CN1750821A - 3－取代－4－芳基喹啉－2－酮衍生物的阻转异构体 - Google Patents

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Abstract

具有以下通式的3－取代－4－芳基喹啉－2－酮衍生物的阻转异构体或其无毒的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R、R1、R2、R3、R4和R5定义同本文。该阻转异构体可调节大电导钙激活的K+通道，并用于治疗对钾通道开放敏感的疾病。另外，该阻转异构体可稳定，即在最长可达一个月或更长时间内不发生互变。

Description

3-取代-4-芳基喹啉-2-酮衍生物的阻转异构体
                     涉及的相关申请
本申请要求2002年12月23日提交的美国临时申请第60/436,160号的权益。
                        发明背景
钾通道为哺乳动物细胞中普遍表达的跨膜蛋白，从分子观点看，其代表最大和最广泛的离子通道家族中的一种。钾通道在调节细胞膜电位和细胞兴奋性中起关键作用。钾通道主要由电压、细胞代谢、钙以及受体介导过程调节。[Cook，N.S.，Trends in Pharmacol.Sciences(1988)，9，21；和Quast，U.等，Trends in Pharmacol.Sciences(1989)，10，431]。钙-激活钾(Kca)通道为变化较多的一组离子通道，其活性共同依赖胞内钙离子。Kca通道的活性由细胞内[Ca2+]、膜电位和磷酸化调节。根据它们在对称K+溶液中单通道电导特性，将Kca通道分为3个小类：大电导(在本领域又称为″BK″或″Maxi-K″)，具有约150picosemens(″pS″)以上的电导；中等电导，具有约50-150pS的电导；和低电导，具有小于约50pS的电导。大电导钙-激活钾通道存在于许多可兴奋细胞中，包括神经元、心脏细胞和各种平滑肌细胞。[Singer，J.等，Pflugers Archiv.(1987)408,98；Baro，I.等，Pflugers Archiv.(1989)414(Suppl.1)，S168；和Ahmed，F.等，Br.J.Pharmacol.(1984)83，227]。
钾离子在控制最可兴奋细胞的静止膜电位和维持接近约-90毫伏("mV″)K+平衡电位(″Ek″)的跨膜电压中起主要作用。已表明开放钾通道可使细胞膜电位偏向Ek，导致细胞超极化。[Cook，N.S.，Trends inPharmacol.Sciences(1988)，9，21]。超极化细胞表现为对潜在的损害性去极化刺激的反应降低。由电压和细胞内Ca2+调节的BK通道具有限制去极化和钙进入的作用，因此可能在阻断损害性刺激中特别有效。因此通过开放BK通道的细胞超极化可能对神经元细胞及其它种类细胞例如心脏细胞产生保护作用。[Xu，W.，Liu，Y.，Wang，S.，McDonald，T.，Van Eyk，J.E.，Sidor，A.和O′Rourke，B.(2002)Cytoprotective Role of Ca2+-activated K+Channels in the Cardiac InnerMitochondrial Membrane(心内线粒体膜上的Ca2+-激活K+通道的细胞保护作用)，Science 298，1029-1033]。
报道有多种合成和天然存在的具有BK开放活性的化合物。其中特别有意义的为例如在1999年4月6日颁布的美国专利第5,892,045号；1999年7月13日颁布的美国专利第5,922,735号；2002年3月5日颁布的美国专利第6,353,119号中公开的4-芳基-3-羟基喹啉-2-酮衍生物。
尽管以上提到的4-芳基-3-羟基喹啉-2-酮衍生物使得本领域的进展成为可能，但需要在能够调节钾通道、特别是大电导钙激活钾通道的化合物类别中取得进一步进展。理想地是，这种化合物可用于治疗细胞膜极化和传导功能障碍引起的病症。
                         发明概述
按照本发明，提供3-取代-4-芳基喹啉-2-酮衍生物的阻转异构体。这类阻转异构体为具有以下通式的化合物或其药学上可接受的无毒盐、溶剂合物或前药：
Figure A20038010983300071
其中R、R1、R2、R3、R4和R5定义如下；其特征在于所述化合物富含阻转异构体，并优选基本上纯的一种阻转异构体。
按照本发明，现可提供稳定的3-取代-4-芳基喹啉-2-酮衍生物的阻转异构体。完全意外的是，根据本发明，已发现这类阻转异构体不易互变，既使经过长期例如30天或更长时间亦无互变。因此，可制备富含最有效治疗目标病症的阻转异构体的药用组合物。
本发明也提供包含3-取代-4-芳基喹啉-2-酮衍生物的阻转异构体的药用组合物，和用于以下对钾通道开放活性敏感的病症的治疗方法：例如局部缺血、中风、惊厥、癫痫、哮喘、过敏性肠综合征、偏头痛、创伤性脑损伤、脊髓损伤、性功能障碍和尿失禁。
                      附图简述
图1所示为本发明的两种阻转异构体的代表性结构。
图2为本发明阻转异构体的外消旋混合物的HPLC色谱图。
图3为本发明阻转异构体的HPLC色谱图。
图4为本发明阻转异构体的HPLC色谱图。
图5为本发明阻转异构体的外消旋混合物的HPLC色谱图。
图6为本发明阻转异构体的HPLC色谱图。
图7为本发明阻转异构体的HPLC色谱图。
                      发明详述
本文中所用的立体化学定义和规则一般遵循McGraw-HillDictionary of Chemical Terms，S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill BookCompany，New York(1984)和Stereochemistry of Organic Compounds，Eliel，E.和Wilen，S.，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1994)。许多有机化合物存在旋光性形式，即它们具有使平面偏振光平面旋转的能力。在描述旋光性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示针对其手性中心的分子绝对构型。用前缀d和l或(+)和(-)作为化合物使平面偏振光旋转的标记，(-)或l指左旋化合物，(+)或d指右旋化合物。对于指定化学结构，除了它们互为彼此的镜像外，这些称为立体异构体的化合物相同。镜像对的具体立体异构体又可称为对映体，且这种异构体的混合物通常称为对映体混合物。
术语“外消旋混合物”和“消旋体”指无旋光性的两种对映体的等摩尔混合物。此外，本文中所用的术语“外消旋混合物”和“消旋体”将包括两种阻转异构体的等摩尔混合物。
术语“手性”指具有镜像对的非重叠性分子，而术语“非手性”指它们的镜像对可重叠的分子。
术语“立体异构体”指具有相同化学组成但原子或基团在空间排列上不同的化合物。
术语“非对映体”指不为对映体的立体异构体，例如具有两个或多个手性中心且其分子彼此不为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应活性。非对映体的混合物可在高分辨分析方法例如电泳和色谱下分离。
术语“对映体”指化合物的两种立体异构体，它们彼此为非重叠性镜像。
术语“阻转异构体”指单键旋转受阻产生的立体异构体，其中旋转障碍足够高致使异构体可分离。通常，由于与分子其它部分的空间相互作用和在单键两端的取代基不对称，在分子中围绕单键的旋转受阻或大大减缓。
术语“富含阻转异构体”表示这样的化合物：即与其它阻转异构体相比，阻转异构体混合物包含一种阻转异构体在化合物中占较高比例或百分比，即摩尔比大于50％。
术语“基本上纯”表示这样的化合物：即阻转异构体混合物包含的一种阻转异构体摩尔比为至少90％，优选摩尔比至少95％，更优选摩尔比至少99％。
术语“基本上不含”表示这样的化合物：即化合物包含的一种阻转异构体摩尔比小于10％，优选摩尔比小于5％，更优选摩尔比小于1％。
术语“互变”表示富含阻转异构体的化合物转化为外消旋混合物。
术语“稳定”和“稳定性”表示富含阻转异构体化合物的溶液形式例如3毫克/毫升(″mg/mL″)的乙醇溶液在室温即25℃下，在至少约1天，优选至少约10天，更优选至少约30天内不发生互变。根据本发明，测试稳定性时，可使用非乙醇溶剂，例如2-丙醇，或醇溶剂与助溶剂例如甲苯的混合物。当本发明化合物以固体形式存在，即不溶于液体或在液体中不分散时，它们比在液体形式时常常更加难以互变。
术语“药学上可接受的盐”将包括通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成的无毒盐。通常可通过使这些化合物的游离酸或碱与化学计算量的合适碱或酸在水、或在有机溶剂、或在两者的混合物中反应制备这种盐；通常优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐可参见Remington＇sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，第1445页所列。合适的无机碱例如碱金属和碱土金属碱包括以下金属阳离子的碱，例如钠、钾、镁、钙等。可使用本发明化合物的游离碱或酸形式、或其药学上可接受的盐形式。所有形式都在本发明的范围内。
本文和权利要求书中所用的术语“卤素”将包括氟、溴、氯和碘，而术语“卤化物”将包括氟化物、溴化物、氯化物和碘化物阴离子。
术语“治疗有效量”表示足以向患者提供益处的各活性成分的总量，即治愈特征为大电导钙-激活K+通道开放剂的急性病症或提高这类病症的治愈率。当应用于单独活性成分单独给药时，该术语指该单独成分。当应用于联合药物时，该术语指产生疗效的各活性成分合并的量，无论是联合、序贯或同时给药。
术语“本发明化合物”以及等同表述表示包含式I化合物，并包括前药、药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物。同样，涉及到中间体，无论它们本身是否要求保护，只要上下文许可，表示包含它们的盐和溶剂合物。涉及到式I化合物也包括式II和III化合物。
术语“衍生物”表示化学修饰的化合物，其中一般熟练的化学技术人员认为这种修饰为常规修饰，例如酸的酯或酰胺，保护基团例如用于醇或硫醇的苄基和用于胺的叔丁氧基羰基。
术语“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键。在某些情况中，例如当一个或多个溶剂分子结合在结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂合物。“溶剂合物”包括溶液相和可分离溶剂合物两者。示例性溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等。
术语“患者”包括人和其它哺乳动物。
术语“药用组合物”表示包含本发明化合物和至少一种其它药用载体的组合的组合物，所述药用载体即助剂、赋形剂或溶媒，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂以及分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。例如可使用在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany，Easton，PA(1999)中列举的成分。
本文中所用的术语“药学上可接受的”指以下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并具有合理的风险/效益比。
本文中所用的术语“药学上可接受的前药”表示以下那些本发明有用化合物的前体药物：在合理的医学判断范围内，适用于与人或低级动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并具有合理的风险/效益比，且对它们的预定用途有效；以及表示(如果可能)本发明化合物的两性离子形式。
本文中所用的术语“前药”将包括任何共价键合的载体，当给予患者这种前药时，这种载体在体内释放本发明的活性母体药物。因为已知前药可提高很多需要的药物性质(即溶解度、生物利用度、可制备性等)，所以本发明化合物可以前药形式释放。因此，那些熟练技术人员将认识到本发明包括现要求保护化合物的前药、释放所述前药的方法、含所述前药的组合物。按常规操作或在体内分解该修饰以形成母体化合物这样一种方式，通过修饰化合物中存在的官能团来制备本发明的前药。例如由于一些代谢过程的结果，该体内转化可以为例如化学或酶水解羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯，或还原或氧化敏感的官能团。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的本发明化合物，当给予患者本发明的前药时，其解离分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。通过体内代谢解离可迅速转化的官能团形成一类与本发明化合物的羧基反应的基团。它们包括但不限于这种基团，例如烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧羰基(例如乙氧羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基-和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸(例如琥珀酰基)形成的单酯等。因为本发明有用化合物的可代谢解离基团在体内容易解离，含有这种基团的化合物可作为前药。具有可代谢解离基团的化合物具有优势，即它们由于存在可代谢解离基团使母体化合物溶解性和/或吸收速率增加，从而可表现出提高的生物利用度。以下文献提供关于前药详尽探讨的资料：Design ofProdrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985；Methods in Enzymology，K.Widder等编辑，Academic出版社，42，第309-396页，1985；A Textbookof Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章；″Design and Applications of Prodrugs″第113-191页，1991；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，第1-38页，1992；Journal of Pharmaceutical Sciences，77，第285页，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等，32，第692页，1984；Pro-drugs as NovelDelivery Systems(作为新释放系统的前药)，T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.Symposium Series第14卷，以及Bioreversible Caniers in DrugDesign，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Associationand Pergamon出版社，1987。
术语“治疗”指：(i)防止可能容易患有疾病、障碍和/或病症但还未诊断出患有上述疾病、障碍和/或病症的患者发生疾病、障碍或病症；(ii)抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；以及(iii)解除疾病、障碍或病症，即使疾病、障碍和/或病症消退。
本发明的3-取代-4-芳基喹啉-2-酮衍生物为具有下式的富含阻转异构体化合物及其无毒的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药
其中R和R1各自独立为氢或甲基；
R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、硝基或三氟甲基，条件是R2、R3和R4不全为氢。
在本发明的一个优选的方面中，R1为氢。在本发明的另一个优选的方面中，R1为甲基。在本发明的还再另一方面中，R、R2和R4为氢，R3为三氟甲基，且R5为氯。
本发明的一种阻转异构体可由下式表示：
为描述本发明的目的，以上结构在本文中专指(-)阻转异构体或阻转异构体(A)。在喹啉酮4位上苯环的粗体部分表示苯环部分旋转离开喹啉酮所处平面。
本发明的另一种阻转异构体可由下式表示：
Figure A20038010983300142
为描述本发明的目的，以上结构在本文中专指(+)阻转异构体或阻转异构体(B)。
用于本发明方法中的优选的化合物包括下列式I化合物：
(1)4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-甲基-3-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮；
(2)4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-甲基-3-(2-羟乙基)-7-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮；
(3)4-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)-2(H)-喹啉酮；和
(4)4-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(2-羟乙基)-7-(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮。
可用本领域技术人员已知的各种方法制备式I化合物，例如在2001年2月6日颁布的美国专利第6,184,231号和2002年3月5日颁布的第6,353,119号公开的方法。
以下反应流程举例说明了制备中间体和制备本发明式I化合物方法的代表性通用方法。对本领域技术人员而言也应显而易见地是，本文公开物质和方法的合适替代将产生下述举例说明的实例以及包括在本发明范围内的那些实例。
反应流程1
Figure A20038010983300151
(a)LiHMDS/THE，-78℃至室温
(b)12N HCl
(c)pTSA，甲苯，回流
(d)LiHMDS
(e)(CH3O)2SO2，K2CO3
(f)hv，MeOH
制备式I化合物的外消旋混合物可通过在反应流程1中所述反应进行。优选通过使γ-丁内酯与式IV的取代水杨酸甲酯缩合制备式V的香豆素化合物，然后将其用催化量的酸容易地环合制备式VI的苯并吡喃-4-酮。按步骤(d)中所述，用式VII的取代苯胺处理化合物VI生成式VIII的二氢呋喃，然后将其任选用甲基化试剂如硫酸二甲酯进行甲基化。然后最好使式VIII的二氢呋喃在惰性有机溶剂中进行光化学环合反应，得到需要的式I化合物。
一个优选的制备式I化合物的反应流程描述如下：
反应流程2
Figure A20038010983300161
a)Me3COOMe，THF
b)NaHMDS，O-rt，2，h
Figure A20038010983300162
d)-78至-40℃，2h
e)NaOH，EtOH，
f)40℃，1.5h
Figure A20038010983300163
LIHMDS
h)0-rt，1h，然后
H2O，rt，2h
i)i-PiOH，HCl
i)45℃，3h
另一个优选的制备式I化合物的反应流程描述如下：
反应流程3
Figure A20038010983300171
DMF，咪唑，rt，3h
b)Ac2O，Et3N，CH2Cl2，4h
c)Mel，丙酮，K2CO3，rt
d)LIOH.H2O，EtOH，18h.rt
e)n-Bu4NF，THF，36h
按照本发明，可拆分含(-)阻转异构体和(+)阻转异构体的反应产物以提供富含的组分(fraction)，并优选基本上纯的一种阻转异构体。优选含需要阻转异构体例如(-)阻转异构体的组分基本上不含对应的阻转异构体例如(+)阻转异构体。优选提供两种组分：第一种富含组分，优选基本上纯的(-)阻转异构体；和第二种富含组分，优选基本上纯的(+)阻转异构体。
拆分阻转异构体混合物的具体方法对本发明来说不是决定性的。可以使用本领域技术人员已知的任何合适方法，例如与手性化合物形成非对映体离子盐(或配位络合物)，然后通过分步结晶或其它方法分离；与手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分离非对映体，然后转化为纯阻转异构体；在手性条件下，通过各种基体包括超临界层析和酶水解直接分离阻转异构体。见，例如Stereochemistry ofCarbon Compounds，supra；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。
例如通过使对映体纯手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱、α-甲基-β-苯基乙胺(苯异丙胺)等，与具有酸性官能团例如羧酸和磺酸的本发明化合物反应，可形成非对映体盐。可通过分步结晶或离子层析法诱导非对映体盐分离。为分离具有胺官能团的本发明化合物，加入手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可导致形成非对映体盐。
或者，可使欲拆分化合物的外消旋混合物与手性化合物的一种对映体反应形成非对映体对。例如非对映体化合物可通过以下方法形成：使本发明化合物与对映异构体纯手性衍生化试剂例如_基衍生物反应，然后分离非对映体，水解，得到游离的富含阻转异构体化合物。优选的一种测定外消旋混合物光学纯度的方法包括制备手性酯例如_基酯或Mosher酯，例如α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯[Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165]，并分析两种阻转异构非对映体的核磁共振(″NMR″)图谱。
或者，可通过使用手性固定相色谱法分离两种阻转异构体的外消旋混合物，见例如Chiral Liquid Chromatography；W.J.Lough编辑，Chapman and Hall，New York，(1989)；Okamoto，″Optical resolution ofdihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatographyusing phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationaryphase″(用多糖的苯基氨基甲酸酯作为手性固定相的高效液相色谱仪旋光拆开二氢吡啶对映体)，J.of Chromatogr.513：375-378，(1990)。可通过在手性固定相例如Chiralpak AD柱上层析，用含(a)2-丙醇；和(b)含小比例(0.1-0.15％)三氟乙酸(″TFA″)或二乙胺(″DEA″)的己烷的流动相分离本发明化合物的阻转异构体。
或者，可使本发明化合物的伯醇基与手性羧酸酯化形成手性酯，该手性酯可进行由酶例如酯酶的非对映异构体选择性水解。
可通过本领域技术人员已知的任何合适技术完成对阻转异构体的表征。合适技术的实例包括NMR光谱例如质子NMR或C13NMR、红外光谱、紫外光谱、物理测量例如熔点、x-射线晶体学和对映体纯度的手性色谱法。通常可通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法例如旋光性和圆二色性区分阻转异构体。
相当意外的是，在本发明中发现拆分的阻转异构体是稳定的。因此提供富含并优选基本上纯的需要阻转异构体的化合物是可能的，这类阻转异构体抗互变为外消旋混合物。提供稳定阻转异构体的能力是有利的。例如可提供治疗某种病症更有效的阻转异构体，其剂量基本上小于具有相同效果的外消旋混合物的剂量，例如最高可达一半以下。或者，可提供与外消旋混合物相同的剂量但具有增强的疗效。
本发明的某些化合物可以非溶剂合物形式存在，也存在溶剂合物形式包括水合物例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。产物可以为纯溶剂合物，而在其他情形中，产物可能仅仅保留了外来(adventitious)溶剂或为溶剂合物加一些外来溶剂的混合物。本领域技术人员应该认识到溶剂化形式与非溶剂化形式等价，都将包括在本发明的范围内。相信某些式I化合物可存在两种互变异构体形式。本领域技术人员应该认识到当R1为与羰基碳原子相邻氮原子上的氢时，喹啉环可存在烯醇形式。式I化合物的两种烯醇互变异构体均包括在本发明的范围内。
BK通道开放剂通过增加这些通道开放的概率发挥它们的细胞作用[Gribkoff，V.K.等，Neuroscientist，7：166-177(2001)；Gribkoff，V.K.等，Adv.Pharmacol.，37：319-348(1997)；McKay，M.C.等，J.Neurophysiol.，71：1873-1882(1994)；以及Olesen，S.-P.，Exp.Opin.Invest.Drugs，3：1181-1188(1994)]。各个BK通道开放的增加共同导致细胞膜的超极化，特别在由全细胞BK介导的电导显著增加产生的去极化细胞中。超极化因此降低神经和肌肉细胞的兴奋性，并降低电压依赖性Ca2+通道的开放概率，有效降低这种潜在有害阳离子的细胞内浓度。
通过在电压钳条件下测定它们增加在非洲爪蟾属卵母细胞(Xenopus oocytes)异源表达的克隆哺乳动物(mSlo或hSlo)BK-介导的.外电流能力，来评价本发明化合物开放BK通道和增加全细胞外(K+)BK介导电流的能力[Butler，A.等，Science，261：221-224(1993)；Dworetzky，S.I.等，Mol.Brain Res.，27：189-193(1994)；Gribkoff，V.K.等，Mol.Pharmacol.，50：206-217(1996)]。使用的两种BK结构几乎代表结构相同的同源蛋白，且在我们的试验中证实无法区别它们的药理活性。为从天然(native)(背景，非BK)电流中分开BK电流，按超大浓度例如50-100nmol(″nM″)使用专一性并有活性的BK通道阻断毒素iberiotoxin(IBTX)[Galvez，A.等，J.Biol.Chem.，265：11083-11090(1990)]。通过从在所有其它实验条件(对照、药物和洗涤)得到的电流曲线中减去在IBTX(非BK电流)存在下的剩余电流，测定BK通道介导的电流对总外电流的相对贡献[Gribkoff，V.K.等，Mol.Pharmacol.，50：206-217(1996)]。测得测试浓度的化合物在卵母细胞中没有显著影响非BK天然电流。在5-10个卵母细胞中测试所有化合物，并以指定的10μmol(″μM″)浓度报告；所选本发明化合物对BK电流的影响以在单一跨膜电压(+140mV)下对照IBTX敏感电流的百分比表示，在表1中列出。用标准双电极电压钳技术[Stuhmer，W.等，Methods in Enzymology，第207卷：319-339(1992)]完成记录；电压钳实验方案由500-750毫秒(″ms″)持续步幅去极化组成，用20mV步幅从-60mV维持电位达到最终电压最高可达+140mV。表2列出以10μM浓度应用到卵母细胞的本发明两个化合物的电流-电压(I-V)数据。实验培养基(改进的Barth氏溶液)以mmol(″mM″)计：由NaCl(88)、NaHCO3(2.4)、KCl(1.0)、HEPES(10)、MgSO4(0.82)、Ca(NO3)2(0.33)、CaCl2(0.41)组成；pH 7.5。
                   表1
  实施例编号   BK电流*
  3-阻转异构体A   291.8±26.8％
  3-阻转异构体B   213.9±21.4％
  5-阻转异构体A   360.8±29.6％
  5-阻转异构体A   183.6±9.50％
*在10μM，表示比对照BK电流的百分比增加，电压步幅至+140mV
                            表2
  电压(mV)                   电流(μA)
对照   实施例1化合物   实施例2化合物   IBTX
  -40   0   0   0   0
  -20   0   0   0   0
  0   0   0.2   0   0
  20   0   0.7   0   0
  40   0   1.8   0.2   0
  60   0   3.3   0.6   0
  80   0.3   4.9   1.4   0.1
  100   1.0   6.6   2.5   0.2
  120   2.5   8.4   3.9   0.6
  140   3.9   10.2   5.6   1.2
本发明化合物可用于治疗由细胞膜极化和传导功能障碍引起的病症患者，并优选用于治疗局部缺血、中风、惊厥、癫痫、哮喘、过敏性肠综合征、偏头痛、创伤性脑损伤、脊髓损伤、性功能障碍、尿失禁和特别是男性勃起功能障碍、对BK通道激活活性敏感的其它障碍。因此，在本发明的一个方面，提供一种在有需要的患者中治疗或预防对钾通道开放敏感的病症的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另一方面，本发明提供一种在有需要的患者中治疗或预防大电导钙激活K+通道开放介导的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。优选式I化合物用于治疗局部缺血、中风、惊厥、哮喘、过敏性肠综合征、偏头痛、创伤性脑损伤、尿失禁、通过改善供给生殖器特别是海绵体血流的男人性功能障碍(例如因糖尿病、脊髓损伤、根治性前列腺切除术、精神性病因或任何其它原因引起的勃起功能障碍)和妇女性功能障碍以及其它对BK通道激活活性敏感的障碍。
在另一方面，本发明提供包含至少一种式I化合物和载体的药用组合物。
所述药用组合物包括合适的剂型，用于口服、肠胃外(包括皮下、肌内、皮内和静脉内)、支气管或鼻给药。因此如果使用固体载体，可将制剂压成片剂，以粉末或微丸形式放入硬明胶胶囊、或为锭剂或糖锭剂形式。固体载体可含有常规赋形剂，如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂、湿润剂等。如果需要，可通过常规技术给片剂包薄膜衣。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂、注射用无菌溶媒形式、水性或非水性液体混悬剂，或可以为临用前用水或其它合适的溶媒重新组成的干燥产品。液体制剂可含有常规添加剂如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水溶媒(包括食用油)、防腐剂以及矫味剂和/或着色剂。对于肠胃外给药，尽管可用盐水溶液、葡萄糖溶液等，但溶媒通常包括无菌水，至少大部分包括。也可使用注射混悬剂，在这种情形下，可使用常规的悬浮剂。也可将常规的防腐剂、缓冲剂等加入肠胃外剂型中。直接以式I化合物的肠胃外制剂给药特别有效。通过常规技术将药用组合物配制成合适的含合适量活性成分即本发明式I化合物的需要制剂。
式I化合物达到疗效的剂量不仅取决于患者的年龄、体重和性别以及给药方式这类因素，而且取决于需要的钾通道激活活性的程度和用于治疗相关疾病具体障碍的具体化合物的效能。也考虑具体化合物的治疗和剂量可以单位剂型给予，且可由本领域技术人员将该单位剂型调整到反应活性的相对水平上。使用具体剂量(和每天给药的次数)的决定在医师的判断范围内，并可根据针对本发明具体环境产生需要疗效的剂量确定(titration)而改变。
对于患有或可能患有任何本文中所述病症的哺乳动物包括人，式I化合物或其药用组合物口服给药的合适剂量为以下活性成分的量：约0.01微克/千克(μg/kg)至50毫克/千克(mg/kg)体重，并优选约0.1μg/kg至5mg/kg体重。对于肠胃外给药，对于静脉给药的剂量可以为0.1μg/kg至1mg/kg体重。优选活性成分以相同剂量每天给药1至4次。但通常以小剂量给药，且逐渐增加剂量直至测得治疗宿主的最佳剂量。
本发明化合物可单独使用或与其它合适的用于治疗细胞膜极化和传导障碍例如性功能障碍的治疗药物联合使用，如环鸟苷酸(cyclicguamine monophosphate)、磷酸二酯酶(phosphodiaterase)(″cGMP PDE″)抑制剂，且特别为cGMP PDE V抑制剂如西地那非。治疗药物的范例为选自以下的PDE V抑制剂：咪唑并喹唑啉类(见WO 98/08848)、咔唑类(见WO 97/03675、WO 97/03985和WO 95/19978)、咪唑并6-羟基嘌呤类(见WO 97/19947)、苯并咪唑类(见WO 97/24334)、吡唑并喹啉类(见美国专利第5,488,055号)、邻氨基苯甲酸衍生物(见WO95/18097)、稠合杂环类(见WO 98/07430)和噻吩并嘧啶类(见DE19632423)。盐酸阿洛司琼可与本发明化合物联合以治疗过敏性肠综合征(见例如美国专利第5,360,800和6,284,770号)。
当以上治疗药物与本发明化合物联合使用时，所使用的量例如可为Physician′s Desk Reference(PDR)中指定量或为本领域普通技术人员确定的量。
但是，可理解实际给予化合物的量将由医师根据相关情况包括治疗的病症、选择给药的化合物、选择的给药途径、具体患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度决定。
                          实施例
以下实施例为举例说明目的提供，不应视为限定本权利要求书的范围。
在以下实施例中，所有温度以摄氏温度给出。在未经校正的Gallenkamp毛细管熔点仪上记录熔点。在Bruker AC 300或500兆赫(″mHz″)分光计上记录质子核磁共振(1H NMR)波谱。所有波谱均在指定溶剂中测定，且化学位移以内标四甲基硅烷(TMS)低磁场的δ单位报告，质子间偶合常数以赫兹(Hz)报告。裂解模式指定如下：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双二重峰；bd，宽二重峰；dt，双三重峰；bs，宽单峰；dq，双四重峰。在Perkin Elmer 781分光计上使用溴化钾(KBr)测定4000cm-1-400cm- 1处红外(IR)波谱，校正至1601cm-1处聚苯乙烯膜有吸收，并以厘米的倒数(cm-1)报告。在Finnigan TSQ 7000上测定低分辨率质谱(MS)和表观分子量(MH+)或(M-H)-。LC-MS分析在Shimadzu仪器上进行，用YMC C18柱(4.6×50mm)，用4或8分钟线性梯度0％-100％溶剂B/A(溶剂A：10％甲醇，90％水，0.1％TFA；溶剂B：90％甲醇，10％水，0.1％TFA)，UV检测器设定在220nm处。元素分析以重量百分比报告。除非在具体的实施方案中另外说明，否则R2和R4在实施例的描述性标题中均为H。
                        实施例1
4-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(2-羟乙基)-6(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮
以上化合物按下述方法制备。
步骤A 3-(2-羟乙基)-4-羟基-6-氯香豆素
在-78℃下，向γ-丁内酯(15.5g，178.0mmol)的THF(100mL)溶液中加入LiHMDS的1.0M THF溶液(356mL，356mmol)，在-78℃下搅拌所得混合物1.5小时。加入5-氯水杨酸甲酯(16.6g，纯度98％，89.0mmol)的THF(95mL)溶液。在0℃搅拌1小时后，将混合物升温至室温过夜以确保反应完全。冷却至0℃后，缓慢加入浓HCl(12N，150mL)使pH为1。搅拌反应溶液直至HPLC分析显示不存在酮-酯中间体。向该混合物中加入400mL CH2Cl2和300mL H2O；分离有机相，水层用CH2Cl2(100mL)萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到固体。将庚烷(165mL)加入该固体的THF溶液(290mL)中，使产物结晶。冷却至0-5℃保持约3小时后，过滤分离产物，用庚烷洗涤。真空干燥后，共得到13.9g(66％收率)的灰白色结晶状标题化合物。
m.p.185-186℃；MS m/z 240；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.4Hz)，7.61(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，3.56(t，2H，J＝6.6Hz)，2.73(t，2H，J＝6.6Hz)；13CNMR(DMSO-d6，75MHz)δ162.6，159.9，150.5，131.4，127.9，122，4，118.2，117.8，103.2，59.4，27.6；IR(cm-1)3247.2，2945.1，2458.6，1664.9，1623.9，1572.7，1311.5，1378.1，1070.8，825.0.
分析C11H9O4Cl：计算：C，54.90；H，3.77；Cl，14.73
实测：C，54.79；H，3.70；Cl，14.76。
步骤B 2，3-二氢-8-氯-4H-呋喃并苯并吡喃4-酮
在室温下，向3-(2-羟乙基)-4-羟基-6-氯香豆素(实施例1)(8g，33.3mmol)的甲苯(360mL)溶液中加入p-TSA(0.95g，5.0mmol)，所得溶液回流，并用Dean-Stark冷凝器除去水。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。通过常压蒸馏除去甲苯直至终体积为32ml。冷却至70℃后，产物开始结晶。将结晶浆在55-65℃保持30分钟，随后冷却至0-5℃。过滤分离产物，用冷甲苯洗涤，真空干燥。共得到5.5g(74％收率)的灰白色结晶状标题化合物。
m.p.144-146℃；MS m/z 223(M+H)+；
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.58(d，1H，J＝2.5Hz)，7.49(dd，1H，J＝2.3，8.8Hz)，7.30(d，1H，J＝8.9Hz)，4.90(t，2H，J＝9.3Hz)，3.21(t，2H，J＝9.5Hz)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ166.4，160.3，153.4，132.6，129.6，122.4，118.6，113.8，103.6，74.9，27.1；IR(cm-1)3073.1，2975.8，1721.2，1644.4，1490.8，1403.7，1270.6，1111.8，1040.1，
分析C11H7O3Cl：计算：C，59.35；H，3.17；Cl，15.92
实测：C，59.13；H，3.16；Cl，15.93。
步骤C 4-(4′-三氟甲基苯基甲酰胺)-5-(2-羟基-5-氯)-2，3-二氢呋喃
在-15℃下，向2，3-二氢-8-氯-4H-呋喃并苯并吡喃-4-酮(实施例2)(1.02g，4.58mmol)和4-(三氟甲基)苯胺(0.74g，4.58mmol)的THF(50mL)溶液中加入LiHMDS(10.5mL，10.5mmol，1.0M的THF溶液)。
在-15℃下，搅拌该澄清的红色溶液直至HPLC分析显示残留的起始原料＜1％(约30分钟)。加入NaH2PO4水溶液(50mL，10％(重量)H2O溶液)猝灭反应混合物。加入叔丁基甲基醚(25mL)后，分离各层，大量有机相依次用NaH2PO4(50mL，10％(重量)H2O溶液)和饱和盐水溶液洗涤。经Na2SO4干燥后，浓缩溶液，得到澄清的橙色油状标题化合物(1.76g，100％收率)，冷却时结晶。加入二氯甲烷(20mL)，得到白色结晶，过滤分离，用二氯甲烷(10mL)洗涤，干燥，得到1.6g标题化合物(90％收率)。
m.p.180-180.5℃；MS m/z 384(M+H)+；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.76(s，1H)，9.34(s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，7.26(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝2.2，7.0Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.4，7.1)，4.52(t，2H，J＝9.6Hz)，3.16(t，2H，J＝9.6Hz)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ165.5，159.7，155.9，144.7，132.0，131.3，127.3，123.7，121.7，121.2，119.5，110.1，71.5，32.9；IR(cm-1)3303.6，2950.2，1654.6，1608.5，1531.7，1408.8，1326.9，1116.9，1065.7，840.4.
步骤D 4-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(2-羟乙基)-6(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮
向实施例3中制备的4-(4′-三氟甲基苯基甲酰胺)-5-(2-羟基-5-氯)-2，3-二氢呋喃(1.76g，4.58mmol)的MeOH(500mL)溶液中通入氮气，用450W Hanovia灯在30-40℃下照射直至HPLC分析显示残留的化合物(实施例3)＜1％。然后真空浓缩MeOH，将得到的油溶于二氯甲烷(50mL)。在室温下搅拌1小时后形成结晶。将该浆状物冷却至0℃后，将结晶过滤分离、干燥。共得到0.54g(30％收率)结晶固体状标题化合物，其HPLC纯度为总峰面积的97％。
m.p.253-255℃；MS m/z 384(M+H)+。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.27(s，1H)，9.91(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.3Hz)，7.53(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz)，7.08(s，1H)，7.06(d，1H，J＝8.9Hz)，4.60(m，1H)，3.44(m，2H)，2.50(m，2H)；13CNMR(DMSO-d6，75MHz)δ163.7，155.1，145.9，141.7，132.6，131.5，131.3，127.8，127.4，125.5，124.5，123.5，121.0，119.3，117.9，60.7，33.9.
实施例1中制备的化合物为(-)阻转异构体和(+)阻转异构体的外消旋混合物，由图1中的结构代表。使实施例1化合物经手性层析。该外消旋混合物以及各阻转异构体的色谱图分别见图1、2、3和4。
                             实施例2
4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-甲基-3-(2-羟乙基)-6-三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮
以上化合物按下述方法制备。
步骤A：乙酸2-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-6-三氟 甲基-12-二氢-喹啉-4-基}-4-氯-苯基酯
在环境温度、氩气下，向实施例1化合物(5.00g，13.0mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(10.74g，39.1mmol)和咪唑(2.66g，39.1mmol)。搅拌反应混合物3小时，用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥。蒸发溶剂，得到甲硅烷基醚(6.61g，10.63mmol，81％)。在室温、氩气下向该甲硅烷基醚的无水二氯甲烷(200mL)溶液中加入Ac2O(5.43g，53.2mmol)和Et3N(5.38g，53.2mmol)。搅拌反应混合物4小时，用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物。有机混合物用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥。然后蒸发溶剂。用柱层析(SiO2)纯化，用己烷、乙酸乙酯(95∶5至80∶20)为洗脱液，得到步骤A白色固体化合物(6.82g，96％，在C18液相层析″C18LC″柱上的保留时间″Rt″＝2.3分钟)。
                                               MS[M+H]＝664.1H
NMR(CD3OD)δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝6.2Hz，1H)，7.52(m，5H)，7.37(m，2H)，7.31(m，5H)，7.23(s，1H)，7.17(s，1H)，3，94(m，1H)，3.80(m，1H)，2.89(m，1H)，2.72(M，1H)，1.76(s，3H)，0.97(s，9H)，
步骤B：乙酸2-{3-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-1-甲基-2-氧代- 6-三氟甲基-1，2-二氢-喹啉-4-基}-4-氯-苯基酯
在环境温度下搅拌步骤A产物(6.82g，10.3mmol)、甲基碘(4.37g，30.8mmol)和K2CO3(3.05g，30.8mmol)的丙酮(200mL)悬浮液18小时。结束后，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥。用己烷、乙酸乙酯(90∶10至70∶30)梯度洗脱，层析得到主要产物为步骤B化合物(5.52g，8.1mmol，79％，Rt＝2.3分钟C18LC)，为白色固体。
MS[M+H]＝678.1H NMR(CD3OD)δ7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(m，4H)，7.34(m，3H)，7.21(m，6H)，3.91(m，1H)，3.76(m，4H)，2.88(m，1H)，2.70(m，1H)，1.71(s，3H)，0.94(s，9H).
特征为O-甲基衍生物的次要产物具有以下性质。
MS[M+H]＝678.1H NMR(CD3OD)δ7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(m，4H)，7.34(m，3H)，7.21(m，6H)，3.91(m，1H)，3.76(m，4H)，2.88(m，1H)，2.70(m，1H)，1.71(s，3H)，0.94(s，9H).
N-甲基衍生物与O-甲基衍生物的比率约为9∶1。
步骤C：4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-甲基-3-(2-羟乙基)-6-三氟甲基)-2(1H)- 喹啉酮
在环境温度下，将乙酰基甲硅烷基醚(760mg，1.12mmol)与LiOH.H2O(320mg)的EtOH(10mL)溶液一起搅拌18小时。结束后，真空除去挥发物。将残余物溶于THF(5mL)，用氟化四正丁基铵(1M的THF溶液，3当量)处理。搅拌18小时后，再加入3当量，再搅拌18小时。蒸发THF，在EtOAc和水之间分配。有机层干燥(Na2SO4)、真空蒸发。残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAC∶CH2C12(3∶2)为洗脱液。合并含需要化合物的份，真空蒸发，得到290mg(65％收率)需要的产物。在EtOAc和己烷中重结晶，得到152mg N-甲基衍生物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.56(2H，m)，3.40(2H，m)，3.75(3H，s)，4.57(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.8)，7.14(1H，s)，7.25(1H，d，J＝2.6)，7，41(1H，dd，J＝8.7，2.7)，7.77(1H，d，J＝8.8)，7.89(1H，dd，J＝8.8，2.0)，9.91(1H，s)；MS m/e 398(MH+).
使实施例2化合物经手性层析。各阻转异构体的外消旋混合物的色谱图分别见图5、6和7。
                           实施例3
拆分实施例1阻转异构体
(-)4-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-6-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮
(+)4-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-6-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮
将1(～50mg)的i-PrOH∶己烷(1∶1，2mL)溶液向ChiralPak AD，21×250mm，10μm粒径柱上注射4次。以10mL/min流速用i-PrOH∶己烷(1∶19)洗脱。使用检测器UVmax，于234nm。蒸发含洗脱较快的异构体A(tR＝46.1min)的份，得到20mg，而蒸发含较慢峰(tR＝48.3min)的份，提供21mg异构体B。消旋体的色谱图见图2。
阻转异构体A(-)的特征：1H NMR和13C NMR谱与实施例1中消旋体所示那些谱图无法区分。在MeOH中测定异构体A的旋光度，[α]22 D(meOH)＝-8.8°。
阻转异构体B(+)的特征：1H NMR和13C NMR谱图与实施例1中消旋体报告的那些谱图无法区分。在MeOH中测定异构体B的旋光度，[α]22 D(meOH)＝+9.6°。
将拆分的阻转异构体经上述有关消旋体的反相HPLC。各阻转异构体的色谱图见图3和4。
                          实施例4
实施例3阻转异构体的稳定性
手性HPLC研究：实施例1中两种阻转异构体的乙醇溶液(～3mg/mL)在室温中储存，在chiralpak AD柱上，用上述手性HPLC检测外消旋化。发现两种化合物既使在环境温度下一个月后也未观察到适当的外消旋。
                          实施例5
拆分实施例2阻转异构体
(-)4-(5-氯-2-羟基-苯基)-1-甲基-3-(2-羟基-乙基)-6-三氟甲基-1H-喹啉2-酮
(+)4-(5-氯-2-羟基-苯基)-1-甲基-3-(2-羟基-乙基)-6-三氟甲基-1H-喹啉2-酮
按实施例3所述方法，在Chiralpak AD柱(4.6×250mm，10μm)上，用2-丙醇∶己烷∶三氟乙酸(1600∶399∶1)分离消旋体。较快洗脱的异构体(tR＝8.5min)指定为异构体A，而较慢洗脱的异构体(tR＝19.0min)为异构体B。消旋体的色谱图见图5。
异构体A(-)的特征：1H NMR图谱与实施例2中消旋体报告的那些图谱无法区分。在MeOH中测定异构体A的旋光度，[α]22 D(MeOH)＝-6.9°。
异构体B(+)的特征：1H NMR图谱与实施例2中消旋体报告的那些图谱无法区分。在MeOH中测定异构体A的旋光度，[α]22 D(MeOH)＝+5.0°。
将拆分的阻转异构体经上述有关消旋体的手性HPLC。色谱图见图6和7。
                          实施例6
喷出空气压力(Air Jet Stress)诱导的结肠运动活性
相信环境压力在过敏性肠综合征及其它改变肠运动状态的疾病中起作用。在动物模型中已证明环境压力造成排便反应增加，可能是因为增加了肠运动活性的结果。基于此，我们以排出的粪便颗粒量作为指标检查了本发明maxi-K+钾通道开放剂可有效减少压力诱导的结肠运动加快的假设。
将大鼠随机分为2组，用溶媒(聚乙二醇(400g/mol)，1mL/kg，ip.)或实施例1化合物的消旋体形式(20mg/kg)在0时间处理。在处理后1.5小时，将各大鼠部分限制在有机玻璃的容器中并经受喷出空气压力。该步骤如下进行：将每只部分受限制的动物暴露在喷出空气中3-4次，每次持续2分钟，每次间隔8-10分钟。收集排粪量，记录湿重。通过将各组内各次排粪量合并来计算组平均值，并用统计学检验比较平均值(非配对，双侧t-检验；p＜0.05)来分析数据。
溶媒处理组的排粪量为0.37g，而化合物处理组的排粪量为0.03g。绝大多数(9/12)溶媒处理组动物显示对喷出空气有排便反应。相反，只有3/11的化合物处理动物显示有排便反应。这说明该组的平均排粪量明显少于溶媒处理组的平均排粪量。
发现本发明化合物在大鼠中可显著减轻压力诱导的结肠运动。
以上生物学试验的结果证明本发明化合物可为大电导钙激活K+通道(Maxi-K或BK通道)的有效开放剂。另外，发现各阻转异构体的活性不同。
尽管针对具体方面描述了本发明，本领域技术人员将认识到其它方面将包括在权利要求书的范围内。例如可用除具体描述的流程外的反应流程来制备阻转异构体。在本发明范围内，也可使用基本上与本文中描述的具体取代基等价的其它取代基，例如R、R1、R2、R3、R4、R5。而且，本申请中引用的所有文献例如专利和出版物通过引用结合到本文中。

Claims (27)

1.一种下式化合物或其无毒的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure A2003801098330002C1
其中
R和R1各自独立为氢或甲基；
R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、硝基或三氟甲基，
条件是R2、R3和R4不全为氢；且
R5为溴、氯或硝基；
且其特征在于所述化合物富含阻转异构体。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为一种基本上纯的阻转异构体。
3.权利要求1的化合物，所述化合物基本上不含其对应的阻转异构体。
4.权利要求1的化合物，所述化合物稳定。
5.权利要求1的化合物，其中R1为氢。
6.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
7.权利要求2的化合物，其中R3为三氟甲基，R5为氯，且R、R1、R2和R4为氢。
8.权利要求1的化合物或其无毒的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述化合物选自：
1)4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-甲基-3-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮；
2)4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-甲基-3-(2-羟乙基)-7-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮；
3)4-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮；和
4)4-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(2-羟乙基)-7-(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮。
9.权利要求1的化合物，所述化合物为4-(5-氯-2-羟基苯基)-3-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮。
10.权利要求1的化合物，所述化合物为4-(5-氯-2-羟基苯基)-1-甲基-3-(2-羟乙基)-6-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮。
11.一种下式阻转异构体或其无毒的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure A2003801098330003C1
其中
R和R1各自独立为氢或甲基；
R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、硝基或三氟甲基，
条件是R2、R3和R4不全为氢；且
R5为溴、氯或硝基。
12.权利要求11的阻转异构体，所述阻转异构体基本上不含其对应的下式阻转异构体
Figure A2003801098330004C1
其中R、R1、R2、R3、R4和R5在权利要求11中定义。
13.权利要求11的阻转异构体，其中R1为氢。
14.权利要求11的阻转异构体，其中R1为甲基。
15.权利要求11的阻转异构体，所述阻转异构体至少稳定约1天。
16.一种下式阻转异构体或其无毒的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure A2003801098330004C2
其中
R和R1各自独立为氢或甲基；
R2、R3和R4各自独立为氢、卤素、硝基或三氟甲基，
条件是R2、R3和R4不全为氢；且
R5为溴、氯或硝基。
17.权利要求16的阻转异构体，所述阻转异构体基本上不含其对应的下式阻转异构体
其中R、R1、R2、R3、R4和R5在权利要求16中定义。
18.权利要求16的阻转异构体，其中R1为氢。
19.权利要求16的阻转异构体，其中R1为甲基。
20.权利要求16的阻转异构体，所述阻转异构体至少稳定约1天时间。
21.一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和药学上可接受的载体。
22.权利要求21的药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的化合物，该化合物用于治疗对大电导钙激活钾通道开放剂敏感的病症。
23.一种在哺乳动物中治疗选自以下的病症的方法：局部缺血、中风、惊厥、癫痫、哮喘、过敏性肠综合征、偏头痛、创伤性脑损伤、脊髓损伤、性功能障碍和尿失禁，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
24.一种在哺乳动物中治疗对大电导钙激活钾通道开放敏感的病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述病症选自局部缺血、中风、惊厥、癫痫、哮喘、过敏性肠综合征、偏头痛、创伤性脑损伤、脊髓损伤、性功能障碍和尿失禁。
26.权利要求25的方法，其中所述病症为过敏性肠综合征。
27.权利要求25的方法，其中所述病症为性功能障碍。
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