BRPI0706623A2 - moduladores de receptor canabinóide - Google Patents

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BRPI0706623-6A
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Samukel Chackalamannil
Mariappan V Chelliah
Martin C Clasby
Yuguang Wang
Jack D Scott
Yan Xia
Keith A Eagen
William J Greenlee
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Schering Corp
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Abstract

MODULADORES DE RECEPTOR CANABINOIDEou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste, é útil no tratamento de doenças, distúrbios, ou condições tais como obesidade, distúr- bios metabólicos, vício, doenças do sistema nervoso central, distúrbios car- diovasculares, distúrbios respiratórios, e distúrbios gastrointestinais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA-DORES DE RECEPTOR CANABINÓIDE".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos moduladores de receptor ca-nabinóide, particularmente, antagonistas ou agonistas inversos do receptorCBi, úteis para o tratamento de obesidade, distúrbios metabólicos, vício, do-enças do sistema nervoso central, distúrbios cardiovasculares, distúrbiosrespiratórios, e distúrbios gastrointestinais, composições farmacêuticascompreendendo tais compostos, e métodos de tratamento utilizando-se oscompostos e composições para tratar condições tais como obesidade, dis-túrbios metabólicos, vício, doenças do sistema nervoso central, distúrbioscardiovasculares, distúrbios respiratórios, e distúrbios gastrointestinais.
Antecedentes da Invenção
O receptor CBi é um dos receptores neuromodulatórios maisabundantes no cérebro, e é expresso em níveis elevados no hipocampo,córtex, cerebelo, e gânglios basais (por exemplo, Wilson e outro, Science,2002, vol. 296, 678-682). Antagonistas de receptor CB1 seletivos, por exem-plo derivados de pirazol tais como rimonabante (por exemplo, U.S.6.432.984), podem ser utilizados para tratar várias condições, tais como o-besidade e síndrome metabólica (por exemplo, Bensaid e outro, MolecularPharmacology, 2003 vol. 63, no. 4, pp. 908-914; Trillou e outro, Am. J. Phy-siol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R345-R353; Kirkham, Am.J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R343-R344), distúr-bios neuroinflamatórios (por exemplo, Adam, e outro, Expert Opin. Ther. Pa-tents, 2002, vol. 12, no. 10, 1475-1489; U.S. 6.642.258), distúrbio cognitivose psicose (por exemplo, Adam e outro, Expert Opin. Ther. Pat., 2002, vol. 12,pp. 1475-1489), vício (por exemplo, cessação de fumo; Publicação de Paten-te dos Estados Unidos 2003/0087933), distúrbios gastrointestinais (por e-xemplo, Lange e outro, J. Med. Chem. 2004, vol. 47, 627-643) e condiçõescardiovasculares (por exemplo, Porter e outro, Pharmacology e Therapeu-tics, 2001 vol. 90, 45-60; Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Conferen-ce, New York, 14 de Setembro de 2004, páginas 19-24).Entretanto, existe ainda uma necessidade de melhorar agentescanabinóides, particularmente moduladores de receptor canabinóide (porexemplo, antagonistas ou agonistas inversos do receptor CBi) com menosefeitos colaterais e eficácia melhorada. É portanto um objetivo da presenteinvenção fornecer moduladores de receptor canabinóide espirocíclicos e bi-cíclicos fundidos úteis no tratamento de doenças ou condições mediadas porreceptores canabinóides.
Sumário da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a umcomposto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:m é 0 ou 1, n é 1 ou 2, e m + n é 1 ou 2;
as linhas tracejadas (=) na Fórmula (I) representam ligações simples ouduplas como permitido por requisitos de valência;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-N(R10)2,-C(O)-O-alquila, e -C(O)-R14;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila não substi-tuída, alquila substituída com um ou mais grupos U, e -alquileno-N(R10)2;ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são mos-trados ligados na Fórmula (I) formam um grupo Q como mostrado na Fórmu-Ia (IA):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que Q é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 4</formula>
R3, R4, R51 e R6 são cada qual independentemente selecionadosdo grupo consistindo em H, -O-R91 R11, e -N(R16)2;
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, arilalquila,alquenila, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(O)-R141-alquileno-C(0)H, -C(O)-O-R11, e Boc;
R8 é selecionado do grupo consistindo em H, -alquileno-R12,-C(O)-R17,-S(O2)-R11,-S(O2)-R14,-C(O)-N(R18)2, R14, e Boc;com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-Ia não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
R9 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS, TIPS, Tf eR11;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, al-quila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U,-alquileno-R12, -alquileno-R13, -alquileno-R14, -C(O)-R14, -alquileno-O-R9, R14,heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos X3, e cicloalquila benzo-fundida;
R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila não substituí-da, alquila substituída com um ou mais grupos U, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-arila, arila não substituída, e arila substituída com um ou maisgrupos X1;
R12 é selecionado do grupo consistindo em arila não substituídae arila substituída com um ou mais grupos X1;R13 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos X2;
R14 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila não subs-tituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4, alquila não substi-tuída, e alquila substituída com um ou mais grupos U;
cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H1-N3,halogênio, alquenila, -alquileno-R12, -alquileno-O-R9, -alquileno-N(R18)2,-alquileno-C(0)H, -OH, -CN1 -O-alquila, -C(O)N(R18)2, -N(R18)2,-NR18C(O)R18, -NR18C(O)2R18, -NR18C(O)N(R18)2, -NR18S(O)2R18,-O-alquenila, -C(O)2R18; alquila não substituída, alquila substituída com umou mais grupos U, -0-alquileno-C(0)R18 ou -C(O)R18;
com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-Ia não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
R16 é selecionado do grupo consistindo em R9 e -C(O)-R12;
R17 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,-alquileno-R12, -O-R9, e R12;
cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, he-terocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos X31 R121 R13 e R14;
com a condição de que quando R18 for ligado a N, então cada R18 seja inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em H, heterocicloalquilanão substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, -C(O)R21, R12, R13 e R14;
R19 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS, TIPS, Tf eR21;
cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, al-quila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U,-alquileno-R22, -alquileno-R23, -alquileno-R24, -C(O)-R24, -alquileno-O-R19,R24, heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com umou mais grupos W3, e cicloalquila benzo-fundida;
R21 é selecionado do grupo consistindo em alquila não substituí-da, alquila substituída com um ou mais grupos U, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-arila, arila não substituída, arila substituída com um ou maisgrupos W1; heteroarila não substituída, heteroarila substituída com um oumais grupos W2, cicloalquila não substituída, cicloalquila substituída com umou mais grupos W4, heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquilasubstituída com um ou mais grupos W3, -O-alquileno-O-R24, -C(O)-O-alquileno-O-R24; -C(0)-alquileno-R23, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24, e -alquileno-O-alquileno-O-R24,com a condição de que -O-O- não possa ser formado com R21 e o referidoátomo R21 seja ligado a ele;
R22 é selecionado do grupo consistindo em arila não substituídae arila substituída com um ou mais grupos W1;
R23 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos W2;
R24 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, alquilanão substituída, e alquila substituída com um ou mais grupos U;
cada R25 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, R22,R23, alquila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U,cicloalquila não substituída, cicloalquila substituída com um ou mais gruposW4, -alquileno-OR19, -alquileno-NR19R19, -alquileno-SR19,-alquileno-R23, -alquileno-R22, heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituí-da com um ou mais grupos W3, -alquileno-heterocicloalquila, -alquileno-heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, -C(O)-R24, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24, -C(O)-NH-R22 e -C(O)-NH-R24;com a condição de que o grupo -N(R25)2, ambos os grupos R25 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-la não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada W1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, -CN1 -OH1-O-S(O)2-haloalquila, arila não substituída, arila substituídacom um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarila substituí-da com um ou mais grupos Z1 e-O-alquila;
cada W2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, arila não substituída, e arila substituída com um ou mais grupos Z;
cada W3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH1alquila, -alquileno-OH, -O-alquila, -C(O)-alquila, -C(O)NH2, -NHC(O)alquila, -NHC(O)H, -NHC(O)-O-alquila e -C(O)-O-alquila; ou
dois grupos W3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual elessão ligados formam um grupo carbonila;
cada W4 é independentemente halogênio ou alquila;
Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;
cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -O-R19, -OH,-O-S(O)2-haloalquila, arila não substituída, arila subs-tituída com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarilasubstituída com um ou mais grupos Z, -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila nãosubstituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquila nãosubstituída, -O-alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquenila, -O-alquileno-O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)R24, -O-alquileno-C(O)OR19,-O-alquila, -N(R25)2, -C(O)alquila, -C(O)OH, -C(O)O-alquila, -C(O)O-cicloalquila, -C(O)N(R25)2, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, hetero-cicloalquila não substituída, -heterocicloalquila substituída com um ou maisgrupos W3, -O-alquenileno-O-alquileno-O-R24, -O-alquileno-N(R25)2, -O-alquileno-C(O)N(R25)2, cicloalquila não substituída, cicloalquila substituídacom um ou mais grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, e alquenila;com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2 ambos os grupos R20 ouR25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem umaheterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos X3, ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou nãosubstituído seja fundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal-quila;
cada X2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN1 -O-R191 -OH1 -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila subs-tituída com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarilasubstituída com um ou mais grupos Z, -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila nãosubstituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquila nãosubstituída, -O-alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquenila,-O-alquileno-O-alquileno-OR19, -0-alquileno-C(0)R24, -O-alquileno-C(O)OR19,-O-alquila, -N(R25)2, -C(0)alquila, -C(O)OH, -C(0)0-alquila, -C(0)0-cicloalquila, -C(O)N(R25)2, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, hetero-cicloalquila não substituída, -heterocicloalquila substituída com um ou maisgrupos W3, -O-alquenileno-O-alquileno-O-R24, -0-alquileno-N(R25)2, -O-alquileno-C(0)N(R25)2, cicloalquila não substituída, cicloalquila substituídacom um ou mais grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, e alquenila;
com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formemuma heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com umou mais grupos X3, ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou nãosubstituído seja fundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal-quila;
cada X3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,alquila, -alquileno-OH, -O-alquila, -C(0)-alquila, -C(O)NH2, -NHC(0)alquila, -NHC(O)H, -NHC(0)-0-alquila e -C(0)-0-alquila; ou
dois grupos X3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila;
cada X4 é independentemente halogênio ou alquila;cada U é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, -O-alquila, -O-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquileno-O-alquila, -O-alquileno-O-haloalquila, -O-alquileno-O-arila, halogênio, -CN1 cicloalquila, heterocicloal-quila, arila, heteroarila, OTBS1 OTIPS e OTf;e
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH; -O-alquila; halogênio; alquila; -CN; -CF3; cicloalquila; -alquileno-OH; -alquileno-0-alquila; -alquileno-O-alquila substituída com um ou mais grupos selecio-nados do grupo consistindo em -OH1 -O-alquila, halogênio, -CN1 cicloalquila,10 heterocicloalquila, arila, heteroarila; -alquileno-O-alquileno-O-alquila; -alquileno-O-alquileno-O-arila; -alquileno-O-arila; e -alquileno-O-arila substitu-ída com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halogê-nio, -CN1-OH, -0-S(0)2-haloalquila, arila, heteroarila e -O-alquila; oudois grupos Z juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, ouéster farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um veículo farma-ceuticamente aceitável.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção também provêum método de tratar, reduzir, ou melhorar síndrome metabólica, obesidade,circunferência da cintura, perfil lipídico, sensibilidade à insulina, distúrbiosneuroinflamatórios, distúrbio cognitivos, psicose, comportamento vicioso,distúrbios gastrointestinais, e condições cardiovasculares por administraçãode uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ouum sal, solvato, éster, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável des-te, a um paciente em necessidade deste.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratar, reduzir, ou melhorar uma doença ou distúrbio em um paci-ente, tais como síndrome metabólica, obesidade, circunferência da cintura,perfil lipídico, sensibilidade à insulina, distúrbios neuroinflamatórios, distúrbiocognitivos, psicose, comportamento adictivo, distúrbios gastrointestinais, econdições cardiovasculares. O método compreende administrar ao pacienteuma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou umsal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em combinaçãocom um ou mais agentes de redução de colesterol.
Descrição Detalhada da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a umcomposto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, éster, ou estereoisômero far-maceuticamente aceitável deste, como descrito aqui.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
m é 0 ou 1, η é 1 ou 2, e m + η é 1 ou 2;as linhas tracejadas (:=) na Fórmula (I) representam ligações simples ouduplas como permitido por requisitos de valência;
R1 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-N(R10)2,-C(0)-0-(CrC6)alquila, e -C(O)-R14;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H1 (CrC6)alquila nãosubstituída, (CrC6)alquila substituída com um ou mais grupos U, e-(CrC6)alquileno-N(R10)2;
ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são mos-trados ligados na Fórmula (I) formam um grupo Q como mostrado na Fórmu-la (IA):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que Q é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 11</formula>
Y1 é -O- ou -N(R7)-;
Y2 é -O- ou -N(R8)-;
R31 R4, R5, e R6 são cada qual independentemente selecionadosdo grupo consistindo em H, -O-R9, R111 e -N(R16)2;
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, (C1-C6)alquila,(C6-C12aril(C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, -(C1-C6)alquileno-N(R9)2,-(C1-C6)alquileno-0-R9, -(C1-C6)alquileno-R12, -C(O)-R14,-(C1-C6)alquileno-C(0)H, -C(O)-O-R11, e Boc;
R8 é selecionado do grupo consistindo em H, -(C1-C6)alquileno-R12, -C(O)-R17, -S(O2)-R11, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2, R14, eBoc; com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomadosjuntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma(C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituí-da com um ou mais grupos X3, ou o referido grupo (C3-C5)heterocicloalquilasubstituído ou não substituído seja fundido com (C6-C12)arila,(C2-C10)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C5)heterocicloalquila;
R9 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS, TlPS, Tf R11;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H,(C1-C6)alquila não substituída, (C1-C6)alquila substituída com um ou maisgrupos U, -(C1-C6)alquileno-R12, -(C1-C6)alquileno-R13, -(C1-C6)alquileno-R14,-C(O)-R14, -(C1-C6)alquileno-0-R9, R14, (C3-C5)heterocicloalquila não substi-tuída, (C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3, e(C3-C7)cicloalquila benzo-fundida;
R11 é selecionado do grupo consistindo em (C1-C6)alquila nãosubstituída, (C1-C6)alquila substituída com um ou mais grupos U, -(C1-C6)alquileno-0-(C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquileno-0-(C6-C12)arila, (C6-C12)arilanão substituída, e (C6-C12)arila substituída com um ou mais grupos X1;
R12 é selecionado do grupo consistindo em (C6-C12)arila nãosubstituída e (C6-C12)arila substituída com um ou mais grupos X1;
R13 é selecionado do grupo consistindo em (C2-C10)heteroarilanão substituída e (C2-C10)heteroarila substituída com um ou mais grupos X2;
R14 é selecionado do grupo consistindo em (C3-C7)cicloalquilanão substituída, (C3-C7)cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4,(CrC6)alquila não substituída e (C1-C6)alquila substituída com um ou maisgrupos U;cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -N3,haíogênio, (C2-C6)alquenila, -(C1C6)alquileno-R12, -(C1-C6)alquileno-0-R9,-(C1-C6)alquileno-N(R18)2, -(CrC6)alquileno-C(0)H, -OH1 -CN1-0-(CrC6)alquila, -C(O)N(R18)2, -N(R18)2, -NR18C(O)R18, -NR18C(O)2R18,-NR18C(O)N(R18)2, -NR18S(O)2R18, -0-(C2-C6)alquenila, -C(O)2R18, (CrC6)alquila não substituída, (CrC6)alquila substituída com um ou mais gruposU, -0-(CrC6)alquileno-C(0)R18, ou -C(O)R18;com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma(C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituí-da com um ou mais grupos X31 ou o referido grupo (C3-Cs)IieterocicIoaIquiIasubstituído ou não substituído seja fundido com (C6-C12)arila,(C2-C10)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C5)heterocicloalquila;
R16 é selecionado do grupo consistindo em R9 e -C(O)-R12;
R17 é selecionado do grupo consistindo em(C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituí-da com um ou mais grupos X3, -(CrC6)alquileno-R12, -O-R9, e R12;cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H,(C3-C5)IieterocicIoaIquiIa não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituí-da com um ou mais grupos X3, R12, R13 e R14;com a condição de que quando R18 for ligado a N, então cada R18 seja inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em H,(C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituí-da com um ou mais grupos W3, -C(O)R21, R121 R13 e R14;
R19 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS, TIPS, Tf e R21;
cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H,(CrC6)alquila não substituída, (CrC6)alquila substituída com um ou maisgrupos U, -(CrCeíalquileno-R22, -(CrCeJalquileno-R23, -(Ci-C6)alquileno-R24,-C(O)-R24, -(CrC6)alquileno-0-R19, R24, (C3-C5)heterocicloalquila não substi-tuída, (C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, e(C3-C7)cicloalquila benzo-fundida;
R21 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila nãosubstituída, (CrC6)alquila substituída com um ou mais grupos U,-(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, -(Ci-C6)alquileno-0-(C6-Ci2)arila,(C6-Ci2)arila não substituída, e (C6-Ci2)arila substituída com um ou maisgrupos W1, (C2-Ci0)heteroarila não substituída, (C2-Ci0)heteroarila substituí-da com um ou mais grupos W2, (C3-C7)cicloalquila não substituída,(C3-C7)cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4,(C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila com umou mais grupos W3, -0-(Ci-C6)alquileno-0-R24, -C(0)-0-(Ci-C6)alquileno-0-R24; -C(0)-(CrC6)alquileno -R23, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24, e -(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquileno-O-R24, com a condição de que -O-O- não possa ser formado com R21 e oreferido átomo R21 seja ligado a ele;
R22 é selecionado do grupo consistindo em (C6-Ci2)arila nãosubstituída e (C6-C12)arila substituída com um ou mais grupos W1;
R23 é selecionado do grupo consistindo em (C2-Ci0)heteroarilanão substituída e (C2-Cio)heteroarila substituída com um ou mais grupos W2;
R24 é selecionado do grupo consistindo em (C3-C7)cicloalquilanão substituída, (C3-C7)cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4,(Ci-C6)alquila não substituída e (Ci-C6)alquila substituída com um ou maisgrupos U;
cada R25 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, R22,R23, (Ci-C6)alquila não substituída, (CrC6)alquila substituída com um oumais grupos U, (C3-C7)cicloalquila não substituída, (C3-C7)cicloalquila substi-tuída com um ou mais grupos W4, -(CrC6)alquileno-OR19, -(Ci-C6)alquileno-NR19R19, -(CrC6)alquileno-SR19,- (Ci-C6)alquileno-R23, -(Ci-C6)alquileno-R22,(C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituí-da com um ou mais grupos W3, -(CrC6)alquileno-(C3-C5)heterocicloalquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais gru-pos W3, -C(O)-R24, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22,-NHR24, -S(O)2-R24, -C(O)-NH-R22 e -C(O)-NH-R24;
com a condição de que o grupo -N(R25)2, ambos os grupos R25 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma(C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituí-da com um ou mais grupos X3, ou o referido grupo (C3-C5)heterocicloalquilasubstituído ou não substituído seja fundido com (C6-C12)arila,(C2-C10)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C5)heterocicloalquila;cada W1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, -CN, -OH, -0-S(0)2-(CrC6)haloalquila, (C6-Ci2)arila não substituída,(C6-Ci2)arila substituída com um ou mais grupos Z, (C2-Cio)heteroarila nãosubstituída, (C2-Ci0)heteroarila substituída com um ou mais grupos Z, e -0-(CrC6)alquila;
cada W2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, (Ç6-C-i2)arila não substituída, e (C6-Ci2)arila substituída com um oumais grupos Z;
cada W3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,(CrC6)alquila, -(CrC6)alquileno-OH, -0-(CrC6)alquila, -C(O)- (CrC6)alquila,-C(O)NH2, -NHC(O) (CrC6)alquila, -NHC(O)H, -NHC(0)-0-(CrC6)alquila e-C(0)-0-(CrC6)alquila; ou
dois grupos W3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual elessão ligados formam um grupo carbonila;cada W4 é independentemente halogênio ou (CrC6)alquila;
Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;
cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN1 -O-R191 -OHi -O-S(O)2-(C1-C6)IiaIoaIquiIa, (C6-Ci2)arila não substi-tuída, (C6-Ci2)arila substituída com um ou mais grupos Z, (C2-Ci0)heteroarilanão substituída, (C2-Cio)heteroarila substituída com um ou mais grupos Z, -0-(C3-C7)cicloalquila, -0-(C3-C7)cicloalquil(Ci-C6)alquila, -0-(CrC6)alquileno-OR19, -O-(Ci-C6)alquileno-C(O)N(R20)2, -0-(CrC6)alquileno-0-R19, (CrC6)alquila não substituída, (CrC6)alquila substituída com um oumais grupos U,-0-(Ci-C6)alquila não substituída, -0-(Ci-C6)alquila substituí-da com um ou mais grupos U, -0-(C2-C7)alquenila, -0-(CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquileno-OR19, -O-^ -C6)alquileno-C(0)R24, -O·^ -C6)alquileno-C(O)OR191 -0-(CrC6)alquila, -N(R25)2, -C(0)(CrC6)alquila, -C(O)OH1 -C(0)0-(Ci-C6)alquila, -C(0)0-(C3-C7)cicloalquila, -C(O)N(R25)2, -0-(CrC6)alquileno-(C3-C5)heterocicloalquila, -0-(CrC6)alquileno-(C3-C5)heteroci-cloalquila substituída com um ou mais grupos W31 (C3-C5)heterocicloalquilanão substituída, -(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais gru-pos W3, -0-(C2-C7)alquenileno-0-(Ci-C6)alquileno-0-R24, -0-(Ci-C6)alquileno-N(R25)2i -0-(Ci-C6JaIquiIeno-C(O)N(R25)2, (C3-C7)cicloalquila nãosubstituída, (C3-C7)cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, -S(O)-R241 -S(O)2-R241 e (C2-C7)alquenila;
com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2l ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formemuma (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquilasubstituída com um ou mais grupos X3, ou o referido grupo(C3-C5)heterocicloalquila substituído ou não substituído seja fundido com(C6-Ci2)arila, (C2-Ci0)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou(C3-C5)heterocicloalquila;
cada X2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -O-R19, -OH, -0-S(0)2-(CrC6)haloalquila, (C6-Ci2)arila não substi-tuída, (C6-Ci2)arila substituída com um ou mais grupos Z, (C2-C-i0)heteroarilanão substituída, (C2-Ci0)heteroarila substituída com um ou mais grupos Z, -0-(C3-C7)cicloalquila, -0-(C3-C7)cicloalquil(Ci-C6)alquila, -0-(CrC6JaIquiIeno-OR19l -O-(CrC6)alquileno-C(O)N(R20)2, -0-(CrC6)alquileno-0-R19, (CrC6)alquila não substituída, (CrC6)alquila substituída com um oumais grupos U, -0-(CrC6)alquila não substituída, -0-(Ci-C6)alquila substitu-ída com um ou mais grupos U, -0-(G2-C7)alquenila, -0-(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquileno-OR19, -0-(CrC6)alquileno-C(0)R24, -0-(Ci-C6)alquileno-C(O)OR191 -0-(CrC6)alquila, -N(R25)2, -C(0)(CrC6)alquila, -C(O)OH, -C(0)0-(CrC6)alquila, -C(O)O-(C3-C7)CiCloaIquiIa, -C(O)N(R25)2, -0-(CrC6Jalquileno-(C3-C5)IieterocicIoaIquiIa, -0-(Ci-C6)alquileno-(C3-C5)heteroci-cloalquila substituída com um ou mais grupos W3, (C3-C5)heterocicloalquilanão substituída, -(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais gru-pos W3, -0-(C2-C7)alquenileno-0-(CrC6)alquileno-0-R24,
C6)alquileno-N(R25)2, -0-(CrC6)alquileno-C(0)N(R25)2, (C3-C7)cicloalquila nãosubstituída, (C3-C7)cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, e (C2-C7)alquenila;
com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formemuma (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquilasubstituída com um ou mais grupos X3, ou o referido grupo(C3-C5)heterocicloalquila substituído ou não substituído seja fundido com(C6-Ci2)arila, (C2-Ci0)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou
(C3-C5)heterocicloalquila;cada X3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,(CrC6)alquila, -(CrC6)alquileno-OH, -0-(Ci-C6)alquila, -C(O)- (Ci-C6)alquila,-C(O)NH2, -NHC(O) (CrC6)alquila, -NHC(O)H1 -NHC(0)-0-(Ci-C6)alquila e-C(0)-0-(CrC6)alquila; ou
dois grupos X3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila;
cada X4 é independentemente halogênio ou (Ci-C6)alquila;cada U é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, -O-(CrC6)alquila, -0-(C6-C12)arila, -0-(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci2)arila, -O-(C1 -C6)alquileno-0-(Ci -C6)alquila, -0-(Ci -C6)alquileno-0-(Ci-C6)haloalquila, -0-(Ci-C6)alquileno-0-(C6-Ci2)arila, halogênio, -CN, (C3-C7)cicloalquila,(C3-C5)heterocicloalquila, (C6-C12JaNlal (C2-Ci0)heteroarila, OTBS, OTIPS eOTf;cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH; -O-(CrC6)alquila; halogênio; (CrC6)alquila; -CN; -CF3; (C3-C7)cicloalquila; -(CrC6)alquileno-OH; -(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila; -(CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila substituída com um ou mais grupos selecionados do grupoconsistindo em -OH1 -0-(Ci-C6)alquila, halogênio, -CN, (C3-C7)cicloalquila,(C3-C5)heterocicloalquila, (C6-Ci2)arila, (C2-Cio)heteroarila; -(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila; -(CrCeJalquileno-O-íCrCeJalquileno-O-(C6-Ci2)arila; -(CrC6)alquileno-0-(C6-Ci2)arila; e -(Ci-C6)alquileno-0-(C6-Ci2)arila substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo con-sistindo em halogênio, -CN, -OH1 -0-S(0)2-(Ci-C6)haloalquila, (C6-Ci2)arila,(C2-Cio)heteroarila e-0-(CrC6)alquila; ou
dois grupos Z juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila.
As linhas tracejadas (==) na Fórmula (I) representam ligaçõesque podem independentemente ser uma ligação simples ou uma ligação du-pla. O anel de fórmula (I) pode não conter nenhuma ligação dupla, ou umaou mais ligações duplas (isto é, uma ou duas ligações duplas), contanto queo composto resultante seja estável. Exemplos não Iimitantes de compostosde fórmula (I) podem ter uma das seguintes fórmulas genéricas, onde R1, R2,R15, Ar1, e Ar2 são como definidos aqui:<formula>formula see original document page 18</formula>
Quando presente, cada grupo R15 de fórmula (I) pode ser ligadoa qualquer átomo de carbono de fórmula (I) que é capaz de substituição.
Como um exemplo não limitante, a seguinte estrutura genérica:
<formula>formula see original document page 18</formula>
inclui as seguintes estruturas em que o grupo R15, quando presente, podeser ligado a qualquer um dos átomos de carbono de anel. Por exemplo,quando um grupo R15 está presente, a estrutura genérica acima inclui a se-<formula>formula see original document page 19</formula>
Quando o anel de seis membros de fórmula (I) contiver uma oumais ligações duplas, cada R151 quando presente, pode ser ligado a qualquerátomo de carbono de anel ao qual tal substituição é possível.
Similarmente, é contemplado que os compostos de fórmula (I)incluem todos os estereoisômeros estáveis possíveis. Como um exemplonão Iimitante1 a seguinte estrutura genérica (em que cada R15 é H):
<formula>formula see original document page 20</formula>
inclui os seguintes estereoisômeros:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), ou sais, sol-vatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes, R1e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são mostradosligados na Fórmula (I) formam um grupo Q como mostrado na Fórmula (IA):
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que o grupo Q é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 21</formula>
Desse modo, os compostos de fórmula (IA) da presente inven-
<formula>formula see original document page 21</formula>
ção incluem as seguintes fórmulas genéricas:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Será reconhecido por alguém versado na técnica que Fórmulas(VII-1), (VII-2), (VI11-1), e (VIII-2) podem descrever formas tautoméricas equi-valentes do mesmo composto (por exemplo, quando R5 de fórmulas (VIII-1)ou (VIII-2) é -NHR161 e R7 de fórmulas (VII-1) ou (VII-2) é H). Desse modo,as seguintes fórmulas estruturais são consideradas equivalentes:
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (IIA):
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (IIA), em que:
Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,-alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(O)-R141 e -C(O)-O-R11;
R9 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1;
R13 é selecionado do grupo consistindo em piridila não substituí-da e piridila substituída com um ou mais grupos X2;
R14 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4; e
R15 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,-alquileno-R12, e -O-alquenila.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (IIÁ), em que:
Ar1 é fenila substituída com um ou mais grupos X1;
Ar2 é fenila substituída com um ou mais grupos X1 ou piridilasubstituída com um ou mais grupos X2;
R7 é H; e
R15 é alquila.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (III):
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (IIIA):
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (IMA), em que:
Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;
R3 e R4 são cada qual independentemente H ou alquila;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1; e
R13 é selecionado do grupo consistindo em piridila não substituí-da e piridila substituída com um ou mais grupos X2.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (IIIA), em que:
R3 e R4 são cada qual independentemente H ou -CH3;Ar1 é fenila não substituída ou fenila substituída com um ou maishalogênios; e
Ar2 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituí-da, fenila substituída com um ou mais halogênios, piridila não substituída, epiridila substituída com um ou mais grupos X2.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (IVA):<formula>formula see original document page 25</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (IVA), em que:
Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;
R8 é selecionado do grupo consistindo em -alquileno-R12,-C(O)-R17, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2, e R14;
R9 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;
R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1;
R13 é selecionado do grupo consistindo em piridila não substituí-da e piridila substituída com um ou mais grupos X2;
R14 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4; e
R17 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,-alquileno-R12, -O-R9, e R12; e
cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, R12,e R14.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (IVA), em que:
R8 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-R12, -CH(CH3)-R12, -C(O)-R171 -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2, e R14;
R9 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;
R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1;
R14 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4; e
R17 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,-CH2-R12,-CH(CH3)-R12,-O-R9, e R12; e
cada R18 é independentemente H, cicloalquila não substituída, cicloalquilasubstituída com um ou mais grupos X4, arila não substituída, e arila substitu-ída com um ou mais grupos X1.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (V):
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (VA):
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (VA), em que:
R7 é H ou -alquileno-R12; e
R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (VI):<formula>formula see original document page 27</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (VIA):
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (VIA), em que:
R3, R5, e R6 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, -O-R9, e R11;
R9 é H ou alquila;
R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, fenila nãosubstituída, e fenila substituída com um ou mais grupos X1;
R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1;
R13 é selecionado do grupo consistindo em piridila não substituí-da e piridila substituída com um ou mais grupos X2; e
Ar2 é selecionado do grupo consistindo em R12 e R13.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (VII):<formula>formula see original document page 28</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (VIIA):
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (VIIA), em que:R16 é-C(O)-R12; e
R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (VIIIA):<formula>formula see original document page 29</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (VIIIA), em que:
R3, R4, e R5 são cada qual independentemente H, ou -N(R16)2;
R9 é selecionado do grupo consistindo em H e R11;
R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, arila nãosubstituída, e arila substituída com um ou mais grupos X1;
R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1; e
R16 é selecionado do grupo consistindo em R9 e -C(O)-R12.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), ou sais, sol-vatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes, R1é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-N(R10)2, -C(0)-0-alquila, e -C(O)-R14; e R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquilasubstituída com um ou mais grupos -OH, e -alquileno-N(R10)2.
sais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (IB):
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (IB), em que:
R9 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, al-quila substituída com um ou mais grupos -OH, -alquileno-R12, -alquileno-R13,-alquileno-R14, -alquileno-O-R9, R14, e cicloalquila benzo-fundida;
R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1;
R13 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos X2; e
R14 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (IC):
<formula>formula see original document page 30</formula>
sais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (IC), em que:
R1 é -C(O)-N(R10)2 ou -C(0)-0-alquila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquilasubstituída com um ou mais grupos -OH, e -alquileno-N(R10)2;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H,-alquileno-R12, e-C(O)-R14;
R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1; e
R15 é H ou -OH.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (ID):
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ou<formula>formula see original document page 31</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes têm a seguinte Fórmula (IE):
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (ID), em que:
Y1 é NH ou N-Boc;
R3 é H ou alquila;
R4 é H ou alquila;
R15 é alquila;
e
Ar1 e Ar2 são selecionados do grupo consistindo em fenila nãosubstituída e fenila substituída com um ou mais grupos X1.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (ID), em que:
cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -OH, -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila não substituída, alquilasubstituída com um ou mais grupos U, -O-alquila não substituída, -O-aiquilasubstituída com um ou mais grupos U, -O-alquenila -O-alquileno-O-alquileno-OR19, -0-alquileno-C(0)R24, -0-alquilen0-C(0)0R19 e -O-alquila.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (ID), em que:
cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OCH3,-OH, -OTf1 -CN1 -OCH2CH3, -OCH(CH3)2,
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (ID),
<formula>formula see original document page 32</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Y1 é NH ou N-Boc;
R3 é H ou alquila;
R4 é H ou alquila;
R15 é alquila;
Ar1 e Ar2 são selecionados do grupo consistindo em fenila nãosubstituída e fenila substituída com um ou mais grupos X1;e
cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OCH3,-OH1-OTf1-CN1-OCH2CH3l-OCH(CH3)2,
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (IE),<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:Y1 é NH ou N-Boc;R3 é H ou alquila;R4 é H ou alquila;R15 é alquila;
cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OCH3,-OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2,
<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que cada R15 é independentemen-te selecionado do grupo consistindo em Ή, -N3, halogênio, alquenila,-alquileno-R12, -alquileno-O-R9, -alquileno-N(R18)2, -alquileno-C(0)H, -OH, -CN, -O-alquila, I-C(O)N(R18)2, -N(R18)2, -NHC(O)R18, -NHC(O)2R18, -NR18C(O)N(R18)2, -NHS(O)2R181 -O-alquenila, -C(O)2R18, alquila não substi-tuída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -0-alquileno-C(0)R18ou-C(O)R18; com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma he-terocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos X3, ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou nãosubstituído seja fundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal-quila.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que cada R15 é independentemen-te selecionado do grupo consistindo em H, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -N3, -NH2, -CO2H, -CO2CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OTBS, -CH2OCH3, -OCH2CH2OH,
<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que: R3 e R4 são cada qual inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em H, -O-R9, R11, e -N(R16)2.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que cada R3 e R4 é independente-mente selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OH,<formula>formula see original document page 37</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que R7 é selecionado do grupoconsistindo em H, alquila, arilalquila, alquenila, -alquileno-N(R9)2,-alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(O)-R14, -alquileno-C(0)H, -C(O)-O-R11, eBoc.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que R7 é H, -CH3, Boc,
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que Ar1 é fenila substituída comum ou mais grupos X1; e cada X1 é independentemente selecionado do gru-po consistindo em halogênio, -CN, -O-R19, -OH, -0-S(0)2-haloalquila, arilanão substituída, arila substituída com um ou mais grupos Z, heteroarila nãosubstituída, heteroarila substituída com um ou mais grupos Z, -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2,
-O-alquileno-O-R19, alquila não substituída, alquila substituída com um oumais grupos U, -O aIquiIa não substituída, -O-alquila substituída com um oumais grupos U, -O-alquenila, -O-alquileno-O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)R24, -0-alquilen0-C(0)0R19,-O-alquila, -N(R25)2, -C(0)alquila, -C(O)OH1-C(0)0-alquila, -C(0)0-cicloalquila, -C(O)N(R25)2, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila substituída com um oumais grupos W31 heterocicloalquila não substituída, -heterocicloalquila substi-tuída com um ou mais grupos W3, -O-alquenileno-O-alquileno-O-R24, -O-alquileno-N(R25)2, -0-alquileno-C(0)N(R25)2, cicloalquila não substituída, ci-cloalquila substituída com um ou mais grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, ealquenila; com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos osgrupos R20 ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são liga-dos formem uma heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substi-tuída com um ou mais grupos X3, ou o referido grupo heterocicloalquila subs-tituído ou não substituído seja fundido com arila, heteroarila, cicloalquila ouheterocicloalquila.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que cada X1 é independentementeselecionado do grupo consistindo em Cl, F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OH, -OTf, -CN1 -OCH2CH3, -OCH(CH3)2,
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que Ar2 é fenila substituída comum ou mais grupos X1 ou piridila substituída com um ou mais grupos X2; X1 éselecionado do grupo consistindo em -OH, -CN1 halogênio, -OTIPS, -OTf,alquila, -O-alquila, -O-alquil-OH e heteroarila; e X2 é selecionado do grupoconsistindo em halogênio e cicloalquila.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura de fórmula (I), em que Ar2 é fenila substituída comum ou mais grupos X1 ou piridila substituída com um ou mais grupos X2, X1 éselecionado do grupo consistindo em -OH1 -CN, Cl1 -OTIPS, -CH3l-OCH3, -OCH2CH3, -OTf e ^Nx ; e X2 é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura da seguinte Fórmula (IF) ou (IFa):<formula>formula see original document page 42</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura da seguinte Fórmula (IF) ou (IFa):
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ousais, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveisdestes, têm a estrutura da seguinte Fórmula (IH):
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ainda uma outra modalidade de fórmula I são aqueles compos-tos com as seguintes estruturas
<formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula><formula>formula see original document page 70</formula><formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula><formula>formula see original document page 76</formula><formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula><formula>formula see original document page 79</formula>
Os compostos da presente invenção, por exemplo, de acordocom a Fórmula (I), são preferivelmente purificados em um grau adequadopara uso como uma substância farmaceuticamente ativa. Isto é, os compos-tos de fórmula (I) podem ter uma pureza de 95 peso% ou mais (excluindoadjuvantes tais como veículos farmaceuticamente aceitáveis, solventes, etc.,que são utilizados na formulação do composto de Fórmula (I) em uma formaconvencional, tal como uma pílula, cápsula, solução IV, etc. adequada paraadministração em um paciente). Mais preferivelmente, a pureza pode ser 97peso% ou mais, ainda mais preferivelmente, 99 peso% ou mais. Um com-posto purificado de Fórmula (I) inclui um isômero simples tendo uma pureza,como descrito acima, de 95 peso% ou mais, 97 peso% ou mais, ou 99 pe-so% ou mais, como descrito acima. Por exemplo, o composto purificado deFórmula (I) pode ter uma pureza de 95 peso% ou mais, 97 peso% ou mais,ou 99 peso% ou mais.
Alternativamente, o composto purificado de Fórmula (I) pode in-cluir uma mistura de isômeros, cada um tendo uma estrutura de acordo coma Fórmula (I), onde a quantidade de impureza (isto é, compostos ou outroscontaminantes, exclusive adjuvantes como descrito acima) é 5 peso% oumenos, 3 peso% ou menos, ou 1 peso% ou menos. Por exemplo, o compos-to purificado de Fórmula (I) pode ser uma mistura isomérica de compostosde fórmula (I), onde a relação das quantidades dos dois isômeros é aproxi-madamente 1:1, e a quantidade combinada dos dois isômeros é 95 peso%ou mais, 97 peso% ou mais, ou 99 peso% ou mais.
As variáveis m e η podem representar, respectivamente, os nú-meros inteiros O ou 1 e 1 ou 2, com a condição de que a soma de m e η (istoé, m + n) seja 1 ou 2. Desse modo, em uma modalidade dos compostos defórmula (I), m é O e η é 2, por exemplo:em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), m é 1 e η é 1, por e-xemplo:
<formula>formula see original document page 80</formula>
R1 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-N(R10)2,-C(0)-0-alquila, e -C(O)-R14. Os substituintes R10 e R14 são definidos comodescrito aqui. O termo "alquila" de -C(0)-0-alquila inclui, por exemplo, alqui-las inferiores tais como -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 (n-propila), -CH(CH3)2(i-propila), -CH2CH2CH2CH3 (n-butila), -C(CH3)3 (t-butila), -CH(CH3)-CH2CH3(sec-butila), -CH2CH(CH3)2 (i-butila), -CH2CH2CH2CH2CH3 (n-pentila),-CH2C(CH3)3 (neo-pentila), etc. Desse modo, -C(0)-0-alquila inclui, por e-xemplo, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-O-CH(CH3)-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2C(CH3)3, etc. Da mesma maneira, -C(O)-N(R10)2 inclui -C(O)-NH2, -C(0)-NH(alquila), -C(0)-N(alquil)2, -C(0)-NH(alquil-0H), -C(0)-N(alquil-0H)2,-C(0)-NH-alquileno-R12, -C(0)-N(alquil)-alquileno-R12, -C(0)-NH-alquile-no-R13, -C(0)-N(alquil)-alquileno-R13, -C(0)-NH-alquileno-R14, -C(0)-N(al-quil)-alquileno-R14, -C(O)-NH-C(O)-R14, -C(0)-N(alquil)-C(0)-R14,-C(0)-NH-alquileno-0-R9, -C(0)-N(alquil)-alquileno-0-R9, -C(0)-NH-hetero-cicloalquila opcionalmente substituída na heterocicloalquila com um ou maisgrupos X3, -C(0)-N(alquil)-heterocicloalquila opcionalmente substituída naheterocicloalquila com um ou mais X3, -C(0)-NH-(cicloalquila benzo-fundida), e -C(0)-N(alquil)-(cicloalquila benzo-fundida). Os termos "alquila","alquileno", "cicloalquila benzo-fundida", e "heterocicloalquila" são como de-finidos aqui. O termo "alquil-OH" acima refere-se a uma alquila substituídacom um ou mais grupos -OH, por exemplo os grupos descritos abaixo paraR2. Cada R10 de -C(O)-N(R10)2 pode independentemente incluir qualquergrupo definido aqui para R10, e não é limitado aos grupos específicos e com-binações acima.
R2 é selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, alquilasubstituída com um ou mais grupos -OH1 e -alquileno-N(R10)2. Alquila inclui,por exemplo, as alquilàs inferiores descritas acima para R1. Alquila substituí-da com um ou mais grupos -OH inclui, por exemplo, -CH2-OH, -CH2CH2-OH,-CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2-OH,-CH(OH)CH2CH2-OH, -CH(OH)CH(OH)CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -CH(CH3)CH2-OH, -CH(OH)CH2CH2CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH2CH(OH)CH3,-CH2CH2CH2CH2-OH, - CH(OH)CH2CH(OH)CH3, etc. Exemplos não Iimitan-tes da porção "alquileno" de -alquileno-N(R10)2 incluem -CH2-, -CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-,-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, etc. R10 édefinido aqui, e cada R10 de -alquileno-N(R10)2 é independentemente sele-cionado e pode ser independentemente combinado em qualquer combina-ção com qualquer um dos grupos alquileno definidos aqui.
Em uma modalidade alternativa, R1 e R2 juntamente com os á-tomos de carbono aos quais eles são mostrados ligados na Fórmula (I) for-mam um grupo Q selecionado de:
<formula>formula see original document page 81</formula>
(a) , (b) , (c) , (d) ) (e) , (f) ,e (f) ,onde Y1, Y21 R3, R4, R5, R61 R7, e R16 são como definidos aqui. As várias es-truturas bicíclicas possíveis desse modo formadas são descritas acima.
R3, R4, R5, e R6 são cada qual independentemente selecionadosdo grupo consistindo em H, -O-R9, R11, e -N(R16)2. R9 e R11 são como defini-dos aqui. Por exemplo, -O-R9 pode incluir-OH e -O-R11. -O-R11 pode inclu-ir, por exemplo, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH2CH2CH3, -O-CH(CH3)2,-O-CH2CH2CH2CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH(CH3)CH2CH3, -O-CH2CH(CH3)2,-O-CH2CH2CH2CH2CH3, -O-CH2C(CH3)3, -0-fenila, -0-naftila, -0-bifenila,etc., em que as referidas fenila, naftila, e bifenila são não substituídas ousubstituídas com um ou mais grupos X1, em que o referido X1 é como descri-to aqui. Da mesma maneira, exemplos não limitantes de R11 incluem os gru-pos alquila definidos acima para R1, bem como arilas substituídas por X1 ounão substituídas, por exemplo, fenila, naftila, bifenila, etc. R16 é definido aqui,e cada R16 de -N(R16)2 pode ser independentemente selecionado. Dessemodo, exemplos não Iimitantes de -N(R16)2 incluem, por exemplo, -N(R9)2 emque cada R9 é independentemente selecionado e definido aqui e podem in-cluir H, alquila, arila não substituída, e arila substituída com um ou mais gru-pos X1 em qualquer combinação; e -N(R9)-C(O)-R12 em que R9 e R12 sãoindependentemente selecionados e definidos aqui. Desse modo, exemplosnão limitantes de -N(R9)-C(0)-arila incluem -NH-C(0)-arila,-N(alquil)-C(0)-arila, -N(aril)-C(0)-arila, em que cada "arila" é por exemplo,bifenila, naftila, fenila substituída por X1 ou não substituída, etc., e cada "al-quila" é selecionada das alquilas inferiores descritas para R1 acima.
R7 é selecionado do grupo consistindo em H, arilalquila, alquila,alquenila, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(O)-R14,-alquileno-C(0)H, e -C(O)-O-R11. O termo "alquila" inclui, por exemplo, osgrupos alquila inferior descritos acima para R1. O termo "arilalquila" inclui,por exemplo, que pode ser substituído ou não substituído, é como definidoaqui. O termo "alquenila" inclui, por exemplo, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2,-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH2, e -CH2-CH=CHCH3. O termo"-alquileno-R12" inclui combinações dos grupos "alquileno" definidos acima, egrupos R12 como definido aqui. Por exemplo, "-alquileno-R12" inclui por e-xemplo, -CH2-arila, -CH2CH2-arila, -CH2CH2CH2-arila, -CH2CH2CH2CH2-arila,-CH2CH2CH2CH2CH2-arila, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-arila, -CH(CH3)-arila,-CH(CH3)CH2-arila, -CH2CH(CH3)-arila, -CH(CH2CH3)-arila, -CH(CH3)CH2CH2-arila, -CH2CH(CH3)CH2-arila, -CH2CH2CH(CH3)-arila, -CH(CH2CH3)CH2-arila, -CH2CH(CH2CH3)-arila, -CH(CH2CH2CH3)-arila, -CH(CH3)CH(CH3)-arila, etc., em que a "arila" inclui por exemplo fenila, naftila, ou bifenilaque pode ser não substituída ou substituída com um ou mais grupos X1. E-xemplos não Iimitantes da porção "alquileno" de -alquileno-N(R9)2 incluem-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-,-CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-,-CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, etc. R9 é como definido aqui, e cada R9 de -alquileno-N(R9)2 éindependentemente selecionado e pode ser independentemente combinadoem qualquer combinação com qualquer um dos grupos alquileno definidosaqui. O termo "-alquileno-O-R9" inclui, por exemplo, -CH2-O-R9,-CH2CH2-O-R9, -CH2CH2CH2-O-R9, -CH2CH2CH2CH2-O-R9, -CH2CH2CH2CH2CH2-O-R9, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-0-R9, -CH(CH3)-O-R9, -CH(CH3)CH2-O-R91 -CH2CH(CH3)-O-R9, -CH(CH2CH3)-O-R9, -CH(CH3)CH2CH2-O-R9,-CH2CH(CH3)CH2-O-R9, -CH2CH2CH(CH3)-O-R9, -CH(CH2CH3)CH2-O-R9,-CH2CH(CH2CH3)-O-R9, -CH(CH2CH2CH3)-O-R9, -CH(CH3)CH(CH3)-O-R9,-CH(OR9)CH2-, etc. Exemplos não Iimitantes de -alquileno-R12 incluem porexemplo, -CH2-arila, -CH2CH2-arila, -CH2CH2CH2-arila, -CH2CH2CH2CH2-arila, -CH2CH2CH2CH2CH2-arila, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-arila,-CH(CH3)-arila, -CH(CH3)CH2-arila, -CH2CH(CH3)-arila, -CH(CH2CH3)-arila,-CH(CH3)CH2CH2-arila, -CH2CH(CH3)CH2-arila, -CH2CH2CH(CH3)-arila,-CH(CH2CH3)CH2-arila, -CH2CH(CH2CH3)-arila, -CH(CH2CH2CH3)-arila,-CH(CH3)CH(CH3)-arila, etc., em que a "arila" inclui por exemplo fenila, nafti-la, ou bifenila que pode ser não substituída ou substituída com um ou maisgrupos X1. Exemplos não limitantes de -C(O)-Ru incluem -C(0)-ciclopropila,-C(0)-ciclobutila, -C(0)-ciclopentila, -C(0)-cicloexila, -C(0)-cicloeptila, emque a referida porção ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ou ci-cloeptila é não substituída ou substituída com um ou mais grupos X4. Exem-plos não Iimitantes de -C(O)-O-R11 incluem -C(O)-OH, -C(O)-O-CH3,-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(0)-0-fenila, -C(0)-0-naftila, -C(0)-0-bifenila, etc., em que areferida fenila, naftila, e bifenila pode ser não substituída ou substituída comX1.R8 é selecionado do grupo consistindo em H, -alquileno-R12,-C(O)-R17, -S(O2)-R11, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2, e R14. Os termos "alqueni-la", e "-alquileno-R12", por exemplo, são como definidos acima. O termo"-C(O)-R17" inclui, por exemplo -C(0)-heterocicloalquila, -C(0)-alquileno-R12,-C(O)-O-R9, e -C(O)-R12. Desse modo, -C(O)-R17 inclui, por exemplo,-C(0)-morfolinila, -C(0)-piperazínila, -C(0)-piperidinila, -C(0)-pirrolidinila,-C(0)-tetraidrofuranila, -C(0)-tetraidrofuranila, -C(0)-tiazolinila,-C(0)-tetraidropiranila, etc.; -C(0)-CH2-arila, -C(0)-CH2CH2-arila, -C(O)-CH2CH2CH2-arila, -C(0)-CH2CH2CH2CH2-arila, -C(0)-CH2CH2CH2CH2CH2-arila,-C(0)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-arila, -C(0)-CH(CH3)-arila, -C(O)-CH(CH3)CH2-arila, -C(0)-CH2CH(CH3)-arila, -C(0)-CH(CH2CH3)-arila, -C(O)-CH(CH3)CH2CH2-arila, -C(0)-CH2CH(CH3)CH2-arila, -C(0)-CH2CH2CH(CH3)-arila,-C(0)-CH(CH2CH3)CH2-arila, -C(0)-CH2CH(CH2CH3)-arila, -C(O)-CH(CH2CH2CH3)-arila, -C(0)-CH(CH3)CH(CH3)-arila, etc., em que o termo "ari-la" inclui por exemplo fenila, naftila, ou bifenila que pode ser não substituídaou substituída com um ou mais grupos X1; -C(O)-O-H, -C(O)-O-CH3,-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-C(CH3)3, -C(O)-O-CH(CH3)-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH(CH3)2, -C(O)-O-CH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)-O-CH2C(CH3)3, etc.,-C(0)-0-fenila, -C(0)-0-naftila, -C(0)-0-bifenila, em que a referida porçãofenila, naftila, e bifenila pode ser não substituída ou substituída com um oumais grupos X1; e -C(0)-fenila, -C(0)-naftila, -C(0)-bifenila, em que a referi-da porção fenila, naftila, e bifenila pode ser não substituída ou substituídacom um ou mais grupos X1. Exemplos não Iimitantes de -S(O2)-R11 incluem,por exemplo, -S(O2)^CH3, -S(O2)-CH2CH3, -S(O2)-CH2CH2CH3,-S(O2)-CH(CH3)2, -S(O2)-CH2CH2CH2CH3, -S(O2)-C(CH3)3, -S(O2)-CH(CH3)-CH2CH3, -S(O2)-CH2CH(CH3)2, -S(O2)-CH2CH2CH2CH2CH3, -S(O2)-CH2C(CH3)3l etc., -S(02)-fenila, -S(02)-naftila, -S(02)-bifenila, em que a referidaporção fenila, naftila, e bifenila pode ser não substituída ou substituída comum ou mais grupos X1. Exemplos não limitantes de -S(O2)-R14 incluem, porexemplo, -S(O2)-CH3, -S(O2)-CH2CH3l -S(O2)-CH2CH2CH3, -S(O2)-CH(CH3)2,-S(O2)-CH2CH2CH2CH3l -S(O2)-C(CH3)3, -S(O2)-CH(CH3)-CH2CH3,-S(O2)-CH2CH(CH3)2, -S(O2)-CH2CH2CH2CH2CH3, -S(O2)-CH2C(CH3)3l etc.,e -S(02)-ciclopropila, -S(02)-ciclobutila, -S(O2)-CiClopentiIa1 -S(02)-cicloexila,-S(02)-cicloeptila, em que as porções ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, e cicloeptilá destes podem ser não substituídas ou substituídascom um ou mais grupos X4. R8 também inclui R14, definido aqui, por exemplociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e cicloeptilá, cada das quaispode ser não substituída ou substituída com um ou mais grupos X4. O termo-C(O)-N(R18)2 inclui, por exemplo, -C(O)-NHR18, onde R18 é como definidoabaixo.
R9 é selecionado do grupo consistindo em H e R11, em que R11 édefinido como descrito aqui.
R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila substituídacom um ou mais grupos -OH, -alquileno-R12, -alquileno-R13, -alquileno-R14,-C(O)-R141 -alquileno-O-R9, R14, heterocicloalquila não substituída, heteroci-cloalquila substituída com um ou mais grupos X3, e cicloalquilâ benzo-fundida. Os termos "alquila substituída com um ou mais grupos -OH","-alquileno-R12", e "-C(O)-R14" são definidos como descrito aqui. Exemplosnão Iimitantes de -alquileno-R13 incluem -alquileno-heteroarilas em que aporção "alquileno" desta inclui, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-,-CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-,-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-,-CH(CH2CH3)CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-,-CH(CH3)CH(CH3)-, e a porção "heteroarila" desta inclui, por exemplo, aza-indolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoazaindolila, benzotiofenila, ci-nolinila, furanila, furazanila, indolila, isoquinolila, ftalazinila, pirazinila, pirida-zinila, piridila, pirimidila, pirrolila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, tiofe-nila, isoxazolila, triazolila, tiazolila, tiadiazolila, etc., cada das quais pode sernão substituída ou substituída com um ou mais grupos X2. Exemplos nãolimitantes de -alquileno-R14 incluem -alquileno-cicloalquilas em que a porção"alquileno' destas inclui, por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-,-CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-,
-CH(CH3)CH(CH3)-, e a porção cicloaíquila destas inclui, por exemplo, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, biciclo[2.2.1]heptila,adamantila, etc. cada das quais pode ser não substituída ou substituída comum ou mais grupos X4. Quando R10 é R14, exemplos não Iimitantes incluempor exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, bici-clo[2.2.1]heptila, adamantila, etc. cada das quais pode ser não substituída ousubstituída com um ou mais grupos X4. Quando R10 é heterocicloalquila nãosubstituída ou heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3, areferida heterocicloalquila pode incluir morfolinila, piperazinila, piperidinila,pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrofuranila, tiazolinila, tetraidropiranila, etc.
Exemplos não limitantes de cicloalquilas benzo-fundidas incluem as seguin-tes estruturas:
Embora as estruturas acima sugiram que a cicloaíquila benzo-fundida seja ligada à estrutura origem da porção cicloaíquila do grupo, é con-templado que a cicloaíquila benzo-fundida pode ser ligada à estrutura origemda porção cicloaíquila (isto é, de um carbono de anel sp3 ou saturado, oualternativamente da porção "benzo" (isto é, de um carbono de anel sp2 ouinsaturado).
R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila não substituí-da, alquila substituída com um ou mais grupos -OH, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-arila, arila não substituída, e arila substituída com um ou maisgrupos X1. Os termos "alquila", "alquileno" e "arila" são como definidos aqui.
R12 é selecionado do grupo consistindo em arila não substituídae arila substituída com um ou mais grupos X1, em que o termo "arila" é comodefinido aqui.
R13 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos X2. Exemplos nãoIimitantes de grupos R13 adequados incluem, por exemplo, azaindolila, ben-zimidazolila, benzofuranila, benzoazaindolila, benzotiofenila, cinolinila, furani-la, furazanila, indolila, isoquinolila, ftalazinila, pirazinila, piridazinila, piridila,pirimidila, pirrolila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, tiofenila, isoxazoli-la, triazolila, tiazolila, tiadiazolila, etc., cada dos quais pode ser não substituí-do ou substituído com um ou mais grupos X2.
R14 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4. E-xemplos não Iimitantes de grupos "alquila" adequados incluem aqueles defi-nidos acima. Exemplos não Iimitantes de grupos cicloalquila adequados in-cluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti-la, biciclo[2.2.1]heptila, adamantila, etc. cada dos quais pode ser não substi-tuído ou substituído com um ou mais grupos X4.
Cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquila, alquenila, -alquileno-R12, -OH, e -O-alquenila. Exemplosnão Iimitantes de alquila, alquenila, e -alquileno-R12 adequados incluem a-queles definidos aqui. Exemplos não Iimitantes de grupos -O-alquenila ade-quados incluem, por exemplo, -O-CH=CH2, -O-CH2-CH=CH2,-O-CH=CH-CH3, -O-CH2-C(CH3)=CH2, -O-CH2-CH=CHCH3, etc. Existem O,1, ou 2 grupos R15 presentes nos compostos de fórmula (I).
R16 é selecionado do grupo consistindo em R9 e -C(O)-R12. E-xemplos não Iimitantes de grupos R9 e -C(O)-R12 adequados são definidoscomo descrito aqui.
R17 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,-alquileno-R12, -O-R9, e R12. Exemplos não Iimitantes de grupos heterociclo-alquila, -alquileno-R12, -O-R9, e R12 adequados são definidos como descritoaqui.
Cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, R12, e R14 onde R12 e R14 são como definidos acima.
Cada R19 é selecionado do grupo consistindo em H e R21, emque R21 é definido como descrito aqui.
Cada R20 é selecionado do grupo consistindo em H, aiquila subs-tituída com um ou mais grupos -OH ou -O-alquila, -alquileno-R22,-alquileno-R23, -alquileno-R24, -C(O)-R241 -alquileno-O-R19, R24, heterocicloal-quila não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais gruposW3, e cicloalquila benzo-fundida. Exemplos não Iimitantes de aiquila substitu-ída adequada com um ou mais grupos -OH ou -O-alquila, -alquileno-R22,-alquileno-R23, -alquileno-R24, -C(O)-R24, -alquileno-O-R19, R24, heterocicloal-quila não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais gruposW3, e cicloalquila benzo-fundida. Os grupos são definidos como descrito aqui.
R21 é selecionado do grupo consistindo em aiquila não substituí-da, aiquila substituída com um ou mais grupos -OH, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-arila, arila não substituída, e arila substituída com um ou maisgrupos W1. Exemplos não Iimitantes de aiquila não substituída, aiquila subs-tituída adequada com um ou mais grupos -OH, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-arila, arila não substituída, e arila substituída com um ou maisgrupos W1 são descritos aqui.
R22 é selecionado do grupo consistindo em arila não substituídae arila substituída com um ou mais grupos W1. Exemplos não Iimitantes dearila não substituída e arila substituída adequadas com um ou mais gruposW1 são descritos aqui.
R23 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos W2. Exemplos nãolimitantes de heteroarila não substituída e heteroarila substituída adequadascom um ou mais grupos W2 são descritos aqui.
R24 é selecionado do grupo consistindo em aiquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4. E-xemplos não Iimitantes de aiquila, cicloalquila não substituída, ou cicloalquilasubstituída adequada com um ou mais grupos W4 são descritos aqui.
W1 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhalogênio, -CN, -OH1 -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila substi-tuída com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarilasubstituída com um ou mais grupos Z, e -O-alquila. Exemplos não Iimitantesde halogênio, -CN1 -OH1 -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arilasubstituída adequados com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituí-da, heteroarila substituída com um ou mais grupos Z, e -O-alquila são des-critos aqui.
W2 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhalogênio, arila não substituída, e arila substituída com um ou mais gruposZ. Exemplos não Iimitantes de halogênios adequados incluem F1 Cl, e Br.Exemplos adequados de grupos arila incluem, por exemplo, aqueles descri-tos aqui.
W3 é -C(0)-0-alquila. Exemplos não limitantes de grupos-C(O)-OaIquiIa adequados incluem aqueles definidos aqui. Além disso doisgrupos W3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila. É contemplado que o grupo heterociclo-alquila pode ser independentemente substituído com um ou mais grupos -C(0)-0-alquila e/ou um ou mais grupos carbonila (isto é, um, dois, três, qua-tro, ou cinco grupos W3).
W4 é independentemente halogênio ou alquila. Exemplos nãolimitantes de halogênios adequados incluem F, Cl, e Br. Exemplos não Iimi-tantes de grupos alquila adequados incluem aqueles descritos aqui.
Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13. Exemplos não Iimitantes de grupos R12 e R13 adequadossão definidos como descrito aqui.
Arilas substituídas com um ou mais grupos X1 incluem, por e-xemplo arilas monossubstituída, dissubstituída, trissubstituída, tetrassubstitu-ída, etc., em que cada dos substituintes são independentemente seleciona-dos de X1. Exemplos não Iimitantes incluem, por exemplo, clorofenila, diclo-rofenila, bromofenila, dibromofenila, bromo-clorofenila, fluorofenila, difluoro-fenila, cloro-fluorofenila, bromo-fluorofenila, cianofenila, bifenila, clorobifenila,diclorobifenila, etc. Similarmente, heteroarilas substituídas com um ou maisgrupos X2 incluem heteroarilas monossubstituída, dissubstituída, trissubstitu-ida, tetrassubstituída, etc., em que cada dos substituintes são independen-temente selecionados de X2. Arilas adequadas e heteroarilas incluem quais-quer daquelas descritas aqui.
X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhalogênio, -CN, -OH, -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila substi-tuída com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarilasubstituída com um ou mais grupos Z, -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila nãosubstituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquila nãosubstituída, -O-alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquenila-O-alquileno-O-alquileno-OR19, -0-alquileno-C(0)R24, -0-alquilen0-C(0)0R19, e-O-alquila. Exemplos não Iimitantes de halogênios adequados incluem, porexemplo F, Cl, e Br. Exemplos não Iimitantes de -0-S(0)2-haloalquilas ade-quadas incluem -O-S(O)2-CH2F, -O-S(O)2-CHF2, -O-S(O)2-CF3,-O-S(O)2-CH2CF3, -O-S(O)2-CF2CF3, -O-S(O)2-CH2CI, -O-S(O)2-CH2Br, etc.
Exemplos não Iimitantes de grupos -O-alquila adequados incluem aquelesdescritos aqui.
Exemplos não Iimitantes de grupos adequados X1 são indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em -OCH3, -OH, -OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2,
<formula>formula see original document page 90</formula><formula>formula see original document page 91</formula>
Similarmente, X2 é selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, arila não substituída, e arila substituída com um ou mais grupos Z.Exemplos não Iimitantes de halogênios adequados incluem F, Cl, e Br. E-xemplos adequados de grupos arila incluem, por exemplo, aqueles descritosaqui.
X3 é -C(0)-0-alquila. Exemplos não Iimitantes de grupos-C(0)-0-alquila adequados incluem aqueles definidos aqui. Além disso doisgrupos X3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles são li-gados formam um grupo carbonila. É contemplado que o grupo heterociclo-alquila pode ser independentemente substituído com um ou mais grupos-C(O)-OaIquiIa e/ou um ou mais grupos carbonila (isto é, um, dois, três,quatro, ou cinco grupos X3).
X4 é independentemente halogênio ou alquila. Exemplos nãolimitantes de halogênios adequados incluem F, Cl, e Br. Exemplos não Iimi-tantes de grupos alquila adequados incluem aqueles descritos aqui.
U é independentemente selecionado do grupo consistindo em-OH, -O-alquila e halogênio. Exemplos não Iimitantes de grupos alquila ehalogênio adequados incluem aqueles descritos aqui.
Z é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila, e-CN. Exemplos não Iimitantes de halogênio e alquila incluem aqueles defini-dos aqui.Como utilizado acima, e em toda esta descrição, os seguintestermos, a menos que de outra maneira indicado, devem ser entendidos teros seguintes significados:
"Paciente" inclui tanto seres humanos quanto animais.
"Mamífero" significa humanos e outros animais mamíferos.
"Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode serlinear ou ramificado e compreender cerca de 1 a cerca de 20 átomos de car-bono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12átomos de carbono na cadeia. Mais grupos alquila preferidos contêm cercade 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que umou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligadosa uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo cer-ca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ouramificado. O termo "alquila substituída" significa que o grupo alquila podeser substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou dife-rentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupoconsistindo em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi,alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquil)2, carbóxi e -C(O)O-alquila. Exemplos não Iimitantes de grupos alquila adequados incluem meti-la, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquileno" significa um grupo divalente obtido por remoção deum átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exem-plos não Iimitantes de alquileno incluem metileno, etileno (isto é, -CH2CH2-ou -CH(CH3)-) e propileno (por exemplo, incluindo -CH2CH2CH2- e —CH(CH3)CH2-).
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser linear ouramificado e compreender cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono nacadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos decarbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 átomosde carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilainferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia de alque-nila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos decarbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. O termo "alqueni-la substituída" significa que o grupo alquenila pode ser substituído por um oumais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituintesendo independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio,alquila. arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquila). Exemplos não limitantesde grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
"Alquenileno" significa um grupo divalente obtido por remoção deum hidrogênio de um grupo alquenila que é definido acima. Exemplos nãoIimitantes de alquenileno incluem -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, e -CH=CHCH2-.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser linear ouramificado e compreender cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono nacadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos decarbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomosde carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilainferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia de alqui-nila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos decarbono na cadeia que pode ser lineares ou ramificados. Exemplos não limi-tantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e3-metilbutinila. O termo "alquinila substituída" significa que o grupo alquinilapode ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais oudiferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do gru-po consistindo em alquila, arila e cicloalquila.
"Alquinileno" significa um grupo difuncional obtido por remoçãode um hidrogênio de um grupo alquinila que é definido acima. Exemplos nãolimitantes de alquenileno incluem -C≡C- e -CH≡CC-.
"Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclicoaromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arilapode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de siste-ma de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui.Exemplos não limitantes de grupo arilas adequados incluem fenila e naftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi-cíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um oumais dos átomos de anel são um elemento diferente de carbono, por exem-plo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilaspreferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila"pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistemade anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. Oprefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heteroarila significa que pelomenos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, estápresente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio da heteroarilapode ser opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente. Exemplos nãolimitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tie-nila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila,isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazo-lila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindoli-la, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila,azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila,quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila,benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. O termo "hetero-arila" também refere-se às porções de heteroarila parcialmente saturadastais como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila, indazolila, esimilares, em que existe pelo menos um anel aromático.
"Aralquila", "arilalquila", ou "-alquileno-arila" significa um grupoaril-alquil- em que as arila e alquila são como previamente descritas. Aralqui-las preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não Iimitan-tes de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilme-tila. A ligação à porção origem é através da alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que as alquila earila são como previamente descritas. Alquilarilas preferidas compreendemum grupo alquila inferior. Um exemplo não limitante de um grupo alquilarilaadequado é tolila. A ligação à porção origem é através da arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicícliconão aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis de ci-cloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A ci-cloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintesde sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como defini-dos acima. Exemplos não Iimitantes de cicloalquilas monocíclicas adequa-das incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares. E-xemplos não limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares, bem como espécies parcial-mente saturadas tais como, por exemplo, indanila, tetraidronaftila e simila-res.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção cicloalquila como defini-da acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um nú-cleo origem. Exemplos não limitantes de cicloalquilalquilas adequadas inclu-em cicloexilmetila, adamantilmetila e similares.
"Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Prefe-ridos são flúor, cloro e bromo.
"Haloalquila" significa um grupo alquila como definido acima emque um ou mais átomos de hidrogênio na alquila são substituídos por umgrupo halo definido acima.
"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligadoa um sistema de anel aromático ou não aromático que, por exemplo, substi-tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema deanel podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentementeselecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, hete-roarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilal-quinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila,aroíla, halogênio, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aral-coxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio,heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N-CN)-NH2i -C(=NH)-NH2j -C(=NH)-NH(alquila), Y1Y2N-, Y1Y2SNalquil-,Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SO2NY1Y2, em que Y1 e Y2 podem ser iguais oudiferentes e são independentemente selecionados do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de sistema deanel" pode também significar uma porção simples que simultaneamentesubstitui dois hidrogênios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes(um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porçãosão metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam porçõestais como, por exemplo:
<formula>formula see original document page 96</formula>
Heterociclila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi-cíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivel-mente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dosátomos no sistema de anel são um elemento diferente de carbono, por e-xemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Nãoexiste nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no siste-ma de anel. Heterociclilas podem ser completamente saturadas, parcialmen-te insaturadas, ou aromáticas. Heterociclilas aromáticas são denominadas"heteroarila", como definido acima. Heterociclilas preferidas contêm cerca de5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raizde heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênioou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. Qual-quer -NH em um anel de heterociclila pode existir protegido tal como, porexemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais prote-ções são também consideradas parte desta invenção. A heterociclila podeser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema deanel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos aqui. O áto-mo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente oxidadono N-óxido correspondente, S-óxido ou S,S-dióxido. Exemplos não Iimitantesde anéis de heterociclila monocíclicos adequados incluem heteroeiclilas sa-turadas, por exemplo piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfo-linila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactans,lactonas, isoxazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,1,2,3-triazolila e similares. Exemplos não Iimitantes de anéis de heterociclilamonocíclicos parcialmente insaturados incluem, por exemplo, tiazolinila, esimilares.
Deve ser observado que em heteroátomo contendo sistemas deanel desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxila nos átomos de car-bono adjacentes a um Ν, O ou S, bem como não existe nenhum grupo N ouS em carbono adjacente a outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, noanel:
<formula>formula see original document page 97</formula>
não existe nenhum -OH ligado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.
Deve também ser observado que os compostos da presente in-venção incluem tautômeros dos compostos de fórmula (I).
Heterocicloalquila" significa um sistema de anel monocíclico oumulticíclico saturado não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de a-nel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel são um elementodiferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinhoou em combinação. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre ad-jacente presente no sistema de anel. Heterocicloalquilas preferidas contêmcerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes donome raiz de heterocicloalquila significa que pelo menos um átomo de nitro-gênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomode anel. A heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um oumais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes,e são como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclo-alquila pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxidocorrespondente. Exemplos não Iimitantes de anéis de heterocicloalquila mo-nocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila,1,3-dioxolanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila e similares.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que asheteroarila e alquila são como previamente descritas. Heteroaralquilas prefe-ridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não limitantes de gruposaralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação àporção origem é através da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila écomo previamente definida. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior.Exemplos não limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidro-ximetila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil-C(O)-, em que os vários grupos são como previamente descritos. A ligação àporção origem é através da carbonila. Acilas preferidas contêm uma alquilainferior. Exemplos não Iimitantes de grupos acila adequados incluem formila,acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é co-mo previamente descrito. A ligação à porção origem é através da carbonila.Exemplos não limitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1- naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos alcóxi ade-quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação àporção origem é através do oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não limitantes de grupos arilóxi adequadosincluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é através do oxigênio deéter.
"Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não limitantes de grupos alquiltio a-dequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção origem é através doenxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não Iimitantes de grupos ariltio adequadosincluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é através do enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aral-quila é como previamente descrito. Exemplo não limitante de um grupo aral-quiltio adequado é benziltio. A ligação à porção origem é através do enxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos nãoIimitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila eetoxicarbonila. A ligação à porção origem é através da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos nãolimitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila enaftoxicarbonila. A ligação à porção origem é através da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplonão limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila.A ligação à porção origem é através da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)-. Grupos preferi-dos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porçãoorigem é através da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porçãoorigem é através da sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios noátomo designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, con-tanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias exis-tentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto es-tável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenasse tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto es-tável' ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientementeforte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistu-ra reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio-nal com os grupos, radicais ou porções especificados.
O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma purifi-cada e isolada" para um composto refere-se ao estado físico do referidocomposto após ser isolado de um processo sintético ou fonte natural oucombinação destes. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada"ou "em forma purificada e isolada" para um composto refere-se ao estadofísico do referido composto após ser obtido de um processo de purificaçãoou processos descritos aqui ou bem-conhecidos pelo técnico experiente, empureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrão des-critas aqui ou bem-conhecidas pelo técnico experiente.
Deve também ser observado que qualquer carbono bem comoheteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos eTabelas anexas é assumido ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogê-nio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado"protegido", isto significa que o grupo está em forma modificada para impedirreações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto ésubmetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconheci-dos por aqueles versados na técnica bem como por referência aos livros di-dáticos padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene e outro, ProtectiveGroups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R9,etc.) ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I,sua definição em cada ocorrência será independente de sua definição emcada outra ocorrência.
Como utilizado aqui, o termo "composição" destina-se a abran-ger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantida-des especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ouindiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantida-des especificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam-bém contemplados aqui. O termo "pró-fármaco", como empregado aqui, de-nota um composto que é um precursor de fármaco que, em administração aum indivíduo, passa por conversão química por processos metabólicos ouquímicos para produzir um composto de Fórmula I ou um sal e/ou solvatodeste. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 da A.C.S. Symposium Seri-es, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche,ed., American Pharmaceutical Assoeiation e Pergamon Press, ambos osquais são incorporados aqui por referência a ela.
"Solvato" significa uma associação física de um composto destainvenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação físicaenvolve graus variantes de ligação iônica e covalente, incluindo ligação dehidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exem-pio quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliçade cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos isoláveisquanto de fase de solução. Exemplos não Iimitantes de solvatos adequadosincluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em quea molécula de solvente é H2O.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz"destina-se a descrever uma quantidade de composto ou uma composição dapresente invenção eficaz na inibição das doenças ou condições menciona-das abaixo, e desse modo produção do efeito terapêutico, de melhora, inibi-tório ou preventivo desejado.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais que são tambéminclusos no escopo desta invenção. Referência a um composto de Fórmula(I) anexo é entendida incluir referência aos sais deste, a menos que de outramaneira indicado. O termo "sal(is)", como empregado aqui, denota sais ací-dicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais bási-cos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quandoum composto de Fórmula (I) contiver tanto uma porção básica, tal como, po-rém não limitada a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção acídica, talcomo, porém não limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais inter-nos") podem ser formados e são inclusos no termo "sal(is)" como utilizadoaqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, fisiologicamente aceitáveis,não-tóxicos) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Saisdos compostos da Fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, por reaçãode um composto de Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, talcomo uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o salprecipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba-tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos,canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, hidrobrometos, hidroio-detos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos,oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos, tartaratos,tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) e simi-lares. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequadospara a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuti-cos básicos são descritos, por exemplo, por P. Stahl e outro, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e outro, Journal of Pharmaceutieal Sei-enees (1977) 66(1) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceuties (1986) -33 201-217; eerson e outro, The Praetiee of Medicinal Chemistry (1996), A-cademic Press, New York; e em The Orange Book (Food & Drug Administra-tion, Washington, D.C. em sua website). Estas descrições são incorporadasaqui por referência a eles.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalde álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino ter-roso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (porexemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, aminas de t-butila,e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Grupos con-tendo nitrogênio básicos podem ser quarternizados com agentes tais comohaletos de alquila inferior (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de meti-la, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila, die-tila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos eiodetos de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo bro-metos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os tais sais de ácido e sais de base destinam-se a sersais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos ossais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres doscompostos correspondentes para propósitos da Invenção.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostosincluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos poresterificação dos grupos hidróxi, em que a porção não carbonila da porçãode ácido carboxílico do grupamento éster é selecionada de alquila de cadeialinear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), al-coxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ari-loxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcional-mente substituída com, por exemplo, halogênio, (C1-C4)alquila, ou (C1-C4)alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsul-fonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por e-xemplo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres demono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser também esterifica-dos por, por exemplo, um (C1-C20) álcool ou derivado reativo deste, ou porum 2,3-di-(C6-C24)acil glicerol.
Um ou mais compostos da invenção podem também existir co-mo, ou opcionalmente convertido em, um solvato. Preparação de solvatos égeralmente conhecida. Desse modo, por exemplo, M. Caira e outro, J.Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611 (2004) descrevem a preparação dossolvatos do fluconazol antifúngico em acetato de etila bem como de água.Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e similares sãodescritas por E. C. van Tonder e outro, AAPS PharmSeiTeeh., 5(1), artigo 12(2004); e A. L. Bingham e outro, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um pro-cesso, não limitante, típico envolve dissolução do composto inventivo emquantidades desejadas do solvente desejado (produto orgânico ou água oumisturas destes) em uma temperatura maior do que a temperatura ambiente,e resfriamento da solução em uma taxa suficiente para formar cristais quesão em seguida isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como,por exemplo I. R. espectroscopia, mostram a presença do solvente (ou água)nos cristais como um solvato (ou hidrato).
Compostos de fórmula (I), e sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo,como um amida ou imino éter). Todas as tais formas tautoméricas são con-templadas aqui como parte da presente invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos,isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dossais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos bem como os sais,solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existirdevido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formasenantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimé-tricôs), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, sãocontempladas dentro do escopo desta invenção, como são os isômeros po-sicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Estereoisômerosindividuais dos compostos da Invenção podem, por exemplo, ser substanci-almente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo,como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros sele-cionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuraçãoS ou R como definido pelas Recomendações IUPAC 1974. O uso dos ter-mos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e similares, é pretendido igual-mente aplicar-se ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, este-reoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos oupró-fármacos dos compostos inventivos.
Formas polimórficas dos compostos de Fórmula I, e dos sais,solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos de Fórmula I, são pretendi-dos ser inclusos na presente invenção.
Os compostos de fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres far-maceuticamente aceitáveis destes de acordo com a invenção têm proprie-dades farmacológicas; em particular, os compostos de fórmula (I) podem serantagonistas CB1 seletivos. O termo "seletivo" significa que os compostos defórmula (I) ligam-se ao receptor CB1 mais fortemente do que a outros recep-tores canabinóides.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção, ou sais, sol-vatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes são úteis no trata-mento de doenças ou condições incluindo obesidade, distúrbios metabólicos,vício, doenças do sistema nervoso central, distúrbios cardiovasculares, dis-túrbios respiratórios, distúrbios gastrointestinais, obtenção de redução depeso, redução da circunferência da cintura, tratamento de dislipidemia, sen-sibilidade à insulina, diabetes melito, hipertrigliceridemia, distúrbios de ali-mentação, alcoolismo, inflamação, distúrbios psiquiátricos, hemicrânia, de-pendência à nicotina, doença de Parkinson, psicose, esquizofrenia, distúr-bios do sono, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, disfunçãosexual masculina, ejaculação precoce, síndrome pré-menstrual, ataque apo-plético, epilepsia e convulsão, diabetes não dependente de insulina, demên-cia, distúrbio depressivo maior, bulimia nervosa, dependência de droga,choque séptico, distúrbio cognitivo, distúrbios endócrinos, eczema, êmese,alergia, glaucoma, choque hemorrágico, hipertensão, angina, trombose, ate-rosclerose, restenose, hipertensão, síndrome coronariana aguda, angina dopeito, arritmia, insuficiência cardíaca, isquemia cerebral, acidente vascularcerebral, infarto do miocárdio, glomerulonefrite, acidente vascular cerebraltrombótico e tromboembolítico, doenças vasculares periféricas, doença neu-rodegenerativa, osteoporose, doença pulmonar, doença autoimune, hipoten-são, artropatia, câncer, doenças desmielinizantes, doença de Alzheimer, dis-túrbio de desejo sexual hipoativo, distúrbio bipolar, hiperlipidemia, hiperten-são, dependência narcótica, coréia de Huntington, dor, esclerose múltipla,distúrbio de ansiedade, distúrbios ósseos, doença de Paget, artrite reuma-tóide, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, e doenças do intestinoinflamatórias.
O termo "composição farmacêutica" é também pretendido a-branger tanto a composição de volume quanto unidades de dosagem indivi-dual compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farma-ceuticamente ativos tais como, por exemplo, um composto da presente in-venção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicionaisdescritos aqui, juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamenteinativos. A composição de volume e cada unidade de dosagem individualpodem conter quantidades fixas do referido acima "mais do que um agentefarmaceuticamente ativo". A composição de volume é material que ainda nãofoi formado em unidades de dosagem individual. Uma unidade de dosagemilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como comprimidos, pílulas esimilares. Similarmente, o método descrito aqui de tratar um paciente poradministração de uma composição farmacêutica da presente invenção étambém pretendido abranger a administração da composição de volume re-ferida acima e unidades de dosagem individual.
Os compostos de fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres far-maceuticamente aceitáveis destes, podem ser administrados em qualquerforma adequada, por exemplo, sozinhos, ou em combinação com um veícu-lo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável em uma composiçãofarmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Os compostosde fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveisdestes, podem ser administrados oralmente ou parenteralmente, incluindorotinas de administração intravenosa, intramuscular, interperitoneal, subcu-tânea, retal, ou tópica.
Composições farmacêuticas compreendendo pelo menos umcomposto de Fórmula I, ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente acei-tável deste pode ser em uma forma adequada para administração oral, porexemplo, como comprimidos, trociscos, cápsulas, lozangos, suspensões a-quosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, xaropes, ou eli-xires. Composições orais podem ser preparadas por qualquer método far-macêutico convencional, e podem também conter agentes adoçantes, agen-tes aromatizantes, agentes de coloração, e agentes conservantes.
A quantidade de composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, ouéster farmaceuticamente aceitável deste, administrada a um paciente podeser determinada por um médico com basae na idade, peso, e resposta dopaciente, bem como pela severidade da condição tratada. Por exemplo, aquantidade de composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, ou éster farma-ceuticamente aceitável deste, administrada ao paciente pode variar de cercade 0,1 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 60 mg/kg/d, preferivelmen-te cerca de 0,5 mg/kg/d a cerca de 40 mg/kg/d.Os compostos de fórmula I, ou sais, solvatos, ou ésteres farma-ceuticamente aceitáveis destes, podem também ser administrados em com-binação com outros agentes terapêuticos. Por exemplo um ou mais compos-tos de fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveisdestes, podem ser administrados com um ou mais agentes de redução decolesterol adicionais.
Uma lista não limitante de agentes de redução de colesterol ιι-teis na presente invenção inclui compostos inibidores de HMG CoA redutasetais como Iovastatina (por exemplo MEVACOR® que é disponibilizado pelaMerck & Co.), sinvastatina (por exemplo ZOCOR® que é disponibilizado pelaMerck & Co.), pravastatina (por exemplo PRAVACHOL® que é disponibiliza-do pela Bristol Meyers Squibb), atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, Cl-981, rivastatina (7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpiridin-3-il)-3,5-diidróxi-6-heptanoato de sódio), rosuvastatina cálcica (CRESTOR® de Αε-traZeneca Pharmaceuticals), pitavastatina (tal como NK-104 de Negma Ko-wa do Japão); inibidores de HMG CoA sintetase, por exemplo L-659.699 (á-cido (E,E)-11 -[3'R-(hidróxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienóico); inibidores de síntese de esqualeno, por exemplo esquales-tatina 1; inibidores de esqualeno epoxidase, por exemplo, NB-598 (cloridratode (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metóxi]benze-no-metanamina); inibidores de biossíntese de esterol (por exemplo, coleste-rol) tais como DMP-565; derivados de ácido nicotínico (por exemplo, com-postos compreendendo uma estrutura de piridina-3-carboxilato ou uma es-trutura de pirazina-2-carboxilato, incluindo formas ácidas, sais, ésteres, zwit-terions e tautômeros) tais como niceritrol, nicofuranose e acipimox (4-óxidode ácido 5-metil pirazina-2-carboxílico); clofibrato; gemfibrazol; sequestran-tes de ácido biliar tais como colestiramina (um copolímero de estireno-divinilbenzeno contendo grupos catiônicos de amônio quaternário capazesde ligar ácidos biliares, tais como QUESTRAN® ou QUESTRAN LIGHT®,colestiramina que são disponibilizados pela Bristol-Myers Squibb), colestipol(um copolímero de dietilenotriamina e 1-cloro-2,3-epoxipropano, tais comocomprimidos de COLESTID® que são disponibilizados pela Pharmacia), cio-ridrato de colesevelam (tais como comprimidos de WelChol® (poli(cloridratode alilamina) reticulados com epicloroidrina e alquilados com 1-bromodecanoe brometo de (6-bromoexil)-trimetilamônio) que são disponibilizados pelaSankyo), derivados solúveis em água tais como 3,3-ioeno, N-(cicloalquil) al-quilaminas e poliglusam, poliestirenos quaternizados insolúveis, saponinas emisturas destes; sequestrantes de colesterol inorgânicos tais como salicilatode bismuto mais argila de montmorilonita, hidróxido de alumínio e antiácidosde carbonato de cálcio; inibidores de transportador de ácido biliar ileal ("I-BAT") (ou inibidores de transportador de ácido biliar co-dependente de sódioapical ("ASBT")) tais como benzotiepinas, por exemplo os compostos tera-pêuticos compreendendo uma estrutura de 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetraidro-1-benzotiepina tais como são descritos em Pedido de Patente PCT WO00/38727 que é incorporado aqui por referência; Inibidores de AciICo-A:Colesterol O-aciltransferase ("ACAT") tais como avasimiba (ácido [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]sulfâmico, 2,6-bis(1-metiletil)fenil éster, formerlilaconhecido como CI-1011), HL-004, Iecimibida (DuP-128) e CL-277082 (/V-(2,4-difluorofenil)-A/-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-/S/-heptiluréia), e os com-postos descritos em P. Chang e outro, "Current, New and Future Treatmentsin Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Druqs 2000 Jul;60(1); 55-93, que éincorporado por referência aqui; Inibidores de Proteína de Transferência deColesteril Éster ("CETP") tais como aqueles descritos em Pedido de PatentePCT N0. WO 00/38721 e Patente dos Estados Unidos Nq 6.147.090,que sãoincorporados aqui por referência; probucol ou derivados destes, tais comoAGI-1067 e outros derivados descritos em Patente dos Estados Unidos N—6.121.319 e 6.147.250, aqui incorporado por referência; ativadores de recep-tor de Iipoproteína de baixa densidade (LDL) tais como HOE-402, um deri-vado de imidazolidinil-pirimidina que diretamente estimula a atividade de re-ceptor de LDL, descritos em M. Huettinger e outro, "Hypolipidemic activity ofHOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arteri-oscler. Thromb. 1993; 13:1005-12, aqui incorporado por referência; óleos depeixe contendo ácidos graxos Ômega 3 (3-PUFA); fibras solúveis em águanatural, tais como psílio, guar, aveia e pectina; estanóis de planta e/ou éste-res de ácido graxo de estanóis de planta, tais como éster de sitostanol utili-zado em margarina BENECOL®; agonistas de receptor de ácido nicotínico(por exemplo, agonistas dos receptores HM74 e HM74A cujos receptoressão descritos em US 2004/0142377, US 2005/0004178, US 2005/0154029,US 6902902, WO 2004/071378, WO 2004/071394, WO 01/77320, US2003/0139343, WO 01/94385, WO 2004/083388, US 2004/254224, US2004/0254224, US 2003/0109673 e WO 98/56820) por exemplo aquelesdescritos em WO 2004/033431, WO 2005/011677, WO 2005/051937, US2005/0187280, US 2005/0187263, WO 2005/077950, WO 2005/016867, eWO 2005/016870; e os inibidores de absorção de esterol β-lactama substitu-ído ou azetidinona substituída descritos em detalhes abaixo.
Como utilizado aqui, "inibidor de absorção de esterol" significaum composto capaz de inibir a absorção de um ou mais esteróis, incluindoporém não limitados a colesterol, fitosteróis (tais como sitosterol, campeste-rol, estigmasterol e avenosterol), 5a-estanóis (tais como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), e/ou misturas destes, quando administrado emuma quantidade terapeuticamente eficaz (inibição de absorção de esterole/ou 5a-estanol) a um mamífero ou ser humano.
Azetidinonas Substituídas de Fórmula (A)
Em uma modalidade, azetidinonas substituídas úteis nas com-posições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção sãorepresentadas pela Fórmula (A) abaixo:
<formula>formula see original document page 109</formula>
ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostosde fórmula (A), em que, na Fórmula (A) acima:
Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em arila e arila substituída por R4;
Ar3 é arila ou arila substituída por R5;X, Y e Z são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em
-CH2-, -CH(alquila inferior)- e -C(alquila inferior)2-;
R e R2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em -OR61 -OC(O)R61 -OC(O)OR9 e -OC(O)NR6R7;
R1 e R3 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila inferior e arila;
q é O ou 1; r é O ou 1; m, η e ρ são independentemente selecio-nados de O1 1,2,3 ou 4; contanto que pelo menos um de q e r seja 1, e asoma dem.n, p.qer seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e contanto que quando ρ for O er for 1, a soma de m, q e η seja 1, 2, 3, 4 ou 5;
R4 é 1-5 substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em alquila inferior, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -0(CH2)i-5OR6,-OC(O)ay of sduNR6R7,
-NR6R71 -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6SO2R9, -C(O)OR6,
-C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R71 S(O)0-2R9, -O(CH2)1.10-C(O)OR6,-O(CH2)i-10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-C(O)OR6, -CF3, -CN,
-NO2 e halogênio;
R5 é 1-5 substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR9, -0(CH2)i-50R6, -OC(O)NR6R7,-NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R81 -NR6S(O)2R9, -C(O)OR6, -C(O)NR6R71 -C(O)R6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1.-^
C(O)OR6, -O(CH2)1.10C(O)NR6R7, -(alquileno inferior)C(0)OR6 e -CH=CH-C(O)OR6;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila inferior, arila e alquila inferior substituída porarila; e
R9 é alquila inferior, arila ou alquila inferior substituída por arila.
Preferivelmente1 R4 é 1-3 substituintes independentemente sele-cionados, e R5 é preferivelmente 1-3 substituintes independentemente sele-cionados.
Certos compostos úteis nas combinações ou composições tera-pêuticas da invenção podem ter pelo menos um átomo de carbono assimé-trico e portanto todos os isômeros, incluindo enantiômeros, diastereômeros,estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros e racematos dos compostos defórmula A-M (onde eles existem) são contemplados como sendo parte destainvenção. A invenção inclui isômeros d e I tanto em forma pura quanto emmistura, incluindo misturas racêmicas. Isômeros podem ser preparados utili-zando-se técnicas convencionais, por reação de materiais de partida otica-mente puros ou oticamente enriquecidos ou por separação de isômeros deum composto das Fórmulas Α-M. Isômeros podem também incluir isômerosgeométricos, por exemplo, quando uma ligação dupla está presente.
Aqueles versados na técnica apreciarão que para alguns doscompostos das Fórmulas Α-M, um isômero pode mostrar maior atividadefarmacológica do que outros isômeros.
Compostos preferidos de fórmula (A) são aqueles em que Ar1 éfenila ou fenila substituída por R4, mais preferivelmente fenila substituída por(4-R4). Ar2 é preferivelmente fenila ou fenila substituída por R4, mais preferi-velmente fenila substituída por (4-R4). Ar3 é preferivelmente fenila substituídapor R5, mais preferivelmente fenila substituída por (4-R5). Quando Ar1 forfenila substituída por (4-R4), R4 será preferivelmente um halogênio. QuandoAr2 e Ar3 forem fenila substituída por R4 e R5, respectivamente, R4 será pre-ferivelmente halogênio ou -OR6 e R5 será preferivelmente -OR6, em que R6 éalquila inferior ou hidrogênio. Especialmente preferidos são compostos emque cada um de Ar1 e Ar2 é 4-fluorofenila e Ar3 é 4-hidroxifenila ou 4-metoxifenila.
X, Y e Z são cada qual preferivelmente -CH2-. R1 e R3 são cadaqual preferivelmente hidrogênio. R e R2 são preferivelmente -OR6 em que R6é hidrogênio, ou um grupo facilmente metabolizável em uma hidroxila (taiscomo -OC(O)R6, -OC(O)OR9 e -OC(O)NR6R7, definidos acima).
A soma dem, n, p, qeré preferivelmente 2, 3 ou 4, mais prefe-rivelmente 3. Preferidos são compostos de fórmula (A) em que m, η e r sãocada qual zero, q é 1 e ρ é 2.
Também preferidos são compostos de fórmula (A) em que p, q eη são cada qual zero, r é 1 e m é 2 ou 3. Mais preferidos são compostos emque m, η e r são cada qual zero, q é 1, ρ é 2, Z é -CH2- e R é -OR6, especi-almente quando R6 é hidrogênio.
Também mais preferidos são compostos de fórmula (A) em quep, q e η são cada qual zero, r é 1, m é 2, X é -CH2- e R2 é -OR6, especial-mente quando R6 é hidrogênio.
Outro grupo de compostos preferidos de fórmula (A) é aqueleem que Ar1 é fenila ou fenila substituída por R4, Ar2 é fenila ou fenila substi-tuída por R4 e Ar3 é fenila substituída por R5. Também preferidos são com-postos em que Ar1 é fenila ou fenila substituída por R4, Ar2 é fenila ou fenilasubstituída por R4, Ar3 é fenila substituída por R5, e a soma de m, n, p, q e ré 2, 3 ou 4, mais preferivelmente 3. Mais preferidos são compostos em queAr1 é fenila ou fenila substituída por R4, Ar2 é fenila ou fenila substituída porR4, Ar3 é fenila substituída por R51 e em que m, η e r são cada qual zero, q é1 e ρ é 2, ou em que p, q e η são cada qual zero, r é 1 e m é 2 ou 3.
Azetidinonas Substituídas de Fórmula (B)
Em uma modalidade preferida, a azetidinona substituída de fór-mula (A) útil nas composições, combinações terapêuticas e métodos da pre-sente invenção é representada pela Fórmula (B) (ezetimiba) abaixo:
<formula>formula see original document page 112</formula>
ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do composto deFórmula (Β). O composto de Fórmula (B) pode ser em forma anidrosa ouhidratada. Um produto contendo o composto ezetimiba é comercialmentedisponível como a formulação de ezetimiba ZETIA® de MSP Pharmaceuticals.
Compostos de fórmula (A) podem ser preparados por uma vari-edade de métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, porexemplo tais como são descritos nas Patentes dos Estados Unidos N—5.631.365, 5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, 6.627.757, 6.093.812,5.306.817, 5.561.227, 5.688.785, e 5.688.787, cada das quais é incorporadaaqui por referência.
Azetidinonas Substituídas de Fórmula (C)
Azetidinonas substituídas alternativas úteis nas composições,combinações terapêuticas e métodos da presente invenção são representa-das pela Fórmula (C) abaixo:
<formula>formula see original document page 113</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destas ou um solvato destas, ou uméster destas, em que, na Fórmula (C) acima:
Ar1 é arila substituída por R3;Ar2 é arila substituída por R4;Ar3 é arila substituída por R5;
YeZ são independentemente selecionados do grupo consistin-do em -CH2-,
-CH(alquila inferior)- e -C(alquila inferior)2-;
A é selecionado de -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;R1 é selecionado do grupo consistindo em -OR6, -OC(O)R6,-OC(O)OR9 e-OC(O)NR6R7;
R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior e arila; ou R1 e R2 juntos são =0;q é 1, 2 ou 3;pé O, 1,2, 3 ou 4;
R5 é 1 -3 substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)OR91 -OÍCH^OR9, -OC(O)NR6R7,-NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2-SlquiIa in-ferior, -NR6S(0)2-arila, -C(O)NR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2-alquila,S(O)0-2-arila, -O(CH2)1-Io-C(O)OR61 -OÍCH^^oC^NR^7, o-halogeno, m-halogeno, o-alquila inferior, m-alquila inferior, -(alquileno inferior)-C(0)OR6, e-CH=CH-C(O)OR6;
R3 e R4 são independentemente 1-3 substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em R5, hidrogênio, p-alquila infe-rior, arila, -NO2, -CF3 e p-halogeno;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila inferior, arila e alquila inferior substituída porarila; e R9 é alquila inferior, arila ou alquila inferior substituída por arila.
Métodos para preparação de compostos de Fórmula (C) sãobem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos não Iimitantesde métodos adequados são descritos na Patente dos Estados Unidos No.5.688.990, que é incorporada aqui por referência.
Azetidinonas Substituídas de Fórmula (D)
Em outra modalidade, azetidinonas substituídas úteis nas com-posições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção sãorepresentadas pela Fórmula (D):
<formula>formula see original document page 114</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destas ou um solvato destas, ou uméster destas, em que, na Fórmula (D) acima:
A é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilasubstituída por R2, heteroarila substituída por R2, heterocicloalquila benzo-fundida substituída por R2, e heteroarila benzo-fundida substituída por R2-;
Ar1 é arila ou arila substituída por R3;
Ar2 é arila ou arila substituída por R4;
Q é uma ligação ou, com o carbono de anel da posição 3 da azetidi-nona, forma o grupo espiro
<formula>formula see original document page 114</formula>
; eR1 é selecionado do grupo consistindo em:
-(CH2)q-, em que q é 2-6, contanto que quando Q formar um anelespiro, q possa também ser zero ou 1;
-(CH2)e-G-(CH2)r-, em que G é -O-, -C(O)-, fenileno, -NR8- ou-S(0)o-2-, e é 0-5 e r é 0-5, contanto que a soma de e e r seja 1 -6;-(C2-C6 alquenileno)-; e
-(CH2)f-V-(CH2)g-, em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é0-5, contanto que a soma de f e g seja 1-6;
R5 é selecionado de:
<formula>formula see original document page 115</formula>
R6 e R7 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em
-CH2-, -CH(CrC6 alquil)-, -C(di-(Ci-C6) alquila), -CH=CH- e -C(Ci-C6 al-quil)=CH-; ou R5 juntamente com um R6 adjacente, ou R5 juntamente comum R7 adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou -CH=C(Ci-C6 alquil)-;
a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contanto que ambos nãosejam zero; contanto que quando R6 for -CH=CH- ou -CíCrCe alquil)=CH-, aseja 1; contanto que quando R7 for -CH=CH- ou -C(Ci-C6 alquil)=CH-, b seja1; contanto que quando a for 2 ou 3, os R6lS possam ser iguais ou diferentes;e contanto que quando b for 2 ou 3, os R7lS possam ser iguais ou diferentes;
e quando Q for uma ligação, R1 também possa ser selecionadode:
<formula>formula see original document page 115</formula>
onde M é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;
X, Y e Z são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em
-CH2-, -CH(CrC6 alquil)- e -C(di-(Ci-C6) alquila);
R10 e R12 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em-OR141 -OC(O)R141 -OC(O)OR16 e -OC(O)NR14R15;
R11 e R13 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, (CrC6)alquila e arila; ou R10 e R11 juntos são =0, ouR12 e R13 juntos são =0;
d é 1,2 ou 3;
h é O, 1, 2, 3 ou 4;
s é O ou 1; t é O ou 1; m, η e ρ são independentemente 0-4; con-tanto que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1 -6;contanto que quando ρ for O e t for 1, a soma de m, s e η seja 1-5; e contan-to que quando ρ for O e s for 1, a soma de m, t e η seja 1 -5;ν é O ou 1;
j e k são independentemente 1-5, contanto que a soma de j, k eν seja 1-5;
R2 é 1 -3 substituintes nos átomos de carbono de anel seleciona-dos do grupo consistindo em hidrogênio, (CrCio)alquila, (C2-Cio)alquenila,(C2-Ci0)alquinila,
(C3-C6)CiCloaIquiIa, (C3-C6)cicloalquenila, arila substituída por R1VbenziIasubstituída por R171 benzilóxi substituído por R17, arilóxi substituído por R171halogeno, -NR14R151 NR14R15(CrC6 alquileno)-, NR14R15C(0)(Ci-C6 alquile-no)-, -NHC(O)R16, OH, CrC6 alcóxi, -OC(O)R16, -C(O)R14, hidróxi(Ci-C6)alquila, (CrCeJalcóxKCi-CeJalquiia, NO2, -S(O)0-2R16, -S(O)2NR14R15 e -(CrC6 alquileno)C(0)OR14; quando R2 é um substituinte em um anel de he-terocicloalquila, R2 é como definido, ou R2 é =O ou o' ; e, onde R2
é um substituinte em um nitrogênio de anel substituível, R2 é hidrogênio, (C1-C6)alquila, arila, (CrC6)alcóxi, arilóxi, (Ci-C6)alquilcarbonila, arilcarbonila,hidróxi, -(CH2)i.6CONR18R18,
<formula>formula see original document page 116</formula>
em que J é -O-, -ΝΗ-, -NR18- ou -CH2-;
R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo con-sistindo em (CrC6)alquila, -OR14, -OC(O)R14, -OC(O)OR16, -O(CH2)1-SOR14, -OC(O)NR14R15, -NR14R15, -NR14C(O)R15, -NR14C(O)OR16,NR14C(O)NR15R19, -NR14S(O)2R16, -C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -C(O)R14, -S(O)2NR14R15, S(0)o-2R16, -O(CH2)V10-C(O)OR14, -O(CH2)1OOC(O)NR14R15, -(C1-C6 alquileno)-C(0)OR14, -CH=CH-C(O)OR14, -CF3, -CN, -NO2 e halogênio;
R8 é hidrogênio, (CrC6)alquila, arila (CrCe^lquila, -C(O)R14 ou-C(O)OR14;
R9 e R17 são independentemente 1-3 grupos independentementeselecionados do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-CeJaIquiIa, (C1-C6)alcóxi, -C(O)OH, NO2, -NR14R15, OH e halogeno;
R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em hidrogênio, (CrC6)alquila, arila e (C1-Ceialquila substituída por ariIa;
R16 é (CrCe)alquila, arila ou arila substituída por R17;
R18 é hidrogênio ou (C-i-C6)alquila; e
R19 é hidrogênio, hidróxi ou (CrCe)alcóxi.
Métodos para preparação de compostos de fórmula (D) sãobem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos não Iimitantesde métodos adequados são descritos na Patente dos Estados Unidos No.5.656.624, que é incorporada aqui por referência.
Azetidinonas Substituídas de fórmula (E)
Em outra modalidade, azetidinonas substituídas úteis nas com-posições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção sãorepresentados pela Fórmula (E):
<formula>formula see original document page 117</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destas ou um solvato destas, ou uméster destas, em que, na Fórmula (E) acima:Ar1 é arila, arila substituída por R10 ou heteroarila;
Ar2 é arila ou arila substituída por R4;
Ar3 é arila ou arila substituída por R5;
XeY são independentemente selecionados do grupo consistin-do em -CH2-,
-CH(alquila inferior)- e -C(alquila inferior)2-;
R é -OR6, -OC(O)R61 -OC(O)OR9 ou -OC(O)NR6R7; R1 é hidro-gênio, alquila inferior ou arila; ou R e R1 juntos são =0;qéOoul;
ré O, 1 ou 2;
m e η são independentemente O, 1, 2, 3, 4 ou 5; contanto que asoma de m, η e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5;
R4 é 1-5 substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em alquila inferior, -OR6, -OC(O)R61 -OC(O)OR9, -0(CH2)i-5OR6,-OC(O)NR6R7,
-NR6R71 -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9,-C(O)OR61 -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, S(0)o-2R9,-O(CH2)i-i0-C(O)OR6, -O(CH2)i.10C(O)NR6R7, -(alquileno inferior)C(0)OR6 e-CH=CH-C(O)OR6;
R5 é 1-5 substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em -OR6, -OC(O)R61 -OC(O)OR9, -O(CH2)1-SOR61 -OC(O)NR6R7,-NR6R7, -NR6C(O)R71 -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8, -NR6S(O)2R9, -C(O)OR61 -C(O)NR6R7, -C(O)R61 -S(O)2NR6R71 S(O)0-2R9, -O(CH2)1.-^C(O)OR6, -O(CH2)1-I0C(O)NR6R71 -CF3, -CN1 -NO2l halogênio, -(alquilenoinferior)C(0)OR6 e -CH=CH-C(O)OR6;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila inferior, arila e alquila inferior substituída porarila;
R9 é alquila inferior, arila ou alquila inferior substituída por arila; e
R10 é 1-5 substituintes independentemente selecionados do gru-po consistindo em alquila inferior, -OR61 -OC(O)R61 -OC(O)OR91 -O(CH2)1.5OR6, -OC(O)NR6R71 -NR6R71 -NR6C(O)R71 -NR6C(O)OR9, -NR6C(O)NR7R8,-NR6S(O)2R91 -C(O)OR6, -C(O)NR6R7j -C(O)R6, -S(O)2NR6R7, -S(0)o-2R9,-O(CH2)MO-C(O)OR6, -O(CH2)1-IoC(O)NR6R7, -CF3, -CN, -NO2 e halogênio.
Métodos para preparação de compostos de fórmula (E) sãobem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos não Iimitantesde métodos adequados são descritos na Patente dos Estados Unidos No.5.624.920, que é incorporada aqui por referência.
Azetidinonas Substituídas de fórmula (F)
Em outra modalidade, azetidinonas substituídas úteis nas com-posições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção sãorepresentados pela Fórmula (F):
<formula>formula see original document page 119</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável destas ou um solvato destas, ou uméster destas, em que:
R1 é:
<formula>formula see original document page 119</formula>
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consis-
tindo em:-CH2-, -CH(alquila inferior)-, -C(alquila inferior)2-, -CH=CH- e -C(alquila infe-rior)=CH-; ou
R1 juntamente com um R2 adjacente, ou R1 juntamente com umR3 adjacente, forma um grupo -CH=CH- ou -CH=C(alquila inferior)-;
u e ν são independentemente O, 1, 2 ou 3, contanto que ambosnão sejam zero; contanto que quando R2 for -CH=CH- ou -C(alquila inferi-or)=CH-, ν seja 1; contanto que quando R3 for -CH=CH- ou -C(alquila inferi-or)=CH-, u seja 1; contanto que quando ν for 2 ou 3, cada R2 possa ser igualou diferente; e contanto que quando u for 2 ou 3, cada R3 possa ser igual oudiferente;
R4 é selecionado de B-(CH2)mC(O)-, em que m é O, 1, 2, 3, 4 ou 5;
B-(CH2)q-, em que q é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-,em que Z é -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R8)- ou -S(O)0-2-, e é O, 1, 2, 3, 4 ou 5 e ré O, 1, 2, 3, 4 ou 5, contanto que a soma de e e r seja 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6; B-(C2-C6 alquenileno)-; B-(C4-C6 alcadienileno)-; B-(CH2)t-Z-(C2-C6 alquenile-no)-, em que Z é como definido acima, e em que t é O, 1, 2 ou 3, contantoque a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia de alquenilenoseja 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2)f-V-(CH2)g-, em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é1, 2, 3, 4 ou 5 e g é O, 1, 2, 3, 4 ou 5, contanto que a soma de f e g seja 1, 2,3, 4, 5 ou 6; B-(CH2)t-V-(C2-C6 alquenileno)- ou B-(C2-C6 alquenileno)-V-(CH2)t-, em que V e t são como definidos acima, contanto que a soma de t eo número de átomos de carbono na cadeia de alquenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6=
B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, em que ZeV são como definidosacima e a, b e d são independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, contanto que asoma de a, b e d seja O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou T-(CH2)s-, em que T é uma C3-C6 cicloalquila e s é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou
R1 e R4 juntos formam o grupo B-CH=C- ;
B é selecionado de indanila, indenila, naftila, tetraidronaftila, he-teroarila ou heteroarila substituída por W, em que heteroarila é selecionadado grupo consistindo em pirrolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila,imidazolila, tiazolila, pirazolila, tienila, oxazolila e furanila, e para heteroarilascontendo nitrogênio, os N-óxidos destes, ou
<formula>formula see original document page 120</formula>
W é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em alquila inferior, alquila inferior de hidróxi, alcóxi inferior,alcoxialquila, alcoxialcóxi, alcoxicarbonilalcóxi, (alcoxiimino inferior)-alquilainferior, alcanodioíla inferior, alcanodioíla inferior de alquila inferior, alilóxi, -CF3, -OCF3, benzila, R7-benzila, benzilóxi, R7-benzilóxi, fenóxi, R7-fenóxi,dioxolanila, NO2, -N(R8)(R9)1 N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(Rs)-alquilenilóxi inferior-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10,R11(O)2SNH-, (R11(O)2S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0-2R8, terc-butildimetil-Sililoximetila,' -C(O)R12, -C(O)OR19, -C(O)N(R8)(R9)1 -CH=CHC(O)R12, -
alquileno inferior-C(0)R12, R10C(O)(alquilenilóxi inferior)-,N(R8)(R9)C(0)(alquilenilóxi inferior)- e V—/ para substituiçãonos átomos de carbono de anel, e os substituintes nos átomos de nitrogêniode anel de heteroarila substituída, quando presentes, são selecionados dogrupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, -C(O)OR10, -C(O)R10,OH, N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(R9)-alquilenilóxi inferior-, -S(O)2NH2e 2-(trimetilsilil)-etoximetila;
R7 é 1-3 grupos independentemente selecionados do grupo con-sistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, -C(O)OH, NO2, -N(R8)(R9)1 OH, ehalogeno;
R8 e R9 são independentemente selecionados de H ou alquilainferior;
R10 é selecionado de alquila inferior, fenila, R7-fenila, benzila ouR7-benzila;
R11 é selecionado de OH, alquila inferior, fenila, benzila, R7-fenila
ou
R7-benzila;
_ R12 é selecionado de Η, OH, alcóxi, fenóxi, benzilóxi,-N(R8)(R9)1 alquila inferior, fenila ou R7-fenila;
R13 é selecionado de -O-, -CH2-, -NH-, -N(alquila inferior)- ou -NC(O)R19;
R151 R16 e R17 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em H e os grupos definidos para W; ou R15 é hidrogênio e R16 eR17, juntamente com átomos de carbono adjacentes aos quais eles são liga-dos, formam um anel de dioxolanila;
R19 é H, alquila inferior, fenila ou alquila inferior de fenila; eR20 e R21 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em fenila, fenila substituída por W, naftila, naftila substituída por W,indanila, indenila, tetraidronaftila, benzodioxolila, heteroarila, heteroarilasubstituída por W, heteroarila benzo-fundida, heteroarila benzo-fundidasubstituída por W e ciclopropila, em que heteroarila é como definido acima.
Métodos para preparação de compostos de Fórmula (F) sãobem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos não Iimitantesde métodos adequados são descritos na Patente dos Estados Unidos No.5.698.548, que é incorporada aqui por referência.
Azetidinonas Substituídas de Fórmula (G)
Em outra modalidade, azetidinonas substituídas úteis nas com-posições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção sãorepresentados pelas Fórmulas (GA) e (GB):
<formula>formula see original document page 122</formula>
ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável destas,em que:
A é -CH=CH-, -C=C- ou -(CH2)p- em que ρ é O, 1 ou 2;Bé<formula>formula see original document page 123</formula>
D é -(CH2)mC(O)- ou -(CH2)q- em que m é 1, 2, 3 ou 4 e q é 2, 3ou 4;
E é C-I0 a C2O alquila ou -C(0)-(C9 a C19)-alquila, em que a alquilaé linear ou ramificada, saturada ou contendo uma ou mais ligações duplas;
R é hidrogênio, C1-C15 alquila, linear ou ramificada, saturada oucontendo uma ou mais ligações duplas, ou B-(CH2)r -, em que r é 0, 1, 2, ou 3;
R1, R2, R3, R1', R2', e R3' são independentemente selecionadosdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi,NO2, NH2, OH, halogeno, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, -NHC(O)OR5, R6(O)2SNH- e -S(O)2NH2;
R4 e
<formula>formula see original document page 123</formula>
em que η é O, 1, 2 ou 3;
R5 é alquila inferior; e
R6 é OH, alquila inferior, fenila, benzila ou fenila substituída emque os substituintes são 1-3 grupos independentemente selecionados dogrupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi, NO2, NH2, OH,halogeno, alquilamino inferior e dialquilamino inferior; ou um sal, solvato, ouéster farmaceuticamente aceitável destes.
Inibidores de absorção de esterol de Fórmula (H)
Em outra modalidade, inibidores de absorção de esterol úteisnas composições e métodos da presente invenção são representados pelaFórmula (H):<formula>formula see original document page 124</formula>
ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável destes, em que, naFórmula (H) acima,
R26 é H ou OG1;
G e G1 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em
<formula>formula see original document page 124</formula>
contanto que quando R26 for H ouOH, G não será H;
R, Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (Ci-C6)alcóxi(Ci-C6)-alcóxi ou -W-R30;
W é independentemente selecionado do grupo consistindo em -NH-C(O)-,
-O-C(O)-, -0-C(0)-N(R31)-, -NH-C(0)-N(R31)- e -0-C(S)-N(R31)-;
R2 e R6 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, (Ci-C6)alquila, arila e aril(Ci-C6)alquila;
R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente selecionadosdo grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, aril(Ci-C6)alquila, -C(0)(CrC6)alquila e
-C(0)arila;
R30 é selecionado do grupo consistindo em T substituído por R32,T-(Ci-C6)alquila substituído por R321 (C2-C4)HlqueniIa substituída por R321 (CC6)alquila substituída por R32, (C3-C7)CicIoaIquiIa substituída por R32 e (C3-C7)cicloalquil(Ci-C6)alquila substituída por R32;
R31 é selecionado do grupo consistindo em H e (Ci-C4)alquila;
Té selecionado do grupo consistindo em fenila, furila, tienila,pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, iostiazolila, benzotiazolila, tiadiazolila,pirazolila, imidazolila e piridila;
R32 é independentemente selecionado de 1 -3 substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogeno, (CrC4)alquila, -OH1 fenóxi, -CF3l -NO2, (CrC4)alcóxi, metilenodióxi, oxo, (C1-C4)alquilsulfanila, (CrC4)alquilsulfinila, (CrC4)alquilsulfonila, -N(CH3)2, -C(0)-NH(CrC4)alquila, -C(0)-N((CrC4)alquil)2l -C(0)-(CrC4)alquila, -C(O)-(CrC4)alcóxi e pirrolidinilcarbonila; ou
R32 é uma ligação covalente e R311 o nitrogênio ao qual ele é Ii-gado e R32 formam um grupo pirrolidinila, piperidinila, N-metil-piperazinila,indolinila ou morfolinila, ou um grupo pirrolidinila substituída por (C1-C4)alcoxicarbonila, piperidinila, N-metilpiperazinila, indolinila ou morfolinila;
Ar1 é arila ou arila substituída por R10;
Ar2 é arila ou arila substituída por R11;
Q é uma ligação ou, com o carbono de anel da posição 3 daazetidinona, forma o grupo espiro; e
R1 é selecionado do grupo consistindo em-(CH2)q-, em que q é 2-6, contanto que quando Q formar um anelespiro, q possa também ser zero ou 1;
-(CH2)e-E-(CH2)r-, em que E é -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- ou
-S(OW, e é 0-5 e r é 0-5, contanto que a soma de e e r seja 1 -6;-(C2-C6)alquenileno-; e
-(CH2)f-V-(CH2)g-, em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é0-5, contanto que a soma de f e g seja 1 -6;
R12 é:<formula>formula see original document page 126</formula>
R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em
-CH2-, -CH((CrC6) alquil)-, -C((Ci-C6) alquil)2, -CH=CH- e-C((CrC6) alquil)=CH-; ou
R12 juntamente com um R13 adjacente, ou R12 juntamente com
um R14 adjacente, formam um grupo -CH=CH- ou -CH=C(C-i-C6 alquil)-;a e b são independentemente O, 1, 2 ou 3, contanto que ambosnão sejam zero;
contanto que quando R13 for -CH=CH- ou -C(CrC6 alquil)=CH-,a seja 1;
contanto que quando R14 for -CH=CH- ou -C(CrC6 alquil)=CH-,b seja 1;
contanto que quando a for 2 ou 3, cada R13 possa ser igual ou diferente; e
contanto que quando b for 2 ou 3, cada R14 possa ser igual ou diferente;
e quando Q for uma ligação, R1 também possa ser:
<formula>formula see original document page 126</formula>
M é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;
X, Y e Z são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em -CH2-, -CH(CrC6)alquil- e -C((Ci-C6)alquil)2;
R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo con-sistindo em (CrC6)alquila, -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21, -0(CH2)i.50R19, -OC(O)NR19R20, -NR19R20, -NR19C(O)R20, -NR19C(O)OR21,NR19C(O)NR20R25, -NR19S(O)2R21, -C(O)OR19, -C(O)NR19R20, -C(O)R19, -S(O)2NR19R20, S(0)o-2R21, -O(CH2)MO-C(O)OR19, -O(CH2)MOC(O)NR19R20,-(CrC6 alquileno)-C(0)OR19, -CH=CH-C(O)OR19, -CF3, -CN, -NO2 e halogê-πιο;
R15 e R17 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em -OR19, -OC(O)R191 -OC(O)OR21 e -OC(O)NR19R20;
R16 e R18 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, (CrC6)alquila e arila; ou R15 e R16 juntos são =0, ou R17 e R18juntos são =0;
d é 1,2 ou 3;h é O, 1, 2, 3 ou 4;
s é O ou 1; t é O ou 1; m, η e ρ são independentemente 0-4;
contanto que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n,p, s e t seja 1 -6;
contanto que quando ρ for O e t for 1, a soma de m, s e η seja 1 -5; e contanto que quando ρ for O e s for 1, a soma de m, t e η seja 1-5;ν é O ou 1;
j e k são independentemente 1-5, contanto que a soma de j, k eν seja 1-5;
e quando Q for uma ligação e R1 for
<formula>formula see original document page 127</formula>
Ar1 possa também ser piridila, isoxazolila, furanila, pirrolila, tienila,Imidazoli-la, pirazolila, tiazolila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila;
R19 e R20 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em H, (CrC6)alquila, arila e (Ci-C6)alquila substituída por arila;
R21 é (CrCeJalquila, arila ou arila substituída por R24;
R22 é H, (CrC6)alquila, arila (Ci-C6)alquila, -C(O)R19 ou -C(O)OR19;
R23 e R24 são independentemente 1-3 grupos independentemen-te selecionados do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, (C-i-C6)alcóxi, -C(O)OH, NO2, -NR19R201-OH e halogeno; e
R25 é H, -OH ou (Ci-C6)alcóxi.
Métodos para preparação de compostos de Fórmula (H) sãobem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos não Iimitantesde métodos adequados são descritos na Patente dos Estados Unidos No.5.756.470, que é incorporada aqui por referência.
Azetidinonas Substituídas de Fórmula (J)
Em outra modalidade, azetidinonas substituídas úteis nas com-posições e métodos da presente invenção são representadas pela Fórmula(J) abaixo:
ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável destas, em que naFórmula (J):
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, G, G1, G2, -SO3H e-PO3H;
G é selecionado do grupo consistindo em: H,
<formula>formula see original document page 128</formula>
(derivados de açúcar).
em que R, Ra e Rb são cada qual independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em H, -OH, halogênio, -NH2, azido, (C1-C6)alcóxi(CrC6)alcóxi ou -W-R30;
W é independentemente selecionado do grupo consistindo em -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R31)-, -NH-C(0)-N(R31)- e -0-C(S)-N(R31)-;
R2 e R6 são cada qual independentemente selecionados do gru-po consistindo em H, (CrC6)alquila, acetila, arila e aril(Ci-C6)alquila;
R3, R41 R51 R7, R3a e R4a são cada qual independentemente sele-cionados do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, acetila, aril(CrC6)alquila, -C(0)(CrC6)alquila e -C(0)arila;
R30 é independentemente selecionado do grupo consistindo emT substituído por R32, T-(CrC6)alquila substituído por R32, (C2-C4)alquenilasubstituída por R32, (CrC6)alquila substituída por R32, (C3-C7)cicloalquilasubstituída por R32 e (C3-C7)cicloalquil(Ci-C6)alquila substituída por R32;
R31 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH e (CrC4)alquila;
T é independentemente selecionado do grupo consistindo emfenila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, ben-zotiazolila, tiadiazolila, pirazolila, imidazolila e piridila;
R32 é independentemente selecionado de 1-3 substituintes quesão cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em H,halogênio, (CrC4)alquila, -OH, fenóxi, -CF3, -NO2, (Ci-C4)alcóxi, metilenodi-óxi, oxo, (CrC4)alquilsulfanila, (Ci-C4)alquilsulfinila, (Ci-C4)alquilsulfonila, -N(CH3)2, -C(0)-NH(C-|-C4)alquila, -C(0)-N(C1-C4)alquil)2l -C(O)-(CrC4)alquila, -C(0)-(CrC4)alcóxi e pirrolidinilcarbonila; ou
R32 é uma ligação covalente e R31, o nitrogênio ao qual ele é li-gado e R32 formam um grupo pirrolidinila, piperidinila, N-metil-piperazinila,indolinila ou morfolinila, ou um grupo pirrolidinila substituída por(CrC4)alcoxicarbonila, piperidinila, N-metilpiperazinila, indolinila ou morfolinila;
G1 é representado pela estrutura:
<formula>formula see original document page 129</formula>
em que R33 é independentemente selecionado do grupo consistindo em al-quila não substituída, alquila substituída por R341 (R35)(R36)alquil-,
<formula>formula see original document page 130</formula>
R34 é um a três substituintes, cada R34 sendo independentemen-te selecionado do grupo consistindo em HO(O)C-, HO-, HS-, (CH3)S-, H2N-,(NH2)(NH)C(NH)-, (NH2)C(O)- e H0(0)CCH(NH3+)CH2SS-;
R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo emHeNH2-;
R36 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH, alquila não substituída, alquila substituída por R34, cicloalquila não substi-tuída e cicloalquila substituída por R34;
G2 é representado pela estrutura:
<formula>formula see original document page 130</formula>
em que R37 e R38 são cada qual independentemente selecionados do grupoconsistindo em (CrC6)alquila e arila;
R26 é um a cinco substituintes, cada R26 sendo independente-mente selecionado do grupo consistindo em:
a) H;b) -OH;c) -OCH3;d) flúor;e) cloro;f) -O-G;g) -O-G1;h) -O-G2;i) -SO3H; ej) -PO3H;
contanto que quando R1 for H, R26 não seja H, -OH, -OCH3 ou -0-G;
Ar1 é arila, arila substituída por R10, heteroarila ou heteroarilasubstituída por R10;
Ar2 é arila, arila substituída por R11, heteroarila ou heteroarilasubstituída por R11;
L é selecionado do grupo consistindo em:
a) uma ligação covalente;
b) -(CH2)q-, em que q é 1-6;
c) -(CH2)e-E-(CH2)r-, em que E é -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- ou-S(0)o-2-, e é 0-5 e r é 0-5, contanto que a soma deeer seja 1 -6;
d) -(C2-C6)alquenileno-;
e) -(CH2)f-V-(CH2)g-, em que V é C3-C6cicloalquileno, f é 1-5 eg é 0-5, contanto que a soma de f e g seja 1 -6; e
f) <formula>formula see original document page 131</formula>
em que M é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;
X, Y e Z são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em -CH2-, -CH(Ci -C6)alquil- e -C((C! -C6)alquil)2-;
R8 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;
R10 e R11 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em 1-3 substituintes que são cada qual independentemen-te selecionados do grupo consistindo em (CrC6)alquila, -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR211 -O(CH2)1-SOR19, -OC(O)NR19R20, -NR19R201 -NR19C(O)R201 -NR19C(O)OR21, -NR19C(O)NR20R25, -NR19S(O)2R21, -C(O)OR191 -C(O)NR19R201 -C(O)R191 -S(O)2NR19R201 S(O)0-2R21, -O(CH2)Mo-C(O)OR19, -O(CH2)MoC(O)NR19R201 -(CrC6 alquileno)-C(0)OR19, -CH=CH-C(O)OR19, -CF3l -CN1 -NO2 e halogênio;
R15 e R17 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21, - OC(O)NR19R20;
R16 e R18 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, (CrC6)alquila e arila; ou
R15 e R16 juntos são =0, ou R17 e R18 juntos são =0;
d é 1,2 ou 3;
hé O, 1,2, 3 ou 4;
s é O ou 1;
t é O ou 1;m, η e ρ são cada qual independentemente selecionados de 0-4;
contanto que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n,p, s e t seja 1-6; contanto que quando ρ for 0 e t for 1, a soma de m, η e ρseja 1 -5; e contanto que quando ρ for 0 e s for 1, a soma de m, t e η seja 1 - 5;
ν é 0 ou 1;
j e k são cada qual independentemente 1-5, contanto que a so-ma de j, k e ν seja 1-5;
Q é uma ligação, -(CH2)q-, em que q é 1-6, ou, com o carbono deanel da posição 3 da azetidinona, forma o grupo espiro
<formula>formula see original document page 132</formula>
em que R12 é
<formula>formula see original document page 132</formula>
R13 e R14 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em -CH2-, -CH(CrC6 alquil)-, -C((Ci-C6) alquil)2, -CH=CH-e -C(CrC6 alquil)=CH-; ou R12 juntamente com um R13 adjacente, ou R12juntamente com um R14 adjacente, formam um grupo -CH=CH- ou -CH=C(CrC6 alquil)-;
a e b são cada qual independentemente O, 1, 2 ou 3, contantoque ambos não sejam zero; contanto que quando R13 for -CH=CH- ou -C(Ci-C6 alquil)=CH-, a seja 1; contanto que quando R14 for -CH=CH- ou -C(Ci-C6alquil)=CH-, b seja 1; contanto que quando a for 2 ou 3, cada R13 possa serigual ou diferente; e contanto que quando b for 2 ou 3, cada R14 possa serigual ou diferente;
e quando Q for uma ligação e L for
<formula>formula see original document page 132</formula>
então Ar1 possa também ser piridila, isoxazolila, furanila, pirrolila, tienila, imi-dazolila, pirazolila, tiazolila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila;R19 e R20 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em H, (Ci-C6)alquila, arila e (Ci-C6)alquila substituída porarila;
R21 é (CrC6)alquila, arila ou arila substituída por R24;
R22 é H, (Ci-C6)alquila, aril(Ci-C6)alquila, -C(O)R19 ou-C(O)OR19;
R23 e R24 são cada qual independentemente selecionados dogrupo consistindo em 1-3 substituintes que são cada qual independentemen-te selecionados do grupo consistindo em H, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, -C(O)OH1 NO2, -NR19R201-OH e halogênio; e
R25 é H, -OH ou (CrC6)alcóxi.
Exemplos de compostos de Fórmula (J) que são úteis nos méto-dos e combinações da presente invenção e métodos para preparação de taiscompostos são descritos no Pedido de Patente dos Estados Unidos N9 deSérie. 10/166.942, depositado em 11 de Junho de 2002, incorporado aquipor referência.
Azetidinonas Substituídas de Fórmulas (K)-(M)
Um exemplo de uma azetidinona substituída útil é uma represen-tada pela Fórmula (K):
<formula>formula see original document page 133</formula>
em que R1 é definido como acima.
Um composto mais preferido é um representado pela Fórmula (L):
<formula>formula see original document page 133</formula>(L).
Outro composto útil é representado pela Fórmula (M):
<formula>formula see original document page 133</formula>
Outro composto útil de azetidinona substituída inclui N-sulfonil-2-azetidinonas tais como são descritas na Patente dos Estados Unidos No.4.983.597, 4-(2-oxoazetidin-4-il)fenóxi-alcanoatos de etila tais como sãodescritos em Ram e outro, Indian J. Chem. Sect. Β. 29B, 12 (1990), p. 1134-7, azetidinonas de difenila e derivados descritos em Publicação de Patentedos Estados Unidos Nos. 2002/0039774, 2002/0128252, 2002/0128253 e2002/0137689, 2004/063929, WO 2002/066464, Patentes dos Estados Uni-dos Nos. 6.498.156 e 6.703.386, cada uma das quais é incorporada por refe-rência aqui.
Outros inibidores de absorção de esterol úteis nas composições,combinações terapêuticas e métodos da presente invenção são descritos emWO 2004/005247, WO 2004/000803, WO 2004/000804, WO 2004/000805,WO 0250027, pedido publicado dos Estados Unidos 2002/0137689, e oscompostos descritos em L. KvaernO e outro, Angew. Chem. Int. Ed., 2004,vol. 43, pp. 4653-4656, todos dos quais são incorporados aqui por referên-cia. Um composto ilustrativo de KvaernO e outro é:
<formula>formula see original document page 134</formula>
Os compostos de fórmulas A-M podem ser preparados por mé-todos conhecidos, incluindo os métodos descritos acima e, por exemplo, emWO 93/02048, U.S. 5.306.817 e 5.561.227, aqui incorporados por referência,que descrevem a preparação de compostos em que -R1-Q- é alquileno, al-quenileno ou alquileno interrompido por um heteroátomo, fenileno ou cicloal-quileno; WO 94/17038 e U.S. 5.698.548, aqui incorporados por referência,descrevem a preparação de compostos em que Q é um grupo espirocíclico;WO 95/08532, U.S. 5.631.365, U.S. 5.767.115, U.S. 5.846.966, e U.S. R.E.37.721, aqui incorporados por referência, descrevem a preparação de com-postos em que -R1-Q- é um grupo alquileno substituído por hidróxi;PCT/US95/03196, aqui incorporado por referência, descreve compostos emque -R1-Q- é um alquileno substituído por hidróxi ligado à porção Ar1 atravésde um grupo -O- ou S(O)0-2-; e U.S. Ns de Série 08/463.619, depositado em5 de Junho de 1995, aqui incorporado por referência, descreve a preparaçãode compostos em que -R1-Q- é um grupo alquileno substituído por hidróxiligado ao anel de azetidinona por um grupo -S(O)0-2-· Cada uma das paten-tes ou publicações acima são aqui incorporadas por referência em sua tota-lidade.
A dose diária dos inibidor(es) de absorção de esterol administra-da ao indivíduo pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg por dia, pre-ferivelmente cerca de 0,25 a cerca de 50 mg/dia, e mais preferivelmente cer-ca de 10 mg por dia, fornecida em uma dose única ou 2-4 doses divididas. Adose exata, entretanto, é determinada pelo médico assistente e é dependen-te da potência do composto administrado, da idade, peso, condição e res-posta do paciente.
Para administração de sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos acima, os pesos indicados acima referem-se ao peso do ácidoequivalente ou da base equivalente do composto terapêutico derivado do sal.
Em outra modalidade da presente invenção, as composições oucombinações terapêuticas descritas acima compreendem um ou mais com-postos antagonistas de receptor CBi seletivos de fórmula (I) em combinaçãocom um ou mais inibidores de biossíntese de colesterol e/ou compostos deredução de lipídeo descritos abaixo.
Geralmente, uma dosagem diária total de inibidor(es) de biossín-tese de colesterol pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 160 mg por dia, epreferivelmente cerca de 0,2 a cerca de 80 mg/dia em doses única ou 2-3divididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições, combinaçõesterapêuticas ou métodos da presente invenção podem compreender pelomenos um composto de Fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceu-ticamente aceitáveis destes, e um ou mais sequestrantes de ácido biliar (re-sinas de permuta de ânion insolúveis), co-administrados com ou em combi-nação com o composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, ou éster farma-ceuticamente aceitável deste, e uma azetidinona substituída ou um β-Iactama substituído descrito acima.
Seqüestrantes de ácido biliar ligam ácidos biliares no intestino,interrompendo a circulação enteroepática de ácidos biliares e causando umaumento na excreção fecal de esteróides. Uso de sequestrantes de ácidobiliar é desejável por causa de seu modo não sistêmico de ação. Seques-trantes de ácido biliar podem reduzir colesterol intraepático e promover asíntese de receptores apo B/E (LDL) que ligam LDL do plasma para tambémreduzir níveis de colesterol no sangue.
Geralmente, uma dosagem diária total de sequestrante(s) deácido biliar pode variar de cerca de 1 a cerca de 50 gramas por dia, e prefe-rivelmente cerca de 2 a cerca de 16 gramas por dia em doses única ou 2-4divididas.
Em uma modalidade alternativa, as composições ou tratamentosda presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e um ou mais inibidores de IΒΑΤ. Os inibidores de IBAT podem inibirtransporte de ácido biliar para reduzir níveis de colesterol LDL. Geralmente,uma dosagem diária total de inibidor(es) de IBAT pode variar de cerca de0,01 a cerca de 1000 mg/dia, e preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 50mg/dia em doses única ou 2-4 divididas.Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e ácido nicotínico (niacina) e/ou derivados destes. Ácido nicotínico eseus derivados inibem a produção hepática de VLDL e seu metabólito LDL eaumentam níveis de HDL e apo A-1. Um exemplo de um produto de ácidonicotínico adequado é NIASPAN® (comprimidos de liberação prolongada deniacina) que é disponibilizado pela Kos.
Geralmente, uma dosagem diária total de ácido nicotínico ou umderivado deste pode variar de cerca de 500 a cerca de 10.000 mg/dia, prefe-rivelmente cerca de 1000 a cerca de 8000 mg/dia, e mais preferivelmentecerca de 3000 a cerca de 6000 mg/dia em doses únicas ou divididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-te, e um ou mais Inibidores de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferase ("A-CAT"), que podem reduzir níveis de LDL e VLDL. ACAT é uma enzima res-ponsável por esterificar excesso de colesterol intracelular e pode reduzir asíntese de VLDL, que é um produto de esterificação de colesterol, e super-produção de lipoproteínas contendo apo B-100. Geralmente, uma dosagemdiária total de inibidor(es) de ACAT pode variar de cerca de 0,1 a cerca de1000 mg/dia em doses única ou 2-4 divididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-te, e um ou mais Inibidores de Proteína de Transferência de Colesteril Éster("CETP"). CETP é responsável pela permuta ou transferência de colesteriléster transportando HDL e triglicerídeos em VLDL. Inibidores de colesteriléster hidrolase pancreática (pCEH) tais como WAY-121898 também podemser co-administrados com ou em combinação.
Geralmente, uma dosagem diária total de inibidor(es) de CETPpode variar de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg/dia, e preferivelmente cer-ca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal/dia em doses únicas ou di-vididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e probucol ou derivados destes, que podem reduzir níveis de LDL.
Geralmente, uma dosagem diária total de probucol ou derivadosdestes pode variar de cerca de 10 a cerca de 2000 mg/dia, e preferivelmentecerca de 500 a cerca de 1500 mg/dia em doses única ou 2-4 divididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e ativadores de receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL).
Geralmente, uma dosagem diária total de ativador(es) de recep-tor de LDL pode variar de cerca de 1 a cerca de 1000 mg/dia em doses úni-ca ou 2-4 divididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e óleo de peixe. Geralmente, uma dosagem diária total de óleo de peixeou ácidos graxos Ômega 3 pode variar de cerca de 1 a cerca de 30 gramaspor dia em doses única ou 2-4 divididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem também compreender pelo menos umcomposto de Fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamenteaceitáveis destes, e fibras solúveis em água natural, tais como psílio, guar,aveia e pectina, que podem reduzir níveis de colesterol. Geralmente, umadosagem diária total de fibras solúveis em água natural pode variar de cercade 0,1 a cerca de 10 gramas por dia em doses única ou 2-4 divididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e esteróis de planta, estanóis de planta e/ou ésteres de ácido graxo deestanóis de planta, tais como éster de sitostanol utilizado em margarina BE-NECOL®, que podem reduzir níveis de colesterol. Geralmente, uma dosa-gem diária total de esteróis de planta, estanóis de planta e/ou ésteres deácido graxo de estanóis de planta pode variar de cerca de 0,5 a cerca de 20gramas por dia em doses única ou 2-4 divididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e antioxidantes, tais como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno e selênio, ou vitaminas tais como vitamina B6 ou vitamina Bi2. Ge-ralmente, uma dosagem diária total de antioxidantes ou vitaminas pode vari-ar de cerca de 0,05 a cerca de 10 gramas por dia em doses única ou 2-4divididas.
Em outra modalidade alternativa, as composições ou tratamen-tos da presente invenção podem compreender pelo menos um composto deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-tes, e inibidores de monócito e macrófago tais como ácidos graxos poliinsa-turados (PUFA), hormônios de tireóide incluindo análogos de troxina taiscomo CGS-26214 (um composto tiroxina com um anel fluorinado), terapiagenética e uso de proteínas recombinantes tais como apo E recombinante.
Geralmente, uma dosagem diária total destes agentes pode variar de cercade 0,01 a cerca de 1000 mg/dia em doses única ou 2-4 divididas.
Também úteis com a presente invenção são composições oucombinações terapêuticas que também compreendem composições e agen-tes de substituição de hormônio. Agentes de hormônio úteis e composiçõespara terapia de substituição de hormônio da presente invenção incluem an-drogênios, estrogênios, progestinas, seus sais farmaceuticamente aceitáveise derivados destes. Combinações destes agentes e composições são tam-bém úteis.
A dosagem de combinações de androgênio e estrogênio varia,desejavelmente de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg de androgênio e de cercade 1 mg a cerca de 3 mg de estrogênio. Exemplos incluem, porém não sãolimitados a, combinações de androgênio e estrogênio tais como a combina-ção de estrogênios esterificados (sulfato de estrona de sódio e sulfato deequilina de sódio) e metiltestosterona (17-hidróxi-17-metil-, (17B)-androst-4-en-3-ona) disponibilizada por Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA,sob o nome comercial Estratest.
Estrogênios e combinações de estrogênio podem variar em do-sagem de cerca de 0,01 mg até 8 mg, desejavelmente de cerca de 0,3 mg acerca de 3,0 mg. Exemplos de estrogênios e combinações de estrogênioúteis incluem:
(a) a mistura de nove (9) substâncias estrogênicas sintéticas in-cluindo sulfato de estrona de sódio, sulfato de equilina de sódio, sulfato de17 α -diidroequilina de sódio, sulfato de 17 α -estradiol de sódio, sulfato de17 β -diidroequilina de sódio, sulfato de 17 α -diidroequilenina de sódio, sul-fato de 17 β -diidroequilenina de sódio, sulfato de equilenina de sódio e sul-fato de 17 β -estradiol de sódio; disponibilizada por Duramed Pharmaceuti-cals, Inc., Cincinnati, OH, sob o nome comercial Cenestin;
(b) estradiol de etinila (19-nor-17 a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-ina-3,17-diol; disponível por Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, sob onome comercial Estinil;
(c) combinações de estrogênio esterificado tais como sulfato deestrona de sódio e sulfato de equilina de sódio; disponibilizadas por Solvaysob o nome comercial Estratab e por Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN,sob o nome comercial Menest;
(d) estropipato (estra-1,3,5(10)-trien-17-ona de piperazina, sulfa-to de 3-(sulfoóxi)-estrona); disponibilizado por Pharmacia & Upjohn, Pea-pack, NJ, sob o nome comercial Ogen e por Women First Health Care, Inc.,San Diego, CA, sob o nome comercial Ortho-Est; e
(e) estrogênios conjugados (17 a-diidroequilina, 17 α-estradiol, e17 β-diidroequilina); disponibilizados por Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Phi-ladelphia, PA, sob o nome comercial Premarin.
Progestinas e estrogênios podem também ser administradoscom uma variedade de dosagens, geralmente de cerca de 0,05 a cerca de2,0 mg de progestina e cerca de 0,001 mg a cerca de 2 mg de estrogênio,desejavelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg de progestina e cercade 0,01 mg a cerca de 0,5 mg de estrogênio. Exemplos de combinações deprogestina e estrogênio que podem variar em dosagem e regime incluem:
(a) a combinação de estradiol (hemihidrato de estra-1, 3, 5 (10)-trieno-3,17 β-diol) e noretindrona (17 β-30βίόχϊ-19-ηοΜ7 a-pregn-4-en-20-in-3-ona); que é disponibilizada pela Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, sobo nome comercial Activella;
(b) a combinação de Ievonorgestrel (d(-)-13 β-etil-l 7 a-etinil-17β-hidroxigon- 4-en-3-ona) e estradial de etinila; disponibilizada por Wyeth-Ayerst sob o nome comercial Alesse, por Watson Laboratories, Inc., Corona,CA, sob os nomes comerciais Levora e Trivora, Monarch Pharmaceuticals,sob o nome comercial Nordette, e por Wyeth-Ayerst sob o nome comercialTriphasila;
(c) a combinação de diacetato de etinodiol (diacetato de 19-nor-17 a-pregn-4-en-20-ina-3 β,17-diol) e estradiol de etinila; disponibilizada porG.D. Searle & Co., Chicago, ILA, sob o nome comercial Demulen e por Wat-son sob o nome comercial Zovia;
(d) a combinação de desogestrel (13-etil-11-metileno-18,19-dinor-17a-pregn- 4-en- 20-in-17-ol) e estradiol de etinila; disponibilizada porOrganon sob os nomes comerciais Desogen e Mircette, e por Ortho-McNeiIaPharmaceutical, Raritan, NJ, sob o nome comercial Ortho-Cept;
(e) a combinação de noretindrona e estradiol de etinila; disponi-bilizada por Parke-Davis, Morris Plains, NJ, sob os nomes comerciais Estros-tep e FemHRT, por Watson sob os nomes comerciais Microgestin, Necon, eTri-Norinil, por Ortho-McNeiIa sob os nomes comerciais Modicon e Ortho-Novum, e por Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, sob o nome co-mercial Ovcon;
(f) a combinação de norgestrel ((±)-13-etil-17-hidróxi-18,19-dinor-17 a-preg-4-en-20-in-3-ona) e estradiol de etinila; disponibilizada por Wyeth-Ayerst sob os nomes comerciais Ovral e Lo/Ovral, e por Watson sob os no-mes comerciais Ogestrel e Low-Ogestrel;
(g) a combinação de noretindrona, estradiol de etinila, e mestra-nol (3-metóxi-19-nor-17 a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol); disponibilizadapor Watson sob os nomes comerciais Brevicon e Noriníla;
(h) a combinação de 17p-estradiol (estra-1,3,5(10)-trieno-3,173-diol) e norgestimato micronizado (17a-17-(Acetiloxil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona3-oxima); disponibilizada por Ortho-McNeiIa sobo nome comercial Ortho-Prefest;
(i) a combinação de norgestimato (18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona, 17--(acetilóxi)-l3-etil-oxima, (17(a)-(+)-) e estradiol de etinila;disponibilizada por Ortho-McNeiIa sob os nomes comerciais Ortho Ciclon eOrtho Tri-Ciclon; e
(j) a combinação de estrogênios conjugados (sulfato de estronade sódio e sulfato de equilina de sódio) e acetato de medroxiprogesterona(20-diona, 17-(acetilóxi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-eno-3); disponibilizada porWyeth-Ayerst sob os nomes comerciais Premphase e Prempro.
Em geral, uma dosagem de progestinas pode variar de cerca de0,05 mg a cerca de 10 mg ou até cerca de 200 mg se progesterona microni-zada for administrada. Exemplos de progestinas incluem noretindrona; dis-ponibilizada por ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, sob o nome comercialAygestin, por Ortho-McNeiIa sob o nome comercial Micronor, e por Watsonsob o nome comercial Nor-QD; norgestrel; disponibilizado por Wyeth-Ayerstsob o nome comercial Ovrette; progesterona micronizada (pregn-4-eno-3,20-diona); disponibilizada por Solvay sob o nome comercial Prometrium; eacetato de medroxiprogesterona; disponibilizado por Pharmacia & Upjohnsob o nome comercial Provera.
Em outra modalidade alternativa, as composições, combinaçõesterapêuticas ou métodos da presente invenção podem compreender pelomenos um composto de Fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceu-ticamente aceitáveis destes, e uma ou mais medicações de controle de obe-sidade. Medicações de controle de obesidade úteis incluem, porém não sãolimitadas a, fármacos que reduzem ingestão de energia ou suprimem o ape-tite, fármacos que aumentam o consumo de energia e agentes de divisão denutriente. Medicações de controle de obesidade adequadas incluem, porémnão são limitadas a, agentes noradrenérgicos (tais como dietilpropion, ma-zindol, fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartarato de fendami-na, metanfetamina, fendimetrazina e tartarato); agentes serotonérgicos (taiscomo sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina eparoxtina); agentes termogênicos (tais como efedrina, cafeína, teofilina, eagonistas p3-adrenérgicos seletivos); agentes de alfa-bloqueio; cainita ouantagonistas de receptor AMPA; receptores estimulados por lipólise-leptina;inibidores da enzima fosfodiesterase; compostos tendo seqüências de nu-cleotídeo do gene mogno; polipeptídeos de fator de crescimento-10 de fibro-blasto; inibidores de monoamina oxidase (tais como befloxatona, moclobe-mida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol, amifla-mina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida e caroxazona);compostos para aumentar o metabolismo de lipídeo (tais como compostosevodiamina); e inibidores de Iipase (tais como orlistat). Geralmente, uma do-sagem total das medicações de controle de obesidade descritas acima podevariar de 1 a 3.000 mg/dia, desejavelmente de cerca de 1 a 1.000 mg/dia emais desejavelmente de cerca de 1 a 200 mg/dia em doses única ou 2-4 di-vididas.
As composições, combinações terapêuticas ou métodos da pre-sente invenção podem compreender pelo menos um composto de Fórmula(I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis deste, e umou mais modificadores de sangue que são quimicamente diferentes doscompostos azetidinona substituída e β-lactama substituída (tais como com-postos Il-Xlll acima) e os agentes de modulação de lipídeo descritos acima,por exemplo, eles contêm um ou mais átomos diferentes, têm uma disposi-ção diferente de átomos ou um número diferente de um ou mais átomos doque o inibidor(es) de absorção de esterol ou agentes de modulação de lipí-deo descritos acima. Modificadores de sangue úteis incluem porém não sãolimitados a anti-coagulantes (argatroban, bivalirudina, dalteparina sódica,desirudina, dicumarol, Iiapolato sódico, mesilato de nafamostat, fenprocou-mon, tinzaparina sódica, varfarina sódica); antitrombótico (cloridrato de ana-grelida, bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódica, danaparóide sódico, clori-drato de dazoxiben, sulfato de efegatran, enoxaparina sódica, fluretofen, ife-troban, ifetroban sódico, lamifiban, cloridrato de lotrafiban, napsagatran, ace-tato de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparina sódica, trifena-grel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas de receptor de fibrinogênio(acetato de roxifiban, fradafiban, orbofiban, cloridrato de lotrafiban, tirofiban,xemilofiban, anticorpo monoclonal 7E3, sibrafiban); inibidores plaquetários(cilostazol, bissulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, clo-ridrato de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, idometacina,mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamol);inibidores de agregação de plaqueta (acadesina, beraprost, beraprost sódi-co, ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina, cloridrato de lotrafiban, acetato deorbofiban, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); agenteshemorreológicos (pentoxifilina); inibidores de coagulação associados à Iipo-proteína; inibidores de Fator Vlla (4H-31-benzoxazin-4-onas, 4H-3,1-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quinazolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, peptídeos derivados de TFPI de análogos de peptídeo derivados deácido imidazolil-borônico, trifluoroacetato de {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amida de ácido naftaleno-2-sulfônico, {1-[3-(aminometil)-benzil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida de ácido dibenzofuran-2-sulfônico, trifluoroacetato de {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida de ácido tolueno-4-sulfônico, trifluoroacetato de {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida de ácido 3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-sulfônico; inibidores de Fator Xa (pirazolinas dissubstituí-das, triazolinas dissubstituídas, n-[(aminoiminometil)fenil]propilamidas substi-tuídas, n-[(aminometil)fenil]propilamidas substituídas, inibidor de série dereação de fator tecidual (TFPI), heparinas de baixo peso molecular, hepari-nóides, benzimidazolinas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indano-nas, derivados de ácido (amidinoaril) propanóico dibásico, amidinofenil-pirrolidinas, amidinofenil-pirrolinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoin-dóis, amidinoazóis, derivados de bis-arilsulfonilaminobenzamida, inibidoresde Fator Xa peptídico).
As composições, combinações terapêuticas ou métodos da pre-sente invenção podem compreender pelo menos um composto de Fórmula(I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes, e umou mais agentes cardiovasculares que são quimicamente diferentes doscompostos azetidinona substituída e β-lactama substituído (tais como com-postos Il-Xlll acima) e os agentes de modulação de lipídeo descritos acima,por exemplo, eles contêm um ou mais átomos diferentes, têm uma disposi-ção diferente de átomos ou um número diferente de um ou mais átomos doque os inibidor(es) de absorção de esterol ou ativadores de receptor PPARdescritos acima. Agentes cardiovasculares úteis incluem porém não são limi-tados a bloqueadores de canal de cálcio (maleato de clentiazem, besilato deamlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, cloridra-to de teludipina, cloridrato de diltiazem, belfosdil, cloridrato de verapamil,fostedil); bloqueadores adrenérgicos (cloridrato de fenspirida, cloridrato delabetalol, proroxan, cloridrato de alfuzosina, acebutolol, cloridrato de acebu-tolol, cloridrato de alprenolol, atenolol, cloridrato de bunolol, cloridrato de car-teolol, cloridrato de celiprolol, cloridrato de cetamolol, cloridrato de ciclopro-lol, cloridrato de dexpropranolol, cloridrato de diacetolol, cloridrato de dileva-lol, cloridrato de esmolol, cloridrato de exaprolol, sulfato de flestolol, cloridra-to de labetalol, cloridrato de levobetaxolol, cloridrato de levobunolol, cloridra-to de metalol, metoprolol, tartarato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamato-lol, sulfato de penbutolol, practolol, cloridrato de propranolol, cloridrato desotalol, timolol, maleato de timolol, cloridrato de tiprenolol, tolamolol, bisopro-lol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes adrenérgicos; inibidoresde enzima de conversão de angiotensina (ACE) (cloridrato de benazepril,benazeprilat, captopril, cloridrato de delapril, fosinopril sódico, libenzapril,cloridrato de moexipril, pentopril, perindopril, cloridrato de quinapril, quinapri-lat, ramipril, cloridrato de espirapril, espiraprilat, teprotídeo, maleato de ena-lapril, lisinopril, zofenopril cálcico, erbumina de perindopril); agentes anti-hipertensivos (altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida sódica,cloridrato de clonidina, ciclotiazida, cloridrato de delapril, cloridrato de dileva-lol, mesilato de doxazosina, fosinopril sódico, cloridrato de guanfacina, metil-dopa, sucinato de metoprolol, cloridrato de moexipril, maleato de monatepil,cloridrato de pelanserina, cloridrato de fenoxibenzamina, cloridrato de prazo-sina, primidolol, cloridrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, cloridrato de te-razosina, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, besilato de amlodi-pina, maleato de amlodipina, cloridrato de bevantolol); antagonistas de re-ceptor de angiotensina Il (candesartan, irbesartan, Iosartan potássico, can-desartan cilexetil, telmisartan); agentes anti-anginais (besilato de amlodipina,maleato de amlodipina, cloridrato de betaxolol, cloridrato de bevantolol, clori-drato de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, sucinato de metopro-lol, molsidomina, maleato de monatepil, primidolol, cloridrato de ranolazina,tosifeno, cloridrato de verapamil); vasodilatadores coronarianos (fostedil, clo-ridrato de azaclorzina, cloridrato de cromonar, clonitrato, cloridrato de diltia-zem, dipiridamol, droprenilamina, tetranitrato de eritritil, dinitrato de isosorbi-da, mononitrato de isosorbida, lidoflazina, cloridrato de mioflazina, mixidina,molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, cloridrato deoxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propa-til, cloridrato de terodilina, tolamolol, verapamil); diuréticos (o produto decombinação de hidroclorotiazida e espironolactona e o produto de combina-ção de hidroclorotiazida e triantereno).
As composições, combinações terapêuticas ou métodos da pre-sente invenção podem compreender pelo menos um composto de Fórmula(I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes, e umaou mais medicações antidiabéticas para reduzir níveis de glicose sangüíneaem um ser humano. Medicações antidiabéticas úteis incluem, porém não sãolimitadas a, fármacos que reduzem a ingestão de energia ou suprimem oapetite, fármacos que aumentam o consumo de energia e agentes de divisãode nutriente. Medicações antidiabéticas adequadas incluem, porém não sãolimitadas a, sulfoniluréia (tais como acetoexamida, clorpropamida, gliamilida,gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibenclamida, tolazamida, e tolbu-tamida), meglitinida (tais como repaglinida e nateglinida), biguanida (tais co-mo metformina e buformina), inibidor de alfa-glicosidase (tais como acarbo-se, miglitol, camiglibose, e voglibose), certos peptídeos (tais como amlintida,pramlintida, exendina, e peptídeos agonísticos de GLP-1), e composição deinsulina ou insulina oralmente administrável para liberação intestinal destes.Geralmente, uma dosagem total das medicações antidiabéticas descritasacima pode variar de 0,1 a 1.000 mg/dia em doses única ou 2-4 divididas.
Misturas de dois, três, quatro ou mais de qualquer um dos agen-tes terapêuticos ou farmacológicos descritos acima podem ser utilizadas nascomposições e combinações terapêuticas da presente invenção.
Uma vez que a presente invenção refere-se ao tratamento decondições como descrito acima, por tratamento com uma combinação deingredientes ativos em que os ingredientes ativos podem ser administradosseparadamente, a invenção também refere-se à combinação de composi-ções farmacêuticas separadas em forma de kit. Isto é, um kit é contempladoem que duas unidades separadas são combinadas: uma composição farma-cêutica compreendendo pelo menos um antagonista de receptor CB1 seleti-vo de fórmula (I), ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitáveldeste, e uma composição farmacêutica separada compreendendo pelo me-nos um composto de redução de colesterol como descrito acima. O /c/Yprefe-rivelmente incluirá direções para a administração dos componentes separa-dos. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes se-parados devem ser administrados em formas de dosagem diferentes (porexemplo, oral e parenteral) ou são administrados em intervalos de dosagemdiferentes.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece ummétodo de tratar, reduzir, ou melhorar a doença ou condição selecionada dogrupo consistindo em síndrome metabólica, obesidade, circunferência dacintura, perfil lipídico, sensibilidade à insulina, distúrbios neuroinflamatórios,distúrbio cognitivos, psicose, comportamento vicioso, distúrbios gastrointes-tinais, condições vasculares, hiperlipidemia, aterosclerose, hipercolesterole-mia, sitosterolemia, inflamação vascular, acidente vascular cerebral, diabe-tes, e condições cardiovasculares, e/ou reduzir o nível de esteróis em umpaciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao referido pa-ciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I),ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste, e um oumais compostos de redução de colesterol.
As composições e combinações terapêuticas de tratamentocompreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) e pelo menos umagente de redução de colesterol podem inibir a absorção intestinal de coles-terol em mamíferos, podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de con-dições, por exemplo condições vasculares, tais como aterosclerose, hiperco-lesterolemia e sitosterolemia, acidente vascular cerebral, obesidade e redu-ção de níveis plasmáticos de colesterol em mamíferos, em particular emmamíferos.
Em outra modalidade da presente invenção, as composições ecombinações terapêuticas da presente invenção podem inibir a absorção deesterol ou 5oc-estanol ou reduzir a concentração plasmática de pelo menosum esterol selecionado do grupo consistindo em fitosteróis (tais como sitos-terol, campesterol, estigmasterol e avenosterol) e/ou 5a-estanol (tais comocolestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), colesterol e misturas destes. Aconcentração plasmática pode ser reduzida por administração a um mamífe-ro em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de pelo me-nos uma composição de tratamento ou combinação terapêutica compreen-dendo pelo menos um antagonista de receptor CBi seletivo e pelo menosum composto de redução de colesterol, por exemplo um inibidor de absorçãode esterol descrito acima. A redução em concentração plasmática de este-róis ou 5a-estanóis pode variar de cerca de 1 a cerca de 70 por cento, e pre-ferivelmente cerca de 10 a cerca de 50 por cento. Métodos de medição decolesterol sangüíneo de soro total e colesterol LDL total são bem-conhecidospor aqueles versados na técnica e por exemplo incluem aqueles descritosem PCT WO 99/38498 na página 11, incorporado por referência aqui. Méto-dos de determinação de níveis de outros esteróis no soro são descritos emH. Gilling e outro, "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a MildlyHipercolesterolemic Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999), incorpora-do por referência aqui.Os tratamentos da presente invenção podem também reduzir otamanho ou presença de depósitos de placa em vasos vasculares. O volumede placa pode ser medido utilizando-se (IVUS), em que uma sonda de ultra-som diminuta é inserida em uma artéria para imagem direta e medir o tama-nho de placas ateroscleróticas, de uma maneira bem-conhecida por aquelesversados na técnica.
Nos esquemas e experimentos abaixo, bem como no relatóriodescritivo e reivindicações, as seguintes abreviações são aplicáveis:
<table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table>
EXEMPLOS
<formula>formula see original document page 151</formula>
Diaril-isoindol-1-onas, diheteroaril-isoindol-1-onas, e aril-heteroaril-isoindol-1-onas de fórmula (I) podem ser preparados por uma vari-edade de métodos, por exemplo por condensação de um cloreto de ácido ouácido dieno substituído por arila ou heteroarila com uma amina insaturadasubstituída por arila ou heteroarila para formar uma amida de trieno, ou al-ternativamente condensação de um cloreto de ácido ou ácido dieno substitu-ído por diarila, diheteroarila ou aril-heteroarila com uma amina insaturada,em seguida ciclização da amida de trieno resultante por meio de uma reaçãoDiels-Alder intramolecular para formar um di(hetero)aril-tetraidro-isoindol-1-ona que pode ser também modificado (por exemplo, por redução ou alquila-ção, etc.) como desejado.
Aldeído a pode ser reagido com fosfonato de crotila para forne-cer éster b que em saponificação seguido por reação com cloreto de oxalilafornece cloreto de ácido c. Acoplamento Sonagashira [K. Sonogashira e ou-tro, Tet, Lett., 4467, (1975)] de O-triflato ou cloreto ou iodeto ou brometo deheteroarila ou arila d com propargil amina fornece alquinil amina e, que éreduzida para alil amina f utilizando-se catalisador Lindlar e hidrogênio. Alilamina f é acoplada com cloreto de ácido c para fornecer amida g. Amida g ésubmetida às condições de reação Diels-Alder, e em seguida tratada comDBU (isto é, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) para fornecer os produtosde ciclização hei. Redução de ligação dupla fornece j e k.
A menos que expressamente indicado de outra maneira, quandocompostos ou misturas em qualquer uma das seguintes preparações sãopurificados por cromatografia, a referida cromatografia é cromatografia ins-tantânea convencional utilizando-se uma fase estacionária de sílica-gel.
Preparação dos compostos 1 -4
Etapa 1
Esquema 1:
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma suspensão de NaH a 60% em óleo mineral (16 g) em 1 Lde THF foi adicionado 4-fosfonocrotonato de trietila (100 g). A solução resul-tante foi agitada durante 2 horas, e em seguida uma solução de 2,4-diclorobenzaldeído (54 g) em 200 mL de THF foi adicionada a ela. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrom-pida bruscamente pela adição de 1 L de NH4CI aquoso e o THF foi evapora-do. A mistura foi extraída com 4 χ 200 ml de acetato de etila e a camada or-gânica combinada foi lavada com água, salmoura e secada sobre MgSO4em seguida evaporada para fornecer o produto bruto. Este foi purificado porcromatografia de sílica-gel utilizando-se 5% de acetato de etila-hexanos parafornecer 25,9 g de éster etílico de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico. EM: m/e 271,04 (MH+).
Etapa 2
Esquema 2:
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de éster etílico de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (25,5 g) em 100 mL de cada um de MeOH e THF foi adi-cionada uma solução de KOH (16 g) em 100 mL de H2O e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com300 mL de H2O, acidificada com 1 N de HCI e o produto precipitado foi isola-do para fornecer 23,3 g de ácido. A uma suspensão do ácido (19,5 g) em400 mL de CH2CI2 em temperatura ambiente foi adicionado (COCI)2 (20,7mL) seguido por DMF (190 L) e a mistura foi agitada em temperatura ambi-ente durante 3 horas. A solução clara resultante foi concentrada para forne-cer cloreto de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoíla. RMN (300 MHz, CDCI3)7,60 (ddd, J = 15,0, 11,2, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,38(m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,85 (ddd, J = 15,4, 11,2, 0,8 Hz), 6,20 (d, J =14,8 Hz).
Etapa 3
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de 4-cloroiodobenzeno (25 g) em 400 mL deCH2CI2 em temperatura ambiente foram adicionados propargil amina (13,5mL), diisopropil amina (37 mL), Cul (4 g) e Pd(PPh3)2CI2 (3,7 g). A mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente, diluída com 600 mL deEtOAc e filtrada através de uma almofada de CELITA para remover materi-ais insolúveis. A solução foi lavada com água, salmoura, secada sobre Mg-SO4, concentrada e purificada por cromatografia para fornecer 14,1 g de 3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inilamina. EM: m/e 166,1 (MH+).
Etapa 4
Esquema 4:
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inilamina (14,0 g) em200 mL de cada um de MeOH e CH2CI2 foram adicionados Et3N (1,2 ml_) ecatalisador Lindlar (1,4 g) e a suspensão resultante foi agitada sob um balãode H2. A reação foi seguida por TLC (isto é, cromatografia de camada fina)utilizando-se 6% de metanol-diclorometano como eluente e assim que com-pletada, filtrada através de uma almofada de CELITA, concentrada e purifi-cada por cromatografia para fornecer 10,5 g de 3-(4-cloro-fenil)-alilamina.EM: m/e 168,6 (MH+).
Etapa 5
Esquema 5:
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução de cloreto de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoíla (62,5 mmols) em 300 mL de CH2CI2 em O0C foi adicionado Et3N(13,0 mL) seguido por DMAP (isto é, 4-diaminometilpiridina) (760 mg). A estafoi adicionada uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-alilamina (10,5 g) em 30 mLde CH2CI2. A mistura foi agitada em 0°C durante 1 hora. Em seguida 2 mLde MeOH foram adicionados, e a solução foi agitada durante 10 min. A solu-ção foi em seguida diluída com NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc. Fil-tração de sólidos e concentração de camadas de EtOAc forneceram umaprodução combinada de 24,6 g de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico. EM: m/e 392,2 (MH+).
Etapa 6
Esquema 6:
<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma solução de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (13,6 g) em 1:9 de MeOH-CH2CI2 foi filtradaatravés de uma almofada de alumina e concentrada. Este sólido foi apreen-dido em 300 ml_ de tolueno e aquecido em 185°C durante 10 horas. Ele foiconcentrado e agitado com DBU (isto é, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno)(1 g) em 200 mL de CH2CI2 durante 1 hora. A mistura foi concentrada e cro-matografada com 75:25 de acetato de etila-hexanos para fornecer 8,5 g damistura dos produtos de ciclização, 1 e 2. Os produtos 3 e 4 foram tambémisolados destas reações.
Alguém versado na técnica também reconhecerá que quandocompostos em qualquer um dos procedimentos preparativos descritos aquiforem preparados de materiais de partida racêmicos, por exemplo, como napreparação dos compostos 1 e 2 descritos acima, os produtos resultantes(por exemplo, compostos 1 e 2) serão também misturas racêmicas de enan-tiômeros. Por exemplo, composto 1:<formula>formula see original document page 156</formula>
Alguém versado na técnica também reconhecerá que misturasracêmicas de produtos preparados de materiais de partida racêmicos podemser separadas nos enantiômeros individuais, por exemplo, por métodos cro-matográficos quirais. Alternativamente, enantiômeros específicos podem serpreparados por métodos sintéticos quirais de materiais de partida quirais.
As estruturas descritas aqui são pretendidas representar estere-oquímica relativa, isto é, ambas as misturas racêmicas e enantiômeros indi-viduais, em vez de estereoquímica absoluta, a menos que exista uma indi-cação expressa de que a estrutura é pretendida representar apenas umamistura racêmica (por exemplo, por rotulagem da estrutura como uma "mis-tura racêmica", "D/L", ou "+/-") ou de que a estrutura é pretendida represen-tar um enantiômero simples tendo a estereoquímica absoluta indicada (porexemplo, expressamente rotulando-se a estrutura com "estereoquímica ab-soluta" ou rotulando-se centros quirais com as designações "R" ou "S" dosistema Cahn-Ingold-Prelog bem-conhecido).
Preparação dos compostos 5 e 6
<formula>formula see original document page 156</formula>A mistura acima de 1 e 2 foi apreendida em 200 mL de EtOAc eagitada com 800 mg de PtO2eH2O sob um balão de H2 durante 1,5 hora. Amistura foi em seguida filtrada através de uma almofada de CELITA e con-centrada. A solução foi apreendida em uma quantidade mínima de CH2CI2 ediluída com Et2O e o sólido precipitado foi filtrado para fornecer 1,93 g de 6.O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia para fornecer 1,99 gde 5.
Resolução Quiral de 5
Esquema 8:
<formula>formula see original document page 157</formula>
Composto 5 (25-50 mg) foi sonicado em cerca de 1,5 mL de ál-cool isopropílico durante um minuto. Após deixar a solução em repouso du-rante 30 minutos, cerca de 2,5 mL de hexanos foram adicionados e a mistu-ra suavemente agitada. Assim que a mistura foi deixada assentar durantevários minutos, a solução clara foi decantada e, após filtração, injetada emuma coluna de HPLC preparativa Chiralpac AD (5 cm χ 50 cm) e eluída com15% de álcool isopropílico em hexanos para obter 5a e 5b em quantidadesaproximadamente iguais. Este processo foi repetido até a quantidade dese-jada de cada isômero ser obtida. A detecção foi em 220 nm, e a taxa de flu-xo foi 100 mL/min.
EM para 5a: 394,2 (MH+)EM para 5b: 394,2 (MH+)Preparação do composto 7Etapa 1Esquema 9:<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inilamina (2,5 g) em 50mL de THF em temperatura ambiente foi adicionada uma solução a 1 M deLiAIH4 em THF (30 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora.Ela foi resfriada até a temperatura ambiente, e a ela foi sucessivamente adi-cionado 1,1 mLde H2O, 1,1 mLde NaOH aquoso a 15% e 3,4 mLde H2O. Osólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado e purificado por cro-matografia para fornecer 1,45 g de 3-(4-cloro-fenil)-alilamina. RMN (400MHz, CDCI3) 7,26 - 7,21 (m, 4H), 6,42 (dt, J = 16,0, 1,6 Hz, 1H), 6,29 - 6,22(m, 1H), 3,44 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 2H).
Etapa 2
Esquema 10:
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução de cloreto de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoíla (7,6 mmol) em 30 mL de CH2CI2 em 0°C foi adicionado Et3N (1,6mL), DMAP (47 mg) seguido por uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-alilamina(1,4 g) em 10 mL de CH2CI2. A solução transformou-se em uma suspensãoespessa após poucos minutos. Ela foi agitada durante 30 min em 0°C, 30min em temperatura ambiente em seguida diluída com H2O. O sólido foi fil-trado e lavado com H2O seguido por Et2O em seguida secado em um forno avácuo para fornecer 3,8 g de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico. EM: m/e 394,02 (MH+).
Etapa 3
Esquema 11:<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma suspensão de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (3,8 g) em 70 ml_ de tolueno foi aquecida emum tubo selado em 185°C durante 6 horas, resfriada até a temperatura am-biente e concentrada para fornecer 2,8 g de 7. EM: m/e 394,0 (MH+).
Preparação do composto 8
Esquema 12:
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução de 7 (2,8 g) em 70 mL de 1:9 de MeOH-CH2CI2foi adicionado PtO2eH2O (280 mg) e a mistura foi agitada sob um balão de H2durante 40 min. À suspensão foi adicionado carbono ativado, em seguida asuspensão foi filtrada através de uma almofada de CELITA, concentrada erecristalizada de CH2CI2/hexanos para fornecer 1,4 g de 8. EM: m/e 394,03 (MH+).
Preparação dos compostos 9-12
Esquema 13:A Iactama 5 pode ser N-alquilado utilizando-se condições pa-drões. Por exemplo, 5 foi N-alilado para fornecer 9 utilizando-se NaH e iode-to de alila. Clivagem oxidativa da ligação dupla seguida por redução ou ami-nação redutiva forneceu 11 e 12 respectivamente como mostrado no Es-quema12.
Preparação dos compostos 13 e 14
<formula>formula see original document page 160</formula>
Compostos 13 e 14 foram preparados pelo método do EsquemaA utilizando-se o aldeído de partida apropriado a e iodeto d.
Será reconhecido por alguém versado na técnica que as porçõesde arila substituídas dos isoindol-1-onas acima podem ser independente-mente substituídas com porções de heteroarila pela seleção apropriada demateriais de partida substituídos por heteroarila. Por exemplo, um benzalde-ído e/ou iodeto de fenila podem ser substituídos com o aldeído de piridila ouhaleto de piridila correspondente.
Preparação do composto 15
Esquema 14<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de 5 (50 mg) em 5 mL de DMF em temperaturaambiente foi adicionado NaH (1,1 equivalente de uma dispersão a 60% emóleo mineral). A solução foi em seguida agitada durante 20 min. À soluçãoagitada foi adicionado a-bromo-tolunitrilo (75 mg) e Bu4NI (5 mg). Após 3horas de agitação, uma porção adicional de NaH (20 mg) foi adicionada e amistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foiem seguida diluída com EtOAc, lavada com água, 1 N de HCI, salmoura,secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi cromatogra-fado utilizando-se 10% de MeOH em mistura de CH2CI2 para fornecer 40 mg de 15.
EM: 509,3 (MH+)
Preparação do composto 16
Esquema 15
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de 5 (50 mg) em 5 mL de DMF em temperaturaambiente foi adicionado NaH (6 mg de dispersão a 60% em óleo mineral). Asolução foi agitada durante 20 min. À solução agitada foram adicionados 3equivalentes de CH3I e a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. Uma porção adicional de NaH (20 mg) foi em seguida adicionada,e a mistura foi aquecida em 50°C durante 1 dia. A solução foi em seguidavertida em EtOAc e lavada com água, 1 N de HCI e salmoura, secada sobreMgSO4, filtrada e evaporada em seguida purificada por cromatografia utili-zando-se 5% de MeOH em CH2CI2 para fornecer 31 mg de 16.
EM: 406,2 (MH+)
Preparação de 4,5-difenil-isoindóis N-substituídosEsquema Geral Β:
<formula>formula see original document page 162</formula>
Por exemplo, compostos 19 e 20, abaixo, foram preparados porreação do composto 17 com cloreto de metilsulfonila ou cloreto de ciclopro-pilsulfonila, respectivamente.
<formula>formula see original document page 162</formula>
Preparação dos compostos 21-36
Os seguintes são compostos representativos de estrutura 18Apreparados por reação do isoindol 17 com o ácido carboxílico apropriadoutilizando-se condições de acoplamento de EDCI e HOBt bem-conhecidas.
<formula>formula see original document page 162</formula><table>table see original document page 163</column></row><table>
Os seguintes são compostos representativos de estrutura 18Cpreparados por reação de isoindol 17 com o isocianato apropriado.
<formula>formula see original document page 163</formula>
<table>table see original document page 163</column></row><table>
Os seguintes são compostos representativos de estrutura 18Dpreparados por reação de isoindol 17 com o cloroformiato apropriado.
<formula>formula see original document page 163</formula><table>table see original document page 164</column></row><table>
Os seguintes são alguns compostos representativos de estrutura18E preparados por reação de isoindol 17 com o aldeído ou cetona apropri-ado e triacetoxiboroidreto de sódio como o agente de redução.
<formula>formula see original document page 164</formula>
<table>table see original document page 164</column></row><table>
Será reconhecido por alguém versado na técnica que as porçõesde arila substituídas dos isoindóis acima podem ser independentementesubstituídas com porções de heteroarila pelo uso dos materiais de partidasubstituídos por heteroarila apropriados.
Será também reconhecido por alguém versado na técnica queisoindóis tendo diferentes padrões de substituição de grupos arila e/ou hete-roarila no anel de seis membros podem ser fornecidos por uso dos materiaisde partida apropriados. Além disso, substituição no átomo de nitrogênio deisoindol pode ser fornecida por métodos conhecidos na técnica (por exem-plo, alquilação, acilação, arilação, etc.).
Preparação de Di(hetero)aril-isoindol-1-ilidenoaminas
Di(hetero)aril-isoindol-1-ilidenoaminas podem ser preparados poruma variedade de métodos, por exemplo por conversão de um isoindol-1-ona na amidina correspondente, seguida por outra modificação da amidina,por exemplo, por acilação.
Preparação dos compostos 37-39
Esquema 16:
<formula>formula see original document page 165</formula>
A lactama 5 foi convertido em amidina 37 que pode ser acopladacom o ácido cãrboxílico apropriado utilizando-se EDCI/HOBt para fornecer37A.
Etapa 1:
A uma solução de 89 mg de 5 em cerca de 3 mL de diclorome-tano foi adicionado tetrafluoroborato de trietiloxônio (2 equivalentes) e car-bonato de sódio (2 equivalentes) e a mistura foi agitada sob nitrogênio du-rante três dias. A mistura reacional foi vertida em um tampão de pH 7 e ex-traída com diclorometano três vezes. Os extratos combinados foram lavadoscom salmoura, secados com MgS04, filtrados e evaporados até a secura. Aoresíduo em metanol (~ 4 mL) foi adicionado cloreto de amônio (10 equivalen-tes) e a mistura aquecida até o refluxo. Após 24 horas a mistura foi evapora-da até a secura e dividida entre diclorometano e K2CO3 aquoso. A fase a-quosa foi duas vezes extraída com diclorometano. As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4, filtradas e eva-poradas até a secura. Purificação por HPLC (Coluna C-18, eluição com á-gua/acetonitrila peso/ácido fórmico a 0,1%) produziu 37 como o sal de formi-ato.
EM: 393,2 (MH+)
Preparação de 38 e 39
<formula>formula see original document page 166</formula>
A 20 mg de 37 (base livre) em diclorometano (1,5 ml_) em 0°C foiadicionado ácido 4-cianobenzóico (2 equivalentes), HOBt (2 equivalentes) eEDCI (2 equivalentes) e a mistura foi agitada sob nitrogênio ao mesmo tem-po que lentamente aquecendo até a temperatura ambiente. Após 24 horas amistura foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso e extraída três vezescom -1% de metanol em diclorometano. Os extratos combinados foram se-cados com MgSO4, filtrados e evaporados até a secura. Purificação por cro-matografia instantânea (0-50% de etilacetato em hexano) produziu 16 mg de 38.
Composto 39 foi preparado utilizando-se condições similares,exceto que ácido benzóico foi utilizado no lugar de ácido 4-cianobenzóico.
EM para 38 : 522,3 (MH+)
EM para 39 : 497,3 (MH+)
Será reconhecido por alguém versado na técnica que as porçõesde arila substituídas dos isoindol-1-ilidenoaminas acima podem ser indepen-dentemente substituídas com porções de heteroarila pela seleção apropriadade materiais de partida de isoindol-1-ona substituídos por heteroarila, segui-da por conversão do isoindol-1-ona em um isoindol-1-ilidenoaminas, por e-xemplo como mostrado acima. Além disso, outros padrões de substituiçãono anel de 6 membros dos isoindóis podem ser obtidos por modificação domaterial de partida de isoindol-1-ona apropriado (por exemplo, uso de ummaterial de partida de 5,6-di(hetero)aril-isoindol-1-ona em vez de um 4,5-di(hetero)aril-isoindol-1 -ona).
Preparação dos compostos 40-43<formula>formula see original document page 167</formula>
Composto 37 foi acoplado com ácido ciclobutanocarboxílico ouácido 4-metilvalérico sob condições similares àquelas utilizadas para prepa-rar compostos 38 e 39 utilizando-se EDCI e HOBt. Os produtos acima (40-43) foram obtidos.
Será reconhecido por alguém versado na técnica que as porçõesde arila substituídas dos isoindol-1-ilidenoaminas acima podem ser indepen-dentemente substituídas com porções de heteroarila pela seleção apropriadade materiais de partida substituídos por heteroarila, seguida por conversãodo isoindol-1-ona em um isoindol-1-ilidenoaminas, por exemplo como mos-trado acima. Além disso, outros padrões de substituição no anel de 6 mem-bros dos isoindóis podem ser obtidos por modificação do material de partidade isoindol-1-ona apropriado (por exemplo, uso de um material de partida de5,6-di(hetero)aril-isoindol-1-ona em vez de um 4,5-di(hetero)aril-isoindol-1-ona).
Preparação Alternativa de N-Benzil-4,5-di(hetero)aril-isoindol-1 -onas
Esquema 17:<formula>formula see original document page 168</formula>
Alternativamente, o grupo ligado ao átomo de N do 4,5-difenil-isoindol-1-ona desejado foi inserido antes da reação Diels-Alder1 por exem-plo como mostrado no Esquema 17, acima. O éster terc-butílico de ácido(3,4-diflúor-benzil)-prop-2-inil-carbâmico de propargil amina foi acoplado com- 4-cloroiodobenzeno ou 2-bromo-5-cloropiridina sob condições Sonagashirapara fornecer l-a/l-b. A alquina resultante foi reduzida à eis-olefina (m-a/m-b)e o grupo Boc foi clivado sob condições acídicas (n-a/n-b). A amina foi aco-plada com cloreto de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoíla e o precursorDiels-Alder o-a/o-b foi termicamente ciclizado para fornecer 44a/44b e45a/45b. O trans-Iactama 44a/44b foi isomerizado ao c/s-lactama 46a/46butilizando-se DBU, e a ligação dupla foi reduzida com H2/Pt02 ou comH2ZRh(PPh3)3CI.
Preparação Alternativa dos compostos 49 e 50
Etapa 1
Esquema18:
<formula>formula see original document page 169</formula>
A uma solução de 3,4-difluorobenzaldeído (5 g, 35,2 mmol) em200 mL de dicloroetano foi adicionado mono-propargil amina (4,85 ml_, 70,7mmols, 2 equivalentes) seguido por Na(OAc)3BH (9 g, 42,5 mmols) e a mis-tura foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. A solução foi diluí-da com 100 mL de diclorometano, lavada com 2 χ 100 mL de NaHCO3 aquo-so, 100 mL de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Oproduto bruto foi cromatografado com 20:80 de acetato de etila-hexanos pa-ra fornecer 3,8 g de (3,4-diflúor-benzil)-prop-2-inil-amina como um óleo.EM: 182,15 (MH+)
Etapa 2
Esquema 19:
<formula>formula see original document page 169</formula>
A mistura de (3,4-diflúor-benzil)-prop-2-inil-amina (3,7 g, 20,4mmols), trietilamina (4,3 mL, 30,9 mmols, 1,5 equivalente) e (Boc)2O (6,7 g,30,7 mmols, 1,5 equivalente) em 100 mL de diclorometano foi agitada duran-te a noite em temperatura ambiente. A solução foi diluída com 200 mL deéter, lavada com 2 χ 100 mL de NaHCO3 aquoso, 100 mL de salmoura, se-cada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada com 1:9 de ace-tato de etila-hexanos para fornecer 6,6 g de éster terc-butílico de ácido (3,4-diflúor-benzil)-prop-2-inil-carbâmico.
EM: 282,13 (MH+)Etapa 3
Esquema 20:
<formula>formula see original document page 170</formula>
A mistura de éster terc-butílico de ácido (3,4-diflúor-benzil)-prop-2-inil-carbâmico (3,2 g, 11,4 mmols), 4-cloroiodobenzeno (4,1 g, 17,2 mmols,1,5 equivalente), Pd(PPh3)2CI2 (0,4 g, 0,57 mmol, 5 mol%), iPr2NH (4 ml_,28,5 mmols, 2,5 equivalentes) e Cul (0,435 g, 2,3 mmols, 0,2 equivalente)em 100 mL de diclorometano foi agitada durante a noite em temperaturaambiente. A solução foi diluída com 300 mL de éter e filtrada através de umaalmofada de CELITA para remover os componentes insolúveis. O filtrado foilavado com 2 χ 100 mL de 1 N de HCI1 100 mL de salmoura, secado sobreMgSO4, filtrado, concentrado e cromatografado com 6% de acetato de etilaem hexanos para fornecer 2,6 g de éster terc-butílico de ácido [3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inil]-(3,4-diflúor-benzil)-carbâmico.EM: 336,10 ([M-tBuD
Etapa 4
Esquema 21:
<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma solução de éster terc-butílico de ácido [3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inil]-(3,4-diflúor-benzil)-carbâmico (1,05 g, 2,7 mmols) em 20 mL de1:1 de metanol- diclorometano foi adicionado trietilamina (40 μί, 0,1 equiva-lente) e catalisador Lindlar (105 mg). A suspensão foi agitada sob um balãode H2. Após 1 hora, um adicional de 500 mg de catalisador Lindlar foi adicio-nado e a mistura foi agitada durante mais 1,5 hora. A mistura foi filtrada atra-vés de uma almofada de CELITA e concentrada para fornecer o produto bruto.
A reação foi realizada novamente com 1,5 g de éster terc-butílicode ácido [3-(4-cloro-fenil)-prop-2-inil]-(3,4-diflúor-benzií)-carbâmico. O produ-to bruto resultante foi combinado com o produto bruto preparado na primeirabatelada e cromatografado utilizando-se 6% de acetato de etila-hexanoscomo solvente para fornecer 2,04 g de éster terc-butílico de ácido [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-diflúor-benzil)-carbâmico.
EM: 338,11 ([M-tBuJ+)
Etapa 5
Esquema 22:
<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-diflúor-benzil)-carbâmico (2,04 g) em 20 mLde 4 N de HCI em dioxanofoi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi vertidaem 150 mL de K2CO3 aquoso, e extraída com 3 χ 50 mL de acetato de etila.A camada orgânica combinada foi lavada com 50 mL de salmoura, secadasobre Na2SC>4, filtrada e concentrada para fornecer 1,49 g de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-diflúor-benzil)-amina.EM: 294,12 (MH+)
Etapa 6
Esquema 23:
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-diflúor-benzil)-amina(1,49 g, 5,1 mmols), trietilamina (1,06 mL, 7,6 mmols, 1,5 equivalente),DMAP (isto é, dimetilaminopiridina) (62 mg, 0,51 mmol, 0,1 equivalente) em15 mL de diclorometano em 0°C foi adicionada uma solução de cloreto de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoíla (6,3 mmols) em 15 mL de diclorometanoe agitada durante 1 hora. Após preparação aquosa, o produto bruto foi purifi-cado por cromatografia com 20% de acetato de etila-hexanos para fornecer2,05 g de [3-(4-cloró-fenil)-alil]-(3,4-diflúor-benzil)-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico.
EM: 518,11 (MH+)
Etapa 7
Esquema 24:
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma solucao de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-difluor-benzil)-amidade ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (2,04 g) em 40 mL de tolue-no foi aquecida em um tubo selado em 150°C durante 2 horas. A solução foiconcentrada e cromatografada com 15% a 30% de acetato de etila em he-xanos para fornecer 720 mg de 49 e 1,1 g de 50.
EM para 49: 518,3 (MH+)
EM para 50: 518,3 (MH+)
Preparação do composto 51
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma solucao de 49 (215 mg, 0,41 mmol) e DBU (63 mg, 0,42mmol, 1 equivalente) em 6 mL de diclorometano foi agitada em temperaturaambiente durante 2 horas, concentrada e cromatografada com 40% de ace-tato de etila-hexanos para fornecer 160 mg de 51.
EM: 519,07 (MH+)
Preparação do composto 52Esquema 26:
<formula>formula see original document page 173</formula>
A uma solução de 51 (105 mg) em 5 mL de acetato de etila fo-ram adicionados 10 mg de PtO2 e a suspensão foi agitada sob um balão deH2 durante 80 min. A solução foi em seguida filtrada através de uma almofa-da de CELITA1 concentrada e cromatografada com 40% a 70% de acetatode etila-hexano para fornecer 67 mg de 52.
EM: 521,03 (MH+)
Preparação dos compostos 53 e 54
<formula>formula see original document page 173</formula>
Utilizando-se um procedimento similar ao procedimento descritoacima no Esquema 26, o composto 50 foi reduzido ao composto 53. Duranteesta reação, o composto 54 foi também obtido.
Preparação dos compostos 55-59
Os seguintes compostos (X=N) foram também preparados utili-zando-se procedimentos similares àqueles descritos acima no Esquema 17.<table>table see original document page 174</column></row><table>
Preparação dos compostos 60-62
Esquema 27:<table>table see original document page 175</column></row><table>
Os compostos eis-diarila foram preparados como mostrado aci-ma. A uma solução de 4-clorocinamaldeído (1,45 g, 8,70 mmols) em 100 mLde dicloroetano foi adicionado 3,4-difluorobenzilamina seguido por triacetoxi-boroidreto de sódio (3,7 g, 17,5 mmols, 2 equivalentes). A mistura foi agitadadurante a noite em temperatura ambiente, lavada com NaHCOs aquoso,salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada com40% de acetato de etila -hexanos para fornecer 0,84 g de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-diflúor-benzil)-amina. O [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-diflúor-benzil)-amina foi acoplado com cloreto de 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoílapara fornecer [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-diflúor-benzil)-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico. Quando [3-(4-cloro-fenil)-alil]-(3,4-diflúor-benzil)-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico for submetidoàs condições de reação Diels-Alder mostradas acima, ele fornecerá 60 comoo produto principal. Epimerização do trans-Iactama forneceu 61 e redução daligaco dupla de 61 forneceu 62.
<table>table see original document page 175</column></row><table>
Preparação dos compostos 63-65<formula>formula see original document page 176</formula>
N-benzil-4,5-difenil-isoindóis substituídos 63-65 foram prepara-dos por redução dos Iactans correspondentes. Como um exemplo represen-tativo, a preparação de 64 é apresentada abaixo.
ESQUEMA 28
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solucao de 52 (160 mg, 0,31 mmol) em 3 mL de THF foiadicionado 0,92 mL de solução a 1 M de LiAIH4 em THF e a mistura foi a-quecida ao refluxo durante 1 hora. A solução foi resfriada até a temperaturaambiente e sucessivamente adicionados 30 μΙ_ de água, 30 μΙ_ de soluçãode NaOH aquoso a 15% e 90 μΐ_ de água. O precipitado foi filtrado e o filtra-do foi concentrado e cromatografado com 30% de acetato de etila-hexanopara fornecer 108 mg de 64.
EM: 506,3 (MH+).
Compostos 63 e 65 foram preparados utilizando-se procedimen-tos similares da Iactama de partida apropriado.
63 [EM: 507,3 (MH+)]
[EM: 506,3 (MH+)].
Será reconhecido por alguém versado na técnica que as porçõesde arila substituídas dos isoindóis acima podem ser independentementesubstituídas com porções de heteroarila pelo uso dos materiais de partidasubstituídos por heteroarila apropriados.
Será também reconhecido por alguém versado na técnica queisoindóis tendo diferentes padrões de substituição de grupos arila e/ou hete-roarila no anel de seis membros podem ser fornecidos por uso do materiaisde partida apropriados. Além disso, substituição no átomo de nitrogênio deisoindol pode ser fornecida por métodos conhecidos na técnica (por exem-plo, alquilação, acilação, arilação, etc.).
Preparação dos compostos 66-71
A reação Diels-Alder (por exemplo, Esquema 45, Etapa 3) podetambém ser realizada utilizando-se um intermediário protegido por Boc talcomo éster terc-butílico de ácido [5-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-penta-2,4-dienoil]-[3-(4-cloro-fenil)-alil]-carbâmico como descrito abaixo no Esquema29 para fornecer os produtos de ciclização 66 e 67. O frans-lactama 66 podeser epimerizado ao eis-Iactama 68, a ligação dupla reduzida e o grupo Bocclivado para fornecer 69. Alternativamente, 69 pode ser preparado primeiroclivando-se o grupo Boc seguido por epimerização de Iactama e redução deligação dupla.
Esquema 29:<formula>formula see original document page 178</formula>
Etapa 1
Esquema 30:
<formula>formula see original document page 178</formula>
À mistura de 4-bromo-3-cloroanisol (35 g, 0,159 mol), KCI (11,9g, 0,160 mol, 1 equivalente), K2CO3 (33 g, 0,238 mol, 1,5 equivalente) em400 ml_ de DMF em um tubo selado foi adicionado dietilacetal de acroleína(73 mL, 0,479 mol, 3 equivalentes) e Bu4NOAc (96 g, 0,318 mol, 2 equiva-lentes). N2 foi borbulhado através da mistura e Pd(OAc)2 (1,1 g, 4 mmols, 3mol%) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida em um banho de óleodurante 6 horas em 100°C em seguida resfriada em um banho gelado. 300mL de água foram em seguida adicionados, seguidos por 500 mL de 1 N deHCI. O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada durante 30 min. Asolução foi extraída com acetato de etila uma vez em seguida com éter dietí-Iico 3 vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura,secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto brutoque foi recristalizado de acetato de etila quente-hexanos para fornecer 15,5g de 3-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-propenal cristalino. O líquido-mãe foi concen-trado e cromatografado com 10% de acetato de etila para fornecer mais 5,6g de 3-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-propenal.
Etapa 2
Esquema 31:
<formula>formula see original document page 179</formula>
A uma suspensão de NaH (6,3 g, 0,157 mol, dispersão a 60%em óleo mineral) em 400 mL de THF em temperatura ambiente foi adiciona-do fosfonoacetato de trietila (29 mL, 0,146 mol) e agitada durante 30 min. Asolução foi resfriada em um banho gelado e uma solução de 3-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-propenal (22 g, 0,112 mol) em 200 mL de THF foi adicionada. Amistura foi agitada durante 1 hora e interrompida bruscamente com a adiçãode NH4CI aquoso. O THF foi evaporado e a suspensão foi extraída com éterdietílico. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, se-cada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o éster etílico deácido 5-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-penta-2,4-dienóico bruto.
O produto de éster bruto foi apreendido em 200 mL de cada umde metanol e THF e em seguida resfriado para 0°C. A esta mistura foi adi-cionada uma solução de KOH (19 g, 0,338 mol, 3 equivalentes) em 200 mLde H2O. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora e osolvente orgânico foi evaporado. A camada aquosa foi diluída com 300 mLde H2O e lavada com éter para remover o óleo mineral. Ela foi em seguidaresfriada em um banho gelado e acidificada com HCI concentrado para ~pH2. O precipitado espesso foi filtrado e enxagüado com água, em seguida se-cado em um forno a vácuo em 75°C para fornecer 26,2 g de ácido 5-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-penta-2,4-dienóico.
EM: 239,24 (MH+)
Etapa 3
Esquema 32:
<formula>formula see original document page 180</formula>
A uma suspensão de ácido 5-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-penta-2,4-dienóico (6 g, 25,1 mmols) em 100 mL de diclorometano em temperaturaambiente foi adicionado cloreto de oxalila (4,4 mL, 50,4 mmols, 2 equivalen-tes) seguido por DMF (39 μί, 0,51 mmol, 2 mol %). A mistura foi agitada du-rante 1 hora e a solução clara resultante foi concentrada e evaporada comtolueno para fornecer um cloreto de ácido.
O cloreto de ácido foi dissolvido em 150 mL de diclorometano,resfriado para 0°C, e em seguida trietilamina (5,3 mL, 38,0 mmols, 1,5 equi-valente), DMAP (310 mg, 2,54 mmols, 0,1 equivalente) seguido por uma so-lução de 3-(4-cloro-fenil)-alilamina (5,1 g, 30,2 mmols, 1,2 equivalente) emdiclorometano foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora emtemperatura ambiente, diluída com 700 mL de acetato de etila e lavada com1 N de HCI, NaHCO3 aquoso e salmoura. Ela foi secada sobre MgSO4, filtra-da e concentrada para fornecer 10,1 g de ácido 5-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-penta-2,4-dienóico [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida.
EM: 388,19 (MH+)
Etapa 4
Esquema 33:<formula>formula see original document page 181</formula>
A uma suspensão de [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida de ácido 5-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-penta-2,4-dienóico (9,8 g, 25 mmols) e (Boc)2O (11 g,50,4 mmols, 2 equivalentes) em 150 ml_ de diclorometano foi adicionado trie-tilamina (3,5 mL, 25,1 mmols, 1 equivalente) seguido por DMAP (3,1 g, 25,4mmols, 1 equivalente). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperaturaambiente, diluída com éter, lavada com 1 N de HCI, NaHCO3 aquoso, sal-moura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 9,8 g deéster terc-butílico de ácido [5-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-penta-2,4-dienoil]-[3-(4-cloro-fenil)-alil]-carbâmico.
Etapa 5
Esquema 34:
<formula>formula see original document page 181</formula>
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 5-(2-cloro-4-metóxi-fenil)-penta-2,4-dienoil]-[3-(4-cloro-fenil)-alil]-carbâmico (9,5 g) em 200 mL detolueno foi aquecida em um tubo selado em 150 0C durante 3 horas. A solu-ção foi concentrada e cromatografada com 15% a 30% de acetato de etila-hexanos para fornecer 4,8 g de 66 e 2,8 g de 67.
EM para 66: 488,3 (MH+)
EM para 67: 488,3 (MH+)
Etapa 6
Esquema 35:<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma solução de 66 (690 mg, 1,41 mmol) em 15 mL de dicloro-metano foi agitada em temperatura ambiente com DBU (215 mg, 1,41 mmol,1 equivalente) durante 1 hora, concentrada e cromatografada com 20% a30% de acetato de etila-hexano para fornecer a mistura de produtos. Estamistura foi apreendida em 15 mL de 1:1 de metanol - diclorometano e agita-da sob um balão de H2 com 65 mg de PtO2 durante 30 minutos, em seguidafiltrada através de uma almofada de CELITA, concentrada e cromatografadacom 30% de acetato de etila-hexano para fornecer 34 mg de 68.EM: 434,2 ([M-tBuD
Etapa 7
Esquema 36:
<formula>formula see original document page 182</formula>
A um frasco contendo 32 mg de 68 foi adicionado 1 mL de TFA(isto é, ácido trifluoroacético). A mistura foi agitada durante 1 hora em tem-peratura ambiente, em seguida concentrada e cromatografada com 3% demetanol - diclorometano para fornecer 25 mg de 69.EM: 390,2 (MH+)
Etapa 8
Esquema 37:
<formula>formula see original document page 182</formula>A uma solução de 66 (2,3 g, 4,71 mmols) em 20 mL de dicloro-metano em O0C foram adicionados 20 mL de TFA. A mistura foi agitada du-rante 50 min, em seguida concentrada para fornecer o produto desprotegido.
O produto desprotegido foi agitado durante a noite com 720 mgde DBU em 20 mL de cada um de diclorometano e acetonitrila. Após agitardurante a noite, mais 25 mL de acetonitrila e 1,4 g de DBU foram adiciona-dos e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A mistura foi diluída com ace-tato de etila, lavada com 1 N de HCI, salmoura, secada sobre MgSC>4, filtra-da, concentrada e cromatografada com 50% a 60% de acetato de etila-hexano em seguida com 5% de metanol - diclorometano para fornecer 1,88g de 71.
EM: 388,2 (MH+)
Preparação Alternada de 69
ESQUEMA 38:
<formula>formula see original document page 183</formula>
A uma solução de 71 (1,8 g) em 50 mL de 1:9 de metanol - diclo-rometano foram adicionados 90 mg de PtO2 e a suspensão foi agitada sobum balão de H2 durante 40 min. A mistura foi em seguida filtrada através deuma almofada de CELITA, concentrada e o produto bruto recristalizado deuma mistura de diclorometano-hexano quente para fornecer 1,1 g de cristalino 69.
EM: 390,2 (MH+)
Preparação dos compostos 72-78
Esquema 39:<formula>formula see original document page 184</formula>
A funcionalidade de metóxi no grupo 5-fenila pode ser convertidaem uma variedade de outros grupos. Por exemplo, como mostrado acima, ogrupo metóxi de 69 foi hidrolizado em uma hidroxila 72, que foi em seguidaconvertida no triflato 73. O triflato 73 foi convertido no derivado CN 74 utili-zando-se Zn(CN)2 e catalisador Pd ou foi reduzido em 75 utilizando-se ácidofórmico e um catalisador Pd. O triflato 73 foi reagido com reagentes Zn parafornecer os compostos 76 e 77 ou com ácido borônico para fornecer 78.
Preparação do composto 72
A uma solução de 69 (600 mg, 1,54 mmol) em 15 mL de diclo-rometano foi adicionado BBr3 (7,7 mL de uma solução a 1 M em diclorome-tano). A mistura foi agitada durante 1 hora em 0°C em seguida agitada com100 mL de água durante 20 min. A camada de diclorometano foi separada ea fase aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combi-nada foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concen-trada e cromatografada com 3% a 10% de metanol - diclorometano para for-necer 535 mg de 72.
EM: 376,2 (MH+)
Preparação do composto 73
<formula>formula see original document page 185</formula>
A uma suspensão de 72 (400 mg, 1,1 mmol) em 10 mL de ace-tonitrila foi adicionado trietilamina (300 μί, 2,1 mmols, 2 equivalentes) segui-do por sulfonimida de N-feniltrifluorometano (870 mg, 1,5 equivalente). Amistura foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente e a soluçãoclara foi diluída com acetato de etila, lavada duas vezes com NaHCOs aquo-so, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografadacom 3% de metanol - diclorometano para fornecer 490 mg de 73.
Preparação do composto 74Esquema 42:
<formula>formula see original document page 186</formula>
A mistura de 73 (62 mg, 0,12 mmol), Zn (CN)2 (9 mg, 0,08 mmol,0,6 equivalente) e Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,012 mmol, 0,1 equivalente) em 1 ml_de DMF em um tubo selado foi aquecida em 100°C durante 1 hora. A mistu-ra foi diluída com água, lavada duas vezes com água, salmoura, secada so-bre MgSO4, filtrada, concentrada e o produto bruto foi purificado por TLCpreparativa utilizando-se 80% de acetato de etila - hexano para fornecer 50mg de 74.
EM: 385,21 (MH+)
Preparação do composto 75
Esquema 43:
<formula>formula see original document page 186</formula>
A mistura de 73 (50 mg, 0,10 mmol), HCO2H (19 μL 0,50 mmol,5 equivalentes), trietilamina (70 μL 0,5 mmol, 5 equivalentes) e Pd(PPh3)4 (6mg, 5,2 μmol, 5 mol%) em 1 mL de DMF em um tubo selado foi aquecida em100°C durante 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada du-as vezes com NaHCO3 aquoso, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada,concentrada e o produto foi purificado por TLC preparativa utilizando-se 3%de metanol - diclorometano para fornecer 29 mg de 75.EM: 360,2 (MH+)
Preparação do composto 76
Esquema 44:<formula>formula see original document page 187</formula>
A mistura de 73 (50 mg, 0,10 mmol), MeZnCI (0,5 mL de soluçãoa 2 M, 10 equivalentes), e Pd(PPh3)4 (6 mg, 5,2 μιτιοΙ, 5 mol%) em 1 mL deTHF em um tubo selado foi aquecida em 80°C durante 4 horas. A mistura foiinterrompida bruscamente com metanol, diluída com acetato de etila e lava-da duas vezes com 1 N de HCI, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada econcentrada e o produto bruto foi purificado por TLC preparativa utilizando-se 60% de acetato de etila-hexano para fornecer 26 mg de 76.
EM: 385,21 (MH+)
Preparação do composto 77
Esquema 45:
<formula>formula see original document page 187</formula>
A mistura de 73 (30 mg, 0,059 mmol), brometo de zinco de 2-piridila (0,59 mL de solução a 0,5 M, 5 equivalentes), e Pd(PPh3)4 (6,8 mg,5,8'μιτιοΙ, 10 mol%) em 0,5 mL de THF em um tubo selado foi aquecida em100°C durante 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada du-as vezes com NH4CI aquoso, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, con-centrada e o produto bruto foi purificado por TLC preparativa utilizando-se3% de metanol - diclorometano para fornecer 8 mg de 77.
EM: 437,2 (MH+)
Preparação do composto 78
Esquema 46:<formula>formula see original document page 188</formula>
A mistura de 73 (30 mg, 0,059 mmol), ácido fenil borônico (15mg, 0,13 mmol, 2 equivalentes), K2CO3 (33 mg, 0,24 mmol, 4 equivalentes) ePd(PPh3)4 (6,8 mg, 5,8 μmol, 10 mol%) em 1 mL de 4:2:1 de tolueno-EtOH-H2O em um tubo selado foi aquecida em 100°C durante 4 horas. A misturafoi diluída com acetato de etila, lavada duas vezes com K2CO3 aquoso, sal-moura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e o produto bruto foi puri-ficado por TLC preparativa utilizando-se 60% de acetato de etila - hexanopara fornecer 25 mg de 78.EM: 436,2 (MH+)
Preparação dos compostos 79-86
Esquema 47:<formula>formula see original document page 189</formula>
A posição 7a da isoindolona pode ser funcionalizada como mos-trado acima no Esquema 47 por reação do enolato com os eletrófilos apro-priados. Por exemplo, uma funcionalidade hidróxi foi introduzida em 66 porgeração do enolato de potássio seguido por reação com oxaziridina. Redu-ção de ligação dupla seguida por desproteção do grupo Boc forneceu 80.
Alternativamente, a ligação dupla foi reduzida antes da geração do enolato(por exemplo, redução de 66 para formar 81). Composto 81 foi subseqüen-temente reagido com Mel e TFA para fornecer 82. Alquilação, por exemplo,etilação com KHMDS/18-coroa-6 e Etl, forneceu 83. Em um modelo similar,81 foi convertido em 84, 85 e 86 por reação do enolato com o iodeto de alilaou brometo de benzila opcionalmente substituído apropriado.
Preparação do composto 79
Esquema 48:<formula>formula see original document page 190</formula>
A uma solucao de 66 (44 mg, 0,090 mmol) em 1 mL de THF em-78°C foi adicionada uma solução a 0,5 M de KHMDS (isto é,bis(trimetilsilil)amida de potássio) em tolueno (0,27 mL 1,5 equivalente). Asolução foi agitada durante 10 min em -78°C, 10 min em 0°C, e em seguidaresfriada outra vez para -78°C. À solução resfriada foi em seguida adiciona-da uma solução de (1S)-(+)-(canforsulfonil)oxaziridina (Reagente Davis) (31mg, 0,135 mmol, 1,5 equivalente) em 0,5 mL de THF e agitada durante 2horas. A solução foi em seguida interrompida bruscamente pela adição deNH4CI aquoso. Extração com acetato de etila seguida por purificação croma-tográfica utilizando-se 1% de metanol - diclorometano forneceu 30 mg de 79.EM: 504,3 (MH+)
Preparação do composto 80
Esquema 49:
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma suspensao de 79 (30 mg) e PtO2 (3 mg) em 2 mL de aceta-to de etila foi agitada sob balão de H2 durante 2 horas. A mistura foi filtradaatravés de uma almofada de CELITA, concentrada e agitada com 1 mL decada um de TFA (isto é, ácido trifluoroacético) e diclorometano em 0°C du-rante 1 hora. A solução foi concentrada e purificada por TLC preparativa uti-lizando-se 3% de metanol - diclorometano para fornecer 24 mg de 80.EM: 406,2 (MH+)
Preparação do composto 81
Esquema 50:<formula>formula see original document page 191</formula>
Uma suspensão de 66 (230 mg) e PtO2 (23 mg) em 5 mL deacetato de etila foi agitada sob balão de H2 durante 30 min, filtrada e evapo-rada para fornecer 230 mg de 81.
EM: 490,3 (MH+)
Preparação do composto 82
Esquema 51:
<formula>formula see original document page 191</formula>
A uma solução de 81 (30 mg, 0,061 mmol) em 1 mL de THF em-78°C foi adicionada uma solução a 0,5 M de KHMDS (0,15 mL, 0,075 mmol,1,2 equivalente) em tolueno e a mistura foi agitada durante 20 min. À misturafoi adicionado Mel (19 μί, 0,305 mmol, 5 equivalentes), e ela foi em seguidaagitada durante 10 min e interrompida bruscamente com NH4CI aquoso. A-pós extração da mistura com acetato de etila, o produto bruto foi purificadopor TLC preparativa utilizando-se 30% de acetato de etila - hexano para for-necer 11 mg do produto metilado. O produto metilado foi agitado com 0,5 mLde cada um de TFA e diclorometano em 0°C durante 1 hora, concentrado eevaporado com tolueno para fornecer 8 mg de 82.
EM: 404,2 (MH+)
Preparação do composto 83
Esquema 52:<formula>formula see original document page 192</formula>
A 50 mg de 81 em 1,5 mL de THF seco foi adicionado 18-coroa-6 (1,5 equivalente). A mistura foi desgaseificada e, em -78°C sob argônio,bis(trimetilsilil)amida de potássio (1,5 equivalente, 306 μΙ_ de uma solução a0,5 M em tolueno) foi adicionado. Após agitação durante vinte minutos, iodo-etano (1,5 equivalente) foi adicionado. A mistura foi interrompida bruscamen-te com cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila três vezes.Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secadoscom sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até a secura. Purificaçãopor cromatografia instantânea (0-25% de acetato de etila em hexano) produ-ziu 30 mg do produto etilado.
A uma solução do produto etilado preparado como descrito aci-ma em 1,5 mL de diclorometano em O0C foi adicionado 1 mL de ácido trifluo-roacético e a mistura foi agitada sob nitrogênio durante uma hora. A misturafoi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em tolueno, evaporadoaté a secura em seguida dissolvido em éter dietílico e novamente evaporadoaté a secura produzindo 23 mg de 83.
EM: 418,2 (MH+)
Intermediário 81 foi convertido em 84, 85 e 86 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para preparar 82 exceto quebrometo de 4-cianobenzila, brometo de 3,4-difluorobenzila, e brometo dealila, respectivamente, foram utilizados no lugar de iodeto de metila.
<table>table see original document page 192</column></row><table>
Preparação dos compostos 87-91
Esquema 53:<formula>formula see original document page 193</formula>
Utilizando-se procedimentos similares à preparação dos com-postos 72 e 73, 82 foi convertido em 87 e triflato 88. Também utilizando-seprocedimentos similares à transformação da funcionalidade triflato de 73 noscompostos 74, 75, e 76, composto 88 foi convertido nos compostos 89, 90 e 91.
<table>table see original document page 193</column></row><table>
Composto 89 foi também resolvido utilizando-se condições de
HPLC quiral.
Resolução Quiral de 89<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma solução de 89 (-550 mg) em 4 mL de 1:1 de álcool iso-propílico e hexanos foi injetada em uma coluna de HPLC preparativa Chiral-pac AD (5 cm χ 50 cm) e eluída com 15% de álcool isopropílico em hexanospara obter 149 mg de 89A e 230 mg de 89B.
EM para 89A: 399,2 (MH+)
EM para 89B: 399,2 (MH+)
Preparação dos compostos 92-95
Esquema 54
<formula>formula see original document page 194</formula>
Utilizando-se procedimentos similares àqueles utilizados parapreparar os compostos 66, 82, 89, e 91 e utilizando-se materiais de partidaapropriados como mostrado no Esquema 54, os compostos 92, 93, 94, e 95foram preparados.
<table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table>
Preparação dos compostos 96-107
Esquema 55:
<formula>formula see original document page 195</formula>
Etapa 1
Composto 90 foi convertido no composto 96 utilizando-se procedimentossimilares àqueles mostrados no Esquema 25.
Etapa 2
Esquema 56:
<formula>formula see original document page 195</formula>
A uma solução do composto 96 (30 mg, 0,064 mmol), LiCl (35mg, 0,826 mmol, 6,5 equivalentes), e azida de 2,4,6-triisopropilbenzenossulfonila (45 mg, 0,15 mmol, 2,3 equivalentes) em 1 mLde DMF sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente foi adicionadoDBU (19 μί, 0,13 mmol, 2 equivalentes). A solução foi agitada durante 0,5hora em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A solução foilavada com NH4CI (saturado), secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada.O resíduo foi submetido à purificação de TLC preparativa (SiO2, 3:2 de he-xano/EtOAc) para fornecer 97 como um sólido branco (25 mg, 74%). LCMS:m/e 529,3 (MH+).
Etapa 3
Esquema 57:
<formula>formula see original document page 196</formula>
A uma solução do composto 97 (171 mg, 0,323 mmol) em 7 mLde EtOAc-H2O (10-1) sob atmosfera de argônio em temperatura ambiente foiadicionado PMe3 (650 μί, 1 M em THF, 0,65 mmol, 2 equivalentes). A solu-ção foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A solução foi con-centrada. O resíduo foi cromatografado com 3% de metanol - diclorometanopara fornecer 98 como um sólido não totalmente branco (145 mg, 89%).
Etapa 4
Composto 98 foi convertido no composto 99 utilizando-se proce-dimentos similares àqueles mostrados no Esquema 50.
Etapa 5
Esquema 58:
<formula>formula see original document page 196</formula>A mistura de composto 99 (50 mg, 0,10 mmol), 18-coroa-6 (52mg, 2 equivalentes), K2CO3 (82 mg, 6 equivalentes), e 1,5-diiodopentano (29μL 2 equivalentes) em 2 mL de MeCN foi aquecida durante 19 horas em90°C. A mistura foi filtrada. O filtrado foi dissolvido em EtOAc, lavado comNH4CI (saturado), secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado. O resíduofoi submetido à purificação de TLC preparativa (SiO2, 3:2 de hexano/EtOAc)para fornecer 97f (10 mg, 18%). Também isolado foi o composto 103 (18 mg,24%).
Etapa 6
LCMS: m/e 473.3 (MH+) LCMS: m/e 645.4 (MH+)
Compostos 100 e 103 foram convertidos nos compostos 101 e105 utilizando-se procedimentos similares àqueles mostrados no Esquema36.
Esquema 59:
<formula>formula see original document page 197</formula>
LCMS: m/e 475.3 (MH+) LCMS: m/e 599.3 (MH+)
Compostos 102 è 107 foram similarmente preparados comomostrado acima no Esquema 60.
A funcionalidade amina na posição 7a pode também ser introdu-zida em uma seqüência ligeiramente modificada como apresentado no se-guinte esquema. Intermediário 108, que foi preparado utilizando-se um pro-cedimento similar à preparação de 66, foi tratado com KHMDS seguido porazida de trisila para fornecer o derivado de azido 109. Redução da azida se-guida por clivagem do grupo Boc forneceu a amina 111 que foi convertida naamida 112. A amina pode ser similarmente convertida em vários análogostais como sulfonamidas, carbamatos, uréias etc., utilizando-se procedimen-tos da literatura padrão.
<formula>formula see original document page 198</formula>
Preparacao do Composto 109
Esquema 60:
<formula>formula see original document page 198</formula>
A 1,0 g de 108 em 10 ml_ de THF seco em 0°C foi adicionado1,3 equivalente de amida de hexametildisilila de potássio (0,5 M de soluçãoem toluenó) e a mistura agitada durante 20 minutos em seguida resfriadapara -78°C. Uma solução resfriada (-78°C) de Tris-N3 (1,5 equivalente) em2,5 ml de THF foi adicionada seguida, após dois minutos, por ácido acético(3 equivalentes). A reação foi imediatamente aquecida até a temperaturaambiente utilizando-se um banho de água quente em seguida agitada duran-te 1,5 hora. A mistura foi evaporada até a secura, dissolvida em 10 mL dediclorometano e lavada com água, NaHCOs aquoso, e salmoura, em seguidasecada com MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. Purificação por cro-matografia instantânea com 0% a 15% de acetato de etila - hexanos produ-ziu 864 mg de 109.
EM : 479,3 (MH+).
Preparação do composto 110
<formula>formula see original document page 199</formula>
A 860 mg de 109 em 22 mL de etilacetato/água (10:1) em 0°C,após desgaseificação sob argônio, foram adicionados 2 equivalentes de fos-fina de trimetila (1,0 M de solução em THF) e a mistura aquecida lentamenteaté a temperatura ambiente. Após 16 horas a mistura foi evaporada até asecura, em seguida tolueno foi adicionado ao resíduo e a mistura evaporadaaté a secura. Purificação por cromatografia instantânea com 0% a 2,5% demetanol - diclorometano produziu 575 mg de 110.
EM: 392,2 (MH+)
Preparação do composto 111
Esquema 62:
<formula>formula see original document page 199</formula>
A 565 mg de 110 em 5 mL de diclorometano em 0°C foram adi-cionados 2 mL de ácido trifluoroacético e a mistura foi agitada sob uma at-mosfera de N2. Após duas horas a mistura reacional foi vertida em NaHCO3aquoso e extraída com diclorometano três vezes. Os extratos combinadosforam secados com MgS04, filtrados e evaporados até a secura produzindo465 mg de 111.
EM: 409,2 (MH+)Preparação do composto 112
Esquema 63:
<formula>formula see original document page 200</formula>
A 20 mg de 111 em 1,5 mL de piridina em 0°C foram adiciona-dos 3 equivalentes de cloreto de acetila e a mistura foi aquecida até a tem-peratura ambiente ao mesmo tempo que agitando sob uma atmosfera de N2.
A mistura reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso e extraída cometilacetato três vezes. Os extratos combinados foram lavados com água du-as vezes e salmoura uma vez, secados com MgSO4, filtrados e evaporadosaté a secura produzindo 17 mg de 112 após purificação por cromatografiainstantânea com 0% a 2,5% de metanol - diclorometano.
EM: 451,2 (MH+)
Preparação dos compostos 113-117
Esquema 64:<formula>formula see original document page 201</formula>
A posição C3 da lactama pode ser substituída com vários gruposiniciando-se com uma propargil amina apropriadamente funcionalizada. Porexemplo, um grupo metila pode ser introduzido na posição C3 como descritoacima no Esquema 64.
Etapa 1
Esquema 65:<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma solução de 4-cloroiodobenzeno (10 g, 42 mmols), 3-butin-2-ol (6,6 mL, 84 mmols, 2 equivalentes), e IPr2NH (14,8 mL, 105 mmols, 2,5equivalentes) em 200 mL de diclorometano foi adicionado Cul (1,6 g, 8,4mmols, 0,2 equivalente) seguido por Pd(PPh3)2CI2 (1,5 g, 2,1 mmols, 5 mol%). A mistura foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente, con-centrada e diluída com éter. Os componentes insolúveis da mistura foramfiltrados e o filtrado foi lavado com 1 N de HCI e salmoura, secado sobreMgSO4, filtrado, concentrado e cromatografado com 20% de acetato de etila- hexano para fornecer 7,6 g de 4-(4-cloro-fenil)-but-3-in-2-ol.
Etapa 2
Esquema 66:
<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma solução de 4-(4-cloro-fenil)-but-3-in-2-ol (3 g, 16,6mmols), ftalimida (3,7 g, 25,2 mmols, 1,5 equivalente) e PPh3 (4,8 g, 18,3mmols, 1,1 equivalente) em 100 mL de THF resfriada para O0C com um ba-nho gelado foi adicionado gota a gota DEAD (isto é, azodicarboxilato de die-tila) (3,1 mL, 19,9 mmols, 1,2 equivalente). O banho gelado foi removido e amistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O THF foi eva-porado e o resíduo foi agitado com 200 mL de 1:1 de mistura de éter-hexanodurante 1 hora. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado e croma-tografado com 15% de acetato de etila-hexano para fornecer 4,1 g de 2-[3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-prop-2-inil]-isoindol-1,3-diona.
EM: 310,09 (MH+)
Etapa 3
Esquema 67:<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma solucao de 2-[3-4-cloro-fenil)-1-metil-prop-2-inil]-isoindol-1,3-diona (4,1 g, 13,2 mmols) em 20 mL de diclorometano foram adicionados30 mL de metanol seguidos por hidrazina (4,2 mL, 133 mmols, 10 equivalen-tes). A mistura foi agitada durante 1 hora, filtrada, concentrada e cromatogra-fada com 3% de metanol - diclorometano para fornecer 1,5 g de 3-(4-cloro-fenil)-1-metil-prop-2-inilamina.
EM: 163,21 (MH+)
Etapa 4
Esquema 68:
<formula>formula see original document page 203</formula>
A mistura de 3-(4-cloro-fenil)-1-metil-prop-2-inilamina (1,5 g, 8,4mmols), trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol, 0,1 equivalente) e catalisador Lin-dlar (150 mg) em 40 mL de 1:1 de metanol - diclorometano foi agitada duran-te 1 hora, filtrada através de uma almofada de CELITA e concentrada parafornecer 1,5 g de 3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-alilamina.
Composto 3-(4-cloro-fenil)-1-metil-alilamina foi convertido em [3-(4-cloro-fenil)-1-metil-alil]-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico utilizando-se procedimentos similares àqueles descritos no Esque-ma 5, acima. Composto [3-(4-cloro-fenil)-1-metil-alil]-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico foi convertido nos compostos 113 e 114 uti-lizando-se as condições Diels-Alder similares àquelas descritas acima noEsquema 6. Composto 115 foi preparado pela isomerização do composto113 utilizando-se procedimentos similares àqueles descritos no Esquema 6.Composto 116 foi preparado pela redução do composto 115 utilizando-seprocedimentos similares àqueles descritos no Esquema 7. Composto 117 foipreparado pela redução do composto 114 utilizando-se procedimentos simi-lares aqueles descritos no Esquema 7.
<table>table see original document page 204</column></row><table>
Preparação dos compostos 118-121
Esquema 69
<formula>formula see original document page 204</formula>
Intermediário 113 da síntese acima foi também transformado noanálogo 7a-metila 121 como descrito no seguinte esquema. Este foi tambémnovamente resolvido nos enantiômeros simples 121a e 121b.Preparação dos compostos 118 e 119
Esquema 70:<formula>formula see original document page 205</formula>
A uma solucao de 113 (500 mg, 1,23 mmol), (Boc)2O (2,8 g, 12,8mmols, 10 equivalentes), Et3N (345 μL 2,48 mmols, 2 equivalentes) em 5mL de cada um de diclorometano e acetonitrila foi adicionado DMAP (300mg, 2,46 mmols, 2 equivalentes) e a mistura foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A solução foi diluída com éter, lavada com 1 N deHCI, NaHCO3 aquoso, e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, evaporadae cromatografada com 0% a 20% de acetato de etila - hexanos para forne-cer 220 mg de 118 e 330 mg de 119.
EM para 118: 450,2 (M+-tBu)
EM para 119: 450,2 (M+-tBu)
Composto 118 foi convertido no composto 120 utilizando-se umprocedimento similar à conversão de 66 em 81. Conversão de 120 em 121foi obtida utilizando-se um procedimento similar à conversão de 81 em 82.Além disso, 121 foi resolvido utilizando-se condições de HPLC quiral comodescrito abaixo para obter os enantiômeros simples 121 a e 121 b.
Esquema 71:
<formula>formula see original document page 205</formula>
Cerca de 40 mg de 121 foram dissolvidos em isopropanol e inje-tados em uma coluna CHIRALPAK AD de 5 χ 50 cm e eluídos com 10% deisopropanol em hexano em 100 mL/min, utilizando-se um detector UV de220 nm. 15 mg de cada um de 121a (enantiômero 1) e 121b (enantiômero 2)foram obtidos. Tempos de retenção foram 19,8 minutos e 25,4 minutos, res-pectivamenteEM para 120: 510,3 (MH+)
EM para 121: 422,2 (MH+)
EM para 121a: 422,2 (MH+)
EM para 121b: 422,2 (MH+)
Esquema 72:
<formula>formula see original document page 206</formula> Na preparação acima de 121, materiais de partida racêmicosforam empregados e os enantiômeros individuais foram resolvidos utilizan-do-se condições de HPLC quiral. Alternativamente, estes análogos C3-substituídos quirais foram sintetizados como um enantiômero simples inici-ando-se com 3-butin-2(S)-ol como mostrado nos Esquemas 64 e 69.
Esquema 72a
<formula>formula see original document page 206</formula>
Por exemplo, 3-(4-cloro-fenil)-1-metil-alilamina (preparado, porexemplo, pelo método do Esquema 7) foi reagido com ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico utilizando-se o método de, por exemplo, Esquema29, para fornecer éster terc-butílico de ácido [3-(4-cloro-fenil)-1-metil-propil]-[5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoil]-carbâmico. Éster terc-butílico de ácido[3-(4-cloro-fenil)-1-metil-propil]-[5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoil]-carbâmico foi em seguida ciclizado (por exemplo, utilizando-se o método deEsquema 47) para fornecer 4-(4-Cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3,7a-dimetil-octaidro-isoindol-1-ona.
Preparação dos compostos 122-131
Esquema 73:<formula>formula see original document page 203</formula>
Outro exemplo de síntese quiral dos compostos da presente in-venção é apresentado acima no Esquema 73 para a Preparação de 130 e131 em uma forma oticamente ativa começando com 3-butin-2(S)-ol otica-mente ativo.
Preparação do composto 122
Amida 122 foi preparada utilizando-se um procedimento similaràquele utilizado para preparar a amida da qual 113 foi preparado, exceto que3-butin-2(S)-ol oticamente ativo foi utilizado no lugar de 3-butin-2-ol racêmico.
Preparação do composto 123
Esquema 74:
<formula>formula see original document page 208</formula>
A uma suspensão de 122 (10 g, 24,8 mmols), (Boc)2O (10,9 g, 2equivalentes) em 100 mL de diclorometano em temperatura ambiente foiadicionado Et3N (3,5 mL, 1 equivalente) seguido por DMAP (3,1 g, 1 equiva-lente) e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente. Após duas horasmais 2 equivalentes de (Boc)2O foram adicionados e a mistura foi agitadadurante a noite. A solução foi concentrada para metade de seu volume, dilu-ída com acetato de etila, lavada com 1 N de HCI, NaHCOs aquoso e salmou-ra, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um produtobruto. O produto bruto foi suspenso em mistura de MeOH-CH2CI2 e diluídocom éter dietílico. O sólido foi filtrado e enxagüado com éter dietílico. O fil-trado foi concentrado e cromatografado com 0% a 10% de acetato de etila -hexanos para fornecer 9,5 g de 123.
EM: 502,3 (MH+)
Preparação dos compostos 124 e 125
Esquema 74
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma solução de 123 (9,5 g) em 100 mL de tolueno foi aquecidaem um tubo selado em 130°C durante 2 horas. A solução foi concentrada ecromatografada com 0% a 20% de acetato de etila - hexanos para fornecer4,3 g de 124 e 3,1 g de 125.
EM para 124: 502,3 (MH+)
EM para 125: 502,3 (MH+)
Preparação do composto 126
Esquema 75
<formula>formula see original document page 209</formula>
Uma suspensão de 124 (4,3 g) e hidrato de oxido de platina (215mg, 5 peso%) em 100 mL de acetato de etila foi agitada sob um balão dehidrogênio durante 30 min, filtrada através de uma almofada de CELITA econcentrada para fornecer 4,15 g de 126.
EM: 504,3 (MH+)
Preparação do composto 127
Esquema 76:
<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução de 126 (600 mg, 1,19 mmol) em 7 mLde THF em-78°C, desgaseificada sob vácuo, foi adicionada uma solução de THF de 0,5M a 1 M de LHMDS (isto é, hexametildisilazida de lítio) (3,6 mL, 1,8 mmol,1,5 equivalente) e agitada durante 20 min. A esta solução foi adicionado io-deto de metila (0,37 mL, 5,94 mmols, 1,5 equivalente), agitada durante 10min, interrompida bruscamente com NH4CI aquoso e THF foi evaporado. Amistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada la-vada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromato-grafada com 0% a 15% de acetato de etila em hexanos para fornecer 470mg de 127.
EM: 518,3 (MH+)
Preparação do composto 128
Esquema 77:
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de 127 (460 mg, 0,89 mmol) em 5 mL de diclo-rometano em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de dicloro-metano de 1 M de BBr3 (4,5 mmols, 5 equivalentes) e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi diluída com água,agitada durante poucos minutos, a camada orgânica separada e a camadaaquosa extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica combi-nada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentradapara fornecer 380 mg 128.
EM: 404,2 (MH+)
Preparação do composto 129
Esquema 78:
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de 128 (330 mg, 0,82 mmol) em 5 mL de cadaum de diclorometano e acetonitrila foi adicionada trietil amina (0,23 mL, 1,65mmol, 2 equivalentes) seguida por sulfonimida de N-feniltrifluorometano (440mg, 1,23 mmol, 1,5 equivalente). A mistura foi agitada durante 1,5 hora, dilu-ida com acetato de etila lavada duas vezes com NaHCOs aquoso, salmoura,secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada com 0% a 3%de metanol-diclorometano para fornecer 370 mg de 129.
EM: 536,3 (MH+)
Preparação do composto 130
Esquema 79:
<formula>formula see original document page 211</formula>
A mistura de 129 (150 mg, 0,28 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0,014mmol, 5 mol%), dppf (isto é, complexo difeniifosfina-ferroceno) (19,5 mg,0,035 mmol, 12,5 mol%), Zn(OAc)2 (14 mg, 0,088 mmol, 0,3 equivalente), póde Zn (5,5 mg, 0,084 mmol, 0,3 equivalente), Zn(CN)2 (23 mg, 0,20 mmol,0,7 equivalente) em 2 mL de DMF em um tubo selado foi borbulhada comargônio e aquecida em um banho de óleo em 100°C durante 1 hora. A solu-ção foi diluída com acetato de etila, lavada com sulfato de amônio ferroso,salmoura, secada sobre MgS04, filtrada, concentrada e cromatografada com0% a 3% de metanol-diclorometano para fornecer 120 mg de 130.
EM: 413,2 (MH+)
Preparação do composto 131
Esquema 80:
<formula>formula see original document page 211</formula>
A mistura de 128 (40 mg, 0,10 mmol), K2CO3 (69 mg, 0,50 mmol,equivalentes) e iodometano (0,04 mL, 0,50 mmol, 5 equivalentes) em 2 mLde acetona foi aquecida durante a noite em um tubo selado em 50°C. A mis-tura foi diluída com água, extraída três vezes com acetato de etila, camadaorgânica combinada lavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada eevaporada para fornecer 47 mg de 131.EM: 432,2 (MH+)
Esquema Geral C
<formula>formula see original document page 212</formula>
Preparação dos compostos 132 e 133
Etapa 1
Preparação de 3-(2,4-Diclorofenil)-2-metilpropenal
<formula>formula see original document page 212</formula>
2,4-diclorobenzaldeído (26,26 g, 0,15 mol) foi dissolvido em tolu-eno (200 mL), e em seguida KOH (8,4 g, 1 equivalente) em água (183 ml_)foi adicionado seguido por BnEt3NCI. A mistura foi resfriada para O0C e n-propanal (26,15 g, 0,45 mol, 3 equivalentes) em tolueno (50 mL) foi adicio-nado gota a gota. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambientee agitada durante a noite. A camada orgânica foi separada e lavada sucessi-vamente com água, salmoura, secada (MgSO4), e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel(0-1-2-3% de EtOAc em hexanos) para fornecer 17,56 g de 3-(2,4-diclorofenil)-2-metilpropenal.
Etapa 2
Preparação de éster etílico de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóicoHidreto de sódio (4,88 g de uma dispersão a 60% em óleo mine-ral, 1,5 eq, 0,122 mol) foi suspenso em THF (442 mL). A esta suspensão foiadicionada uma solução de éster etílico de ácido dietoxifosforilacético (27,5g, 0,122 mol, 1,5 equivalente) em THF (10 mL), gota a gota. Após 10 minu-tos uma solução de 3-(2,4-diclorofenil)-2-metilpropenal (17,56 g, 0,082 mol)em THF (50 mL) foi adicionada, gota a gota. Após agitação durante 4 horas,a mistura foi adicionada a NH4CI (saturado) e extraída com EtOAc. Os extra-tos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), concentrados sob pres-são reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografiade sílica-gel (0-2,5-5% de EtOAc em hexanos) para fornecer 20,9 g de ésteretílico de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico.
Etapa 3
Preparação de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico
<formula>formula see original document page 213</formula>
Éster etílico de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico (2,37 g, 0,083 mol) foi suspenso em EtOH (50 mL). 2 N de NaOH(13 mL, 3 equivalentes) foram adicionados e a mistura foi aquecida em 50°Cdurante 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e acidifi-cada para pH 1. O sólido resultante foi coletado para fornecer 2 g de ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico.
Etapa 4
[3-(4-Clorofenil)alil]amida de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico
<formula>formula see original document page 213</formula>
Ácido 5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico (1 g, 0,0039mol) foi suspenso em CH2CI2 (10 mL). Cloreto de oxalila (0,5 mL, 1,5 equiva-lente) foi adicionado, seguido por 1 gota de DMF. Após 2 horas os voláteisforam removidos, o resíduo apreendido em THF (10 mL), e a mistura resfria-da para 0°C. A mistura de 3-(4-clorofenil)alilamina (0,7 g, 1,1 eq, 0,0042 mol,preparado como mostrado no Esquema 4) e Et3N (0,82 mL, 0,0042 mol, 1,5equivalente) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota. Após 1 hora, análisede TLC mostrou conversão completa dos materiais de partida e a mistura foiem seguida diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NH4CI(saturado), secada (MgSO4), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-10-20-30-40% deEtOAc em hexanos) para fornecer 1,25 g de [3-(4-clorofenil)alil]amida de á-cido 5-(2,4-Diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico.
Etapa 5
Preparação de éster terc-butílico de ácido [3-(4-Clorofenil)alil]-[5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienoil]carbâmico
<formula>formula see original document page 214</formula>
[3-(4-Clorofenil)alil]amida de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienóico (1,25 g, 0,0032 mol) foi dissolvido em CH2CI2 (20mL). A esta mistura foram adicionados, Et3N (0,443 mL, 1 equivalente),Boc2O (1,39 g, 2 equivalentes), e DMAP (0,39 g, 1 equivalente). Após agita-ção durante 16 horas, a mistura foi diluída com CH2CI2, lavada com NH4CI(saturado), e secada (MgSO4). Cromatografia de sílica-gel (5 % de EtOAcem hexanos) forneceu 1,43 g de éster terc-butílico de ácido [3-(4-Clorofenil)alil]-[5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienoil]carbâmico.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 214</formula>Éster terc-butílico de ácido [3-(4-Clorofenil)alil]-[5-(2,4-diclorofenil)-4-metilpenta-2,4-dienoil]carbâmico (1,25 g, 0,00247 mol) foi dis-solvido em tolueno (60 mL) e aquecido em 150°C durante 2,5 horas. A mis-tura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel (5-15-20-40% de EtOAc em hexanos) para fornecer, em ordem de eluição, 0,46g de 132 LCMS: 452 (MH+-But), e 0,46 g de 133 LCMS: 452 (MH+-But).
Esquema Geral D
<formula>formula see original document page 215</formula>
Preparação do composto 134
Composto 132 (120 mg, 0,000236 mol) foi dissolvido em CH2CI2(2 mL) e resfriado para O0C. TFA (isto é, ácido trifluoroacético (2 mL)) foi adi-cionado e a mistura foi agitada durante 30 min. Remoção dos voláteis forne-ceu 105 mg do composto 134. LCMS: 406,2, 408,2 (MH+)
Preparação do composto 135
<formula>formula see original document page 215</formula>
Iniciando do composto 133, composto 135 foi produzido utilizan-do-se um procedimento similar ao procedimento utilizado para preparar 134.LCMS: 406,2, 408,2 (MH+)
Preparação do composto 136
<formula>formula see original document page 216</formula>
Composto 134 (100 mg, 0,000246 mol) foi suspenso emMeCN/CH2CI2 (2mU2mL), DBU (0,111 mL, 3 equivalentes) foi adicionado e amistura agitada durante 4 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavadacom NH4CI (saturado), a camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentra-da sob pressão reduzida para fornecer 40 mg de 136. LCMS: 406,2, 408,2 (MH+)
Preparação do composto 137.
<formula>formula see original document page 216</formula>
Composto 136 (30 mg, 0,000074 mol) foi dissolvido em EtOAc.PtO2 (3 mg) foi adicionado e a mistura agitada sob 1 atm de H2 durante 4horas. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada deCELITA e o filtrado foi concentrado para fornecer 29 mg do composto 137.LCMS: 408,2, 410,2 (MH+)
Preparação do composto 138
<formula>formula see original document page 216</formula>
Composto 132 (100 mg, 0,000197 mol) foi dissolvido em DMF (1mL), Mel (0,246 mL, 20 equivalentes). NaH (11,8 mg de uma dispersão a60% em óleo mineral, 1,5 equivalente) foi em seguida adicionado. Após agi-tação durante 2 horas, a reação foi interrompida bruscamente com NH4CI(saturado), extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foramsecados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultan-te foi purificado utilizando-se cromatografia de sílica-gel para fornecer 80 mgdo composto 138. LCMS: 466,3 (MH+-But).
Preparação do composto 139
<formula>formula see original document page 217</formula>
Composto 138 (80 mg, 0,000154 mol) foi dissolvido em CH2CI2(5 mL) e resfriado para 0°C. TFA (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agita-da durante 30 min. Remoção dos voláteis seguida por cromatografia de síli-ca-gel (0-30-50-70% de EtOAc em hexanos) forneceu 35 mg do composto139. LCMS: 420,2 (MH+)
Preparação dos compostos 140 e 141
<formula>formula see original document page 217</formula>
Utilizando-se os procedimentos similares àqueles empregadospara a síntese dos compostos 132 e 133, os compostos 140 (LCMS: 416,2(MH+-But)) e 141 (LCMS: 416,2 (MH+-But)) foram sintetizados.
Preparação do composto 142
<formula>formula see original document page 217</formula>
Composto 142 foi preparado do composto 140 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 134.Composto 142 LCMS: 372,2 (MH+).
Preparação do composto 143<formula>formula see original document page 218</formula>
Composto 143 foi preparado do composto 141 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 134.
Composto 143 LCMS: 372,2 (MH+).procedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 136.
Composto 144 LCMS: 372,2 (MH+).
Composto 145 foi preparado do composto 144 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 137.
Composto 145, LCMS: 374,2 (MH+).
Composto 146 foi preparado do composto 140 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 138.
Composto 146 LCMS: 430,2 (MH+-But).
Preparação do composto 147<formula>formula see original document page 219</formula>
Composto 147 foi preparado do composto 146 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 139.Composto 147 LCMS: 386,2 (MH+).
Esquema Geral E
<formula>formula see original document page 219</formula>
Preparação dos compostos 148 e 149
Etapa 1
Preparação de éster etílico de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienóico.
<formula>formula see original document page 219</formula>
3-Metil-4-fosfonocrotonato de trietila (34,24 g, 0,129 mol, 1,3 e-quivalente) foi dissolvido em THF/DMPU (100 mL/200 mL) e a mistura foiresfriada para -78°C. BuLi (51,8 mL de uma solução a 2,5 M em hexanos,1,3 equivalente) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 20min e em seguida uma solução de 2,4-diclorobenzaldeído (17,6 g, 0,1 mol)em THF/DMPU (20 mL/40 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resul-tante foi agitada durante 1 hora e em seguida deixada aquecer até a tempe-ratura ambiente. NH4CI (saturado) foi adicionado e a mistura extraída comEtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com, água, salmoura, e seca-das (MgSO4). Remoção do solvente sob pressão reduzida seguida por cro-matografia de sílica-gel (0-1-2-3% de EtOAc em hexanos) forneceu 23,3 gde éster etílico de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienóico.
Etapa 2
Preparação de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienóico
<formula>formula see original document page 220</formula>
Éster etílico de ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienóico (5 g, 0,0184 mol) foi dissolvido em THF (125 mL). Água (50 mL),MeOH (50 mL), e NaOH (18,44 mL de uma solução a 2 M em água, 2 equi-valentes) foram em seguida adicionados. Após 6 horas, análise de TLC mos-trou conversão completa dos materiais de partida e a mistura foi acidificadapara pH 1 por adição de 6 N de HCI. O sólido resultante foi coletado parafornecer 4,24 g de ácido 5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienóico,
Etapa 3
Preparação de éster terc-butílico de ácido [3-(4-Clorofenil)alil]-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienoil]carbâmico
<formula>formula see original document page 220</formula>
Ácido 5-(2,4-Diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienóico (4,24 g,0,0165 mol) foi suspenso em CH2CI2 (40 mL), cloreto de oxalila (2,12 mL, 1,5equivalente) foi adicionado seguido por 1 gota de DMF. Após 2 horas os vo-láteis foram removidos, o resíduo apreendido em THF (34 mL), e a misturaresfriada para 0°C. A mistura de 3-(4-clorofenil)alilamina (3,2 g, 1,1 eq, Es-quema 4) e Et3N (3,6 mL, 1,5 equivalente) em THF (20 mL) foi adicionadagota a gota. Após 1 hora, análise de TLC mostrou conversão completa dosmateriais de partida e a mistura foi em seguida diluída com EtOAc. A cama-da orgânica foi lavada com NH4CI (saturado), secada (MgSO4), e concentra-da sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi apreendido em CH2CI2(100 mL). A esta mistura foram adicionados Et3N (2,3 mL, 1 equivalente),Boc2O (7,17 g, 2eq), e DMAP (2 g, 1 equivalente). Após agitação durante 16horas, a mistura foi diluída com CH2CI2, lavada com NH4CI (saturado), e se-cada (MgSO4). Cromatografia de sílica-gel (0-2-4 % de EtOAc em hexanos)forneceu 5,8 g de éster terc-butílico de ácido [3-(4-clorofenil)alil]-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienoil]carbâmico.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 221</formula>
Ester terc-butílico de ácido [3-(4-Clorofenil)alil]-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metilpenta-2,4-dienoil]carbâmico (5,8 g, 0,011 mol) foi dissol-vido em tolueno (350 mL) e aquecido em 1100C durante 3 horas. A misturafoi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de sílica-gel (0-2,5-5-10-40% de EtOAc em hexanos) para fornecer, em ordem de eluição, 2,4 gdo composto 148 LCMS: 452 (MH+-But), e 2,2 g do composto 149 LCMS:452 (MH+-But).
Esquema Geral F<formula>formula see original document page 222</formula>
Preparao do Composto 150
<formula>formula see original document page 222</formula>
Composto 150 foi preparacao do composto 148 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 134.
Composto 150, LCMS: 406,2, 408,2 (MH+).
Preparação do composto 151
<formula>formula see original document page 222</formula>
Composto 151 foi preparado do composto 149 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 134.
Composto 151, LCMS: 406,2, 408,2 (MH+).
Preparação do composto 152<formula>formula see original document page 223</formula>
Composto 152 foi preparado do composto 150 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 136.Composto 152, LCMS: 406,2, 408,2 (MH+).
Preparação dos compostos 153 e 154
<formula>formula see original document page 223</formula>
Compostos 153 e 154 foram preparados pela hidrogenioacao docomposto 152 utilizando-se um procedimento similar àquele empregado paraa síntese do composto 137.
Composto 153, LCMS: 408,2, 410,2 (MH+).
Composto 154, LCMS: 408,2, 410,2 (MH+).
Preparacao do composto 155
<formula>formula see original document page 223</formula>
Composto 155 foi preparado do composto 148 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 138.Composto 155, LCMS: 466,3 (MH+-But).
Preparacao do composto 156
<formula>formula see original document page 223</formula>
Composto 156 foi preparado do compoisto 155 utilizando-se umprocedimento similar àquele empregado para a síntese do composto 139.Composto 156, LCMS: 420,2 (MH+).
Preparação de 5,6-Di(hetero)aril-isoindol-1-onas
Esquema Geral G:
<formula>formula see original document page 224</formula>
5,6-Di(hetero)aril-isoindol-1-onas substituídos podem ser prepa-rados por procedimentos mostrados no Esquema Geral G, acima. Uma arilou heteroaril alquina ρ pode ser acoplada pela reação Sonogashira a umiodeto ou brometo de arila ou heteroarila q para fornecer a alquina r. Adiçãocatalisada por paládio de hidreto de tributilestanho seguida por tratamentocom iodo fornece o iodeto de vinila t. Reação de acoplamento Heck com a-crilato de metila seguida por hidrólise fornece o ácido dienóico u que foi con-vertido na alilamida ν através do cloreto de ácido ou por EDCI (isto é, aco-plamento de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida). Reação Diels-Alderintramolecular forneceu o produto w que pode ser convertido no produto χpor hidrogênioação ou produto y por alquilação.
Preparação dos compostos 157 e 158
Etapa 1
Esquema 81:<formula>formula see original document page 225</formula>
A mistura de 1-cloro-4-etinil-benzeno (2,71 g, 0,020 mol), 2,4-dicloro-1 -iodo-benzeno (3,23 mL, 0,024 mol), PdCI2(PPh3)2 (0,10 g, 1,4mmol), Cul (1,44 g, 7,6 mmols), e diisopropilamina (7 mL) em DCM (isto é,diclorometano) (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h.A mistura foi filtrada através de CELITA. O filtrado foi concentrado em vácuo.O resíduo foi cromatografado (SiO2, hexano) para fornecer 2,4-dicloro-1-(4-cloro-feniletinil)-benzeno como um sólido branco (3,23 g, 87%).
Etapa 2
Esquema 82:
<formula>formula see original document page 225</formula>
Hidreto de tributilestanho (2,7 mL, 10 mmols) foi adicionado àmistura de 2,4-dicloro-1-(4-cloro-feniletinil)-benzeno (2,01 g, 7,13 mmols) ePdCI2(PPh3)2 (0,45 g, 0,64 mmol) em THF (70 mL) em temperatura ambientee agitada durante 1 h. Cristais de iodo (2,7 g, 11 mmols) foram adicionados àmistura em temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura foi emseguida agitada com solução aquosa de tiossulfato de sódio e solução a-quosa de KF. A mistura foi filtrada através de CELITA. A camada orgânicado filtrado foi separada e concentrada em vácuo. O resíduo foi cromatogra-fado (SiO2, hexano) para fornecer 2,4-dicloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-iodo-vinil]-benzeno como um sólido amarelo-claro (2,43 g, 83%).Etapa 3
Esquema 83 :
<formula>formula see original document page 226</formula>
A uma solucao de 2,4-dicloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-iodo vinil]-benzeno (270 mg, 0,66 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado acrilato de me-tila (0,30 mL, 3,3 mmol), Et3N (0,30 mL, 2,2 mmols), e Pd(PPh3)2CI2 (46 mg,0,07 mmol). A mistura foi agitada em 100°C durante 16 h. A mistura foi filtra-da através de CELITA. O filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura foidiluída com EtOAc e lavada com NH4CI (saturado). A camada orgânica foisecada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Cromatografia instantânea doresíduo sobre uma coluna de sílica-gel com EtOAc-hexano (5-95) comoeluente forneceu o éster metílico (98 mg, 40%) como um óleo claro.
A uma solução do éster metílico (98 mg, 0,27 mmol) em THF-MeOH (3 mL, 1-1) foi adicionado NaOH (1,5 mL, 10%). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com água e osprodutos orgânicos foram evaporados. A mistura aquosa foi diluída com á-gua, acidificada com 10% de HCI, e extraída com CH2CI2. A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura, secada (MgS04), e concentrada em vácuo parafornecer ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (82mg, 87%) como um sólido não totalmente branco.
Etapa 4
Esquema 84:
<formula>formula see original document page 226</formula>
O acido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienoicofoi convertido em alilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico de uma maneira similar ao procedimento utilizado parapreparar amida g no Esquema Geral A.Etapa 5
Esquema 85:
<formula>formula see original document page 227</formula>
A alilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (55 mg) e diidroquinona (4 mg) foram dissolvidas em o-xileno eaquecidas em um tubo de pressão fechado em 220°C sob nitrogênio durante16 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi diluídacom EtOAc e hexanos, lavada com 10% de NaOH e salmoura, secada (Mg-SO4), e concentrada. O resíduo foi cromatografado (SiO2, 9:1-2:1 deCH2CI2/EtOAc) para fornecer 157 como um sólido branco (12 mg, 22%),10 LCMS: m/e 392 (MH+), e 158 como um sólido branco (2 mg, 4 %), LCMS:m/e 392 (MH+).
Preparação dos compostos 159 e 160
Etapa 1
Esquema 86:
<formula>formula see original document page 227</formula>
O ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóicofoi também convertido em dialilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico de uma maneira similar ao procedimento utilizadopara preparar amida g no Esquema Geral A.
Etapa 2:
Esquema 87:<formula>formula see original document page 228</formula>
A dialilamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (39 mg) e diidroquinona (2 mg) foram dissolvidas em tolueno eaquecidas em um tubo de pressão fechado em 175°C sob nitrogênio durante16 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi diluídacom EtOAc e hexanos, lavada com 10% de NaOH e salmoura, secada (Mg-SO4), e concentrada. O resíduo foi cromatografado (SiO2, 4:1-3:2 de hexa-no/EtOAc) para fornecer 159 como um sólido não totalmente branco (15 mg,38%), LCMS: m/e 432 (MH+), e 160 como um sólido não totalmente branco(12 mg, 30%), LCMS: m/e 432 (MH+).
Preparação do composto 161
Esquema 88:
<formula>formula see original document page 228</formula>
Composto 159 (12 mg) e 1 gota de DBU (isto e, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno) foram dissolvidos em CH2CI2 (2 mL) e agita-dos em temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi concentrada. O re-síduo foi cromatografado (SiO2, 4:1-3:2 de hexano/EtOAc) para fornecer 161como uma resina não totalmente branca (7 mg, 58%), LCMS: m/e 432(MH+).
Preparação do composto 162
Esquema 89:<formula>formula see original document page 229</formula>
Composto 157 foi convertido em 162 de uma maneira similaràquele utilizado para preparar os compostos 5 e 6 no Esquema 7. LCMS:m/e 394 (MH+).
Preparação do composto 163
Esquema 90:
<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma solução de 157 (31 mg, 0,079 mmol) e p-cianobenzilbrometo (46 mg, 0,24 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado NaH(31 mg, 0,79 mmol, 60% em óleo mineral) em temperatura ambiente e a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concen-trada em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NH4CI (satu-rado). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo.Cromatografia do resíduo sobre uma placa de sílica-gel preparativa com E-tOAc-hexano (40-60) como eluente forneceu 163 (10 mg, 25%) como umsólido branco. LCMS: m/e 507 (MH+).
Preparação Alternativa de 5,6-Difenil-isoindol-1-onas
Esquema Geral H:<formula>formula see original document page 230</formula>
Um método alternativo para preparação de 5,6-difenil-isoindol-1-onas substituídos é mostrado no Esquema Geral H, acima. O éster substitu-ído por bis arila ou heteroarila ζ pode ser preparado por um procedimentosimilar ao procedimento publicado em Acta Chem Scand, 1993, 47, 1112(aqui incorporado por referência em sua totalidade) e convertido no ácidodienóico ab por procedimentos bem-conhecidos como mostrado no Esque-ma Geral Η. O ácido dienóico ab foi em seguida convertido nos compostos-alvo utilizando-se procedimentos similares àqueles utilizados no EsquemaGeral G.
Preparação dos compostos 164-170
Esquema 91:<formula>formula see original document page 231</formula>
Éster metílico de ácido 2-(4-Cloro-fenil)-3-(2,4-dicloro-fenil)-acrílico foi preparado por um procedimento relatado (Acta Chem Scand,1993, 47, 1112; aqui incorporado por referência em sua totalidade) e conver-tido no ácido dienóico, ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico por procedimentos bem-conhecidos como mostrado no Esquema92. Compostos 164 e 166 foram preparados de ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico utilizando-se procedimentos similares àque-les utilizados para preparar os compostos 157,158, e 162.
Esquema Geral I:
<formula>formula see original document page 231</formula>
A amida ai foi também alquilada para fornecer aj que foi conver-tido nos compostos 168-171 como mostrado no Esquema Geral I.
<table>table see original document page 232</column></row><table>
Preparação de Amidas Carboxílicas de 3,4-Di(hetero)aril-cicloex-3-eno ou5,6-Di(hetero)aril-isoindol-1,3-dionas
Esquema Geral J:<formula>formula see original document page 233</formula>
Amidas carboxílicas de 3,4-di(hetero)aril-cicloex-3-eno ouDi(hetero)aril-isoindol-1,3-dionas podem ser preparadas por vários métodos,por exemplo pela reação Diels-Alder intermolecular de um dieno substituídopor diarila, diheteroarila, ou aril-heteroarila com um pirrol-2,5-diona ou umderivado de acrilamida, por exemplo como mostrado no Esquema Geral J,acima.
Preparação dos compostos 172-175
Esquema 92:
<formula>formula see original document page 233</formula>Compostos 172-175 foram preparados por conversão da 1-(4-cloro-fenil)-propan-2-ona de cetona comercialmente disponível na 3-(4-cloro-fenil)-but-3-en-2-ona com sal de Eschenmoser. 3-(4-Cloro-fenil)-but-3-en-2-ona foi em seguida convertida em 2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil éster deácido trifluoro-metanossulfônico com anidrido tríflico e uma base de piridinaimpedida. Acoplamento Suzuki forneceu 2,4-dicloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil]-benzeno. Reação Diels-Alder de 2,4-dicloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil]-benzeno com os diferentes dienófilos mostrados acima noEsquema 93 forneceu os compostos 172-175.
Etapa 1:
1-(4-Cloro-fenil)-propan-2-ona (8,6 g, 51 mmols) e sal de Es-chenmoser (12,3 g, 66,3 mmols) foram dissolvidos em ácido acético glacial eaquecidos em um tubo de pressão fechado em 125 0C sob nitrogênio duran-te 1 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi concen-trada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa deNaHCO3 saturado, secado (MgSO4), concentrado, e cromatografado (SiO2,39:1-19:1 de hexano/EtOAc) para fornecer 3-(4-cloro-fenil)-but-3-en-2-onacomo óleo amarelo (3,92 g, 43%).
Etapa 2:
Anidrido tríflico (0,23 ml_, 1,4 mmol) foi adicionado à mistura de3-(4-cloro-fenil)-but-3-en-2-ona (189 mg, 1,04 mmol) e 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina (0,32 g, 1,6 mmol) em CH2CI2 (10 ml_) e refluxado durante 16 h.
Após resfriamento até a temperatura ambiente, a solução foi lavada comsolução de HCI a 10% e solução aquosa de NH4CI saturado, secada (Mg-SO4), concentrada, e cromatografada (SiO2, hexanos) para fornecer 2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil éster de ácido trifluoro-metanossulfônico como umóleo claro (136 mg, 41%).
Etapa 3
Esquema 93:<formula>formula see original document page 235</formula>
2-(4-Cloro-fenil)-1-metileno-alia éster de ácido trifluoro-metanossulfônico foi convertido em 2,4-dicloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil]-benzeno pelo procedimento Suzuki mostrado acima.
Etapa 4
Esquema 94:
<formula>formula see original document page 235</formula>
2,4-Dicloro-1 -[2-(4-cloro-fenil)-1 -metileno-alil]-benzeno foi con-vertido nos respectivos produtos mostrados no Esquema 95 acima pelomesmo procedimento Diels-Alder como é mostrado no Esquema 88.
Preparação do composto 176
<formula>formula see original document page 235</formula>5,6-Difenil-isoindol-1-diona substituída 176 foi preparada utili-zando-se procedimentos similares àqueles utilizados para preparar o com-posto 172 exceto que 4-cloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil]-benzeno dedieno foi utilizado no lugar de 2,4-dicloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil]-benzeno.
Preparação do composto 177
<formula>formula see original document page 236</formula>
Composto 171 foi preparado utilizando-se procedimentos simila-res àqueles utilizados para preparar o composto 172 exceto que 4-cloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil]-benzeno foi utilizado no lugar de 2,4-dicloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil]-benzeno. (4-Cloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil]-benzeno foi preparado utilizando-se procedimentos similaresàqueles utilizados para preparar 2,4-dicloro-1-[2-(4-cloro-fenil)-1-metileno-alil]-benzeno, como mostrado no Esquema 93, acima.)
Preparação dos compostos 178-185
EsquemaGeraIK:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Amidas carboxílicas de di(hetero)aril-cicloex-3-eno podem serpreparadas pela reação Diels-Alder intermolecular de um dieno substituídopor diaria-, diheteroarila, ou aril-heteroarila com uma amida insaturada, oualternativamente pela reação Diels-Alder intermolecular de um dieno substi-tuído por diaria-, diheteroarila, ou aril-heteroarila com um éster insaturadoque é subseqüentemente convertido em uma amida, por exemplo comomostrado no Esquema Geral K, acima. Compostos preparados pelos métodos mostrados no Esquema Geral K sao mostrados na seguinte Tabela :
<table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table>
Preparação de Di(hetero)aril-isobenzofuran-1-onasEsquema Geral L:<formula>formula see original document page 239</formula>
Di(hetero)aril-isobenzofuran-1-onas podem ser preparados poruma variedade de métodos. Por exemplo, um ácido ou álcool insaturadosubstituído por arila ou heteroarila pode ser condensado com um cloreto deácido ou dieno de ácido substituído por arila ou heteroarila c para fornecerum éster trieno ay pelo método mostrado acima no Esquema Geral L. O és-ter trieno ay pode ser ciclizado por meio de uma reação Diels-Alder intramo-lecular para formar uma di(hetero)aril-tetraidro-isobenzofuran-1-ona az, quepode ser também modificada (por exemplo, por redução, etc.) para formar adi(hetero)aril-isobenzofuran-1-ona saturada ba.
Preparação dos compostos 186-191
Etapa 1
Esquema 95:
<formula>formula see original document page 239</formula>
A mistura de but-3-in-2-ol (7,0 g, 0,10 mol), 2,5-dibromopiridina(15,89 g, 0,067 mol), PdCI2(PPh3)2 (2,35 g, 3,4 mmols), Cul (2,55 g, 0,013mol), e diisopropilamina (300 mL) foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1 h. A mistura foi filtrada através de CELITA. O filtrado foi concentradoem vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com solução aquosade NH4CI saturado, secado (MgSO4), e concentrado. O resíduo foi cromato-grafado (SiO2, 7:3 de hexano/EtOAc) para fornecer o produto de álcool dealquina 4-(5-bromo-piridin-2-il)-but-3-in-2-ol como um sólido castanho (13,24g, 87%).
Esquema 96:
<formula>formula see original document page 240</formula>
4-(4-Cloro-fenil)-but-3-in-2-ol foi preparado como mostrado noEsquema 95.
Etapa 2
Esquema 97:
<formula>formula see original document page 240</formula>
O 4-(5-bromo-piridin-2-il)-but-3-in-2-ol preparado na Etapa 1(2,26 g, 0,010 mol) foi dissolvido em EtOAc (50 mL). Catalisador de Lindlar(1,13 g) foi adicionado e a mistura foi agitada em um agitador Parr sob 3,87kg/cm2 de hidrogênio durante 16 h. A mistura foi filtrada e concentrada. Oresíduo foi cromatografado (SiO2, 9/1 a 4/1 de hexano/EtOAc) para fornecer4-(5-bromo-piridin-2-il)-but-3-en-2-ol como um óleo claro (1,12 g, 49%).
Esquema 98:
<formula>formula see original document page 240</formula>
3-(4-Cloro-fenil)-1 -metil-alil éster de ácido 5-(2,4-Dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico foi preparado como mostrado no Esquema 97 utilizando-se 1 atmosfera de hidrogênio e 10-20% por peso de catalisador de Lindlar.
Etapa 3Esquema 99:
<formula>formula see original document page 241</formula>
O 4-(5-bromo-piridin-2-il)-but-3-en-2-ol preparado na Etapa 2 foiconvertido no 3-(5-bromo-piridin-2-il)-1-metil-alil éster de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico de uma maneira similar ao procedimento utilizadopara preparar [3-(4-cloro-fenil)-alil]-amida de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico no Esquema 5 acima.
Esquema 100:
<formula>formula see original document page 241</formula>
3-(4-Cloro-fenil)-1-metil-prop-2-inil éster de ácido 5-(2,4-Dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico foi similarmente preparado como mostrado no Es-quema 101.
Etapa 4:
Esquema 101:
<formula>formula see original document page 241</formula>
O 3-(5-bromo-piridin-2-il)-1 -metil-alil éster de ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-penta-2,4-dienóico (248 mg) preparado na Etapa 3 acima foidissolvido em o-xileno e aquecido em um tubo de pressão em 175°C sobnitrogênio durante 1 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a so-lução foi concentrada. O resíduo foi cromatografado (SiO2, 19:1-5:1 de he-xano/EtOAc) para fornecer o cicloaduto 186 como um sólido não totalmentebranco (141 mg, 49 %). LCMS: m/e 452,1 (MH+). Foram também isoladoscicloadutos menores 187 (12 mg, 5 %), LCMS: m/e 452,1 (MH+), e 188 (35mg, 14%), LCMS: m/e 452,1 (MH+).
Esquema 102:
<formula>formula see original document page 242</formula>
LCMS: m/e 407.2 (MH+)
Compostos 189-191 foram preparados de uma maneira mostra-da no Esquema 101.
Preparação dos compostos 192 e 193
Esquema 103:
<formula>formula see original document page 242</formula>
A lactona 186 (140 mg) e NiCI2 hexahidrato (110 mg) foram dis-solvidos em THF (5 mL) e MeOH (1 mL). NaBH4 (18 mg) foi adicionado em0°C. A mistura foi agitada em 0°C durante 10 min. A mistura foi diluída comEtOAc, lavada com solução aquosa de NH4CI saturado, secada (MgSO4), econcentrada. O resíduo foi separado por TLC preparativa (SiO2, 3:1 de he-xano/EtOAc) para fornecer o produto reduzido 192 como um sólido branco(35 mg, 25%). LCMS: m/e 454,1 (MH+). Foi também isolado menor produtoreduzido 193 (10 mg, 7%). LCMS: m/e 454,1 (MH+).
Preparação do composto 194
Esquema 104:
<formula>formula see original document page 242</formula>
LCMS: m/e 409.2 (MH+)
Composto 192 foi preparado pelo procedimento de redução des-crito no Esquema 12.
Preparação do composto 195
Esquema 105:
<formula>formula see original document page 243</formula>
Composto 193 foi preparado por um procedimento similar àquelemostrado no Esquema 55, Etapa 2, exceto que iodeto de metila foi utilizadono lugar de azida de trisila.
Preparação do composto 195
Esquema 106:
<formula>formula see original document page 243</formula>
O bromopiridina 192 (6,5 mg), Pd(PPh3)4 (2 mg), ácido 2,5-diclorofenilborônico (7 mg), K2CO3 (22 mg), etanol (0,2 mL), água (0,1 mL), etolueno (0,4 mL) foram aquecidos em 90°C durante 1 h. A mistura reacionalfoi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de NH4CI saturado, se-cada (MgSO4), e concentrada. O resíduo foi submetido à purificação de TLCpreparativa (SiO2, 3:2 de hexano/EtOAc) para fornecer 196 como um sólidobranco (6 mg, 81%). LCMS: m/e 520,1 (MH+)
Preparação dos compostos 197 e 198<formula>formula see original document page 244</formula>
4-Piridil-5-fenil-isobenzofuran-1-onas substituídas 197 e 198 fo-ram preparadas utilizando-se procedimentos similares àqueles utilizados pa-ra preparar o composto 196 utilizando-se o cloreto de ácido dienóico apro-priado c como mostrado no Esquema Geral L.
Preparação dos compostos 199-201
<formula>formula see original document page 244</formula>
Compostos 199-201 foram preparados como mostrado no Es-quema 107, abaixo:
Esquema 107:
<formula>formula see original document page 244</formula>Esquema 108:
Similar à metilação de 126 para fornecer 127 (veja esquema 73),outros grupos alquila podem ser introduzidos na posição alfa de Iactama car-bonila. Por exemplo, um grupo etila pode ser introduzido como descrito abaixo:
<formula>formula see original document page 245</formula>
Preparação do composto 210
Esquema 108:
<formula>formula see original document page 245</formula>
Uma solução desgaseificada de 126 (1,16 g, 2,30 mmols) e 18-coroa-6 (1,2 g, 4,54 mmols, 2 equivalentes) em 20 mL de THF foi resfriadapara -78°C e a solução a 0,5 M de KHMDS em tolueno (9,1 ml, 4,55 mmols,2 equivalentes) foi adicionada e agitada durante 1 hora. A esta foi adicionadoiodeto de etila (2,8 ml, 34,68 mmols, 15 equivalentes) e agitado durante 2horas em -78°C em seguida saciado com NH4CI aquoso. O THF foi evapo-rado e a suspensão aquosa foi extraída 3 χ com acetato de etila. As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobreMgSO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia utilizando-se0% a 20% de acetato de etila em hexanos para fornecer 1,04 g de 210 comosólido branco.
EM: 476,3 (M-tBU+)
Preparação dos compostos 211, 212, 213 e 214
Estes análogos foram preparados utilizando-se uns procedimen-tos similares descritos nos esquema 73 e esquema 80.
EM para 211: 418,2 (MH+)
EM para 212: 550,3 (MH+)
EM para 213: 427,2 (MH+)
EM para 214: 446,2 (MH+)
Esquema 109:
A funcionalidade fenólica de 128 (veja esquema 73) pode serutilizada como um meio versátil para introduzir uma variedade de outros gru-pos. Por exemplo o fenol pode ser alquilado com haletos de alquila apropria-dos para fornecer os éteres como apresentado abaixo.<formula>formula see original document page 247</formula>
Preparação dos compostos 215, 216 e 217
Estes análogos foram preparados utilizando-se um procedimentosimilar ao procedimento utilizado para a Preparação de 131 (veja esquema 80)
EM para 215: 446,2 (MH+)EM para 216: 458,3 (MH+)EM para 217: 462,3 (MH+)Preparação do composto 218
Esquema 110:
<formula>formula see original document page 248</formula>
A mistura de 128 (50 mg, 0,12 mmol), trifluoroiodoetano (25 μί,1,27 mmol, 10 equivalentes) e K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol, 3 equivalentes) em1ml DMF em um tubo selado foi aquecida durante a noite em ~85°C. A mis-tura foi diluída com acetato de etila, lavada 3 χ com 1 N de HCI, salmoura,secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografiautilizando-se 0% a 3% de metanol em diclorometano para fornecer 55 mg de218.
EM: 486,3 (MH+)
Preparação do composto 219
Esquema 111:
<formula>formula see original document page 248</formula>
A mistura de 128 (30 mg, 0,072 mmol), iodoacetamida (67 mg,0,36 mmol, 5 equivalentes) e K2CO3 (40 mg, 0,29 mmol, 4 equivalentes) em1 ml de DMF em um tubo selado foi aquecida durante 2,5 hora em ~60°C. Amistura foi diluída com acetato de etila, lavada 3 χ com 1 N de HCI, salmou-ra, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografiautilizando-se 0% a 4% de metanol em diclorometano para fornecer 32 mg de 219.
EM: 475,3 (MH+)
Preparação dos compostos 220 e 221Esquema 112:
A mistura de 128 (25 mg, 0,0444 mmol), (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (106 μΙ_, 10 equivalentes) e K2CO3 (28 mg, 4 equivalentes)em 0,5ml de DMF em um tubo selado foi aquecida durante 2 horas em~65°C. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada 3 χ com 1 N de HCI,salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cro-matografia utilizando-se Ò% a 4% de metanol em diclorometano para forne-cer 25 mg de 220.
Esta foi dissolvida em 0,5 ml de THF e agitada com 0,14 mL desolução a 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,14 mmol, 3 equiva-lentes) durante cerca de 3 horas, diluída com acetato de etila, lavada 3 χcom 1 N de HCI, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e pu-rificada por cromatografia utilizando-se 0% a 4% de metanol em diclorome-tano para fornecer 20 mg de 221.
EM para 220: 562,3 (MH+)
EM para 221: 448,2 (MH+)
Preparação do composto 222
Esquema 113:
<formula>formula see original document page 249</formula>
Um frasco de base redonda de dois gargalos contendo uma so-lução de 128 (50 mg, 0,124 mmol) e K2CO3 (68 mg, 0,49 mmol) em 2 ml deDMF foi equipado com um dedo de resfriamento. O dedo de resfriamento foiresfriado por mistura de gelo seco - acetona e gás clorodifluorometano foiintroduzido em um cilindro e deixado condensar sob o dedo de resfriamento.O frasco RB foi imerso em um banho de óleo mantido em ~40°C e agitadodurante 5 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com 3 χ 1N de HCI, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produtobruto foi purificado por cromatografia utilizando-se 0% a 3% de metanol emdiclorometano para fornecer 22 mg de 222.
EM: 454,2 (MH+)
Preparação do composto 224
Esquema 114:
<formula>formula see original document page 250</formula>
A mistura de 128 (50 mg, 0,124 mmol), Na2CO3 (8 mg, 0,076mmol, 0,6 equivalente), [lr(COD)CI]2 (8 mg, 0,012 mmol, 0,1 equivalente) eacetato de vinila (57 μΙ, 0,616 mmol, 5 equivalentes) em 1 ml de tolueno emum tubo selado foi borbulhada com argônio e aquecida em ~105°C durante 8horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada 2 χ com água, sal-moura, secada sobre MgSO4, filtrada e cromatografada com 0% a 3% demetanol em diclorometano para fornecer 45 mg de 223. (Refere-se a Orga-nic Synthesis, volume 82, páginas 55-58 para procedimento de literatura).
A uma solução de 223 (45 mg, 0,105 mmol) em 2 ml de dicloro-metano em 0°C foi adicionada uma solução a 1 M de zinco de dietila em he-xanos (0,52 mmol, 0,52 mmol, 5 equivalentes) seguida por ácido trifluoroacé-tico (39 μΙ, 0,52 mmol, 5 equivalentes) e agitada durante 10 minutos. A estafoi adicionado diiodometano (42 μl, 0,52 mmol, 5 equivalentes) e a misturaagitada durante a noite em temperatura ambiente. Ela foi interrompida brus-camente com NH4CI aquoso, extraída com 3 χ acetato de etila e a camadaorgânica combinada lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, ecromatografada com 0% a 3% de metanol em diclorometano para fornecer38 mg do produto que continha alguns materiais de partida não reagidos.
Este produto foi uma vez novamente tratado com 10 equivalentes de cadaum de zinco de dietila, ácido trifluoroacético e diiodometano sob as condi-ções acima e após preparação purificado como acima para fornecer 34 mgde 224.
EM: 444,2 (MH+)
Preparação dos compostos 225-229
<formula>formula see original document page 251</formula>
Estes compostos foram preparados começando com 211 e utili-zando-se procedimentos descritos para a preparação dos compostos no es-quema 109.
EM para 225: 520,3 EM (MH+)
EM para 226: 576,3 EM (MH+)
EM para 227: 462,3 EM (MH+)
EM para 228: 475,3 EM (MH+)
EM para 229: 474,3 EM (MH+)
Esquema 115
Análogo de amida tal como 232 pode ser preparado do ácidocarboxílico 231. O ácido carboxílico 231 sucessivamente pode facilmente serobtido do fenol 128.
<formula>formula see original document page 252</formula>
Preparacao do composto 230
Esquema 116
<formula>formula see original document page 252</formula>
A mistura de 128 (300 mg, 0,742 mmol), bromoacetato de metila(350 μl, 3,7 mmols, 5 equivalentes) e K2CO3 (410 mg, 2,97 mmols, 4 equiva-lentes) em 5 ml de DMF foi aquecida durante 4 horas em ~60°C. A misturafoi diluída com acetato de etila, lavada 3 χ com 1 N de HCI, salmoura, seca-da sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia utili-zando-se 0% a 4% de metanol em diclorometano em seguida filtrada atravésde uma almofada de alumina básica para fornecer 305 mg de 230.EM: 476,3 (MH+)
Preparação do composto 231
Esquema 117:
<formula>formula see original document page 253</formula>
A uma solução de 230 (300 mg, 0,63 mmol) em 2 ml de cada umde metanol e THF foram adicionados 2 mL de solução de NaOH aquosa a 1Mea mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Ela foi dilu-ída com água, acidificada com 1 N de HCI e extraída com 3 χ com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer 250 mg de 231.
EM: 462,3 (MH+)
Preparação do composto 232
Esquema 118:
<formula>formula see original document page 253</formula>
À solução de 231 (50 mg, 0,108 mmol), etanolamina de N-metila(41 mg, 0,546 mmol, 5 equivalentes), HOBt (30 mg, 0,22 mmol, 2 equivalen-tes) em 1 ml de DMF e 0,5 ml de diclorometano foi adicionado EDCI (42 mg,0,219 mmol, 2 equivalentes) e a mistura agitada durante a noite em tempera-tura ambiente. A solução foi diluída com acetato de etila, lavada 3 χ com 1 Nde HCI, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificadapor cromatografia utilizando-se 0% a 5% de metanol em diclorometano parafornecer 52 mg de 232.
EM: 519,3 (MH+)Preparação do composto 234
Esquema 119:
<formula>formula see original document page 254</formula>
À solução de 231 (110 mg, 0,238 mmol), dimetil acetal de ami-noacetaldeído (125 mg, 1,19 mmol, 5 equivalentes), HOBt (65 mg, 0,48mmol, 2 equivalentes) em 1,5 ml de DMF e 0,5 ml de diclorometano foi adi-cionado EDCI (92 mg, 0,48 mmol, 2 equivalentes) e a mistura agitada duran-te a noite em temperatura ambiente. A solução foi diluída com acetato deetila, lavada 3 χ com 1 N de HCI, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada,concentrada e purificada por cromatografia utilizando-se 0% a 5% de meta-nol em diclorometano para fornecer 51 mg de 233.
Esta foi agitada com 3 ml_ de 1:1 de ácido trifluoroacético e di-clorometano e poucas gotas de água em temperatura ambiente durante 3horas. Ela foi diluída com acetato de etila, lavada 2 χ com água, salmoura,secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 41 mg de aldeído.
Esta foi dissolvida em 1 mL de 1:1 de metanol e diclorometano, resfriadapara O0C e tratada com boroidreto de sódio (4 mg, 0,10 mmol, 1 equivalente)durante 2 minutos. Ela foi interrompida bruscamente com cloreto de amônioaquoso, extraída 3 χ com acetato de etila, as camadas orgânicas combina-das lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas epurificadas por TLC preparativa utilizando-se 5% de metanol em diclorome-tano para fornecer 38 mg de 234.
EM: 505,3 (MH+)
Preparação dos compostos 235-237
Esquema 120:<formula>formula see original document page 255</formula>
Estes compostos foram preparados utilizando-se procedimentossimilares descritos no esquema 115.
EM para 235: 504,3 (MH+)EM para 236: 476,3 (MH+)EM para 237: 489,3 (MH+)
Esquema 121:<formula>formula see original document page 256</formula>
Preparação de 250:
A uma solução desgaseificada de 120 (400 mg, 0,786 mmol) em5 ml de THF em -78°C foi adicionada solução a 0,5 M de KHMDS em tolue-no (2,4 ml, 1,2 mmol, 1,5 equivalente) e agitada durante 30 min. A esta foiadicionado cianoformiato de metila (125 μΙ, 1,58 mmol, 2 equivalentes) e agi-tada durante 30 min. A reação foi interrompida bruscamente com sulfato deamônio ferroso, e extraída com 3 χ acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas,concentradas e cromatografadas com 0% a 20% de acetato de etila em he-xanos para fornecer 394 mg de 250.
EM: 566,3 (MH+)
Preparação de 251:
A uma solução de 250 (0,459 mmol) em 3 ml de diclorometanoem temperatura ambiente foi adicionado 1 M de solução de BBr3 em diclo-rometano (2,3 ml, 2,3 mmols, 5 equivalentes) e agitada durante 2 horas. Areação foi interrompida bruscamente pela adição de água, extraída 3 χ comdiclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, se-cada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 177 mg de 251 co-mo um sólido.
EM: 452,2 (MH+)
Preparação de 252-254:
A uma solução de 251 (20 mg, 0,044 mmol), pirrolidina (11 μl,0,134 mmol, 3 equivalentes), HOBt (9 mg, 0,067 mmol, 1,5 equivalente) em0,75 mL de diclorometano em temperatura ambiente foi adicionado EDCI (13mg, 0,068 mmol, 1,5 equivalente) e agitada durante a noite em temperaturaambiente. Ela foi diluída com acetato de etila, lavada com 2x1 N de HCI,salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada com0% a 3% de metanol em diclorometano para fornecer 10 mg de 252.
Utilizando-se um procedimento similar, compostos 253 e 254foram preparados.
EM para 252: 505,3 (MH+)
EM para 253: 491,3 (MH+)
EM para 254: 495,3 (MH+)
Preparação de 255:
Uma solução de 250 (390 mg, 0,688 mol) em 1:1 de diclorome-tano - ácido trifluoroacético foi agitada em 0°C durante 1 hora e concentradapara fornecer 320 mg de 255.
EM: 466,3 (MH+)
Preparação de 256:
A uma solução de 255 (300 mg, 0,643 mmol) em 3 mL de THFem temperatura ambiente foi adicionada solução a 2 M de LiBH4 em THF (1ml, 2 mmols, 3 equivalentes) e agitada durante 1,5 hora. Ela foi interrompidabruscamente com NH4CI aquoso, e extraída 3 χ com acetato de etila. A ca-mada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4,filtrada, concentrada e cromatografada com 0% a 3% de metanol em diclo-rometano para fornecer 256 mg de 256.
EM: 438,2 (MH+)
Preparação de 257 e 258:
A uma solução de 256 (50 mg, 0,114 mmol) em 1 mL de DMFem 0°C foi adicionado NaH a 60% em óleo mineral (4,6 mg, 0,115 mmol, 1equivalente) seguido por iodometano (35 μΙ, 0,562 mol, 5 equivalentes).
A mistura foi agitada durante 2 horas em 0°C e 1 hora em tem-peratura ambiente. Ela foi diluída com acetato de etila, lavada 3 χ com água,salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada com0% a 4% de metanol em diclorometano seguida por purificação por TCL pre-parativa das frações sobrepostas em 3% de metanol em diclorometano paraobter 14 mg de 257 e 16 mg de 258.
EM para 257: 452,2 (MH+)EM para 258: 466,3 (MH+)
Esquema 122:
Composto 120 foi convertido nos compostos 259, 260 e 261 uti-lizando-se procedimento similar à conversão de 81 em 84 (veja esquema 47)utilizando-se brometos benzílicos apropriados.
<formula>formula see original document page 258</formula>Esquema 123:
<formula>formula see original document page 259</formula>
O intermediário 120 foi alquilado com alilbrometo similar à alqui-lação de 81 para fornecer 86 em seguida a ligação dupla foi reduzida utili-zando-se condições similares à conversão de 79 em 80 (veja esquema 47).
Esquema 124:
<formula>formula see original document page 259</formula>
Preparação de 263 e 264:
Uma solução de 127 (30 mg) em 0,5 ml_ de cada um de dicloro-metano e ácido trifluoroacético foi agitada em 0 0C durante 40 min, concen-trada e cromatografada com 0% a 3% de metanol em diclorometano parafornecer 21 mg de 263.
Intermediário 120 foi etilado utilizando-se condição similar utili-zada no Esquema 108 em seguida o grupo Boc foi clivado utilizando-se ascondições de desproteção acima para fornecer 264.
EM para 263: 418,2 (MH+)
EM para 264: 432,2 (MH+)Esquema 125:
<formula>formula see original document page 260</formula>
Preparação de 265:
A mistura de 211 (70 mg, 0,167 mmol), p-toluenossulfonato de(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (145 mg, 0,506 mmol, 3 equivalentes),K2CO3 (93 mg, 0,67 mmol, 4 equivalentes), Nal (25 mg, 0,166 mmol, 1 equi-valente) em 2 mL de DMF foi aquecida em 80°C em tubo selado durante 2dias. Ela foi diluída com acetato de etila, lavada com 1 N de HCI, salmoura,secada sobre MgS04, filtrada, concentrada e cromatografada com 0% a 4%de metanol em diclorometano para fornecer 82 mg da mistura de produtoalquilado e material de partida não reagido. Esta foi agitada com 1,5 mL de1:3 v/v de HCI concentrado e dioxano em temperatura ambiente durante 4horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, NaHCO3aquoso, e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromato-grafada com 0% a 5% de metanol em diclorometano para fornecer 31 mg de15 265.
EM: 492,3 (MH+)
Utilizando-se um procedimento similar, os seguintes compostosforam preparados:
<formula>formula see original document page 260</formula>
MS:432.3 (MlH +)
Esquema 126:<formula>formula see original document page 261</formula>
A mistura de 129 (30 mg, 0,056 mmol) e pirrolidina (46 μΙ, 0,56mmol, 10 equivalentes) em 1 ml_ de NMP em um tubo selado foi aquecidaem um reator de microondas em 200 0C durante 60 min. Ela foi diluída comacetato de etila, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada,concentrada e purificada por TLC preparativa utilizando-se 4% de metanolem diclorometano para fornecer 17 mg de 269.
Utilizando-se um procedimento similar 270 foi preparado.
EM para 269: 457,3 (MH+)EM para 270: 473,3 (MH+)
Esquema 127:
<formula>formula see original document page 261</formula>Preparação de 271:
A uma solução de 229 (5 mg) em 1 mL de 1:1 v/v de mistura dediclorometano-metanol em temperatura ambiente foi adicionado excesso deNaBH4 e agitada em temperatura ambiente durante 10 min. Ela foi interrom-pida bruscamente com água, extraída com acetato de etila, lavada com sal-moura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por TLC pre-parativa utilizando-se 4% de metanol em diclorometano para fornecer 4 mgde 271.
EM: 476,3 (MH+)
Preparação de 272:
A uma solução de 229 (60 mg, 0,126 mmol) em 2 mL de THF em-78 °C foi adicionado 1,4 M de solução de MeMgBr em mistura de tolue-no/THF. A mistura reacional foi agitada em -78°C durante 30 min em seguidaem temperatura ambiente durante 1,5 hora. Ela foi interrompida bruscamen-te com NH4CI aquoso, extraída 3 χ com acetato de etila. A camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concen-trada e purificada por TLC preparativa utilizando-se 4% de metanol em diclo-rometano para fornecer 20 mg de 272.EM: 490,3 (MH+)
Esquema 128:
<formula>formula see original document page 262</formula>
Preparação de 273 e 274:
A uma solução de 235 (65 mg, 0,129 mmol) em 2 mL de THF em-IQ0C foi adicionado Ti(OlPr)4 (115 μΙ, 0,388 mmol, 3 equivalentes) seguidopor 3 M de solução de EtMgCI em éter (0,39 ml, 1,17 mmol, 9 equivalentes).
A mistura foi agitada durante 1 hora em -78°C e 2 horas em temperaturaambiente. Ela foi interrompida bruscamente pela adição de NH4CI aquoso,agitada durante 20 min e diluída com tartarato de potássio de sódio aquoso.
A suspensão foi extraída 3 χ com acetato de etila, as camadas orgânicascombinadas lavadas com tartarato de potássio de sódio aquoso seguido porsalmoura. Elas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, concentradas e purifi-cadas por TLC preparativa utilizando-se 4% de metanol em diclorometanopara fornecer 33 mg de 273.
Similarmente, 230 foi convertido em 274.
EM para 273: 518,3 (MH+)EM para 274: 504,3 (MH+)
Esquema 129:
<formula>formula see original document page 263</formula>
Preparação de 275:
A mistura de 213 (25 mg, 0,059 mmol), NaN3 (39 mg, 0,60 mmol)e NH4CI (32 mg, 0,59 mmol) em 0,5 ml_ de DMF em um tubo selado foi a-quecida durante a noite em 120 °C. A mistura foi diluída com 1 N de HCI eextraída 3 χ com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavadacom salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer -30mg de 275.
EM: 470,3 (MH+)
Esquema 130:<formula>formula see original document page 264</formula>
Preparação de 276:
A uma solução de 130 (55 mg, 0,133 mmol), em 2 mL de éter foiadicionado Ti(OiPr)4 (120 μΙ, 0,401 mmol, 3 equivalentes) resfriado para -78°C e adicionados 3 M de solução de EtMgBr em éter (0,27 ml, 0,81 mmol,6 equivalentes) e agitados durante 10 min em -78°C e durante 1 hora emtemperatura ambiente. A esta foi adicionado BF3-OEt2 (101 μl, 0,80 mmol, 6equivalentes) e agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A misturafoi vertida em tartarato de potássio de sódio aquoso e extraída 3 χ com ace-tato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca-da sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada com 0% a 4% demetanol em diclorometano para fornecer 26 mg de 276.EM: 444,2 (MH+)
Esquema 131:
Utilizando-se química similar às condições de alquilação forneci-das no esquema 73 e esquema 109, os intermediários 126 e 120 foramtransformados nos compostos 277-281.<formula>formula see original document page 265</formula>
Esquema 132:
Utilizando-se as condições similares às transformações descritasno esquema 109, os intermediários 211 e 128 foram convertidos nos com-postos 282-287.Esquema 133:
<formula>formula see original document page 266</formula>
Utilizando-se condições similares à transformação do intermedi-ário 124 em 221 (veja esquema 73 e esquema 109), o intermediário 124 foitransformado nos compostos 288-292.<formula>formula see original document page 267</formula>
Esquemal 34:<formula>formula see original document page 268</formula>
Preparação do composto 295:
A 250 mg do composto 120 foi adicionado 18-coroa-6 e a mistu-ra duas vezes dissolvida em tolueno e evaporada até a secura. Ao resíduoem 3 mL de THF seco em "78°C foram adicionados dois equivalentes de he-xametildisililamida de potássio (como uma solução a 0,5 M em tolueno) e amistura agitada sob argônio durante 1,5 hora após o que a mistura reacionalfoi agitada sob um balão de O2 durante duas horas. A mistura foi em seguidainterrompida bruscamente com sulfito de sódio aquoso e deixada aqueceraté a temperatura ambiente. A mistura foi em seguida extraída três vezescom acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas com MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura. Purifi-cação por cromatografia instantânea (0-40% de acetona em hexano) produ-ziu 96 mg do composto 293.
A 45 mg do composto 293 foi adicionado 18-coroa-6 e a misturaduas vezes dissolvida em tolueno e evaporada até a secura. Ao resíduo em3 mL de THF seco em "78°C foram adicionados dois equivalentes de hexa-metildisililamida de potássio (como uma solução a 0,5 M em tolueno) e amistura agitada sob argônio durante cerca de uma hora após o que dez e-quivalentes de iodoetano foram adicionados e, após duas horas, a misturacolocada em um congelador durante a noite. A mistura reacional foi inter-rompida bruscamente com cloreto de amônio aquoso e extraída três vezescom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas com MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura. Purifi-cação por cromatografia instantânea (0-50% de acetato de etila em hexano)produziu 12 mg do composto 294.
A 12 mg do composto 294 em 2 mL de diclorometano seco emO0C foi adicionado 0,5 mL de ácido trifluoroacético e a mistura agitada sobnitrogênio. Após uma hora a mistura foi evaporada até a secura e duas ve-zes dissolvida em tolueno e evaporada até a secura produzindo 10 mg de 295.
EM para 295: 452,2 (MH+)
Preparação de 296:
A 30 mg de 293 em 2 mL de DMF seco em 0 0C foram adiciona-dos 2 equivalentes de hidreto de sódio (5 mg de NaH a 60% em óleo mine-ral) e a mistura agitada sob nitrogênio. Após 15 minutos, 5 equivalentes deiodometano foram adicionados e a mistura lentamente aquecida até a tem-peratura ambiente. Após mais duas horas, a mistura foi interrompida brus-camente com cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila trêsvezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se-cados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até a secura. Purifi-cação por cromatografia instantânea (0-30% de EtOAc em hexano) produziu15 mg de 296.
EM: 538,3 (MH+)
Preparação de 297:A 13 mg de 296 em 1,5 mL de diclorometano em 0°C foi adicio-nado 1 mL de ácido trifluoroacético e a mistura agitada sob nitrogênio duran-te duas horas. A mistura reacional foi em seguida evaporada até a secura eduas vezes dissolvida em tolueno e evaporada até a secura. O produto brutofoi purificado por HPLC de fase reversa produzindo 5 mg de 297.EM: 438,2 (MH+)
Preparação de 298:
A 30 mg de 293 em 2 mL de diclorometano em 0°C foi adiciona-do 1 mL de ácido trifluoroacético e a mistura agitada sob nitrogênio duranteduas horas. A mistura reacional foi em seguida evaporada até a secura eduas vezes dissolvida em tolueno e evaporada até a secura produzindo 24mg de 298.
EM: 424,2 (MH+)
Esquema 135
<formula>formula see original document page 270</formula>
A 100 mg de 120 em 3 mL de THF seco em "78°C foram adicio-nados 2 equivalentes de 18-coroa-6 e 2 equivalentes de hexametildisililami-da de potássio (como uma solução a 0,5 M em tolueno) e a mistura agitadasob argônio durante 15 minutos após o que 10 equivalentes de iodeto dealila foram adicionados. Após 1,5 hora, a mistura foi vertida em cloreto deamônio aquoso e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos com-binados foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e eva-porados até a secura. A mistura bruto foi purificada por cromatografia instan-tânea (O a 20% de EtOAc em hexano) produzindo 61 mg da mistura doscompostos 299 e 300.
A esta mistura em 2 mL de diclorometano em O0C foi adicionado1 mL de ácido trifluoroacético e a mistura agitada sob nitrogênio duranteuma hora. A mistura reacional foi em seguida evaporada até a secura e duasvezes dissolvida em tolueno e evaporada até a secura produzindo 60 mg damistura dos compostos 301 e 302.
À mistura de 301 e 302 em 3 mL de dioxano e 1 mL de água fo-ram adicionados 2 equivalentes de 2,6-lutidina, 4 equivalentes de periodatode sódio e 2 moles% de tetróxido de ósmio (como uma solução a 2,5% em t-butanol) e a mistura agitada sob nitrogênio. Após cinco horas, a mistura foicolocada em um congelador durante 16 horas após o que a mistura foi verti-da em água e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combina-dos foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e evapora-dos até a secura produzindo 60 mg da mistura dos compostos 303 e 304.
À mistura de 303 e 304 em 5 mL de metanol foram adicionados-10 mg de boroidreto de sódio e a mistura agitada sob nitrogênio durante 10minutos em seguida interrompida bruscamente com cloreto de amônio aquo-so e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos combinados foramlavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e evaporados até asecura. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa produzindo15 mg de 305 e 12 mg de 306.
EM para 305: 452,2 (MH+)EM para 306: 468,3 (MH+)
Esquema 136:<formula>formula see original document page 272</formula>
Preparação de 308:
A 98 mg de 256, em 5 mL de diclorometano seco, foram adicio-nados dois equivalentes de bicarbonato de sódio e 1,2 equivalente de rea-gente Dess-Martin e a mistura agitada sob nitrogênio. Após uma hora, bicar-bonato de sódio aquoso e éter foram adicionados à mistura reacional e dei-xados agitar durante dez minutos. As fases foram separadas e a fase aquo-sa extraída com éter dietílico. A fase orgânica combinada foi lavada comsalmoura, secada com MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo90 mg do aldeído 307.
A 90 mg de 307 em 5 mL de THF seco em O0C foram adiciona-dos três equivalentes de brometo de magnésio de metila (como uma soluçãoa 1,4 M em tolueno) e a mistura agitada sob nitrogênio. Após uma hora umadicional de equivalente de brometo de magnésio de metila (como uma so-lução a 1,4 M em tolueno) foi adicionado e, após mais 20 minutos, a misturareacional foi interrompida bruscamente com cloreto de amônio aquoso e ex-traída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secadas com MgSO4, filtradas e evaporadas até asecura produzindo 100 mg de produto bruto. Purificação por cromatografiainstantânea (0-2% de MeOH em DCM) produziu 6 mg de 308.
EM: 452,2 (MH+)
Preparação de 310:
A 22 mg de 308 em diclorometano seco foram adicionados doisequivalentes de bicarbonato de sódio e 1,2 equivalente de reagente DesMartin e a mistura agitada sob nitrogênio. Após duas horas, a mistura rea-cional foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso e extraída três vezes comacetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secadas com MgS04, filtradas e evaporadas até a secura produzindo 26mg de cetona bruta 309.
A 26 mg de cetona bruta 309 em 5 mL de THF seco em O0C fo-ram adicionados cinco equivalentes de brometo de magnésio de metila (co-mo uma solução a 1,4 M em tolueno) e a mistura agitada sob nitrogênio. A-pós três horas a mistura reacional foi interrompida bruscamente com cloretode amônio aquoso e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSCXt, filtra-das e evaporadas até a secura. Purificação por cromatografia instantânea(0-2% de MeOH em DCM) produziu 1,2 mg de 310.
EM: 466,3 (MH+)
Esquema 137:
<formula>formula see original document page 273</formula>
Similar a preparacao de amida 112 descrita no esquema 59 eesquema 63, uma variedade de amidas, sulfonamidas, uréias e carbamatosforam preparados utilizando-se cloretos de ácido, cloretos de sulfonila, isoci-anatos e cloroformiatos apropriados para fornecer 311A a 311BB.
<table>table see original document page 273</column></row><table><table>table see original document page 274</column></row><table><table>table see original document page 275</column></row><table><table>table see original document page 276</column></row><table><table>table see original document page 277</column></row><table>
Esquema 138:<formula>formula see original document page 278</formula>
Preparação de 312:
A 111 em 2 mL de dicloroetano seco foram adicionados 5 equi-valentes de propionaldeído e 5 equivalentes de boroidreto de triacetóxi desódio e a mistura agitada sob nitrogênio. Após cerca de 16 horas, a misturareacional foi vertida em carbonato de potássio aquoso e extraída três vezescom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas com MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura. Purifi-cação por cromatografia instantânea (0-35% de acetato de etila em hexano)produziu 25 mg de 312.
EM: 493,3 (MH+)
Preparação de 313:
A 40 mg de 111 em 2 mL de dicloroetano seco foram adiciona-dos 5 equivalentes de acetaldeído e 5 equivalentes de boroidreto de triace-tóxi de sódio e a mistura agitada sob nitrogênio. Após 16 horas, a misturareacional foi vertida em carbonato de potássio aquoso e extraída três vezescom acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas com MgSO4, filtradas e evaporadas até a secura. O pro-duto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa produzindo 5 mg de 313.EM: 465,3 (MH+)
Esquema 139:<formula>formula see original document page 279</formula>
Intermediário 120 foi convertido em amina 314 em seguida emuma variedade de derivados de amino 315A-315Q utilizando-se uns proce-dimentos similares a transformacao de 108 em 112 (veja esquema 59)
<table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table>
Esquema 140:
<formula>formula see original document page 280</formula>
A 60 mg de 128 em 1 mL de DMF seco foram adicionados qua-tro equivalentes de carbonato de potássio e cinco equivalentes de 2-(clorometil)-3,5-dioxaex-1-eno. Após borbulhar com argônio durante um mi-nuto, a mistura foi aquecida para 65°C em um tubo de pressão durante trêshoras. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada três vezescom água, uma vez com salmoura, secada com MgS04, filtrada e evaporadaaté a secura. Purificação por cromatografia instantânea (hexano para 95:5de DCM/MeOH) produziu 61 mg de 316.EM: 504,3 (MH+)
Esquema 141:<formula>formula see original document page 281</formula>
Preparação de 318:
A 750 mg de 128 em 10 mL de DMF seco foram adicionados dezequivalentes de carbonato de potássio e dez equivalentes de N(2-bromoetil)ftalimida. Após borbulhar com argônio durante um minuto, a mistu-ra foi aquecida para 75°C em um tubo de pressão durante oito horas. Umadicional de cinco equivalentes de carbonato de potássio e cinco equivalen-tes de N(2-bromoetil)ftalamida foi adicionado e a mistura aquecida em 75°Cem um tubo de pressão durante a noite. A mistura reacional foi diluída comacetato de etila, lavada três vezes com água, uma vez com salmoura, seca-da com MgS04, filtrada e evaporada até a secura. Purificação por cromato-grafia instantânea (hexano para 95:5 de DCM/MeOH) produziu 1,08 g docomposto 317.
A 30 mg do composto 317 em 2 mL de diclorometano foram adi-cionados 300 μL de hidrazina e a mistura agitada sob nitrogênio durante anoite. A mistura reacional foi em seguida lavada três vezes com água e emseguida extraída com 1 N de HCI aquoso. A fase aquosa acídica foi lavadatrês vezes com diclorometano. A fase aquosa acídica foi tornada básica comcarbonato de potássio aquoso em seguida extraída três vezes com dicloro-metano. Os extratos básicos foram combinados, secados com MgSCXl, filtra-dos e evaporados até a secura produzindo 5 mg de 318.
EM: 447,2 (MH+)
Preparação de 319:A 40 mg de 318 em 2 ml_ de diclorometano e 2 mL de carbonatode potássio aquoso foram adicionados cinco equivalentes de cloreto de ace-tila e a mistura agitada sob nitrogênio. Após três horas, as fases foram sepa-radas e a fase aquosa extraída duas vezes com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4,filtradas e evaporadas até a secura. O produto bruto foi purificado por HPLCde fase reversa produzindo 12 mg de 319.
EM: 489,3 (MH+)
Compostos 320-326 foram similarmente preparados.
<formula>formula see original document page 282</formula>
Esquema 142:
Utilizando-se procedimentos similares àqueles descritos nos es-quema 73 e esquema 109, o composto 124 foi convertido nos compostos327-334.
<formula>formula see original document page 283</formula>
MS: 443.2 (MH+)
Esquema 143:
Compostos 335 a 344 foram preparados utilizando-se transfor-mações similares àquelas descritas nos esquema 73 e esquema 109.<formula>formula see original document page 284</formula>
Esquema 144:
Compostos 345 a 353 foram preparados utilizando-se transfor-mações similares àquelas descritas nos esquema 39, esquema 73 e esque-ma 109.<formula>formula see original document page 285</formula>
Similarmente, os seguintes compostos foram preparados:<formula>formula see original document page 286</formula>
A 30 mg de 357 em 1 mL de tolueno foram adicionado s 50 uL deágua, 1,3 equivalente de ácido ciclopropano borônico, 10 moles% de fosfinade tricicloexila e 5 moles% de acetato de paládio. Após borbulhar com argô-nio durante 2 minutos, a mistura foi aquecida para 100°C em um tubo depressão. Após aquecimento durante a noite, um adicional de 10 moles% defosfina de tricicloexila e 5 moles% de acetato de paládio foi adicionado e atemperatura foi aumentada para 120°C. Após mais 16 horas, a mistura rea-cional foi vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila. As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Mg-SO4, filtradas e evaporadas até a secura. Purificação por cromatografia ins-tantânea (0-45% de acetato de etila em hexano) produziu 22 mg de 360.
EM: 425,2 (MH+)
Esquema 146:
Compostos 361 a 370 foram preparados utilizando-se transfor-mações similares àquelas descritas nos esquema Geral A, esquema 29, es-quema 39, esquema 73 e esquema 109.
<formula>formula see original document page 287</formula>
Uma solução de 114 (2,6 g, 6,39 mmols) em 50 mL de 1:1 v/v dediclorometano- solução de metanol em -78°C foi borbulhada com ozônio atéa cor azul persistir. O excesso de ozônio foi borbulhado com nitrogênio e 3mL de sulfeto de dimetila foram adicionados e agitados durante 20 min em -78°C e 30 min em 0°C. A esta mistura foram adicionados 3,5 g de K2CO3 eagitados durante 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura foi diluídacom água, extraída 3 χ com acetato de etila, as camadas orgânicas combi-nadas lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadaspara fornecer o aldeído bruto. Este foi dissolvido em 30 mL de 2:1 v/v de me-tanol-diclorometano, resfriado para 0°C e 240 mg de NaBH4 foram adiciona-dos. A mistura foi agitada durante 10 min em seguida interrompida brusca-mente com NH4CI aquoso. A suspensão foi extraída 3 χ com acetato de etila,as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas sobreMgSO4, filtradas e evaporadas para fornecer o produto bruto. O produto bru-to foi armazenado como uma solução de éter no refrigerador e os sólidosprecipitados foram filtrados para fornecer 1,07 g de 371. O filtrado foi con-centrado e cromatografado com 0% a 5% de metanol em diclorometano parafornecer 0,65 g de 372.
EM para 371: 440,2 (MH+)
EM para 372: 440,2 (MH+)
Esquema 148:
Preparação de 380
<formula>formula see original document page 288</formula>
Composto 212 (860 mg, 0,000156 mol) foi dissolvido emDMF/MeOH (17 mL, 1,58 mL), dppp (65 mg, 10 mol), Pd(OAc)2 (35 mg, 10mol), e Et3N (0,463 mL, 2 equivalentes) foi adicionado. A mistura foi coloca-da sob uma atmosfera de CO e aquecida em 70-C durante 16 horas. A mis-tura foi resfriada até a temperatura ambiente e NH4CI (saturado) foi adicio-nado, a mistura resultante foi extraída com EtOAc (x3), e os extratos combi-nados foram lavados com água, secados (MgSO4), e concentrados. O resí-duo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (1:3-3:1 de EtOAc/Hexanos)para fornecer 675 mg do composto título. LCMS: 460,3 (MH+)
Esquema 149:
Preparacao de 381
<formula>formula see original document page 289</formula>
Composto 381 foi preparado do composto 129 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 380.
LCMS: 446,2 (MH+)
Esquema 150:
Preparacao de 382
<formula>formula see original document page 289</formula>
Composto 380, 675 mg (0,00147 mol) foi dissolvido em Me-OH/THF (5,6mL/5,6 ml_), NaOH (3,37 mL de uma solução a 1 M) foi adicio-nado e a mistura agitada durante a noite. Os solventes orgânicos foram re-movidos sob pressão reduzida e a solução restante diluída com água, depoisa mistura foi acidificada para pH 2, o sólido resultante foi coletado por filtra-ção para fornecer 573 mg do composto título. LCMS: 446,2 (MH+).
Esquema 151:
Preparacao de 383
<formula>formula see original document page 289</formula>
Composto 383 foi preparado do composto 381 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 382.
LCMS: 446,2 (MH+)
Esquema 152:
Preparação de 384
<formula>formula see original document page 290</formula>
Composto 382 (50 mg, 0,112 mmol) foi dissolvido em DMF (2mL), DIPEA (94 μL 5 equivalentes) e HATU (110 mg, 2,5 equivalentes) fo-ram adicionados. A mistura foi agitada durante 5 horas, diluída com EtOAc elavada com NH4CI (saturado). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4,concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase reversa,C18 (10:90:0,5 a 90:10:0,5 de MeCN/H20/HC02H) para fornecer 36 mg docomposto título. LCMS: 445,2 (MH+).
Esquema 153:
Preparação de 385A-385AAA
<formula>formula see original document page 290</formula>
Os seguintes compostos foram sintetizados do composto 383 edo cloridrato de amina/amina apropriado utilizando-se um procedimento simi-lar ao procedimento utilizado para a preparacao de 384
<table>table see original document page 290</column></row><table><table>table see original document page 291</column></row><table><table>table see original document page 292</column></row><table><table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table>
Composto.
Esquema 154:
Compostos 386A-386I
Os seguintes compostos foram sintetizados do composto 382 edo cloridrato de amina/amina apropriado utilizando-se um procedimento simi-lar ao procedimento utilizado para a preparação de 384.
<formula>formula see original document page 294</formula><table>table see original document page 295</column></row><table>
Esquema 155:
Preparação de 387
<formula>formula see original document page 295</formula>
Composto 382 (25 mg, 0,056 mmol) foi dissolvido em DMF (1mL), DIPEA (23 μL 2,5 equivalentes), hidrazida de ácido metoxiacético (14,5mg, 2,5 equivalentes) em seguida HATU (53 mg, 2,5 equivalentes) foramadicionados. A mistura foi agitada durante 3 horas e em seguida diluída comEtOAc. A mistura foi lavada com NH4CI (saturado), secada, concentrada, edissolvida em THF (3 mL). 2-terc-Butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diaza-fosforina sobre poliestireno (PS-BEMP) (140 mg, 5 e-quivalentes, 2,2 mmols base/g) e TsCI (13,5 mg, 1,2 equivalente) foram adi-cionados, a mistura resultante foi aquecida em 120-C durante 15 minutospor meio de microondas. Assim que a mistura foi resfriada até a temperaturaambiente, a mistura foi filtrada, concentrada, e purificada por HPLC de fasereversa, C18 (10:90:0,5 a 90:10:0,5 de MeCN/H20/HC02H) para fornecer 17mg do composto título. LCMS: 514,3 (MH+).
Esquema 156:
Preparação de 388A-388D
Os seguintes compostos foram sintetizados do composto 382utilizando-se um procedimento similar ao procedimento utilizado para a pre-paracao de 387 substituindo a hidrazida de acido carboxilico apropriado.
<formula>formula see original document page 296</formula>
<table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table>
Esquema 157:
Preparação de 389A-389B
Os seguintes compostos foram sintetizados do composto 383utilizando-se um procedimento similar ao procedimento utilizado para a pre-paração de 387 utilizando-se a hidrazida de ácido carboxílico apropriado.
<formula>formula see original document page 297</formula>
<table>table see original document page 297</column></row><table>
Esquema 158:
Preparação de 390
<formula>formula see original document page 297</formula>
Composto 387 (55 mg, 0,107 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 eresfriado em um banho de água gelada. BBr3 (45 μΙ_, 4,5 equivalentes) foiadicionado e a mistura agitada durante 4 horas. Água foi adicionada lenta-mente e a mistura resultante agitada durante 15 minutos. A mistura foi extra-ída com EtOAc1 lavada com salmoura, concentrada, e purificada por HPLCde fase reversa, C18 (10:90:0,5 a 90:10:0,5 de MeCN/H20/HC02H) para for-necer 25 mg do composto título. LCMS: 500,3 (MH+).
Esquema 159:Preparação de 391
<formula>formula see original document page 298</formula>
Composto 391 foi sintetizado do composto 389B utilizando-seum procedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de390. LCMS: 486,3 (MH+).
Esquema 160:
Preparação de 392
<formula>formula see original document page 298</formula>
Etapa 1
Composto 382 (50 mg, 0,112 mmol) foi dissolvido em DMF (1mL), DIPEA (55 μL 3 equivalentes), dimetil acetal de aminoetanal (37 μς, 3equivalentes) em seguida HATU (128 mg, 3 equivalentes) foram adiciona-dos. A mistura foi agitada durante 4 horas e em seguida diluída com EtOAc.A mistura foi lavada com NH4CI (saturado), secada (MgSO4), concentrada, edissolvida em THF/1 M de HCI (3mL/3mL). A mistura foi agitada durante 4horas em seguida diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com NaHCO3 (sa-turado), secada (MgSO4), e concentrada para fornecer 50 mg de produto.
Etapa 2
O produto de etapa 1 (50 mg, 0,0113 mmol) foi dissolvido emTHF (3 mL), reagente Burgess (54 mg, 2 equivalentes) foi adicionado e amistura aquecida no microondas durante 15 minutos em 120-C. A mistura foiconcentrada e purificada por HPLC de fase reversa, C18 (10:90:0,5 a90:10:0,5 de MeCN/H20/HC02H) para fornecer 5 mg do composto título.LCMS: 469,3 (MH+).<formula>formula see original document page 299</formula>
Composto 393 foi sintetizado do composto 383 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 392.LCMS: 455,3 (MH+).
Esquema 161:
Preparação de 394
<formula>formula see original document page 299</formula>
Etapa 1
Composto 386H (80 mg, 0,165 mmol) foi dissolvido em CH2CI2,Periodinato Dess-Martin (88 mg) foi adicionado e a mistura agitada durante 1hora. EtOAc foi adicionado seguido por NaHCOs (saturado) e tiossulfato desódio (saturado), a mistura foi agitada durante 1 hora e a camada orgânicacoletada, secada (MgSO4), e concentrada para fornecer 74 mg de produto.
Etapa 2
O produto de etapa 1 (74 mg, 0,0147 mmol) foi dissolvido emTHF (3 mL), reagente Burgess (65 mg, 2 equivalentes) foi adicionado e amistura aquecida no microondas durante 15 minutos em 1209C. A mistura foiconcentrada e purificada por HPLC de fase reversa, C18 (10:90:0,5 a90:10:0,5 de MeCN/H20/HC02H) para fornecer 7 mg do composto título.LCMS: 484,3 (MH+).
Esquema 162:
Preparação de 395<formula>formula see original document page 300</formula>
mL), DIPEA (55 μL 2,5 equivalentes), oxima de acetamida (24 mg, 2,5 equi-valentes) e HATU (121 mg, 2,5 equivalentes) foram adicionados. A misturafoi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida aquecidaem 191-C por meio de microondas durante 4 minutos. Após resfriamento atéa temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NH4CI(saturado), secada (MgSO4)1 e concentrada. O resíduo foi purificado por H-PLC de fase reversa, C18 (10:90:0,5 a 90:10:0,5 de MeCN/H20/HC02H) pa-ra fornecer 17 mg do composto título. LCMS: 470,3 (MH+).
Esquema 163:
Preparação de 396
<formula>formula see original document page 300</formula>
Composto 396 foi sintetizado do composto 382 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 395.LCMS: 484,3 (MH+).
Esquema 164:
Composto 397 foi sintetizado do composto 382 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 395substituindo A/-hidróxi-2-metoxiacetamidina no lugar de oxima de acetamida.LCMS: 514,3 (MH+).
Esquema 165:
Preparação de 398
<formula>formula see original document page 301</formula>
Composto 398 foi sintetizado do composto 397 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 390.LCMS: 500,3 (MH+).
Esquema 166:
Preparação de 399
<formula>formula see original document page 301</formula>
Composto 384 (55 mg, 0,123 mmol) foi dissolvido em dimetil a-cetal de N,N-dimetilformamida (2 mL) e aquecido em 120-C durante 1,5 ho-ra. O excesso de reagente foi removido sob pressão reduzida e o resíduotratado com hidrato de hidrazina (7 μL 1,1 equivalente) em ácido acético (1mL) em 90-C durante 1,5 hora. Os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida e o resíduo tratado com NaHCO3 (saturado), a mistura foi extraídacom EtOAc1 secada (MgSO4)1 concentrada, e purificada por HPLC de fasereversa, C18 (10:90:0,5 a 90:10:0,5 de MeCN/H20/HC02H) para fornecer 17mg do composto título. LCMS: 469,3 (MH+).
Esquema 167:
Preparação de 400Composto 400 foi sintetizado do composto 384 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 399substituindo-se hidrazina de metila por hidrato de hidrazina. LCMS: 483,3(MH+).
Esquema 168:
Preparação de 401
<formula>formula see original document page 302</formula>
Composto 401 foi sintetizado de uma maneira análoga ao com-posto 153 substituindo 3-(4-clorofenil)-1(R)-metilalilamina por 3-(4-clorofenil)alil amina. LCMS: 422,2 (MH+).
Esquema 169:
Preparação de 402 e 403
Etapa 1
3-Cloro-4-bromoanisol (10 g, 0,045 mol) foi dissolvido em THF(200 mL), a mistura foi resfriada para -78-C. n-BuLi (18 mL de uma soluçãoa 2,5 M em hexanos, 1 equivalente) foi adicionado durante 5 minutos. Apósa mistura resultante ser agitada em -78-C durante 30 minutos, DMF (5,24mL, 1,5 equivalente) foi adicionado. A mistura agitada durante um adicionalde 30 minutos em seguida deixada aquecer até a temperatura ambiente.NH4CI (saturado) foi adicionado e a mistura extraída com éter. Os extratoscombinados foram lavados com água, secados (MgSO4), e concentradospara fornecer o produto de etapa 1. Etapa 2
O produto de etapa 1 foi convertido nos compostos 402 e 403utilizando-se procedimentos análogos àqueles utilizados para a síntese doscompostos 153 e 154 substituindo 3-(4-clorofenil)-1(R)-metilalilamina por 3-(4-clorofenil)alil amina. LCMS: 87a, 418,2 (MH+), 88a, 418,2 (MH+).
Esquema 170:
Preparação de 404
<formula>formula see original document page 303</formula>
Composto 404 foi preparado do composto 402 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 72.LCMS: 404,2 (MH+)
Esquema 171:
Preparação de 405
<formula>formula see original document page 303</formula>
Composto 405 foi preparado do composto 403 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 72.LCMS: 404,2 (MH+)
Esquema 172:
Preparação de 406<formula>formula see original document page 304</formula>
Composto 406 foi preparado do composto 404 em duas etapasutilizando-se os procedimentos descrito para os composto 129 e composto380. LCMS: 446,2 (MH+)
Esquema 173:
Preparação de 407
<formula>formula see original document page 304</formula>
Composto 407 foi preparado do composto 406 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 382.
LCMS: 432,2 (MH+)
Esquema 174:
Preparação de 408
<formula>formula see original document page 304</formula>
Composto 408 foi preparado do composto 404 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 230.
LCMS: 476,3 (MH+)
Esquema 175:
Preparação de 409<formula>formula see original document page 305</formula>
Composto 409 foi preparado do composto 408 utilizando-se pro-cedimentos similares ao procedimento utilizado para a preparação de 231.
LCMS: 462,3 (MH+)
Esquema 176:
Preparação de 410
<formula>formula see original document page 305</formula>
Composto 410 foi preparado do composto 404 utilizando-se pro-cedimentos similares aos procedimentos utilizados para a preparação de221. LCMS: 448,2 (MH+)
Esquema 177:
Preparação de 411
<formula>formula see original document page 305</formula>
Composto 411 foi preparado do composto 404 utilizando-se umprocedimento similar ao procedimento utilizado para a preparação de 131.
LCMS: 461,3 (MH+)
Esquema 178:
Preparação de 412<formula>formula see original document page 306</formula>
Composto 412 foi sintetizado de uma maneira análoga ao 137substituindo 3-(4-clorofenil)-1(R)-metilalilamina por 3-(4-clorofenil)alil amina.LCMS: 424,2 (MH+).
Etapa 1:
Esquema 179:
<formula>formula see original document page 306</formula><formula>formula see original document page 307</formula>
A mistura de (S)-2-metil-2-propil sulfinamida (19,4 g, 0,16 mol),benziloxiacetaldeído (20 g, 0,133 mol), e CuSO4 anidroso (12,8 g, 80 mmols)em DCM (170 ml_) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 6horas. Mais 30 g de CuSO4 anidroso (12,8 g, 80 mmols) foram adicionados ea mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A misturafoi filtrada através de CELITA. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resí-duo foi cromatografado sobre um cartucho de sílica-gel com EtOAc em he-xano (0^50%) para fornecer 420 (27,5 g, 82%).
420 Racêmico foi obtido similarmente de 2-metil-2-propila sulfo-namida racêmico. De 420 racêmico, produtos finais racêmicos tal como 428racêmico foram preparados.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 307</formula>
Uma solução de HCI em dioxano (93 mL, 4,0 M, 0,372 mol) foiadicionada a uma solução do produto bruto (24 g) da reação acima em Me-adicionada a uma solução de 4-clorofenilacetileno (15 g, 0,11 mol) em éteranidroso (370 ml_) sob argônio em 50°C e refluxada durante 1 hora. A solu-ção Grignard resultante foi adicionada a uma solução de 420 (13 g, 0,051mol) em DCM (150 ml_) em -78 0C sob argônio. A mistura foi agitada em -780C durante 5 horas e em temperatura ambiente durante 16 horas. A reaçãofoi interrompida bruscamente com NH4CI (saturado) e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo, o produtobruto (24 g) foi utilizado para a próxima reação.OH em 0°C e agitada durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo.O resíduo foi dissolvido com EtOAc e lavado com NaHCO3 (saturado). Acamada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foicromatografado sobre um cartucho de sílica-gel com EtOAc em hexano(0->70%) para fornecer a mistura de 422a e 422b (7,3 g, 50%). A taxa de422a e 422b é em torno de 4 a 1 com base nas taxas de produto final (porexemplo, 434).
422 Racêmico foi obtido similarmente de 420 racêmico. De 422racêmico, produtos finais racêmicos tal como 428 racêmico foram preparados.
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 308</formula>
A alquina 422 foi reduzida para fornecer a cis-olefina 423 deuma maneira similar como mostrado no Esquema 4.
Etapas 4 e 5:
<formula>formula see original document page 308</formula>
A cis-olefina 423 foi convertida no precursor Diels-Alder 424 eem seguida no produto Diels-Alder 425 de uma maneira similar como mos-trado no Esquema 73.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 308</formula>O produto Diels-Alder 425 foi etilado para fornecer 426 de umamaneira similar como mostrado no Esquema 52.
Etapa 7:
<formula>formula see original document page 309</formula>
O intermediário 426 foi convertido no composto 427 de uma ma-neira similar como mostrado no Esquema 77. BBr3 puro foi utilizado no lugarde solução a 1 M.
LCMS para 427: 450,2 (MH+)
Composto 427 foi separado para fornecer enantiômeros simples427a e 427b de uma maneira similar como mostrado no Esquema 71. Colu-na Chiralpac OD foi utilizada para a separação por HPLC quiral.
LCMS para 427a: 450,2 (MH+)LCMS para 427b: 450,2 (MH+)
Etapa 8:
<formula>formula see original document page 309</formula>
Composto 427 foi convertido em enantiomeros simples 428a e428b de uma maneira similar como mostrado nos Esquemas 75 e 71. Colu-na Chiralpac OD foi utilizada para a separação por HPLC quiral.
LCMS para 428a: 452,2 (MH+)
LCMS para 428b: 452,2 (MH+)
Etapa 9:<formula>formula see original document page 310</formula>
Uma solução de 427 (30 mg, 0,066 mmol) em THF anidroso (1,3ml_) foi adicionada a NaH (15 mg, 0,33 mmol) em temperatura ambiente eagitada durante 0,5 hora. Bromoetil metil éter (0,20 mL, 0,22 mmol) foi adi-cionado e agitado durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente5 com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada (MgSO4) econcentrada em vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre um cartucho desílica-gel com EtOAc em DCM (0->60%) para fornecer 431 racêmico (26 mg,76%).
LCMS: 508,3 (MH+)
Os seguintes compostos foram similarmente preparados de 427utilizando-se agentes de alquilação apropriados:
<formula>formula see original document page 310</formula>
<table>table see original document page 310</column></row><table>
Os seguintes compostos foram preparados de precursores apro-priados (por exemplo 430A de 429A) de uma maneira similar como mostra-do no Esquema 75.
<formula>formula see original document page 310</formula><table>table see original document page 311</column></row><table>
O produto Diels-Alder 425 foi convertido para fornecer 432 deuma maneira similar como mostrado no Esquema 52:
<formula>formula see original document page 311</formula>
Esquema 180:
Síntese de 433 e 434
<formula>formula see original document page 311</formula>
A cis-olefina 16 foi convertida em 433 racemico de uma maneira similar como mostrado para a síntese de 428 acima. 433 Racêmico foi con-vertido no enantiômero simples 434 de uma maneira similar como mostradopara a síntese de 221 fornecida no Esquema 109 seguida por separação porHPLC quiral como descrito no Esquema 71. Coluna Chiralpac OD foi utiliza-da para a separação por HPLC quiral.
LCMS para 433: 434,2 (MH+)
LCMS para 434: 478,3 (MH+)
Esquema 181:
Síntese de 436-438:<formula>formula see original document page 312</formula>
Enantiômero simples;
Aproximadamente 60% ee.
Composto 433 foi convertido em 436, 437 e 438 de uma maneirasimilar como mostrado no Esquema 39.
LCMS para 436: 485,3 (MH+)LCMS para 437: 484,3 (MH+)LCMS para 438: 525,3 (MH+)
Esquema 182:
Síntese de 440:
<formula>formula see original document page 312</formula>
O 2-cloro-4-fluor-benzaldeido comercialmente disponivel foi con-vertido no 440 de uma maneira similar como mostrado nos Esquemas 1, 2, e 64.
LCMS: 420,2 (MH+)
Esquema 183:
Síntese de 443-446<formula>formula see original document page 313</formula>
Etapa 1
<formula>formula see original document page 312</formula>
O 2,4-dimetoxi-benzaldeido comercialmente disponivel foi con-vertido no intermediário 443 de uma maneira similar como mostrado nos Es-quemas 1, 2, 179.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 312</formula>
A mistura de interdiario 443 (241 mg, 0, 624 mmol), triflato detriisopropilsilila (0,42 mL, 1,6 mmol), e piridina (0,25 ml_, 3,1 mmols) emDCM (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solu-ção foi lavada com NH4CI (saturado). A camada orgânica foi secada (Mg-SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre um car-tucho de sílica-gel com MeOH em DCM (0->15%) para fornecer o intermedi-ário 444 (294 mg, 87%).
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 314</formula>
O intermediario 444 foi convertido em 445 de uma maneira simi-lar como mostrado no Esquema 39. Durante a conversão do triflato no gruponitrilo, o grupo triisopropila foi clivado para fornecer o fenol.445, LCMS: 409,2 (MH+)
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 314</formula>
Composto 445 foi convertido em 446 de uma maneira similarcomo mostrado para a síntese de 221 (veja esquema 109)
LCMS: 453,2 (MH+)
Esquema 184:
Preparação dos compostos 450-452:
Utilizando-se um procedimento similar à conversão de 73 em 78(veja esquema 46), os compostos 450-452 foram preparados dos intermedi-ários 212 e 341 e do ácido borônico ou éster de boronato apropriado.<formula>formula see original document page 315</formula>
Esquema 185:
<formula>formula see original document page 315</formula>
Preparação de 453:
A mistura de 211 (160 mg, 0,382 mmol), O-(p-toluenossulfonil)-L-(-)-lactato de etila (520 mg, 1,91 mmol, 5 equivalentes) (Ref: letrahedron,1985, vol,41, páginas 541-546) e K2CO3 (160 mg, 1,16 mmol, 3 equivalen-tes) em 3 mL de DMF foi aquecida durante a noite em um tubo selado em100°C. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada 3 χ com 1 N de HCI,salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e cromatografada com0% a 5% de metanol em diclorometano para fornecer 204 mg de 453.EM: 518,3 (MH+)
Preparação de 454:
A uma solução de 453 (100 mg, 0,21 mmol) em 2 mL de THF emtemperatura ambiente foi adicionada solução a 2 M de LiBH4 em THF (0,5ml, 1 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.Ela foi vertida em NH4CI aquoso, extraída 3 χ com acetato de etila, as cama-das orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4,filtradas, concentradas e cromatografadas com 0% a 5% de metanol em di-clorometano para fornecer 84 mg de 454.EM: 476,3 (MH+)
Preparação de 455:
A mistura de 211 (40 mg, 0,095 mmol), e ~7 equivalentes de clo-reto de sulfonila de metano em 1 ml de piridina foi agitada durante a noite.Ela foi diluída com acetato de etila, lavada 3 χ com 1 N de HCI, salmoura,secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por TLC preparativautilizando-se 4% de metanol em diclorometano como eluente para fornecer16 mg de 455.EM: 496,3 (MH+)
Preparação de 461
<formula>formula see original document page 316</formula>
Composto 461 foi preparado de 388H utilizando-se o procedi-mento utilizado para o composto 390. LCMS: 514,3 (MH+).
Preparação de 462<formula>formula see original document page 317</formula>
Composto 462 foi preparado do composto 384 de uma maneirasimilar ao composto 399 utilizando-se dimetilacetal de dimetilacetamida nolugar de dimetilacetal de dimetilformamida. LCMS: 483,3 (MH+).
Esquema 186:
Preparação de 463
<formula>formula see original document page 317</formula>
Composto 212 (110 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em Ph-Me/Et0H/H20 (1,1 mL/1,1 mL/0,45 mL). Pd (dppf)CI2.CH2CI2 (15 mg, 10 mo-les %), Na2CO3 (64 mg, 3 equivalentes), e pinacol éster de ácido 1-Metilpirazol-4-borônico (62 mg, 1,5 equivalente) foram adicionados. A mistu-ra foi aquecida em 120QC em um microondas durante 20 minutos. NH4CI (sa-turado) foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc. Os extratos foramsecados, concentrados, e em seguida purificados (SiO2, hexano/EtOAc 2:1-1:2) para fornecer o composto título, 28 mg, LCMS: 482,3 (MH+).
Esquema 187:
Preparação de 464
<formula>formula see original document page 317</formula>
Composto 212 (94 mg, 0,171 mmol) e 1-metil-2-(tributilestanil)imidazol (317 mg, 5 equivalentes) foram dissolvidos em THF.Pd(Ph3P)4 (60 mg, 0,3 equivalente) foi adicionado e a mistura aquecida em85-C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NH4CI(saturado), salmoura, secada, e concentrada. Purificação (SiO2, hexa-no/EtOAc 2:1-1:2) forneceu o composto título, 20 mg, LCMS: 482,3 (MH+).
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira si-milar ao 463 utilizando-se pinacol ésteres de ácido borônico apropriados.
<formula>formula see original document page 318</formula>
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira si-milar ao 464 utilizando-se tributilestananos apropriados.
<formula>formula see original document page 318</formula>
Preparação de 471
<formula>formula see original document page 318</formula>
Composto 471 foi preparado de ácido 5-(4-metoxifenil)-2(E),4(E)-pentadienóico de uma maneira similar ao composto 211. LCMS384,2 (MH+)
Os seguintes compostos foram preparados de 435 em um mode-lo similar como mostrado no Esquema 39 utilizando-se reagentes de orga-noboro ou organoestanho apropriados:<formula>formula see original document page 319</formula>
LCMS para 480: 524,3 (MH+)
LCMS para 481: 537,3 (MH+)
LCMS para 482: 519,3 (MH+)
LCMS para 483: 539,3 (MH+)
LCMS para 484: 525,3 (MH+)
LCMS para 485: 526,3 (MH+)
LCMS para 486: 512,3 (MH+)
LCMS para 487: 498,3 (MH+)
LCMS para 488: 484,3 (MH+)
Preparação de 2,2-dióxidos de 4,5-Di(hetero)aril-octaidro-benzo[1,2,5]tiadiazol e 4,5-Di(hetero)aril-octaidro-benzoimidazol-2-onas
Esquema Geral M:
<formula>formula see original document page 319</formula>R. Seito e outro.
2,2-Dióxidos de 4,5-Di(hetero)aril-octaidro-benzo[1,2,5]tiadiazole 4,5-di(hetero)aril-octaidro-benzoimidazol-2-onas (representados por bg ebh) podem ser preparados como mostrado no Esquema Geral M, acima.
Triflato bc gerado de cetona bb por tratamento com LDA (isto é, diisopropi-lamida de lítio) seguido por anidrido tríflico pode passar por acoplamentoStille com tributilestanhoidreto de vinila para fornecer o dieno bd. ReaçãoDiels-Alder de dieno bd com anidrido maléico pode fornecer o anidrido be. OComposto be pode passar por redisposição Curtius (por exemplo, utilizando-se o procedimento de R.Seito e outro Buli. Chem. Soe. Jpn. 59, 1689 (1986);aqui incorporado por referência em sua totalidade) para formar a diamina bf.A diamina bf pode ser facilmente convertida nos compostos bg e bh por tra-tamento com sulfurilcloreto e carbonildiimidazol, respectivamente.Síntese de Isolactonas e Isolactans bl e bp
Esquema Geral N:
<formula>formula see original document page 320</formula>
Isolactona bl e isolactama bp podem ser preparados de acordocom o Esquema Geral N, acima. Álcool cinamílico bi pode passar por aco-plamento com um ácido propargílico substituído para fornecer o éster bj, quesob condições de hidrogênioação seletivas pode produzir bk. Ciclização Di-els-Alder padrão de bk e redução subseqüente da ligação dupla interna po-dem fornecer o composto bl. Similarmente, bi pode ser convertido na aminabm. Amina bm pode ser convertida no precursor Diels-Alder bo por reaçãocom um ácido propargílico e redução seletiva subseqüente. Reação Diels-Alder térmica de bo pode fornecer o Iactama bp após redução da ligaçãodupla.
Esquema Geral:
<formula>formula see original document page 321</formula>
Etapa.
A síntese de uma modalidade da fórmula I envolve a aplicaçãoda reação Diels-Alder. O precursor Diels-Alder IIIa pode ser facilmente pre-parado por acoplamento do ácido dienóico Ia e da amina de alila IIa. A amidapode ser protegida com um grupo funcional apropriado (Ra é um grupo deproteção) ou pode ser utilizada sem qualquer proteção (Ra é hidrogênio).
Quando IIIa é submetido à reação Diels-Alder ele fornece o produto de cicli-zação IVa. A produção e seletividade dos produtos nesta etapa podem de-pender de uma variedade de condições de reação tais como o solvente utili-zado, a temperatura empregada para a ciclização, os aditivos utilizados nomeio de reação tais como ácidos Lewis etc. Seguindo a reação Diels-Alderum grupo R15 pode ser introduzido e a ligação dupla reduzida para fornecerVa que pode ser submetido à condições de desproteção para clivar o grupode proteção para fornecer VIa. A substituição de Ar1 ou Ar2 pode ser tambémfuncionalizada ou transformada. Exemplos não Iimitantes de grupos de pro-teção para Ra incluem todos aqueles conhecidos proteger um nitrogênio eexemplos podem ser encontrados em Green e outro, (Protective Groups inOrganic Synthesis por T.W. Greene e P.G. Wuts; 1999, Terceira edição,John Wiley & Sons, Inc.) Grupos de proteção de amida preferidos incluemporém não são limitados a terc-butoxicarbonila (Boc), benzil oxicarbonila(Cbz), para-metóxi benzila, 3,4-dimetoxibenzila, alila, trimetilsilil etila (TMSE)1metóxi metila (MOM), benziloximetila (BOM), metóxi, terc-butildimetilsilila(TBDMS), Triisopropilsilila (TIPS), metóxi carbonila e etoxicarbonila, etc. Re-agentes eletrofílicos preferidos incluem por exemplo haletos de alquila op-cionalmente substituídos (por exemplo, iodeto de metila, iodeto de etila, io-deto de propila, Br-CH2CH2-OTBS), haletos de benzila opcionalmente substi-tuídos (por exemplo, brometo de benzila, brometo de para-ciano benzila,brometo de orto-ciano benzila e brometo de meta-ciano benzila). Reagenteseletrofílicos são reagentes deficientes de elétron que podem reagir com ou-tra molécula aceitando-se um par de elétrons para formar uma nova ligação.
Os eletrófilos (que são também ácidos Lewis), podem ser positivamente car-regados, ter um átomo que transporta uma carga positiva parcial, ou ter umátomo que não tem um octeto de elétrons [veja Página 541 de Mechanismand Theory in Organic Chemistry por T.H. Lowry e K.S. Richardson, Terceiraedição, Harper Collins Publishers].
Em outra modalidade é um processo para preparação dos com-postos de fórmula Va
<formula>formula see original document page 322</formula>
em que Ra é H ou um grupo de proteção e R3, R15, Ar1 e Ar2 são aqui defini-dos acima, compreendendo
a) acoplamento de um composto de Fórmula Ia
<formula>formula see original document page 322</formula>
com um composto de Fórmula IIa
<formula>formula see original document page 322</formula>
para obter um composto de Fórmula ΙΙa<formula>formula see original document page 323</formula>
b) ciclização do composto de Fórmula IIIa para obter um composto de Fór-mula IVa
c) gerando o enolato e reação com um reagente eletrofílico para introduzir ogrupo R15 ao composto de Fórmula IIIa e
d) redução da ligação dupla do composto de Fórmula IVa para obter umcomposto de Fórmula Va
<formula>formula see original document page 323</formula>
Em uma modalidade da invenção é o processo para obter umcomposto de Fórmula Va em que Ra é H, terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz)1 para-metóxi benzila, 3,4-dimetoxibenzila, alila ou trimetil-silil etila (TMSE), metóxi metila (MOM)1 benziloximetila (BOM), metóxi, terc-butildimetilsilila (TBDMS)1 Triisopropilsilila (TIPS), metóxi carbonila ou etoxi-carbonila e em que o referido reagente eletrofílico é alquil-iodeto.
ENSAIO
Método para avaliar afinidade de CB1 e CB2 canabinóide
Ensaios de ligação de competição para afinidade de CBi e CB2 canabi-nóide foram realizados por incubação de membranas comercialmente adqui-ridas preparadas de células que expressam cada subtipo de receptor (8 pgde pro) com 0,5 nM de 3H-CP55,940, um agonista canabinóide não seletivo,juntamente com concentrações de fármaco variando de 0,0001-3 μΜ emTampão A (5 mM de MgCI2,2,5 mM de EDTA e 013% de BSA). Ligação nãoespecífica foi definida na presença de 10 μΜ de CP55.940. Para estudos desaturação, concentrações de 3H-CP55,940 variando de 0,1-5 nM foram incu-badas com membranas na presença e ausência de 10 μΜ de CP55.940.
Ensaios foram terminados após incubação durante 1 Vz hora por filtraçãorápida em placas filtrantes GF/C tratadas com polietilenamina a 0,3 % utili-zando-se uma coletora celular BRANDEL. As placas foram secadas e co-quetel de cintilação MICROSCINT foi adicionado, após o que a radioativida-de presa foi quantificada utilizando-se uma contadora de cintilação TOP-COUNT.
A constante de dissociação (Kd) de 3H-CP55,940 nos receptoresCB1 e CB2 foi determinada por plotagem de ligação específica em cada con-centração de radioligando, e análise por regressão não linear. Para estudosde competição, a concentração de cada fármaco que inibiu 50 por cento deligação de 3H-CP55,940 (IC50) foi determinada por análise de regressão nãolinear das curvas de deslocamento de radioligando. Constantes de afinidade(Κ,) foram calculadas utilizando-se a equação derivada por Cheng e Prusoff(1973), definida como: IC5o/1+[cone. de ligando / Kd].
Protocolo de Ligação de GTPyS
A eficácia funcional dos compostos para ativar segundos men-sageiros dentro da célula foi determinada utilizando-se o ensaio de ligaçãode GTPyS. Nucleotídeos de guanina são fosforilados dentro da membranaplasmática da célula seguindo ligação e ativação por agonistas. Um derivadoradiorotulado de trifosfato de guanina (GTP) é utilizado neste ensaio comoele não pode ser desfosforilado e portanto acumula-se seguindo ligação deagonista. A presença simultânea de um antagonista neste sistema deslocaráa curva de concentração de agonista para a direita, com concentraçõescrescentes de antagonista produzindo um deslocamento para a direita maiorna curva de resposta à dose do agonista.
Membranas comercialmente adquiridas foram incubadas com 10 mM deGDP para permitir substrato suficiente para fosforilação na presença de a-gonista. As membranas foram em seguida pré-incubadas com concentra-ções crescentes de composto teste durante 30 minutos para determinar seelas foram capazes de estimular fosforilação sozinhas. Concentrações cres-centes do agonista canabinóide não seletivo WIN55.122 foram em seguidaadicionadas na presença ou ausência de cada concentração de compostoteste. O ensaio foi em seguida incubado durante 1 hora em temperatura am-biente. Para completar o ensaio, 35S-GTPyS foi adicionado e o ensaio incu-bado durante mais 30 minutos. Ensaios foram terminados por filtração rápi-da em 10 mM de placas filtrantes GF/C tratadas por fosfato de sódio utili-zando-se uma coletora celular BRANDEL. As placas foram secadas e co-quetel de cintilação Microscint foi adicionado, após o que a radioatividadepresa foi quantificada utilizando-se uma contadora de cintilação TOP-COUNT.
A estimulação de ligação de 35S-GTPyS como uma função da concen-tração do agonista WIN55.122, na ausência e presença de composto teste,foi plotada e a EC50 determinada por análise de regressão não linear utili-zando-se software GraphPad Prism. Uma análise Schild do deslocamentopara a direita na curva de resposta à dose de WIN55.122 na presença decomposto teste foi determinada por plotagem da concentração de compostoteste contra o Iog negativo da taxa de dose [1-(EC5o agonista + compostoteste/EC50 de agonista sozinho)]. Uma análise de regressão linear produz oKb, definido como a interceção X da equação linear.
Compostos preferidos de Fórmula I da presente invenção, e sais, solva-tos, ou ésteres destes, têm valores Ki de cerca de 200 nM ou menos. Emoutra modalidade, os compostos de Fórmula (I) da presente invenção, esais, solvatos, ou ésteres destes, têm valores Ki de cerca de 100 nM ou me-nos. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) da presente inven-ção, e sais, solvatos, ou ésteres destes, têm valores K, de cerca de 50 nM oumenos. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) da presente in-venção, e sais, solvatos, ou ésteres destes, têm valores Ki de cerca de 20nM ou menos. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) da pre-sente invenção, e sais, solvatos, ou ésteres destes, têm valores Ki de cercade 10 nM ou menos. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) dapresente invenção, e sais, solvatos, ou ésteres destes, têm valores Ki decerca de 5 nM ou menos. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula(I) da presente invenção, e sais, solvatos, ou ésteres destes, têm valores K,de cerca de 10 a cerca de 1 nM. Em outra modalidade, os compostos deFórmula (I) da presente invenção, e sais, solvatos, ou ésteres destes, têmvalores Ki de cerca de 10 a cerca de 0,1 nM. Em outra modalidade, os com-postos de Fórmula (I) da presente invenção, e sais, solvatos, ou ésteres des-tes, têm valores Ki de cerca de 10 a cerca de 0,01 nM. Exemplos 40, 42,169, 170, 174, 178, 180, 181, 183, 182, 185, 213, 221, 227, 228, 260, 282,387, 397, 438, 451, 454, 463 e 483 têm valores Ki na faixa de cerca de 10 acerca de 1 nM.

Claims (88)

1. Composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 327</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:m é O ou 1, η é 1 ou 2, e m + η é 1 ou 2;as linhas tracejadas na Fórmula (I) representam ligações simples ouduplas como permitido por requisitos de valência;R1 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-N(R10)2, -C(O)-O-alquila, e -C(O)-R14;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila não substi-tuída, alquila substituída com um ou mais grupos U, e -alquileno-N(R10)2;ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são mos-trados ligados na Fórmula (I) formam um grupo Q como mostrado na Fórmu-la(IA):<formula>formula see original document page 327</formula>em que Q é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 327</formula>Y1 é -O- ou -N(R7)-;Y2 é -O- ou -N(R8)-;R3, R4, R5, e R6 são cada qual independentemente selecionadodo grupo consistindo em H1-O-R9, R11, e -N(R16)2;R7 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, arilalquila,alquenila, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(O)-R141 -alquileno-C(0)H, -C(O)-O-R111 e Boc;R8 é selecionado do grupo consistindo em H, -alquileno-R12, -C(O)-R171 -S(O2)-R111 -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2, R14, e Boc;com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-la não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;R9 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS, TIPS, Tf eR11;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, al-quila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -alquileno-R12, -alquileno-R13, -alquileno-R14, -C(O)-R14, -alquileno-O-R9, R14,heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos X3, e cicloalquila benzo-fundida;R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila não substituí-da, alquila substituída com um ou mais grupos U, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-arila, arila não substituída, e arila substituída com um ou maisgrupos X1;R12 é selecionado do grupo consistindo em arila não substituídae arila substituída com um ou mais grupos X1;R13 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos X2;R14 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila não subs-tituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4; alquila não substi-tuída, e alquila substituída com um ou mais grupos U;cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -N3,halogênio, alquenila, -alquileno-R12, -alquileno-O-R9, -alquileno-N(R18)2,-alquileno-C(0)H, -OH, -CN, -O-alquila, -C(O)N(R18)2, -N(R18)2,-NR18C(O)R18, -NR18C(O)2R18, -NR18C(O)N(R18)2, -NR18S(O)2R18,-O-alquenila, -C(O)2R18; alquila não substituída, alquila substituída com umou mais grupos U, -0-alquileno-C(0)R18, ou -C(O)R18;com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-la não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;R16 é selecionado do grupo consistindo em R9 e-C(O)-R12;R17 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão substituída, heterocicloalquila substituída com um óu mais grupos X31 -alquileno-R12,-O-R9, e R12;cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, he-terocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos X3, R12, R13 e R14;com a condição de que quando R18 estiver ligado ao N, então cada R18 sejaindependentemente selecionado do grupo consistindo em H, heterocicloal-quila não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais gruposW3, -C(O)R21, R121 R13 e R14;R19 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS1 TIPS, Tf eR21;cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, al-quila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -alquileno-R22, -alquileno-R23, -alquileno-R24, -C(O)-R241 -alquileno-O-R19, R24,heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos W3, e cicloalquila benzo-fundida;R21 é selecionado do grupo consistindo em alquila não substituí-da, alquila substituída com um ou mais grupos U, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-arila, arila não substituída, arila substituída com um ou maisgrupos W1; heteroarila não substituída, heteroarila substituída com um oumais grupos W2, cicloalquila não substituída, cicloalquila substituída com umou mais grupos W4, heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquilasubstituída com um ou mais grupos W3, -O-alquileno-O-R24, -C(O)-O-alquileno-O-R24; -C(0)-alquileno-R23, -C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR241 -S(O)2-R241 e -alquileno-O-alquileno-O-R24,com a condição de que -O-O- não possa ser formado com R21 e o referidoátomo R21 seja ligado a ele;R22 é selecionado do grupo consistindo em arila não substituídae arila substituída com um ou mais grupos W1;R23 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos W2;R24 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, alquilanão substituída, e alquila substituída com um ou mais grupos U;cada R25 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, R22,R23, alquila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U,cicloalquila não substituída, cicloalquila substituída com um ou mais gruposW4, -alquileno-OR19, -alquileno-NR19R19, -alquileno-SR19,-alquileno-R23,-alquileno-R22, heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substitu-ída com um ou mais grupos W3, -alquileno-heterocicloalquila, -alquileno-heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, -C(O)-R24,-C(O)-R22, -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR24,-S(O)2-R24, -C(O)-NH-R22 e -C(O)-NH-R24;com a condição de que o grupo -N(R25)2, ambos os grupos R25 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-la não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;cada W1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, -CN, -OH, -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila substituídacom um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarila substituí-da com um ou mais grupos Z, e -O-alquila;cada W2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, arila não substituída, e arila substituída com um ou mais grupos Z;cada W3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,alquila, -alquileno-OH, -O-alquila, -C(0)-alquila, -C(O)NH2, -NHC(0)alquila, -NHC(O)H1-NHC(0)-0-alquila e-C(0)-0-alquila; oudois grupos W3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual elessão ligados formam um grupo carbonila;cada W4 é independentemente halogênio ou alquila;Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN1 -O-R191 -OH1 -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila subs-tituída com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarilasubstituída com um ou mais grupos Z, -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-alquileno-OR19, O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila nãosubstituída, alquila substituída com um ou mais grupos U,-O-alquila nãosubstituída, -O-alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquenila, -O-alquileno-O-alquileno-OR19, -0-alquileno-C(0)R24, -O-alquileno-C(O)OR19,-O-alquila, -N(R25)2, -C(0)alquila, -C(O)OH, -C(0)0-alquila, -C(O)O-CiCloaIquiIa,-C(O)N(R25)2,-O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos W3, heterocicloalquila não substituída, -heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, -O-alquenileno-O-alquileno-O-R24, -0-alquileno-N(R25)2, -0-alquileno-C(0)N(R25)2, cicloalquilanão substituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, -S(O)-R24,-S(O)2-R24, e alquenila;com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formamuma heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com umou mais grupos X3, ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou nãosubstituído é fundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;cada X2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -O-R19, -OH, -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila subs-tituída com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarilasubstituída com um ou mais grupos Z1 -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila nãosubstituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquila nãosubstituída, -O-alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquenila,-O-alquileno-O-alquileno-OR19, -0-alquileno-C(0)R24, -0-alquilen0-C(0)0R19,-O-alquila, -N(R25)2, -C(0)alquila, -C(O)OH, -C(0)0-alquila, -C(O)O-cicloalquila, -C(O)N(R25)2,-O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos W3, heterocicloalquila não substituída, -heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, -O-alquenileno-O-alquileno-O-R24, -0-alquileno-N(R25)2, -0-alquileno-C(0)N(R25)2, cicloalquilanão substituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, -S(O)-R241 -S(O)2-R24, e alquenila;com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formemuma heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com umou mais grupos X31 ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou nãosubstituído seja fundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal-quila;cada X3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,alquila, -alquileno-OH, -O-alquila, -C(0)-alquila, -C(O)NH2, -NHC(0)alquila, -NHC(O)H, -NHC(0)-0-alquila e -C(0)-0-alquila; oudois grupos X3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila;cada X4 é independentemente halogênio ou alquila;cada U é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, -O-alquila,-O-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquileno-O-alquila, -O-alquileno-O-haloalquila,-O-alquileno-O-arila, halogênio, -CN, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, OTBS, OTIPS e OTf;ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH; -O-alquila; halogênio; alquila; -CN; -CF3; cicloalquila; -alquileno-OH; -alquileno-O-alquila;-alquileno-O-alquila substituída com um ou mais grupos selecionados dogrupo consistindo em -OH, -O-alquila, halogênio, -CN, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila, heteroarila; -alquileno-O-alquileno-O-alquila; -alquileno-O-alquileno-O-arila;-alquileno-O-arila; e -alquileno-O-arila substituída com um ou mais gruposselecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquila, arila, heteroarila e -O-alquila; oudois grupos Z juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:m é O ou 1, η é 1 ou 2, e m + η é 1 ou 2;as linhas tracejadas na Fórmula (I) representam ligações simples ouduplas como permitido por requisitos de valência;R1 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-N(R10)2, -C(O)-0-(Ci-C6)alquila, e -C(O)-R14;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila nãosubstituída,(CrC6)alquila substituída com um ou mais grupos U, e -(CrC6)alquileno-N(R10)2;ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são mos-trados ligados na Fórmula (I) formam um grupo Q como mostrado na Fórmula (IA): <formula>formula see original document page 322</formula> em que Q é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 334</formula>Y1 é-O-ou-N(R7)-;Y2 é -O- ou -N(R8)-;R3, R4, R51 e R6 são cada qual independentemente selecionadodo grupo consistindo em H, -O-R9, R11, e -N(R16)2;R7 é selecionado do grupo consistindo em H, (C1-C6)alquila, (Οβ-C12)aril(C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, -(C1-C6íalquileno-NÍR^, -(C1-C6)alquileno-0-R9, -(C1-C6)alquileno-R12, -C(O)-R14, -(CrC6)alquileno-C(O)H1-C(O)-O-R11, eBoc;R8 é selecionado do grupo consistindo em H, -(C1-C6)alquileno-R12, -C(O)-R171 -S(O2)-R11, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2, R14, e Boc;com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos X3, ou o referido grupo (C3-C5)heterocicloalquilasubstituído ou não substituído seja fundido com (C6-C12)arila, (C2-C10)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C5)heterocicloalquila;R9 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS, TIPS, Tf eR11;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila não substituída, (CrC6)alquila substituída com um ou mais gruposU, -(CrC6)alquileno-R12, -(CrC6)alquileno-R13, -(Ci-C6)alquileno-R14, -C(O)-R14, -(CrC6)alquileno-0-R9, R14, (C3-C5)heterocicloalquila não substituída,(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3, e (C3-C7)cicloalquila benzo-fundida;R11 é selecionado do grupo consistindo em (C1-C6)alquila nãosubstituída,(C1-C6)alquila substituída com um ou mais grupos U,-(CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila, -(Ci-C6)alquileno-0-(C6-C12)arila, (C6-Ci2)arila não substituída, e (C6-Ci2)arila substituída com um ou mais grupos X1;R12 é selecionado do grupo consistindo em (C6-Ci2)arila nãosubstituída e (C6-C12)arila substituída com um ou mais grupos X1;R13 é selecionado do grupo consistindo em (C2-Cio)heteroarilanão substituída e (C2-Ci0)heteroarila substituída com um ou mais grupos X2;R14 é selecionado do grupo consistindo em (C3-C7)cicloalquilanão substituída, (C3-C7)cicloalquila substituída com um ou mais grupos X41(CrC6)alquila não substituída e (CrC6)alquila substituída com um ou maisgrupos U;cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -N3,halogênio, (C2-C6)alquenila, -(CrC6)alquileno-R12, -(Ci-C6)alquileno-0-R9,-(Ci-C6)alquileno-N(R18)2l -(CrC6)alquileno-C(0)H, -OH, -CN,-0-(CrC6)alquila,-C(O)N(R18)2,-N(R18)2,-NR18C(O)R18,-NR18C(O)2R18,-NR18C(O)N(R18)2, -NR18S(O)2R18, -0-(C2-C6)alquenila, -C(O)2R18, (CrC6)alquila não substituída, (Ci-C6)alquila substituída com um ou mais gruposU,-0-(CrC6)alquileno-C(0)R18, ou-C(O)R18;com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos X3, ou o referido grupo (C3-C5)heterocicloalquilasubstituído ou não substituído seja fundido com (C6-Ci2)arila, (C2-Ci0)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C5)heterocicloalquila;R16 é selecionado do grupo consistindo em R9 e -C(O)-R12;R17 é selecionado do grupo consistindo em (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos X3, -(CrC6)alquileno-R12, -O-R9, e R12;cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos X3, R121 R13 e R14;com a condição de que quando R18 estiver ligado ao N, então cada R18 sejaindependentemente selecionado do grupo consistindo em H, (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos W31 -C(O)R21, R12, R13 e R14;R19 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS, TIPS, Tf eR21;cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila não substituída, (CrC6)alquila substituída com um ou mais gruposU, -(Ci-C6)alquileno-R22, -(CrC6)alquileno-R23, -(CrC6)alquileno-R24, -C(O)-R24, -(CrC6)alquileno-0-R19, R24, (C3-C5)heterocicloalquila não substituída,(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, e (C3-C7)cicloalquila benzo-fundida;R21 é selecionado do grupo consistindo em (Ci-C6)alquila nãosubstituída, (CrC6)alquila substituída com um ou mais grupos U,-(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, -(CrCeMquileno-O-ÍCe-C^arila, (C6-C-i2)arila não substituída, e (C6-Ci2)arila substituída com um ou mais gruposW1, (C2-Cio)heteroarila não substituída, (C2-Ci0)heteroarila substituída comum ou mais grupos W2, (C3-C7)cicloalquila não substituída, (C3-C7)cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)IieterocicIoaIquiIa com um oumais grupos W31 -0-(CrC6)alquileno-0-R24, -C(0)-0-(CrC6)alquileno-0-R24;-C(0)-(CrC6)alquileno -R23, -C(O)-R221 -C(O)-R24, -C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24,-NHR22, -NHR241 -S(O)2-R24, e-(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquileno-0-R24, com a condição de que -O-O-não possa ser formado com R21 e o referido átomo R21 seja ligado a ele;R22 é selecionado do grupo consistindo em (C6-Ci2)arila nãosubstituída e (C6-Ci2)arila substituída com um ou mais grupos W1;R23 é selecionado do grupo consistindo em (C2-Ci0)heteroarilanão substituída e (C2-Ci0)heteroarila substituída com um ou mais grupos W2;R24 é é selecionado do grupo consistindo em (C3-C7)cicloalquilanão substituída, (C3-C7)cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4,(C-i-C6)alquila não substituída e (Ci-C6)alquila substituída com um ou maisgrupos U;cada R25 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, R22,R231 (CrC6)alquila não substituída, (Ci-C6)alquila substituída com um oumais grupos U, (C3-C7)cicloalquila não substituída, (C3-C7)cicloalquila substi-tuída com um ou mais grupos W41 -(CrC6)alquileno-OR19, -(CrC6)alquileno-NR19R19, -(CrC6)alquileno-SR19,- (Ci-C6)alquileno-R23, -(CrC6)alquileno-R22,(C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-Cs)IieterocicIoaIquiIa substituí-da com um ou mais grupos W3, -(Ci-C6)alquileno-(C3-C5)heterocicloalquila,-(CrC6)alquileno-(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais gru-pos W3, -C(O)-R24, -C(O)-R221 -C(O)-R241-C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24,-NHR22, -NHR24, -S(O)2-R24, -C(O)-NH-R22 e -C(O)-NH-R24;com a condição de que o grupo -N(R25)2, ambos os grupos R25 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma (C3-Csjheterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos X3, ou o referido grupo (C3-Cs)IieterocicIoaIquiIasubstituído ou não substituído seja fundido com (C6-Ci2)arila, (C2-Cio)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C5)heterocicloalquila;cada W1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, -CN, -OH, -0-S(0)2-(Ci-C6)haloalquila, (C6-Ci2)arila não substituída,(C6-Ci2)arila substituída com um ou mais grupos Z, (C2-C10)heteroarila nãosubstituída, (C2-Ci0)heteroarila substituída com um ou mais grupos Z, e-0-(CrC6)alquila;cada W2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, (C6-Ci2)arila não substituída, e (C6-Ci2)arila substituída com um oumais grupos Z;cada W3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,(CrC6)alquila, -(CrC6)alquileno-OH, -0-(CrC6)alquila, -C(O)- (CrC6)alquila,-C(O)NH2, -NHC(O) (CrC6)alquila, -NHC(O)H, -NHCÍOKKCrCeJalquila e -C(0)-0-(CrC6)alquila; oudois grupos W3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual elessão ligados formam um grupo carbonila;cada W4 é independentemente halogênio ou (CrC6)alquila;Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -O-R191 -OH, -0-S(0)2-(Ci-C6)haloalquila, (C6-Ci2)arila não substi-tuída, (C6-Ci2)arila substituída com um ou mais grupos Z, (C2-C10)MeteroariIanão substituída, (C2-Ci0)heteroarila substituída com um ou mais grupos Z, --0-(C3-C7)cicloalquila, -0-(C3-C7)cicloalquil(Ci-C6)alquila,-0-(CrC6)alquileno-OR19, -O-(CrC6)alquileno-C(O)N(R20)2,-0-(Ci-C6)alquileno-0-R19, (CrC6)alquila não substituída, (CrC6)alquilasubstituída com um ou mais grupos U,-0-(Ci-C6)alquila não substituída,-0-(CrC6)alquila substituída com um ou mais grupos U,-0-(C2-C7)alquenila, -0-(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquileno-OR19,-0-(CrC6)alquileno-C(0)R24, -0-(CrC6)alquilen0-C(0)0R19,-0-(Ci-C6)alquila,-N(R25)2,-C(0)(Ci-C6)alquila,-C(O)OH1-C(0)0-(CrC6)alquila, -C(0)0-(C3-C7)cicloalquila, -C(O)N(R25)2,-0-(CrC6)alquileno-(C3-C5)heterocicloalquila,-0-(Ci-C6)alquileno-(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou maisgrupos W3, (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, -(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3,-0-(C2-C7)alquenileno-0-(CrC6)alquileno-0-R24,-0-(CrC6)alquileno-N(R25)2, -0-(CrC6)alquileno-C(0)N(R25)2, (C3-C7)cicloalquila não substituída, (C3-C7)cicloalquila substituída com um oumais grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R241 e (C2-C7)alquenila;com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formemuma (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, (C3-C5)heterocicloalquilasubstituída com um ou mais grupos X3, ou o referido grupo (C3-C5)heterocicloalquila substituído ou não substituído seja fundido com (C6-Ci2)arila, (C2-Ci0)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C5)heterocicloalquila;cada X2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -O-R19, -OH, -0-S(0)2-(Ci-C6)haloalquila, (C6-C12)arila não substi-tuída, (C6-Ci2)arila substituída com um ou mais grupos Z, (C2-Ci0)heteroarilanão substituída, (C2-Cio)heteroarila substituída com um ou mais grupos Z, -O-(C3-C7)Cicloalquila, -0-(C3-C7)cicloalquil(CrC6)alquila,-0-(C1-C6)alquilen0-0R19, -O-C1-C6íalquileno-C10JNÍR20,-0-(C1-C6)alquileno-0-R19, (C1-C6)alquila não substituída, (C1-C6)alquilasubstituída com um ou mais grupos U, -0-(C1-C6)alquila não substituída,-0-(C1-C6)alquila substituída com um ou mais grupos U,-0-(C2-C7)alquenila, -0-(CrC6)alquileno-0-(C1-C6)alquileno-OR19,-0-(C1-C6)alquileno-C(0)R24, -0-(C1-C6)alquilen0-C(0)0R19,-0-(CrC6)alquila, -N(R25)2, -C(0)(C1-C6)alquila, -C(O)OH1-C(0)0-(C1-C6)alquila, -C(0)0-(C3-C7)cicloalquila, -C(O)N(R25)2,-0-(C1-C6)alquileno-(C3-C5)heterocicloalquila,-0-(C1-C6)alquileno-(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou maisgrupos W31 (C3-C5)heterocicloalquila não substituída, -(C3-C5)heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W31 -0-(C2-C7)alquenileno-0-(C1-C6)alquileno-0-R24, -0-(C1-C6)alquileno-N(R25)2, -Ο-(C1-C6)alquileno-C(0)N(R25)2, (C3-C7)cicloalquila não substituída, (C3-C7)cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, -S(O)-R241-S(O)2-R24,e (C2-C7)alquenila;com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formemuma (C3-C5)IieterocicIoaIquiIa não substituída, (C3-C5)lieterocicIoaIquiIasubstituída com um ou mais grupos X3, ou o referido grupo (C3-C5)heterocicloalquila substituído ou não substituído seja fundido com (C6-C12)arila, (C2-Cio)heteroarila, (C3-C7)cicloalquila ou (C3-C5)heterocicloalquila;cada X3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,(C1-C6)alquila, -(C1-C6)alquileno-OH, -0-(Ci-C6)alquila, -C(O)- (Ci-C6)alquila,-C(O)NH2, -NHC(O) (C1-C6)alquila, -NHC(O)H, -NHC(0)-0-(C1-C6)alquila e -C(0)-0-(C1-C6)alquila; oudois grupos X3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila;cada X4 é independentemente halogênio ou (C1-C6)alquila;cada U é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,-0-(C1-C6)alquila, -0-(C6-C12)arila, -0-(C1-C6)alquileno-(C6-C12)arila,-0-(CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila, -0-(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)haloalquila, -0-(Ci-C6)alquileno-0-(C6-Ci2)arila, halogênio, -CN, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C5)heterocicloalquila, (C6-Ci2)arila, (C2-Cio)heteroarila,OTBS, OTIPS e OTf;ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH;-0-(CrC6)alquila; halogênio; (Ci-C6)alquila; -CN; -CF3; (C3-C7)cicloalquila;-(Ci-C6)alquileno-OH; -(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila;-(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila substituída com um ou mais grupos sele-cionados do grupo consistindo em -OH, -0-(CrC6)alquila, halogênio,-CN, (C3-C7)cicloalquila, (C3-C5)heterocicloalquila, (C6-Ci2JariIa, (C2-Ci0)heteroarila; -(CrCeJalquileno-O-ÍCrCeJalquileno-O-ÍCrCeJalquila;-(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquileno-0-(C6-Ci2)arila;-(Ci-C6)alquileno-0-(C6-Ci2)arila; e -(CrC6)alquileno-0-(C6-Ci2)arila substi-tuída com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halo-gênio, -CN, -OH, -0-S(0)2-(Ci -C6)haloalquila, (C6-Ci2)arila, (C2-Cio)heteroarila e -0-(CrC6)alquila; oudois grupos Z juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a seguinte Fórmula (II): <formula>formula see original document page 340</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a seguinte Fórmula (Μ-Α):<formula>formula see original document page 341</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a seguinte Fórmula (I- <formula>formula see original document page 341</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;R7 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(O)-R141 -alquileno-C(O)H1 e-C(O)-O-R11;e fenila substituída com um ou mais grupos X1;R13 é selecionado do grupo consistindo em piridila não substituí-da e piridila substituída com um ou mais grupos X2;R14 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4; ecada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, al-quila, alquenila, -alquileno-R12, e -O-alquenila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:Ar1 é fenila substituída com um ou mais grupos X1;Ar2 é fenila substituída com um ou mais grupos X1 ou piridila IB):R9 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídasubstituída com um ou mais grupos X2;R7 é H; eR15 é alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula(III): <formula>formula see original document page 342</formula>
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula(IIIA): <formula>formula see original document page 342</formula> em que:Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;R3 e R4 são cada qual independentemente H ou alquila;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1; eR13 é selecionado do grupo consistindo em piridila não substituí-da e piridila substituída com um ou mais grupos X2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:R3 e R4 são cada qual independentemente H ou -CH3;Ar1 é fenila não substituída ou fenila substituída com um ou maishalogênios; eAr2 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituí-da, fenila substituída com um ou mais halogênios, piridila não substituída, epiridila substituída com um ou mais grupos X2.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula (IV): <formula>formula see original document page 343</formula>
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula(IVA): <formula>formula see original document page 343</formula> em que:Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em R12 e R13;R8 é selecionado do grupo consistindo em -alquileno-R12, -C(O)-R17, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2, e R14;R9 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1;R13 é selecionado do grupo consistindo em piridila não substituí-da e piridila substituída com um ou mais grupos X2;R14 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4;R17 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3, -alquileno-R12, -O-R91 e R12; ecada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H1 R121eR14.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:R8 é selecionado do grupo consistindo em -CH2-R12, -CH(CH3)-R12, -C(O)-R17, -S(O2)-R141 -C(O)-N(R18)2, e R14;R9 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1;R14 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4;R17 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3, -CH2-R12, -CH(CH3)-R12, -O-R9, e R12; ecada R18 é independentemente H, cicloalquila não substituída, cicloalquilasubstituída com um ou mais grupos X4, arila não substituída, e arila substitu-ída com um ou mais grupos X1.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula (V): <formula>formula see original document page 344</formula>
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula(VA): <formula>formula see original document page 344</formula>em que:R7 é H ou -alquileno-R12; eR12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a seguinte Fórmula(VI):<formula>formula see original document page 345</formula>
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a seguinte Fórmula(VIA):<formula>formula see original document page 345</formula>em que:R31 R5, e R6 são cada qual independentemente selecionado dogrupo consistindo em H, -O-R91 e R11;R9 é H ou alquila;R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, fenila nãosubstituída, e fenila substituída com um ou mais grupos X1;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1;R13 é selecionado do grupo consistindo em piridila não substituí-da e piridila substituída com um ou mais grupos X2; eAr2 é selecionado do grupo consistindo em R12 e R13.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula(VII):<formula>formula see original document page 346</formula>
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a Fórmula (VIIA):<formula>formula see original document page 346</formula> em que:R16 é-C(O)-R12; eR12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a Fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 346</formula>
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a Fórmula (VIIIA):<formula>formula see original document page 346</formula>em que:R31 R41 e R5 são cada qual independentemente H1 ou -N(R16)2;R9 é selecionado do grupo consistindo em H e R11;R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila, arila nãosubstituída, e arila substituída com um ou mais grupos X1;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1; eR16 é selecionado do grupo consistindo em R9 e -C(O)-R12.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em -C(O)-N(R10)2, -C(O)-O-alquila, e-C(O)-R14; eR2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquilasubstituída com um ou mais grupos -OH, e -alquileno-N(R10)2.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula(IB):<formula>formula see original document page 347</formula>em que:R9 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, al-quila substituída com um ou mais grupos -OH, -alquileno-R12, -alquileno-R13,-alquileno-R14, -alquileno-O-R9, R14, e cicloalquila benzo-fundida;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1;R13 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos X2; eR14 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, ou cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula(IC):<formula>formula see original document page 348</formula>em que:R1 é -C(O)-N(R10)2 ou -C(0)-0-alquila;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquilasubstituída com um ou mais grupos -OH, e -alquileno-N(R10)2;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -alquileno-R12, e -C(O)-R14;R12 é selecionado do grupo consistindo em fenila não substituídae fenila substituída com um ou mais grupos X1; eR15 é H ou -OH.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula(ID):<formula>formula see original document page 348</formula>
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, tendo a seguinte Fórmula(IE):<formula>formula see original document page 348</formula>
27. Composto de acordo com a reivindicação 25, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:Y1 é NH ou N-Boc;R3 é H ou alquila;R4 é H ou alquila;R15 é alquila;eAr1 e Ar2 são selecionados do grupo consistindo em fenila nãosubstituída e fenila substituída com um ou mais grupos X1.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -OH1 -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila não substituída, alquilasubstituída com um ou mais grupos U, -O-alquila não substituída, -O-alquilasubstituída com um ou mais grupos U, -0-alquenila,-0-alquileno-0-alquileno-OR19,-OaIquiIeno-C(O)R24, -0-alquilen0-C(0)0R19 e -O-alquila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OCH3,-OH,<formula>formula see original document page 349</formula><formula>formula see original document page 350</formula>
30. Composto de Fórmula (ID),<formula>formula see original document page 350</formula> ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:Y1 é NH ou N-Boc;R3 é H ou alquila;R4 é H ou alquila;R15 é alquila;Ar1 e Ar2 são selecionados do grupo consistindo em fenila nãosubstituída e fenila substituída com um ou mais grupos X1;ecada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OCH3,-OH,-OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2,<formula>formula see original document page 350</formula><formula>formula see original document page 351</formula>
31. Composto de Fórmula (ΙΕ),<formula>formula see original document page 351</formula>ou um sal, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:Y1 é NH ou N-Boc;R3 é H ou alquila;R4 é H ou alquila;R15 é alquila;ecada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OCH3,-OH,-OTf, -CN, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2,<formula>formula see original document page 351</formula><formula>formula see original document page 352</formula>
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -N3,halogênio, alquenila, -alquileno-R12, -alquileno-O-R9, -alquileno-N(R18)2,-alquileno-C(0)H, -OH, -CN, -O-alquila, -C(O)N(R18)2, -N(R18)2, -NHC(O)R18,-NHC(O)2R18i -NR18C(O)N(R18)2, -NHS(O)2R18, -O-alquenila, -C(O)2R18, al-quila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U,-0-alquileno-C(0)R18, ou -C(O)R18;com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-Ia não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X31ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo emH1 -OH, -OCH3, -OCH2CH3i-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -N3, -NH2, -CO2H,-CO2CH3rCH2OH, -CH2CH2OH1-CH2CH2OTBS, -CH2OCH3,-OCH2CH2OH,<formula>formula see original document page 352</formula><formula>formula see original document page 353</formula>
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, -O-R9, R11, e -N(R16)2.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:cada R3e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H,-CH3, -CH2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3,-CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OH,<formula>formula see original document page 353</formula>
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em queR7 é selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, arilalquila, alquenila, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(O)-R141 -alquileno-C(O)H1-C(O)-O-R11, eBoc.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em queR7 é H, -CH3, Boc,
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que Ar1 é fenila substi-tuída com um ou mais grupos X1; ecada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -O-R19, -OH, -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila subs-tituída com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarilasubstituída com um ou mais grupos Z, -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila,-O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila nãosubstituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquila nãosubstituída, -O-alquila substituída com um ou mais grupos U,-O-alquenila, -O-alquileno-O-alquileno-OR19, -0-alquileno-C(0)R24,-0-alquilen0-C(0)0R19, -O-alquila, -N(R25)2, -C(0)alquila, -C(O)OH1-C(0)0-alquila, -C(0)0-cicloalquila, -C(O)N(R25)2,-O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos W3, heterocicloalquila não substituída, -heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, -O-alquenileno-O-alquileno-O-R24, -0-alquileno-N(R25)2, -0-alquileno-C(0)N(R25)2, cicloalquilanão substituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos W41 -S(O)-R241 -S(O)2-R241 e alquenila;com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formemuma heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com umou mais grupos X31 ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou nãosubstituído seja fundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal-quila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que:cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em Cl, F, -tO CH3,<formula>formula see original document page 355</formula><formula>formula see original document page 356</formula><formula>formula see original document page 357</formula><formula>formula see original document page 358</formula>
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em queAr2 é fenila substituída com um ou mais grupos X1 ou piridilasubstituída com um ou mais grupos X2;X1 é selecionado do grupo consistindo em -OH, -CN, halogênio,-OTIPS, -OTf,alquila, -O-alquila, -O-alquil-OH e heteroarila; eX2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio e cicloalquila.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em queAr2 é fenila substituída com um ou mais grupos X1 ou piridilasubstituída com um ou mais grupos X2,X1 é selecionado do grupo consistindo em -OH, -CN, Cl, -OTIPS,-CH3,<formula>formula see original document page 358</formula> -OCH3, -OCH2CH3, -OTf e N ; eX2 é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e
42. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, solva-to ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo as seguintes Fórmulas(IF) ou (IFa):<formula>formula see original document page 358</formula>
43. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a seguinte Fórmula<formula>formula see original document page 359</formula>
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato ou éster farmaceuticamente aceitável deste tendo a seguinte Fórmula(IH):<formula>formula see original document page 359</formula>
45. Composto, ou um sal, solvato, éster ou estereoisômero far-maceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 359</formula><formula>formula see original document page 360</formula><formula>formula see original document page 361</formula><formula>formula see original document page 362</formula><formula>formula see original document page 363</formula><formula>formula see original document page 364</formula><formula>formula see original document page 365</formula><formula>formula see original document page 366</formula><formula>formula see original document page 367</formula><formula>formula see original document page 368</formula><formula>formula see original document page 369</formula><formula>formula see original document page 370</formula><formula>formula see original document page 371</formula><formula>formula see original document page 372</formula><formula>formula see original document page 373</formula><formula>formula see original document page 374</formula><formula>formula see original document page 375</formula><formula>formula see original document page 376</formula><formula>formula see original document page 377</formula><formula>formula see original document page 378</formula><formula>formula see original document page 379</formula><formula>formula see original document page 380</formula><formula>formula see original document page 381</formula><formula>formula see original document page 382</formula><formula>formula see original document page 383</formula><formula>formula see original document page 384</formula><formula>formula see original document page 385</formula><formula>formula see original document page 386</formula><formula>formula see original document page 387</formula><formula>formula see original document page 388</formula><formula>formula see original document page 389</formula><formula>formula see original document page 390</formula><formula>formula see original document page 391</formula><formula>formula see original document page 392</formula><formula>formula see original document page 393</formula><formula>formula see original document page 394</formula><formula>formula see original document page 395</formula>
46. Composto purificado de acordo com a reivindicação 1
47. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 395</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
48. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 396</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
49. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 396</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
50. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 396</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
51. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 396</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
52. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 397</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
53. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 397</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
54. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 397</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
55. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 397</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
56. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 398</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
57. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 398</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
58. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 398</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
59. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 398</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
60. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 398</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
61. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 399</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
62. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 399</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
63. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 399</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
64. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 399</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
65. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
66. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 400</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
67. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 400</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
68. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 400</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
69. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 401</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
70. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 401</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
71. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 401</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
72. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 401</formula>ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
73. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 402</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
74. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 402</formula> ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
75. Composição compreendendo:pelo menos um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste; epelo menos um composto de redução de colesterol.
76. Composição de acordo com a reivindicação 75, em que oreferido pelo menos um composto de redução de colesterol é pelo menosum inibidor de absorção de esterol ou pelo menos um inibidor de absorçãode 5a-estanol.
77. Composiçãode acordo com a reivindicação 75, em que o re-ferido pelo menos um composto de redução de colesterol é pelo menos umcomposto de azetidinona substituído ou composto de β-lactama substituídoou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
78. Composiçãode acordo com a reivindicação 75, em que o re-ferido pelo menos um composto de redução de colesterol é ezetimiba.
79. Método de tratar uma doença, distúrbio, ou condição com-preendendo:administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação-1, ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável deste; em que areferida doença, distúrbio, ou condição é selecionado do grupo consistindoem obesidade, distúrbios metabólicos, vício, doenças do sistema nervosocentral, distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios gas-trointestinais, obtenção de redução de peso, redução da circunferência dacintura, tratamento de dislipidemia, sensibilidade à insulina, diabetes melito,hipertrigliceridemia, distúrbios de alimentação, alcoolismo, inflamação, dis-túrbios psiquiátricos, hemicrânia, dependência à nicotina, doença de Parkin-son, psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbio de hiperatividadede déficit de atenção, disfunção sexual masculina, ejaculação precoce, sín-drome pré-menstrual, ataque apoplético, epilepsia e convulsão, diabetes nãodependente de insulina, demência, distúrbio depressivo maior, bulimia ner-vosa, dependência de droga, choque séptico, distúrbio cognitivo, distúrbiosendócrinos, eczema, êmese, alergia, glaucoma, choque hemorrágico, hiper-tensão, angina, trombose, aterosclerose, restenose, hipertensão, síndromecoronariana aguda, angina do peito, arritmia, insuficiência cardíaca, isque-mia cerebral, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, glomerulone-frite, acidente vascular cerebral trombótico e tromboembolítico, doençasvasculares periféricas, doença neurodegenerativa, osteoporose, doençapulmonar, doença autoimune, hipotensão, artropatia, câncer, doenças des-mielinizantes, doença de Alzheimer, distúrbio de desejo sexual hipoativo,distúrbio bipolar, hiperlipidemia, hipertensão, dependência narcótica, coréiade Huntington, dor, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, distúrbiosósseos, doença de Paget, artrite reumatóide, colite ulcerativa, síndrome dointestino irritável, e doenças do intestino inflamatórias.
80. Método de acordo com a reivindicação 79, em que a referidadoença, distúrbio, ou condição é síndrome metabólica.
81. Método de acordo com a reivindicação 79, também compre-endendo administrar pelo menos um ingrediente ativo adicional.
82. Método de acordo com a reivindicação 81, em que pelo me-nos um ingrediente ativo adicional é um composto de redução de colesterol.
83. Método de acordo com a reivindicação 81, em que pelo me-nos um ingrediente ativo adicional é pelo menos um inibidor de absorção deesterol ou pelo menos um inibidor de absorção de 5a-estanol.
84. Método de acordo com a reivindicação 81, em que pelo me-nos um ingrediente ativo adicional em que o referido pelo menos um com-posto de redução de colesterol é pelo menos um composto de azetidinonasubstituído ou composto de β-lactama substituído ou um sal, solvato, ou és-ter farmaceuticamente aceitável deste.
85. Método de acordo com a reivindicação 81, em que o referidoingrediente ativo adicional é ezetimiba.
86. Processo para preparação de compostos de fórmula Va<formula>formula see original document page 404</formula>em que Ra é H ou um grupo de proteção;R3, R4, R5, e R6 são cada qual independentemente selecionadodo grupo consistindo em H, -O-R9, R11, e -N(R16)2;R7 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila* arilalquila,alquenila, -alquileno-N(R9)2, -alquileno-O-R9, -alquileno-R12, -C(O)-R14, -alquileno-C(0)H, -C(O)-O-R111 e Boc;R8 é selecionado do grupo consistindo em H, -alquileno-R12, -C(O)-R17, -S(O2)-R11, -S(O2)-R14, -C(O)-N(R18)2, R14, e Boc;com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-la não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;R9 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS, TlPS, Tf eR11;cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, al-quila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -alquileno-R12, -alquileno-R13, -alquileno-R14, -C(O)-R14, -alquileno-O-R9, R14,heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos X31 e cicloalquila benzo-fundida;R11 é selecionado do grupo consistindo em alquila não substituí-da, alquila substituída com um ou mais grupos U1 -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-arila, arilá não substituída, e arila substituída com um ou maisgrupos X1;R12 é selecionado do grupo consistindo em arila não substituídae arila substituída com um ou mais grupos X1;R13 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos X2;R14 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila não subs-tituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos X4, alquila não substi-tuída, e alquila substituída com um ou mais grupos U;cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -N3,halogênio, alquenila, -alquileno-R12, -alquileno-O-R9, -alquileno-N(R18)2,-alquileno-C(0)H, -OH, -CN, -O-alquila, -C(O)N(R18)2, -N(R18)2,-NR18C(O)R18, -NR18C(O)2R181 -NR18C(O)N(R18)2, -NR18S(O)2R18,-O-alquenila, -C(O)2R18; alquila não substituída, alquila substituída com umou mais grupos U, -0-alquileno-C(0)R18, ou -C(O)R18;com a condição de que o grupo -N(R18)2, ambos os grupos R18 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-Ia não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;R16 é selecionado do grupo consistindo em R9 e -C(O)-R12;R17 é selecionado do grupo consistindo em heterocicloalquilanão substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3, -alquileno-R12, -O-R9, e R12;cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, he-terocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos X3, R12, R13 e R14;com a condição de que quando R18 estiver ligado ao N, então cada R18 sejaindependentemente selecionado do grupo consistindo em H, heterocicloal-quila não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais gruposW31-C(O)R211 R121 R13 e R14;R19 é selecionado do grupo consistindo em H, TBS1 TIPS1 Tf eR21;cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H1 al-quila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -alquileno-R22, -alquileno-R23, -alquileno-R24, -C(O)-R241 -alquileno-O-R19, R24,heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com um oumais grupos W3, e cicloalquila benzo-fundida;R21 é selecionado do grupo consistindo em alquila não substituí-da, alquila substituída com um ou mais grupos U, -alquileno-O-alquila, -alquileno-O-arila, arila não substituída, arila substituída com um ou maisgrupos W1; heteroarila não substituída, heteroarila substituída com um oumais grupos W2, cicloalquila não substituída, cicloalquila substituída com umou mais grupos W4, heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquilasubstituída com um ou mais grupos W3, -O-alquileno-O-R24, -C(O)-O-alquileno-O-R24; -C(0)-alquileno-R23, -C(O)-R221 -C(O)-R241-C(O)-O-R22, -C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR24, -S(O)2-R241 e -alquileno-O-alquileno-O-R24,com a condição de que -O-O- não possa ser formado com R21 e o referidoátomo R21 seja ligado a ele;R22 é selecionado do grupo consistindo em arila não substituídae arila substituída com um ou mais grupos W1;R23 é selecionado do grupo consistindo em heteroarila não subs-tituída e heteroarila substituída com um ou mais grupos W2;R24 é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquilanão substituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos W41 alquilanão substituída, e alquila substituída com um ou mais grupos U;cada R25 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, R22,R23, alquila não substituída, alquila substituída com um ou mais grupos U,cicloalquila não substituída, cicloalquila substituída com um ou mais gruposW41 -alquileno-OR19, -alquileno-NR19R19, -alquileno-SR19,-alquileno-R23,-alquileno-R22, heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substitu-ida com um ou mais grupos W3, -alquileno-heterocicloalquila, -alquileno-heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos W3, -C(O)-R24,-C(O)-R221 -C(O)-R24, -C(O)-O-R221-C(O)-O-R24, -NHR22, -NHR24,-S(O)2-R241-C(O)-NH-R22 e-C(O)-NH-R24;com a condição de que o grupo -N(R25)2, ambos os grupos R25 tomados jun-tos com o átomo de N ao qual eles são ligados formem uma heterocicloalqui-Ia não substituída, heterocicloalquila substituída com um ou mais grupos X3,ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou não substituído sejafundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila;cada W1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, -CN, -OH, -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila substituídacom um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarila substituí-da com um ou mais grupos Z, e -O-alquila;cada W2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo-gênio, arila não substituída, e arila substituída com um ou mais grupos Z;cada W3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,alquila,-alquileno-OH, -O-alquila, -C(0)-alquila, -C(O)NH2, -NHC(0)alquila, -NHC(O)H, -NHC(0)-0-alquila e -C(0)-0-alquila; oudois grupos W3 juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual elessão ligados formam um grupo carbonila;cada W4 é independentemente halogênio ou alquila;Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em R12e R13;cada X1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -O-R19, -OH, -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila subs-tituída com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarilasubstituída com um ou mais grupos Z, -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, -O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila nãosubstituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquila nãosubstituída, -O-alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquenila, -O-alquileno-O-alquileno-OR19, -0-alquileno-C(0)R24, -O-alquileno-C(0)0R19,-0-alquila, -N(R25)2, -C(0)alquila, -C(O)OH1 -C(0)0-alquila, -C(0)0-cicloa!quila, -C(O)N(R25)2,-O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos W3, heterocicloalquiia não substituída, -heterocicloalquiia substituída com um ou mais grupos W3, -O-alquenileno-O-alquileno-O-R24, -0-alquileno-N(R25)2, -0-alquileno-C(0)N(R25)2, cicloalquilanão substituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, -S(O)-R24,-S(O)2-R24, ealquenila;com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formemuma heterocicloalquiia não substituída, heterocicloalquiia substituída com umou mais grupos X3, ou o referido grupo heterocicloalquiia substituído ou nãosubstituído seja fundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal-quiia;cada X2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogê-nio, -CN, -O-R19, -OH, -0-S(0)2-haloalquila, arila não substituída, arila subs-tituída com um ou mais grupos Z, heteroarila não substituída, heteroarilasubstituída com um ou mais grupos Z, -O-cicloalquila, -O-cicloalquilalquila, --O-alquileno-OR19, -O-alquileno-C(O)N(R20)2, -O-alquileno-O-R19, alquila nãosubstituída, alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquila nãosubstituída, -O-alquila substituída com um ou mais grupos U, -O-alquenila,--O-alquileno-O-alquileno-OR19, -0-alquileno-C(0)R24, -O-alquileno-C(O)OR19,-O-alquila, -N(R25)2, -C(0)alquila, -C(O)OH, -C(0)0-alquila, -C(0)0-cicloalquila, -C(O)N(R25)2,-O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila substituídacom um ou mais grupos W3, heterocicloalquiia não substituída, -heterocicloalquiia substituída com um ou mais grupos W3, -O-alquenileno-O-alquileno-O-R24, -0-alquileno-N(R25)2, -0-alquileno-C(0)N(R25)2, cicloalquilanão substituída, cicloalquila substituída com um ou mais grupos W4, -S(O)-R24, -S(O)2-R24, e alquenila;com a condição de que o grupo -N(R20)2 ou -N(R25)2, ambos os grupos R20ou R25 tomados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formemuma heterocicloalquila não substituída, heterocicloalquila substituída com umou mais grupos X31 ou o referido grupo heterocicloalquila substituído ou nãosubstituído seja fundido com arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloal-quila;cada X3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH,alquila,-alquileno-OH, -O-alquila, -C(0)-alquila, -C(O)NH2, -NHC(0)alquila, -NHC(O)H1-NHC(0)-0-alquila e -C(0)-0-alquila; oudois grupos X3Juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila;cada X4 é independentemente halogênio ou alquila;cada U é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, -O-alquila,-O-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquileno-O-alquila, -O-alquileno-O-haloalquila,-O-alquileno-O-arila, halogênio, -CN, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, OTBS, OTIPS e OTf;ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH; -O-alquila; halogênio; alquila; -CN; -CF3; cicloalquila; -alquileno-OH; -alquileno-O-alquila;-alquileno-O-alquila substituída com um ou mais grupos selecionados dogrupo consistindo em -OH, -O-alquila, halogênio, -CN, cicloalquila, heteroci-cloalquila, arila, heteroarila; -alquileno-O-alquileno-O-alquila; -alquileno-O-alquileno-O-arila;-alquileno-O-arila; e -alquileno-O-arila substituída com um ou mais gruposselecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OH, -O-S(O)2-haloalquila, arila, heteroarila e -O-alquila; oudois grupos Z juntamente com o átomo de carbono de anel ao qual eles sãoligados formam um grupo carbonila;compreendendoa) acoplamento do composto de Fórmula Ia<formula>formula see original document page 410</formula>com o composto de Fórmula IIa<formula>formula see original document page 410</formula>para obter o composto de Fórmula IIIa<formula>formula see original document page 410</formula>b) ciclização do composto de Fórmula IIIa para obter o composto de FórmulaIVa<formula>formula see original document page 410</formula>c) geração do enolato e reação com um reagente eletrofílico para introduzir ogrupo R15 ao composto de Fórmula IIIa ed) redução da ligação dupla do composto de Fórmula IVa para obter o com-posto de Fórmula Va<formula>formula see original document page 410</formula>
87. Processo de acordo com a reivindicação 86, em que Ra é H,terc-butoxicarbonila (Boc), benzil oxicarbonila (Cbz), para-metóxi benzila,- 3,4-dimetoxibenzila, alil ou trimetilsilil etila (TMSE), metóxi metila (MOM),benziloximetila (BOM), metóxi, terc-butildimetilsilila (TBDMS), Triisopropilsili-la (TIPS), metóxi carbonila ou etoxicarbonila.
88. Processo de acordo com a reivindicação 86, em que o referi-do reagente eletrofílico é alquil-iodeto.
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