JPS62270581A - ３−ジフエニル置換オクタヒドロインドリジン鎮痛性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 本発明は、ある種のオクタヒドロインドリジン化合物お
よびそれらの酸付加塩、それらを製造する方法および使
用する方法、製薬学的組成物およびそれらの合成におい
て使用する中間体に関する。

３−アリールオクタヒドロインドリジン類は、次の文献
に記載されている：■、ムラコシ（Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ
＞　、薬学雑誌、７８．５９１〜５９７　（１９５８）
、これはケミカル・アブスＩ・ラクッ（Ｃｂｃｍｉｃａ
ｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　、Ｖｏｌ、　５２．１８
４゜９ｂ−１８４１０ｅページ（１９５８）に記載され
ている；Ｙ、ナガイ（Ｎａｇａｉ）ら、Ｃｈｅｍ、　Ｐ
　ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、２７　（５）、１１５９−
１１６８ページ（１９７９）；およびＨ，ステラチル（
Ｓｔｅｔｔｅｒ）ら、複素環化学の雑誌（Ｊ　ｏｕｒｎ
ａｌ　　ｏｆ　　ｌ−１ｅＬｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、１４．５７３−５８１ページ（
１，９７７＞。１〜フェニルインドリジンは、Ｍ、Ｇ、
レイネケ（Ｒｅｉｎｅｃｋｅ）ら、有機化学雑誌（Ｊ　
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ＞　、３］、、４２１５−４２２０ページ（
１９６６）に開示されている。キノリレジン類はＭ、Ｅ
。

ローガーズ（Ｒｏｇｅｒｓ）　、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　ｏｒ　　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｎｌＣｈｅｗ、　）　、Ｖｏｌ、　　１８、Ｎｏ
、１１．１１２６−１１３０ページ（１９７５）に示さ
れており、一方オクタヒドロビロコリン類はＦ、ライオ
ンズ（Ｌｉｏｎｓ＞、ブロジーデインダス・オブ・ロイ
ヤル・ソサイアティ・オブ・ロンドン（Ｐｒｏｃ、　Ｒ
。

ｙａｌ　　Ｓａｃ、　）　、Ｎ、　Ｓ、ウェールズ（Ｗ
ａｉｅｓ）７３．２４０　２５２　（１９４０）に開示
されている。

とくに３−アリールオクタヒドロインドリジン類は、１
９８６年４月１５Ｌ１に発行されたわれわれの米国特許
第１１，５８２，８３６号に記載されている。

本発明の化合物は、次式（Ｉ）： 式中、Ｑは−Ｎ　Ｒ、−５−（ＣＨ２）Ｚ−５−ＣＨ＝
ＣＨ−１〜Ｃ＝＝Ｃ−１〜〇〇■１２．−１〜８＝１５
− ＣＨ２−、Ｓ　Ｏ２−１〜ｓｏ−１〜ＣＯ−１酸素原子
またはイオウ原子であり、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は置換基
、例えば、アルキルであり、そしてｘ、ｙおよび２は整
数０〜・３から独立に選択される。

の化合物およびそれらの酸付加塩である。また、式（Ｉ
＞の化合物を使用する製薬学的組成物および痛みを軽減
する方法および式（Ｉ）の化合物の製造に使用する中間
体が本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物は、次式（Ｉ）： 式中、 Ｑは−ＮＲ−２＝（ＣＨ２）Ｚ−１〜〇　Ｈ＝ＣＨ−１
〜Ｃ三Ｃ−１〜０ＣＨ２−１〜８ＣＨ２−１Ｓ　０２−
１〜５Ｏ−１〜ＣＯ−１酸素原子またはイオウ原子であ
り、 Ｒは水素またはアルキルであり、 Ｒ１は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、−８Ｒ３、−８ＯＲ，’、−８ｏ２Ｒ５、−Ｃ
００Ｒ１＋、−ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、アルキル
、アルコ１〜￥シ、ハロアルキル、二ｌ〜口、シアノま
たはハロであり、Ｒ２は、独立に、アルキル、アルコキ
シ、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオまたはシアノで
あり、 Ｒ３は・水素またはアルキルであり、 Ｒ４はアルキルであり、 Ｒ５はアルキルであり、 Ｒ６はアルキルであり、 Ｒ７は水素またはアルキルであり、 Ｒ８は水素またはアルキルであり、 Ｒ９は水素またはアルキルであり、 Ｘは整数０．１．２または３であり、 ｙは整数Ｏ１１，２または３であり、そしてＺは整数Ｏ
１１，２または３である、 のオクタヒドロインドリジンおよびその製薬学的に許容
されつる酸付加塩である。

より詳細には、Ｑが一０ＣＨ２−または一５ＣＨ２−で
あるとき、それらの酸素原子またはイオウ原子は、とく
に、オクタヒドロインドリジン部分に直接結合するフェ
ニル環に結合している６特定の式（１）の化合物は、Ｑ
が−（ＣＨ２）Ｚ−１〜ＣＨ＝　Ｃｌ−１〜１〜Ｃ−Ｃ
−１〜〇ＣＨ２−１酸素原子またはイオウ原子であるも
のである。

Ｒは、より詳細には、水素または約１〜４個の炭素原子
のアルキルである。

Ｒ１は、より詳細には、同一もしくは相異り、次の基で
あるニアミノ；約１〜４個の炭素原子のアルキルアミノ
、例えば、メチルアミノ、エヂルアミノおよびｎ−プロ
ピルアミノ；各基中に約１〜４個の炭素原子を有するジ
アルキルアミノ、例えば、ジメヂルアミノ、エチルメチ
ルアミノおよびジイソプロピルアミノ、−８Ｒ’基、こ
、二でＲ３は水素原子または約１〜・４個の炭素原子の
アルキル基である；−８ＯＲ’Ｘ、すなわち、スルホキ
シド、ここでＲ４は約１〜４個の炭素原子のアルキルで
ある；−８Ｏ２Ｒ５基、すなわち、スルホン、ここでＲ
５は約１〜４個の炭素原子のアルキル、例えば、メチル
、エチルまたはｎ−ブチルである；−ＣＯＯＲ’基、こ
こでＲ６は約１〜・４個の炭素原子のアルキルである。

−ＣＯＲ’基、ここでＲ７は水素または約１・〜４個の
炭素原子のアルキルである；−ＮＲ”ＣＯＲ″基、ここ
でＲ１′は水素または約１〜・４個の炭素原子のアルキ
ルであり、そしてＲｑは水素または約１〜・４個の炭素
原子のアルキル、例えば、メチルまたはｎ−ブチルであ
る；約１〜４個の炭素原子のアルキル；約１〜４個の炭
素原子のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシまたはｎ−フ）・キシ：フルオロ、クロロ
、ブロモまたはヨードの１または２以上で独立に置換さ
れた約１〜４個の炭素原子のハロアルキル、例えば、Ｉ
・リフルオロメチルまたは２゜２．２−）リフルオロエ
チル；二１・ロ；シアノ；＝１９＝ またはハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨード。特定の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が−ＮＲ６Ｃ
０Ｒ９例えば、−ＮＨＣＯＣＨ３である化合物およびま
たＲ１がＱに関してパラ位置にある式（Ｉ）の化合物で
ある。

Ｒ２は、より詳しくは、独立に次の基である：約１〜４
個の炭素原子のアルキル：約１へ一４個の炭素原子のア
ルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシおよびイソ−プ
ロポキシ；ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモま
たはヨード；またはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ードの１または２以上で独立に置換された約１〜４個の
炭素原子のハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル
または２．２．２−）リフルオロエチル；約１〜・４個
の炭素原子のアルキルチオ、例えば、メチルチオまたは
ロープロピロピルチオまたはシアノ。

ここで使用するとき、種々の基の約１〜４個の炭素原子
のアルキル部分、例えば、Ｒ，Ｒ’−〇のアルキル、Ｒ
′およびＲ２のアルコキシおよびＲ１およびＲ２のハロ
アルキル、の特定の例は、メチ＝２０− ル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、１１〜ブ
チル、３ｅ（ｔ−ブチル、イソニーブチルおよびｔｅｒ
ｔ−ブチルである。

さらに詳しくは、×、ｙおよび２は、独立に、整数０．
１．２または３である。Ｘについての特定の値は整数１
である。ｙについての特定の値はＯおよび１である。

本発明の特定の化合物は、次のものを包含する： Ｎ−［４−［［１〜（オクタヒドロ−３−インドリジニ
ル）フェニル］千オ］フェニル」アセＩ・アミド、 Ｎ−［３−［［−４−（オクタヒドロ−３−インドリジ
ニル）フェニル」エチニル］フェニル］アセトアミド、 ３−　［４−（フェニルメ）・キシ）フェニル］オクタ
ヒドロインドリジン、 Ｎ−［１〜［−１（オクタヒドロ−３−インドリジニル
）フェニル］エチニル」フェニルＪアセトアミド、 オクタヒドロ−３−［４−（フェニルエチニル）フェニ
ル］インドリジン、 オクタヒドロ−３−［４−＜２−フェニルエチル）フェ
ニル］インドリジン、 ３−　［４−［（４−メチルフェニル）チオ］フェニル
］オクタヒドロインドリジン、 ３−　［４−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル
］オクタヒドロインドリジン、 ｒｌ−［３−［２−［４−（オクタヒドロ−３−インド
リジニル）フェニル］エチル］フェニル］アセタミド、 ３−［［１〜（オクタヒドロ−３−インドリジニル）フ
ェニル］チオ］ベンゼンアミン、Ｎ−［３−［［４，−
（オクタヒドロ−３−インドリジニル）フェニル］チオ
］フェニル］アセタミド、 Ｎ−［４−［４−（オクタヒドロ−３−インドリジニル
）フェノキシ］フェニル］アセタミド、および Ｎ−［１〜［［３−クロロ−４−（オクタヒドロ−３−
インドリジニル）フェニル］チオ］フェニル］アセタミ
ド。

種々の異性体は式（Ｉ＞の化合物において可能であり、
そして本発明はすべてのこのような個々の対常体、ジア
ステレオマー、ラセミ体および他の異性体比を包含する
。詳しくは、このような化合物は次の形態で存在する：
ｌ・ランスラセミ体、トランス（＋）、１〜ランス（−
）、シスラセミ休、シス（＋）およびシス（−）。本発
明の化合物の光学的異性体は、有機化学の分野において
既知の慣用の分割技術にＪ：って得ることができる。

例えば、光学的に活性な酸、例えば、（＋）または（−
）酒石酸、（＋）またはく−）ショウノウスルホン酸、
（＋）またはく−）マンデル酸あるいはく＋）または（
−１ｐ−１〜リル酒石酸を本発明の化合物の遊離塩基に
添加して、２つのジアステレオマー塩類の混合物を生成
すること。ジアステレオマー塩類を慣用法、例えば、分
別結晶化および個々の塩からの遊離塩基の遊架によって
分離すると、個々の対掌体の遊離塩基が得られる。

＝２３− 使用できる式（Ｉ）の化合物の代表的塩類は、次のもの
を包含する：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素
酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−）ルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸
、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ
安息香酸または２−アセトキシ安息香酸との塩類あるい
はサッカリンとの塩。

このような塩類は、式（Ｉ）の遊離塩基を酸と反応させ
、そして塩を回収することによってつくることができる
。

本発明の化合物は、次の４つの道筋（Ａ）、（Ｂ）、（
Ｃ）および（Ｄ）から選択した方法によって調製するこ
とができる。

＾　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＸＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　＋ふ ＋ ＜　　　　　　　　　０ ９　　　　　　　　　　工 道筋（Ａ、）において、ピリジン−２−力ルボキシアル
デヒドを式（ＩＩ）の適当な（Ｒ２）ｙ−置換４−ハロ
アセトフェノン縮合させて、構造（ＩＩＩ）のカルコン
を生成する。この縮合反応は、クライゼン−シュミツｌ
□　（ＣＩａｉｓｅｎ　−Ｓ　ｃｈｍｉｄｉ）条件下に
、例えば、低級アルカノール溶媒中で、約−３０〜５０
℃、好ましくは約１０℃の温度において、アルカリ金属
水酸化物の存在下に実施することができる。あるいは、
縮合はクネーベナゲル（Ｋ　ｎｏｅｖｅｎａＢｅｌ　）
条件下に、アンモニア、または第一または第二アミン触
媒およびカルボン酸を使用して発生させることができる
。例えば、酢酸中で約５０〜１００℃の温度においてピ
リジンは縮合を発生させる。カルコンの接触水素化およ
び同時の環化は式（ＩＶ）の３−（４−ハロフェニル）
オクタヒドロインドリジンを与え、ここでＨａｌはフル
オロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。水素化は貴
金属、例えば、白金、パラジウム、ロジウムまたはルテ
ニウム、好ましくは炭素に担持された白金またはロジウ
ムの存在下に実施することができる。アルカン酸または
低級アルカノールを溶媒として使用することができる。

鉱酸、例えば、塩化水素または過塩素酸を存在させて反
応を促進することができる。水素化／環化は室温〜約１
００℃のおいて約３０ｐｓｉへ・約３０００ｐｓｉの水
素圧下で実施できる。次いで、式（ｒｖ）の３−（４−
ハロフェニル）オクタヒドロインドリジンを、式（Ｖ）
の適当な（Ｒ，’　）　ｘ基を有するＨＱ−置換フエニ
Ｉ７プ化合物と縮合させて、式（Ｉ）の３−置換オクタ
ヒドロインドリジンを生成する。

この縮合反応は塩基およびパラジウム触媒の存在下に実
施する。典型的な塩基は、アルカリ金属のアルコキシド
または水酸化物、水素化す］−リウム、ソーダミドまた
は他のアルカリ金属のアミドまたはアルキルアミンを包
含する。使用するパラジウム触媒は、Ｐｄ　（ＯＡｃ）
　２、（Ｐ　ｈ＋Ｐ　）　４Ｐｄおよび（Ｐｈ３Ｐ）　
２ｃ１２Ｐｄを包含する。約り５℃〜約１５０℃の範囲
の温度を一般に使用し、そして反応は溶媒、例えば、ブ
タノール、ＤＭＦ、’Ｉ’　ＨＦまたはトリエチルアミ
ン中で実施する。あるいは、（ＩＶ）と（Ｖ）とを縮合
させて（Ｉ）を生成する反応は、塩基およびＣｕ　２０
の存在下に二極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、キノリンまた
はメチルピロリジン中で約７５〜約２００℃の温度にお
いて実施することができる。Ｑが−Ｃ＝　Ｃ−、、すな
わち、アセチレンであるとき、（Ｉ　Ｖ＞と（Ｖ）とを
縮合させて（Ｉ）を生成する反応は、上のようなパラジ
ウム触媒を使用して塩基、トリアルキルアミンまたは水
酸化すトリウムの存在下に転相条件下に実施する。Ｑが
−ＣＨ＝　ＣＨ−または−（ＣＨ２）７．−でありかつ
２が２または３である、式（Ｉ）の化合物は、対応する
アセチレンまたはオレフィンから、それぞれ有機化学で
既知の水素化法により、例えば、貴金属触媒の存在下の
選択的接触水素化によって調製することができる。リン
ドラ−（＋−１ｎｄｌａｒ）条件を用いて、式（Ｔ）の
シス−オレフィン類を生成することができる。好ましく
は、道筋（Ａ）を使用して、Ｑが−Ｃ＝Ｃ−または−Ｓ
−である、式（Ｉ）の生成物を調製する。

第２の道筋（Ｂ）において、Ｑがとくに−〇〇Ｒ２−１
〜ＮＲ−または−〇−である、式（Ｖｌ）の４−置換ア
セトフェノンをピリジン−２−カルボキシアルデヒドと
、萌述のクライゼン−シュミットまたはクネーヘナゲル
の条件下に縮合させて、式（ＶＩＩ）の対応する１〜「
を換フェニルカルコンを生成する。次いで、このカルコ
ンを上の道筋（Ａ）において記載した水素１ヒ／環化の
条件下で環化して、Ｑが−ｏＣＨ，−１〜　Ｎ　Ｒ−ま
たは−〇−である、式（１）の対応するオクタヒドロイ
ンドリジンを生成する。

式（Ｉ）の化合物をか１製する第３の道筋（Ｃ）におい
て、式（Ｖｌｌ］ｉの適当な（Ｒ’　）　ｘ−置換ハロ
ベンゼンを式（ＩＸ）の適当なＨＱ−（Ｒ２）ｙ−置換
ペンズアルデヒトを縮合さＵ−て、Ｑが−Ｃ）１゜〇−
５−Ｃ！（２Ｓ−１〜Ｎ　Ｒ，−、イオウ原子または酸
素原子である、式（Ｘ）のアルデヒドを生成する。Ｑが
−ＣＨ７０−または−ｃ　Ｈ、Ｓ−であるとき、最終生
成物（１）は、この方法を用いると、オクタヒドロイン
ドリジンに直接結合するフェニル環に−ＣＨ２−基を介
して結合した酸素またはイオンを有するであろう。（Ｉ
Ｘ）の陰イオンは、便利には、約０〜約２５℃の温度範
囲においてアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナト
リウムを作用させて形成することができる。隘イオンの
形成および引続くアルキル化は、極性非プロトン性溶媒
、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルスルホキシド中で容易に起こる。

次いで、式（Ｘ）のアルデヒドをピペリジン−２−エタ
ノールおよびアルカリ金属シアン化物と反応させて、式
（ＸＩ）のヒドロキシニトリルを生成する。二ｌ・リル
の形成は、一般に、極性溶媒、例えば、水または低級ア
ルカノール中で約０〜約５０℃の温度において起こる。

ヒドロキシニトリルは塩化チオニル、塩化メタンスルホ
ニルまたは塩化）・ルエンスルホニルを作用させて、Ｇ
基が離脱基、例えば、それぞれ、クロロ、メタンスルホ
ニルまたはｐ−トルエンスルホニルである式（ＸＩＩ）
の二Ｉ・リルに転化される。ニトリル（ＸＩＩ）を強塩
基、例えば、水素化すトリウムでＤＭＦ中において処理
すると、式（ＸＴＴｉ）の３−シアノ−３−置換オクタ
ヒドＩ′？インドリジンが得ちれる。（ＸＩＴｉ）の式
（１）の標的化合物への転化は、次のようにして実施で
きる。（ＸＴｉ■）を過塩素酸で処理して式（ＸＩＶ）
の過塩素酸オクタヒドロインドリジニウムを生成し、こ
れを貴金属触媒、例えば、白金の存在下の接触水素化に
よって、あるいは水素化物の還元剤、例えば、Ｎ　ａ　
Ｂ　Ｈ４、ＮａＢ　ｌｌ、ＣＮまたはＬ　ｉ、　Ａ　Ｉ
　Ｈ４で（ＸＩＩＩ）を直接還元することによって所望
生成物（Ｉ）に転化する８道筋＜Ｃ＞はＱがへＣＪ（２
０−１〜ＣＨ２Ｓ−および−８−である式（Ｉ）の化合
物の調製に好ましい。

第４道筋（Ｄ＞において、ピペリジン−２−エタノール
を、まず、塩１ヒチオニルと反応させて、式（ＸＶ）の
対応するクロロ置換ピペリジンをう一成する。次いで、
式（ＸＶ＞のピペリジンを式（ＸＶ　Ｉ　）　（１７）
　（Ｒ２）　Ｆ　　Ｍ換−４−ハＤ　ヘ＞”　スフルデ
ヒドと、アルカリ金属シアン化物、シアン化ナトリウム
の存在下に、極性溶媒、例えば、水中で約０〜約５０℃
の温度において反応させ、約２〇′Ｃは式（ＸＶＩＩ＞
の４−ハロ置換ニトリルの生成に好ましい。次いで、式
（ＸＶＩＩ）の二ｌ・リルを強塩基、例えば、水素化す
ｌ・リウムまたはソダミドを二極性非プロトン性溶媒、
例えば、ＤＭ　Ｆ’中で作用させて環化して、式（ＸＶ
ＩＩＩ）の３−シアノ−３＝置換オクタヒドロインドリ
ジンを生成する。式（ＸＶＩＩＩ）を還元剤、例えば、
Ｌ　＋　Ａ　ｔ　Ｈ４と反応さぜると、式（Ｉ　Ｖ）　
ノ３−（４−ハロフェニル）オクタヒドロインドリジン
が生成する。次いで、ハロ化合物（ｒｖ）を式（Ｖ）の
ＨＱ−置換フェニル化合物と、道筋（Ａ）において概説
した手順に従い、反応させて式（ｒ）の生成物のオクタ
ヒドロインドリジンを生成する。

道筋（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の各々におい
て、ジアステレオマーの混合物が生成し、ここで生物学
的活性が高い３−α、８ａ−βジアスレオマーが主要比
率を占める。ジアステレオマーは、シリカを使用するク
ロマトグラフィーまたは分別結晶化によって分離するこ
とができる。

また、式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体、
例えば、（ｖｒｒ）、（Ｘ、１．１１１）および（ＸＶ
Ｉ）［式中、種々の置換基、基および値、例えば、Ｑ、
［？１、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ１′、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９
、Ｒ８、およびＲｑ、およびｘ、ｙおよびＺは、異性体
の考察を包含して式（Ｉ）の化合物についてここに定義
した通りである」は本発明の範囲内に包含される。

基Ｒ１およびＲ２は、オクタヒドロインドリジン環の合
成の間に、それらのそれぞれのフェニル環へ直接結合す
ることができる。あるいは、それらは式（Ｉ）のオクタ
ヒドロインドリジンの合成後に結合することができる。

例えば、Ｒ，ＩまたはＲ２ハロー置換オクタヒドロイン
ドリジンは、アルキルリチウムとの反応によって、対応
するリチウム誘導体に転化することができる。リチウム
誘導体は、ジメチルジ゛す゛ルファイドと反応すると、
式（Ｉ）の対応するメチルチオオクタヒトロインドリジ
ンを生成する。式（１）のＲ，ｌまたはＲ２ハロー置換
オクタヒドロインドリジンは、パラジウム触媒の存在下
にシアン化第−銅または１〜アルキンと結合させると、
対応するＲ１またはＲ２置換シアノまたはアルキニル誘
導体を生成する。

本発明の化合物の鎮痛剤としての活性を、後述するよう
に、マウスの臭化アセデルコリン誘発収縮アッセイによ
り立証することができる：で１み０臭化ヱ欠±止旦Ｕ之
週遣１１虞潰ヱＬコリア−（Ｃｏｌｌｉｅｒ）ら、薬理
学的化学療法の英国雑誌（Ｂｒｉｔｌ、Ｊ　、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｔｈｅｒ、）、３２：２
９５−３１０、］９８６に記載されるマウスの臭化アセ
チルコリン誘発腹部収縮アッセイを、わずかの変更を加
えて、使用して、式（Ｉ）の化合物の鎮痛効力を評価し
た。試験薬物または適当な賦形剤を経口的に投り・しそ
して３０分後、５．５ｍｇ／ｋｇの臭化アセチルコリン
［マセンン（Ｍ　ａｔｈｅｓｏｎ　）−コウルマン（Ｃ
ｏｌｃｒｍａｎ　）およびベル（Ｂｅｌｌ）　、米国ニ
ュー・ジャーシイ州イースト・ラサーフォード（Ｅａｓ
ｔ　　Ｒｕｈｔｅｒｆ。

ｒｄ）　］を動物に腹腔内注射しな。次いで、マウスを
４匹の群でガラスのペルジャーに入れ、そして身もだえ
の発生（胴のねじれおよび引続く後足の伸張を伴なう、
腹壁に沿って尾に向かって通る収縮および伸びの波とし
て定義する）について、１０分の観察期間にわな・）で
観察した。身もだえの抑制率（鎮痛の％に等しい）を次
のように計算した：身もだえの抑制率、すなわち、鎮痛
の％は、（身もだえする対照動物の数−身もだえする薬
物処理した動物）Ｘ１００÷身もだえする対照動物の数
に等しい。

少なくとも２０匹の動物を対照および薬物処理した動物
群の各々に使用した。４種類の投与、Ｂｋを使用して、
応答曲線およびＥ　Ｄ　、。（身もだえを５０％だけ阻
止する投与−量）の各々を決定しな。

Ｅ　Ｄ　５０値およびそれらの９５％の基準限界を、コ
ンピューターに助けられるプロビット分析によって決定
した。

表１ マウスへλ似７−ｈ−１〜劇コリン舌　ｉ−１アッセイ イ１コー１？ｔ−１嘩り皿〔ＥＤ５゜ ｌｃ　　　　　　　　　　　　２．８ ］、ｄ　　　　　　　　　　　　３．４１ｅ　　　　　
　　　　　　　４．　５２　　　　　　　　　　　１７
．６ ３ｂ　　　　　　　　　　　１６．８ ４　　　　　　　　　　　６．９ ６　　　　　　　　　　　６．９ ７　　　　　　　　　２０〜３０ ８ａ　　　　　　　　　　　３．　２ ８ｃ　　　　　　　　　　１２．／１ ９　　　　　　８６％約３０　ｍ　ｌ？　／’　ｋ　ｇ
ｌｌ　　　　　　　７３％約３０輸ｇ／　ｋｉ＋１２ｆ
　　　　　　　　　　　≦５ ］、３ｅ　　　　　　　４６％約３０ｍｇ／ｋｇ上の結
果に基づき、式（１）の本発明の化合物は、温血動物、
例えば、人間において、塩酸メぺリジンの使用に類１１
Ｊ、する方法ええ鎮痛的に有効策を投与することによっ
て、穏やかないし適度に苛酷な痛みを処置するために使
用できる。投り、敵の範囲は、平均（７０ｋｇ）の人間
について約１０〜３０００ＩＩ１ｇ、とくに約１００〜
５００■の活性成分を１日につき１〜４回であろうが、
本発明の個々の化合物の活性は処置ずべき痛みと同様に
変化するであろうことは明らかである。

本発明の製薬学的組成物は、上に定義した式（１）の化
合物、とくに製薬学的に許容されうる担体と混合して、
上に定義した式（ｉ）の化合物を含む。

本発明の製薬学的組成物を調製するために、活性成分と
して本発明の式（１）の化合物またはその塩の１種また
は２種以−４−を、慣用の製薬学的配合技術に従い、製
薬学的担体と緊密に混合し、前記担体は投与、例えば、
経１〜１的または非経［１的、例えば、筋肉注射のため
に望む調製物の形態に依存して種々の形態を収ることが
できる。経［１的投り・の形態の調製物を調製するとき
、通常の製薬学的媒質のいずれをも使用することができ
る。こうして、液体の経口的調製物、例えば、懸濁液、
エリキシルおよび溶液、適当な担体および添加剤は、水
、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色
剤などを包含し、固体の経口的調製物、例えば、粉末、
カプセル剤および錠剤、適当な担体および添加剤は、澱
粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを
包含する。投りの容易なため、錠剤およびカプセル剤は
最も有利な経口的投与、即位形態を表わし、この場合に
おいて、固体の製薬学的担体を明らかに使用する。必要
に応じて、錠剤は標技術により糖または腸溶皮で被覆す
ることができる。非経口的投与−のため、担体は通常無
菌の水からなるが、他の成分を、例えば、溶解を助ける
または防腐のような目的で、含めることができる。注射
用懸濁液を調製することもでき、この場合において、適
当な液状担体、懸濁助剤などを使用することができる。

ここにおける製薬学的組成物は、投与単位、例えば、錠
剤、カプセル剤、粉剤、注射、茶さじ量などは、約１０
〜４０−一 約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。

以下の実施例においておよび明細書を通じて、次の略号
を使用することがある二ｍ８（ミリグラム）；ｇ（グラ
ム）；ｋｇ（Ａ−ｎグラム）；＋ＩＩＬ（ミリリットル
）　；　ｍｍｏｌｃ　（ミリモル）；Ｍ（モル）；Ｎ（
ノルマル）；ａｔｍ（気圧）；ｐ！１ｉ（ボンド／甲方
インヂ）；ｍｐ（融点）；ｂｐ（沸点）；ｍｅｑ（ミリ
当量）；　Ｅ　（）う７ス）　；　Ｚ　（シス）　；　
Ｅｔ２０　（ジエチルエーテル）；　ＥｔＯＡｃ（酢酸
エチル）；Ａｃ（ｃｏｃｉ（、）：　ＭｃＯＨ（メタノ
ール）；ＥｌＯＨ（エタノール）　：　Ｉ、Ａｌ−１（
水素化リチウムアルミニウム）　；　ＴＩＩＦ　（テト
ラヒドロフラン）；ＤＭＦ　（ジメチルポルムアミド）
　；ｐ、　ｏ、　　（ｐｒｅＯ８、経口的）：ｉ、ｐ、
（腹腔内）　；　ｈｐｌｃ　（高圧液体クロマＩ・グラ
フィー）：１１丁・（時間）　；　ｍｉｎ　（分）；お
よびＣ、ト■、Ｎ、０など（元素の化学記号）。

特記しないかぎり、すべての温度は℃であり、そしてす
べてのエーテルはＥ　ｉ、Ｏである。

＝４１一 実施例１ ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの５０ｇ（０，４
７モル）の試料を、１００＋ａｌの１０％の水酸化すト
リウムおよび５０ｍ１のＭｅＯＨの溶液に１０℃におい
て少しずつ添加した。３００ｍ１のＭｃＯＨ中の５０Ｅ
＋（０，３５モル）の４−ブロモアセトフェノンの溶液
を１０℃において２時間にわたり少しずつ添加し、この
混合物を１０℃でさらに１時間撹拌した。固体を濾過し
、そしてエーテルと水との間に分配した。エーテル層を
ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、そして炉液
をエーテル塩化水素で処理した。塩を無水エタノールか
ら最結晶化し、そしてＭｅＯＨから最結晶化すると５０
ｇ（６２％の収率）の標題化合物、融点２０８−２１０
℃、が得られた。

ｂ、　　ｔ−ランス−３−（４−プロモフェニルクタヒ
ドロインドリジン塩す１ ２２８ｎ＋Ｉの氷酢酸中の実施例１ａの生成物の遊離塩
基の２２．８ｇ（０，０７９モル）の溶液を、２２８ｍ
ｇの白金酸化物の存在−Ｆに５Ｑｐａｉにおいて１日間
水素化した。この還元を２２９ｍｇの白金酸化物の存在
下に１１１度実施し、そして５０ｐｓｉにおいてさらに
１日間続けた。触媒の沢過し、そして溶媒を減圧蒸発す
ると、油か得られた。この油をエーテルと１０％の水酸
化すＩ・リウムとの間に分配した。ニーデル層を乾燥＜
ｔＶＩ８ｓｏ４）Ｌ、そしてエーテルを減圧蒸発させる
と、油が得られた。

この油をクーゲルＶＴＩ−ル（ｋｕｇｃｒ　ｌ　ｏｈｒ
　）中で１００〜１２０℃および０　、００５ｖｎＨｇ
において蒸留すると、油が得られた。この油をエーテル
性ＨＣ１で処理し、そして塩をアセトニトリルから鰻結
晶化すると、２ビの標題化合物、融点２３４−２３６℃
、が得られた。

星水■隻− １，８０ｍ１の乾燥ｎ−ブタノール中の１１゜９ｇ（０
，０７３モル）の４−アセトアミドチオフェノールの溶
液を、０．０７３モルの水素化ナトリウム（ヘキサンで
洗浄して油を除去した５０％の水素化すトリウムの３．
５ｇから）および６０ｍ１のｎ−ブタノールに滴定添加
した。次いで、６０ｍ１の乾燥ｎ−ブタノール中の２６
．５ｇ（０，０７３モル）のトランス−３−（４−ブロ
モフェニル）−オクタヒドロインドリジンの溶液および
３．２ｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム（０）をこの混合物に添加し、そして反応混合物を一
夜撹拌しながら還流させ双た。この反応混合物を室温に
冷却し、そして溶媒を真空蒸発すると、油が得られた。

この油を水とエーテルとの間に分配させ、そしてエーテ
ル層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ２）Ｌ、、そ
してエーテルを真空蒸発すると、赤色油が得られた。こ
の油を５ｉＯｚのフラッシュクロマトグラフィーにかけ
、８５％のヘキサン、１４％のアセトンを溶離剤として
使用した。生成物を含有する分画をプールし、ぞして溶
媒を蒸発させると、固体が得られた。この固体をＥｔＯ
Ａ、ｃ−ヘキサンから最結晶化すると、１２ｇの固体が
得られた。この固体をエーテル中に溶解し、そしてエー
テル性ＨＣｌで処理すると、塩が得られた。この塩を一
夜真空炉内で乾燥すると、１１．５ｇ（３０％の収率）
の標題化合物が白色固体、融点１７０−１７３℃、とし
て得られた。

ラセミ体トランス−３−（４−ブロモフェニル）オクタ
ヒドロインドリジンの１．２２ｇ（０，／１４モル）の
分割を、イソ−プロパツール中の１７６゜４ｇ（０，４
４モル）のく＋）−ジーｐ−１〜ルオイル一〇−酒石酸
を添加し、そしてこの塩を７１日間ゆっくり結晶化させ
ることによって実施した。次いで、沈殿した塩を９５％
のＥｔＯＩ−１から最結晶化させた。９５％のｒ；”、
　ｔ　ｏ　Ｈから最結晶化した第１収穫物を濾過すると
、４９．８ｇ（２４％の収率）のく＋〉ジアステレオア
イソマー、［α１１７５−十１２０°、が得られた。

０．０３５モルの水素化すＩ・リウム（ヘキサンで洗浄
して油を除去した５０％の水素化す）・リウムの１，７
ｇから）の試料に、４０ｍ１のｎ−ブタノールを添加し
、そしてこの混合物をすべてのＮａＨが溶解するまで撹
拌した。次いで、１００ｎｉｌのｎ−ブタノール中の５
．７ｇ（０，０３５モル）の４−アセトアミドチオフェ
ノールの溶液を添加し、そしてこの混合物を２０分間撹
拌した。４「Ｏｌのｎ−ブタノール中の１２．７ｇ（０
，０３５モル）の分割された（＋＞１〜ランス−３−（
４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジンの溶液
および１．６ｇのテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム（０）を添加し、そしてこの混合物を一夜還流
させた。次いで、反応混合物を冷却し、そして固体を濾
過した。溶媒を真空蒸発させ、そして油状残留物を水と
エーテルとの間に分配した。

エーテル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｉ＜。

Ｃ０１）した。ニーデルを真空蒸発すると、赤色油が得
られた。この油を５ｉ０２のフラッジュクＩ７マトグラ
フイーにかけ、８５％のヘキサン、１４％のＥ　ｔ　Ｏ
Ａ　ｃを溶離剤として使用しな。生成物を含有する分画
をプールし、そして溶媒を蒸発させると、油が得られた
。この油をエーテル性ＨＣ１で処理すると、５．９４ｇ
（５３，６％の収率）の標題化合物が固体、融点１７８
−１８ｏ″Ｃ１［α］２５、として得られた。

実施例］ｄにおける分割からの母液を真空濃縮した。こ
の遊離塩基を、残留物を３Ｎ水酸化ナトリウムとジエチ
ルエーテルとの間に分配することによって分割した。コ
ニ−チル層を炭酸カリウムで乾燥し、そして真空蒸発さ
せた。この残留物をクーゲルロール（ｋｕＢｒｌｏｂｒ
　）中で７０へ、１１．０℃および０．００５ｎｍＨｇ
において蒸留した。１］４．３Ｆ！（０，４０８モル）
の集めた蒸留物を１６５ｇ（０，４０８モル）の（−）
−ジーｐ−）ルオイルーＤ−酒石酸とメタノール中で一
緒にし、そして塩を４日間ゆっくり結晶化させた。沈殿
した塩をＭ　ｃ　ＯＨから最結晶化した。それを濾過す
ると、８２．５ｇ（３０％の収率）のく−）シアスレオ
マーが得られた；　［α］２５−１１９°、融点１９１
〜１．９５℃。

０．０３６モルの水素化すｌ・リウム〈ヘキサンで洗浄
して油を除去した５０％の水素化すｌ・リウムの１．７
ｇから）の試料に、４０■１のｎ−ブタノールを添加し
、そしてこの混合物をすべてのＮａＨが溶解するまで撹
拌した６次いで、１００ｍ１のｎ−ブタノール中の５．
９ｇ（０，０３６モル）の４−アセトアミドチオフェノ
ールの溶液を添加し、そしてこの混合物を２０分間撹拌
した。４．０ａ＋Ｉのｎ−ブタノール中の１０ｇ（０，
０３６モル）の分割された（−）−トランス−３−（４
−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジンの溶液お
よび１゜８ｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジー４８＝ ラム（０）を添加し、そしてこの混合物を一夜還流させ
た。次いで、反応混合物を冷却し、そして固体を濾過し
な。溶媒を真空蒸発させ、そして油状残留物を水とエー
テルとの間に分配した。エーテル層を水、ブラインで洗
浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ２）しな。エーテルを真空蒸発す
ると、赤色油が得られた。この油をＳ　ｉ　Ｏ２のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、８５％のヘキ・す“
ン、１４％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用した。生成
物を含有する分画をプールし、そして溶媒を蒸発させる
ど、油が得られた。この油をエーテル性ＨＣＩで処理す
ると、５．２ｇ（３９％の収率）の標題化合物が固体、
融点１７（ｉ　　１８３℃、「α」すｓ−”　　２２．
４°、として得られた。

実施例２ Ｌｏｇ（０，０３６モル）のトランス−３−（４−ブロ
モフェニル）オクタヒドロインドリジンおよび６．８ｇ
（０，４３モル）の３−エチニルフェニルアセトアミド
を、１．２＋Ｉｌｌの乾燥トリエチルアミンおよび８８
ｍ１の乾燥ＴＨＥの混合物のアルゴン雰囲気中で添加し
た。この溶液に０．０４１．ｇ（０，２１モル）のヨー
化第−銅および０，４９５８（０，４２８モル）のデト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を添加
し、そしてこの混合物を一夜還流せな。次いで、反応混
合物を室温に冷却し、濾過し、そして溶媒を真空蒸発さ
せると、１３．４ｇの固体残留物が得られた。

この固体を５ｉＯｚのフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、５０％のＦ、ｔｏＡｃ１５０％のクロロホルムを
溶離剤として使用した。第１の主要化合物の含有する分
画をプールし、そして溶媒を蒸発させると、固体が得ら
れた。この固体をトルエンから結晶化し、そして１，２
−ジクロロエタンから最結晶化すると、２．８ｇ（１，
２％の収率）の標題化合物が単黄褐色の固体、融点１．
６１〜１６３℃、として得られた。

実施例３ ａ、　　に＝−Ｌ！ｉ−に、（，９、こメ；−）ｙ−Ｌ
ＬＬン＞　　７−−；−；４２．４ｇ（０，４モル）の
ピリジン−２−力ルボキシアルデヒドの試料を、１０％
の水酸化すｌ・リウムおよび１００ｍ１のＤＭＦの溶液
に１０℃において添加した。次いで、３００ｍ１のＤＭ
Ｆ中の４７．２ｇ（０，２１モル）の４−ペンシルオキ
シアセトフェノンの溶液を、反応混合物の温度を５〜１
３℃に保持しながら、この混合物にゆっくり１時間かけ
て添加した。１．５時間後、反応混合物を室温に加ａさ
ぜた。水を添加し、そして生成物は固体として沈殿した
。この固体９５％のエタノールから結晶化すると、４８
．２ｇ（７３％の収率）の標題化合物が黄色固体、融点
１３１〜１３４℃、として得られた。追加の３．３ｇ（
５％の収率）の生成物がＩ！、液から得られた、融点］
３１〜１３４℃。

ｂ、　　　）−ランス−ニ一本夕り見」リフ−３−１Ａ
−エエ乙互玉Ｊｋメーｌニー尤之工１」石層」／之」５
火シー１１１Ｗ 実施例３ａの生成物の４．９．２ｇ（０，１６モル）の
試料を４９０ｍ１の氷酢酸中に溶解し、そして４゜８２
ｇの５％の炭素担持ロジウムに添加し、そして５Ｑｐｓ
ｉの水素の圧力下にパール装置の入れた。

２日後、理論量の水素が反応混合物により吸収された。

触媒を濾過により除去し、そして酢酸溶液を１０％の水
酸化すｌ・リウムで塩基性にし、そしてエーテルで抽出
した。エーテル層をブラインで洗浄し、Ｅｔａ　（Ｋ２
ＣＯ３）Ｌ、そしてエーテルを真空蒸発させると、２９
．３ｇのオレンジ色油が得られた。この油をウォーター
ズ・プレプ（Ｗａｔｅｒｓ　　Ｐｒｅｐ）　５００調製
用ｈｐｌｃのクロマＩ・グラフィーにかけ、９０％のヘ
キサン、１０％のＥｔＯＡｃを使用した。第１主要化合
物を含有する分画をプールし、そして溶媒を蒸発させる
と、１．９．３ｇ（４２％の収率）の標題化合物の遊離
塩基が油として得られた。この油の９．５ｇの試料をエ
ーテル性ＨＣＩで処理すると、９．２ｇの塩が白色固体
として得られた。この固体をアセＩ〜ニトリルから最結
晶化すると、８．２５ｇの標題化合物が白色固体、融点
２０５〜２０９℃、として得られた。

実施例４ 実施例２の生成物の２．６８ｇ（７，５モル）の試料を
２７１のピリジン中に溶解し、そして８１．６ｍｇの５
％の硫酸バリウム担持パラジウムを添加した。この混合
物を大気圧の水素化装置に１気圧の水素におい°ζ配置
し、そして１夜後、この反応混合物を２２１１１１の水
素を消費した。さらに８１．６ｍｇの５％の硫酸バリウ
ム担持パラジウムを添加し、そしてさらに１夜反応させ
た後、反応混合物は１５０ｍ１の水素を消費した。この
混合物を濾過し、そしてピリジンを真空蒸発させると、
緑色油が得られた。この油を乾燥エーテルで処理し、そ
して綿状沈殿を濾過した。油をエタノール中に溶解し、
０．７１ｇのフマル酸を添加した。

−５３＝ 固体のフマル酸塩を無水エタノールから２回最結晶化す
ると、Ｉｇ（２８％の収率）の標題化合物が白色固体、
融点１５７−１５９°Ｃ１として得られた。

実施例５ トランス−３−（４−ブロモフェニル）オクタヒドロイ
ンドリジンの２７．７ｇ（０，０９９モル）の試料を、
５５ｍ１のトリエチルアミンおよび２２５ＩＩｌｌの乾
燥Ｔ）（Ｆの混合物中にアルゴンの雰囲気中で溶解し、
そして１．２．１ｇ（０，１，２モル）のフェニルアセ
チレンを添加した。次いで、２．３ｇ（２モル）のテト
ラキス１〜リフエニルホスフインパラジウム（０）およ
び０．７５ｇ（３゜９モル）のヨー化第−銅を反応混合
物に添加し、そしてこの反応混合物を一夜還流させた。

追加の１．２ｇ（１モル）のテＩ〜ラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム（０）および０．３８ｇ（１゜９
モル）のヨー化第−銅を反応混合物に添加し、そしてこ
の混合物を一夜還流させた。この反応混合物を室温に冷
却し、この混合物を濾過し、そしてＴＨＦを真空蒸発さ
庁ると、褐色油か得られた。

この油をＥ　ｔ、　ＯＡ　ｃ中に部分的に溶解し、そし
て不溶性物質を濾過した。ＥＩ：ＯＡｃを真空蒸発させ
ると油が得られた。この油をフラッシュクｔコマドグラ
フイーにかけ、０９％のへキサン、１％のＥｌＯＡ　ｃ
を溶離剤とし゛（使用し、た。を要生成物を含有する分
画をプールし、そして溶媒を真空蒸発させると、１．２
．５８（４２％の収率）の標題化合物が油として得られ
た。

実施例６ 実施例５の生成物の１２．５ｇ（０，０４２モル）の試
料を１．００ｍ１の氷酢酸中に溶解し、そして１２５ｍ
ｇの酸化白金を添加した。この混合物を”５０　ｐ・１
１の水素の１力ｌ・にバール装置の入れ、そして−夜反
応さぜな。水素圧の減少は４６．７ｐｓｉであ−）な。

追加の１２５ｍｇの酸化白金を添加し、そして水素化を
５０　ｐａ　ｉの水素において一夜続けた。次いで、こ
の混合物を濾過し、そして酢酸を真空蒸発させた。油残
留物を１０％の水酸化すトリウムとエーテルとの間に分
配し、エーテル層を乾燥（Ｋ２ＣＯ，ｉ）Ｌ、そして真
空蒸発すると、油が得られた。この油をイソプロパツー
ルｒｔ弓こ溶解し、そしてエーテル性ＭＣＩで処理する
と、白色固体が得られた。この固体をアセＩ・ニトリル
から二回最結晶化し、そして再びＥｔＯＨ／ＥｔｚＯか
ら最結晶化すると、１．５ｇ（１０，６％の収率）の標
題化合物が白色固体、融点］１］−１９３°Ｃ１として
得られた。

実施例７ ｎ−ブタノール中の０．０３モルのすＩ・リウムローブ
Ｉ−キシドの溶液を、アルゴンの雰囲気中で０．０７３
モルの水素ｆしすｔ・リウム（・＼−＼？／′：　こ洗
浄して油を除去した５０％の水素化ナトリウムの１．５
ｇから）に１５ｍ１の■−ブタノールを添加することに
よって調製した。１７５ｍ１の乾燥ｎ−ブタノール中の
２ｇ＜０．０１６モル）の４−チオクレゾールの溶液を
、」−のナトリウムブトギシドの溶液に添加した。次い
で、４．−４ｇ（０，０１５７モル）の）・ランス−１
〜（４−ブロモフェニル）オクタヒドロインドリジンお
よび０．７６ｇ＜０．０６２８モル）のテＩ〜ラキス）
・リフェニルホスフィンパラジウム（０）をこの混合物
に添加した。この反応混り物を一夜還流した。次いで、
この反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そしてｎ−ブ
タノールを真空蒸発すると、油が得られた。

この油をＳｉｎ、のフラッシュクロマトグラフィーにか
け、８５％のヘキサン、１５％のＥｔＯＡ、ｃを溶離剤
として１！ｔ！川し、および第１の主要生成物を含有す
る分画をプールし、ぞして溶媒を真空蒸発させると、油
残留物が得られた。この油をニーデル性ＲＣＩで処理で
すると、塩が固体として得られた。アセトニ１〜リルか
ら結晶化し、そしてイソプロパツールから最結晶化する
と、］、、８８３ｇ３３％の収率）の標題化合物が淡黄
褐色の固体、融点２０３−２０５°Ｃ１として得られた
。

実施例８ ４．０ｎｉｌの乾燥Ｎ−メヂルピロリジノン中の４゜１
ｇ（０，０２８モル）の４−クロロチオフェノールの溶
液を、窒素の雰囲気中で０１０２８モルの水素化すｌ〜
リウム（ヘキサンで洗浄して油を除去した５０％の水素
化ナトリウムの１．３６ｇから）に添加した６次いで、
５０ｍ１の乾燥Ｎ−メヂルピロリジノン中の５．３ｇ（
０，０１９モル）のトランス−３−（４−ブロモフェニ
ル）オクタヒドロインドリジンの溶液をこの混合物に添
加し、そして反応混合物を一夜還流した。次いで、反応
混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを添加し、そしてこの
混合物を沢過した。この油をＳｉＯ２のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、９８％のヘキサン、２％のアセ
トンを溶離剤として使用した。生酸物は分画６および７
中に集められ、そして溶媒を真空蒸発すると、油が得ら
れた。この油をエーテル性ＨＣＩで処理すると、固体の
塩が得られた。

この固体をアセト二ｌ・リルから最結晶化すると、７７
ｇ（１，０％の収率）の標題化合物が白色固体、融点１
９８−２０１℃、として得られた。

ンドリジ〉・ １２２ｇ（０，４３モル）のラセミ体のトランス−オク
タヒト１′ｌ−３−（４−ブロモフェニル）インドリジ
ンおよび１．７６．４ｓ（０，４３モル）の（＋）−ジ
ーｐ−ａ−ルイルーＤ−酒石酸−水和物を、最少址の沸
騰イソ−プロパツール中で一緒にした。この溶液を４日
間静置した。次いで、それを凍結器内に一夜配置した。

固体を濾過し、９５％のエタノールから１回数結晶化し
た。この遊離塩基をＥｔ２０と１０％の水酸化す）・リ
ウムとの間に分配した。この遊離塩基をニーデル性ＨＣ
Ｉで塩酸塩に転化し１、そしてアセトニ）〜リルから最
結晶化すると、２５．９ｇのＲ，−（Ｒ＊、Ｒ，＊）−
トランス−オクタヒドロ−３−（４−ブロモフェニル）
インドリジン（３７％）、融点２１４−２４４℃、が得
られた。［α］す、＝＋−１１７．８油中の０．３ｇ（
６，１ミリモル）の５０％の水素化すｌ・リウムをアル
ゴン雰囲気中で丸底フラスコに配置した。１．０１６１
の乾燥脱酸素ｎ−ブタノールを滴々添加した。２０ｍ１
の乾燥脱酸素１１〜ブタノール中の０．８８ｇ（６，１
モル）のｐ−クロロチオフェノールを添加した。この溶
液を２０分間撹拌した。１０ｍ１の乾燥脱酸素ｎ−ブタ
ノール中の１．７ｇ（６，１ミリモル）のＨ，＝（Ｒ＊
。

Ｒ＊）−）ランス−オクタヒドロ−３−く４−ブロモフ
ェニル）インドリジンを添加した。０．２７ｇ（４モル
％、）のテＩ・ラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム（０）を直ちに添加した。この反応混合物をアルゴン
雰囲気中で一夜還流した。

この反応混合物を冷却し、濾過し、そしてＦ液を真空蒸
発させると、褐色油状残留物が残った。残留物をジエチ
ルニーデル中に取り、水、ブラインで洗浄し、そして炭
酸カリウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させた。暗色の
油状残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、固
相としてシキカゲルおよび溶離剤としてヘキサン中の１
％のＥｔＯＡｃを使用した。所望生成物を含有する分画
から溶媒を蒸発させた。塩酸塩をエーテル性ＨＣＩから
つくり、そしてアセト二ｌ・リルから最結晶化させた。

４３５＋＊ｇのＦｌ　（Ｒ＊、Ｒ＊’）−トランス＝３
−　［４−［（４−クロ１コフエニル）チオ］フェニル
］オクタヒドロインドリジン塩酸塩が回収された（２１
％）。融点１７３−１７４℃。［α止−＋７３．７°。

実施例９ 劇１１１千」弓二泊欠りえＪ− ５０箱１の酢酸中の３．６９ｇ（０，０１０３モル）の
溶液を０．０７４．［ｌの酸化白金に添加し、そしてこ
の混合物を５０ｐｓｉの水素の圧力下にパール装置の入
れ、そして１，５時間反応させた。

この反応混合物は１４ｐｓｉの水素を消費した。この混
合物を濾過し、そして酢酸を真空蒸発すると、油が得ら
れた。この油を１．０％の水酸化ナトリウムとクロロホ
ルムとの間に分配し、クロロホルム層を乾燥（Ｋ２Ｃｏ
、）Ｌ、そしてクロロホルムを蒸発させると、結晶質固
体が得られた。この固体をトルエンから最結晶化すると
、２．８ｇの白色固体が得られた。次いで、この固体を
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、７５％のヘキサ
ン、２５％のアセＩ・ンを溶離剤として使用した。最初
の主要生成物を含有する分画をプールし、そして溶媒を
真空蒸発させた。この固体をトルエンから２回設結晶化
させると、■−３７ｇ＜３７％の収率）の標題化合物が
白色固体、融点１５］、、５−１５３℃、として得られ
た。

実施例１０ ジニ」二Ｌ［ニー←」Σグー４各二土又ｌ−ζ丁−ｍ丁
−失二ミし６ ２５Ｉ１１１の乾燥１．）　Ｍ　Ｆ中の２ｇ（０，０］
、６モル）の溶液を、０．０１６モルの水素化ナトリウ
ム（ヘキサンで洗浄して油を除去した５０％の水素化ナ
トリウムの０．７７ｇかｒ））に添加した。すべての水
素化す１〜リウムが反応した後、２０１の乾燥ＤＭＦ中
の２．８ｇ（０，０１モル）のテトラキストリフェニル
ポスフィンパラジウム（０）および０．７２ｇ（０，０
０５モル）の酸化第一銅を添加した。この混合物を一夜
還流した。次いで、０．３５ｇ（０，００２モル）の酸
化第一銅を反応混合物に添加し、そしてこの混合物を２
日間還流させた。次いで、この反応混合物を室温に冷却
し、濾過し、ぞしてＤＭＦを真空蒸発すると、褐色油が
得られた。この油をＳ　ｉ　Ｏ２のフラッシユ。

クロマトグラフィーにかけ、７５％のヘキサン、２５％
のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用した。生成物を含有す
る分画をプールし、そして溶媒を真空蒸発させると、１
．５ｇ（４６％の収率）の標題化合物が赤色油として得
られた。

実施例１１ 実施例１０の生成物の１．　、４　ｇ　（０、００４モ
ル）を５ｍｌの無水酢酸に添加し、そして水蒸気浴」二
で１０分間加熱した。次いで、無水酢酸を真空蒸発させ
、そして油残留物を１０％の水酸化ナトリウムとエーテ
ルとの間に分配した。エーテル層を乾燥（Ｋ　２ＣＯｓ
）　Ｌ、そしてエーテルを真空蒸発すると、黄色油が得
られた。この油をエーテル性ＭＣＩで処理し、そして固
体の塩を１％の水−アセトニＩ・リルから最結晶化する
と、０．４ｇ（２２％の収率）の標題化合物が黄褐色固
体、融点２０１〜２０４℃、として得られた。

実施例１２ ａ、　４−（４−日ト旦ｌニスＮン上ベクズ１／ｌ／Ｔ
’ζに ４−２Ｏの乾燥ＤＭＦ中の６１ｇ（０，５モル）の４−
ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液を、５００ｍ１のＤ
ＭＦ中の０．５モルの水素化ナトリウム（ヘキサンで洗
浄して油を除去した５０％の水素化すｌ・リウムの２４
８から）の懸濁液へ添加した。水素化す）−リウムが完
全に溶解したとき、５０ｍ！（０，５５モル）の４−フ
ルオロベンゼンの溶液を添加し、そしてこの反応混合物
を７０−８０℃に２時間加熱した。次いで、このんＸを
水中に注ぎ、固体を集め、そしてイソ−プロパツールか
ら最結晶化させた。この固体をエタノールから最結晶化
すると、８８ｇ（８５％の収率）の標題化合物が黄色固
体、融点１０　］、−１，０４℃、として得られた。

実施例１２　ａの生成物の８１．．７ｇ（０，３８モル
）の試料を、１２０ｍ１　（０，３８モル）の３Ｎ塩酸
中の４６．４ｇ（０，３８モル）の２−ヒドロキシエチ
ルピペリジンおよび４６．８ｇ（０゜７２モル）のシア
ン化カリウムの溶液に添加し、そしてこの混合物を室温
で２日間撹拌した。分離した油を水とクロロホルムとの
間に分配し、そしてクロロホルム層をブラインで洗浄し
、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ、）し、そしてクロロホルムを真空
蒸発すると、１２６ｇの粗製標題化合物が赤色油として
得られた。

塩化ｐ−トルエンスルホニルの１６．１．ｇ（０−０８
５モル）の試料を３０ｍ１（０，０３７モル）のピリジ
ン中の実施例１２ｂの粗生成物の３２゜４ｇ（０，０８
５モル）の試料の冷却した溶液に少しずつ添加し、そし
て温度を５〜１０℃に２時間維持した。この混合物を水
とエーテルとの間に分配し、そしてエーテル層を３Ｎ塩
酸で洗浄した。

エーテル層をブラインで洗浄し、木炭で処理し、そして
乾燥（ＭｇＳＯ＜）した。エーテル真空蒸発させると、
２４．１ｇ（５３％の収率）の標題化合物が黄色油とし
て↑４られな。

１７０ｍ１の乾燥ｒ）　Ｍ　）？中の実施例１２（二の
生成物の２４　、１　ｇ　（０、０４，５モル）の溶液
を、３０ｎｌの乾燥Ｄ　Ｍ　Ｉ”中の０．０４５モルの
水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄して油を除去した５
０％の水素化す＋−リウムの２．１６ｇから）にルゴン
雰囲気中で滴々添加し、そして室温において２時間撹拌
した。次いで、この反応混合物を水中に注ぎ、そしてニ
ーデルで抽出した。ニーデル層をブラインで洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、水溶液エーテルを真空蒸発させる
と、ｉ６．７ｇの油製標題化合物が褐色油として得られ
た。

ノキシ）スー二只止土二βＨ−インド刀ｊもつＡ １、５ｎ＋Ｉ　（０，１７モル）の７０％の水性過塩素
酸を１２０＋ｎｌのエタノール中の実施例１２ｄの粗生
成物の１．６．７ｇに添加し、そして加熱しながら１時
間撹拌しな。反応混合物の上の雰囲気を窒素で次亜塩素
酸ナトリウムのトラップ中にフラッシュさせた。固体を
集め、そしてエタノールから２回数結晶化させると、１
１．１ｇ（５６，６％の収率）の標題化合物が得られた
。

実施例１１〜ｅの生成物の７．５　（０，０１７モル）
の試料を、１．００ｍ１の氷酢酸中の３．２３ｍ１（０
，０３４モル）の酢酸無水物の溶液に添加し、そして１
．５０ｍｇの酸化白金を添加した。この混合物を５０ｐ
ｓｉの水素の圧力下にパール装置の入れ、そして９時間
反応さぜな。水素の吸収は３５ρ３１であった。この混
合物を濾過し、そして溶媒を真空蒸発すると、油が得ら
れた。油を１〜０％の水酸化ナトリウムとニーデルとの
間に分配し、そしてエーテル層をブラインで洗浄し、乾
燥（Ｋ　２　ＣＯ３）し、そしてエーテルを真空蒸発す
ると、油が得られた。この油を５ｉｎ２のフッシュクロ
マトグラフィーにかけ、６６％のへキサン、３３％のア
セトンを溶離剤として使用した。主要生成物を含有する
分画をプールし、そして溶媒を真空蒸発させると、油が
得られ、これは放置すると、結晶化した。固体をトルエ
ンーヘキサンから最結晶化すると、３４３ｇ（５７，６
％の収率）の標題化合物が白色固体、融点１２　］、　
−１２３℃、として得られた。

実施例１３ ａ、　　ｋ二し二υ旦り１月３法科１ ２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの２７．２１
１（０，２モル）の試料をニーデル性１〜ｆ　ＣＩで処
理し、そして塩を簡単に乾燥した。固体を１２５１１の
加音りロＩ７ホルム中に溶解し、次いで３３．５１１１
１（０，’１６モル）の塩化チオニルをこの溶液に少し
ずつ添加した。この混合物を２．５時間還流した。この
反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空蒸発させ
ると、褐色の固体が得られた。この固体をエタノール−
エーテルから最結晶化すると、１７　ｇ　（４６％の収
率）の標題化合物が固体、融点１．６０−１６２℃、と
して得られた。

２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの１１．６
ｇ（０，０７３モル）の試料を、１００ＩＩｌｌの水中
の実施例１３ａの生成物の１３．５ｇ（０，０７３モル
）の溶液の添加し、そして３゜９ｇ（０，０８モル）の
シアン化ナトリウムを添加した。この混合物を室温で３
日間撹拌しな。この反応混合物をエーテルで抽出し、そ
してエーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ＜）し、そしてエーテ
ル真空蒸発させると、２５．３ｇの標題化合物が黄色油
として得られた。

木］−７−１〜士−！け一オ文タヒド１１〜３３−−子
、ｚ−実施例１３１１の粗生成物の２５．３Ｆ＋の試料
を１５０「鼎ｌの乾燥１）　Ｍ　Ｆ中に溶解し、ぞして
２５珀１の乾燥ＤＭＦ中の０．０７３モルの水素化ナト
リウム（ヘキサンで洗浄して油を除去した５０％の水素
化ナトリウムの３，５ｇから）の懸濁液に少しずつ添加
し、そして室温において一夜撹拌する。

水を添加し、そしてこの混合物をエーテルで抽出した。

エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ○、）シ
、そしてエーテル層を真空蒸発すると、１７．８ｇの標
題化合物が油として得られた、。

え １５０ｍ１のニーデル中の実施例］、３ｃの粗生成物の
１７．８ｇ（０，０６４モル）の溶液を１００ｍ１の無
水エーテル中の９．７ｇ（０，０２６モル）の水素化リ
ヂルムアルミニウムの懸濁液に少しずつ添加し、そして
この混合物を窒素の雰囲気中で３時間還流させる。この
反応混合物を室温に冷却し、そして過剰の水素化リヂル
ムアルミニウムを水および水酸化すＩ・リウムで分解し
た。この混合物を濾過し、そして涙液を乾燥（Ｋ　２　
ＣＯ３）した。エーテルを真空蒸発すると、油残留物が
得られた。この油をＳｉＯ２のフラッシュクロマＩ・グ
ラフィーにかけ、９８％のヘキサン、２％のＥｌＯＡｅ
を溶離剤として使用した。最初の主要生成物を含有する
分画をプールし、そして溶媒を真空蒸発させると、７．
３ｇ（４，５％の収率）の標題化合物が油として得られ
た。

６０ｍ１の１，３−イミダゾリン−２−オン中の２．５
６ｇ（０，０１３モル）の４−アセＩ・アミドチオフェ
ノールの溶液を、５ｍｌの１，３−イミダシリン−２−
オン中の０．０１３モルの水素化ナトリウム（ヘキサン
で洗浄して油を除去した５０％の水素化すｌ・リウムの
０．６６２ｇから）の懸濁液に、Ｎａ）］が溶解してし
まうまで、少しずつ添加した。次いで、実施例１３ｄの
生成物の３゜５ｇ（０，０１３モル）を添加し、この反
応混合物をアルゴン雰囲気中で一夜還流した。プ・トリ
ウムチオフエル・−１・の追加の溶液を、別に、同量の
４−アセトアミド ナトリウムを使用して調製し、そしてこの溶液をもとの
反応混合物に添加し、次いでこの混合物を一夜還流した
。この反応混合物を冷却し、水を添加し、そしてこの混
合物をエーテルで抽出した。

エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ，）し
、そしてニーデル真空蒸発すると、油が得られた。この
油をＳｉＯ＋のフラッシュクロマｌ−グラフィーにかけ
、８０％のヘキサン、２０％のアセトンを溶離剤として
使用した。第１主要生成物を含有する分画をプールし、
そして溶媒を真空蒸発させると、１２．５８（４２％収
率）の標題化合物が油として得られ、この油は放置する
と結晶化した。

この固体をＥ　ｔ　Ｏ　Ａ　ｃ−メヂルシクロヘキサン
から一７３＝ 最結晶化すると、２．３８ｇ（／１．３％の収率）の標
題化合物が白色固体、融点１５７−１５９．５℃、とし
て得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｑは−ＮＲ−、−（ＣＨ＿２）＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−
   、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ＿２−、−Ｓ
   Ｏ＿２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、酸素原子またはイオウ
   原子であり、 Ｒは水素またはアルキルであり、 Ｒ＾１は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
   ルアミノ、−ＳＲ＾３、−ＳＯＲ＾４、−ＳＯ＿２Ｒ＾
   ５、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＲ＾７、−ＮＲ＾８ＣＯＲ
   ＾９、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、
   シアノまたはハロであり、 Ｒ＾２は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロ
   アルキル、アルキルチオまたはシアノであり、 Ｒ＾３は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾４はアルキルであり、 Ｒ＾５はアルキルであり、 Ｒ＾６はアルキルであり、 Ｒ＾７は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾８は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾９は水素またはアルキルであり、 ｘは整数０、１、２または３であり、 ｙは整数０、１、２または３であり、そしてｚは整数０
   、１、２または３である、 のオクタヒドロインドリジンおよびその製薬学的に許容
   されうる酸付加塩。 ２、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９についてのアルキル
   は約１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ＾１およ
   びＲ＾２についてのアルコキシは約１〜４個の炭素原子
   のアルコキシであり、Ｒ＾２についてのアルキルチオは
   約１〜４個の炭素原子のアルキルチオであり、Ｒ＾１に
   ついてのアルキルアミノは約１〜４個の炭素原子のアル
   キルアミノであり、Ｒ＾１についてのジアルキルアミノ
   は各アルキル基中に約１〜４個の炭素原子を有するジア
   ルキルアミノであり、Ｒ＾１およびＲ＾２についてのハ
   ロおよびＲ＾１およびＲ＾２についてのハロアルキルの
   ハロ部分はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであ
   り、そしてＲ＾１およびＲ＾２についてのハロアルキル
   のアルキル部分は約１〜４個の炭素原子のアルキルであ
   る特許請求の範囲第１項記載のオクタヒドロインドリジ
   ン。 ３、式（ I ）の３−位置の置換基および８ａ−位置の
   水素は互いにトランスである特許請求の範囲第１項記載
   のオクタヒドロインドリジン。 ４、オクタヒドロインドリジンは（＋）異性体である特
   許請求の範囲第３項記載のオクタヒドロインドリジン。 ５、オクタヒドロインドリジンは（−）異性体である特
   許請求の範囲第３項記載のオクタヒドロインドリジン。 ６、Ｑは−（ＣＨ＿２）＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
   ≡Ｃ−、−ＯＣＨ＿２−、酸素原子またはイオウ原子で
   ある特許請求の範囲第１項記載のオクタヒドロインドリ
   ジン。 ７、Ｑはイオウ原子である特許請求の範囲第６項記載の
   オクタヒドロインドリジン。 ８、Ｒ＾１は−ＮＲ＾８ＣＯＲ＾９である特許請求の範
   囲第１項記載のオクタヒドロインドリジン。 ９、Ｒ＾１は−ＮＨＣＯＣＨ＿３である特許請求の範囲
   第１項記載のオクタヒドロインドリジン。 １０、オクタヒドロインドリジンは、 Ｎ−［４−［［４−（オクタヒドロ−３−インドリジニ
   ル）フェニル］チオ］フェニル］アセトアミド、 Ｎ−［３−［［４−（オクタヒドロ−３−インドリジニ
   ル）フェニル］エチニル］フェニル］アセトアミド、 ３−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］オクタヒド
   ロインドリジン、 Ｎ−［２−［４−（オクタヒドロ−３−インドリジニル
   ）フェニル］エテニル］フェニル］アセトアミド、 オクタヒドロ−３−［４−（フェニルエチニル）フェニ
   ル］インドリジン、 オクタヒドロ−３−［４−（２−フェニルエチル）フェ
   ニル］インドリジン、 ３−［４−［（４−メチルフェニル）チオ］フェニル］
   オクタヒドロインドリジン、 ３−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル］
   オクタヒドロインドリジン、 Ｎ−［３−［２−［４−（オクタヒドロ−３−インドリ
   ジニル）フェニル］エチル］フェニル］アセタミド、 ３−［［４−（オクタヒドロ−３−インドリジニル）フ
   ェニル］チオ］ベンゼンアミン、 Ｎ−［３−［［４−（オクタヒドロ−３−インドリジニ
   ル）フェニル］チオ］フェニル］アセタミド、 Ｎ−［４−［４−（オクタヒドロ−３−インドリジニル
   ）フェノキシ］フェニル］アセタミド、および Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−（オクタヒドロ−３−
   インドリジニル）フェニル］チオ］フェニル］アセタミ
   ド、 から成る群より選択される特許請求の範囲第１項記載の
   オクタヒドロインドリジン、またはそれらの製薬学的に
   許容されうる酸付加塩。 １１、トランス−Ｎ−［４−［４−（オクタヒドロ−３
   −インドリジニル）フェニル］チオ］フェニル］アセト
   アミドである特許請求の範囲第１項記載のオクタヒドロ
   インドリジンまたはまたはそれらの製薬学的に許容され
   うる酸付加塩。 １２、製薬学的に許容されうる担体と特許請求の範囲第
   １項記載のオクタヒドロインドリジンとを含んでなるこ
   とを特徴とする製薬学的組成物。 １３、哺乳動物に特許請求の範囲第１２項記載の組成物
   を投与することを特徴とする哺乳動物における痛みを解
   放する方法。 １４、前記哺乳動物は人間である特許請求の範囲第１３
   項記載の方法。 １５、次式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、 Ｑは−ＮＲ−、−（ＣＨ＿２）ｚ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
   −Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ＿２−、−ＳＯ
   ＿２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、酸素原子またはイオウ原
   子であり、 Ｒは水素またはアルキルであり、 Ｒ＾１は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
   ルアミノ、−ＳＲ＾３、−ＳＯＲ＾４、−ＳＯ＿２Ｒ＾
   ５、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＲ＾７、−ＮＲ＾８ＣＯＲ
   ＾９、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル
   チオ、ニトロ、シアノまたはハロであり、 Ｒ＾２は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロ
   アルキル、アルキルチオまたはシアノであり、 Ｒ＾３は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾４はアルキルであり、 Ｒ＾５はアルキルであり、 Ｒ＾６はアルキルであり、 Ｒ＾７は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾８は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾９は水素またはアルキルであり、 ｘは整数０、１、２または３であり、 ｙは整数０、１、２または３であり、そしてｚは整数０
   、１、２または３である、 のカルコン。 １６、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９についてのアルキ
   ルは約１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ＾１お
   よびＲ＾２についてのアルコキシは約１〜４個の炭素原
   子のアルコキシであり、Ｒ＾１およびＲ＾２についての
   アルキルチオは約１〜４個の炭素原子のアルキルチオで
   あり、Ｒ＾１についてのアルキルアミノは約１〜４個の
   炭素原子のアルキルアミノであり、Ｒ＾１についてのジ
   アルキルアミノは各アルキル基中に約１〜４個の炭素原
   子を有するジアルキルアミノであり、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２についてのハロおよびＲ＾１およびＲ＾２についての
   ハロアルキルのハロ部分はフルオロ、クロロ、ブロモま
   たはヨードであり、そしてＲ＾１およびＲ＾２について
   のハロアルキルのアルキル部分は約１〜４個の炭素原子
   のアルキルである特許請求の範囲第１５項記載のカルコ
   ン。 １７、次式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 式中、 Ｑは−ＮＲ−、−（ＣＨ＿２）ｚ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
   −Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ＿２−、−ＳＯ
   ＿２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、酸素原子またはイオウ原
   子であり、 Ｒは水素またはアルキルであり、 Ｒ＾１は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
   ルアミノ、−ＳＲ＾３、−ＳＯＲ＾４、−ＳＯ＿２Ｒ＾
   ５、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＲ＾７、−ＮＲ＾８ＣＯＲ
   ＾９、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル
   チオ、ニトロ、シアノまたはハロであり、 Ｒ＾２は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロ
   アルキル、アルキルチオまたはシアノであり、 Ｒ＾３は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾４はアルキルであり、 Ｒ＾５はアルキルであり、 Ｒ＾６はアルキルであり、 Ｒ＾７は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾８は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾９は水素またはアルキルであり、 ｘは整数０、１、２または３であり、 ｙは整数０、１、２または３であり、そしてｚは整数０
   、１、２または３である、 の３−シアノ−３−置換オクタヒドロインドリジン。 １８、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９についてのアルキ
   ルは約１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ＾１お
   よびＲ＾２についてのアルコキシは約１〜４個の炭素原
   子のアルコキシであり、Ｒ＾１およびＲ＾２についての
   アルキルチオは約１〜４個の炭素原子のアルキルチオで
   あり、Ｒ＾１についてのアルキルアミノは約１〜４個の
   炭素原子のアルキルアミノであり、Ｒ＾１についてのジ
   アルキルアミノは各アルキル基中に約１〜４個の炭素原
   子を有するジアルキルアミノであり、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２についてのハロおよびＲ＾１およびＲ＾２についての
   ハロアルキルのハロ部分はフルオロ、クロロ、ブロモま
   たはヨードであり、そしてＲ＾１およびＲ＾２について
   のハロアルキルのアルキル部分は約１〜４個の炭素原子
   のアルキルである特許請求の範囲第１７項記載の３−シ
   アノ−３−置換オクタヒドロインドリジン。 １９、次式（ＸIV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 式中、 Ｑは−ＮＲ−、−（ＣＨ＿２）ｚ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
   −Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ＿２−、−ＳＣＨ＿２−、−ＳＯ
   ＿２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、酸素原子またはイオウ原
   子であり、 Ｒは水素またはアルキルであり、 Ｒ＾１は、独立に、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
   ルアミノ、−ＳＲ＾３、−ＳＯＲ＾４、−ＳＯ＿２Ｒ＾
   ５、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＲ＾７、−ＮＲ＾８ＣＯＲ
   ＾９、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル
   チオ、ニトロ、シアノまたはハロであり、 Ｒ＾２は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロ
   アルキル、アルキルチオまたはシアノであり、 Ｒ＾３は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾４はアルキルであり、 Ｒ＾５はアルキルであり、 Ｒ＾６はアルキルであり、 Ｒ＾７は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾８は水素またはアルキルであり、 Ｒ＾９は水素またはアルキルであり、 ｘは整数０、１、２または３であり、 ｙは整数０、１、２または３であり、そしてｚは整数０
   、１、２または３である、 の過塩素酸オクタヒドロインドリジニウム。 ２０、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６、Ｒ＾９、Ｒ＾８およびＲ＾９についてのアルキ
   ルは約１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ＾１お
   よびＲ＾２についてのアルコキシは約１〜４個の炭素原
   子のアルコキシであり、Ｒ＾１およびＲ＾２についての
   アルキルチオは約１〜４個の炭素原子のアルキルチオで
   あり、Ｒ＾１についてのアルキルアミノは約１〜４個の
   炭素原子のアルキルアミノであり、Ｒ＾１についてのジ
   アルキルアミノは各アルキル基中に約１〜４個の炭素原
   子を有するジアルキルアミノであり、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２についてのハロおよびＲ＾１およびＲ＾２についての
   ハロアルキルのハロ部分はフルオロ、クロロ、ブロモま
   たはヨードであり、そしてＲ＾１およびＲ＾２について
   のハロアルキルのアルキル部分は約１〜４個の炭素原子
   のアルキルである特許請求の範囲第１９項記載の過塩素
   酸オクタヒドロインドリジニウム。