。
フローシートADに言及すると、第１反応段階において、
トランス−１−フェニル−1,3−ブタジエンAD1及びジエ
ノフィルであるフマル酸エステルAD2が分子間Diels−Al
der反応において反応し、ジアステレオマージエステルA
D3及びAD4を与える。Diels−Alder反応は、ジエンAD1及
びジエノフィルAD2を有機溶媒に加え、場合により加熱
するか、又はルイス触媒を添加するか、又は反応器を加
圧することにより行うことができる。適した溶媒には一
般にトルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、エーテ
ル、クロロメタン、ジクロロメタン、テトラクロロメタ
ン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、エチレングリコール又は
水が含まれる。もちろん、熱が加えられるべき場合、高
沸点溶媒が望ましい。適した高沸点有機溶媒は80〜250
℃の温度範囲で沸騰する。反応は必要なら加圧装置にお
いて比較的低沸点の溶媒を用いても行うことができる。
適したルイス酸触媒には塩化アルミニウム、塩化錫又は
三フッ化ホウ素が含まれる。反応は室温〜180℃の温度
範囲で常圧下で行うのが好ましい。続いてジエステルAD
3及びAD4は連続的に水添及び水素化物還元され、ジアス
テレオマージオールAD5及びAD6を与える。水添はRaney
ニッケル上で、又はパラジウム、白金、ロジウム又はニ
ッケルなどの貴金属上で、熱を用いて、又は用いずに、
及び大気圧から1000psiまでの圧力において行うことが
できる。R^aがニトロの場合、水添はルテニウム上で行う
のが好ましい。ハイドライド還元は適した溶媒中で還元
剤を用いて行うことができる。適した還元剤にはリチウ
ムアルミニウムハイドライド（LAH）及びナトリウムジ
エチルアルミニウムハイドライドが含まれる。挙げられ
ている還元剤と共に用いるのが好ましい溶媒はエーテル
性溶媒である。ジオールAD5及びAD6は続いてヒドロキシ
ル基をヨウダイド、メチレート（メタンスルホネー
ト）、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）又はト
リフルオロメタンスルホネートなどの脱離基Z^bで置換す
ることにより活性化され、活性化ジオールAD7及びAD8を
与える。第１の活性化法において、ヒドロキシル部分は
トリエチルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド
で処理することによりメタンスルホネート基に変換され
る。適した溶媒、例えばジクロロメタンを用い、反応は
低温で行われる。ヨウダイドが所望の脱離基である場
合、それは２つの方法、すなわち第２及び第３の活性化
法により得ることができる。第２の方法において、ヨウ
ダイドは今記載した活性化メタンスルホニル基から、活
性化化合物を適した溶媒中で、例えば低温又は周囲温度
においてヨウ化ナトリウムで処理することにより得られ
る。第３の方法において、ヨウダイドは当該技術分野に
おいて既知の通常の方法によりジオールAD5及びAD6から
直接得られる。例えばヒドロキシル基をジメチルホルム
アミドなどの適した溶媒中で、低温又は室温においてメ
チルトリフェノキシホスホニウムヨウダイドで処理する
と、所望のヨウダイドを直接与える。第４の活性化法に
おいて、ヒドロキシル基は反応性トリフルオロメタンス
ルホネート（トリフレート）基に変換することができ
る。この方法の場合、ヒドロキシル基が立体障害の高い
非求核性塩基、例えば2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン
又は2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在
下に、ジクロロメタンなどの適した溶媒中で、低温にお
いてトリフルオロメタンスルホン酸（トリフリック）無
水物で処理され、トリフレート活性化基を生成する。

フローシートADの最後の反応において、活性化ジオー
ルAD7及びAD8は第１アミン化合物AD9との反応によりジ
アステレオマー１及び２に変換される。一般に変換は適
した溶媒中で、低温又は周囲温度において、活性化ジオ
ールAD7又はAD8に第１アミンAD9を単に加えることによ
り行われる。適した溶媒にはアセトニトリル、アルコー
ル類、DMF又はジクロロメタンが含まれる。

デルタ−5,6イソインドール１及び２を得るために、
ジエステルAD3及びAD4はハイドライド還元に供され、不
飽和ジオールAD5及びAD6を与える。AD5及びAD6は不飽和
中間体AD7及びAD8を介してデルタ−5,6イソインドール
１及び２に変換される。このハイドライド還元の場合、
適した還元剤にはリチウムアルミニウムハイドライド及
びナトリウムジエチルアルミニウムハイドライドが含ま
れる。不飽和中間体AD5、AD6、AD7及びAD8から最終生成
物１及び２への変換の方法は、飽和化合物の製造のため
の方法と同じである。デルタ−4,5イソインドール１及
び２はデルタ−5,6イソインドール１及び２をカリウム
ｔ−ブトキシドなどの強塩基性試薬を用いて異性化する
ことにより得られる。

AE:ジアステレオマー４の合成 フロー案AEのジアステレオマー４は、２、３又は4R^b
置換されたトランス−１−フェニル−1,3−ブタジエン
類及びマレイミドを含む普通に入手できる出発材料から
得ることができる。もちろん１−フェニルではなく、１
−ピリジン又は１−チオフェンを有する同等のトランス
−ブタ−1,3−ジエンをフローシートAEにおいて出発材
料AE1として用い、所望のオクタヒドロ又はヘキサヒド
ロ−1H−イソインドールの４−位においてこれらの代わ
りのアリール部分を得ることができる。フェニル含有ト
ランス−ブタ−1,3−ジエンを用いた本明細書の説明は
単に例示のためである。フローシートAEに言及すると、
第１反応段階において、トランス−１−フェニル−1,3
−ブタジエンAE1及びジエノフィルであるマレイミドAE2
が分子間Diels−Alder反応において反応し、イミドAE3
を与える。Diels−Alder反応は、ジエンAE1及びジエノ
フィルAE2を有機溶媒に加え、場合により加熱するか、
又はルイス酸触媒を添加するか、又は反応器を加圧する
ことにより行うことができる。適した溶媒には一般にト
ルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、エーテル、クロ
ロメタン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、ｎ−
ヘキサン又はベンゼンが含まれる。もちろん、熱が加え
られるべき場合、高沸点溶媒が望ましい。適した高沸点
有機溶媒は80〜250℃の温度範囲で沸騰する。反応は必
要なら加圧装置において比較的低沸点の溶媒を用いても
行うことができる。適したルイス酸触媒には塩化アルミ
ニウム、塩化錫又は三フッ化ホウ素が含まれる。反応は
室温〜180℃の温度範囲で常圧下で行うのが好ましい。
続いてイミドAE3は連続的に水添及び水素化物還元さ
れ、ジアステレオマー生成物４を与える。水添はRaney
ニッケル上で、又はパラジウム、白金、ロジウム又はニ
ッケルなどの貴金属上で、熱を用いて、又は用いずに、
及び大気圧から1000psiまでの圧力において行うことが
できる。R^aがニトロの場合、水添はルテニウム上で行う
のが好ましい。ハイドライド還元はTHFなどの適した溶
媒中で還元剤を用いて行うことができる。適した還元剤
にはリチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムジ
エチルアルミニウムハイドライド、ボランメチルスルフ
ィド及びボラン−THFが含まれる。２環状化合物AE3はハ
イドライド還元に供され、デルタ−5,6イソインドール
４又はデルタ−5,6イソインドール及びデルタ−4,5イソ
インドールの混合物を与える。このハイドライド還元の
場合、適した還元剤にはリチウムアルミニウムハイドラ
イド及びナトリウムジエチルアルミニウムハイドライド
が含まれる。デルタ−5,6イソインドールは、カリウム
ｔ−ブトキシドなどの強塩基性試薬を用いてデルタ−4,
5イソインドールに異性化させることができる。

わかる通り、フローシートAA〜ADはジアステレオマー
の混合物の製造を示す。本明細書においては、当該技術
分野における熟練者はジアステレオマーをクロマトグラ
フィー法、結晶化法又は他の方法により分離できること
を仮定している。もちろん分離は、反応案においてジア
ステレオマー混合物の製造に続く時点で行うことができ
ることは明らかである。かくして例えばフローシートAD
の中間体AD3及びAD4においてジアステレオマーの分離を
行うことができる。

ジアステレオマー１〜４のそれぞれは２つのエナンチ
オマーを有し、上記に示される合成経路はこれらのエナ
ンチオマーのラセミ混合物を与える。各エナンチオマー
は窒素上のキラル助剤を用いることにより分離すること
ができる。この方法はフローシートAFに示す。フローシ
ートADからの中間体AD7に、キラルα−フェネチルアミ
ンAF1、例えば（＋）又は（−）−α−メチルフェネチ
ルアミン、（＋）又は（−）−α−メチル−ｐ−クロロ
フェネチルアミンあるいは（＋）又は（−）−α−１−
ナフチルエチルアミンをアルキル化させる。このアルキ
ル化は適した溶媒中で高温又は周囲温度において、適し
た塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又はジ
イソプロピルエチルアミンを用いて行われる。適した溶
媒にはアセトニトリル、アルコール類、DMF又はジクロ
ロメタンが含まれる。アルキル化は２つのジアステレオ
マーAF2及びAF3を与える。これらはクロマトグラフィー
により分離することができる。窒素上のα−フェネチル
キラル助剤は、パラジウム触媒上で接触脱ベンジル化
（catalytic debenzylation）を行い、NH化合物AF4及
びAF5を得ることにより除去される。代わりにキラル助
剤は、AF2及びAF3を、例えばACEクロリド又はVOCなどの
クロロホルメート試薬を用いて処理することにより除去
することができる。次いでR^c基をアルキル化又は還元的
アルキル化により窒素上に結合させる。アルキル化の場
合、Ｚが上記のフローシートADと関連して議論された脱
離基であるR^cZ試薬が用いられる。アルキル化は適した
溶媒中で高温又は周囲温度において、適した塩基、例え
ば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又はジイソプロピル
エチルアミンを用いて行われる。適した溶媒にはアセト
ニトリル、アルコール類、DMF又はジクロロメタンが含
まれる。還元的アルキル化の場合、AF4及びAF5をカルボ
ニル化合物及び水素源と反応させる。水素源にはパラジ
ウム又は白金触媒上の水素、あるいは高温におけるNaBH
₃CN又は蟻酸が含まれる。カルボニル化合物がホルムア
ルデヒドの場合R^cはメチルであり、アセトアルデヒドの
場合R^cはエチルであり、ベンズアルデヒドの場合R^cはベ
ンジルであり、アセトンの場合R^cはイソプロピルであ
る。

フローシートAA〜AEの操作において、R^cの導入の段階で
キラル助剤を同様にして用いるとジアステレオマーが製
造され、それは同様の方法で所望のエナンチオマーに変
換することができる。代わりに古典的分割法により、ジ
アステレオマー１〜４をキラル酸、例えば（＋）又は
（−）ジトルオイル酒石酸、（＋）又は（−）カンファ
ースルホン酸、あるいは（＋）又は（−）ジトリル酒石
酸と反応させることができる。得られるジアステレオマ
ー混合物の分離、及び続く塩基への再変換は所望のエナ
ンチオマーを与える。

述べられている通り、上記の出発材料の製造は周知で
ある。トランス−シンナモイルクロリド出発材料AA3、A
B2及びAC5、ならびにチエニル及びピリジル同等物は、
２つの縮合反応のいずれかにより製造することができ
る。Knoevenagel縮合反応の場合、場合により置換され
ていることができるアルデヒドをピリジンの存在下でマ
ロン酸、CH₂（COOH）_２と反応させ、トランス−β−ア
リールアクリル酸を製造する。Perkin縮合反応の場合、
場合により置換されていることができるアリールアルデ
ヒドを酢酸無水物の存在下で酢酸塩、CH₃COO^-と反応さ
せ、トランス−β−アリールアクリル酸を製造する。ト
ランス−シンナモイルクロリドはトランス−ケイ皮酸か
ら、チオニルクロリド、オキザリルクロリド又はホスホ
リルクロリドなどのハロゲン化剤と共に加熱することに
より製造することができる。出発材料AD1及びAE1、２、
３又は4R^b置換されているか、又はR^a置換されている１
−アリール−トランス−ブタ−1,3−ジエンは、Wittig
反応において製造することができる。Wittig反応におい
て、場合により置換されていることができるアリルトリ
フェニルホスホニウムハライドを、塩基の存在下に、及
び適した溶媒中で、−50℃〜室温において場合により置
換されていることができるアリールアルデヒドと反応さ
せる。有効な塩基にはカリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブ
チルリチウム及びナトリウムヘキサメチルジシラジドが
含まれ、有用な溶媒はTHFなどの不活性溶媒である。出
発材料AE2は、室温から高温において第１アミンR^cNH₂を
マレイン酸無水物に加え、得られる生成物を単に約150
℃に加熱するか、又は酢酸無水物又はチオニルクロリド
などの縮合剤を加えることによりその場で縮合させるこ
とにより得ることができる。

述べられている通り、第２合成段階の目的は芯となる
４−フェニル（オクタヒドロ又はヘキサヒドロ）−1H−
イソインドールを所望のR^a、R^b及びR^cで置換することで
ある。R^cの場合、所望の置換基は適切に置換された出発
材料から得ることができる。特定的には、フローシート
AAにおいて、出発化合物AA1が所望のR^cで適切に置換さ
れている。同様にフローシートAB、AC、AD及びAEにおい
て、連続的に出発化合物AB1、AC4、AD9及びAE2が適切に
置換されている。代わりに、多様なR^cがベンジル前駆体
置換基から得られる。窒素上のベンジル基はパラジウム
触媒上の接触脱ベンジル化により除去され、NH化合物を
与える。代わりにベンジル基をクロロホルメート試薬、
例えばACEクロリド又はVOCを用いた処理により除去する
ことができる。次いでR^c基をアルキル化又は還元的アル
キル化により窒素に結合させる。アルキル化の場合、Ｚ
が上記のフローシートADと関連して議論された脱離基で
あるR^cZ試薬が用いられる。アルキル化は適した溶媒中
で、高温又は周囲温度において、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミンなどの適し
た塩基を用いて行われる。適した溶媒にはアセトニトリ
ル、アルコール類、DMF又はジクロロメタンが含まれ
る。還元的アルキル化の場合、NH化合物をカルボニル化
合物及び水素源と反応させる。水素源はパラジウム又は
白金触媒上の水素、あるいは高温におけるNaBH₃CN又は
蟻酸を含むことができる。カルボニル化合物がホルムア
ルデヒドの場合R^cはメチルであり、アセトアルデヒドの
場合R^cはエチルであり、ベンズアルデヒドの場合R^cはベ
ンジルであり、アセトンの場合R^cはイソプロピルであ
る。

R^bの場合、所望の置換基は適切に置換された出発材料
から得ることができる。再び特定的に、フローシートAA
において、出発化合物AA1が所望のR^bで適切に置換され
ている。フローシートAB、AC、AD及びAEにおいては、出
発化合物AB5、AC1、AD1及びAE1が適切に置換されてい
る。もちろんR^c及びR^bの両方の場合、これらの所望の置
換基を得ることは、比較的周知の反応物を用いた従来の
化学の使用を含むことは明らかである。

R^aの場合、置換基自身及びそれが結合している基質の
両方における変動がより大きく、かくしてさらに説明す
ることが必要である。トランス−シンナモイルクロリ
ド、化合物AA3、AB2及びAC5に対するピリジン及びチオ
フェン同等物、あるいは化合物AD1もしくはAE1に対して
同等である１−ピリジル−トランス−ブタ−1,3−ジエ
ン、あるいはAD1もしくはAE1に対して同等である１−チ
エニル−トランス−ブタ−1,3−ジエンはR^a2置換されて
おり、ここでR^a2はハロゲン又はC_1-4アルキルである。R
^a2置換基のそれぞれはチエニル又はピリジン出発材料上
で合成することができ、フローシートAA、AB、AC、AD及
びAEの合成をやり通すことができる。上記の通り、この
出発材料の合成にはR^a2置換ピリジル又はチエニルアル
デヒドの合成、Knoevenagel縮合、Perkin縮合又はWitti
g反応におけるこのアルデヒドの利用のみが必要であ
る。トランス−シンナモイルクロリド、化合物AA3、AB2
及びAC5又はトランス−１−フェニル−1,3−ブタジエ
ン、化合物AD1もしくはAE1はR^a1置換されており、ここ
でR^a1はヒドロキシ、ハロゲン、C_1-4アルキル、置換C
_1-4アルキル（ここで置換基はC_1-4アルコキシ、ヒドロ
キシ又はパーハロである）、C_1-4アルコキシ、置換C_1-4
アルコキシ（ここで置換基はパーフルオロである）、C
_1-4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、C_1-4アル
キルアミノ、ジC_1-4アルキルアミノ、C_1-4アルキルスル
ホニル、C_1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニ
ルチオ、C_1-4アシルアミノ、カルボキシ、C_1-4アシル及
びベンゾイルである。

R^a1置換基の大多数は単にトランス−シンナモイルク
ロリド又はトランス−１−フェニル−1,3−ブタジエン
上で合成し、フローシートAA、AB、AC、AD又はAEの合成
をやり通すことができる。上記の通りこれらの出発材料
の合成にはR^a1置換ベンズアルデヒドの合成及びこのア
ルデヒドのKnoevenagel縮合、Perkin縮合又はWittig反
応における利用のみが必要である。この方法で得られる
R^a1置換基はハロゲン、C_1-4アルキル、置換C_1-4アルキ
ル（ここで置換基はC_1-4アルコキシ又はパーハロであ
る）、C_1-4アルコキシ、置換C_1-4アルコキシ（ここで置
換基はパーフルオロである）、C_1-4アルキルチオ、ニト
ロ、ジC_1-4アルキルアミノ、フェニル、フェニルチオ、
C_1-4アシル及びベンゾイルである。ヒドロキシ、又はヒ
ドロキシで置換されたC_1-4アルキルの場合、これらのR
^a1置換基はヒドロキシをメチル又はベンジルで保護し、
オクタヒドロ又はヘキサヒドロ−1H−イソインドール上
で保護基を、ハロカーボン溶媒中で低温においてBBr₃を
用いて、あるいは水中で高温においてHBr又はHIを用い
て切断することにより得ることができる。シアノの場
合、このR^a1置換基はBrをオクタヒドロ又はヘキサヒド
ロ−1H−イソインドール上の前駆体置換基として用いる
ことにより得ることができる。臭素前駆体置換基は、不
活性溶媒中で高温においてPd（０）触媒上でシアン化ナ
トリウム又はシアン化第１銅を用いて処理することによ
りシアノで置換される。C_1-4アルキルスルホニルの場
合、これらの置換基はオクタヒドロ又はヘキサヒドロ−
1H−イソインドール上のC_1-4アルキルチオ前駆体置換基
を酢酸中の過酸化水素、水中の過マンガン酸カリウム、
硝酸、過硼酸ナトリウム又はハロカーボン中のメタ−ク
ロロ過安息香酸を用いて酸化することにより得られる。
C_1-4アルキルスルフィニルの場合、これらの置換基はオ
クタヒドロ又はヘキサヒドロ−1H−イソインドール上の
C_1-4アルキルチオ前駆体置換基を水中の過ヨウ素酸ナト
リウム又はハロカーボン溶媒中のメタ−クロロ過安息香
酸を用いて酸化することにより得られる。アミノの場
合、この置換基はNO₂の接触還元により得ることがで
き、アルキルアミノはアミノからアシル化及びそれに続
くハイドライド還元により得ることができる。C_1-4アシ
ルアミノの場合、これらの置換基はオクタヒドロ又はヘ
キサヒドロ−1H−イソインドール上のアミノ前駆体置換
基はC_1-4カルボン酸又は無水物で処理することにより得
ることができる。カルボキシの場合、この置換基はオク
タヒドロ又はヘキサヒドロ−1H−イソインドール上のシ
アノ前駆体置換基を高温でポリリン酸を用いてカルボキ
シアミドに加水分解するか、又は水酸化ナトリウムを用
いて部分的けん化し、続いて水酸化ナトリウムを用いて
さらに加水分解することにより得ることができる。

好ましいR^a1はヒドロキシ、臭素、塩素、フッ素、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチ
ル、メトキシメチル、エトキシエチル、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフル
オロメチル、トリクロロメチル、メトキシ、エトキシ、
ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロ
ピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル、ｎ−プロピルスルフィニル、フェニル、フェニル
チオ、ホルミルアミド、アセトアミド、プロピオニルア
ミド、カルボキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル
及びベンゾイルから成る群より選ばれる。

好ましいR^a2は臭素、塩素、フッ素、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル又はｔ−ブチルから成
る群より選ばれる。

好ましいR^bは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル及びｔ−ブチルから成る群より選ばれる。

好ましいR^cは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル及びｔ−ブチル、ベンジル、ジフェニルメ
チル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、
ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエ
チルアミノエチル、アリル、ベンジル、シクロプロピル
メチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルから成る群
より選ばれる。

上記の式（Ｉ）の好ましい化合物にはそれらの立体異
性体を含み： が含まれ、 式中、R^a、R^b及びR^cは以下の基から成る群より同時に選
ばれる： 式Ｉの最も好ましい化合物は以下である： 本発明の化合物の鎮痛剤としての活性を、下記のマウ
スアセチルコリン−ブロミド誘導収縮アッセイにより示
すことができる。

マウスアセチルコリンブロミド−誘導腹収縮アッセイ Collier et al.in Brit.J.Pharmacol.Chem.Ther.3
2:295−310,1968により記載のマウスアセチルコリン−
誘導腹収縮アッセイを少し修正して用い、式（Ｉ）の化
合物の鎮痛力を評価した。試験薬又は適したビヒクルを
経口的に（p.o.）投与し、30分後に動物に5.5mg/kgのア
セチルコリンブロミド（Matheson,Coleman and Bell,
East Rutherford,NJ）を腹腔内（i.p.）注射した。次
いでマウスを３匹づつの群でガラス鐘中に入れ、10分の
観察期間の間、腹収縮応答の出現に関して観察した（体
幹の捩れ及び続く後肢の伸展を伴う、腹壁に沿って尾部
に通過する収縮と伸長の波として定義）。侵害受容性刺
激へのこの応答のパーセント阻害（％鎮痛に等しいとす
る）を以下の通りに算出した：応答の％阻害、すなわち
％鎮痛は標準動物応答の数及び薬物−処置動物応答の数
の差を100倍し、応答する標準動物の数で割ったものに
等しい。

標準として、及び薬物処置群のそれぞれにおいて少な
くとも15匹の動物を用いた。各投薬量応答曲線及びED₅₀
（50％鎮痛を与える投薬量）の決定に少なくとも３つの
投薬量を用いた。ED₅₀値及びこれらの95％信頼限界（fi
ducial limit）をコンピューターアシストプロビット
分析により決定した。

上記の結果に基づき、式（Ｉ）の本発明の化合物はヒ
トなどの温血動物における穏やかな痛みから極端ではな
い重症の痛みの処置に、メペリジンヒドロクロリドの利
用と類似の方法で、鎮痛的有効投薬量の投与により用い
ることができる。投薬量範囲は平均的（70kg）ヒトの場
合、約10〜3000mg、特に約25〜1000mg又は約100もしく
は500mgの活性成分を１日当たり１〜４回であるが、本
発明の化合物のそれぞれの活性は変動し、処置されるべ
き痛みも同様であることは明らかである。本明細書にお
ける製薬学的組成物は上記で定義された式（Ｉ）の化合
物を特に製薬学的に許容し得る担体との混合物として含
む。

本発明の製薬学的組成物の製造のために、活性成分と
して本発明の１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物又は
それらの塩を、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的
に許容し得る担体と均一に混合し、その担体は、例えば
経口的、あるいは筋肉内のような非経口的などの投与に
望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることが
できる。経口的投薬形態における組成物の調製の場合、
通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができる。か
くして液体経口的調剤、例えば懸濁液、エリキサー及び
溶液の場合、適した担体及び添加剤には水、グリコール
類、油類、アルコール類、風味料、防腐剤、着色剤など
が含まれ、固体経口的調剤、例えば粉末、カプセル及び
錠剤の場合、適した担体及び添加剤には澱粉、糖、希釈
剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれ
る。投与の容易さの故に錠剤及びカプセルが最も有利な
経口的投薬単位形態を与え、その場合は明らかに固体製
薬学的担体が用いられる。所望なら錠剤は標準的方法に
より糖コーティング又は腸溶コーティングすることがで
きる。非経口的調剤の場合、担体は通常無菌水を含む
が、例えば溶解性の補助などの目的又は防腐のための他
の成分を含むことができる。注射可能な懸濁液も調製す
ることができ、その場合、適した液体担体、懸濁剤など
を用いることができる。本明細書における製薬学的組成
物は投薬単位当たり、例えば錠剤、カプセル、粉末、注
射、小さじ１杯などにつき、上記の通りの有効量をデリ
バー（deliver）するのに必要な量の活性成分を含む。

上記で言及された製薬学的に許容し得る塩は一般に、
芯となる環の窒素及び／又はおそらく置換基の窒素が無
機又は有機酸を用いてプロトン化された形態をとる。代
表的有機又は無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデ
リン酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモ酸、２−ナフタレ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサ
ンスルファミド酸、サリチル酸又は糖酸が含まれる。

以下の実施例は本発明を例示するものである： ピリジニウムメチオダイド（22g、0.1モル）をリチウ
ムアルミニウムハイドライド（5.6g、0.15モル）及びテ
トラヒドロフラン（400mL）の懸濁液に加えた。この混
合物を16時間加熱還流し、室温に冷却した。冷却混合物
に水（5.6mL）、3N NaOH（16.8mL）及び水（5.6mL）を
連続的に加えた。沈殿を濾過し、THFで洗浄した。化合
物Ａを含む濾液をTHF（1L）に溶解し、さらに精製する
ことなく用いた（M.Fereles,et al.Coll.Czech Chem
Comm,1973,38,615−619）。

ｍ−トリフルオロメチルシンナモイルクロリド（16.4
g、69ミリモル）を3N NaOH（50mL、150ミリモル）、氷
／水（10mL）及びＮ−メチル−Ｎ−（2,4−ペンタジエ
ン−１−イル）アミン/THF（約50ミリモル）の撹拌溶液
に加え、この混合物を15分間撹拌した。得られた混合物
にエーテルを加え、水層を除去した。有機層をジメチル
アミノプロピルアミン水溶液、希HCl及びブラインで連
続的に洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空中で濃
縮した。残留物を溶離剤としてアセトン／ヘキサン（15
/85）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、化合物Ｂを油として得、それは放置す
ると結晶化した。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.9−7.4（m,4H）,6.9−
6.7（m,2H）,6.3（t,1H）,5.5−5.2（m,3H）,4.4−4.3
（二重（doubled）dd,2H）,3.2−3.1（二重s,3H）。

トルエン中のアミドＢ（4.6g、15.57ミリモル）の溶
液を16時間加熱還流し、真空中で濃縮した。得られた混
合物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（Waters
Prep 500:溶離剤としてアセトン／ヘキサン,20/8
0）、単離された成分をヘキサンから再結晶してジアス
テレオマーＣ及びＤを得た。

化合物Ｃ¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.5−7.4（m,4H）,5.9
（d,1H）,5.65（m,1H）,3.3（m,1H）,3.2（m,1H）,2.8
（s,3H）,2.9−2.75（m,1H）,2.6（m,2H）,2.2（m,1
H）。

分析 C₁₆H₁₆F₃NOに関する計算値:C,65.07;H,5.46;N,4.74 測定値:C,65.23;H,5.32;N,4.67 化合物Ｄ¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.55（s,1H）,7.5−7.3
（m,3H）,6.0（m,1H）,5.65（d,1H）,3.6（m,1H）,3.5
（m,1H）,3.07（d,1H）,2.87（s,3H）,2.77（s,2H）,2.
5（m,1H）,2.2（m,1H）。

分析 C₁₆H₁₆F₃NOに関する計算値:C,65.07;H,5.46;N,4.74 測定値:C,65.05;H,5.31;N,4.65 10％Pd/C（45mg）をEtOH（20mL）中の化合物Ｃ（0.45
g、1.5ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物をH
₂（35psi）で16時間加圧した。混合物を濾過し、真空中
で濃縮して化合物Ｅを油として得、それをさらに精製せ
ずに用いた。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.5−7.4（m,4H）,6.0
（m,1H）,3.25（m,1H）,3.1（t,1H）,2.75（s,3H）,2.8
−2.7（m,1H）,2.2（m,1H）,2.0（m,4H）。

分析 C₁₆H₁₈F₃NOに関する計算値:C,64.63;H,6.10;N,4.71 測定値:C,64.26;H,6.02;N,4.67 実施例１ 3aα,4α,7aβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−1H−イソインドール
モノフマレート 1Mボラン/THF錯体（4mL,4ミリモル）をTHF（5mL）中
の化合物Ｅ（0.4g、1.3ミリモル）の溶液に加えた。こ
の混合物をAr下で16時間加熱還流し、室温に冷却した。
少量の水（25mL）を加え、有機溶媒を真空中で除去し
た。プロピオン酸（3mL）を加え、得られた混合物を水
蒸気浴上で４時間加熱し、NaOH水溶液中に注ぎ、メチレ
ンクロリドで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し
（K₂CO₃）、真空中で濃縮し、フマル酸（0.15g）と合わ
せた。この混合物を熱イソプロパノールに溶解し、少量
のエーテルを加えた。得られた沈澱を溶液から単離して
標題化合物を固体として得た：融点152〜154℃。¹ H NMR（DMSOd₆,300MHz）：δ7.6（m,4H）,6.47（s,2
H）,3.34（m,1H）,2.9−2.65（m,4H）,2.64（s,3H）,2.
1（m,1H）,1.95−1.75（m,4H）,1.5（m,2H）,1.2（m,1
H）。

分析 C₁₆H₂₀F₃N・C₄H₄O₄に関する計算値:C,60.14;H,6.06;N,
3.51 測定値:C,60.09;H,6.04;N,3.43 10％Pd/C（0.24g）をEtOH（50mL）中の化合物Ｄ（2.4
0g,8.07ミリモル）の溶液に加え、得られた混合物をH₂
（50psi）で１時間加圧した。混合物を濾過し、真空中
で濃縮して化合物Ｆを油として得、それは放置すると結
晶化した。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.5（s,1H）,7.45（m,3
H）,3.45（m,1H）,3.3（dd,1H）,3.05（dd,1H）,2.9（b
s,3H）,1.9−1.63（m,3H）,1.4（m,3H）。

分析 C₁₆H₁₈F₃NOに関する計算値:C,64.63;H,6.10;N,4.71 測定値:C,64.91;H,6.02;N,4.66 実施例２ 3aα,4α,7aα−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−1H−イソインドール
モノフマレート 1Mボラン/THF錯体（21mL,21ミリモル）をTHF（20mL）
中の化合物Ｆ（2.1g、7.1ミリモル）の溶液に加え、こ
の混合物をAr下で16時間加熱還流し、室温に冷却した。
少量の水（1.4mL）を加え、有機溶媒を真空中で除去し
た。プロピオン酸（5.6mL）を加え、得られた混合物を
水蒸気浴上で３時間加熱し、希NaOH水溶液中に注ぎ、エ
ーテルで抽出した。有機層を希HClで洗浄し、得られた
水層をNaOHで塩基性とし、メチレンクロリドで抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥し（K₂CO₃）、真空中で
濃縮し、フマル酸（0.51g）と合わせた。この混合物を
イソプロパノールに溶解し、得られた沈澱を溶液から単
離して標題化合物を固体として得た：融点152〜154℃。¹ H NMR（DMSOd₆,300MHz）：δ7.65−7.5（m,4H）,6.5
（s,2H）,3.37（t,1H）,3.05（t,1H）,2.9−2.7（m,3
H）,2.63（s,3H）,2.4（m,4H）,1.5（m,1H）,1.72−1.4
3（m,6H）。

分析 C₁₆H₂₀F₃N・C₄H₄O₄に関する計算値:C,60.14;H,6.06;N,
3.51 測定値:C,60.25;H,5.98;N,3.42 方法Ｃ 以下の一般的方法を用いて表１に挙げる化合物を合成
した。

適切に置換されたシンナモイルクロリド誘導体（10.0
ミリモル）を3N NaOH（21.74ミリモル）、氷／水（1.4
mL）及びＮ−メチル−Ｎ−（2,4−ペンタジエン−１−
イル）アミン/THF（約7.25ミリモル）の撹拌溶液に加
え、この混合物を15〜30分間撹拌した。エーテルなどの
適した有機溶媒を得られた混合物に加え、水層を除去し
た。有機層をN,N−ジアルキルアミノアルキルアミン溶
液、例えばジメチルアミノプロピルアミン溶液、HClな
どの酸性溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー及び再結晶を含む標準的方法のい
ずれかで精製し、カップリングしたアミド誘導体AA4を
得た。トルエンなどの適した有機溶媒中のアミド誘導体
AA4（10.0ミリモル）の溶液を16〜36時間加熱還流し、
真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー及び再結晶を含む標準的方法のいずれかで精製
し、環化誘導体AA5及びAA6を得た。

EtOHなどの適した溶媒（132mL）中の適切に置換され
た誘導体AA6（10.0ミリモル）の溶液に触媒量の10％Pd/
Cを加え、得られた混合物をH₂で16時間加圧した（約35p
siにおいて）。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、飽和
誘導体を得、それをさらに精製せずに用いた。

1Mボラン/THF錯体（29.0ミリモル）をTHF（28mL）中
の飽和誘導体（10.0ミリモル）の溶液に加えた。この混
合物をAr下で16時間加熱還流し、冷却した。少量の水
（1.97mL）を加え、有機溶媒を真空中で除去した。プロ
ピオン酸（7.88mL）を加え、得られた混合物を水蒸気浴
上で３時間加熱し、NaOH水溶液中に注ぎ、エーテルなど
の適した有機溶媒で抽出した。有機層をHCl水溶液で洗
浄し、得られた水層をNaOHで塩基性とし、適した有機溶
媒で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空中で
濃縮した。残留物を適した溶媒に溶解し、適した有機又
は無機酸で処理し、この混合物から結晶化して所望の誘
導体３を得た。

アリルトリフェニルホスホニウムブロミド（300g、0.
78モル）をAr下で、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（1.0モル/THF:776mL,0.78モル）及びTHF（1
L）の冷却溶液に分けて加えた。得られた混合物をさら
に30分間撹拌し、THF中の３−メトキシベンズアルデヒ
ド（97g,0.71モル）の溶液を混合物に1.5時間かけて加
えた。反応混合物を２時間撹拌し、氷／水中に注いだ。
有機層を取り出し、得られた水層をエーテルで数回洗浄
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Mg
SO₄）、真空中で濃縮した。残留物をｔ−ブチルメチル
エーテルに溶解し、得られた沈澱（トリフェニルホスフ
ィンオキシド）を濾過により除去した。濾液をほとんど
のトリフェニルホスフィンオキシドが除去されるまで、
同じ方法で数回処理した。得られた残留物を溶離剤とし
てヘキサン／アセトン（10/1）を用いたシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエンＧを油
として得た。

ジエンＧ（50g,0.31モル）、Ｎ−メチルマレイミド
（35g,0.31モル）及び水（500mL）の懸濁液をMortonフ
ラスコ中でAr下において16時間撹拌し、メチレンクロリ
ドで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮した。残留物を溶
離剤としてヘキサン／アセトン（5/1）を用いたカラム
クロマトグラフィーにより精製し、カップリング生成物
Ｈを油として得た:MS 271。

カップリング生成物Ｈ（17.0g,62.7ミリモル）、10％
Pd/C（1.7g）及び酢酸エチル（200mL）の懸濁液をParr
びん中に入れ、H₂で３時間加圧した。触媒を濾過し、濾
液を真空中で濃縮し、飽和生成物Ｉを油として得た。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.5（t,1H）,6.9−6.8
（m,3H）,3.8（s,3H）,3.3（m,1H）,3.1−3.0（m,2H）,
2.9（s,3H）,2.15（m,1H）,1.95（m,1H）,1.8−1.5（m,
4H）。

実施例３ 3aα,4β,7aα−オクタヒドロ−１−メチル−４−（３
−メトキシフェニル）−1H−イソインドールモノオキザ
レート0.2ハイドレート 1Mボラン/THF（180mL,0.18モル）をTHF（85mL）中の
飽和生成物Ｉ（8g,29ミリモル）の溶液に滴下し、反応
混合物を16時間加熱還流した。プロピオン酸（561mL,7.
52モル）を加え、得られた混合物をさらに３時間加熱還
流した。得られた混合物を室温に冷却し、NaOHで塩基性
とし、エーテルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を
水、続いてブラインで洗浄し、乾燥し（K₂CO₃）、真空
中で濃縮した。残留物を別量のプロピオン酸（300ML,4
モル）で処理し、８時間還流し、続いて上記の標準的仕
上げを行った。得られた残留物を溶離剤としてメチレン
クロリド／メタノール／水酸化アンモニウム（90/10/
1）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製し、標題化合物の遊離の塩基を油として得
た。この塩基を蓚酸で処理し、続いてイソプロパノール
を用いて再結晶すると標題化合物が固体として得られ
る：融点121〜124℃。

分析 C₁₆H₂₃NO・C₂H₂O₄・O.2H₂Oに関する計算値:C,63.77;H,
7.55;N,4.31 測定値:C,63.84;H,7.57;N,4.12 実施例４ 3aα,4α,7aβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−1H−イソインドールヘミフマ
レート 3aα,4α,7aβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−
（３−メトキシフェニル）−1H−イソインドール（2.0
g,8.1ミリモル）及び48％HBr（40mL）の混合物を４時間
加熱還流し、真空中で濃縮した。残留物をエーテルで洗
浄し、イソプロパノールに溶解し、透明な溶液を曇らせ
るのに十分なエーテルで処理し、フリーザーに16時間入
れた。得られた懸濁液を真空中で濃縮し、NaHCO₃水溶液
及びメチレンクロリドに分配した。有機層を真空中で濃
縮し、得られた残留物をフマル酸、イソプロパノール及
びエーテルで処理した。標題化合物をこの混合物から褐
色の固体として単離した：融点224℃分解。

厳正質量（exact mass）：計算値 231.16231 測定値 231.1664 シス−ジエンＧ（17.4g,0.11モル）、フマロニトリル
（8.3g,0.11モル）、ヒドロキノン（0.1g）及びトルエ
ンの混合物を閉鎖系で125℃において16時間加熱し、真
空中で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチルから再
結晶し、結晶の第１の収穫を同じ溶媒混合物から再結晶
し、化合物Ｋを固体として得た：融点133〜135℃。第１
の母液を真空中で濃縮し、バルブ間蒸留（bulb to bu
lb distillation）（100℃及び0.001mmHgにおいて）、
ならびに酢酸エチル／ヘキサンからの連続的再結晶の組
み合わせにより精製し、化合物Ｊを固体として得た：融
点96〜99℃。

化合物J:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.37−7.27（m,1H）,6.95
−6.85（m,3H）,6.0（m,1H）,6.1（m,1H）,3.85（s,3
H）,3.4（t,1H）,3.3（q,1H）,2.9−2.8（m,1H）、2.65
（m,1H）。

化合物K:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.3（m,1H）,6.85（m,3
H）,5.9（m,1H）,5.7（m,1H）,3.8（m,1H）,3.6（m,1
H）,3.2（m,1H）,2.9（t,1H）,2.7−2.65（t,1H）,2.65
（m,1H）。

化合物Ｋ（20.0g,0.08モル）、10％Pd/C（2.0g）及び
酢酸エチル（200mL）の混合物をParrびん中に入れ、H₂
下で４時間加圧した。触媒を濾過し、母液を真空中で濃
縮した。残留物をメチルシクロヘキサン／酢酸エチルか
らの再結晶及びヘキサン／アセトン（5/1）を用いたシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーを含む方法の組
み合わせにより精製し、飽和化合物Ｌを固体として得
た：融点80〜82℃。

分析 C₁₆H₁₆N₂Oに関する計算値:C,74.94;H,6.71;N,11.66 測定値:C,75.16;H,6.60;N,11.42 飽和化合物Ｌ（5.0g,20.8ミリモル）、水（20mL）、8
5％H₃PO₄及びグライム（glyme）（5mL）の混合物を50時
間加熱還流し、室温で72時間撹拌した。得られた混合物
を氷／水中に注ぎ、エーテル/THFで抽出した。合わせた
有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、
真空中で濃縮した。残留物をメチルシクロヘキサン／酢
酸エチル（96/2）からの再結晶により精製し、飽和二酸
Ｍを固体として得た：融点194〜196℃。

分析 C₁₅H₁₈O₅に関する計算値:C,64.74;H,6.52 測定値:C,64.61;H,6.58 1.0Mボラン/THF（231mL,0.231モル）をTHF（80mL）中
の二酸Ｍ（12.4g,44.6ミリル）の溶液に滴下し、得られ
た混合物を室温でAr下において16時間撹拌した。水（17
0mL）を反応混合物に加え、続いてエーテルで数回洗浄
した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、
乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮した。残留物をTHF（12
0mL）に溶解し、別量の1.0Mボラン/THF（115mL,0.115モ
ル）を加え、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。得
られた混合物を前記の通りに仕上げ、メチルシクロヘキ
サン／酢酸エチルから再結晶し、ジオール中間体Ｎを固
体として得た：融点97〜98℃。

分析 C₁₆H₂₃NO・C₂H₂O₄・0.2H₂Oに関する計算値:C,71.97;H,
8.86 測定値:C,71.94;H,8.89 実施例５ 3aα,4α,7aβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３
−メトキシフェニル）−1H−イソインドールモノフマレ
ート0.1ハンドレート メチレンクロリド（6mL）中のメタンスルホニルクロ
リド（6.1mL,0.08モル）の溶液をメチレンクロリド中の
ジオール中間体Ｎ（5g,0.02モル）及びトリエチルアミ
ン（13mL,0.1モル）の溶液に０℃において滴下し、2.5
時間撹拌した。反応混合物をNaHCO₃の水溶液中に注ぎ、
有機層をブラインで抽出し、乾燥し（MgSO₄）、真空中
で濃縮した。得られた残留物及びKI（7.3g,0.44モル）
をDMF（60mL）に溶解し、60℃に２時間加熱し、室温に
冷却し、加圧びんに移した。モノメチルアミン（気体）
を５分かけて容器中に泡立て、得られた混合物を60℃に
16時間加熱した。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗
浄し、乾燥し（K₂CO₃）、真空中で濃縮した。残留物を
エーテル／イソプロパノールに溶解し、沈澱を濾過によ
り除去した。濾液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィ
ー（Waters Prep 500:シリカゲル，メチレンクロリド
／メタノール（90/10）〜メチレンクロリド／メタノー
ル：水酸化アンモニウム（90/9.5/0.5））ならびにフマ
ル酸及びイソプロパノール/EtOHからの結晶化により精
製し、標題化合物を固体として得た：融点182〜189℃。

分析 C₁₆H₂₃NO・C₄H₄O₄・0.1H₂Oに関する計算値:C,66.13;H,
7.55;N,3.86 測定値:C,65.98;H,7.66;N,3.81 １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,3−ブ
タジエン（10g,0.05モル）、ジメチルフマレート（7.2
g,0.05モル）及びエチレングリコールの混合物を60℃に
おいて16時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、エー
テルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライン
で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮した。残留
物をメチルシクロヘキサン／酢酸エチル（未反応ジメチ
ルフマレートを除去する）からの結晶化、母液のバルブ
間蒸留（0.0001mmHg及び150〜160℃において）及び溶離
剤としてヘキサンを用いたシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、所望のジエステルジアステ
レオマー中間体Ｏを油として得た。

ジエステルジアステレオマーＯ（41.05g,0.12モ
ル）、酢酸エチル（400mL）及び10％Pd/C（4.2g）の混
合物をParr震盪機上に置き、H₂で２時間加圧した。濾過
により触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮して飽和ジエ
ステルジアステレオマー中間体Ｐを油として得た。

分析 C₁₇H₁₉F₃O₄に関する計算値:C,59.30;H,5.56 測定値:C,50.06;H,5.60 エーテル（300mL）中のジエステルジアステレオマー
誘導体Ｐ（40.1g,0.116モル）の溶液をLAH（22.15g,0.5
8モル）及びエーテル（300mL）の冷却懸濁液にAr下で滴
下した。この混合物を室温で終夜撹拌した。水（22m
L）、続いて3N NaOH（66mL）、さらに続いて水（22m
L）を滴下し、反応混合物を20分間撹拌した。得られた
固体沈澱を濾過し、濾液をエーテル及びメチレンクロリ
ドで連続的に洗浄した。合わせた有機抽出物を真空中で
濃縮し、メチレンクロリドに溶解し、乾燥し（MgS
O₄）、真空中で濃縮した。残留物をメチルシクロヘキサ
ン／酢酸エチルから再結晶し、化合物Ｒを固体として得
た。母液をカラムクロマトグラフィー（Waters Prep
500:メチレンクロリド/MeOH（20/1））により精製し、
分離された油としてのジアステレオマーＱ、及びＲを得
た。

化合物Q:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.5−7.3（m,4H）,3.8−
3.45（m,4H）,3.4−3.0（m,2H）,2.6−2.45（m,1H）,1.
95−1.7（m,3H）,1.65−1.35（m,2H）,1.3−1.15（m,1
H）。

分析 C₁₅H₁₉F₃O₂に関する計算値:C,62.49;H,6.64 測定値:C,62.25;H,6.70 化合物R:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.45−7.3（m,4H）,3.65
（d,2H）,3.45（t,1H）,3.05（m,1H）,2.95−1.7（dd,1
H）,2.1（m,1H）,1.9（m,1H）,1.85−1.65（m,3H）,1.6
2−1.4（m,3H）。

実施例６ 3aα,4β,7aβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−1H−イソインドール
モノフマレート メチレンクロリド（10mL）中のメタンスルホニルクロ
リド（3.24mL,0.04モル）の溶液をメチレンクロリド中
のジオール中間体Ｒ（3g,0.01モル）及びトリエチルア
ミン（7.2mL,0.05モル）の溶液に０℃において滴下し、
反応混合物を０℃において1.5時間撹拌した。反応混合
物をNaHCO₃水溶液中に注ぎ、得られた有機層をブライン
で抽出し、乾燥し（Na₂SO₄）、真空中で濃縮した。残留
物及びKI（3.84g,0.022モル）をDMF（45mL）に溶解し、
55℃に２時間加熱し、室温に冷却し、加圧びんに移し
た。モノメチルアミン（気体）を容器中に泡立て、得ら
れた混合物を60℃に16時間加熱した。この混合物を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水
及びブラインで洗浄し、乾燥し（K₂CO₃）、真空中で濃
縮した。残留物を真空中で濃縮し、フマル酸で処理し、
イソプロパノールから結晶化し、標題化合物を固体とし
て得た：融点178〜180℃。

分析 C₁₆H₂₀NF₃・C₄H₄O₄に関する計算値:C,60.14;H,6.06;N,
3.51 測定値:C,60.35;H,6.18;N,3.41 以下の一般的方法を用い、表２に挙げる化合物を合成
した。

方法Ｇ メチレンクロリド（10mL）中のメタンスルホニルクロ
リド（0.04モル）の溶液をメチレンクロリド中の適切に
置換されたジオールジアステレオマーAD5又はAD6（0.01
モル）及びトリエチルアミン（0.05モル）の溶液に０℃
において滴下し、反応混合物を０℃において１〜３時間
撹拌した。反応混合物をNaHCO₃水溶液中に注ぎ、得られ
た有機層をブラインで抽出し、乾燥し（Na₂SO₄又はMgSO
₄）、真空中で濃縮した。残留物及びKI（0.022モル）を
DMF（45〜65mL）に溶解し、55℃に２時間加熱し、室温
に冷却し、加圧びんに移した。適切に置換された第１ア
ミン（0.010〜0.10モル）を加え、得られた混合物を50
〜70℃に２〜16時間加熱した。この混合物を水中に注
ぎ、エーテルなどの適した有機溶媒で抽出した。合わせ
た有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Na₂S
O₄又はMgSO₄）、真空中で濃縮した。残留物を真空中で
濃縮し、適した無機又は有機酸で処理し、適した溶媒か
ら結晶化し、所望の化合物を得た。

表３の化合物は方法Ｇにより製造される。

3aα,4α,7aβ−オクタヒドロ−４−（３−メトキシフ
ェニル）−1H−イソインドールモノオキザレート ACE−C1（0.85mL,0.018ミリモル）を1,2−ジクロロエ
タン（25mL）中の3aα,4α,7aβ−オクタヒドロ−４−
（３−メトキシフェニル）−２−フェニルメチル−1H−
イソインドール（1.9g,0.006モル）の冷却溶液に滴下し
た。得られた反応混合物を２時間加熱還流し、室温にお
いて16時間放置した。ACE−C1（0.8mL）及びトリエチル
アミン（0.8mL,0.006ミリモル）を加え、得られた反応
混合物をさらに２時間加熱還流し、真空中で濃縮した。
残留物をMeOHに溶解し、３時間加熱還流し、真空中で濃
縮した。この物質をシリカゲル及び溶離剤としてメチレ
ンクロリド/MeOH/NH₄OH（80/20/1）を用いたカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。得られた生成物を２−
PrOHに溶解し、エーテル性HClを加えた。得られた固体
（Et₃N−HCl）を濾過した。濾液を濃縮し、Et₂O及び3N
NaOHに分配することにより遊離の塩基に変換した。遊
離の塩基をEtOH中で蓚酸で処理した。所望の塩はこの混
合物からオフホワイト色の固体として結晶化した：融点
143〜145℃。

分析 C₁₅H₂₁NO・C₂H₂O₄ら関する計算値:C,63.54;H,7.21;N,4.
36 測定値:C,63.21;H,7.12;N,4.30 メチレンクロリド（100mL）中のシンナモイルクロリ
ド（47g,0.28モル）の溶液をメチルアミノエタノール
（24.7mL,30モル）、メチレンクロリド（320mL）、3N
NaOH（180mL,0.54モル）及び氷／水（70mL）の撹拌混合
物に急激に加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、水
層を除去した。有機層を希HCl及びブラインで連続的に
洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮した。残留物
をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶し、化合物Ｓを
固体として得た。

分析 C₁₂H₁₅NO₂に関する計算値:C,70.22;H,7.37;N,6.82 測定値:C,70.21;H,7.42;N,6.88 メチレンクロリド（80mL）中のDMSO（18mL,0.26モ
ル）の溶液をメチレンクロリド（150mL）中のオキザリ
ルクロリド（12.6mL,0.13モル）の撹拌溶液に−50〜−6
0℃においてAr下で５分かけて加えた。メチレンクロリ
ド（150mL）中の化合物Ｓ（27.02g,0.13モル）の溶液の
添加、及び25分間の撹拌、続くトリエチルアミン（91m
L,0.66モル）の添加の間、反応温度は−50〜−60℃に保
持した。反応混合物が室温に温まるのを許し、水（150m
L）を加えた。得られた有機層を分離し、希HCl、NaHCO₃
水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgS
O₄）、真空中で濃縮して化合物Ｔを油として得た。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ9.7（s,1H）,7.8−7.2
（d,1H）,7.6−7.45（m,2H）,7.45−7.3（m,3H）,6.97
−6.92（d,1H）,4.3（s,2H）,3.25（s,3H）。

アリルトリフェニルホスホニウムブロミド（88.1g,0.
23モル）をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（1M/THF:230mL,0.23モル）及びTHF（290mL）の冷却溶
液にAr下で45分かけ、分けて加えた。混合物を30分間撹
拌し、THF（120mL）中の化合物Ｔ（42.8g,0.21モル）の
溶液を１時間かけて滴下した。得られた混合物を氷中に
注ぎ、エーテルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を
水及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、
真空中で濃縮した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテル
からの結晶化及び溶離剤としてヘキサン／アセトンを用
いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精
製し、化合物Ｕを得た。

トルエン（250mL）中のアミドＵ（6.85g,30.12ミリモ
ル）の溶液を16時間加熱還流し、真空中で濃縮した。得
られた混合物をカラムクロマトグラフィー（Waters Pr
ep 500:溶離剤アセトン／ヘキサン（1/3））、続いて
単離された成分のヘキサンからの再結晶により精製し、
ジアステレオマーＶ及びＷを得た。

化合物V:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.3−7.2（m,5H）,7.45−
7.3（m,3H）,5.9（m,1H）,5.85（m,1H）,3.5（m,1H）,
3.1（m,2H）,2.9−2.7（m,1H）,2.8（s,3H）,2.65−2.4
5（m,2H）,2.3−2.15（m,1H）。

化合物W:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.4−7.15（m,5H）,5.95
（m,1H）,5.65（m,1H）,3.55（m,2H）,3.05（d,1H）,2.
9（s,3H）,2.75（bs,1H）,2.5−2.4（m,1H）,2.3−2.15
（m,2H）。

化合物Ｘ及びＹは化合物Ｆの代わりに化合物Ｖ又はＷ
を用い、実質的に方法Ｂに記載の通りに製造され、対応
する飽和生成物を与えた。

化合物X:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.35.7.25（m,3H）,7.22
−7.1（m,2H）,3.45−3.35（m,1H）,3.32−3.20（m,1
H）,3.10−3.0（m,1H）,2.9（s,3H）,2.7（m,2H）,1.85
−1.6（m,3H）,1.45−1.3（m,3H）。

化合物Y:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.35.7.1（m,5H）,3.3−
3.2（m,1H）,3.1−3.02（t,1H）,2.0−2.85（d,1H）,2.
75（s,3H）,2.7−2.55（m,1H）,2.95−1.9（m,3H）,1.5
−1.1（m,4H）。

実施例８ 3aα,4α,7aβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−フェ
ニル−1H−イソインドールモノフマレート 化合物Ｅの代わりに化合物Ｘを用い、実質的に実施例
１に記載の通りに標題化合物を製造した：融点144〜146
℃。

分析 C₁₅H₂₁N・C₄H₄O₄に関する計算値:C,68.86;H,7.60;N,4.2
3 測定値:C,68.59;H,7.56;N,4.22 実施例９ 3aα,4α,7aβ−オクタヒドロ−２−メチル−４−フェ
ニル−1H−イソインドールモノフマレート 化合物Ｅの代わりに化合物Ｙを用い、実質的に実施例
１に記載の通りに標題化合物を製造した：融点166〜167
℃。

分析 C₁₅H₂₁N・C₄H₄O₄に関する計算値:C,68.86;H,7.60;N,4.2
3 測定値:C,68.62;H,7.59;N,4.19 ヘキサンジオール（2.6g,27ミリモル）をメタノール
（75mL）中のメチルアミン（4.23g,0.136モル）及びメ
チルアミンヒドロクロリド（9.18g,0.136モル）の撹拌
溶液に加えた。反応物を15分間撹拌し、続いてナトリウ
ムシアノボロハイドライド（2.06g,32.6ミリモル）を加
え、さらに１時間撹拌した。酢酸の添加により反応混合
物のpHをpH7に調節し、この混合物をさらに４時間撹拌
した。得られた混合物をHClで酸性とし、30分間撹拌
し、NaOHで塩基性とし、メチレンクロリドで抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥し（K₂CO₃）、真空中で濃縮
し、化合物Ｚを油として得た。

４−フルオロシンナモイルクロリド（3.7g,15.0ミリ
モル）を化合物Ｚ（1.7g,15.0ミリモル）、メチレンク
ロリド（50mL）及び3N NaOH（20mL）の混合物に加え、
反応混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、HClで
洗浄し、濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgS
O₄）、真空中で濃縮した。残留物を溶離剤としてアセト
ン／ヘキサン（15/85）を用いたシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製し、化合物ZZを油として
得た。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.7（dd,1H）,7.5（dd,2
H）,7.05（dd,2H）,6.85−6.7（d,2H）,6.1（m,2H）,5.
7（m,1H）,5.5（m,1H）,4.1（dd,2H）,3.0（二重s,3
H）,1.73（d,3H）。

化合物Ｕの代わりにアミド誘導体として化合物ZZを用
い、実質的に方法Ｈに記載の通りに化合物YY及びXXを製
造した。

化合物XX:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.15（m,2H）,7.1（m,2
H）,5.85（m,1H）,5.7（m,1H）,3.3（m,2H）,3.17（t,1
H）,2.85（s,3H）,2.75（m,1H）,2.5（m,2H）,0.61（d,
3H）。

化合物Ｖ又はＷをXX又はYYに置換し、実質的に方法Ｈ
に記載の通りに化合物VV及びWWを製造した。

化合物VV:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.1（m,2H）,6.95（m,2
H）,3.35（t,1H）,2.85（s,3H）,2.65（m,1H）,2.5（m,
1H）,2.1（t,1H）,1.8（m,3H）,1.6（m,3H）,0.61（d,3
H）。

化合物WW: 分析 C₁₆H₁₆NFOに関する計算値:C,73.53;H,7.71;N,5.36 測定値:C,73.55;H,7.66;N,5.36 実施例10 2,5α−ジメチル−４α−（４−フルオロフェニル）−3
aα,7aβ−オクタヒドロ−1H−イソインドールモノフマ
レート 化合物Ｆの代わりに化合物WWを用い、実質的に実施例
２に記載の通りに標題化合物を製造した：融点193〜195
℃。

分析 C₁₆H₂₂FN・C₄H₄O₄に関する計算値:C,66.10;H,7.21;N,3.
85 測定値:C,65.75;H,7.12;N,3.95 実施例11 2,5β−ジメチル−４α−（４−フルオロフェニル）−3
aα,7aα−オクタヒドロ−1H−イソインドールモノフマ
レート THF（10mL）中の化合物VV（0.78g,3.0ミリモル）の溶
液をLAH（0.34g,9.0ミリモル）及びTHF（5mL）の懸濁液
にAr下で滴下した。反応混合物を４時間加熱還流し、室
温に冷却した。水（0.34mL）続いて3N NaOH（1.0m
L）、さらに続いて水（0.34mL）を撹拌された反応混合
物に滴下した。得られた固体沈澱を濾過し、母液を真空
中で濃縮した。残留物をイソプロパノール中でフマル酸
を用いて処理し、標題化合物を固体として得た：融点19
9〜203℃。

分析 C₁₆H₂₂FN・C₄H₄O₄に関する計算値:C,66.10;H,7.21;N,3.
85 測定値:C,66.29;H,7.19;N,3.72 実施例12 2,5α−ジメチル−４α−（４−フルオロフェニル）−
2,3,3aα,4,5,7aβ−ヘキサヒドロ−1H−イソインドー
ルモノフマレート THF（25mL）中の化合物XX（2.8g,10.8ミリモル）の溶
液をLAH（1.23g,32モル）及びTHF（25mL）の懸濁液にAr
下で滴下した。反応混合物を４時間加熱還流し、室温に
冷却した。水（1.23mL）続いて3N NaOH（3.75mL）、さ
らに続いて水（1.23mL）を撹拌された反応混合物に滴下
した。得られた固体沈澱を濾過し、母液を真空中で濃縮
した。残留物をイソプロパノール中でフマル酸を用いて
処理し、標題化合物を固体として得た：融点187〜188
℃。

分析 C₁₆H₂₀FN・C₄H₄O₄に関する計算値:C,66.47;H,6.69;N,3.
88 測定値:C,66.56;H,6.71;N,3.75 トランス，トランス−1,4−ジフェニル−1,3−ブタジ
エン（10.3g,50.0ミリモル）、Ｎ−メチルマレイミド
（6.6g,60ミリモル）及びキシレン（150mL）をN₂下で13
0℃において15時間加熱した。混合物を冷却し、得られ
た沈澱、化合物UUを単離し、さらに精製せずに用いた。

10％Pd/C（1g）を酢酸エチル（125mL）中の化合物UU
（9.94g,31.0ミリモル）の溶液に加え、混合物をH₂（1
9.75psi）で40分間加圧し、室温に16時間放置した。追
加量の10％Pd/C（1g）を加え、得られた混合物を16時間
加圧した（60psi）。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃
縮し、化合物TTを固体として得、それをさらに精製せず
に用いた。

実施例13 ４β,7β−ジフェニル−２−メチル−3aα,7aα−オク
タヒドロ−1H−イソインドール0.8フマレート 無水THF（100mL）中の化合物TT（8g,25ミリモル）の
溶液をLAH（4.98g,131ミリモル）及びTHF（80mL）の懸
濁液に滴下した。この撹拌混合物をN₂下で４時間加熱還
流し、室温に冷却した。水（5.0mL）続いて3N NaOH
（5.0mL）、さらに続いて水（15mL）を滴下し、反応混
合物を1.5時間撹拌した。得られた固体沈澱を濾過し、
濾液を連続分量の（seccessive portion of）THFで洗
浄し、乾燥し（K₂CO₃）、真空中で濃縮した。残留物を
シリカゲル、及び溶離剤として５％MeOH/メチレンクロ
リドを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、
標題化合物の遊離の塩基を固体として得た。この固体を
イソプロパノールに溶解し、フマル酸及びMeOHを用いて
処理し、標題化合物を固体として得た：融点208〜13
℃。

分析 C₂₁H₂₅N・0.8C₄H₄O₄に関する計算値:C,75.52;H,7.76;N,
3.64 測定値:C,75.64;H,7.76;N,3.64 アリルトリフェニルホスホニウムブロミド（452g,1.3
モル）をAr下でナトリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（1.0モル/THF 1.18L,1.18モル）及びTHF（1.5L）
の冷却溶液に分けて加えた。得られた混合物をさらに30
分間０℃で撹拌し、THF（100mL）中の３−メチルベンズ
アルデヒド（129g,1.75モル）の溶液を混合物に加えた
（滴下）。反応混合物を０℃において2.5時間撹拌し、
氷／水中に注いだ。有機層を取り出し、連続的に水及び
ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮し
た。残留物をｔ−ブチルメチルエーテルに還流において
溶解し、０℃に冷却した。得られた沈澱（トリフェニル
ホスフィンオキシド）を濾過により除去し、濾液を真空
中で濃縮した。残留物を溶離剤としてヘキサン／アセト
ン（10/1）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、ジエンRRを油として得た。

分析 C₁₁H₁₀に関する計算値:C,91.61;H,8.39 測定値:C,91.46;H,8.40 １−（３−メチルフェニル）−1,3−ブタジエン（137
g,0.96モル）、ジメチルフマレート（151.7g,1.06モ
ル）及びエチレングリコール（685mL）の混合物を60℃
において16時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、有
機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（MgS
O₄）、真空中で濃縮した。残留物をメチルシクロヘキサ
ン／酢酸エチルからの結晶化（未反応ジメチルフマレー
トを除去する）、母液のバルブ間蒸留（0.001mmHg及び9
0〜140℃において）及び溶離剤としてヘキサンを用いた
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
し、所望のジエステルジアステレオマー中間体QQを油と
して得た。

ジエステルジアステレオマーQQ（78.0g,0.27モル）、
酢酸エチル（600mL）及び10％Pd/C（7.8g）の混合物をP
arr震盪機上に置き、H₂（60psi）で２時間加圧した。触
媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：
アセトン 1:1）により精製し、飽和ジエステルジアス
テレオマー中間体PPを油として得た。

分析 C₁₇H₂₂O₄に関する計算値:C,70.32;H,7.64 測定値:C,70.55;H,7.58 エーテル（600mL）中のジエステルジアステレオマー
誘導体PP（70.12g,0.24モル）の溶液をLAH（45.2g,1.19
モル）及びエーテル（600mL）の冷却懸濁液にAr下で2.5
時間かけて滴下した。この混合物を室温で終夜撹拌し
た。水（45mL）、続いて3N NaOH（135.0mL）、さらに
続いて水（45mL）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌し
た。得られた固体沈澱を濾過し、濾液を連続的量のTHF
で洗浄した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、真空中で濃縮した。残留物をCH₂Cl₂/MeOH勾
配を用いたWaters Prep 500 HPLC上のクロマトグラ
フィー、続いてメチルシクロヘキサン／酢酸エチルから
の再結晶により精製し、分離されたジアステレオマーOO
及びNNを固体として得た。

化合物OO:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.2−7.1（m,1H）,7.05−
6.9（m,3H）、3.8−3.45（m,4H）,3.25（m,1H）,2.3
（s,3H）,1.9−1.1（m,5H）。

化合物NN:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.3−6.95（m,4H）,3.8
（m,2H）,3.55（m,2H）,2.95（m,1H）,2.35（s,3H）,2.
15（m,1H）,2.0（m,2H）,1.85−1.35（m,3H）。

分析 C₁₅H₂₂O₂に関する計算値:C,76.88;H,9.46 測定値:C,77.21;H,9.53 実施例14 3aα,7aβオクタヒドロ−２−メチル−４α−（３−メ
チルフェニル）−1H−イソインドールモノフマレート メチレンクロリド（7mL）中のメタンスルホニルクロ
リド（2.5mL,32.3ミリモル）の溶液をメチレンクロリド
（40mL）中の化合物OO（3.45g,14.7ミリモル）及びトリ
エチルアミン（4.5mL,32.3ミリモル）の溶液に０℃にお
いてAr下で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、NaHC
O₃/氷中に注いだ。有機層を分離し、連続的に水及びブ
ラインで洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、真空中で濃縮し
た。残留物をEtOH（40mL）に溶解し、Parrびんに入れ、
気体メチルアミンを溶液中に２分間泡立てた。この混合
物を密閉し、80℃において16時間加熱し、真空中で濃縮
した。得られた残留物をエーテル及び3N NaOHに分配し
た。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（K₂C
O₃）、真空中で濃縮した。残留物をフマル酸で処理し、
イソプロパノール及びエーテルから再結晶し、標題化合
物を固体として得た：融点145〜148℃。

分析 C₁₆H₂₃N・C₄H₄O₄に関する計算値:C,69.54;H,7.88;N,4.0
5 測定値:C,69.84;H,7.89;N,4.03 実施例15 3aα,7aβオクタヒドロ−２−メチル−４β−（３−メ
チルフェニル）−1H−イソインドールモノフマレート メチレンクロリド（8mL）中のメタンスルホニルクロ
リド（2.9mL,37.4ミリモル）の溶液をメチレンクロリド
（40mL）中の化合物NN（4.0g,17ミリモル）及びトリエ
チルアミン（5.2mL,37.4ミリモル）の溶液に０℃におい
てAr下で加えた。混合物を０℃で2.5時間撹拌し、NaHCO
₃/氷中に注いだ。有機層を分離し、連続的に水及びブラ
インで洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、真空中で濃縮した。
残留物をEtOH（40mL）に溶解し、Parrびんに入れ、気体
メチルアミンを溶液中に泡立てた。この混合物を密閉
し、80℃において16時間加熱し、真空中で濃縮した。得
られた残留物をエーテル及び3N NaOHに分配した。有機
層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（K₂CO₃）、真空
中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー、フ
マル酸を用いた処理、イソプロパノールからの再結晶を
含む方法の組み合わせにより精製し、標題化合物を固体
として得た：融点158〜160℃。

分析 C₁₆H₂₃N・C₄H₄O₄に関する計算値:C,69.54;H,7.88;N,4.0
5 測定値:C,69.53;H,7.89;N,3.98 方法Ｌ 以下の一般的方法を用い、表４及び５に挙げる化合物
を合成した。

適切に置換されたブタジエン誘導体AD1（1.0モル：商
業的に入手、文献法から製造、あるいは実質的に方法Ｋ
に記載の通りに製造）、ジメチルフマレート（1.1モ
ル）及びエチレングリコール（720mL）の混合物を60℃
において10〜24時間加熱した。反応混合物を水中に注
ぎ、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、適した乾燥
剤で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を適した溶媒か
らの結晶化、真空蒸留及びカラムクロマトグラフィーの
組み合わせにより精製し、所望のジエステルジアステレ
オマー中間体AD3及びAD4を得た。ジエステルジアステレ
オマーAD3及びAD4（1.0モル）、酢酸エチル（2.2L）な
らびに10％Pd/C（28.86g）の混合物をParr震盪機上に置
き、H₂（60psi）で２〜24時間加圧した。触媒を濾過に
より除去し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製して飽和ジエステルジアス
テレオマー中間体を得た。

エーテルなどの適した溶媒（2.4L）中の飽和ジエステ
ルジアステレオマー誘導体（1.0モル）の溶液をLAH（4.
8モル）及びエーテル（2.4L）の冷却懸濁液にAr下で2.5
〜4.5時間かけて滴下した。この混合物を室温で終夜撹
拌した。水（180mL）、続いて3N NaOH（540mL）、さら
に続いて水（180mL）を滴下し、反応混合物を１〜３時
間撹拌した。得られた固体沈澱を濾過し、濾液を連続的
量のTHFで洗浄した。合わせた有機抽出物を水で洗浄
し、適した乾燥剤で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー及び再結晶の組み合わせに
より精製し、分離されたジアステレオマーAD5及びAD6を
得た。メチレンクロリド（4.76mL）中のメタンスルホニ
ルクロリド（22.0ミリモル）の溶液をメチレンクロリド
（27.2mL）中の適切に置換された分離ジアステレオマー
（10.0ミリモル）及びトリエチルアミン（22.0ミリモ
ル）の溶液に０℃においてAr下で加えた。混合物を０℃
において２時間撹拌し、NaHCO₃/氷中に注いだ。有機層
を分離し、連続的に水及びブラインで洗浄し、乾燥し
（Na₂SO₄）、真空中で濃縮した。残留物をEtOH（40mL）
に溶解し、Parrびんに入れ、気体メチルアミンを溶液中
に２分間泡立たせた。この混合物を密閉し、80℃におい
て16時間加熱し、真空中で濃縮した。得られた残留物を
適した有機溶媒及び3N NaOHに分配した。有機層を水及
びブラインで洗浄し、適した乾燥剤で乾燥し、真空中で
濃縮した。残留物をフマル酸で処理し、適した溶媒から
再結晶し、所望の４−アリールイソインドールを得た。

乾燥THF（500mL）中のアリルトリフェニルホスホニウ
ムブロミド（421.5g,1.1モル）の溶液をAr下でナトリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0モル/THF 100
0mL,1.0モル）及びTHF（1.2L）の冷却（５〜10℃）溶液
に分けて加えた。得られた混合物をさらに１時間10℃で
撹拌し、THF（500mL）中の４−メチルチオベンズアルデ
ヒド（152g,1.0モル）の溶液を混合物に1.5時間かけた
加えた。反応混合物を10℃において1.75時間撹拌し、水
及びエーテルに分配した。有機層を除去し、得られた水
層をエーテルで数回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し
（MgSO₄）、真空中で濃縮した。放置すると部分的に結
晶化する残留物をヘキサンで数回洗浄し、濾過した。濾
液を真空中で濃縮し、溶離剤としてヘキサンを用いたシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー及びMeOH/アセ
トニトリルからの再結晶の組み合わせにより精製し、ジ
エンMMを固体として得た。

化合物MM（17.5g,0.1モル）、ジメチルフマレート（1
4.9g,0.1モル）及びエチレングリコール（150mL）の混
合物を60℃において33時間加熱した。反応混合物を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥し（MgSO₄）、真空中で濃縮した。残留物を溶離剤と
してヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、所望のジエステル
中間体LLをジアステレオマーの混合物として得た。

エーテル（340mL）中のジエステルジアステレオマー
誘導体LL（34.0g,0.106モル）の溶液をLAH（21.2g,0.56
モル）及びエーテル（210mL）の冷却懸濁液にAr下で滴
下した。この混合物を室温で終夜撹拌した。水（21m
L）、続いて3N NaOH（21mL）、さらに続いて水（63m
L）を撹拌反応混合物に滴下した。得られた固体沈澱を
濾過し、濾液を連続的にエーテル及びメチレンクロリド
で洗浄した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、メ
チレンクロリドに溶解し、乾燥し（MgSO₄）、真空中で
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Waters
Prep 500:メチレンクロリド／アセトン 90:10）に
より精製し、分離されたジアステレオマーJJ及びKKを油
として得た。

実施例16 3aα,4α,7aβオクタヒドロ−２−メチル−４−（４−
メチルチオフェニル）−1H−イソインドールモノフマレ
ート 標題化合物は実質的に実施例14に記載の通りに製造
し、そこで化合物OOの代わりに化合物JJを用い、標題化
合物を固体として得た：融点183〜185℃。¹ H NMR（DMSOd₆,300MHz）7.25（d,2H）,7.12（d,2H）,
6.45（s,2H）,5.85（m,1H）,5.55（d,1H）,3.40（m,2
H）,3.00（m,2H）,2.85（t,1H）,2.65（s,3H）,2.45
（s,3H）,2.42（m,1H）、2.15（m,1H）,2.00（m,2H）。

分析 C₁₆H₂₁NS・C₄H₄O₄に関する計算値:C,63.98;H,6.71;N,3.
73 測定値:C,63.89;H,6.80;N,3.57 化合物IIはアリルトリフェニルホスホニウムブロミド
の代わりにシンナミルトリフェニルホスホニウムクロリ
ドを用い、本質的に方法Ｈに記載の通りに製造され、化
合物IIを油として与えた。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.8〜7.0（m,12H）,6.95
〜6.3（m,4H）,4.4,4.3,4.2,4.15（ｄのdd,2H）,3.11
（s,3H）,3.08（s,3H）,3.06（s,3H）。

化合物Ｕの代わりに化合物IIを用い、実質的に方法Ｈ
に記載の通りに化合物HH及びGGを製造した。

化合物GG:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.1（m,6H）,6.65（m,4
H）,6.15（m,1H）,5.32（m,1H）、3.8（m,1H）,3.6（m,
1H）,3.45（m,1H）,3.25（m,1H）,2.9（m,1H）,2.8（s,
3H）,2.7（t,1H）。

化合物Ｆの代わりに化合物GGを用い、実質的に方法Ｂ
に記載の通りに化合物FFを製造した。

化合物FF:¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）：δ7.0（m,6H）,6.85（m,2
H）,6.7（m,2H）,3.35（m,1H）,3.25（m,3H）,2.8（s,3
H）,2.7（t,1H）,2.2（m,2H）,2.1（m,3H）。

実施例17 ４α,5α−ジフェニル−２−メチル−3aα,7aβ−オク
タヒドロ−1H−イソインドールモノフマレート 化合物VVの代わりに化合物FFを用い、実質的に実施例
11に記載の通りに標題化合物を製造した：融点78〜79
℃。

分析 C₂₁H₂₅Nに関する計算値:C,86.55;H,8.64;N,4.81 測定値:C,86.57;H,8.45;N,4.73 メチレンクロリド（35mL）中のメタンスルホニルクロ
リド（14.1mL,0.18モル）の溶液をメチレンクロリド（1
75mL）中の化合物OO（19.46g,0.083モル）及びトリエチ
ルアミン（24.2mL,0.18モル）の溶液に０℃においてAr
下で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、NaHCO₃/氷
中に注いだ。有機層を分離し、連続的に水及びブライン
で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、真空中で濃縮した。残留
物をEtOH（190mL）に溶解し、Ｒ−（＋）−α−メチル
ベンジルアミン（74mL,0.58モル）を加えた。この混合
物を60℃においてAr下で16時間加熱し、真空中で濃縮し
た。得られた残留物をエーテル及び3N NaOHに分配し
た。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（K₂C
O₃）、真空中で濃縮した。残留物をWaters Prepカラム
に通過させ（いくらかの未反応アミンの除去のため）、
エーテルに溶解した。CO₂をエーテル性溶液に泡立た
せ、得られた固体を濾過により除去した。濾液を真空中
で濃縮し、溶離剤として10％アセトン／ヘキサンを用い
たWaters Prep 500上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した。化合物EE及びDDに対応する２つのスポッ
トが得られた。

化合物EE 分析 C₂₃H₂₉Nに関する計算値:C,86.47;H,9.15;N,4.38 測定値:C,86.22;H,9.22;N,4.39 化合物EE又はDD（8.29g,0.026モル）及び蟻酸アンモ
ニウム（11.4g,0.182モル）を10％Pd/C（8.3g）及びMeO
H（250mL）の懸濁液にAr下で加え、得られた混合物を１
時間加熱還流した。触媒を濾過により除去し、濾液を真
空中で濃縮した。残留物をメチレンクロリド及びNaOH水
溶液に分配した。有機層を連続的に水及びブラインで洗
浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、真空中で濃縮した。MeOH（50
mL）中のこの残留物の溶液に10％Pd/C（0.3g）を加え、
混合物をParr震盪機上に置き、H₂を用いて60℃で16時間
加圧した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃
縮し、化合物CCを油として得た。

実施例18 Cp−24⁺又はCp−24^-（−）3aα,7aβオクタヒドロ−２
−メチル−４α−（３−メチルフェニル）−1H−イソイ
ンドールモノフマレート 10％Pd/C（2.6g）、化合物CC又はBB（2.62g,12.19ミ
リモル）、37％ホルムアルデヒド水溶液（1.44mL,36.57
ミリモル）の懸濁液をParr震盪機に入れ、１時間撹拌し
た。触媒を除去し、別量の10％Pd/C（0.5g）を加えた。
この混合物を密閉し、1.5時間撹拌し、濾過した。濾液
を真空中で濃縮し、残留物を溶離剤としてメチレンクロ
リド/MeOH/NH₄OH（80/20/1）を用いてシリカゲルカラム
に通過させた。所望の画分を真空中で濃縮し、エーテル
及び3N NaOHに分配した。有機層を連続的に水及びブラ
インで洗浄し、乾燥し（K₂CO₃）、真空中で濃縮した。
残留物をフマル酸で処理し、イソプロパノール／エーテ
ルから結晶化し、標題化合物を固体として得た：融点14
3〜145℃、［α］²⁵ _D＝（−）54.3。

Cp−24^- 分析 C₁₆H₂₃N/C₄H₄O₄に関する計算値:C,69.54;H,7.88;N,5.05 測定値:C,69.47;H,8.01;N,3.89 化合物DD又はEE（7.15g,0.022モル）及び蟻酸アンモ
ニウム（9.9g,0.154モル）を10％Pd/C（7.15g）及びMeO
H（250mL）の懸濁液にAr下で加え、得られた混合物を１
時間加熱還流した。触媒を濾過により除去し、濾液を真
空中で濃縮した。残留物をメチレンクロリド及びNaOH水
溶液に分配した。有機層を連続的に水及びブラインで洗
浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、真空中で濃縮した。MeOH（60
mL）中のこの残留物の溶液に10％Pd/C（0.3g）を加え、
混合物をParr震盪機上に置き、H₂（50psi）を用いて60
℃で16時間加圧した。触媒を濾過により除去し、濾液を
真空中で濃縮し、化合物BBを緑色の固体として得た：融
点166〜170℃。

実施例19 Cp−24⁺又はCp−24^- （＋）3aα,4α,7aβオクタヒドロ−２−メチル−４−
（３−メチルフェニル）−1H−イソインドールモノフマ
レート それぞれ化合物CCを化合物BBと置換する以外は本質的
に実施例18に記載の通りに標題化合物を製造した。生成
物は固体として単離された：融点144〜146℃、［α］²⁵
_D＝（＋）54.05。¹ H NMR（DMSOd₆,300MHz）：δ7.2（t,1H）,7.1−7.0
（m,3H）、6.45（s,2H）,3.35（dd,1H）,2.9−2.7（m,3
H）,2.65（s,3H）,2.5−2.4（m,1H）,2.3（s,3H）、2.1
−1.95（m,1H）,1.9−1.75（m,4H）,1.45（t,2H）、1.2
（m,1H）。

Cp−24⁺ 分析 C₁₆H₂₃N/C₄H₄O₄に関する計算値:C,69.54;H,7.88;N,5.05 測定値:C,69.69;H,8.08;N,3.99 実施例20 （１）２−メチル−４α−（４−メチルスルファニルフ
ェニル）−3aα,4,7,7aα−テトラヒドロイソインドー
ル−1,3−ジオン シス及びトランス１−（４−メチル
チオフェニル）−1,3−ブタジエンの混合物の17.6g（0.
1モル）試料及び11.1g（0.1モル）のＮ−メチルマレイ
ミド100mLのエチレングリコールに加え、100℃において
42時間加熱した。混合物をCH₂Cl₂及び水に分配し、有機
層を分離し、乾燥した（MgSO₄）。有機溶液を真空中で
蒸発させ、ジアステレオ異性体をWaters Prep 500（S
iO₂）上で10％アセトン:90％CH₂Cl₂を用いて溶離して分
離し、4g（収率28％）の黄色油を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ2.5（m,5H）;3.0（s,3H）;3.1
（m,1H）;3.25（dd,1H）;4.0（m,1H）;6.05（m,2H）;7.
2（m,4H）。

MS−EI,m 287 （２）２−メチル−４α−（４−メチルスルファニルフ
ェニル）−2,3,3aα,4,7,7aα−ヘキサヒドロ−1H−イ
ソインドール及び２−メチル−４−（４−メチルスルフ
ァニルフェニル）−2,3,3aα,6,7,7aα−ヘキサヒドロ
−1H−イソインドール（88％:12％） 50mLのTHF中の3.
65g（0.0127モル）の２−メチル−４β−（４−メチル
スルファニルフェニル）−3aα,7aα−テトラヒドロイ
ソインドール−1,3−ジオンの溶液を25mLのTHF中の2.53
g（0.0667モル）のリチウムアルミニウムハイドライド
の懸濁液に分けて加えた。混合物を4.5時間還流した。
室温で混合物に2.53mLのH₂O、2.53mLの3N NaOH、次い
で7.5mLのH₂Oを滴下した。無機固体を濾過し、フィルタ
ーケークをCH₂Cl₂で洗浄した。濾液を合わせ、乾燥し
（K₂CO₃）、真空中で蒸発させ、黄色油とした。１−10
−90:NH₄OH−MeOH−CH₂Cl₂で溶離させたフラッシュクロ
マトグラフィー（SiO₂）は1.56g（収率48％）の油を与
えた。0.699gのフマル酸の試料をメタノール中の油に加
え、エーテルを加えて塩を沈澱させた。メタノールから
の再結晶は0.79g（収率24％）の褐色の固体を与えた：
融点120〜124℃。¹ H NMR（DMSOd₆）：δ1.92−2.02（d,1H）;2.2−2.3
（m,1H）;2.3−2.42（m,1H）;2.45（s,3H）;2.5−2.58
（m,1H）;2.68（s,3H）;2.9−3.08（m,3H）;3.12−3.28
（m,2H）;5.61−5.68（d,1H）;5.82−5.68（d,1H）;5.8
2−5.9（m,1H）;6.5（s,2.5H）;7.14−7.18（d,2H）;7.
22−7.26（d,2H）。

分析 C₁₆H₂₁NS/C₄H₄O₄に関する計算値:C,63.03;H,6.74;N,3.5
5 測定値:C,62.66;H,6.52;N,3.53 （３）２−メチル−４−（４−メチルスルファニルフェ
ニル）−2,3,3aα,6,7,7aα−ヘキサヒドロ−1H−イソ
インドール,Cp−25 110mg（0.00424モル）の２−メチ
ル−４α−（４−メチルスルファニルフェニル）−2,3,
3aα,4α,7,7aα−ヘキサヒドロ−1H−イソインドール
をTHF中のカリウムｔ−ブトキシドの1M溶液0.425mL（0.
00425モル）に溶解し、６時間還流し、次いで室温で終
夜放置した。溶液を水−メチレンクロリドに分配し、メ
チレンクロリド層を分離し、乾燥した（K₂CO₃）。窒素
流下でCH₂Cl₂を蒸発させると90mg（収率82％）の油が得
られ、それを２−プロパノールに溶解し、40mgのフマル
酸で処理した。塩を乾燥し、固体として単離した：融点
164〜165℃。¹ H NMR（DMSOd₆）：δ1.4−1.6（m,1H）;1.62−1.72
（m,1H）;2.1−2.2（m,2H）;2.4−2.6（m,2H）;2.48
（s,3H）;2.52（s,3H）,2.8−2.9（m,1H）;3.15−3.25
（m,2H）;3.4−3.5（m,1H）;6.2−6.25（m,1H）;6.55
（s,2H）;7.15−7.22（d,2H）;7.3−7.35（d,2H）。

分析 C₁₆H₂₁NS/C₄H₄O₄に関する計算値:C,63.98;H,6.71;N,3.7
3 測定値:C,63.82;H,6.61;N,3.67 ４α−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−3aα,
4,7,7aα−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2
H）−ジオン 方法Ｄからのシス−１−（３−メトキシフェニル）−
1,3−ブタジエン（10.0g,0.06モル）、ジエンＧを60mL
のエチレングリコール中で7g（0.06モル）のＮ−メチル
マレイミドと共に100℃において終夜加熱した。冷却
後、反応物をEt₂O及びH₂Oに分配した。有機物を分離
し、H₂O及びブラインで洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶
液を真空中で蒸発させた。生成物をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーカラムに２回通過させた（8:
1ヘキサン：アセトン次いで1:1ヘキサン：アセトン）。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z272（Ｍ＋１）¹ H NMR（CDCl₃）δ7.25（t,1H）;6.9−6.7（m,3H）;6.
05（d,2H）;4.0（m,1H）;3.8（s,3H）;3.3（dd,1H）;3.
1（td,1H）;3.0（s,3H）;2.5（m,2H）。

実施例21 ４α−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−3aα,
4,7,7aα−ヘキサヒドロ−1H−イソインドールフマレー
ト 25mLのTHF中の5g（0.018モル）の４α−（３−メトキ
シフェニル）−２−メチル−3aα,4,7,7aα−テトラヒ
ドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン、ZZZの
溶液を70mLのTHF中の7.1g（0.018モル）のLAHの懸濁液
に滴下した。反応物をアルゴン下で終夜撹拌した。7.0m
LのH₂O、21mLの3N NaOH及び7mLのH₂Oを加えて反応をク
エンチした。45分間撹拌した後、固体を濾過し、フィル
ターケークをTHFで十分に洗浄した。濾液をH₂O及びブラ
インで洗浄し、乾燥した（K₂CO₃）。溶媒を真空中で除
去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにかけた（90:10:1,CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH）。遊離
の塩基を２−PrOH/Et₂O中でフマレート塩に変換し、3.2
8gの生成物を得た：融点91〜93℃。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z244（Ｍ＋１）¹ H NMR（Me₂SOd−６）δ7.25（t,1H）,6.8（m,3H）,6.
5（s,2H）,5.9（m,1H）,5.7（bd,1H）,3.7（s,3H）,3.2
5−3.1（m,2H）,3.0（m,3H）,2.5（m,1H）,2.65（s,3
H）,2.4−2.2（m,2H）,2.0（m,1H）。

分析 C₁₆H₂₁NO.C₄H₄O₄に関する計算値:C,66.84;H,7.01;N,3.9
0 測定値:C,66.84;H,6.93;N,3.89 ２−（フェニルメチル）−3aα,7aα−オクタヒドロ−1
H−イソインドール−４−オン 320mLのCH₂Cl₂中のＮ−メトキシブチル−Ｎ−（トリ
メチルシリル）ベンジルアミン（90.06g;0.32モル）及
び２−シクロヘキサン−１−オン（25mL;0.25モル）の
溶液、ならびにCH₂Cl₂中の１％TFAの16mLを２時間還流
下で加熱した。反応物を冷却し、約20gのK₂CO₃を加え、
反応物を45分間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を真空中
で蒸発させた。残留物をEt₂O/3N NaOHに分配し、有機
物を分離し、H₂O及びブラインで洗浄し、乾燥した（K₂C
O₃）。溶媒を真空中で除去した。油を２−PrOH及びEtOH
中で蓚酸で処理した。固体を集め、35.01gの固体を得
た：融点129〜130℃。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z229（Ｍ＋１）¹ H NMR（CDCl₃）δ7.3（m,5H）;3.6（s,2H）;2.9−2.6
（m,4H）;2.4（t,2H）;2.25（m,2H）;1.9−1.8（m,3
H）;1.4（m,1H）。

分析 C₁₅H₁₉NO.C₂H₂O₄に関する計算値:C,63.94;H,6.63;N,4.3
9 測定値:C,63.7;H,6.62;N,4.24 ２−メチル−3aα,7aα−オクタヒドロ−1H−イソイン
ドール−４−オン ２−ベンジル−3aα,7aα−オクタヒドロ−1H−イソ
インドール−４−オン、TTT（2.5g,0.011モル）及び2.1
g（0.011モル）のメチルトシレートを30mLのEtOAc中で
合わせ、終夜撹拌した。追加の1.2g（0.0064モル）のメ
チルトシレートを加え、反応物を72時間撹拌した。固体
を濾過し、Et₂Oで十分に洗浄した。固体を30mLの無水Et
OHに取り上げ、0.4gの10％パラジウムカーボン上に置い
た。これをParr震盪機上に置き、50psiの水素下で1.5時
間震盪した。触媒を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ
た。残留物をEt₂O及び3N NaOHに分配し、有機物を分離
し、H₂O及び水で洗浄し、乾燥した（K₂CO₃）。溶媒を真
空中で蒸発させた。残留物をバルブ間蒸留装置で蒸留
し、1.31gの透明な油を得た。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z154（Ｍ＋１）¹ NMR（CDCl₃）δ2.9−2.7（m,5H）;2.5−2.4（m,3H）;
2.3（s,3H）;2.3（m,1H）;2.0−1.8（m,2H）;1.5−1.4
（m,1H）。

４α−（４−フルオロフェニル）−４β−ヒドロキシ−
２−メチル−3aα,7aα−オクタヒドロ−1H−イソイン
ドールフマレート 15mLのTHF中の3.3mL（0.029モル）の４−ブロモフル
オロベンゼンの溶液を18.75mL（0.029モル）の1.6M ｎ
−ブチルリチウムの溶液に−78℃において滴下した。１
時間撹拌した後、この溶液をカニューラを介し、30mLの
THF中の1.5g（0.0095モル）の２−メチル−3aα,7aα−
オクタヒドロ−1H−イソインドール−４−オン、YYYの
溶液に、やはり−78℃において加えた。２時間撹拌した
後、反応物をH₂O中に注ぎ、有機物を分離し、H₂O及びブ
ラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーに通過させた（80:20:2 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH）。生
成物を２−PrOH中でフマレート塩に変換した：融点192
〜193℃。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z251（Ｍ＋１）¹ H NMR（Me₂SOd−_６）δ7.55（m,2H）;7.15（m,2H）;
6.5（s,2H）;3.3（t,1H）;3.1−3.0（m,2H）;2.9（d,1
H）;2.7（s,3H）;2,6（m,1H）;2.5（m,1H）;1.85−1.6
（m,5H）;1.35（m,1H）。

分析 C₁₅H₂₀FNO.C₄H₄O₄に関する計算値:C,62.45;H,6.62;N,3.
83 測定値:C,62.14;H,6.61;N,3.77 実施例22 ４β−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−3aα,7
aα−オクタヒドロ−1H−イソインドールフマレート ４α−（４−フルオロフェニル）−４β−ヒドロキシ
−２−メチル−3aα,7aα−オクタヒドロ−1H−イソイ
ンドール、XXX（0.74g,0.0032モル）を0.37gの10％パラ
ジウムカーボン、50mLのHOAc及び7.5mLの過塩素酸を含
むParrびんに加えた。混合物を50psiの水素下で終夜震
盪した。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留
物をEt₂O及び3N NaOHに分配した。有機物をH₂O及びブ
ラインで洗浄し、乾燥した（K₂CO₃）。溶媒を真空中で
蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー（90:10:1,CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH）の後、生成物を２
−PrOH中でフマレート塩に変換し、430mgの白色固体を
得た：融点157〜159℃。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z235（Ｍ＋１）¹ H NMR（Me₂SOd−_６）δ7.25（m,2H）;7.1（m,2H）;6.
5（s,2H）;3.3−3.1（m,2H）;3.15（m,1H）;2.9（bd,1
H）;2.65（m,1H）;2.6（s,3H）;2.3（m,2H）;1.8（m,2
H）;1.6（m,2H）;1.3（m,2H）。

１−（ピリジン−３−イル）−1,3−ブタジエン THF中のナトリウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液8
60mLに700mLの乾燥THF及び361g（0.94モル）のトリルト
リフェニルホスホニウムブロミドを０〜５℃においてア
ルゴン下で加えた。冷混合物を１時間撹拌した後、反応
混合物を15℃より低く保ちながら300mLの乾燥THF中の9
1.8g（0.86モル）の３−ピリジンカルボキシアルデヒド
の溶液を分けて加えた。10℃において３時間後、100mL
のH₂O及び1000mLのEt₂Oを加えた。有機層を乾燥し（MgS
O₄）、次いで真空中で蒸発させて油とした。20％アセト
ン:80％CH₂Cl₂を用いて溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO₂）は油を与えた。Kugelrohr蒸留は油を
与えた：沸点55〜79℃（0.005Torr）。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z132（ｍ＋１）¹ H NMR（CDCl₃）δ5.12−5.28（m,1H）;5.29−5.42
（m,1H）;6.22−6.51（m,2H）;6.64−6.8（m,1H）;7.11
−7.22（m,1H）;7.51−7.68（m,2H）;8.31−8.42（m,1
H）;8.48−8.58（m,1H）。

２−メチル−４α−（ピリジン−３−イル）−3aα,4,
7,7aα−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2
H）−ジオン 82mLのキシレン中の31.6g（0.24モル）の１−（ピリ
ジン−３−イル）−1,3−ブタジエン、WWW、及び27.3g
（0.24モル）のＮ−メチルマレイミドの溶液を密閉びん
中で、125℃における油浴中において18時間加熱した。
キシレンを真空中で蒸発させて油状残留物とした。２つ
のジアステレオ異性体をSiO₂上のフラッシュクロマトグ
ラフィーを用い、20％アセトン:80％CH₂Cl₂で溶離して
分離した。溶離した最初の化合物は黄色油としての２−
メチル−４α−（ピリジン−３−イル）−3aα,4,7,7a
α−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−
ジオンであった。¹ H NMR（CDCl₃）：δ2.4−2.6（m,2H）;3.1（s,3H）;
3.12−3.22（m,1H）;3.22−3.3（dd,1H）;3.02−3.15
（m,1H）;6.05−6.1（m,1H）;6.1−6.15（m,1H）;7.28
−7.31（m,1H）;7.6−7.65（d,1H）;8.5−8.65（m,2
H）。

厳正質量MH＋計算値243.1134;測定値243.1176 ２−メチル−４α−（ピリジン−３−イル）−3aα,7a
α−ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−
ジオン 100mLのEtOAc中の4.04g（0.0166モル）の２−メチル
−４α−（ピリジン−３−イル）−3aα,4,7,7aα−テ
トラヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオ
ン、VVVの溶液を4gの10％パラジウムカーボンに加え、6
0psiの水素においてPaar水添機上に２時間置いた。触媒
を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、固体を得た：融点
110〜112℃。¹ H NMR（CDCl₃）δ1.35（m,5H）;2.2−2.3（m,1H）;2.
65−2.72（m,1H）;3.0（s,3H）;3.02−3.15（m,2H）;7.
25−7.3（m,1H）;7.5−7.53（dd,1H）;8.50−8.55（m,2
H）。

分析 C₁₄H₁₆N₂O₂に関する計算値:C,68.83;H,6.60;N,11.47 測定値:C,68.73;H,6.64;N,11.37 実施例23 ２−メチル−４α−（ピリジン−３−イル）−3aα,7a
α−オクタヒドロ−1H−イソインドールフマレート 130mLの乾燥THF中の13g（53mM）の２−メチル−４α
−（ピリジン−３−イル）−3aα,7aα−ヘキサヒドロ
−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン、UUUの溶液
にアルゴン下で1Mボラン−THFの溶液400mLを加え、17時
間還流した。次いで28.8mLのH₂Oを室温で分けて加え
た。溶媒を真空中で蒸発させ、300mLのプロピオン酸を
加えた。６時間還流した後、プロピオン酸を真空中で蒸
発させ、300mLの3N NaOH溶液を加えた。水蒸気浴上で
２時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで抽出し、エ
ーテル溶液を乾燥した（K₂CO₃）。Et₂Oを真空中で蒸発
させて油とした。80部のCH₂Cl₂:20部のMeOH:2部の水酸
化アンモニウムで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーは6.67gの褐色の油を与えた。油を3.6gのフマル酸を
含むMeOH溶液に溶解した。試料を２−PrOHから再結晶
し、固体を得た：融点138〜140℃。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z217（ｍ＋１） H¹NMR（CDCl₃）：δ1.42−1.78（m,6H）;2.32−2.5（m,
1H）;2.61−2.83（m,6H）;2.91−3.02（m,1H）;3.03−
3.15（t,1H）;3.30−3.45（t,1H）;6.5（s,2H）;7.28−
7.35（m,1H）;7.63−7.72（m,1H）;8.38−8.45（m,1
H）;8.46−8.51（d,1H）。

分析 C₁₄H₂₀N₂.C₄H₄O₄に関する計算値:C,65.04;H,7.28;N,8.4
3 測定値:C,65.01;H,7.40;N,8.52 実施例24 前実施例の方法を用い、ピリジンカルボキシアルデヒ
ドの代わりに４−ブロモベンズアルデヒドを用いて出発
し:4α−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−3aα,7
aα−オクタヒドロ−1H−イソインドールフマレートを
得た：融点222〜224℃。

分析 C₁₅H₂₀BrN.C₄H₄O₄に関する計算値:C,55.62;H,5.90;N,3.
41 測定値:C,55.65;H,5.92;N,3.35 実施例25 ４β−（3,4−ジクロロフェニル）−3aα,7aα−オクタ
ヒドロ−1H−イソインドール Diels−Alder段階の溶媒が還流アセトニトリルであ
り、Witting段階における３−メトキシベンズアルデヒ
ドを3,4−ジクロロベンズアルデヒドに置換し、Diels−
Alder段階のＮ−メチルマレイミドをマレイミドに置換
する小さい変更を行った実施例３の方法を用い、４β−
（3,4−ジクロロフェニル）−3aα,7aα−オクタヒドロ
−1H−イソインドールフマレートを得た：融点166〜169
℃。

分析 C₁₄H₁₇Cl₂N−C₄H₄O₄に関する計算値:C,55.97;H,5.48;N,
3.63 測定値:C,55.94;H,5.48;N,3.62 ［４β−（3,4−ジクロロフェニル）−3aα,7aα−オク
タヒドロ−1H−イソインドール−２−イル］−シクロプ
ロピルメタノン 5mLのCH₂Cl₂中の150mg（0.5mM）の４β−（3,4−ジク
ロロフェニル）−3aα,7aα−オクタヒドロ−1H−イソ
インドールヒドロクロリド、Cp−35の混合物に、1.5mL
の1N NaOH溶液及び3.5mLのH₂Oを加えた。次いで52mg
（0.5mM）のシクロプロパンカルボニルクロリドを加
え、混合物を30分間撹拌した。CH₂Cl₂層を分離し、乾燥
し（MgSO₄）、真空中で蒸発させて170mgの油を得た。20
％アセトン:80％ヘキサンを用いて溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーは白色の固体を与えた。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z338（Ｍ＋１） H¹NMR（CDCl₃/D₂O）：δ0.65−0.82（m,2H）;0.83−1.0
8（m,2H）;1.4−1.61（m,3H）;1.62−1.86（m,3H）;1.8
7−2.09（m,1H）;2.18−2.4（m,1H）;2.5−2.8（m,1
H）;2.92−3.18（m,2H）;3.19−3.32（t,1H）;3.33−3.
52（m,2H）;3.65−3.80（m,1H）;7.0−7.1（m,1H）;7.2
−7.4（m,2H）。

実施例26 ２−シクロプロピルメチル−４β−（3,4−ジクロロフ
ェニル）−3aα,7aα−オクタヒドロ−1H−イソインド
ールオキザレート 10mLの乾燥THF中の890mg（2.65mM）の［４β−（3,4
−ジクロロフェニル）−3aα,7aα−オクタヒドロ−1H
−イソインドール−２−イル］−シクロプロピル−メタ
ノン、SSSの溶液に13.2mLの1Mボラン/THF溶液を加え、1
7時間還流した。次いで反応混合物に1mLのH₂Oを室温で
加え、10分間撹拌した。THFを真空中で蒸発させ、3.2mL
のプロピオン酸を加えた。混合物を６時間還流し、次い
で3N NaOH溶液で塩基性とし、CH₂Cl₂で抽出した。CH₂C
l₂溶液を乾燥し（K₂CO₃）、真空中で蒸発させて黄色油
とした。10％MeOH:90％CH₂Cl₂を用いて溶離するフラッ
シュクロマトグラフィー（SiO₂）は油を与え、それを3N
NaOH溶液及びエーテルに分配した。エーテル溶液を乾
燥し（K₂CO₃）、真空中で蒸発させて油とした。油を130
mgの蓚酸を含むMeOH溶液に溶解し、塩を２−PrOHから再
結晶し、白色の固体を得た：融点159〜163℃。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z324（ｍ＋１） H¹NMR（Me₂SO−d6）：δ0.2−0.5（m,2H）;0.4−0.6
（m,2H）;0.88−1.02（m,1H）;1.18−1.45（m,2H）;1.5
−1.68（m,2H）;1.69−1.88（m,2H）;2.2−2.4（m,1
H）;2.58−2.78（m,2H）;2.8−3.05（m,2H）;3.06−3.2
（m,2H）;3.25−3.5（m,2H）;7.22−7.3（dd,1H）;7.4
−7.6（m,2H）。

分析 C₁₈H₂₃Cl₂N.C₂H₂O₄に関する計算値:C,57.98;H,6.08;N,
3.38 測定値:C,58.01;H,6.11;N,3.38 実施例27 ２−シクロヘキシル−４β−（3,4−ジクロロフェニ
ル）−3aα,7aα−オクタヒドロ−1H−イソインドール
フマレート 10mLの乾燥1,2−ジクロロエタン中の780mg（2.9mM）
の４β−（3,4−ジクロロフェニル）−3aα,7aα−オク
タヒドロ−1H−イソインドール、Cp−35及び284mg（2.8
9ミリモル）のシクロヘキサノンの溶液に、68mg（2.9m
M）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド及び
0.16mLの氷HOAcを加え、室温で終夜撹拌した。反応物を
3N NaOH溶液で塩基性とし、CH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂
溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（K₂CO₃）、真空中で
蒸発させて油とした。油を277mgのフマル酸を含む２−P
rOHの溶液に溶解し、塩をMeOH−アセトニトリルから再
結晶して固体を得た：融点221℃。

質量スペクトル（Cl−CH₄）m/z352（ｍ＋１） H¹NMR（CDCl₃）：δ1.0−1.5（m,8H）;1.5−1.95（m,8
H）;2.05−2.2（m,3H）;2.4−2.45（d,1H）;2.5−2.52
（m,2H）;2.9−3.05（m,2H）;7.0−7.08（dd,1H）;7.25
−7.35（m,2H）。

分析 C₂₀H₂₇Cl₂N−C₄H₄O₄に関する計算値:C,61.54;H,6.67;N,
2.99 測定値:C,61.37;H,6.64;N,3.00 実施例28 ４β−（3,4−ジクロロフェニル）−２−メチルエチル
−3aα,7aα−オクタヒドロ−1H−イソインドール 前実施例の方法を用い、シクロヘキサノンの代わりに
アセトンを用いて出発し、４β−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−２−メチルエチル−3aα,7aα−オクタヒドロ
−1H−イソインドールフマレートが得られた：融点207
〜210℃。

分析 C₁₇H₂₃Cl₂N−C₄H₄O₄に関する計算値:C,58.88;H,6.35;N,
3.27 測定値:C,58.60;H,6.61;N,3.24 実施例29 ４β−シアノフェニル−２−メチル−3aα,7aα−オク
タヒドロ−1H−イソインドールフマレートハイドレート
（6:6:1） 7.0mLのピリジン中の2.0g（6.85ミリモル）の４β−
ブロモフェニル−２−メチル−3aα,7aα−オクタヒド
ロ−1H−イソインドール、Cp−44、1.14g（10.73ミリモ
ル）のCuCN及び39mg（0.034ミリモル）のテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の溶液を
アルゴン下で３日間、還流下で加熱した。混合物を冷却
し、Et₂O及びNH₄OHに分配した。有機溶液を乾燥し（K₂C
O₃）、溶媒を蒸発させた。残留物をメチルｔ−ブチルエ
ーテル／メチルシクロヘキサンから２回再結晶した。フ
マレート塩を製造し、２−PrOH及びMeOHから連続して再
結晶し、標題化合物を白色固体として得た：融点198〜2
00℃。¹ H NMR（Me₂SO−d₆）δ7.8（dd,2H）,7.45（dd,2H）,
6.47（s,2H）,3.3−3.1（m,3H）,2.95（dd,1H）;2.73
（m,1H）,2.55（s,3H）,2.3（m,2H）,1.8（m,2H）,1.62
（m,2H）,1.36（m,2H）。

分析 C₁₆H₂₀N₂−C₄H₄O₄−0.167H₂Oに関する計算値： C,66.83;H,6.82;N,7.79 測定値:C,66.68;H,6.84;N,7.69 実施例30 実施例１及び２の方法を用い、ｍ−トリフルオロメチ
ルシンナモイルクロリドを2'−クロロシンナモイルクロ
リド又は2',6'−ジクロロシンナモイルクロリドに置換
し、以下の化合物を得た： ４α−（２−クロロフェニル）−２−メチル−3aα,7a
α−オクタヒドロ−1H−イソインドールフマレート 融点168〜17℃ 分析 C₁₅H₂₀ClN−C₄H₄O₄に関する計算値:C,62.19;H,6.85;N,
3.77 測定値:C,62.38;H,6.61;N,3.83 ４α−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メチル−3aα,
7aα−オクタヒドロ−1H−イソインドールジ（シクロヘ
キシルスルファメート） 融点128〜129℃ 分析 C₁₅H₁₉ClN−C₄H₄O₄に関する計算値C,50.45;H,7.06;N,6.
54 測定値C,50.26;H,7.05;N,6.53 実施例31 実施例３の方法、あるいはDiels−Alder段階の溶媒が
還流アセトニトリルであり（アリール＝ｐ−ブロモフェ
ニル、3,4−ジクロロフェニル及び３−ピリジル）、３
−メトキシフェニル−1,3−ブタジエンを適した１−ア
リール−1,3−ブタジエンに置換するそのわずかな変法
を用い、以下の化合物を得た： ２−メチル−４β−（フェニル）−3aα,7aα−オクタ
ヒドロ−1H−イソインドールフマレート 融点152〜153℃ 分析 C₁₅H₂₁N−C₄H₄O₄に関する計算値:C,68.86;H,7.60;N,4.2
3 測定値:C,68.87;H,7.46;N,4.14 ４β−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−3aα,7a
α−オクタヒドロ−1H−イソインドールフマレート 融点193〜194℃ 分析 C₁₅H₂₀BrN−C₄H₄O₄に関する計算値:C,55.62;H,5.90;N,
3.41 測定値:C,55.67;H,5.94;N,3.40 ２−メチル−４β−（ピリジン−３−イル）−3aα,7a
α−オクタヒドロ−1H−イソインドールフマレートハイ
ドレート（5:5:3） 融点152〜152℃ 分析 C₁₄H₂₀N₂−C₄H₄O₄−0.6H₂Oに関する計算値:C,62.99;H,
7.40;N,8.16;H₂O,3.14 測定値:C,62.81;H,7.04;N,7.95;H₂O,2.64 ４β−（3,4−ジクロロフェニル）−２−メチル−3aα,
7aα−オクタヒドロ−1H−イソインドールフマレート 融点158〜165℃ 分析 C₁₅H₁₉Cl₂N−C₄H₄O₄に関する計算値:C,57.01;H,5.79;N,
3.50 測定値:C,56.82;H,5.85;N,3.49 実施例32 実施例10の方法を用い、メチルアミンをイソプロピル
アミンに置換し、以下の化合物を得た： ４α−（４−フルオロフェニル）−５α−メチル−２−
メチルエチル−3aα,7aβ−オクタヒドロ−1H−イソイ
ンドールフマレート 融点215〜216℃ 分析 C₁₈H₂₆FN−C₄H₄O₄に関する計算値:C,67.49;H,7.72;N,3.
57 測定値:C,67.65;H,8.02;N,3.45 実施例33 実施例10及び12の方法を用い、メチルアミンをイソプ
ロピルアミンに置換して以下の化合物を得た： ４α−（４−フルオロフェニル）−５α−メチル−２−
メチルエチル−2,3,3aα,4,5,7aβ−ヘキサヒドロ−1H
−イソインドールフマレート 融点208〜211℃ 分析 C₁₈H₂₄FN−C₄H₄O₄に関する計算値:C,67.85;H,7.24;N,3.
60 測定値:C,67.58;H,7.46;N,3.50 実施例34 実施例10の方法（方法Ｉ）を用い、メチルアミンをイ
ソプロピルアミンに置換し、次いで窒素上のメチル基が
イソプロピル基で置換されている化合物YYに類似の中間
体を実施例12における通りLAHで処理し、以下の化合物
を得た： ４α−（４−フルオロフェニル）−５β−メチル−２−
メチルエチル−2,3,3aα,4,5,7aα−ヘキサヒドロ−1H
−イソインドールフマレート 融点184〜185℃ 分析 C₁₈H₂₄FN−C₄H₄O₄に関する計算値:C,67.85;H,7.24;N,3.
60 測定値:C,67.72;H,7.11;N,3.53 実施例35 実施例14及び15の方法（方法Ｌ）を用い、１−（３−
メチルフェニル）−1,3−ブタジエンの代わりに１−フ
ェニル−1,3−ブタジエンを用いて出発し、以下の化合
物を得た： ２−（1,1−ジメチルエチル）−４β−（フェニル）−3
aα,7aβ−オクタヒドロ−1H−イソインドールフマレー
ト 融点214〜216℃ 分析 C₁₈H₂₇N−C₄H₄O₄に関する計算値:C,70.75;H,8.37;N,3.7
5 測定値:C,70.89;H,8.41;N,3.73 ２−シクロプロピル−４β−（フェニル）−3aα,7aβ
−オクタヒドロ−1H−イソインドールフマレート 融点148〜152℃ 分析 C₁₇H₂₃N−C₄H₄O₄に関する計算値:C,70.56;H,7.61;N,3.9
1 測定値:C,70.22;H,7.75;N,3.79 実施例36 実施例16の方法（方法Ｍ）を用い、１−（４−メチル
チオフェニル）−1,3−ブタジエンの代わりに１−フェ
ニル−1,3−ブタジエンを用いて出発し、以下の化合物
を得た： ２−メチル−４α−フェニル−2,3,3aα,4,7,7aβ−ヘ
キサヒドロ−1H−イソインドールフマレート 融点123〜127℃ 分析 C₁₅H₁₉N−C₄H₄O₄に関する計算値:C,69.28;H,7.04;N,4.2
5 測定値:C,68.99;H,6.99;N,4.28 ２−メチル−４β−フェニル−2,3,3aα,4,7,7aβ−ヘ
キサヒドロ−1H−イソインドールフマレート 融点153〜155℃ 分析 C₁₅H₁₉N−C₄H₄O₄に関する計算値:C,69.28;H,7.04;N,4.2
5 測定値:C,69.00;H,7.22;N,4.14

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 (31)優先権主張番号 ０８／１７３，５８６ (32)優先日 平成５年12月23日(1993．12．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 カーソン，ジヨン・アール アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403 ノリスタウン・リツテンハウスブールバ ード551 (72)発明者 リオツタ，デニス・シー アメリカ合衆国ジヨージア州30253マク ドナウ・モントローズドライブ251 (72)発明者 ピテイス，フイリツプ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19454 ノースウエイルズ・サンライズドライブ 108 (72)発明者 ラフア，ロバート・ビー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19401 ノリスタウン・ペイサーレイン４ (56)参考文献 特開 昭62−215587（ＪＰ，Ａ) 米国特許4042707（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/44 C07D 401/04 C07D 409/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、 であり、 R^a1はヒドロキシ、ハロゲン、C_1-4アルキル、置換C_1-4
   アルキル（ここで置換基はC_1-4アルコキシ、ヒドロキシ
   又はパーハロである）、C_1-4アルコキシ、置換C_1-4アル
   コキシ（ここで置換基はパーフルオロである）、C_1-4ア
   ルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、C_1-4アルキルア
   ミノ、ジC_1-4アルキルアミノ、C_1-4アルキルスルホニ
   ル、C_1-4アルキルスルフィニル、フェニル、フェニルチ
   オ、C_1-4アシルアミノ、カルボキシ、C_1-4アシル及びベ
   ンゾイルからなる群より選ばれ、 R^a2はハロゲン又はC_1-4アルキルからなる群より選ば
   れ、 R^bは５−、６−又は７−位置換であり、水素及びC_1-4ア
   ルキルからなる群より選ばれ、 R^cは水素、C_1-4アルキル、置換C_1-4アルキル（ここで置
   換基は１つ又は２つのフェニル基あるいはジC_1-4アルキ
   ルアミノである）、C_1-4アルケニル、ベンジル、C_1-6シ
   クロアルキルメチル及びC_1-6シクロアルキルからなる群
   より選ばれ、 但し、イソインドール環には０又は１つの不飽和結合が
   あり、そして立体異性体は： ａ）3aβ、４β、7aαジアステレオマーであり、その時
   二重結合は５−及び６−位炭素又は６−及び７−位炭素
   を結合しており； ｂ）3aβ、４α、7aα又は3aβ、４α、7aβジアステレ
   オマーであり、その時二重結合は５−及び６−位炭素を
   結合している；そして ｃ）3aβ、４β、7aβジアステレオマーであり、その時
   二重結合は６−及び７−位炭素を結合している］ の鎮痛活性を有する化合物、並びにそれらの精製された
   立体異性体及び製薬学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】それらの精製立体異性体を包含する一般
   式： の請求の範囲第１項の化合物。
3. 【請求項３】それらの精製立体異性体を包含する一般
   式： の請求の範囲第１項の化合物。
4. 【請求項４】それらの精製立体異性体を包含する一般
   式： の請求の範囲第１項の化合物。
5. 【請求項５】それらの精製立体異性体を包含する一般
   式： の請求の範囲第１項の化合物。
6. 【請求項６】それらの精製立体異性体を包含する一般
   式： の請求の範囲第１項の化合物。
7. 【請求項７】それらの精製立体異性体を包含する一般
   式： の請求の範囲第１項の化合物。
8. 【請求項８】 である請求の範囲第１項の化合物。
9. 【請求項９】R^a1がヒドロキシ、臭素、塩素、フッ素、
   メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブ
   チル、メトキシメチル、エトキシエチル、ヒドロキシメ
   チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフ
   ルオロメチル、トリクロロメチル、メトキシ、エトキ
   シ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチ
   オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、シアノ、ニトロ、
   アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルア
   ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチル
   アミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プ
   ロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフ
   ィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、フェニル、フェニ
   ルチオ、ホルミルアミド、アセトアミド、プロピオニル
   アミド、カルボキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニ
   ル及びベンゾイルからなる群より選ばれる 請求の範囲第１項の化合物。
10. 【請求項１０】R^a2が臭素、塩素、フッ素、メチル、エ
    チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル又はｔ−ブチルから
    なる群より選ばれる 請求の範囲第１項の化合物。
11. 【請求項１１】R^bが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
    ル、ｉ−プロピル及びｔ−ブチルからなる群より選ばれ
    る 請求の範囲第１項の化合物。
12. 【請求項１２】R^cが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
    ル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ベンジル、ジフェニル
    メチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチ
    ル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、
    ジエチルアミノエチル、アリル、ベンジル、シクロプロ
    ピルメチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルからな
    る群より選ばれる 請求の範囲第１項の化合物。
13. 【請求項１３】該製薬学的に許容し得る塩が塩酸、臭化
    水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン
    酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク
    酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
    酸、安息香酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ヒド
    ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、
    パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
    ホン酸、シクロヘキサンスルファミド酸、サリチル酸か
    らなる群より選ばれる酸と形成される塩及び糖酸と形成
    される塩である請求の範囲第１項の化合物。
14. 【請求項１４】それらの精製立体異性体を包含する： ［式中、R^a、R^b及びR^cは からなる群より同時に選ばれる］ からなる群より選ばれる化合物。
15. 【請求項１５】それらの精製立体異性体を包含し、 からなる群より選ばれる化合物。
16. 【請求項１６】 からなる群より選ばれる請求の範囲第15項の化合物。
17. 【請求項１７】請求の範囲第１項に記載の化合物を有効
    成分として含有することを特徴とする鎮痛薬。