CZ248195A3 - Octahydro- or hexahydro-1h-isoindoles and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents

Description

Oblast technikv

Vynález se týká oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindolů, které jsou účinné jako analgetika, a farmaceutických prostředků na jejich bázi.

Dosavadní stav technikv

Analgetika, kterých se v současné době používá v klinické praxi, mají nevýhodu v tom, že mají buď omezenou účinnost nebo vedlejší účinky omezující jejich použití nebo obě tyto nevýhody. Nesteroidní protizánětlivá činidla, jako je aspirin a ibuprofen, nejsou schopna zvládnout ostrou bolest a vyvolávají vedlejší účinky v gastrointestinálním traktu. Opiáty, jako je morfin, kodein nebo meperidin, jsou sice schopna zvládnout ostrou bolest, ale jsou návyková a vyvolávají obstipaci a respirační depresi.

Ve francouzském patentu č. 8 915 407 (Rorer Rhone Polenc) je popsána sloučenina vzorce

J*

u níž však není uvedena žádná biologická užitečnost.

V evropském patentu č. 430 771 (Rhone Poleno) je popsána sloučenina vzorce

u níž je uvedena biologická účinnost spočívající v antagonizaci látky P.

Firma Ciba-Geigy zveřejnila sloučeninu vzorce

U této sloučeniny však nebyla uvedena žádná biologická účin nost a její vhodnost pro analgetické použití není známa.

V US patentu č. 5 216 018 (Ciganek) jsou popsány isoindoly obecného vzorce

kde R² a R³ představují celou řadu různých substituentů a mj. je zde uvedeno, že R² a R³ nezávisle představuje vždy fenylskupinu. Tyto sloučeniny byly publikovány jako činidla užitečná pro léčbu psychosy vyvolané fyziologicky nebo léčivy a jako antidyskinetická činidla.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové analgeticky účinné oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly obecného vzorce I

kde zbytek obecného vzorce

představuje zbytek vzorce

R^al představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo která je popřípadě perhalogenována, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě perfluorována, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkyisulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyisulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylthioskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzoylskupinu;

R^a2 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího halogen a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R*³ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tento substituent je vázán v poloze 5, 6 nebo 7; a

R^c představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma fenylskupinami nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkenylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyIškupinu, cykloalkylmethylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

jakož i jejich purifikované stereoisomery a farmaceuticky vhodné soli, přičemž isoindolový kruh neobsahuje žádnou nebo obsahuje jednu nenasycenou vazbu a když je stereoisomerem

a) diastereomer 3ap,4p,7aa, potom dvojná vazba spojuje atomy uhlíku v polohách 5 a 6 nebo atomy uhlíku v polohách 6 a 7;

b) diastereomer 3ap,4a,7aa nebo 3ap,4a,7ap, potom dvojná vazba spojuje atomy uhlíku v polohách 5 a 6;

c) diastereomer 3ap,4p,7ap, potom dvojná vazba spojuje atomy uhlíku v polohách 6 a 7.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno rozdělit na šest diastereomerů

3aa, 4a. 7ap 3aa, 4β, 7ap 3aa, 4a, 7aa

3aP, 4a, 7aP a 3aa, 4β, 7aa

5. 3aP, 7ap a 3aa, 7aa

3aP, 7aa a 3aa, 7ap kde R^a, R*³ a R^c mají výše uvedený význam. Pokud není uvedeno jinak, výše uvedené struktury znázorňují příslušný stereoisomer ve formě racemické směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět dvoustupňovou syntézou, po níž následuje závěrečný stupeň, v němž se odstraňují všechny popřípadě přítomné chránící skupiny. Úkolem prvního stupně syntézy je získat požadovaný stereoisomer jádra 4-aryl(oktahydro- nebo hexahydro)-lH-isoindolu. Úkolem druhého stupně syntézy je substituovat jádro 4-aryl(oktahydro- nebo hexahydro)-lH-isoindolu požadovanými substituenty R^a, R¹³ a R^c (přičemž označení R^a se používá genericky pro označení R^al a R^a2). Odborníkům v tomto oboru je však ihned zřejmé, že oba tyto úkoly nelze vždy od sebe oddělit. Podle prvního scénáře se druhý stupeň syntézy provádí na počátku, a požadované substituenty R^a, R^b a R^c se zavedou do výchozích látek pro syntézu jádra 4-aryl(oktahydronebo hexahydro)-lH-isoindolu. Další syntézou procházejí tyto substituenty beze změny. Druhý scénář je stejný jako první a liší se od něj pouze v tom, že se v průběhu syntézy používá chránících skupin, které se potom odštěpují. Podle třetího scénáře se do výchozích látek nebo libovolných meziproduktů zavedou prekursory substituentů jádra 4-aryl(oktahydro- nebo hexahydro)-lH-isoindolu, a ty se potom vypracují na požadované substituenty R^a, R^b a R^c po vytvoření jádrové sloučeniny. Podle čtvrtého scénáře se vhodné substituenty R^a, R^b a R^c na jádře 4-aryl(oktahydro- nebo hexahydro)-lHisoindolu dále přepracují na jiné takové substituenty. Výše uvedené dva stupně syntézy lze tedy provádět postupně nebo současně s cílem dosáhnout vytvoření jádra 4-aryl(oktahydronebo hexahydro)-lH-isoindolu a vhodných substituentů.

První stupeň syntézy, jehož úkolem je vyrobit jádro 4-aryl(oktahydro- nebo hexahydro)-lH-isoindolu, je znázorněn ve schématech AA až AE. Ve všech těchto schématech je

Ί tento stupeň ilustrována na příkladu, v němž je arylovou skupinou fenylskupina. Jádrová sloučenina obecného vzorce I obsahuje tři stereocentra a v důsledku toho zahrnuje 2³, tj .

stereoisomerů, které zahrnují čtyři diastereomery. Biologická účinnost je podle vynálezu předpokládána u každého z těchto čtyř diastereomerů. Ve schématech AA až AE jsou tedy ilustrovány syntézy, kterými je možno získat všechny čtyři diastereomery. Následuje popis chemie použité v každém z na- * vržených postupů.

AA: syntéza diastereomerů 1 a 3

Diastereomery 1 a 3 ze schématu AA se získají z běžně dostupných výchozích látek, které zahrnují pyridin nebo substituované pyridiny a trans-cinnamoylchlorid nebo substituované trans-cinnamoylchloridy. Pro získání oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindolů obsahujících v poloze 4 jiné arylové skupiny, než je fenylskupina, jako například zbytek pyridinu nebo thiofenu, se při postupu znázorněném ve schématu AA může jako výchozí látky AA3 samozřejmě používat jiného arylsubstituovaného chloridu kyseliny nebo popřípadě substituovaného arylsubstituovaného chloridu kyseliny, jako například chloridů kyseliny, které místo fenylskupiny obsahují zbytek pyridinu nebo thiofenu. Výchozí fenylsubstituovaná sloučenina, tj. trans-skořicová kyselina, je zde tedy * uvedena pouze jako příklad.

V prvním stupni se pyridin převede na N-substituovanou pyridiniovou sůl AA1 reakcí se sloučeninou vzorce R^CI, tj. benzyljodidem, methyljodidem, ethyljodidem atd., za vzniku jodidové soli. Potom se v pyridiniové soli AA1 otevře kruh refluxováním v suspenzi natriumaluminiumhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za vzniku cis-dienylaminu AA2. Vzniklý cis-dienylamin AA2 je možno substituovat na kterémkoliv z atomů uhlíku v polohách 1 až 5 v závislosti na poloze substituentu R^a ve výchozí pyridinové sloučenině. Sloučeniny AA2, které jsou substituovány zbytkem R^a v poloze 1 nebo 2, se účelně v tomto stádiu syntézy oddělují standardními technologiemi, poněvadž z nich nevzniknou sloučeniny obecného vzorce I. Potom se cis-amin AA2 acyluje transcinnamoylchloridem nebo substituovaným trans-cinnamoylchloridem AA3 za vzniku dienu/dienofilu AA4. Tato acylace se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za přítomnosti báze, například hydroxidu sodného a popřípadě za zahřívání. V dienu/dienofilu AA4 se potom intramolekulární Diels-Alderovou rekací uzavře kruh za vzniku směsi bicyklických sloučenin AA5 a AA6. Při postupu podle schématu AA převažuje isomer AA6. Intramolekulární Diels-Alderova reakce se přednostně provádí tak, že se dien/dienofil AA4 jednoduše zahřívá ve vysokovroucím organickém rozpouštědle. Vysokovroucí organická rozpouštědla, která se hodí pro tuto reakci, mají teplotu varu v rozmezí od 80 do 250°C a jako jejich příklady je možno uvést toluen, xylen a dichlorbenzen. Reakci lze také provádět s níževroucím rozpouštědlem v tlakovém zařízení. Přednostně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 100 do 180°C a za normálního tlaku.

Bicyklické sloučeniny AA5 a AA6 se nejprve hydrogenují a potom redukují hydridem, přičemž vzniká 4-fenyl(oktahydro- nebo hexahydro)-lH-isoindol 1 a 3. Výše uvedená hydrogenace se může provádět za přítomnosti Raneyova niklu nebo katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, platina, rhodium nebo nikl, popřípadě za zahřívání a za tlaku v rozmezí od tlaku atmosférického do tlaku 6,9 MPa. V případě, že R^a představuje nitroskupinu, provádí se hydrogenace přednostně za použití ruthenia, jako katalyzátoru. Redukce hydridem se provádí za použití redukčního činidla ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.

Jako vhodná redukční činidla je možno uvést lithiumaluminiumhydrid, natriumdiethylaluminiumhydrid, komplex boran-methylsulfid a boran-tetrahydrofuran. Bicyklické sloučeniny AA5 a AA6 se podrobí redukci hydridem, a tak se z nich získají delta-6,7-isoindoly vzorce 1 a 3. Při této redukci hydridem se jako vhodného redukčního činidla používá lithiumaluminiumhydridu a natriumdiethylaluminiumhydridu.

Schéma AA

redukce hydrog. hydridem hydrog.

redukce hydridem redukce hydridem

N—R^c

H redukce hydridem

H

AB: Syntéza diastereomerů 1 a 3

Diastereomery 1 a 3 ze schématu AB se získají z běžně dostupných výchozích látek, jako je R^c-substituovaný aminoethanol, trans-cinnamoylchlorid nebo substituovaný trans-tinnamoylchlorid a allylidentrifenylfosforán. Pro získání oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindolů obsahujících v poloze 4 jiné arylové skupiny, než je fenylskupina, jako například zbytek pyridinu nebo thiofenu, se při postupu znázorněném ve schématu AB může jako výchozí látky AB2 samozřejmě používat jiného arylsubstituovaného chloridu kyseliny nebo popřípadě substituovaného arylsubstituovaného chloridu kyseliny, jako například chloridů kyseliny, které místo fenylskupiny obsahují zbytek pyridinu nebo thiofenu. Výchozí fenylsubstituovaná sloučenina, tj. trans-skořicová kyselina, je zde tedy uvedena pouze jako příklad.

V prvním stupni se aminoalkohol AB1 acyluje transcinnamoylchloridem nebo substituovaným trans-cinnamoylchloridem AB2 na hydroxyamid AB3. Tuto acylaci lze provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za použití báze, například hydroxidu sodného a popřípadě za tepla. Hydroxyamid AB3 se potom převede na odpovídající aldehyd AB4 Swernovou oxidací. Tato oxidace se může provádět v methylenchloridu při teplotě v rozmezí od -70°C do teploty místnosti za použití oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a diethylaminu. V následujícím stupni znázorněném ve schématu AB se nechá aldehyd AB4 reagovat s allylidentrifenylfosforanem AB5, a tak se získá dien AB6. Allylidentrifenylfosforan se v roztoku vytvoří z allyltrifenylfosfoniumhalogenidu a báze. Halogenidová sůl, allyltrifenylfosfoniumbromid, se vytvoří ze směsi trifenylfosfinu a allylbromidu, která se nechá stát po dobu několika dnů. Také se může použít chloridové soli a jak chloridová, tak bromidová sůl je k dostání na trhu. Wittigova reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je etherové rozpouštědlo, a sůl se dehydrohalogenuje přídavkem dostatečně silné báze, aby vznikl reaktivní allylidentrifenylfosforán AB5.

Z vhodných bází je možno uvést fenyllithium a bis[(trimethyl)silylJnatriumamid vzorce NaN[Si(CH₃)₃]₂. Požadovaný dien/dienofil AB6, jak cis-, tak trans- na dienu, se získá poté, co se směs nechá stát při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od několika minut do řady hodin, až přes noc, v průběhu které dojde k vyloučení aduktu trifenylfosfinoxidu a soli kovu. V dienu/dienofilu AB6 se intramolekulární Diels-Alderovou reakcí uzavře kruh za vzniku směsi bicyklických sloučenin AB7 a AB8. Intramolekulární Diels-Alderova reakce se přednostně provádí tak, že se dien/dienofil AB6 jednoduše zahřívá ve vysokovroucím organickém rozpouštědle. Vysokovroucí organická rozpouštědla, která se hodí pro tuto reakci, mají teplotu varu v rozmezí od 80 do 250°C a jako jejich příklady je možno uvést toluen, xylen a dichlorbenzen. Reakci lze také provádět s níževroucím rozpouštědlem v tlakovém zařízení. Přednostně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 100 do 180°C a za normálního tlaku.

Bicyklické sloučeniny AB7 a AB8 se nejprve hydrogenují a potom redukují hydridem, přičemž vzniká 4-fenyl-lHisoindol vzorce 3 a 1. Výše uvedená hydrogenace se může provádět za přítomnosti Raneyova niklu nebo katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, platina, rhodium nebo nikl, popřípadě za zahřívání a za tlaku v rozmezí od tlaku atmosférického do tlaku 6,9 MPa. V případě, že R^a představuje nitroskupinu, provádí se hydrogenace přednostně za použití ruthenia, jako katalyzátoru. Redukce hydridem se provádí za použití redukčního činidla ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést lithiumaluminiumhydrid, natriumdiethylaluminiumhydrid, komplex boran-methylsulfid a borantetrahydrofuran. Bicyklické sloučeniny AB7 a AB8 se podrobí redukci hydridem, a tak se z nich získají delta-6,7-isoindoly vzorce 3 a 1. Při této redukci hydridem se jako vhodného redukčního činidla používá lithiumaluminiumhydridu a natriumdiethylaluminiumhydridu.

Schéma AB

redukce hydridem <

AB7 hydrog.

redukce hydridem

H

AC: Syntéza diastereomerů 1 a 3

Diastereomery 1 a 3 ze schématu AC se získají z běžně dostupných výchozích látek, jako je trans-cinnamoylchlorid nebo substituovaný trans-cinnamoylchlorid a trans2,4-pentadienová kyselina nebo substituovaná trans-2,4pentadienová kyselina. Pro získání oktahydro- nebo hexahydroΙΗ-isoindolů obsahujících v poloze 4 jiné arylové skupiny, než je fenylskupina, jako například zbytek pyridinu nebo thiofenu, se při postupu znázorněném ve schématu AC může jako výchozí látky AC5 samozřejmě používat jiného arylsubstituovaného chloridu kyseliny nebo popřípadě substituovaného arylsub stituovaného chloridu kyseliny, jako například chloridů kyseliny, které místo fenylskupiny obsahují zbytek pyridinu nebo thiofenu. Výchozí fenylsubstituovaná sloučenina, tj. transskořicová kyselina, je zde tedy uvedena pouze jako příklad.

V prvním stupni se trans-dienová kyselina AC1 redukuje na odpovídající alkohol AC2 v rozpouštědle působením hydridového redukčního činidla. Sloučenina AC1 je dostupná na trhu nebo je snadno připravítelná způsoby, které jsou v rozsahu zkušeností běžného odborníka. Pro

Vvýrobu požadovaných sloučenin je substituent R ve sloučenině AC1 vázán v 3-, 4- nebo 5-poloze. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést lithiumaluminiumhydrid (LAH) nebo natriumdiethylaluminiumhydrid. Přednostními rozpouštědly pro použití se jmenovanými redukčními činidly jsou etherová rozpouštědla. Potom se trans-dienylkarbinol AC2 oxiduje nebo halogenuje na trans-dien AC3, kde Z^a představuje formylskupinu nebo halo- genmethylskupinu, tj. chlormethylskupinu, brommethylskupinu nebo jodmethylskupinu. Oxidace alkoholu na aldehyd je dobře známa. Přitom je třeba při volbě oxidačního postupu dbát na to, aby oxidace byla dostatečně účinná pro oxidaci alkoholu, ale nikoliv tak účinná, aby došlo také k oxidaci dienu. Jsou zde navrženy dva alternativní postupy vhodné pro tento účel. Podle první alternativy se trans-dienylkarbinol AC2 nechá reagovat s komplexem vytvořeným z oxidu chromového a pyridinu v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, přičemž se v dobrém výtěžku získá trans-dien AC3, kde Z^a představuje formylskupinu. Za použití nadbytku reakčního činidla, tj. komplexu, doběhne oxidace do konce při teplotě místnosti za dobu od několika minut do několika hodin. Z vhodných reakčních činidel je možno uvést pyridiniumchromát a pyridiniumchlorchromát. Podle druhé alternativy se použije oxidu manganičitého, o němž je dobře známo, že oxiduje allylovou hydroxyskupinu, jaká se nachází v trans-dienylkarbinolu AC2, na aldehydickou skupinu. Tato oxidace probíhá při teplotě místnosti v inertním organickém rozpouštědle, jako je toluen a požadovaný produkt se při ní získá v dobrém výtěžku. Halogenace, pomocí kterých se trans-dienylkarbinol AC2 převede na trandien AC3, kde Z^a představuje halogenmethylskupinu, jsou také dobře známy. Je dobře známo, že hydroxyalkany nebo hydroxyalkeny reagují s halogenačními činidly na bázi fosforu za vzniku odpovídajících alkylnebo alkenylhalogenidů. Tato reakce probíhá v dobrém výtěžku při teplotě místnosti v inertním rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, pokud se jako halogenačního činidla na bázi fosforu použije chloridu fosforitého, bromidu fosforitého nebo methyltrifenoxyfosfoniumjodidu.

Trans-dien AC3, kde Z^a představuje formylskupinu nebo halogenmethylskupinu, se účelně aminuje na aminovaný trans-dien AC4. Pokud Z^a představuje formylskupinu, nechá se trans-dien AC3 reagovat se sloučeninou vzorce R^CNH2 za přítomnosti natriumkyanborhydridu a v rozpouštědle, jako je methanol nebo acetonitril, za vzniku trans-dienylaminu AC4. Pokud Z^a představuje halogenmethylskupinu, nechá se transdien AC3 reagovat s nadbytkem sloučeniny vzorce R^CNH2 při teplotě místnosti v inertním rozpouštědle nebo alkoholu, za vzniku aminovaného trans-dienu AC4. Aminovaný trans-dien AC4 se potom acyluje trans-cinnamoylchloridem nebo substituovaným trans-cinnamoylchloridem AC5 za vzniku dienu/dienofilu AC6. Tato acylace se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za přítomnosti báze, například hydroxidu sodného a popřípadě za zahřívání. V dienu/dienofilu AC6 se intramolekulární Diels-Alderovou reakcí uzavře kruh za vzniku směsi bicyklických sloučenin AC7 a AC8. Intramolekulární Diels-Alderova reakce se přednostně provádí tak, že se dien/ dienofil AC6 jednoduše zahřívá ve vysokovroucím organickém rozpouštědle. Vysokovroucí organická rozpouštědla, která se hodí pro tuto reakci, mají teplotu varu v rozmezí od 80 do 250 °C a jako jejich příklady je možno uvést toluen, xylen a dichlorbenzen. Reakci lze také provádět s níževroucím rozpouš· tědlem v tlakovém zařízení. Přednostně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 100 do 180°C a za normálního tlaku.

Bicyklické sloučeniny AC7 a AC8 se nejprve hydrogenují a potom redukují hydridem, přičemž vzniká 4-fenyl(oktahydro nebo hexahydro)-lH-isoindol vzorce 1 a 3. Výše uvedená hydrogenace se může provádět za přítomnosti Raneyova niklu nebo katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, platina, rhodium nebo nikl, popřípadě za zahřívání a za tlaku v rozmezí od tlaku atmosférického do tlaku 6,9 MPa.

V případě, že R^a představuje nitroskupínu, provádí se hydrogenace přednostně za použití ruthenia, jako katalyzátoru. Redukce hydridem se provádí za použití redukčního činidla ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran.

Jako vhodná redukční činidla je možno uvést lithiumaluminiumhydrid, natriumdiethylaluminiumhydrid, komplex boran-methylsulfid a boran-tetrahydrofuran. Bicyklické sloučeniny AC7 a AC8 se podrobí redukci hydridem, a tak se z nich získají delta-6,7-isoindoly vzorce 3 a 1. Při této redukci hydridem se jako vhodného redukčního činidla používá lithiumaluminiumhydridu a natriumdiethylaluminiumhydridu.

Schéma AC

N-R^c redukce hydridem ý redukce hydridem

N-R

AD: Syntéza diastereomerů 1 a 2

Diastereomery 1 a 2 ze schématu AD se získají z běžně dostupných výchozích látek, jako je trans-l-fenyl1,3-butadien substituovaný v poloze 2, 3 nebo 4 substituentem R^, ester kyselinu fumarové a primární amin. Pro získání oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindolů obsahujících v poloze 4 jiné arylové skupiny, než je fenylskupina, jako například zbytek pyridinu nebo thiofenu, se při postupu znázorněném ve schématu AD může jako výchozí látky ADI samozřejmě používat jiného trans-buta-1,3-dienu, jako například trans-buta-1,3-dienu, který místo 1-fenylskupiny obsahuje v poloze 1 zbytek pyridinu nebo thiofenu. Výchozí fenylsubstituovaná sloučenina, tj. fenylsubstituovaný trans-buta-1,3-dien, je zde tedy uveden pouze jako příklad.

V prvním stupni postupu znázorněného ve schématu AD se trans-l-fenyl-1,3-butadien ADI nechá reagovat s dienofilem, esterem kyseliny fumarové AD2, intermolekulární Diels-Alderovou reakcí, za vzniku diastereomerických diesterů AD3 a AD4. Tato Diels-Alderova reakce se může provádět tak, že se dien ADI a dienofil AD2 přidá k organickému rozpouštědlu a vzniklá směs se popřípadě zahřívá nebo se k ní přidá Lewisova kyselina, jako katalyzátor nebo se zpracuje v tlakovém reaktoru. Jako vhodná rozpouštědla pro tuto reakci je možno uvést toluen, xylen, dichlorbenzen, ether, chlormethan, dichlormethan, tetrachlormethan, n-hexan, benzen, ethylenglykol a vodu. Pokud se má reakční směs zahřívat, je samozřejmě vhodné použít vysokovroucího rozpouštědla. Vysokovroucí organická rozpouštědla, která se hodí pro tuto reakci, mají teplotu varu v rozmezí od 80 do 250°C. Reakci lze také provádět s níževroucím rozpouštědlem v tlakovém zařízení. Z vhodných Lewisových kyselin, kterých se používá jako katalyzátorů je možno uvést chlorid hlinitý, chlorid cíničitý a fluorid boritý. Přednostně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 180°C a za normálního tlaku.

Diestery AD3 a AD4 se nejprve hydrogenují a potom redukují hydridem, přičemž vznikají diastereometrické dioly AD5 a AD6. Výše uvedená hydrogenace se může provádět za přítomnosti Raneyova niklu nebo katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, platina, rhodium nebo nikl, popřípadě za zahřívání a za tlaku v rozmezí od tlaku atmosférického do tlaku 6,9 MPa. V případě, že R^a představuje nitroskupinu, provádí se hydrogenace přednostně za použití ruthenia, jako katalyzátoru. Redukce hydridem se provádí za použití redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést lithiumaluminiumhydrid (LAH) a natriumdiethylaluminiumhydrid. Jako přednostních rozpouštědel se spolu s výše uvedenými redukčními činidly používá etherových rozpouštědel. Dioly AD5 a AD6 se potom aktivují tím, že se jejich hydroxyskupina nahradí odstupující skupinou Z^⁵, jako jodidovou skupinou, methansulfonátovou skupinou, p-toluensulfonátovou skupinou nebo trifluormethansulfonátovou skupinou, za vzniku aktivovaných diolů AD7 a AD8.

Při prvním aktivačním postupu se hydroxylové skupiny mohou převést na methansulfonátové skupiny působením methansulfonylchloridu za přítomnosti triethylaminu. Při této reakci se používá vhodného rozpouštědla, například dichlormethanu a reakce se provádí při snížené teplotě. Pokud se má jako odstupující skupina získat jodidová skupina, může se postupovat dvěma způsoby, které jsou zde označeny jako druhý a třetí aktivační postup. Při druhém aktivačním postupu se jodidová skupina získá tak, že se na sloučeninu, jejíž hydroxyskupina je aktivována převedením na methansulfonylskupinu (viz popis uvedený bezprostředně výše), působí jodidem sodným ve vhodném rozpouštědle, například při teplotě snížené nebo teplotě okolí. Při třetím aktivačním postupu se jodidové skupiny mohou zavést přímo do diolů AD5 a AD6 způsoby o sobě známými v tomto oboru. Tak například se na tyto hydroxysubstituované sloučeniny působí methyltrifenoxyfosfoniumjodidem ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při snížené teplotě nebo při teplotě okolí, a přitom vznikají požadované jodidy. Při čtvrtém aktivačním postupu se hydroxyskupina může převést na reaktivní trifluormethansulfonátovou skupinu. Při tomto postupu se na hydroxysubstituovanou sloučeninu působí anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny za přítomnosti bráněné nenukleofilní báze, jako je 2,6-lutidin,

2,4,6-kollidin nebo 2,6-diterc.butyl-4-methylpyridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při snížené teplotě za vzniku požadované trifluormethansulfonátové aktivační skupiny.

Při závěrečné reakci znázorněné ve schématu AD se aktivované dioly AD7 a AD8 převedou na diastereomery vzorce 1 a 2 reakcí s primární aminosloučeninou AD9. Obvykle se tato konverze provádí jednoduše tak, že se primární amin AD9 přidá k aktivovanému diolu AD7 nebo AD8 ve vhodném rozpouštědle při snížené teplotě nebo teplotě okolí. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést acetonitril, alkoholy, dimethylformamid nebo dichlormethan.

Pro získání delta-5,6-isoindolů vzorce 1 a 2 se diestery AD3 a AD4 redukují hydridem na nenasycené dioly AD5 a AD6. Nenasycené dioly AD5 a AD6 se přes nenasycené meziprodukty AD7 a AD8 převedou na delta-5,6-isoindoly vzorce 1 a 2. Při této redukci hydridem se jako vhodného redukčního činidla používá lithiumaluminiumhydridu nebo natriumdiethylaluminiumhydridu. Při konverzi nenasycených meziproduktů AD5, AD6, AD7 a AD8 na konečné produkty 1 a 2 se používá stejných metod, jakých se také používá při výrobě nasycených sloučenin. Delta-4,5-isoindoly vzorce 1 a 2 se získají isomerizací delta-5,6-isoindolů vzorce 1 a 2 působením silně bázického činidla, jako je terc.butoxid draselný.

Schéma AD (C_rC₄alkyl)OOC,

ADI

H

ÍOO(C,-C₄alkyl)

AE: Syntéza diastereomerů 4

Diastereomer 4 ze schématu AE se získá z běžně dostupných výchozích látek, jako je trans-l-fenyl-1,3-butadien substituovaný v poloze 2, 3 nebo 4 substituentem R° a maleinimid. Pro získání oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindolů obsahujících v poloze 4 jiné arylové skupiny, než je fenylskupina, jako například zbytek pyridinu nebo thiofenu, se při postupu znázorněném ve schématu AE může jako výchozí látky AE1 samozřejmě používat jiného trans-buta-1,3-dienu, jako například trans-buta-1,3-dienu, který místo 1-fenylskupiny obsahuje v poloze 1 zbytek pyridinu nebo thiofenu. Výchozí fenylsubstituovaná sloučenina, tj.fenylsubstituovaný trans-buta-1,3-dien, je zde tedy uvedena pouze jako příklad.

V prvním stupni postupu znázorněného ve schématu AE se trans-l-fenyl-1,3-butadien AE1 nechá reagovat s dienofilem, maleinimidem AE2, intermolekulární Diels-Alderovou reakcí, za vzniku imidu AE3. Tato Diels-Alderova reakce se může provádět tak, že se dien AE1 a dienofil AE2 přidá k orga nickému rozpouštědlu a vzniklá směs se popřípadě zahřívá nebo se k ní přidá Lewisova kyselina, jako katalyzátor, nebo se zpracuje v tlakovém reaktoru. Jako vhodná rozpouštědla pro tuto reakci je možno uvést toluen, xylen, dichlorbenzen, ether, chlormethan, dichlormethan, tetrachlormethan, n-hexan nebo benzen. Pokud se má reakční směs zahřívat, je samozřejmě vhodné použít vysokovroucího rozpouštědla. Vysokovroucí organická rozpouštědla, která se hodí pro tuto reakci, mají teplotu varu v rozmezí od 80 do 250°C. Reakci lze také provádět s níževroucím rozpouštědlem v tlakovém zařízení. Z vhodných Lewisových kyselin, kterých se používá jako katalyzátorů je možno uvést chlorid hlinitý, chlorid cíničitý a fluorid boritý. Přednostně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 180°C a za normálního tlaku.

Imid AE3 se nejprve hydrogenuje a potom redukuje hydridem, přičemž vznikne diastereometrický produkt vzorce 4. Výše uvedená hydrogenace se může provádět za přítomnosti Raneyova niklu nebo katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, platina, rhodium nebo nikl, popřípadě za zahřívání a za tlaku v rozmezí od tlaku atmosférického do tlaku 6,9 MPa. V případě, že R^a představuje nitroskupinu, provádí se hydrogenace přednostně za použití ruthenia, jako katalyzátoru. Redukce hydridem se provádí za použití redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést lithiumaluminiumhydrid (LAH), natriumdiethylaluminiumhydrid, komplex boran-methylsulfid a boran-tetrahydrofuran.

Pro získání delta-5,6-isoindolů vzorce 4 nebo směsi delta-5,6-isonidolů s delta-4,5-isoindoly se bicyklická sloučenina AE3 redukuje hydridem. Při této redukci hydridem se jako vhodného redukčního činidla používá lithiumaluminiumhydridu nebo natriumdiethylaluminiumhydridu. Delta-4,5-isoindoly se získají isomerizací delta-5,6-isoindolú působením silně bázického činidla, jako je terc.butoxid draselný.

Schéma AE

O

AE1

AE2

Ve schématech AA až AD jsou znázorněny způsoby výroby směsí diastereomerů. Odborníci v tomto oboru jsou však schopni provést separaci těchto diastereomerů chromatograf ickými technikami, krystalizačními technikami, nebo jinak. Samozřejmě je jasné, že tuto separaci lze provést v v tom stupni reakčího postupu, který následuje po vzniku diastereomerické směsi. Tak například podle schématu AD je možno provést separaci diastereomerů u meziproduktů AD3 a AD4.

Každý z diastereomerů 1 až 4 zahrnuje dva enantiomery. Ve výše uvedených syntetických postupech vznikají racemické směsi těchto enantiomerů. Jednotlivé enantiomery je možno oddělit za použití chirálních pomocných skupin připojených k dusíku. Tento postup je ilustrován ve schématu AF.

Meziprodukt ze schématu AD, AD7, se alkyluje chirálním α-fenethylaminem AF1, jako je (+)- nebo (-)-amethylfenethylamin, (+)- nebo (-)-a-methyl-p-chlorfenethylamin nebo (+)-nebo (-)-a-l-naftylethylamin. Tato alkylace se provádí ve vhodném rozpouštědle při zvýšené teplotě nebo při teplotě okolí za použití vhodné báze, jako je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo diisopropylethylamin.

Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést acetonitril, alkoholy, dimethylformamid nebo dichlormethan. Při alkylaci vzniknou dva diastereomery AF2 a AF3. Ty lze oddělit od sebe chromatograf icky.

Chirální pomocná skupina na dusíku (a-fenethylskupina) se odštěpí katalytickou debenzylací na palladiovém katalyzátoru za vzniku příslušných NH-sloučeniny AF4 a AF5. Alternativně se pomocná chirální skupina může odštěpit tak, že se na sloučeninu AF2 nebo AF3 působí chlorformiátem, například ACE chloridem nebo VOC. Potom se k dusíku připojí skupina R^c bud alkylaci nebo redukční alkylaci. V případě alkylace se jako reakčního činidla používá sloučeniny vzorce R^CZ, kde Z představuje odstupující skupinu, která je charakterizována v popisu schématu AD. Alkylace se provádí ve vhodném rozpouštědle při zvýšené teplotě nebo při teplotě okolí za použití vhodné báze, jako je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo diisopropylethylamin. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést acetonitril, alkoholy, dimethylformamid nebo dichlormethan. V případě redukční alkylace se sloučenina AF4 nebo AF5 nechá reagovat s karbonylovou sloučeninou a zdrojem vodíku. Zdrojem vodíku může být vodík za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru nebo natriumkyanborhydrid nebo kyselina mravenčí, přičemž reakce se provádí při zvýšené teplotě. Pokud se jako karbonylové sloučeniny použije formaldehydu, je zbytkem R^c methylskupina, v případě acetaldehydu je zbytkem R^c ethylskupina, v případě benzaldehydu je zbytkem R^c benzylskupina a v případě acetonu je zbytkem R^c isopropylskupina.

Schéma AF

33β, 4β, 7aa

3aa, 4α, 7ββ

Jestliže se při provádění sekvencí znázorněných ve schématech AA až AE použije ve stupni zavádění substituentu R^c chirální pomocné skupiny, získají se diastereomery, které lze podobným způsobem převést na požadované enantiomery. Alternativně se může použít klasických technik štěpení diastereomerů vzorce 1 až 4. Přitom se tyto diastereomery nechají reagovat s chirálními kyselinami, jako je (+)- nebo (-)-ditoluoylvinná kyselina, (+)- nebo (-)-karfsulfonová kyselina nebo (+)- nebo (-)-ditolylvinná kyselina. Požadované enantiomery se potom získají separací výsledných diastereomerických směsí a následující rekonversí na báze.

Jak již bylo uvedeno výše, výroba výchozích látek používaných při shora uvedených postupech je dobře známa. Trans-cinnamoylchloridové výchozí látky AA3, AB2 a AC5, jakož i jejich thienylové a pyridylové ekvivalenty, je možno vyrobit některou z následujících dvou kondenzačních reakcí. Při Knoevenagelově kondenzaci se popřípadě substituovaný arylaldehyd nechá reagovat s kyselinou malonovou vzorce CH₂(COOH)₂ za přítomnosti pyridinu, přičemž vznikne transβ-arylakrylová kyselina. Při Perkinově kondenzaci se popřípadě substituovaný arylaldehyd nechá reagovat s acetátem [CH₃COO^_] za přítomnosti acetanhydridu, a vznikne přitom trans^-arylakrylová kyselina. Trans-cinnamoylchlorid se může vyrobit z trans-skořicové kyseliny zahříváním s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid nebo fosforylchlorid.

Výchozí látky ADI a AE1, tj. 1-aryl-trans-buta1,3-dieny, které jsou v poloze 2, 3 nebo 4 substituovány zbytkem R^ nebo které jsou popřípadě substituovány zbytkem R^a, je možno vyrobit Wittigovou reakcí. Při Wittigově reakci se popřípadě substituovaný allyltrifenylfosfoniumhalogenid nechá reagovat s popřípadě substituovaným arylaldehydem za přítomnosti báze a ve vhodném rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -50°C do teploty místnosti. Jako vhodné báze je možno uvést terc.butoxid draselný, n-butyllithium a natriumhexamethyldisilazid a jako vhodná rozpouštědla je možno uvést inertní rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran.

Výchozí látku AE2 je možno získat reakcí primárního aminu vzorce R^CMH₂ s maleinanhydridem při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené, po níž následuje kondenzace získaného produktu in šitu, která se provádí bud jednoduchým zahřátím na teplotu asi 150°C nebo pomocí kondenzačního činidla, jako je acetanhydrid nebo thionylchlorid.

Jak již bylo uvedeno výše, úkolem druhého syntetického stupně je substituovat jádrový 4-fenyl(oktahydro- nebo a h hexahydro)-lH-isoindol požadovanými substituenty R , R a R^c. V případě substituentů R^c je možno požadované substituce dosáhnout za použití vhodně substituovaných výchozích látek. Konkrétně například ve schématu AA se může jako výchozí látky AA1 použít sloučeniny vhodně substituované požadovaným zbytkem R^c. Podobně se může vhodně substituovaných sloučenin použít i v případě sloučenin AB1, AC4, AD9 a AE2 ve schématech AB, AC, AD a AE.

Alternativně lze různé substituenty R^c získat z benzylového prekursoru substituentu. Benzylskupina na atomu dusíku se odštěpí katalytickou debenzylací za přítomnosti palladiového katalyzátoru, přičemž vznikne NH-sloučenina. Alternativně se může benzylová skupina odštěpit působením chlorformiátového činidla, například ACE-chloridu nebo VOC. Potom se skupina R^c připojí k atomu dusíku buď alkylací nebo redukční alkylací. V případě alkylace se jako reakčního činidla používá sloučeniny vzorce R^CZ, kde Z představuje odstupující skupinu, která je charakterizována v popisu schématu AD. Alkylace se provádí ve vhodném rozpouštědle při zvýšené teplotě nebo při teplotě okolí za použití vhodné báze, jako je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo diisopropylethylamin. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést acetonitril, alkoholy, dimethylformamid nebo dichlormethan. V případě redukční alkylace se NH-sloučenina nechá reagovat s karbonylovou sloučeninou a zdrojem vodíku. Zdrojem vodíku může být vodík za přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru nebo natriumkyanborhydrid nebo kyselina mravenčí, přičemž reakce se provádí při zvýšené teplotě.

Pokud se jako karbonylové sloučeniny použije formaldehydu, je zbytkem R^c methylskupina, v případě acetaldehydu je zbytkem R^c ethylskupina, v případě benzaldehydu je zbytkem R^c benzylskupina a v případě acetonu je zbytkem R^c isopropylskupina.

V případě substituentu R¹* je také možno požadované substituce dosáhnout za použití vhodně substituovaných výchozích látek. Konkrétně například ve schématu AA se může jako výchozí látky AA1 použít sloučeniny vhodně substituované požadovaným zbytkem R^. Podobně se může vhodně substituovaných sloučenin použít i v případě sloučenin AB5, AC1, ADI a AE1 ve schématech AB, AC, AD a AE. Je zřejmé, že v případě, že mají být přítomny jak substituenty R^c, tak substituenty R^b, provádí se zavádění těchto substituentů za použití obvyklé chemie a relativně dobře známách reakčních činidel.

V případě substituentů R^a existují větší variace, jak pokud se týče samotného substituentu, tak pokud se týče substrátu, k němuž je připojen, a proto je zapotřebí podrobnějšího popisu. Pyridinové a thiofenové ekvivalenty trans-cinnamoylchloridu, odpovídající sloučeninám AA3, AB2 a AC5, nebo 1-pyridyl-trans-buta-l,3-dieny, které jsou ekvivalentní sloučeninám ADI nebo AE1 nebo 1-thienyl-trans-buta30

1,3-dieny, které jsou ekvivalentní sloučeninám ADI nebo AE1 jsou R^a2-substituovány tak, že symbol R^a2 představuje halogen nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Každý ze substituentů R^a2 je možno syntetizovat na thienylové nebo pyridylové výchozí sloučenině a pronést syntetickými sekvencemi znázorněnými ve schématech AA, AB, AC, AD a AE. Jak již bylo uvedeno výše, syntéza výchozí látky vyžaduje jen syntézu R^a2-substituovaného pyridyl- nebo thienylaldehydu a jeho použití při Knoevenagelově kondenzaci, Perkinově kondenzaci nebo Wittigově reakci.

Trans-cinnamoylchloridové sloučeniny AA3, AB2 a AC5 nebo trans-l-fenyl-1,3-butadienové sloučeniny ADI nebo AE1 jsou R^al-substituovány tak, že symbol R^al představuje hydroxyskupinu, halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo která je popřípadě perhalogenována, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě perfluorována, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylthioskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzoylskupinu.

Většinu substituentů R^a3 je možno jednoduše syntetizovat na trans-cinnamoylchoridu nebo trans-l-fenyl-1,3butadienu a pronést syntetickými sekvencemi znázorněnými ve schématech AA, AB, AC, AD a AE. Jak již bylo uvedeno výše, syntéza takové výchozí látky vyžaduje jen syntézu R^al-substituovaného benzaldehydu a jeho použití při Knoevenagelově kondenzaci, Perkinově kondenzaci nebo Wittigově reakci. Ze substituentů R^al, které lze získat tímto způsobem je možno uvést halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo která je popřípadě perhalogenována, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě perfluorována, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, fenylskupinu, fenylthioskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzoylskupinu.

V případě významu R^al = hydroxyskupina nebo alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována hydroxyskupinou, je možno substituenty R^al získat tak, že se hydroxyskupina na oktahydro- nebo hexahydro-lH-indolu chrání methylskupinou nebo benzylskupinou a potom se chránící skupina odštěpí působením bromidu boritého v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle při snížené teplotě nebo působením bromovodíku nebo jodovodíku ve vodě při zvýšené teplotě.

Pokud R^al představuje kyanoskupinu, zavádí se tento substituent za použití bromu, jakožto prekursorů substituentu na oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindolu. Bromový prekursor substituentu se nahradí kyanoskupinou reakcí s kyanidem sodným nebo kyanidem měďným v inertním rozpouštědle při zvýšené teplotě za přítomnosti katalyzátoru na bázi elementárního palladia.

V případě, že symbol R^al představuje alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, může se tento substituent získat oxidací prekursorů tohoto substituentu, kterým je alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku na oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindolu. Tato oxidace se provádí za použití peroxidu vodíku v kyselině octové, manganistanu draselného ve vodě, kyseliny dusičné, peroxoboritanu sodného nebo m-chlorperoxobenzoové kyseliny v halogenovaném uhlovodíku.

Má-li symbol R^al představovat alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, může se také použít prekursoru tohoto substituentu, kterým je alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku vázaná k oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindolu. V tomto případě se tento prekursor substituentu oxiduje jodistanem sodným ve vodě nebo m-chlorperoxobenzoovou kyselinou v halogenovaném uhlovodíku, jako rozpouštědle.

Aminoskupina ve významu substituentu R^al se může zavádět katalytickou redukcí nitroskupiny a dále převádět na alkylaminoskupinu acylací následovanou redukcí hydridem.

Acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku je možno získat tak, že se na oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindol obsahující aminový prekursor tohoto substituentu působí karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejím anhydridem.

Karboxyskupinu ve významu symbolu R^al je možno získat tak, že se oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindol obsahující kyanový prekursor tohoto substituentu hydrolyzuje na karboxamidoskupinu za použití kyseliny polyfosforečné při zvýšené teplotě nebo částečným zmýdelněním pomocí hydroxidu sodného, přičemž po této reakci následuje další hydrolýza za použití hydroxidu sodného.

Přednostní substituenty R^al se volí ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, chlor, fluor, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, terc.butylskupinu, methoxymethylskupinu, ethoxyethylskupinu, hydroxymethylskupinu, hydroxyethylskupinu, hydroxypropylskupinu, trifluormethylskupinu, trichlormethylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, terč.butoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupi33 nu, n-propylthioskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylethylaminoskupinu, methylsulfonylskupinu, ethylsulfonylskupinu, n-propylsulfonylskupinu, methylsulfinylskupinu, ethylsulfinylskupinu, n-propylsulfinylskupinu, fenylskupinu, fenylthioskupinu, formylamidoskupinu, acetamidoskupinu, propionylamidoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, acetylskupinu, propionylskupinu a benzoylskupinu.

Přednostní substituenty R^a2 se volí ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu a terc.butylskupinu.

Přednostní substituenty R^ se volí ze souboru zahrnujícího vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu a terc.butylskupinu.

Přednostní substituenty R^c se volí ze souboru zahrnujícího vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, terc.butylskupinu, benzylskupinu, difenylmethylskupinu, dimethylaminomethylskupinu, dimethylaminoethylskupinu, dimethylaminopropylskupinu, diethylaminomethylskupinu, diethylaminoethylskupinu, allylskupinu, benzylskupinu, cyklopropylmethylskupinu, cyklopropylskupinu a cyklohexylskupinu.

Přednostní sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecného vzorce

H kde R^a, R^b a R^c se volí ze souboru zahrnujícího následující skupiny substituentů

Ba	B^	B2
4'-F	5-Me	Μθ,
3'-methoxy	l-L	Me,
3'-methoxy	H	H,
3'-CF3	H	Me,
3'-methoxy	H	benzyl,
2',3'-dimethoxy	H	Me,
3’,4’-dichlor	H	Me,
3'-OH	H	Me,
-	H	Me,
4'-CF3	H	Me,
3'-CF3	H	n-butyl,
4'-NO2	H	Me,
4’-NH2	H	Me,
4'-NHCOCH3	H	Me,
4'-CI	H	Me,
2’-CI	H	Me,
2',5'-dichlor	H	Me,
4'-F	H	Me,
4'-methoxy	H	Me,
3',4'-dimethoxy	H	Me,
4'-i-propyl	H	Me,
4'-CN	H	Me,
4'-Br	H	Me,
4'-SMe	H	Me,
4'-SO2Me	H	Me, a ·
3’-methoxy	H	benzyl,

včetně jejich stereoisomerů

Jako sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává největší přednost, je možno uvést sloučeniny následujících vzorců

·· lil

CF₃

»

Analgetickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno demonstrovat zkouškou konstrikce vyvolané acetylcholinbromidem u myši.

Zkouška abdominální konstrikce vyvolané acetylcholinbromidem u myši

Pro zjištění analgetické účinnosti sloučenin obecného vzorce I se používá mírně modifikované zkoušky abdominální konstrikce vyvolané acetylcholinbromidem u myši, která je popsána v Collier et al., Brit. J. Pharmacol.

Chem. Ther. 32: 295 až 310, 1968. Zkoušená léčiva nebo přílušné vehikulum se podává orálně (p. o.) a 30 minut po podání se zvířatům intraperitoneálně (i. p.) podá injekce 5,5 mg/kg acetylcholinbromidu (Matheson, Coleman and Bell,

East Rutherford, New Jersey, USA). Potom se myši umístí ve skupinách po třech do kontejnerů zakrytých skleněným zvonem a 10 minut se pozorují s ohledem na výskyt abdominální konstrikční odpovědi (která je definována jako vlna stahu a natažení, procházející kaudálně podél břišní stěny, přičemž je doprovázena zkroučením trupu a následným protažením zadních končetin).

Procentická inhibice této odpovědi na nociceptivní stimul (charakterizovaná jako analgesie v %) se vypočítá takto: procentická inhibice odpovědi, tj. analgesie v %, je rovna rozdílu mezi počtem kontrolních zvířat vykazujících odpověď a počtem zvířat ošetřených léčivem vykazujících odpověď, který je vynásoben číslem 100 a vydělen počtem kontrolních zvířat vykazujících odpověď.

V kontrolní skupině a v každé skupině zvířat ošetřených léčivem se používá vždy přinejmenším 15 zvířat. Pro stanovení křivky závislosti odpovědi na dávce a hodnoty ED₅₀ (která je definována jako dávka vyvolávající 50% analgesii) se používá přinejmenším tří dávek. Hodnoty ED₅₀ a jejich 95 % fiduciální mezní hodnoty se stanoví analýzou probit pomocí počítače.

Tabulka I

Zkouška abdominální konstrikce vyvolané acetylcholinbromidem u myši

Sloučenina číslo Inhibice (%) ^ED50 při dávce p.o. (mg/kg)

30 až 40 % při 30 mg/kg

2	47,6	p.o
3			22,1	p.o
4	60 %	při 30 mg/kg
5			5,5	p.o
6	13,3	% při 30 mg/kg
7			7,46	p.o
8	78,8	% při 30 mg/kg
9			3,8	p.o
10			30	s.c
11			3	p.o
12			6,26	p.o
13			8,35	p.o
14			2,8	p.o
15			7,0	p.o
16			4,6	p.o
17	33 %	při 3 mg/kg
18	66,7	% při 30 mg/kg
19			5,3	p.o
20			5,4	p.o
21	100	% při 30 mg/kg
22	13,3	% při 30 mg/kg
24			23,6	p.c
24+			21,6	p. c
24“			24,9	p.c
25	67 %	při 30 mg/kg
28	0 %	při 30 mg/kg

(mg/kg)

Tabulka I - pokračování

Sloučenina číslo Inhibice (%) při dávce p.o.

ED

31	20 % při :	30 mg/kg
32		1,36 p.o
33		10,5 p.o
34	100 % při	30 mg/kg
35		9,63 p.o
37		2,0 p.o
38		9,88 p.o
39		1,79 p.o
40	100 % při	30 mg/kg
41		2,5 p.o
42	100 % při	30 mg/kg
43		4,9 p.o
44		9,15 p.o
45	33 % při	30 mg/kg
46	100 % při	30 mg/kg
47		4,0 p.o
48		3,8 p.o
49		4,3 p.o
50		4,07 p.o
51		15,6 p.o
52		12,1 p.o
53		10,1 p.o
	Na základě výše uvedených výsledků je zřejmé, že

sloučenin obecného vzorce I je možno používat pro léčbu mírné až středně ostré bolesti u teplokrevných živočichů, jako jsou lidé, podobným způsobem, jakým se používá hydrochloridu meperidinu. Při této léčbě se sloučeniny obecného vzorce I podávají v analgeticky účinné dávce. Dávkovači rozmezí bude asi 10 až 3 000 mg, zejména asi 25 až 1 000 mg nebo asi 100 až 500 mg účinné složky, jednou až čtyřikrát denně, vztaženo na průměrného člověka o hmotnosti 70 kg. Dávkování je přirozeně ovlivněno účinností jednotlivých konkrétně použitých sloučenin podle vynálezu a ostrostí bolesti.

Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše, zejména ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem.

Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinná složka, která obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, homogenně smísí s farmaceutickým nosičem v souladu s běžnými technologiemi výroby farmaceutických směsí. Nosič může nabývat nejrůznějších forem v závislosti na tom, jakého prostředku se má pro podávání použít, tj. zda se má jednat o farmaceutický prostředek určený pro orální nebo parenterální, jako například intramuskulární podávání.

Při výrobě prostředků určených pro orální podávání se může používat všech obvyklých farmaceutických médií.

Při výrobě kapalných orálních prostředků, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky, se tedy může používat jako vhodných nosičů a přísad vody, glykolů, olejů, alkoholů, ochucovadel, konzervačních látek, barvicích látek atp. Pří výrobě pevných orálních prostředků, jako jsou například prášky, kapsle a tablety, se jako nosičů a přísad může používat například škrobů, cukrů, ředidel, granulačních látek, lubrikantů, pojiv, bubřidel apod. S ohledem na snadnost podávána! představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při výrobě takových prostředků se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů.

Tablety lze standardními technologiemi popřípadě potahovat cukrem nebo enterickými povlaky.

Prostředky pro parenterální podávání budou tako nosič obvykle obsahovat sterilní vodu, přestože se může též spolupoužívat jiných přísad, například pro usnadnění rozpustnosti nebo konzervaci. Také lze vyrábět injekční suspenze, a v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. Farmaceutické prostředky podle vynálezu budou obsahovat v dávkovači jednotce, například tabletě, kapsli, prášku, injekci, čajové lžičce apod. takové množství účinné přísady, kterého je zapotřebí pro dodávku účinné dávky uvedené výše.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I jsou obecně takové formy, v nichž je atom dusíku jádrového kruhu a/nebo atom dusíku substituentu protonován anorganickou nebo organickou kyselinou. Jako reprezentativní příklady organických nebo anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu chloristou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu benzoovou, kyselinu mandlovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu hydroxyethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu šíavelovou, kyselinu pamoovou, kyselinu 2-naftalensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu cyklohexansulfamovou, kyselinu salicylovou a kyselou formu sacharinu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Preparativní postup A

H

Ň-CH₃ (A)

Methylpyridiniumjodid (22 g, 0,1 mol) se přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (5,6 g, 0,15 mol) v tetrahydrofuranu (400 ml). Vzniklá směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom ochladí na teplotu místnosti. K ochlazené směsi se postupně přidá voda (5,6 ml), 3N hydroxid sodný (16,8 ml) a voda (5,6 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem. Filtrát, který obsahuje sloučeninu A, se rozpustí v tetrahydrofuranu (1 litr). Získané látky se použije dále bez dalšího čištění (M. Ferles et al., Coli. Czech. Chem. Comm. 1973, 38, 615 - 619).

(B)

K míchanému roztoku 3N hydroxidu sodného (50 ml

150 mmol), směsi ledu a vody (10 ml) a kombinace N-methylN-(2,4-pentadien-l-yl)amin/tetrahydrofuran (asi 50 mmol) se přidá m-trifluormethylcinnamoylchlorid (16,4 g, 69 mmol). Směs se míchá 15 minut, přidá se k ní ether a vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se promyje postupně vodným roztokem dimethylaminopropylaminu, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu 15 : 85, jako mobilní fáze. Získá se sloučenina B ve formě oleje, který během stání vykrystaluje.

³H NMR (CDCl₃, 300 MHz): 6 7,9 - 7,4 (m, 4H) , 6,9 - 6,7 (m, 2H), 6,3 (t, IH), 5,5 - 5,2 (m, 3H), 4,4 - 4,3 (dublet dd, 2H), 3,2 - 3,1 (dublet s, 3H).

Roztok amidu B (4,6 g, 15,57 mmol) v toluenu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se odpaří za sníženého tlaku. Získaná směs se rozdělí sloupcovou chromatografií (Waters Prep 500) za použití směsi acetonu a hexanu 20 : 80, jako mobilní fáze. Izolované složky se překrystalují z hexanu. Získají se diastereomery C a D.

Sloučenina C:

^•H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,5 - 7,4 (m, 4H) , 5,9 (d, IH) , 5,65 (m, IH), 3,3 (m, IH), 3,2 (m, IH), 2,8 (s, 3H), 2,9 2,75 (m, IH), 2,6 (m, 2H), 2,2 (m, IH).

Analýza pro ^C16^H16^F3^NO: vypočteno: C 65,07, H 5,46, N 4,74 nalezeno: C 65,23, H 5,32, N 4,67

Sloučenina D ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,55 (s, IH) , 7,5 - 7,3 (m, 3H) , 6,0 (m, IH), 5,65 (d, IH), 3,6 (m, IH), 3,5 (m, IH), 3,07 (d, IH), 2,87 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,5 (m, IH), 2,2 (m,

IH) .

Analýza pro ^C16^H16^F3^NO: vypočteno: C 65,07, H 5,46, N 4,74 nalezeno: C 65,05, H 5,31, N 4,65

K roztoku sloučeniny C (0,45 g, 1,5 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (45 mg). Směs se 16 hodin hydrogenuje za tlaku 240 kPa. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina E ve formě oleje, kterého se použije dále bez dalšího přečištění.

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 300 MHz): S 7,5 - 7,5 (m, 4H), 6,0 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H), 3,1 (t, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,8 - 2,7 (m, 1H),

2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 1,5 - 1,3 (m, 4H).

Analýza pro C₁₆H_lgF₃NO:

vypočteno: C 64,63, H 6,10, N 4,71 nalezeno: C 64,26, H 6,02, N 4,67

Monofumarát 3aa,4a,7ap-oktahydro-2-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-isoindolu

IM komplex boran-tetrahydrofuran (4 ml, 4 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny E (0,4 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se 16 hodin pod atmosférou argonu zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá voda (25 ml) a za sníženého tlaku se odpaří organické rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá kyselina propionová (3 ml). Směs se 4 hodiny zahřívá v parní lázni a nalije do vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s kyselinou fumarovou (0,15 g). Tato směs se rozpustí v horkém isopropylalkoholu a přidá se k ní ether. Z roztoku se oddělí sraženina. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 152 až 154°C.

¹H NMR (DMSO dg, 300 MHz): δ 7,6 (m, 4H), 6,47 (s, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,9 - 2,65 (m, 4H) , 2,64 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,95 - 1,75 (m, 4H), 1,5 (m, 2H) , 1,2 (m, 1H).

Analýza pro C₁₆H₂₀F₃N . C₄H₄O₄: vypočteno: C 60,14, H 6,06, N 3,51 nalezeno: C 60,09, H 6,04, N 3,43

Preparativní postup B

K roztoku sloučeniny D (2,40 g, 8,07 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (0,24 g). Směs se hydrogenuje 1 hodinu za tlaku 344 kPa. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina F ve formě oleje, který během stání vykrystaluje.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,5 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,9 (bs, 3H), 1,9 1,63 (m, 3H), 1,4 (m, 3H).

Analýza pro ^C16^H18^F3^NO: vypočteno: C 64,63, H 6,10, N 4,71 nalezeno: C 64,91, H 6,02, N 4,66

Monofumarát 3aa,4α,7aa-oktahydro-2-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-isoindolu

1M komplex boran-tetrahydrofuran (21 ml, 21 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny F (2,1 g, 7,1 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se 16 hodin pod atmosférou argonu zahřívá ke zpětnému roku a ochladí na teplotu místnosti.

Ke směsi se přidá voda (1,4 ml) a za sníženého tlaku se odpaří organické rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá kyselina propionová (5,6 ml). Směs se 3 hodiny zahřívá v parní lázni a nalije do zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s kyselinou fumarovou (0,51 g). Tato směs se rozpustí v isopropylalkoholu. Z roztoku se oddělí sraženina. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 152 až 154°C.

¹H NMR (DMSO d_g, 300 MHz): δ 7,65 - 7,5 (m, 4H), 6,5 (s,

2H), 3,37 (t, 1H), 3,05 (t, 1H), 2,9 - 2,7 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 1,5 (m, 1H), 1,72 - 1,43 (m, 6H).

Analýza pro ^ci6^H20^F3^N . C₄H₄O₄:

vypočteno: C 60,14, H 6,06, N 3,51 nalezeno: C 60,25, H 5,98, N 3,42

Preparativní postup C

Následujícího obecného postupu se používá pro syntézu sloučenin uvedených v tabulce 1.

Vhodným způsobem substituovaný derivát cinnamoylchloridu (10,0 mmol) se přidá k míchanému 3N roztoku hydroxidu sodného (21,74 mmol), směsi ledu a vody (1,4 ml) a kombinace N-methyl-N-(2,4-pentadien-l-yl)amin/tetrahydrofuran (asi 7,25 mmol). Směs se míchá 15 až 30 minut a přidá se k ní vhodné organické rozpouštědlo, jako ether. Vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se promyje postupně roztokem Ν,Ν-dialkylaminoalkylaminu, jako dimethylaminopropylaminu, roztokem kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí za použití některézo ze standardních postupů, jako sloupcovou chromatografií a překrystalováním. Získá se kondenzační produkt, amidový derivát AA4.

Roztok amidového derivátu AA4 (10,0 mmol) ve vhodném organickém rozpouštědle, jako toluenu, se 16 až 36 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí za použití některého ze standardních postupů, jako sloupcovou chromatografií a překrystalováním. Získají se cyklizované deriváty AA5 a AA6.

K roztoku vhodně substituovaného derivátu AA6 (10,0 mmol) ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu (132 ml), se přidá katalytické množství 10% palladia na uhlíku. Směs se hydrogenuje 16 hodin za tlaku asi 240 kPa. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se nasycený derivát, kterého se použije bez dalšího přečištění.

IM komplex boran-tetrahydrofuran (29,0 mmol) se přidá k roztoku nasyceného derivátu (10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (28 ml). Směs se 16 hodin zahřívá pod atmosférou argonu ke zpětnému toku a poté ochladí. Ke směsi se přidá voda (1,97 ml) a za sníženého tlaku se odstraní organické rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá kyselina propionová (7,88 ml). Směs se 3 hodiny zahřívá v parní lázni a nalije do vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem, jako etherem. Organická vrstva se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se zalkalizuje hydroxidem sodným a směs se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem. Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle a roztok se smísí s vhodnou organickou nebo minerální kyselinou. Z této směsi vykrystaluje požadovaný derivát 3.

Tabulka 1

Sl. 1	(R\	Rc	t.t. (•C)	C	H	N	Empirický vzorec
1	3-OMe	He	111 až 113	66,30	7,43	3,81	C16B23NO,C4H4°4
8	2,3-di-OMe	Me	154 až 156	62,24	7,55	3,78	*“17^25^2 *^2®2θ4
9	3,4-di-Cl	He	176 až 178	57,46	5,95	3,45	^16Β23Βθ*^4Β4θ4'^θ^2Β8θ

MS(MH⁺)

246

276

285

Preparativní postup D

OCH₃ (G)

K chlazenému roztoku natriumbis(trimethylsilyl)amidu (IM roztok v tetrahydrofuranu, 776 ml, 0,78 mol) a tetrahydrofuranu (1 litr) se pod atmosférou argonu po částech přidá allyltrifenylfosfoniumbromid (300 g, 0,78 mol). Směs se míchá dále 30 minut a během 1,5 hodiny se k ní přidá roztok 3-methoxybenzaldehydu (97 g, 0,71 mol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny a poté nalije do směsi ledu a vody. Organická vrstva se odstraní a vodná fáze se promyje několika dávkami etheru. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v terč.butylmethyletheru a vzniklá sraženina (trifenylfosfinoxid) se odfiltruje. Filtrát se několikrát podrobí témuž postupu, dokud se neodstraní většina trifenylfosfinoxidu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu 10 : 1, jako mobilní fáze. Získá se dien G ve formě oleje.

Suspenze dienu G (50 g, 0,31 mol), N-methylmaleinimidu (35 g, 0,31 mol) a vody (500 ml) se 16 hodin míchá v Mortonově baňce pod atmosférou argonu a poté se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a acetonu (5 : 1), jako mobilní fáze. Získá se kondenzační produkt H ve formě oleje, MS 271.

Suspenze kondenzačního produktu H (17,0 g, 62,7 mmol), 10% palladia na uhlíku (1,7 g) a ethylacetátu (200 ml) se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení, kde se hydrogenuje po dobu 3 hodin. Ze směsi se odfiltruje katalyzátor a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se nasycená sloučenina I ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): 5 7,5 (t, IH), 6,9 - 6,8 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (m, IH), 3,1 - 3,0 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,15 (m, IH), 1,95 (m, IH), 1,8 - 1,5 (m, 4H).

Příklad 3

H

Hydrát (0,2) monooxalátu 3aa,4p,7aa-oktahydro-l-methyl4-(3-methoxyfenyl)-lH-isoindolu

ÍM komplex boran-tetrahydrofuran (180 ml, 0,18 mol) se po kapkách přidá k roztoku nasycené sloučeniny I (8 g, 29 mmol) v tetrahydrofuranu (85 ml). Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá kyselina propionová (561 ml, 7,52 mol) a v refluxování se pokračuje další 3 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje hydroxidem sodným. Směs se extrahuje několika dávkami etheru. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a poté roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s další dávkou kyseliny propionové (300 ml, 4 mol) a směs se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zpracuje standardním způsobem popsaným výše. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1, jako mobilní fáze. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. Tato báze se nechá reagovat s kyselinou šťavelovou a produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 121 až 124°C.

Analýza pro c₁₆h₂₃no.c₂h₂o₄.o,2H₂o:

vypočteno: C 63,77, H 7,55, N 4,31 nalezeno: C 63,84, H 7,57, N 4,12.

Příklad 4

Hemifumarát 3aa,4α,7a3-oktahydro-2-methyl-4-(3-hydroxyfenyl)-lH-isoindolu

Směs 3aa,4a,7ap-oktahydro-2-methyl-4-(3-methoxyfenyl)-lH-isoindolu (2,0 g, 8,1 mmol) a 48% kyseliny bromovodí kové (40 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem a rozpustí v isopropylalkoholu. Roztok se smísí s dostatečným množstvím etheru, aby se čirý roztok zakalil. Tento roztok se na 16 hodin umístí do mrazničky. Získaná suspenze se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s kyselinou fumarovou, isopropylalkoholem a etherem. Sloučenina uvedená v nadpisu se ze směsi izoluje ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 224°C (za rozkladu).

Přesná hmotnost: vypočteno 231,16231 nalezeno 231,1664.

Preparativní postup

OCH3 OCH 3 y m

OC'04

(J) (K)

Směs cis-dienu G (17,4 g, 0,11 mol), nitrilu kyseliny fumarové (8,3 g, 0,11 mol), hydrochinonu (0,1 g) a toluenu se 16 hodin zahřívá v uzavřeném systému při 125°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystalu je ze směsi hexanu a ethylacetátu. Oddělí se první frakce krystalů, která se překrystaluje ze stejného rozpouštědla. Získá se sloučenina K ve formě pevné látky o teplotě tání 133 až 135°C. První matečný louh se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí přímou destilací (při 100°C a tlaku 0,133 Pa) a následujícím několikanásobným překrysta lováním ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina J ve formě pevné látky o teplotě tání 96 až 99°C.

Sloučenina J:

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,37 - 7,27 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 3H), 6,0 (m, 1H), 6,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,4 (t, 1H), 3,3 (q, 1H), 2,9 - 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 1H).

Sloučenina K:

³H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,3 (m, 1H), 6,85 (m, 3H), 5,9 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,2 (m, 1H) 2,9 (t, 1H), 2,7 - 2,65 (t, 1H), 2,65 (m, 1H) .

Směs sloučeniny K (20,0 g, 0,08 mol), 10% palladia na uhlíku (2,0 g) a ethylacetátu (200 ml) se umístí do Parrovy nádoby a hydrogenuje vodíkem za tlaku po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a matečný louh se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí překrystalováním ze směsi methylcyklohexanu a ethylacetátu a sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu 5:1, jako mobilní fáze. Získá se nasycená sloučenina L ve formě pevné látky o teplotě tání 80 až 82 °C

Analýza pro ^C15^H16^N2^0: vypočteno: C 74,97, H 6,71, N 11,66 nalezeno: C 75,16, H 6,60, N 11,42 (M)

A^COzH

CO2H

Směs nasycené sloučeniny L (5,0 g, 20,8 mmol), vody (20 ml), 80% kyseliny orthofosforečné a glyme (5 ml) se 50 hodin zahřívá ke zpětnému toku a 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do směsi ledu a vody a extrahuje směsí etheru a tetrahydrofuranu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí překrystalováním ze směsi methylcyklohexanu a ethylacetátu 96 : 2. Získá se nasycená dikarboxylová kyselina M ve formě pevné látky o teplotě tání 194 až 196°C.

Analýza pro ^ci5^Hi8°5^: vypočteno: C 64,74, H 6,52 nalezeno: C 64,61, H 6,58

l,0M komplex boran-tetrahydrofuran (231 ml, 0,231 mol) se přikape k roztoku dikarboxylové kyseliny M (12,4 g, 44,6 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml) a směs se míchá 16 hodin pod atmosférou argonu při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda (170 ml) a směs se několikrát promyje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (120 ml) a ke směsi se přidá další dávka l,0M komplexu boran-tetrahydrofuran (115 ml, 0,115 mol). Reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti.

Získaná směs se zpracuje postupem popsaným výše a produkt se překrystaluje ze směsi methylcyklohexanu a ethylacetátu. Získá se intermediární diol N ve formě pevné látky o teplotě tání 97 až 98°C.

Analýza pro C₁₆H₂₃NO.C₂H₂O₄.0,2H₂O: vypočteno: C 71,97, H 8,86 nalezeno: C 71,94, H 8,89

Příklad 5

CH₃

NCH3 (2)

Ή

Hydrát (0,1) monofumarátu 3aa,4a,7ap-oktahydro-2-methyl4-(3-methoxyfenyl)-ΙΗ-isoindolu

Roztok methansulfonylchloridu (6,1 ml, 0,08 mol) v methylenchloridu (6 ml) se přikape k roztoku intermediárního indolu N (5 g, 0,02 mol) a triéthylaminu (13 ml, 0,1 mol) v methylenchloridu se 2,5 hodiny míchá při 0°C. Reakční směs se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se extrahuje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se s jodidem draselným (7,3 g, 0,44 mol) rozpustí v dimethylformamidu (60 ml). Roztok se 2 hodiny zahřívá na 60°C, ochladí na teplotu místnosti a převede do tlakové nádoby. Nádobou se 5 minut probublává plynný monomethylamin. Získaná směs se 16 hodin zahřívá na 60°C a nalije do vody. Směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi etheru a isopropylakoholu a sraženina se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu Waters Prep 500 za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 90 : 10 až směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 9,5 : 0,5. Produkt se převede na fumarát a překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 182 až 189°C.

Analýza pro vypočteno: nalezeno:

^C16^H23^NO-^C4^H4°4-°'^1H2^O: 66,13, H 7,55, N 3,86 65,98, H 7,66, N 3,81 eparativní postup

(O)

Směs l-(3-trifluormethylfenyl)-l,3-butadienu (10 g, 0,05 mol), dimethylfumarátu (7,2 g, 0,05 mol) a ethylenglykolu se 16 hodin zahřívá na 60°C. Reakční směs se nalije do vody a směs se extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí krystalizací ze směsi methylcyklohexanu a ethylacetátu (kterou se odstraní nezreagovaný dimethylfumarát). Matečný louh se podrobí přímé destilaci (za tlaku 0,13 Pa při 150 až 160°C) a produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití hexanu, jako mobilní fáze. Získají se požadované intermediární diesterové diastereomery 0 ve formě oleje.

CQMe (P)

Směs diesterových diastereomerů O (41,05 g, 0,12 mol), ethylacetátu (400 ml) a 10% palladia na uhlíku (4,2 g) se umístí do třepané Parrovy nádoby, kde se 2 hodiny hydrogenuje tlakovým vodíkem. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získají se intermediární nasycené diesterové diastereomery P ve formě oleje.

Analýza pro ^ci7^Hig^F3°4^: vypočteno: C 59,30, H 5,56 nalezeno: C 50,06, H 5,60

Cř₃

OH

OH (R)

Roztok diesterových diastereomerních derivátů P (40,1 g, 0,116 mol) v etheru (300 ml) se pod atmosférou argonu přikape k chlazené suspenzi LAH (22,15 g, 0,58 mol) a etheru (300 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přikape se k ní nejprve voda (22 ml), poté 3N hydroxid sodný (66 ml) a další voda (22 ml) a reakční směs se míchá 20 minut. Získaná pevná sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje postupně etherem a methylenchloridem. Spojené organické extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi methylcyklohexanu a ethylacetátu. Získá se sloučenina R ve formě pevné látky. Matečný louh se přečistí sloupcovou chromatografií (Water's Prep 500) za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 20 : 1, jako mobilní fáze. Získají se oddělené diastereomery Q (ve formě oleje) a R.

Sloučenina Q:

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,5 - 7,3 (m, 4H), 3,8 - 3,45 (m, 4H), 3,4 - 3,0 (m, 2H), 2,6 - 2,45 (m, 1H), 1,95 - 1,7 (m, 3H), 1,65 - 1,35 (m, 2H), 1,3 - 1,15 (m, 1H).

Analýza pro ^ci5^HigF₃O₂:

vypočteno: C 62,49, H 6,64 nalezeno: c 62,25, H 6,70

Sloučenina R:

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,45 - 7,3 (m, 4H), 3,65 (d, 2H), 3,45 (t, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,95 - 1,7 (dd, 1H), 2,1 (m,

1H), 1,9 (m, 1H), 1,85 - 1,65 (m, 3H), 1,62 - 1,4 (m, 3H).

Příklad 6 (11)

NCH3

Monofumarát 3aa,4β,7a3-oktahydro-2-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl )-lH-isoindolu

Roztok methansulfonylchloridu (3,24 ml, 0,04 mol) v methylenchloridu (10 ml) se při 0’C přikape k roztoku intermediárního diolu R (3 g, 0,01 mol) a triethylaminu (7,2 ml, 0,05 mol) v methylenchloridu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při 0’C a poté nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se extrahuje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí s jodidem draselným (3,84 g, 0,022 mol) v dimethylf ormamidu (45 ml). Roztok se 2 hodiny zahřívá na 55°C, ochladí na teplotu místnosti a převede do tlakové nádoby. Nádobou se probublává plynný monomethylamin a získaná směs se 16 hodin zahřívá na 60°C. Směs se nalije do vody a extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou. Produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 178 až 180°C.

Analýza pro ^C16^H20^NF3*^C4^H4°4^: vypočteno: C 60,14, H 6,06, N 3,51 nalezeno: C 60,35, H 6,18, N 3,41

Následujícího obecného postupu se použije pro syntézu sloučenin uvedených v tabulce 2.

Preparativní postup G

Roztok methansulfonylchloridu (0,04 mol) v methylenchloridu (10 ml) se při 0°C přikape k roztoku vhodně substituovaného diastereomerního diolu AD5 nebo AD6 (0,01 mol) a triethylaminu (0,05 mol) v methylenchloridu. Reakční směs se míchá 1 až 3 hodiny při 0°C a nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se extrahuje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným nebo síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí s jodidem sodným (0,022 mol) v dimethylformamidu (45 až 65 ml). Roztok se 2 hodiny zahřívá na 55°C, ochladí na teplotu místnosti a převede do reakční nádoby. Ke směsi se přidá vhodně substituovaný primární amin (0,010 až 0,10 mol) a směs se 2 až 16 hodin zahřívá na 50 až 70°C. Směs se nalije do vody a extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem, jako etherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým nebo síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s vhodnou minerální nebo organickou kyselinou. Produkt se překrystaluje z vhodného rozpouštědla. Získají se požadované sloučeniny.

R^c

SI. (R^a)_n

t.t.

(•C)

7 3-CF3	CH3 152 až	154 60,09 6,04	3,43	C16H23P3N,C4H4°4	284
6 3-OHE	Bzl 180 až	181 70,96 7,17	3,19	^22Ρ27^θ*^4Ρ4θ4	321
	Sloučenina	z tabulky 3	se	vyrobí způsobem	popsaným
v preparativním postupu G.
		T a b u 1	k a	3

(R³)n

čt>

H

SK (R^a)_n R^c t.t. C Η N Empirický vzorec MS(MH⁺)

č. cc)

3-OHE

Bzl 180 (odhad) ^22^Ρ27^θ'^4^Ρ4θ4

Monooxalát 3aa, 4α,7ap-oktahydro-4-(3-methoxyfenyl)-lH-isoindolu

ACE-chlorid (0,85 ml, 0,018 mmol) se přikape k chla zenému roztoku 3aa,4a,7a3-oktahydro-4-(3-methoxyfenyl)-2fenylmethyl-lH-isoindolu (1,9 g, 0,006 mol) v 1,2 dichlorethanu (25 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti a přidá se k ní ACE-chlorid (0,8 ml) a triethylamin (0,8 ml, 0,006 mmol). Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu, roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 80 : 20 : 1, jako mobilní fáze. Produkt se rozpustí v 2propanolu a k roztoku se přidá etherický chlorovodík.

Vzniklá pevná látka (hydrochlorid triethylaminu) se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje a rozdělí mezi diethylether a 3N hydroxid sodný, čímž se převede na volnou bázi. Volná báze se smísí s kyselinou štavelovou v ethanolu.

Z této směsi vykrystaluje požadovaná sůl ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 143 až 145’C.

Analýza pro ^C15^H21^NO'^C2^H2°4^: vypočteno: C 63,54, H 7,21, N 4,36 nalezeno: C 63,21, H 7,12, N 4,30

Preparativní postup H

(S)

Roztok cinnamoylchloridu (47 g, 0,28 mol) v methylenchloridu (100 ml) se rychle přidá k míchané směsi methylaminoethanolu (24,7 ml, 30 mol), methylenchloridu (320 ml), 3N hydroxidu sodného (180 ml, 0,54 mol) a směsi ledu a vody (70 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu a vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku Zbytek se překrystaluje z terč.butylmethyletheru. Získá se sloučenina S ve formě pevné látky.

Analýza pro ^C12^H15^N02^: vypočteno: C, 70,22, H 7,37, N 6,82 nalezeno: C, 70,21, H 7,41, N 6,88

(T)

Roztok dimethylsulfoxidu (18 ml, 0,26 mol) v methy lenchloridu (80 ml) se pod atmosférou argonu během 5 minut při -50 až -60°C přidá k míchanému roztoku oxalylchloridu (12,6 ml, 0,13 mol) v methylenchloridu (150 ml). Reakční teplota se udržuje na -50 až -60°C, přičemž se ke směsi přidává roztok sloučeniny S (27,02 g, 0,13 mol) v methylenchloridu (150 ml). Směs se 25 minut míchá a přidá se k ní triethylamin (91 ml, 0,66 mol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (150 ml). Organic ká vrstva se oddělí a promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina T ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): 5 7,6 - 7,45 (m, 2H), 7,45 4,3 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).

(s, (m,

9,7

7,3

1H), 7,8 - 7,2 (d, 1H), 3H), 6,97 - 6,92 (d, 1H),

K chlazenému roztoku natriumbis(trimethylsilyl)amidu (1M v tétrahydrofuranu: 230 ml, 0,23 mol) a tétrahydrofuranu (290 ml) se pod atmosférou argonu během 45 minut po částech přidá allyltrifenylfosfoniumbromid (88,1 g, 0,23 mol). Směs se míchá 30 minut, načež se k ní během 1 hodiny přikape roztok sloučeniny T (42,8 g, 0,21 mol) v tétrahydrofuranu (120 ml). Získaná směs se nalije na led a několikrát extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí krystalizací z terc.butylmethyletheru a sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3:1, jako mobilní fáze. Získá se sloučenina U.

(V) (W)

- 67 Roztok amidu U (6,85 g, 30,12 mmol) v toluenu (250 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Směs se přečistí sloupcovou chromatografií (Waters Prep 500) za použití směsi acetonu a hexanu v poměru 1:3, jako mobilní fáze. Izolované složky se překrystalují z hexanu. Získají se diastereomery V a W.

Sloučenina V:

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,3 - 7,2 (m, 5H), 7,45 - 7,3 (m, 3H), 5,9 (m, IH), 5,85 (m, IH), 3,5 (m, IH), 3,1 (m, 2H),

2,9 - 2,7 (m, IH), 2,8 (s, 3H), 2,65 - 2,45 (m, 2H), 2,3 2,15 (m, IH)

Sloučenina W ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,4 - 7,15 (m, 5H), 5,95 (m, IH), 5,65 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 3,05 (d, IH), 2,9 (s, 3H), 2,75 (bs, IH), 2,5 - 2,4 (m, IH), 2,3 - 2,15 (m, 2H).

Sloučeniny X a Y se vyrobí v podstatě stejným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu B, za použití sloučenin V nebo W namísto sloučeniny F. Získají se odpovídající nasycené produkty.

Sloučenina X:

^ΤΗ NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,22 - 7,1 (m, 2H), 3,45 - 3,35 (m, IH), 3,32 - 3,20 (m, IH), 3,10 3,0 (m, IH), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 1,85 - 1,6 (m, 3H), 1,45 - 1,3 (m, 3H).

Sloučenina Υ:

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,35 - 7,1 (κι, 5H) , 3,3 - 3,2 (m, 1H), 3,1 - 3,02 (t, 1H), 2,9 - 2,85 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,7 - 2,55 (m, 1H), 2,05 - 1,9 (m, 3H), 1,5 - 1,1 (m, 4H).

Příklad 8

Monofumarát 3aa,4α,7ap-oktahydro-2-methyl-4-fenyl-lHisoindolu

V podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití sloučeniny X namísto sloučeniny E se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 144 až 146°C.

Analýza pro ^C15^H21^N*^C4^H4°4* vypočteno: C 68,86, H 7,60, N 4,23 nalezeno: C 68,59, H 7,56, N 4,22

Příklad 9

(12)

Monofumarát 3aa,4α,7aa-oktahydro-2-methyl-4-fenyl-lHisoindolu

V podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití sloučeniny Y namísto sloučeniny E se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 166 až 167°C.

Analýza pro C₁₅H₂₁N.C₄H₄O₄:

vypočteno: C 68,86, H 7,60, N 4,23 nalezeno: C 68,62, H 7,59, N 4,19

Preparativní postup I

H

I

K míchanému roztoku methylaminu (4,23 g, 0,136 mol) a hydrochloridu methylaminu (9,18 g, 0,136 mol) v methanolu (75 ml) se přidá hexadienal (2,6 g, 27 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut, načež se k ní přidá natriumkyanborhydrid (2,06 g, 32,6 mmol) a směs se míchá další hodinu. Hodnota pH směsi se přidáním kyseliny octové nastaví na 7, směs se míchá další 4 hodiny a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. V míchání se pokračuje 30 minut a směs se zalkalizuje hydroxidem sodným. Směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina Z ve formě oleje.

H3C CH3

Ke směsi sloučeniny Z (1,7 g, 15,0 mmol), methylenchloridu (50 ml) a 3N hydroxidu sodného (20 ml) se přidá 4-fluorcinnamoylchlorid (3,7 g, 15,0 mmol). Směs se míchá hodinu. Organická vrstva se oddělí, promyje kyselinou chlorovodíkovou a přefiltruje. Filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu v poměru 15 : 85, jako mobilní fáze. Získá se sloučenina ZZ ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): 8 7,7 (dd, IH), 7,5 (dd, 2H), 7,05 (dd, 2H), 6,86 - 6,7 (dd, 2H), 6,1 (m, 2H), 5,7 (m, IH), 5,5 (m, IH), 4,1 (dd, 2H), 3,0 dublet s, 3H), 1,73 (d, 3H).

Sloučeniny YY a XX se vyrobí v podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu H za použití sloučeniny ZZ, jako amidového derivátu, namísto sloučeniny U.

Sloučenina XX:

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): 8 7,15 (m, 2H), 7,0 (m, (m, IH), 5,7 (m, IH), 3,3 (m, 2H), 3,17 (t, IH), 3H), 2,75 (m, IH), 2,5 (m, 2H), 0,61 (d, 3H).

2H), 5,85 2,85 (s,

(W)

Sloučeniny W a WW se vyrobí v podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu H za použití sloučeniny XX nebo YY namísto sloučeniny V nebo W.

Sloučenina W:

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,1 (ra, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 3,35 (t, IH), 2,86 (s, 3H), 2,65 (m, IH), 2,5 (m, IH), 2,1 (t, IH), 1,8 (m, 3H), 1,6 (m, 3H), 0,61 (d, 3H).

Sloučenina WW:

Analýza pro Ci₆H₁₆NFO:

vypočteno: C 73,53, H 7,71, N 5,36 nalezeno: C 73,55, H 7,66, N 5,36

Příklad 10

Monofumarát 2,5a-dimethyl-4a-(4-fluorfenyl)-3aa,7ap-oktahydro-lH-isoindolu

V podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v pří kladu 2, se za použití sloučeniny WW namísto sloučeniny F vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 193 až 195°C.

Analýza pro ^C16^H22^FN’^C4^H4°4^: vypočteno: C 66,10, H 7,21, N 3,85 nalezeno: C 65,75, H 7,12, N 3,95

Příklad 11

Ί2

Monofumarát 2,5p-dimethyl-4a-(4-fluorfenyl)-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu

K suspenzi LAH (0,34 g, 9,0 mmol) a tetrahydrofuranu (5 ml) se pod atmosférou argonu přikape roztok sloučeniny W (0,78 g, 3,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. K míchané reakční směsi se přikape voda (0,34 ml), poté 3N hydroxid sodný (1,0 ml) a další voda (0,34 ml). Vzniklá pevná sraženina se odfiltruje a matečný louh se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s kyselinou fumarovou v isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 199 až 203°C.

Analýza pro ^C16^H22^FN-^C4^H4°4

vypočteno:	C	66,10,	H	7,21,	N	3,85
nalezeno:	C	66,29,	H	7,19,	N	3,72
			P	ř i k	1	ad 12

Monofumarát 2,5a-dimethyl-4a-(4-fluorfenyl)-2,3,3aa,4,5,7aphexahydro-lH-isoindolu

- 73 K suspenzi LAH (1,23 g, 32 mol) a tetrahydrofuranu (25 ml) se pod atmosférou argonu přikape roztok sloučeniny XX (2,8 g, 10,8 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a ochladí na teplotu místnosti. K míchané reakční směsi se přikape voda (1,23 ml), poté 3N hydroxid sodný (3,75 ml) a další voda (1,23 ml). Vzniklá pevná sraženina se odfiltruje a matečný louh se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s kyselinou fumarovou v isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 187 až 188°C.

Analýza pro ^C16^H20^FN*^C4^H4°4 vypočteno: C 66,47, H 6,69, N nalezeno: C 66,56, H 6,71, N

3,88

3,75

Preparativní postup J

(UU)

Směs trans,trans-1,4-difenyl-l,3-butadienu (10,3 g, 50,0 mmol), N-methylmaleinimidu (6,6 g, 60 mmol) a xylenů (150 ml) se 15 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku na 130°C. Směs se ochladí a vzniklá sraženina (sloučenina UU) se izoluje. Sloučeniny UU se použije bez dalšího čištění.

(TT)

K roztoku sloučeniny UU (9,94 g, 31,0 mmol) v ethylacetátu (125 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (1 g) Získaná směs se 40 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 136 kPa, nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti a přidá se k ní další dávka 10% palladia na uhlíku (1 g). Získaná směs se hydrogenuje 16 hodin za tlaku vodíku 412 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina TT ve formě pevné látky, které se použije bez dalšího čištění.

Příklad 13

O

ČP i H

O (28)

NCH3

Fumarát (0,8) 4β,7p-difenyl-2-methyl-3aa,7aa-oktahydroIH-isoindolu

K suspenzi LAH (4,98 g, 131 mmol) a tetrahydrofuranu (80 ml) se přikape roztok sloučeniny TT (8 g, 25 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se za míchání pod atmosférou dusíku 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní nejprve voda (5,0 ml), poté 3N hydroxid sodný (5,0 ml) a další voda (15 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny a vzniklá sraženina se odfiltruje. Filtrát se promyje postupně několika dávkami tetrahydrofuranu, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako mobilní fáze. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v isopropylalkoholu. Roztok se smísí s kyselinou fumarovou a methanolem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 208 až 213 °C.

Analýza pro C₂₁H₂₅N.0,8C₄H₄O₄:

vypočteno: C 75,52, H 7,76, N 3,64 nalezeno: C 75,64, H 7,40, N 3,64

Preparativní postup K

K chlazenému roztoku natriumbis(trimethylsilyl)amidu (l,0M v tetrahydrofuranu: 1,18 litru, 1,18 mol) a tetrahydrofuranu (1,5 litru) se pod atmosférou argonu po částech přidá allyltrifenylfosfoniumbromid (452 g, 1,3 mol). Získaná směs se míchá dalších 35 minut při 0°C a po kapkách se k ní přidá roztok 3-methylbenzaldehydu (129 g, 1,75 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při 0’C a poté nalije do směsi ledu a vody. Organická vrstva se oddělí a promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se za teploty zpětného toku rozpustí v terč.butylmethyletheru a roztok se ochladí na 0°C. Vzniklá sraženina (trifenylfosfinoxid) se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu 10 : 1, jako mobilní fáze. Získá se dienová sloučenina RR ve formě oleje.

Analýza pro C₁₁ ^Hio^: vypočteno: C 91,61, H 8,39 nalezeno: C 91,46, H 8,40

(QQ)

Směs l-(3-methylfenyl)-l,3-butadienu (137 g, 0,96 mol), dimethylfumarátu (151,7 g, 1,06 mol) a ethylenglykolu (685 ml) se 16 hodin zahřívá na 60 ^eC. Reakční směs se nalije do vody a organický extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí krystalizací ze směsi methylcyklohexanu a ethylacetátu (kterou se odstraní nezreagovaný dimethylfumarát). Matečný louh se podrobí přímé destilaci za tlaku 0,133 Pa při 90 až 140°C a produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití hexanu, jako mobilní fáze. Získají se požadované intermediární diesterové diastereomery QQ ve formě oleje.

Směs diesterových diastereomerů QQ (78,0 g, 0,27 mol), ethylacetátu (600 ml) a 10% palladia na uhlíku (7,8 g) se umístí do třepané Parrovy nádoby, kde se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku vodíku 412 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 1:1, jako mobilní fáze. Získají se nasycené intermediární diesterové diastereomery PP ve formě oleje.

Analýza pro ^ci7^H22°4^: vypočteno: C 70,31, H 7,64 nalezeno: C 70,55, H 7,58

(00) (NN)

K chlazené suspenzi LAH (45,2 g, 1,19 mol) a etheru (600 ml) se pod atmosférou argonu během 2,5 hodiny přikape roztok diesterových diastereomerních derivátů PP (70,12 g, 0,24 mol) v etheru (600 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se k ní přikape voda (45 ml), poté 3N hydroxid sodný (135,0 ml) a další voda (45 ml). Směs se míchá 1 hodinu a vzniklá pevná sraženina se odfiltruje. Filtrát se promyje několika dávkami tetrahydrofuranu.

Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na Waters Prep 500 HPLC za použití gradientu dichlormethanu a methanolu, jako mobilní fáze. Produkt se překrystaluje ze směsi methylcyklohexanu a ethylacetátu. Získají se oddělené diastereomery 00 a NN, oba ve formě pevné látky.

Sloučenina 00:

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,2 - 7,+ (m, 1H), 7,05 - 6,9 (m, 3H), 3,8 - 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,9 1,1 (m, 5H).

Sloučenina NN:

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,3 - 6,95 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,85 - 1,35 (m, 3H).

Analýza pro ^ci5^H22°2^{: v}yP°čteno: C 76,88, H 9,46 nalezeno: C 77,21, H 9,53

Příklad 14

Monofumarát 3aa,7ap-oktahydro-2-methyl-4a-(3-methylfenyl)lH-isoindolu

K roztoku sloučeniny 00 (3,45 g, 14,7 mmol) a triethylaminu (4,5 ml, 32,3 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se při 0’C pod atmosférou argonu přidá roztok methansulfonylchloridu (2,5 ml, 32,3 mmol) v methylenchloridu (7 ml). Směs se míchá 2 hodiny při 0’C a poté nalije do směsi hydrogenuhličitanu sodného a ledu. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (40 ml), roztok se umístí do Parrovy nádoby, kde se jím 2 minuty probublává plynný methylamin. Parrova nádoba se uzavře a směs se zahřívá 16 hodin na 80°C. Poté se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 3N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s kyselinou fumarovou a produkt se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 145 až 148°C.

Analýza pro C₁₆H₂₃N.C₄H₄O₄:

vypočteno: C 69,54, H 7,88, N 4,05 nalezeno: C 69,84, H 7,89, N 4,03

Příklad 15

σ>

H

Monofumarát 3aa,7ap-oktahydro-2-methyl-4p-(3-methylfenyl)lH-isoindolu

K roztoku sloučeniny NN (4,0 g, 17 mmol) a triethylaminu (5,2 ml, 37,4 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se při 0’C pod atmosférou argonu přidá roztok methansulfonylchloridu (2,9 ml, 37,4 mmol) v methylenchloridu (8 ml). Směs se míchá 2,5 hodiny při 0’C a nalije do směsi hydrogenuhličitanu sodného a ledu. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (40 ml) a roztok se umístí do Parrovy nádoby, kde se jím probublává plynný methylamin. Nádoba se uzavře a směs se 16 hodin zahřívá na 80’C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 3N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí kombinací purifikačních postupů, která zahrnuje sloupcovou chromatografií, reakci s kyselinou fumarovou a překrystalování s isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 158 až 160°C.

Analýza pro ^C16^H23^N’^C4^H4°4^: vypočteno: C 69,54, H 7,88, N 4,05 nalezeno: C 69,53, H 7,89, N 3,98

Preparativní postup L

Následujícím obecným postupem se syntetizují sloučeniny uvedené v tabulkách 4 a 5.

Směs vhodně substituovaného butadienového derivátu ADI (1,0 mol, který je dostupný na trhu, vyrobený postupem známým z literatury nebo vyrobený v podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu K), dimethylfumarátu (1,1 mol) a ethylenglykolu (720 ml) se 10 až 24 hodin zahřívá na 60 °C. Reakční směs se nalije do vody a organický extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší vhodným sušicím činidlem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí kombinací krystalizace z vhodného rozpouštědla, vakuové destilace a sloupcové chromatograf ie. Získají se požadované intermediární diesterové diastereomery AD3 a AD4. Směs diesterových diastereomerů AD3 a AD4 (1,0 mol), ethylacetátu (2,2 litru) a 10% palladia na uhlíku (28,86 g) se umístí do třepané Parrovy nádoby, kde se hydrogenuje 2 až 24 hodin za tlaku vodíku 412 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií. Získají se intermediární nasycené diesterové diastereomery.

Roztok nasycených diesterových diastereomerních derivátů (1,0 mol) ve vhodném rozpouštědle, jako etheru (2,4 litru), se pod atmosférou argonu přikape během 2,5 až 4,5 hodiny k chlazené suspenzi LAH (4,8 mol) a etheru (2,4 litru). Tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přikape voda (180 ml), poté 3N hydroxid sodný (540 ml) a další voda (180 ml). Reakční směs se míchá 1 až 3 hodiny. Vzniklá pevná sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje postupně několika dávkami tétrahydrofuranu.

Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší vhodným sušicím činidlem a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí za použití kombinace sloupcové chromatografie a překrystalování. Získají se oddělené diastereomery AD5 a AD6. K roztoku vhodně substituovaného odděleného diastereomeru (10,0 mmol) a triethylaminu (22,0 mmol) v methylenchloridu (27,2 ml) se pod atmosférou argonu při 0’C přidá roztok methansulfonylchloridu (22,0 mmol) v methylenchloridu (4,76 ml). Směs se míchá 2 hodiny při 0C a nalije do směsi hydrogenuhličitanu sodného a ledu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší sí raném sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (40 ml) a roztok se umístí do Parrovy nádoby, kde se jím 2 minuty nechá probublávat plynný methylamin. Nádoba se uzavře a směs se zahřívá 16 hodin na 80°C. Poté se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vhodné organické rozpouštědlo a 3N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší vhodným sušicím činidlem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou a produkt se překrystaluje z vhodného rozpouštědla. Získá se požadovaný 4-arylisoindol.

Tabulka 4

Sl. č.	(Ra)n	Rc	t.t. (*C)	C	B	N	Empirický vzorec	MS(MH+
16	4-CF3	ch3	150 až 152	57,95	5,83	3,69	c16b23F3N,C2H2°4	284
18	3-CF3	n-Bu	139 až 144	59,58	6,88	3,39	c19026f3n,C2H2°4	326
15	3,4-díCl CH3	184 až 185	57,01	5,79	3,50	^15^19^^^4^4
25	3-CF3	iso-Bu	139 až 141	61,82	6,65	3,23	c18H24F3N,C4H4°4	312

Tabulka 5 (R^a)n

: H

Ct>

H

Sl. č.	(Ra>n	Rc	t.t. (•C)	C	H	N	Empirický vzorec	MS(MH
17	4-CF3	C83	150 až 152	57,90	5,94	3,75	C16H20F3N,C2H2°4	284
14	3,4-diCl CH3	184 až 185	57,08,	5,77	3,47	CisHqqCl^N.C^H^O^	-
22	4-CPj	(CH2)2CH(Ph)2	164 až 166	70,77	6,26	2,57	c30H32F3N,C4H4°4	284
30	3-CH3	(CH2)2N(CB3)2	253 až 255	63,89	9,50	9,50	C2 0R32R2'78C1.0,0 2 H2 0	301
		P r e p	ara	t i v n	í P	0 s t u p M

O^- SCH₃ (mm)

Roztok allyltrifenylfosfoniumbromidu (421,5 g, 1,1 mol) v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) se pod atmosférou argonu po částech přidá k chlazenému (5 až 10°C) roztoku natriumbistrimethylsilylamidu (l,0M v tetrahydrofuranu:

1000 ml, 1,0 mol) a tetrahydrofuranu (1,2 litru). Získaná směs se míchá další 1 hodinu při 10°C a během 1,5 hodiny se k ní přidá roztok 4-methylthiobenzaldehydu (152 g, 1,0 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml). Reakční směs se míchá 1,75 hodiny při 10°C a rozdělí mezi vodu a ether. Organická fáze se odstraní a vodná fáze se promyje několika dávkami etheru. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek, který během stání zčásti vykrystaluje, se promyje několika dávkami hexanu a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití hexanu, jako mobilní fáze. Produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a acetonitrilu. Získá se dien MM ve formě pevné látky.

(LL)

Směs sloučeniny MM (17,5 g, 0,1 mol), dimethylfumarátu (14,9 g, 0,1 mol) a ethylenglykolu (150 ml) se 33 hodin zahřívá na 60C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako mobilní fáze. Získá se požadovaný intermediární diester LL, jako směs diastereomerů.

SCH₃

(JJ)

(KK)

Roztok diesterových diastereomerních derivátů LL (34,0 g, 0,106 mol) v etheru (340 ml) se pod atmosférou argonu přikape k chlazené suspenzi LAH (21,2 g, 0,56 mol) a etheru (210 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K míchané reakční směsi se přikape nejprve voda (21 ml), poté 3N hydroxid sodný (21 ml) a další voda (63 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje postupně etherem a methylenchloridem. Spojené organické extrakty se zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii (Waters Prep 500) za použití směsi methylenchloridu a acetonu 90 : 10, jako mobilní fáze. Získají se oddělené diastereomery JJ a KK ve formě oleje.

Příklad 16

Monofumarát 3aa,4α,7ap-oktahydro-2-methyl-4-(4-methylthiofenyl)-lH-isoindolu

V podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 14 se za použití sloučeniny JJ namísto sloučeniny 00 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 183 až 185°C.

¹H NMR (DMSOdg, 300 MHz): 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,85 (m, IH), 5,55 (d, IH), 3,40 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (t, IH), 2,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (m, IH), 2,15 (m, IH), 2,00 (m, 2H).

Analýza pro C₁₆H₂₁NS.C₄H₄O₄:

vypočteno: C 63,98, H 6,71, N 3,73 nalezeno: C 63,89, H 6,80, N 3,57 (II)

Preparativní postup N

V podstatě stejným způsobem, (jaký je popsán v preprarativním postupu H se za použití cinnamyltrifenylfosfoniumchloridu namísto allyltrifenylfosfoniumbromidu získá soucenina II ve formě oleje.

¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,8 (m, 4H), 4,4, 4,3, 4,2, 4,15 (dd (s, 3H), 3,06 (s, 3H).

7,1 (m, 12H), 6,95 - 6,3 d, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,08

(HH)

Sloučeniny HH a GG se vyrobí v podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu H za použití sloučeniny II namísto sloučeniny U.

Sloučenina GG:

ΤΗ NMR (CDC13, 300	MHz): δ	7,1 (m,	6H) ,	6,65	(m,	4H), 6,15
(m, IH), 5,32 (m,	IH), 3,8	(m, lH),	3,6	(m,	IH) ,	3,45 (m,
IH), 3,25 (m, IH),	2,9 (m,	IH), 2,8	(s,	3H) ,	2,7	(t, IH).

Sloučenina FF se vyrobí v podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu B za použití sloučeniny GG namísto sloučeniny F.

Sloučenina FF:

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,0 (m, 6H), 6,85 (m, 2H), 6,7 (m, 2H), 3,35 (m, IH), 3,25 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,7 (t, IH), 2,2 (m, 2H), 2,1 (m, 3H).

Monofumarát 4a,5a-difenyl-2-methyl-3aa,7ap-oktahydro-lHisoindolu

V podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 se za použití sloučeniny FF namísto sloučeniny W vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 78 až 79°C

Analýza pro C₂₁H₂5N:

vypočteno: C 86,55, H 8,64, N 4,81 nalezeno: C 86,57, H 8,45, N 4,73

Preparativní postup O

(DD)

Roztok methansulfonylchloridu (14,1 ml, 0,18 mol) v methylenchloridu (35 ml) se při 0°C pod atmosférou argonu přidá k roztoku sloučeniny 00 (19,46 g, 0,083 mol) a triethylaminu (24,2 ml, 0,18 mol) v methylenchloridu (175 ml). Směs se míchá 2 hodiny při 0°C a poté nalije na směs hydrogenuhličitanu sodného a ledu. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (190 ml) a k roztoku se přidá R-(+)-amethylbenzylamin (74 ml, 0,58 mol). Směs se 16 hodin zahřívá pod atmosférou argonu na 60’C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 3N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá projít sloupcem Water's Prep (aby se odstranila část nezreagovaného aminu) a produkt se rozpustí v etheru. Etherovým roztokem se nechá probublávat oxid uhličitý a získaná pevná látka se odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a přečistí chromatografií na sloupci Water's Prep 500 za použití 10% acetonu v hexanu, jako mobilní fáze. Získají se dvě skvrny odpovídající sloučeninám EE a DD.

Sloučenina EE

Analýza pro C₂₃H_2gN:

vypočteno: C 86,47, H 9,15, N 4,38 nalezeno: C 86,22, H 9,22, N 4,39

H

Sloučenina EE nebo DD (8,29 g, 0,026 mol) a mravenčan amonný (11,4 g, 0,182 mol) se pod atmosférou argonu přidá k suspenzi 10% palladia na uhlíku (8,3 g) a methanolu (250 ml). Směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odfiltruje katalyzátor a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (50 ml) a k roztoku se přidá 10% Pd(OH) na uhlíku (0,3 g) Směs se umístí do třepané Parrovy nádoby, kde se hydrogenuje 16 hodin tlakovým vodíkem při 60C. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina CC ve formě oleje.

Příklad 18

(24⁺ nebo 24”)

Monofumarát (-)3aa,7ap-oktahydro-2-methyl-4a-(3-methylfenyl)-lH-isoindolu

Suspenze 10% palladia na uhlíku (2,6 g), sloučeniny CC nebo BB (2,62 g, 12,19 mmol) a 37% vodného formaldehydu (1,44 ml, 36,57 mmol) se umístí do Parrovy nádoby, kde se 1 hodinu třepe. Katalyzátor se odstraní a ke zbytku se přidá další dávka 10% palladia na uhlíku (0,5 g). Nádoba se uzavře, směs se třepe 1,5 hodiny a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se nechá projít sloupcem silikagelu za použití směsi methylenchoridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 80 : 20 : 1, jako mobilní fáze. Požadované frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ether a 3N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou a produkt se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 143 až 145°C, [a]²⁵D = (-)54,3.

Sloučenina 24:

Analýza pro C₁₆H₂₃N.C₄H₄O₄:

vypočteno: C 69,54, H 7,88, N 5,05 nalezeno: C 69,47, H 8,01, N 3,89

Preparativní postup P

H

K suspensi 10% palladia na uhlíku (7,15 g) a methanolu (250 ml) se pod atmosférou argonu přidá sloučenina DD nebo EE (7,15 g, 0,022 mol) a mravenčan amonný (9,9 g, 0,154 mol). Získaná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (60 ml) a k roztoku se přidá 10% palladium na uhlíku (0,3 g). Směs se umísí do třepané Parrovy nádoby, kde se hydrogenuje 16 hodin při 60°C za tlaku vodíku 344 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina BB ve formě zelené pevné látky o teplotě tání 166 až 170°C.

Příklad 19

(24⁺ nebo 24“)

CJ>^h>

H

Monofumarát (+)-3aa,4α,7ap-oktahydro-2-methyl-4-(3-methylfenyl)-lH-isoindolu

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí v podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 18, avšak CC se zamění za sloučeninu BB. Produkt se izoluje ve formě pevné látky o teplotě tání 144 až 146’C, [a]²⁵D = (+) 54,05.

¹H NMR (DMSOdg, 300 MHz): δ 7,2 (t, 1H), 7,1 - 7,0 (m, 3H), 6,45 (s, 2H), 3,35 (dd, 1H), 2,9 - 2,7 (m, 3H), 2,65 (s,

3H), 2,5 - 2,4 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,1 - 1,95 (m, 1H), 1,9 - 1,75 (m, 4H), 1,45 (t, 2H), 1,2 (m, 1H).

Sloučenina 24⁺

Analýza pro Ο₁₆Η₂₃Ν.Ο₄Η₄Ο₄:

vypočteno: C 69,54, H 7,88, N 5,05 nalezeno: C 69,69, H 8,08, N 3,99

Příklad 20

(25) (1) 2-methyl-4a-(4-methylsulfanylfenyl)-3aa,4,7,7aa-tetrahydroisoindol-1,3-dion

Ke 100 ml ethylenglykolu se přidá 17,6 g (0,1 mol) směsi cis a trans-l-(4-methylthiofenyl)-l,3-butadienu a 11,1 g (0,1 mol) N-methylmaleinimidu. Směs se zahřívá 42 hodin na 100°C, načež se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým. Organický roztok se odpaří za sníženého tlaku. Diastereomery se od sebe oddělí na Waters Prep 500 (oxid křemičitý) za použití směsi acetonu a dichlormethanu 10 : 90. Získají se 4 g (28 %) požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.

¹H NMR (CDC1₃): δ 2,5 (m, 5H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 1H),

3,25 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 6,05 (m, 2H), 7,2 (m, 4H).

MS-EI, m 287.

(2) 2-methyl-4a-(4-methylsulfanylfenyl)-2,3,3aa,4,7,7aa-hexa hydro-lH-isoindol (88 %) a 2-methyl-4-(4-methylsulfanylfenyl)-2,3,3aa,6,7,7aa-hexahydro-lH-isoindol (12 %)

Roztok 3,65 g (0,0127 mol) 2-methyl-4p-(4-methylsulf anylfenyl)-3aa,7aa-tetrahydroisoindol-l,3-dionu v 50 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá k suspenzi 2,53 g (0,0667 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 25 ml tetrahydrofu92 ránu. Směs se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní při teplotě místnosti přikape 2,53 ml vody, 2,53 ml 3N hydroxidu sodného a poté 7,5 ml vody. Anorganická pevná látka se odfiltruje a filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Filtráty se se spojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90, jako mobilní fáze. Získá se 1,56 g (48 %) oleje. K získanému oleji v methanolu a etheru se přidá 0,699 g kyseliny fumarové, přičemž se vysráží sůl. Překrystalováním produktu z methanolu se získá 0,79 g (24 %) žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 120 až 124°C.

¹H NMR (DMSOdg): δ 1,92 - 2,02 (d, IH) , 2,2 - 2,3 (m, IH) ,

2,3 - 2,42 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2,5 - 2,58 (m, IH), 2,68 s), 3H), 2,9 - 3,08 (m, 3H), 3,12 - 3,28 (m, 2H), 5,61 5,68 (d, IH), 5,82 - 5,68 (d, IH), 5,82 - 5,9 (m, IH), 6,5 (s, 2,5H), 7,14 - 7,18 (d, 2H), 7,22 - 7,26 (d, 2H)

Analýza pro ^C16^H21^NS-¹'^2C4^H4°4 vypočteno: C 63,03, H 6,74, N 3,55 nalezeno: C 62,66, H 6,52, N 3,53 (3) 2-methyl-4-(4-methylsulfanylfenyl)-2,3,3aa,6,7,7aa-hexahydro-lH-isoindol (sloučenina 25)

110 mg (0,00424 mol) 2-methyl-4a-(4-methylsulfanylfenyl)-2,3,3aa,4a,7,7aa-hexahydro-lH-isoindolu se rozpustí v 0,425 ml (0,00425 mol) IM roztoku terc.butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Roztok se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá přes noc stát při teplotě místnosti a rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Methylenchloridová vrstva se oddělí a vysuší uhličitanem draselným. Dichlormethan se odpaří v proudu dusíku. Získá se 90 mg (82 %) oleje, který se rozpustí ve 2-propanolu. Roztok se smísí s 40 mg kyseliny fumarové. Sůl se vysuší a izoluje ve formě pevné látky o teplotě tání 164 až 165°C.

¹H NMR (DMSOdg): δ 1,4 - 1,6 (m, 1H), 1,62 - 1,72 (m, 1H) , 2,1 - 2,2 (m, 2H), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,8 - 2,9 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 6,2 - 6,25 (m, 1H), 6,55 (s, 2H), 7,15 - 7,22 (d, 2H) ,

7,3 - 7,35 (d, 2H).

Analýza pro ^C16^H21^NS’^C4^H4°4 vypočteno: C 63,98, H 6,71, N 3,73 nalezeno: C 63,82, H 6,61, N 3,67

Preparativní postup Q

4a-(3-Methoxyfenyl)-2-methyl-3aa,4,7,7aa-tetrahydro-lHisoindol-1,3(2H)-dion cis-l-(3-Methoxyfenyl)-l,3-butadien (10,0 g, 0,06 mol), dien G z preparativního postupu D, v 60 ml ethylenglykolu se přes noc zahřívá na 100°C se 7 g (0,06 mol) Nmethylmaleinimidu. Reakční směs se ochladí a rozdělí mezi diethyíether a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se dvakrát podrobí mžikové chromatografií na sloupci silikagelu za použití nejprve směsi hexanu a acetonu 8:1a poté směsi hexanu a acetonu 1:1, jako mobilní fáze.

Hmotnostní spektrum (C1-CH₄) m/z 272 (M + 1) ¹H NMR (CDC1₃): 5 7,25 (t, 1H) , 6,9 - 6,7 (τη, 3H) , 6,05 (d, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (dd, 1H), 3,1 (td, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,5 (m, 2H).

Fumarát 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-3,3aa,4,7,7aa-hexahydro-lH-isoindolu

Roztok 5 g (0,018 mol) 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-3aa,4,7,7aa-tetrahydro-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu (ZZ) ve 25 ml tetrahydrofuranu se přikape k suspenzi 7,1 g (0,018 mol) LAH v 70 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc pod atmosférou argonu a poté rozloží přídavkem 7,0 ml vody, 21 ml 3N hydroxidu sodného a 7 ml vody. Směs se míchá 45 minut a pevná látka se odfiltruje. Filtrační koláč se dobře promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1, jako mobilní fáze. Získaná volná báze se ve směsi 2-propanolu a diethyletheru převede na sůl s kyselinou fumarovou. Získá se 3,28 g produktu o teplotě tání 91 až 93’C.

Hmotnostní spektrum (C1-CH₄) m/z 244 (M + 1)

1H NMR	(DMS0d6):	8 7,25 (t, IH)	, 6,	,8 (m, 3H),
5,9 (m,	IH), 5,7	(bd, IH), 3,7	(s,	3H), 3,25
3,0 (m,	3H), 2,5	(m, IH), 2,65	(s,	3H), 2,4 -
2,0 (m,	IH).
Analýza	pro C16H	2χΝΟ.C4H4O4:

vypočteno: C 66,84, H 7,01, N 3,90 nalezeno: C 66,84, H 6,93, N 3,89

Preparativní postup

(TTT)

2-(Fenylmethyl)-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindol-4-on

Roztok N-methoxybutyl-N-(trimethylsilylJbenzylaminu (90,06 g, 0,32 mol) a 2-cyklohexen-l-onu (25 ml, 0,25 mol) ve 320 ml dichlormethanu a 16 ml 1% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní asi 20 g uhličitanu draselného. Směs se míchá 45 minut a odfiltruje se z ní pevná látka. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a 3N hydroxid sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštěd lo se odstraní za sníženého tlaku. Získaný olej se nechá reagovat s kyselinou štavelovou ve směsi 2-propanolu a ethanolu. Pevná látka se oddělí. Získá se 35,01 g pevné látky o teploě tání 129 až 130°C.

Hmotnostní spektrum (Cl-CH₄) m/z 229 (M + 1) ¹H NMR (CDCl₃): δ 7,3 (m, 5H), 3,6 (s, 2H), 2,9 - 2,6 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,9 - 1,8 (m, 3H), 1,4 (m, 1H) .

Analýza pro ^C15^H19^NO’^C2^H2°4^: vypočteno: C 63,94, H 6,63, N 4,39 nalezeno: C 63,7, H 6,62, N 4,24

2-methyl-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindol-4-on

2-Benzyl-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindol-4-on (TTT) (2,5 g, 0,011 mol) a 2,1 g (0,011 mol) methyl-p-toluensulf onátu se smísí ve 30 ml ethylacetátu. Směs se míchá přes noc, načež se k ní přidá další methyl-p-toluensulfonát (1,2 g, 0,0064 mol) a v míchání se pokračuje 72 hodin. Pevná látka se odfiltruje a promyje dobře diethyletherem. Pevná látka se vyjme do 30 ml absolutního ethanolu a roztok se přidá k 0,4 g 10% palladia na uhlíku. Směs se umístí do třepané Parrovy nádoby, kde se hydrogenuje 1,5 hodiny za tlaku vodíku 344 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a 3N hydroxid sodný. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí přímé destilaci. Získá se 1,31 g čirého oleje.

Hmotnostní spektrum (Cl-CH₄) m/z 154 (M+l) ¹H NMR (CDC1₃): δ 2,9 - 2,7 (m, 5H), 2,5 - 2,4 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,0 - 1,8 (m, 2H), 1,5 - 1,4 (m, 1H).

Fumarát 4α-(4-fluorfenyl)-4p-hydroxy-2-methyl-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu

Roztok 3,3 ml (0,029 mol) 4-bromfluorbenzenu v 15 ml tetrahydrofuranu se při -78°C přikape k roztoku 18,75 ml (0,029 mol) l,6M roztoku n-butyllithia. Směs se míchá 1 hodinu a roztok se kanylou přidá k roztoku 1,5 g (0,0095 mol) 2-methyl-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindol-4-onu (YYY) ve 30 ml tetrahydrofuranu, který má také teplotu -78’C. Směs se míchá 2 hodiny a poté nalije do vody. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného 80 : 20 : 2, jako mobilní fáze. Získaný produkt se ve 2-propanolu převede na sůl s kyselinou fumarovou. Získá se požadovaná sloučenina o teplotě tání 192 až 193°C.

Hmotnostní spektrum (C1-CH₄) m/z 251 (M+l) ¹H NMR (DMSOdg): δ 7,55 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,5 (s, 2H),

3,3 (t, IH), 3,1 - 3,0 (m, 2H), 2,9 (d, IH), 27,(s, 3H), 2,6 (m, IH), 2,5 (m, IH), 1,85 - 1,6 (m, 5H), 1,35 (m, IH).

Analýza pro ^C15^H20^FNO,C4^H4°4 vypočteno: C 62,45, H 6,62, N 3,83 nalezeno: C 62,14, H 6,61, N 3,77

Příklad 22

Fumarát 4β-(4-fluorfenyl)-2-metnyl-3aa,7aa-oktahydro-lHisoindolu

4a- (4-f luorf enyl )-4β-Ι^Γθχγ-2-ϊηβ^γ1-33α, 7aaoktahydro-lH-isoindol (XXX) (0,74 g, 0,0032 mol) se přidá do Parrovy nádoby obsahující 0,37 g 10% palladia na uhlíku, 50 ml kyseliny octové a 7,5 ml kyseliny chloristé. Směs se třepe přes noc za tlaku vodíku 344 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a 3N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1, jako mobilní fáze. Produkt se ve 2-propanolu převede na sůl kyseliny fumarové. Získá se 430 mg bílé pevné látky o teplotě tání 157 až 159^eC.

Hmotnostní spektrum (C1-CH₄) m/z 235 (M+l) ¹H NMR (DMSOdg): 5 7,25 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,5 s, 2H),

3,3 - 3,1 (m, 2H), 3,15 (m, IH), 2,9 (bd, IH), 2,65 (m, IH), 2,6 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (m, IH) .

Preparativní postup S

(WWW)

1-(Pyridin-3-yl)-1,3-butadien

K 860 ml IM roztoku natriumhexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu se při 0 až 5°C pod atmosférou argonu přidá 700 ml suchého tetrahydrofuranu a 361 g (0,94 mol) allyltrifenylfosfoniumbromidu. Směs se za chladu míchá 1 hodinu a po částech se k ní přidá roztok 91,8 g (0,86 mol) 3-pyridinkarboxaldehydu ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu, přičemž se teplota směsi udržuje pod 15’C. Po 3 hodinách při 10°C se ke směsi přidá 100 ml vody a 1 000 ml diethyletheru. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku odpaří na olej. Olej se podrobí mžikové chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi acetonu a dichlormethanu 20 : 80, jako mobilní fáze. Získaný olej se předestiluje v límcovce. Získá se požadovaný produkt ve formě oleje o teplotě varu 55 až 79C (za tlaku 6,665 kPa).

Hmotnostní spektrum (C1-CH₄) m/z 132 (m+1) ¹H NMR (CDC1₃): δ 5,12 - 5,28 (m, 1H), 5,29 - 5,42 (m, 1H), 6,22 - 6,51 (m, 2H), 6,64 - 6,8 (m, 1H), 7,11 - 7,22 (m,

1H), 7,51 - 7,68 (m, 2H), 8,31 - 8,42 (m, 1H), 8,48 - 8,58 (m, 1H).

H

O n-ch₃ (wv)

100

2-Methyl-4a-(pyridin-3-yl)-3aa,4,7,7aa-tetrahydro-lH-isoindol-1,3(2H)-dion

Roztok 31,6 g (0,24 mol) l-(pyridin-3-yl)-l,3-butadienu (WWW) a 27,3 g (0,24 mol) N-methylmaleinimidu v 82 ml xylenu se 18 hodin zahřívá v uzavřené baňce v olejové lázni na 125°c. Ze směsi se za snížeho tlaku odpaří xylen, čímž se získá olejovitý zbytek. Mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi acetonu a dichlormethanu 20 : 80 se od sebe oddělí dva diastereomery. Jako první sloučenina se eluuje 2-methyl-4a-(pyridin-3-yl)-3aa,4,7,7aa-tetrahydroΙΗ-isoindol-l,3(2H)-dion ve formě žlutého oleje.

^-H NMR (CDC1₃): δ 2,4 - 2,6 (m, 2H) , 3,1 (s, 3H) , 3,12 - ,22 (m, IH), 3,22 - 3,3 (dd, IH) , 3,02 - 3,15 (m, IH), 6,05 6,1 (m, IH), 6,1 - 6,15 (m, IH), 7,28 - 7,31 (m, IH), 7,6 7,65 (d, IH), 8,5 - 8,65 (m, 2H).

Přesná hmotnost MH⁺ vypočteno: 243,1134, nalezeno 243,1176.

(UUU)

2-methyl-4a-(pyridin-3-yl)-3aa,7aa-hexahydro-lH-isoindol1,3(2H)-dion

Roztok 4,04 g (0,0166 mol) 2-methyl-4a-(pyridin3-yl)-3aa,4,7,7aa-tetrahydro-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu (VW) v 100 ml ethylacetátu se přidá ke 4 g 10% palladia na uhlíku. Směs se umístí do Parrovy nádoby, kde se hydrogenuje 2 hodiny za tlaku vodíku 412 kPa. Katalyzátor se odfiltruje

101 a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se pevné látka o teplotě tání 110 až 112’C.

^XH NMR (CDC1₃): δ 1,35 - 1,90 (m, 5H), 2,2 - 2,3 (m, 1H), 2,65 - 2,72 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 3,02 - 3,15 (m, 2H), 7,25 - 7,3 (m, 1H), 7,5 - 7,53 (dd, 1H), 8,50 - 8,55 (m, 2H).

Analýza pro ^C14^H16^N2°2^: vypočteno: C 68,83, H 6,60, N 11,47 nalezeno: C 68,73, H 6,64, N 11,37

(33)

Fumarát 2-methyl-4a-(pyridin-3-yl)-3aa,7aa-oktahydro-lHisoindolu

K roztoku 13 g (53 mmol) 2-methyl-4a-(pyridin-3-yl)3aa,7aa-hexahydro-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu (UUU) ve 130 ml suchého tétrahydrofuranu se pod atmosférou argonu přidá 400 ml 1M komplexu boran-tetrahydrofuran. Směs se 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní při teplotě místnosti po částech přidá 28,8 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 300 ml kyseliny propionové. Směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a za sníženého tlaku se z ní odpaří kyselina propionová. Ke zbytku se přidá 300 ml 3N roztoku hydroxidu sodného.

Reakční směs se zahřívá 2 hodiny v parní lázni a extrahuje etherem. Etherový roztok se vysuší uhličitanem draselným a za sníženého tlaku se z něj odpaří ether. Získaný olej se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití

102 směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 80 : 20 : 2. Získá se 6,67 g žlutohnědého oleje. Olej se rozpustí v methanolovém roztoku 3,6 g kyseliny fumarové. Vzorek produktu se překrystaluje z 2-propanolu.

Získá se pevná látka o teplotě tání 138 až 140°C.

Hmotnostní spektrum (C1-CH₄) m/z 217 (m+1)

1H NMR (CDCI	3^ :	5 1,42 - 1,78 (m,	6H)	, 2,32 - 2,5 (m,	1H),
2,61 - 2,83	(m,	6H), 2,91 - 3,02	(m,	1H), 3,03 - 3,15	(t,
1H), 3,30 -	3,4	5 (t, 1H), 6,5 (s,	2H)	,7,28 - 7,35 (m,	2H) ,
7,63 - 7,72	(m,	1H), 8,38 - 8,45	(m,	1H), 8,46 - 8,51	(d,
1H) .
Analýza pro	C14	H20N2,C4H4°4:

vypočteno: C 65,04, H 7,28, N 8,43 nalezeno: C 65,01, H 7,40, N 8,52

Příklad 24

Způsobem popsaným v předchozím příkladu se za použití 4-brombenzaldehydu namísto pyridinkarboxaldehydu, jako výchozí látky, získá fumarát 4a-(4-bromfenyl)-2-methyl 3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu o teplotě tání 222 až 224°C.

Analýza pro C₁₅H₂₀BrN.C₄H₄O₄ vypočteno: C 55,62, H 5,90, N 3,41 nalezeno: C 55,65, H 5,92, N 3,35

103

Příklad 25 Cl

N-H

H (35)

4β-(3,4-dichlorfenyl)-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindol

Mírně modifikovaným způsobem, který je popsán v příkladu 3, za použití acetonitrilu zahřátého na teplotu zpětného toku, jako rozpouštědla v Diels-Alderově stupni,

3,4-dichlorbenzaldehydu namísto 3-methoxybenzaldehydu ve Wittigově stupni a maleinimidu namísto N-methylmaleinimidu v Diels-Alderově stupni, se získá fumarát 4β-(3,4-dichlorfenyl)-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu o teplotě tání 166 až 169°C.

Analýza pro ^C14^H17^C12^N·^C4^H4°4^: vypočteno: C 55,97, H 5,48, N 3,63 nalezeno: C 55,94, H 5,48, N 3,62

Preparativní postup T Cl

H (SSS) [ 4β-(3,4-dichlorfenyl)-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindol-2-yl]cyklopropylmethanon

Ke směsi 150 mg (0,5 mmol) hydrochloridu 4β-(3,4-dichlorf enyl) -3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu (sloučenina 35) v

104 ml dichlormethanu se přidá 1,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 3,5 ml vody. Ke směsi se přidá 52 mg (0,5 mmol) cyklopropankarbonylchloridu a směs se míchá 30 minut. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 170 mg oleje. Olej se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu 20 : 80, jako mobilní fáze. Získá se pevná bílá látka.

Hmotnostní spektrum (C1-CH₄) m/z 338 (M+l) ¹H NMR (CDC1₃/D₂O): S 0,65 - 8,82 (m, 2H), 8,83 - 1,08 (m, 2H), 1,4 - 1,61 (m, 3H), 1,62 - 1,86 (m, ŠH), 1,87 - 2,09 (m, 1H), 2,18 - 2,4 (m, 1H), 2,5 - 2,8 (m, 1H), 2,92 - 3,18 (m, 2h), 3,19 - 3,32 (t, 1H), 3,33 - 3,52 (m, 2H), 3,65 3,80 (m, 1H), 7,0 - 7,1 (m, 1H) , 7,2 - 7,4 (m, 2H).

Příklad 26 Cl

H (37)

Oxalát 2-cyklopropylmethyl-4p-(3,4-dichlorfenyl)-3aa,7aaoktahydro-lH-isoindolu

K roztoku 890 mg (2,65 mmol) [4β-(3,4-dichlorfenyl) 3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindol-2-yl]cyklopropylmethanonu (SSS) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 13,2 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Směs se 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku a při teplotě místnosti se k ní přidá 1 ml vody. Reakční směs se 10 minut míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří tetrahydrofuran. Ke zbytku se přidá 3,2

105 ml kyseliny propionové. Směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zalkalizuje 3N roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu 10 : 90, jako mobilní fáze. Získaný olej se rozdělí mezi 3N hydroxid sodný a ether. Etherový roztok se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se rozpustí v methanolickém roztoku 130 mg kyseliny šťavelové. Získaná sůl se překrystaluje z 2-propanolu a získá se bílá pevná látka o teplotě tání 159 až 163°C.

Hmotnostní spektrum (C1-CH₄) m/z 324 (m+1) ^H NMR (DMSO dg): δ 0,2 - 0,35 (m, 2H) , 0,4 - 0,6 (m, 2H) ,

0,88	- 1,02 (m,	1H), 1,18	- 1,45 (m,	2H)	, 1,5 - 1,68 (m,
2H) ,	1,69 - 1,88	(m, 2H),	2,2 - 2,4	(m,	1H), 2,58 - 2,78 (m
2H),	2,8 - 3,05	(m, 2H),	3,06 - 3,2	(m,	2H), 3,25 - 3,5 (m,
2H) ,	7,22 - 7,3	(dd, 1H),	7,4 - 7,6	(m,	2H) .

Analýza pro Ο₁₈Η23Ο1₂Ν.Ο₂Η₂Ο₄

vypočteno:	C	57,98,	H	6,08,	N	3,38
nalezeno:	C	58,01,	H	6,11,	N	3,38
			P	ř í k	1	ad 2 7

Fumarát 2-cyklohexyl-4β-(3,4-dichlorfenyl)-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu

106

K roztoku 780 mg (2,9 mmol) 4β-(3, 4-dichlorfenyl)3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu (sloučenina 35) a 284 mg (2,89 mmol) cyklohexanonů v 10 ml suchého 1,2-dichlorethanu se přidá 68 mg (2,9 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu a 0,16 ml ledové kyseliny octové. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zalkalizuje 3N roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se rozpustí v 2-propanolovém roztoku 277 mg kyseliny fumarové. Získaná sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a acetonitrilu, čímž se získá pevná látka o teplotě tání 221°C.

Hmotnostní spektrum (C1-CH₄) m/z 352 (m+l) ¹H NMR (CDC1₃) 2,05 - 2,5 (m, 2,9 - 3,05 (m,

S 1,0 - 1,5 (m, 8H), 1,5 - 1,95 (m, 8H) , 3H), 2,4 - 2,45 (d, IH), 2,5 - 2,52 (m, 2H), 2H), 7,0 - 7,08 (dd, IH), 7,25 - 7,35 (m,

Analýza pro ^C20^H27^C12^N,C4^H4°4^: vypočteno: C 61,54, H 6,67, N 2,99 nalezeno: C 61,37, H 6,64, N 3,00

Příklad 28

(39)

4β-(3,4-Dichlorfenyl)-2-methylethyl-3aa,7aa-oktahydro-lHisoindol

107

Postupem popsaným v předchozím příkladu se za použití acetonu namísto cyklohexanonu, jako výchozí látky, získá fumarát 4β-(3,4-Dichlorfenyl)-2-methylethyl-3aa,7aaoktahydro-lH-isoindolu o teplotě tání 207 až 210’C.

Analýza pro ^C17^H23^C12^N’^C4^H4°4^: vypočteno: C 58,88, H 6,35, N 3,27 nalezeno: C 58,60, H 6,61, N 3,24

Hydrát fumarátu 4β-kyanofenyl-2-methyl-3aα,7aaoktahydro-lH-isoindolu (1 : 6 : 6)

Roztok 2,0 g (6,85 mmol) 4β-ύΓοιηίεηγ1-2-ιηθίΐΊγ13aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu (sloučenina 44), 1,14 g (10,73 mmol) kyanidu mědného a 39 mg (0,034 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v 7,0 ml pyridinu se pod atmosférou argonu 3 dny zahřívá ke zpětnému toku. Směs se ochladí a rozdělí mezi diethylether a hydroxid amonný. Organický roztok se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se dvakrát překrystaluje ze směsi methylterc.butyletheru a methylcyklohexanu. Vyrobí se sůl kyseliny fumarové, a to se postupně překrystaluje z z 2-propanolu a methanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 200°C.

108 ¹H NMR (DMSO dg): S 7,8 (dd, 2H) , 7,45 (dd, 2H), 6,47 (s, 2H), 3,3 - 3,1 (m, 3H), 2,95 (dd, IH), 2,73 (m, IH) , 2,55 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,8 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H), 1,36 (m, 2H) .

Analýza pro ^C16^H20^N2 * ^C4^H4°4’⁰’^167H2^O: vypočteno: C 66,83, H 6,82, N 7,79 nalezeno: C 66,68, H 6,84, N 7,69

Příklad 30

Postupem popsaným v příkladech 1 a 2 se za použití 2 '-chlorcinnamoylchloridu nebo 2 ' , 6 ' -dichlorcinnamoylchloridu namísto m-trifluormethylcinnamoylchloridu získají násle dující sloučeniny:

(41)

Fumarát 4a-(2-chlorfenyl)-2-methyl-3aa,7aa-oktahydro-lHisoindolu

o teplotě tání 168 až	170°C
Analýza pro C15H2qC1N.	C4H4°z	• i-
vypočteno: C 62,19, H	6,85,	N	3,77
nalezeno: C 62,38, H	6,61,	N	3,83

H (42)

109

Di(cyklomethylsulfamát) 4a-(2-chlorfenyl)-2-methyl-3aa,7aaoktahydro-lH-isoindolu o teplotě tání 128 až 129°C

Analýza pro C₁₅H₁₉C1N.C₄H₄O₄ vypočteno: C 50,45, H 7,06, N 6,54 nalezeno: C 50,26, H 7,05, N 6,53

Příklad 31

Postupem popsaným v příkladu 3 nebo jeho mírně pozměněnou variantou za použití refluxujícího acetonitrilu, jako rozpouštědla v Diels-Alderově stupni (aryl = p-bromfenyl, 3,4-dichlorfenyl a 3-pyridyl) a za použití vhodného 1-aryl-l,3-butadienu namísto 3-methoxyfenyl-1,3-butadienu, se získají následující sloučeniny:

Fumarát 2-methyl-4p-(fenyl)-3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu o teplotě tání 152 až 153°C

Analýza pro ^C15^H21^N*^C4^H4°4 vypočteno: C 68,86, H 7,60, N 4,23 nalezeno: C 68,87, H 7,46, N 4,14·

H (44)

110

Fumarát 4β-(4-bromfenyl)-2-methyl-3aa,7aa-oktahydro-lH isoindolu o teplotě tání 193 až Analýza pro C₁₅H₂₀BrN vypočteno: C 55,62, H nalezeno: C 55,67, H

194°C

5,90, N 3,41

(45)

Hydrát fumarátu 2-ιηθ^ν1-4β-(ρνΓΐάΐη-3-ν1)3aa,7aa-oktahydro-lH-isoindolu (3:5:5) o teplotě tání 152 až 153°C

Analýza pro C₁₄H₂N₂.C₄H₄0₄.0,6H₂0:

vypočteno: C 62,99, H 7,40, N 8,16, H₂O 3,14

(46)

Fumarát 4β-(3,4-dichlorfenyl)-2-methyl-3aa,7aa-oktahydro lH-isoindolu o teplotě tání 158 až 165°C

Analýza pro ^C15^H19^C12^N*^C4^H4°4 vypočteno: C 57,01, H 5,79, N 3,50 nalezeno: C 56,82, H 5,85, N 3,49

111

Příklad 32

Způsobem popsaným v příkladu 10 se za použití iso propylaminu namísto methylaminu získá následující sloučenina:

(47)

Fumarát 4a-(4-fluorfenyl)-5a-methyl-2-methylethyl-3aa,7apoktahydro-lH-isoindolu o teplotě tání 215 až 216’C

Analýza pro Cl8^H26^FN*^C4^H4°4 vypočteno: C 67,49, H 7,72, N 3,57 nalezeno: C 67,65, H 8,02, N 3,45

Příklad 33

Postupem popsaným v příkladech 10 a 12 se za použití isopropylaminu namísto methylaminu získá následující sloučenina

(48)

Fumarát 4a-(4-fluorfenyl)-5a-methyl-2-methylethyl2,3,3aa,4,5,7aβ-hexahydro-lH-isoindolu

112 o teplotě tání 208 až 211°C Analýza pro ^C18^H24^FN,C4^H4°4

vypočteno:	C	67,85,	H	7,24,	N	3,60
nalezeno:	C	67,58,	H	7,46,	N	3,50
			P	ř i k	1	ad 3 4

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10 (preparativní postup I). Použije se isopropylaminu místo methylaminu a na vzniklý meziprodukt, který je analogický sloučenině YY, v níž je však methylskupina na dusíku nahrazena isopropylskupinou, se působí lithiumaluminiumhydridem, podobně jako v příkladu 12. Získá se se sloučenina

49.

Fumarát 4a-(4-fluorfenyl)-5β-methyl-2-methylethyl2,3,3aa,4,5,7aa-hexahydro-lH-isoindolu o teplotě tání 184 až 185°C Analýza pro ^C18^H24^FN-^C4^H4°4^:

vypočteno:	C	67,85,	H	7,24,	N	3,60
nalezeno:	C	67,72,	H	7,11,	N	3,53
			P	ř i k	1	ad 3 5

Postupem popsaným v příkladech 14 a 15 (preparativní postup L) se za použití 1-fenyl-l,3-butadienu namísto l-(3-methylfenyl)-l,3-butadienu získají následující sloučeniny:

113

Fumarát 2-(1,1-dimethylethyl)-4β- (fenyl)-3aa, 73β-ο^βίιγάΓθlH-isoindolu o teplotě tání 214 až 216 °C

Analýza pro ^C18^H27^N’^C4^H4°4 vypočteno: C 70,75, H 8,37, N 3,75 nalezeno: C 70,89, H 8,41, N 3,73

Fumarát 2-ογ]<1ορΓοργ1-4β-(fenyl)-3aa,7ββ-ο^3ΐιγάΓθ-1Ηisoindolu

o teplotě tání 148	až	152°C
Analýza pro C17H23N	•C4	H4°4
vypočteno: C 70,56,	H	7,61,	N	3,91
nalezeno: C 70,22,	H	7,75,	N	3,79
	P	ř i k	1	a d

Postupem popsaným v příkladu 16 (preparativní postup M) se za použití 1-fenyl-l,3-butadienu namísto l-(4-methylthiofenyl)-l,3-butadienu získají následující sloučeniny:

114 (52)

Fumarát 2-methyl-4a-fenyl-2,3,3aa,4,7,7ap-hexahydro-lHisoindolu o teplotě tání 123 až 127°C

Analýza pro ^C15^H19^N-^C4^H4°4 vypočteno: C 69,28, H 7,04, N 4,25 nalezeno: C 68,99, H 6,99, N 4,28

(53)

Fumarát 2-methyl-4p-fenyl-2,3,3aa,4,7,7ap-hexahydro-lHisoindolu o teplotě tání 153 až 155°C

Analýza pro ^C15^H19^N-^C4^H4°4 vypočteno: C 69,28, H 7,04, N 4,25 nalezeno: C 69,00, H 7,22, N 4,14.

Claims (17)

1. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly vykazující analgetickou účinnost obecného vzorce I (I) kde zbytek obecného vzorce

R“, (04) představuje zbytek vzorce

R^a1/run

R^al představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo která je popřípadě perhalogenována, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě perfluorována, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminosku116 pinu, alkylaminoskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylthioskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a benzoylskupinu;

R^a2 představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího halogen a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R^b představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tento substituent je vázán v poloze 5, 6 nebo 7; a

R^c představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma fenylskupinami nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, alkenylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylskupinu, cykloalkylmethylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

jakož i jejich purifikované stereoisomery a farmaceuticky vhodné soli, přičemž isoindolový kruh neobsahuje žádnou nebo obsahuje jednu nenasycenou vazbu a když je stereoisomerem

a) diastereomer 3ap,43,7aa, potom dvojná vazba spojuje atomy uhlíku v polohách 5 a 6 nebo atomy uhlíku v polohách 6 a 7;

117

b) diastereomer 33β,4α,73α nebo 33β,4α,73β, potom dvojná vazba spojuje atomy uhlíku v polohách 5 a 6;

c) diastereomer 33β,4β,73β, potom dvojná vazba spojuje atomy uhlíku v polohách 6 a 7.

2. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly podle nároku 1 obecného vzorce včetně jejich purifikovaných stereoisomerů.

3. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly podle včetně nároku jejich purifikovaných stereoisomerů.

4. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly podle nároku 1 obecného vzorce

118 včetně jejich purifikovaných stereoisomerů.

5. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly podle včetně jejich purifikovaných stereoisomerů.

6. Hexahydro-lH-isoindoly podle nároku 1 obecného vzorce včetně jejich purifikovaných stereoisomerů.

119

7. Hexahydro-lH-isoindoly podle nároku 1 obecného vzorce včetně jejich purifikovaných stereoisomerů.

nároku

8. Oktahydro- nebo 1 obecného vzorce I, hexahydro-lH-isoindoly podle kde skupinou obecného vzorce (0-4) je skupina vzorce (0-4)

9. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R^al se volí ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, brom, chlor, fluor, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, terc.butylskupinu, methoxymethylskupinu, ethoxyethylskupinu, hydroxymethylskupinu, hydroxyethylskupinu, hydroxypropylskupinu, trifluormethylskupinu, trichlormethylskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupi120 nu, n-propylthioskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, amino skupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylethylaminoskupinu, methylsulfonylskupinu, ethylsulfonylskupinu, n-propylsulfonylskupinu, methylsulfinylskupinu, ethylsulfinylskupinu, n-propylsulfinylskupinu, fenylskupinu, fenylthioskupinu, formylamidoskupinu, acetamidoskupinu, propionylamidoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, acetylskupinu, propionylskupinu a benzoylskupinu.

10. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R^a2 se volí ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu a terč.butylskupinu.

11. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R^b se volí ze souboru zahrnujícího vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu a terč.butylskupinu.

12. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R^c se volí ze souboru zahrnujícího vodík, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, terč.butylskupinu, benzylskupinu, difenylmethylskupinu, dimethylaminomethylskupinu, dimethylaminoethylskupinu, dimethylaminopropylskupinu, diethylaminomethylskupinu, diethylaminoethylskupinu, allylskupinu, benzylskupinu, cyklopropylmethylskupinu, cyklopropylskupinu a cyklohexylmethylskupinu.

13. Farmaceuticky vhodné soli oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindolů podle nároku 1 utvořené s kyselinou zvolenou ze souboru zahrnujícího kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu

121 chloristou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu benzoovou, kyselinu mandlovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu hydroxyethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu štavelovou, kyselinu pamoovou, kyselinu 2-naftalensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu cyklohexansulfamovou, kyselinu salicylovou a sacharin.

14. Oktahydro-lH-isoindoly obecného vzorce kde R^a, R^b a R^c se volí ze souboru zahrnujícího následující skupiny substituentů

Ba B& B² 4'-F 5-Me Me, 3’-methoxy H Me, 3'-methoxy H H, 3’-CF3 H Me, 3'-methoxy H benzyl, 2',3'-dimethoxy H Me, 3',4'-ďichlor H Me, 3'-0H H Me, H Me, 4'-CF3 H Me, 3'-CF3 H n-butyl 4'-NO2 H Me,

122

4'-NH2 H Me. 4'-NHCOCH3 H Me, 4’-CI H Me. 2'-CI H Me. 2',5'-CI H Me, 4’-F H Me, 4'-methoxy H Me, 3'_t4'-dimethoxy H Me, 4’-i-propyl H Me, 4'-CN H Me, 4'-Br H Me, 4'-SMe H Me, 4'-SO2Me H Me, a 3’-methoxy H benzyl,

včetně jejich purifikovaných stereoisomerů.

15. Oktahydro- nebo hexahydro-lH-isoindoly zvolené ze souboru zahrnujícího sloučeniny vzorce

123

124

125 ,n-ch₃

126

127 včetně jejich purifikovaných stereoisomerů.

16. Oktahydro-lH-isoindoly podle nároku 15 zvolené ze souboru zahrnujícího sloučeniny vzorce

17. Farmaceutický prostředek vhodný jako analgetikum pro savce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a účinné množství oktahydro nebo hexahydro-lH-isoindolu podle nároku 1, včetně jejich purifikovaných stereoisomerů a farmaceuticky vhodných solí.