JP2006512378A - ３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体のアトロプ異性体 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式：
【化１】

［式中、Ｒ，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４およびＲ^５は、明細書の記載と同意義である］
で示される３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体のアトロプ異性体、またはその非毒性で医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグを提供する。かかるアトロプ異性体は、コンダクタンスの大きいカルシウム−活性化Ｋ^＋チャネルを調節でき、該カリウムチャネルの開口に反応する障害の処置に有用である。加えて、かかるアトロプ異性体は安定であり、すなわち、１ケ月までの期間またはそれ以上相互転換することはない。

Description

本発明は、３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体のアトロプ異性体、またはその非毒性で医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグおよびその用途に関する。かかるアトロプ異性体は、コンダクタンスの大きいカルシウム−活性化Ｋ^＋チャネルを調節でき、該カリウムチャネルの開口（opening）に反応する障害の処置に有用である。

カリウムチャネルは、膜内外たん白であって、哺乳類の細胞において遍在して発現され、かつ分子の釣合い（molecular perspective）に基づきイオンチャネルの最も大きくかつ最も多様なグループの１つに相当する。カリウムチャネルは、細胞膜電位の調整や細胞興奮性の調節において重要な役割を演じる。カリウムチャネルは、主として電圧、細胞代謝、カルシウムおよびレセプタ仲介プロセスによって調整される［Ｃook Ｎ．Ｓ．，Ｔrends in Ｐharmacol．Ｓciences（１９８８），９，２１；およびＱuast Ｕ．ら，Ｔrends in Ｐharmacol．Ｓciences（１９８９），１０，４３１］。カルシウム−活性化カリウム（Ｋｃａ）チャネルは、活性のために細胞内カルシウムイオンへの依存を分かつ、イオンチャネルの多様なグループである。

Ｋｃａチャネルの活性は、細胞内［Ｃａ^２＋］、膜電位およびリン酸化反応によって調整される。Ｋｃａチャネルは、その対称Ｋ^＋溶液における単一チャネルコンダクタンスに基づき、３つのサブクラスに、すなわち、約１５０ピコジーメンズ（picosemens；“ｐＳ”）を越えるコンダクタンスを有するコンダクタンスの大きいもの（当該分野で“ＢＫ”または“Ｍaxi−Ｋ”とも称する）；約５０〜１５０ｐＳのコンダクタンスを有する中間コンダクタンスのもの；および約５０ｐＳ未満のコンダクタンスを有するコンダクタンスの小さいものに分けられる。コンダクタンスの大きいカルシウム−活性化カリウムチャネルは、ニューロン、心細胞および種々の平滑筋細胞を含む多くの興奮性細胞に存在する［Ｓinger Ｊ．ら，Ｐflugers Ａrchiv．（１９８７）４０８，９８；Ｂaro Ｉ．ら，Ｐflugers Ａrchiv．（１９８９）４１４（Ｓuppl．１），Ｓ１６８；およびＡhmed Ｆ．ら，Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol．（１９８４）８３，２２７］。

カリウムイオンは、ほとんどの興奮性細胞における静止膜電位のコントロールに優勢な役割を演じ、かつ約−９０ミリボルト（“ｍＶ”）のＫ^＋平衡電位（“Ｅｋ”）付近の膜内外電圧を維持する。カリウムチャネルの開口（opening）は、細胞膜電位をＥｋの方へシフトして、細胞の過分極をもたらすことが示されている［Ｃook Ｎ．Ｓ．，Ｔrends in Ｐharmacol．Ｓciences（１９８８），９，２１］。過分極した細胞は、潜在的に有害な脱分極刺激薬に対し低反応を示す。電圧および細胞内Ｃａ^２＋の両方で調整されるＢＫチャネルは、脱分極およびカルシウム進入を制限する役目を果し、かつ特に有害な刺激薬のブロックに有効となりうる。従って、ＢＫチャネルの開口を介する細胞過分極は、ニューロン細胞並びに他種の細胞、たとえば心細胞の保護をもたらしうる［Ｘｕ Ｗ．、Ｌiu Ｙ．、Ｗang Ｓ．、ＭcＤonald Ｔ．、Ｖan Ｅyk、Ｊ．Ｅ．、Ｓidor Ａ．およびＯ’Ｒourke Ｂ．（２００２）Ｃytoprotective Ｒole of Ｃａ^２＋−activated Ｋ^＋ Ｃhannels in the Ｃardiac Ｉnner Ｍitochondrial Ｍembrane．Ｓcience ２９８，１０２９−１０３３］。

ＢＫ開口活性を持つ種々の合成および天然産出化合物が報告されている。特に興味があるのは、４−アリール−３−ヒドロキシキノリン−２−オン誘導体であって、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎo．５８９２０４５（１９９９年４月６日特許）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５９２２７３５（１９９９年７月１３日特許）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．６３５３１１９（２００２年３月５日特許）に開示されている。
当該分野において、上述の４−アリール−３−ヒドロキシキノリン−２−オン誘導体によって可能となる技術進歩に拘らず、カリウムチャネル、特にコンダクタンスの大きいカルシウム−活性化カリウムチャネルを調節しうる化合物の種類でのさらなる進歩が望まれる。望ましくは、このような化合物は、細胞膜分極およびコンダクタンスの機能不全によって起る病態の処置に有用となるだろう。

（発明の概要）
本発明によれば、３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体のアトロプ異性体が提供される。かかるアトロプ異性体は、一般式：

［式中、Ｒ，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４およびＲ^５は、下記のものと同意義である］
で示される化合物、またはその非毒性で医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグであって、該化合物はアトロプ異性が豊富であり、特に１つのアトロプ異性体に関して実質的に純粋であることが特徴である。

本発明によって、３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体の安定なアトロプ異性体の提供が可能となる。全く驚くべきことに、本発明によれば、これらのアトロプ異性体は長期間後も、たとえば３０日間もしくはそれ以上でも容易に相互転換しないことがわかった。結果として、標的とされる病態の処置に最も有効なアトロプ異性体が豊富である医薬組成物を調製することができる。

また本発明は、３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体のアトロプ異性体を含有する医薬組成物、およびカリウムチャネル開口活性の刺激に反応する病態、たとえば虚血、発作、痙れん、てんかん、ぜん息、過敏性腸症候群、片頭痛、外傷性脳損傷、脊髄損傷、性的機能不全および尿失禁の処置法をも提供する。

（発明の詳細）
本明細書で用いる立体化学の定義および慣例については、一般に、ＭcＧraw−Ｈill Ｄictionary of Ｃhemical Ｔerms，Ｓ．Ｐ．Ｐarker，Ｅd．，ＭcＧraw−Ｈill Ｂook Ｃompany，Ｎew Ｙork（１９８４）およびＳtereochemistry of Ｏrganic Ｃompounds，Ｅliel Ｅ．およびＷilen Ｓ．，Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons，Ｉnc．，Ｎew Ｙork（１９９４）に従う。有機化合物の多くは、光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは平面−偏光の面を回転する能力を有する。光学活性化合物の説明において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、分子のそのキラル中心のまわりの絶対配置を意味するのに用いられる。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面−偏光の回転の徴候を示すのに使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味し、そして（＋）またはｄは、化合物が右旋性であることを意味する。一定の化学構造の場合、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、相互に鏡像である以外は同一である。また、鏡像ペアの特定の立体異性体はエナンチオマーと称せられることもでき、またかかる異性体の混合物がエナンチオマー混合物と呼ばれることも少なくない。

語句“ラセミ混合物”および“ラセミ化合物”とは、光学活性が全くない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指称する。加えて、本明細書で用いる語句“ラセミ混合物”および“ラセミ化合物”とは、２つのアトロプ異性体の等モル混合物を含むことが意図される。
語句“キラル”とは、鏡像パートナーが重ね合わない（of non−superimposability）性質を有する分子を指称し、一方、語句“アキラル”とは、それらの鏡像パートナーに重ね合うことができる分子を指称する。

語句“立体異性体”とは、同一の化学構造を有するが、原子または基の配置に関して間隔が異なる化合物を指称する。
語句“ジアステレオマー”とは、エナンチオマーではない立体異性体、たとえば２つ以上のキラル中心を有し、その分子が相互に鏡像でない立体異性体を指称する。ジアステレオマーは、物理的性質、たとえば融点、沸点、スペクトル特性および反応性が異なる。ジアステレオマーの混合物は、高分割分析手順、たとえば電気永動やクロマトグラフィー下で分離しうる。

語句“エナンチオマー”とは、相互に重ね合うことができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指称する。
語句“アトロプ異性体”とは、回転障壁が異性体種の単離を可能にするのに十分に高い、単結合のまわりの限られた回転から生じる立体異性体を指称する。典型例として、分子中の単結合のまわりの回転は、分子の他の部分との立体相互作用の結果、妨げられるか、あるいは非常に遅くなり、そして単結合両端の置換基は非対称である。

語句“アトロプ異性が豊富である”とは、化合物、すなわちアトロプ異性体の混合物が、化合物の１つのアトロプ異性体を他のアトロプ異性体に対してより大きな比率もしくは割合で、すなわち、５０モル％以上で含有することを意味する。
語句“実質的に純粋”とは、化合物、すなわちアトロプ異性体の混合物が、少なくとも９０モル％、好ましくは少なくとも９５モル％、より好ましくは少なくとも９９モル％の１つのアトロプ異性体を含有することを意味する。
語句“実質的にない”とは、化合物が１０モル％未満、好ましくは５モル％未満、より好ましくは１モル％未満の１つのアトロプ異性体を含有することを意味する。

語句“相互転換”および“相互転換する”とは、アトロプ異性が豊富な化合物のラセミ混合物への転換を意味する。
語句“安定な”および“安定性”とは、アトロプ異性が豊富である化合物が室温、すなわち２５℃にて、溶液形状で、たとえばエタノール中３ミリグラム／ミリリットル（“ｍｇ／ｍＬ”）溶液で、少なくとも約１日、好ましくは少なくとも約１０日、より好ましくは少なくとも３０日の期間の間、相互転換しないことを意味する。本発明による安定性の試験では、エタノールよりほかの溶剤として、たとえば２−プロパノールが、あるいはアルコール性溶剤と補助溶剤、たとえばトルエンの混合物が使用できる。本発明の化合物が固体形状で存在し、すなわち、液体に溶解または分散していないとき、それらは液体形状のときよりも、はるかに相互転換に対する抵抗性が大きくなることが少なくない。

語句“医薬的に許容しうる塩”とは、塩基性または酸性成分を含有する親化合物から、通常の化学方法によって合成される非毒性の塩を包含することが意図される。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中、理論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences，１８th ed．，Ｍack Ｐublishing Ｃompany，Ｅaston，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５に記載されている。適当な無機塩基、たとえばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの金属カチオンを含有する。本発明化合物は、遊離塩基もしくは酸の形態であるいは医薬的に許容しうる塩の形態で使用できる。全ての形態は、本発明の技術的範囲に属する。

本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“ハロゲン”とは、フッ素、臭素、塩素および沃素を含むことが意図され、一方、語句“ハライド”とは、フルオリド、ブロミド、クロリドおよびヨージドアニオンを含むことが意図される。
語句“治療上有効量”とは、患者にとって意義のある利益、すなわち、コンダクタンスの大きいカルシウム−活性化Ｋ^＋チャネルのオープナー（openers）が特徴づけられる急性病態の治癒またはかかる病態の治癒速度の増加を示すのに十分である、各活性成分のトータル量を意味する。個々の活性成分に対しその単独投与で適用するときの、語句“治療上有効量”とは、該成分単独量を指称する。活性成分の組合せに適用するときの、該語句は組合せて、連続してあるいは同時に投与するそのいずれであっても、治療効果をもたらすかかる活性成分の併用量を指称する。

語句“本発明の化合物”および同意義表現は、式Ｉの化合物の包含が意味され、そしてプロドラッグ、医薬的に許容しうる塩、および溶媒化合物（たとえば水和物）も包含する。同様に、中間体への言及は、該中間体そのものがクレーム化されていようとなかろうと、文脈によってそのように許す限り、中間体の塩および溶媒化合物の包含も意味される。また式Ｉの化合物への言及も、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を包含する。
語句“誘導体”とは、化学的に変性された化合物を意味し（ここで、変性は当業者によって日常手順とみなされる）、たとえば酸のエステルもしくはアミド、アルコールまたはチオールのための保護基（たとえばベンジル基）、およびアミンのためのｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。

語句“溶媒化合物”とは、本発明化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合として、水素結合が含まれる。一定の場合に、たとえば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に組込まれているとき、溶媒化合物の単離が可能となるだろう。溶媒化合物の具体例としては、水和物、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
語句“患者”とは、ヒトおよび他の哺乳類の両方を包含する。

語句“医薬組成物”とは、本発明化合物と付加的な医薬用担体、すなわち、佐剤、賦形剤またはビヒクルの少なくとも１種との組合せから成る組成物を意味し、かかる担体としては、投与モードや投与剤形の種類に応じて、希釈剤、保存剤、充填剤、流れ調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、フレーバー、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および調合剤（dispensing agents）が挙げられる。たとえば、Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences，１８th ed．，Ｍack Ｐublishing Ｃompany，Ｅaston，ＰＡ（１９９９）にリストの成分を使用しうる。

語句“医薬的に許容しうる”とは、正常な医療診断の範囲にあり、ヒトや動物の組織との接触使用に好適で、しかも妥当な危険／利益比に釣り合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がない、化合物、物質、組成物および／または投与剤形を指称するのに、本明細書で使用される。
本明細書で用いる語句“医薬的に許容しうるプロドラッグ”とは、本発明に係る有用な化合物のプロドラッグであって、正常な医療診断の範囲にあり、ヒトや下等動物の組織との接触使用に好適で、しかも妥当な危険／利益比に釣り合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、およびその意図される用途並びに可能な場合の本発明化合物の両性イオン形態に有効なものを意味する。

本明細書で用いられるときの語句“プロドラッグ”とは、かかるプロドラッグを患者に投与すると、インビボで本発明の活性な親薬物を放出する、共有結合キャリヤーのいずれもの包含が意図される。プロドラッグは、医薬の多数の望まれる特性（すなわち、溶解性、生物学的利用能、製造性等）を向上させることが公知であるため、本発明化合物をプロドラッグ形態でデリバリーしてもよい。このように、当業者であれば、本発明が現クレーム化合物のプロドラッグ、該プロドラッグのデリバリー法、および該プロドラッグを含有する組成物を包含することを認識するだろう。本発明のプロドラッグは、日常の操作でまたはインビボにより化合物に存在する官能基を変性するのに、該変性が開裂して親化合物を形成できることにより製造される。

インビボの変換は、たとえばなんらかの代謝プロセスの結果として、カルボン酸エステル、リン酸エステルまたはスルフェートエステルの化学的もしくは酵素加水分解、または受けやすい官能基の還元もしくは酸化であってよい。プロドラッグとしては、いずれかの基にヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が結合した本発明化合物が包含され、本発明のプロドラッグを患者に投与すると、開裂してそれぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成する。急速に変換しうる官能基は、代謝開裂により、インビボで本発明化合物のカルボキシル基と反応性の一部類の基を形成する。それらの基としては、これらに限定されるものでないが、アルカノイル（たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル等）、非置換および置換アロイル（たとえばベンゾイルおよび置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（たとえばエトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（たとえばトリメチルシリルおよびトリエチルシリル）、ジカルボン酸によって形成されるモノエステル（たとえばスクシニル）のような基が挙げられる。本発明に係る有用な化合物の代謝開裂しうる基が、インビボで開裂される容易さ故に、かかる基を有する化合物は、プロドラッグとしての役目を果すことができる。

代謝開裂しうる基を有する化合物は、代謝開裂しうる基の存在によって、親化合物に比し溶解性および／または吸収速度の向上の結果として、生物学的利用能の改善を示しうるという利点を有する。プロドラッグの詳細な討論については、以下の文献に提示されている：Ｄesign of Ｐrodrugs，Ｈ．Ｂundgaard，ed．，Ｅlsevier，１９８５；Ｍethods in Ｅnzymology，Ｋ．Ｗidderら，Ｅd．，Ａcademic Ｐress，４２，ｐ．３０９−３９６，１９８５；Ａ Ｔextbook of Ｄrug Ｄesign and Ｄevelopment，Ｋrogsgaard−ＬarsenおよびＨ．Ｂundgaard，ed．，Ｃhapter ５；“Ｄesign and Ａpplications of Ｐrodrugs”ｐ．１１３−１９１，１９９１；Ａdvanced Ｄrug Ｄelivery Ｒeviews，Ｈ．Ｂundgard，８，ｐ．１−３８，１９９２；Ｊournal of Ｐharmaceutical Ｓciences，７７，ｐ．２８５，１９８８；Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．，Ｎ．Ｎakeyaら，３２，ｐ．６９２，１９８４；Ｐro−drugs as Ｎovel Ｄelivery Ｓystems，Ｔ．ＨiguchiおよびＶ．Ｓtella，Ｖol．１４ of the Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓymposium Ｓeries，およびＢioreversible Ｃarriers in Ｄrug Ｄesign，Ｅdward Ｂ．Ｒoche，ed．，Ａmerican Ｐharmaceutical Ａssociation and Ｐergamon Ｐress，１９８７。

語句“処置”とは、（ｉ）患者に発生する病気（疾患）、障害または病態の予防（該患者はかかる病気、障害および／または病態にかかりやすくなっているが、未だその診断を受けていない）；かかる病気、障害または病態の抑制、すなわち、その進行の阻止；および（ｉｉｉ）かかる病気、障害または病態の軽減、すなわち、かかる病気、障害および／または病態の後退起生を指称する。

本発明の３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体は、アトロプ異性が豊富である化合物、およびその非毒性で医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグであって、上記化合物は式：

［式中、ＲおよびＲ^１はそれぞれ独立して、水素またはメチル；
Ｒ^２，Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル、但し、Ｒ^２，Ｒ^３およびＲ^４の全てが水素の場合はなく；および
Ｒ^５はブロモ、クロロまたはニトロである］
で示される。

本発明の１つの好ましい側面において、Ｒ^１は水素である。本発明の別の好ましい側面において、Ｒ^１はメチルである。なお本発明の別の側面において、Ｒ、Ｒ^２およびＲ^４は水素、Ｒ^３はトリフルオロメチルおよびＲ^５はクロロである。
本発明の１つのアトロプ異性体は、式：

で示すことができる。

本発明を説明するために、上記構造式を本明細書では、専断的に（−）アトロプ異性体もしくはアトロプ異性体（Ａ）と称する。キノリノンの４位のフェニル環のボールド部は、キノリノンが位置する平面からのフェニル環の部分回転を示す。

本発明の別のアトロプ異性体は、式：

で示すことができる。

本発明を説明するために、上記構造式を本明細書では、専断的に（＋）アトロプ異性体もしくはアトロプ異性体（Ｂ）と称する。
本発明の方法で用いる好ましい化合物としては、以下に列挙する式Ｉの化合物が包含される：
（１）４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
（２）４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
（３）４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；および
（４）４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン。

式Ｉの化合物は、当業者にとって公知の種々の手順、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎo．６１８４２３１（２００１年２月６日特許）および６３５３１１９（２００２年３月５日特許）に開示されているような手順で製造することができる。
以下に示す反応式は、本発明に係る中間体の製造のための代表的一般手順および式Ｉの化合物の製造法を例示する。また、本明細書に開示の物質および方法両方の適当な代用によって、後記例示の実施例および本発明の技術的範囲で包囲される実施例が生成することも、当業者にとって自明であることは当然である。

反応式１：

式Ｉの化合物のラセミ混合物の製造は、上記反応式１に例示の反応によって実施することができる。式Ｖのクマリン化合物は好ましくは、式ＩＶの置換サリチル酸のメチルエステルをγ−ブチロラクトンと縮合させることによって製造され、次いでこれを触媒量の酸で容易に環化して、式ＶＩのベンゾピラン−４−オンを生成する。化合物ＶＩを工程（ｄ）で示すように式ＶＩＩの置換アニリンで処理して、式ＶＩＩＩのジヒドロフランを生成し、次いでこれを必要に応じて、ジメチルスルフェートなどのメチル化剤でメチル化する。次に式ＶＩＩＩのジヒドロフランを有利に、不活性有機溶媒中光化学環化反応に付して、所望の式Ｉの化合物を得る。

式Ｉの化合物を製造する好ましい反応式を、下記に示す。
反応式２：

式Ｉの化合物を製造する別の好ましい反応式を、下記に示す。
反応式３：

本発明に従って、（−）アトロプ異性体と（＋）アトロプ異性体を含有する反応生成物を分割することにより、豊富に存在しかつ好ましくはアトロプ異性体の１つに関して実質的に純粋である画分を得ることができる。好ましくは、所望のアトロプ異性体、たとえば（−）アトロプ異性体を含有する画分は、対応するアトロプ異性体、たとえば（＋）アトロプ異性体が実質的にない。好ましくは、２つの画分、すなわち、豊富に存在しかつ好ましくは（−）アトロプ異性体に対して実質的に純粋である第１画分と、豊富に存在しかつ好ましくは（＋）アトロプ異性体に対して実質的に純粋である第２画分を提供する。

アトロプ異性体の混合物を分割するのに特別な方法は、本発明にとって不可欠ではない。当業者にとって公知の適当な方法のいずれか、たとえばイオン化したジアステレオマー塩（または配位錯体）のキラル化合物による形成および分別結晶もしくは他の方法での分離、ジアステレオマー化合物のキラル誘導試薬（chiral derivatizing reagents）による形成、ジアステレオマーの分離、および純粋なアトロプ異性体への変換、臨界超過クロマトグラフィーや酵素加水分解を含む、種々のマトリックス（基質）に対するキラル条件下でのアトロプ異性体の直接分離を採用することができる［たとえば、上記のＳtereochemistry of Ｃarbon Ｃompounds；Ｌochmuller Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃhromotogr．，１１３：（３）２８３−３０２参照］。

たとえば、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、たとえばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと酸性官能基（たとえばカルボン酸やスルホン酸）を有する本発明化合物の反応によって、形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーで分離するように誘発しうる。アミン官能基を有する本発明化合物の分離の場合、キラルカルボン酸またはスルホン酸、たとえば樟脳スルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸などの付加によって、ジアステレオマー塩の形成を生成することができる。

別法として、分割すべき化合物のラセミ混合物をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマーペアを形成することができる。たとえば、ジアステレオマー化合物は、本発明化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導試薬、たとえばメンチル（menthyl）誘導体と反応させた後、ジアステレオマーの分離および加水分解を行って、遊離のアトロプ異性が豊富である化合物の生成により形成することができる。光学純度を決定する好ましい方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、たとえばメンチルエステルまたはＭosherエステル（たとえばα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート）の形成（Ｊacob ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．４７：４１６５］、および２つの異性ジアステレオマーの存在の核磁気共鳴（“ＮＭＲ”）スペクトルの分析を要する。

別法として、２つのアトロプ異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって分離することができる［たとえばＣhiral Ｌiquid Ｃhromatography；Ｗ．Ｊ．Ｌough，Ｅd．Ｃhapman and Ｈall，Ｎew Ｙork，（１９８９）；Ｏkamoto，“Ｏptical resolution of dihydropyridine enantiomers by high−performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase”，Ｊ．of Ｃhromatogr．５１３：３７５−３７８，（１９９０）参照］。本発明化合物のアトロプ異性体は、キラル固定相にて、たとえば（ａ）２−プロパノール；および（ｂ）少量（０．１〜０．１５％）のトリフルオロ酢酸（“ＴＦＡ”）もしくはジエチルアミン（“ＤＥＡ”）のいずれか含有のヘキサンを含有する移動相を用い、Ｃhiralpak ＡＤカラムを用いクロマトグラフィーによって、分離および単離することができる。

別法として、本発明化合物の第１アルコール基をキラルカルボン酸でエステル化して、キラルエステルを形成することができ、該エステルを酵素、たとえばエステラーゼによりジアステレオ選択性加水分解に付すことができる。
アトロプ異性体の特性決定は、当業者にとって公知の適当な技法によって行なうことができる。適当な技法の具体例としては、ＮＭＲ分光分析（たとえばプロトンＮＭＲまたはＣ^１３−ＮＭＲ）、赤外分光分析、紫外分光分析、物理的測定（たとえば融点）、Ｘ線結晶分析およびエナンチオマー純度のキラルクロマトグラフィーが挙げられる。一般に、アトロプ異性体の識別は、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を識別する方法、たとえば旋光法や円二色性法で行なうことができる。

全く驚くべきことに本発明によれば、分割したアトロプ異性体は安定であることがわかった。その結果、ラセミ混合物への相互転換に抵抗する望ましいアトロプ異性体に関して、豊富である、好ましくは実質的に純粋である化合物を付与することができる。安定なアトロプ異性体を付与する能力は、有利である。たとえば、ある一定の病態の処置により活性なアトロプ異性体は、同じ有効性を有するラセミ混合物の用量よりも実質的に少なくてよい、たとえば半分よりも少ない用量で付与することができる。別法として、ラセミ混合物の用量と同じ用量は、有効性が向上していると規定することができる。

本発明化合物の中の一定の化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態、たとえばモノ水和物、ジ水和物、半水和物、トリ水和物、テトラ水和物等を含む溶媒和形態で存在しうる。生成物は真の溶媒化合物であってよいが、他の場合の生成物は単に付随的な溶媒を保持するか、あるいは溶媒化合物プラス多少の付随的溶媒の混合物であってよい。当業者が認識すべき点は、溶媒和形態が非溶媒和形態と同等であり、かつ本発明の技術的範囲の中に含まれることが意図されることである。式Ｉの一定化合物は、２つの互変異性形態で存在しうることが考えられる。Ｒ^１がカルボニル炭素原子に隣接する窒素原子上の水素であるとき、キノリン環はエノール形態で存在することができ、このことは当業者によって認識されるべきである。式Ｉの化合物のエノール互変異性体は共に、本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。

ＢＫチャネルのオープナーは、これらチャネルの開口確率を増加することによって、その細胞効果を発揮する［Ｇribkoff Ｖ．Ｋ．ら，Ｎeuroscientist，７：１６６−１７７（２００１）；Ｇribkoff Ｖ．Ｋ．ら，Ａdv．Ｐharmacol，３７：３１９−３４８（１９９７）；Ｍckay Ｍ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｎeurophysiol．，７１：１８７３−１８８２（１９９４）；およびＯlesen Ｓ．Ｐ．，Ｅxp．Ｏpin．Ｉnvest．Ｄrugs，３：１１８１−１１８８（１９９４）］。この個々のＢＫチャネルの開口増加は、特に脱分極した細胞において、全細胞ＢＫ−仲介コンダクタンスの重要な増加によって生じる、細胞膜の過分極に帰する。過分極は順次、神経および筋肉細胞の興奮性を縮小し、次いで電圧−依存性Ｃａ^２＋チャネルの開口確率を減少させて、この潜在的有害カチオンの細胞内濃度を有効に低下させる。

本発明化合物のＢＫチャネルを開口しおよび全細胞表面の（Ｋ^＋）ＢＫ−仲介電流を増加する能力は、ツメガエル属卵母細胞で異種発現するクローン化哺乳類（ｍＳｌｏまたはｈＳｌｏ）ＢＫ−仲介表面電流を増加するその能力を決定することにより、電圧−固定（clamp）条件下で評価する［Ｂutler Ａ．ら，Ｓcience，２６１：２２１−２２４（１９９３）；Ｄworetzky Ｓ．Ｉ．ら，Ｍol．Ｂrain Ｒes．，２７：１８９−１９３（１９９４）；Ｇribkoff Ｖ．Ｋ．ら，Ｍol．Ｐharmacol．，５０：２０６−２１７（１９９６）］。使用する２つのＢＫコンストラクト（constructs、構造物）は、構造上ほぼ同一の相同たん白に相当し、かつ我々の試験において薬理学的に区別がつかないことが証明される。ＢＫ電流を本来の（バックグラウンド、非ＢＫ）電流から隔離するため、特殊で強いＢＫチャネル−ブロッキング・トキシンであるイベリオトキシン（iberiotoxin，ＩＢＴＸ）［Ｇalvez Ａ．ら，Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．，２６５：１１０８３−１１０９０（１９９０）］を、超最大濃度、たとえば５０〜１００ナノモル（“ｎＭ”）で用いる。

ＢＫチャネル−仲介電流の全表面に対する総体的寄与は、他の全ての実験条件で得られる電流プロフィール（対照、薬物および洗液）から、ＩＢＴＸの存在下で残存する電流（非ＢＫ電流）の引き算によって決定する［Ｇribkoff Ｖ．Ｋ．ら，Ｍol．Ｐharmacol．，５０：２０６−２１７（１９９６）］。プロフィールの化合物は、試験濃度では、卵母細胞において非ＢＫ本来の電流に有意な変化をもたらさないことが確定される。全ての化合物は５−１０の卵母細胞で試験し、１０ミクロモル（“μＭ”）の表示濃度で報告され；本発明の選択化合物のＢＫ電流に関する効果は、単一の膜内外電圧（＋１４０ｍＶ）での対照ＩＢＴＸ−感知電流のパーセントで表示し、下記表１に記載する。

二電極電圧固定技法［Ｓtuhmer Ｗ．ら，Ｍethodo in Ｅnzymology，Ｖol．２０７：３１９−３３９（１９９２）］を用いて記録し；電圧−固定プロトコルは、２０ｍＶステップで−６０ｍＶの保持電位から＋１４０ｍＶ以下の最終電圧までの、５００〜７５０ミリ秒（“ｍｓ”）持続ステップ脱分極からなる。本発明化合物の２種について、１０μＭの濃度で卵母細胞に適用した電流−電圧（Ｉ−Ｖ）データを、下記表２に記載する。実験媒体（変性Ｂarth溶液）は、ミリモル（“ｍＭ”）単位の、ＮａＣｌ（８８）、ＮａＨＣＯ_３（２．４）、ＫＣｌ（１．０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＳＯ_４（０．８２）、Ｃａ(ＮＯ_３)_２（０．３３）、ＣａＣｌ_２（０．４１）からなる（ｐＨ７．５）。

表１
化合物Ｎo． ＢＫ電流 ^＊
３−アトロプ異性体Ａ ２９１．８±２６．８％
３−アトロプ異性体Ｂ ２１３．９±２１．４％
５−アトロプ異性体Ａ ３６０．８±２９．６％
５−アトロプ異性体Ｂ １８３．６± ９．５０％
＊）１０μＭ、対照のＢＫ電流に対する増加率を表示、＋１４０ｍＶへの電圧ステップ

表２

本発明化合物は、細胞膜分極およびコンダクタンスの機能不全によって起こる病態の患者の処置に有用で、好ましくは、虚血、発作、痙れん、てんかん、ぜん息、過敏性腸症候群、片頭痛、外傷性脳損傷、脊髄損傷、性的機能不全、尿失禁および特に男性の勃起機能不全、ＢＫチャネル活性化活性の刺激に反応する他の障害の処置に必要である。従って、本発明の１つの側面において、患者のカリウムチャネルの開口に反応する病態の処置または予防の方法が提供され、該方法はかかる処置または予防を必要とする患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグを投与することから成る。

別の側面において、本発明は、患者のコンダクタンスの大きいカルシウム−活性化Ｋ^＋チャネルの開口によって仲介される障害の処置または該障害からの保護の方法であって、かかる処置または保護を必要とする患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグを投与することから成る方法をを提供する。好ましくは、式Ｉの化合物は、性器、特に海綿体への血流の改善による、虚血、発作、痙れん、ぜん息、過敏性腸症候群、片頭痛、外傷性脳損傷、尿失禁、および男性（たとえば真性糖尿病、脊髄損傷、根治的前立腺切除、精神性病因または他のいずれかの原因に基づく勃起機能不全）および女性両方の性的機能不全の処置や、ＢＫチャネル活性化活性の刺激に反応する他の障害の処置に使用することができる。

別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも１種および担体から成る医薬組成物を提供する。
医薬組成物としては、経口投与、非経口投与（皮下、筋肉内、皮内および静脈内投与を含む）、気管支投与または鼻腔内投与用の適当な投与剤形が挙げられる。たとえば、固形担体を使用すれば、配合物を錠剤にしたり、粉末もしくはペレット形状で硬質ゼラチンカプセルに入れたり、またはトローチもしくはロゼンジの形状に製剤化されてよい。固形担体は、通常の賦形剤、たとえば結合剤、充填剤、錠剤用潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等を含有してもよい。要すれば、錠剤は通常の技法によりフィルムコートしてもよい。液状担体を使用すれば、配合物はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、注射用の無菌ビヒクル、水性もしくは非水性懸濁液の形状にあるか、または水もしくは他の適当なビヒクルで再組成してから使用するドライ品であってもよい。

液状配合物は、通常の添加成分、たとえば沈殿防止剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、並びにフレーバーおよび／または着色剤を含有しうる。非経口投与の場合、ビヒクルは一般に、少なくともその大部分が殺菌水と思われるが、食塩水やグルコース溶液も利用できる。注射しうる懸濁液も使用されてよく、この場合、通常の沈殿防止剤を使用しうる。また非経口投与剤形には、通常の保存剤、緩衝剤なども加えることができる。特に有用なのは、式Ｉの化合物の非経口用配合での直接投与である。医薬組成物は、適切な量の活性成分、すなわち本発明に係る式Ｉの化合物を含有する、望ましい配合に適した通常の技法によって調製される。

式Ｉの化合物の治療効果を達成する用量は、患者の年令、体重および性別や投与モードのみならず、個々に関係する障害または疾患に利用される個々の化合物の、望ましいカリウムチャネル活性化活性の程度や効力にも左右されるだろう。また、個々の化合物の処理や用量は、単位投与剤形にて管理されてよく、および結果的に単位投与剤形は当業者によって、相対的レベルの活性を反映できるように調整されうるであろうことが予期される。採用すべき個々の用量（および１日当りの投与すべき回数）の決定は、医者の裁量範囲内にあり、かつ所望の治療効果をもたらすため、本発明の個々の事情に対する用量の滴定によって変化させてもよい。

本明細書記載のいずれかの病態に苦しむ、あるいは苦しみそうなヒトを含む哺乳類における、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の適当な用量は、経口投与の場合、約０．０１ミクログラム／体重（キログラム）（μｇ／ｋｇ）〜５０ミリグラム／体重（キログラム）（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの活性成分の量である。非経口投与の場合の用量は、静脈内投与にあつて０．１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲内であってよい。活性成分は好ましくは、１日当り１〜４回の等用量で投与される。しかしながら、通常は少量を投与し、徐々に用量をふやして行き、処置下の宿主の最適用量を決定する。

本発明化合物は、それ単独または細胞膜分極およびコンダクタンスの機能不全、たとえば性的機能不全の処置に有用な他の適当な治療剤、たとえば環式グアミン（guamine）モノホスフェート・ホスホジアテラーゼ（“ｃＧＭＰ ＰＤＥ”）インヒビター、特にシルデナフィル（sildenafil）などのｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖインヒビターと組合せて使用されてよい。治療剤の具体例は、イミダゾキナゾリン化合物（ＷＯ９８／０８８４８参照）、カルバゾール化合物（ＷＯ９７／０３６７５、ＷＯ９７／０３９８５およびＷＯ９５／１９９７８参照）、イミダゾプリノン化合物（ＷＯ９７／１９９４７参照）、ベンズイミダゾール化合物（ＷＯ９７／２４３３４参照）、ピラゾロキノリン化合物（Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５４８８０５５参照）、アントラニル酸誘導体（ＷＯ９５／１８０９７参照）、縮合複素環化合物（ＷＯ９８／０７４３０参照）およびチエノピリミジン化合物（ＤＥ １９６３２４２３参照）から選ばれるＰＤＥ Ｖインヒドターである。過敏性腸症候群の処置のため、本発明化合物にアロセトロン（alosetron）塩酸塩を組合せることができる（たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎo．５３６０８００および６２８４７７０参照）。

上記治療剤は、本発明化合物と組合せて使用するとき、たとえばザ・フィジシアンズ・デスク・レファレンス（the Ｐhysician's Ｄesk Ｒeference，ＰＤＲ）に指示される量で、あるいは当業者の決定に準じて使用されてよい。
しかしながら、実際に投与される化合物量は、処置すべき病態、投与される化合物の選択、投与の選択ルート、個々の患者の年令、体重および応答、および患者の症状のつらさを含む関連事情に照らし、医者によって決定されることが理解されるだろう。

次に挙げる実施例は、本発明の例示であって、特許請求の範囲の技術的範囲を制限するものではない。
以下の実施例において、全ての温度単位は℃で示す。融点は、Ｇallenkamp細管融点装置にて修正せずに記録した。プロトン磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂruker ＡＣ３００または５００メガヘルツ（“ｍＨｚ”）分光計にて記録した。全スペクトルは、指示溶剤中で測定し、化学シフトを内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドのδ単位で記録し、プロトン間カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で記録する。

分裂パターンの指定は、以下の通りである：ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項、ｂｒはブロードピーク、ｄｄは二重項の二重、ｂｄはブロード二重項、ｄｔは三重項の二重、ｂｓはブロード一重項、ｄｐは四重項の二重。臭化カリウム（ＫＢｒ）を用いる赤外（ＩＲ）スペクトルは、４０００ｃｍ^−１〜４００ｃｍ^−１のＰerkin Ｅlmer７８１分光計にて測定し、ポリスチレンフィルムの１６０１ｃｍ^−１吸収に較正し、逆センチメートル（ｃｍ^−１）で記録する。低分解能マススペクトル（ＭＳ）および見掛分子量（ＭＨ^＋）または（Ｍ−Ｈ）⁻は、Ｆinnigan ＴＳＱ７０００にて測定した。ＬＣ−ＭＳ分析は、ＹＭＣ Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）を用いるＳhimadzu計器にて、ＵＶ検出器を２２０ｎｍにセットし、０％〜１００％溶剤Ｂ／Ａ（溶剤Ａ：１０％メタノール／９０％水＋０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：９０％メタノール／１０％水＋０．１％ＴＦＡ）の４分または８分直線勾配を用いて実施した。元素分析は、重量％で記録する。特別な具体的態様において他に特別な指示のない限り、各実施例の標記化合物のＲ^２およびＲ^４は、Ｈである。

実施例１
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
この標記化合物は、下記の手順で製造する。
工程Ａ：３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−６−クロロクマリン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のγ−ブチロラクトン（１５．５ｇ、１７８．０ミリモル）の溶液に−７８℃にて、ＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液（３５６ｍＬ、３５６ミリモル）を加え、得られる混合物を−７８℃で１．５時間撹拌する。ＴＨＦ（９５ｍＬ）中の５−クロロサリチル酸メチルエステル（１６．６ｇ、純度９８％、８９．０ミリモル）の溶液を加える。０℃で１時間撹拌後、混合物を室温まで一夜加温して、完全な反応を確保する。０℃に冷却後、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、１５０ｍＬ）をゆっくり加えて、ｐＨを１に調整する。

ＨＰＬＣ分析によりケト−エステル中間体の非存在が示されるまで、反応溶液を撹拌する。混合物に４００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および３００ｍＬのＨ_２Ｏを加え、有機相を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出する。有機層をコンバインし、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧除去して、固体を得る。該固体のＴＨＦ溶液（２９０ｍＬ）に、ヘプタン（１６５ｍＬ）を加えて、生成物を晶出させる。０〜５℃に約３時間冷却後、生成物を濾過で単離し、ヘプタンで洗う。減圧乾燥後、トータル１３．９ｇ（収率６６％）の上記Ａ化合物を、オフホワイト結晶で得る。ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃；ＭＳ ｍ／ｚ２４０；

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 162.6, 159.9, 150.5, 131.4, 127.9, 122.4, 118.2, 117.8, 103.2, 59.4, 27.6 ; IR (cm^-1) 3247.2, 2945.1, 2458.6, 1664.9, 1623.9, 1572.7, 1311.5, 1378.1, 1070.8, 825.0.
元素分析（Ｃ_１１Ｈ_９Ｏ_４Ｃｌとして）
計算値：Ｃ５４．９０、Ｈ３．７７、Ｃｌ１４．７３
実測値：Ｃ５４．７９、Ｈ３．７０、Ｃｌ１４．７６

工程Ｂ：２，３−ジヒドロ−８−クロロ−４Ｈ−フロベンゾピラン−４−オン
トルエン（３６０ｍＬ）中の３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−６−クロロクマリン（上記Ａ）（８ｇ、３３．３ミリモル）の溶液に室温にて、ｐ−ＴＳＡ（０．９５ｇ、５．０ミリモル）を加え、得られる溶液を、Ｄean−Ｓtarkコンデンサーを用いて脱水還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗う。トルエンを大気蒸留で除去して、最終容量３２ｍＬとする。７０℃に冷却後、生成物が晶出し始める。結晶スラリーを５５〜６５℃間に３０分間保持した後、０〜５℃に冷却する。生成物を濾過で単離し、冷トルエンで洗い、減圧乾燥する。

トータル５．５ｇ（収率７４％）の上記Ｂ化合物を、オフホワイト結晶で得る。ｍ．ｐ．１４４〜１４６℃；ＭＳ ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋；
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 2.3, 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.90 (t, 2H, J = 9.3 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 9.5 Hz); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 166.4, 160.3, 153.4, 132.6, 129.6, 122.4, 118.6, 113.8, 103.6, 74.9, 27.1 ; IR (cm^-1) 3073.1, 2975.8, 1721.2, 1644.4, 1490.8, 1403.7, 1270.6, 1111.8, 1040.1.
元素分析（Ｃ_１１Ｈ_７Ｏ_３Ｃｌとして）
計算値：Ｃ５９．３５、Ｈ３．１７、Ｃｌ１５．９２
実測値：Ｃ５９．１３、Ｈ３．１６、Ｃｌ１５．９３

工程Ｃ：４−（４’−トリフルオロメチルフェニルカルボキサミド）−５−（２−ヒドロキシ−５−クロロ）−２，３−ジヒドロフラン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−８−クロロ−４Ｈ−フロベンゾピラン−４−オン（上記Ｂ）（１．０２ｇ、４．５８ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．７４ｇ、４．５８ミリモル）の溶液に−１５℃にて、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０．５ｍＬ、１０．５ミリモル）を加える。透明な赤色溶液を−１５℃にて、ＨＰＬＣ分析により残存する出発物質が＜１％になるのが認められるまで（約３０分）撹拌する。反応混合物に、ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（Ｈ_２Ｏ中１０重量％、５０ｍＬ）を加えて、反応を抑える。ｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた後、各層を分離し、リッチな有機相をＮａＨ_２ＰＯ_４（Ｈ_２Ｏ中１０重量％、５０ｍＬ）および飽和塩水で連続して洗う。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥後、溶液を濃縮して、上記Ｃ化合物を透明なオレンジ色油状物（１．７６ｇ、収率１００％）で得、これを冷凍で晶出させる。

ジクロロメタン（２０ｍＬ）の添加で白色結晶を得、これを濾過で単離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗い、乾燥して１．６ｇの上記Ｃ化合物（収率９０％）を得る。ｍ．ｐ．１８０〜１８０．５℃；ＭＳ ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋；
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.24 (dd, 1 H, J = 2.2, 7.0 Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 2.4 ,7.1), 4.52 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 9.6 Hz) ; ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 165.5, 159.7, 155.9, 144.7, 132.0, 131.3, 127.3, 123.7, 121.7, 121.2, 119.5, 110.1, 71.5, 32.9 ; IR (cm^-1) 3303.6, 2950.2, 1654.6, 1608.5, 1531.7, 1408.8, 1326.9, 1116.9, 1065.7, 840.4.

工程Ｄ：４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の上記Ｃで製造した４−（４’−トリフルオロメチルフェニルカルボキサミド）−５−（２−ヒドロキシ−５−クロロ）−２，３−ジヒドロフラン（１．７６ｇ、４．５８ミリモル）の溶液を、窒素でパージし、ＨＰＬＣ分析により残存する上記Ｃ化合物が＜１％になるのが認められるまで、３０〜４０℃にて４５０Ｗ Ｈanoviaランプで照射する。次いでＭｅＯＨを減圧濃縮し、得られる油状物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解する。室温で１時間の撹拌後に、結晶が形成する。スラリーを０℃に冷却後、結晶を濾過で単離し、乾燥する。トータル０．５４ｇ（収率３０％）の上記Ｄ化合物を結晶固体で得る（ＨＰＬＣ純度、９７領域％）。ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃；ＭＳ ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋；

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12. 27 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=8. 3 Hz), 7. 53 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 4.60 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.50 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,75 MHz) δ 163.7, 155.1, 145.9, 141.7, 132.6, 131.5, 131.3, 127.8, 127.4, 125.5, 124.5, 123.5, 121.0, 119.3, 117.9, 60.7, 33. 9.
実施例１で製造した化合物は、図１でその構造式が示される、（−）アトロプ異性体および（＋）アトロプ異性体のラセミ混合物である。実施例１の化合物をキラルクロマトグラフィーに付す。かかるラセミ混合物並びに個々のアトロプ異性体のクロマトグラムを、それぞれ図２、３および４に示す。

実施例２
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
この標記化合物は、下記の手順で製造する。
工程Ａ：酢酸２−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イル｝−４−クロロ−フェニルエステル
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の実施例１の化合物（５．００ｇ、１３．０ミリモル）の溶液に、アルゴン下周囲温度にてｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１０．７４ｇ、３９．１ミリモル）およびイミダゾール（２．６６ｇ、３９．１ミリモル）を加える。反応混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈する。有機層を水（１００ｍＬ×２）、塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥する。溶媒を蒸発して、シリルエーテル（６．６１ｇ、１０．６３ミリモル、８１％）を得る。該シリルエーテルの乾燥ジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に、アルゴン下室温にて、Ａｃ_２Ｏ（５．４３ｇ、５３．２ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（５．３８ｇ、５３．２ミリモル）を加える。反応混合物を４時間撹拌し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈する。

有機混合物を水（１００ｍＬ×２）、塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥する。次いで溶媒を蒸発する。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９５：５〜８０：２０）を用いるカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）で精製を行って、工程Ａの化合物（６．８２ｇ、９６％、Ｃ_１８液体クロマトグラフィー（“Ｃ_１８ＬＣ”）カラムにおける保持時間，“Ｒｔ”＝２．３分）を白色固体で得る。
MS [M+H] = 664. ¹H NMR (CD₃0D) δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).

工程Ｂ：酢酸２−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−１−メチル−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イル｝−４−クロロ−フェニルエステル
アセトン（２００ｍＬ）中の工程Ａの生成物（６．８２ｇ、１０．３ミリモル）、ヨウ化メチル（４．３７ｇ、３０．８ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（３．０５ｇ、３０．８ミリモル）の懸濁液を、周囲温度で１８時間撹拌する。撹拌が終わると、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥する。ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０〜７０：３０）を用いる勾配溶離のクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）を行って、主要生成物の工程Ｂの化合物（５．５２ｇ、８．１ミリモル、７９％、Ｃ_１８ＬＣのＲｔ＝２．３分）を白色固体で得る。

MS [M+H] = 678. ¹H NMR (CD₃0D) δ 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.21 (m, 6H), 3.91 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.94 (s, 9H).
Ｏ−メチル誘導体が特徴の少量生成物は、以下に示す特質を有する：
MS [M+H] = 678. ¹H NMR (CD₃0D) δ 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.21 (m, 6H), 3.91 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.94 (s, 9H).
Ｎ−メチル誘導体とＯ−メチル誘導体の比は、約９：１であった。

工程Ｃ：４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
アセチルシリルエーテル（７６０ｍｇ、１．１２ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、周囲温度にてＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２０ｍｇ）と共に１８時間撹拌する。撹拌が終わると、揮発分を減圧除去する。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、３当量）で処理する。１８時間の撹拌後、さらに３当量を加え、別途１８時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発し、ＥｔＯＡｃと水間に分配する。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発する。残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３：２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。

必要な化合物を含有する画分をコンバインし、減圧蒸発して２９０ｍｇ（収率６５％）の必要生成物を得る。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンより再結晶して、１５２ｍｇのＮ−メチル誘導体を得る。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 2.56 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.57 (1 H, m), 7.05 (1H, d, J=8.8), 7.14 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=2.6), 7.41 (lH, dd, J=8.7, 2.7), 7.77 (1H, d, J=8.8), 7.89 (1H, dd, J=8.8, 2.0), 9.91 (1H, s); MS m/e 398 (MH⁺).
実施例２の化合物を、キラルクロマトグラフィーに付す。かかるラセミ混合物並びに個々のアトロプ異性体のクロマトグラムを、それぞれ図５、６および７に示す。

実施例３
実施例１からのアトロプ異性体の分割：
（−）４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
（＋）４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン（１：１、２ｍＬ）中の実施例１化合物（〜５０ｍｇ）の溶液を、ＣhiralＰak ＡＤ（２１×２５０ｍｍ、１０μｍ粒径カラム）に４注入で適用する。ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン（１：１９）による溶離を、流速１０ｍＬ／分で実施する。２３４ｎｍのＵＶmax検出器を使用する。速移動異性体（ｔ_Ｒ＝４６．１分）含有の画分を蒸発して、２０ｍｇの異性体Ａを得、一方、遅ピーク（ｔ_Ｒ＝４８．３分）含有の画分を蒸発して、２１ｍｇの異性体Ｂを得る。ラセミ化合物のクロマトグラムは、図２に示される。

アトロプ異性体Ａ（−）の特性表示：
^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１でのラセミ化合物の場合に示されるものと区別がつかない。異性体Ａの旋光度は、ＭｅＯＨ中で測定した：［α］^２２ _Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−８．８°。
アトロプ異性体Ｂ（＋）の特性表示：
^１Ｈ−ＮＭＲおよび^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１でのラセミ化合物の場合に記録されたものと区別がつかない。異性体Ｂの旋光度は、ＭｅＯＨ中で測定した：［α］^２２ _Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋９．６°。
分割したアトロプ異性体を、ラセミ化合物に関する上述の逆相ＨＰＬＣに付す。各アトロプ異性体のクロマトグラムは、図３および４に示される。

実施例４
実施例３からのアトロプ異性体の安定性：
キラルＨＰＬＣ実験
実施例１の２つのアトロプ異性体のエタノール溶液（〜３ｍｇ／ｍＬ）を、室温で貯蔵し、Ｃhiralpak ＡＤカラムにて、上述のキラルＨＰＬＣでラセミ化を調査する。２つの化合物は、周囲温度で１ケ月後でも安定であることが認められる。はっきりと感知できるラセミ化は、見られなかった。

実施例５
実施例２からのアトロプ異性体の分割：
（−）４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
（＋）４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ラセミ化合物をＣhiralpak ＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μｍ）にて、２−プロパノール／ヘキサン／トリフルオロ酢酸（１６００：３９９：１）を用いて、実施例３の記載に準じ分離する。速溶離異性体（ｔ_Ｒ＝８．５分）を異性体Ａと称し、遅溶離異性体（ｔ_Ｒ＝１９．０分）を異性体Ｂと称する。ラセミ化合物のクロマトグラムは、図５に示される。

異性体Ａ（−）の特性表示：
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例２でのラセミ化合物の場合に記録されたものと区別がつかない。異性体Ａの旋光度は、ＭｅＯＨで測定した：［α］^２２ _Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−６．９°。
異性体Ｂの特性表示：
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例２でのラセミ化合物の場合に記録されたものと区別がつかない。異性体Ａの旋光度は、ＭｅＯＨ中で測定した：［α］^２２ _Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋５．０°。
分割したアトロプ異性体を、ラセミ化合物に関する上述のキラルＨＰＬＣに付す。クロマトグラムは、図６および７に示される。

実施例６
エアジェットストレス−誘発結腸運動活性：
環境ストレスは、過敏性腸症候群や他の異常な腸運動性状態で役割を演じると思われる。動物モデルにおいて、環境ストレスは、たぶん腸運動活性増加の結果として、排便反応の増加を起こすことが認められている。このことに基づき、我々は、本発明のＭaxi−Ｋ^＋カリウムチャネルオープナーが、糞粒排出により指標として示されるように、結腸運動性においてストレス−誘発加速の縮小に有効となりうるという仮説を吟味した。

ラットをランダムに２つのグループに分け、ゼロ時間にビヒクル［ポリエチレングリコール（４００ｇ／モル）、１ｍＬ／ｋｇ・ｉｐ］またはラセミ混合物形態の実施例１化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）で処理する。処理の１．５時間後に、各ラットをプレキシガラス容器内で部分的に拘束し、次いでエアジェットストレスに付す。このストレスは、部分拘束したラットのそれぞれを３−４エピソード（episodes）の２分もの長いエアジェットにさらし、エピソードとエピソードの間を８〜１０分間隔とすることにより遂行した。排出した糞粒を集め、湿潤重量を記録する。データの分析は、各グループ内の個々の排出量を総合して、グループ平均値を算出し、次いで該平均値を統計テスト（不対の両側検定；ｐ＜０．０５）で比較した。

ビヒクル処理グループの糞粒排出量は０．３７ｇで、化合物処理グループの糞粒排出量は０．０３ｇであった。ビヒクル処理グループのラットはエアジェットに対し、圧倒的に（９／１２）排便反応を示した。これに対して、化合物処理ラット１１匹の内３匹のみが、排便反応を示した。このグループの平均糞粒排出量は、ビヒクル処理グループの平均値より著しく少なかった。
本発明化合物は、ラットにおけるストレス−誘発結腸運動性を有意義に弱めうることがわかった。

上記生物学的試験の結果より、本発明化合物は、コンダクタンスの大きいカルシウム−活性化Ｋ^＋チャネル（Ｍaxi−ＫまたはＢＫチャネル）の強力なオープナーとなりうることが証明される。加えて、各アトロプ異性体は異なる活性を有することがわかった。
本発明について特定の側面に関して説明したが、当業者であれば、他の側面も特許請求の範囲の技術的範囲に含まれうるものであることを認識するであろう。たとえば、アトロプ異性体を製造するのに、上記明確に説明したもの以外の反応式を使用することができる。また、本明細書記載の特定の置換基、たとえばＲ，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５と実質上同等の他の置換基を、本発明の技術的範囲内で採用することも可能である。さらに、本発明で引用した全ての文献、たとえば特許および刊行物は言及によって本明細書に導入される。

実施例１のラセミ混合物の各アトロプ異性体の構造式を示す。 実施例１のラセミ混合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 実施例１ラセミ混合物のアトロプ異性体（−）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 実施例１ラセミ混合物のアトロプ異性体（＋）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 実施例２のラセミ混合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 実施例２ラセミ混合物のアトロプ異性体（−）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 実施例２ラセミ混合物のアトロプ異性体（＋）のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

Claims (27)

1. 式：
   

   

   ［式中、ＲおよびＲ^１はそれぞれ独立して、水素またはメチル；
   Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル、但し、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の全てが水素の場合はなく；および
   Ｒ^５はブロモ、クロロまたはニトロ
   である］
   で示され、かつアトロプ異性が豊富であることを特徴とする化合物、またはその非毒性で医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグ。
2. １つのアトロプ異性体に関して実質的に純粋である請求項１に記載の化合物。
3. その対応するアトロプ異性体が実質的にない請求項１に記載の化合物。
4. 安定である請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１が水素である請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１がメチルである請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^３がトリフルオロメチル、Ｒ^５がクロロ、およびＲ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４が水素である請求項２に記載の化合物。
8. ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
   ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
   ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン；および
   ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
   からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその非毒性で医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグ。
9. ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キノリノンである請求項１に記載の化合物。
10. ４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−トリフルオロメチル−２（１Ｈ）−キノリノンである請求項１に記載の化合物。
11. 式：
    

    

    ［式中、ＲおよびＲ^１はそれぞれ独立して、水素またはメチル；
    Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル、但し、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の全てが水素の場合はなく；および
    Ｒ^５はブロモ、クロロまたはニトロ
    である］
    で示されるアトロプ異性体、またはその非毒性で医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグ。
12. 式：
    

    

    ［式中、Ｒ，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１１の記載と同意義である］
    で示されるその対応するアトロプ異性体が実質的にない請求項１１に記載のアトロプ異性体。
13. Ｒ^１が水素である請求項１１に記載のアトロプ異性体。
14. Ｒ^１がメチルである請求項１１に記載のアトロプ異性体。
15. 少なくとも約１日の間安定である請求項１１に記載のアトロプ異性体。
16. 式：
    

    

    ［式中、ＲおよびＲ^１はそれぞれ独立して、水素またはメチル；
    Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル、但し、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の全てが水素の場合はなく；および
    Ｒ^５はブロモ、クロロまたはニトロ
    である］
    で示されるアトロプ異性体、またはその非毒性で医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグ。
17. 式：
    

    

    ［式中、Ｒ，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１６の記載と同意義である］
    で示されるその対応するアトロプ異性体が実質的にない請求項１６に記載のアトロプ異性体。
18. Ｒ^１が水素である請求項１６に記載のアトロプ異性体。
19. Ｒ^１がメチルである請求項１６に記載のアトロプ異性体。
20. 少なくとも約１日の間安定である請求項１６に記載のアトロプ異性体。
21. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
22. コンダクタンスの大きいカルシウム−活性化カリウムチャネルのオープナーに反応する病態の処置のための治療上有効量の化合物を含有する請求項２１に記載の医薬組成物。
23. 哺乳類の虚血、発作、痙れん、てんかん、ぜん息、過敏性腸症候群、片頭痛、外傷性脳損傷、脊髄損傷、性的機能不全および尿失禁からなる群から選ばれる病態を処置する方法であって、該哺乳類に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
24. 哺乳類のコンダクタンスの大きいカルシウム−活性化カリウムチャネルの開口に反応する病態を処置する方法であって、該哺乳類に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る処置法。
25. 病態が、虚血、発作、痙れん、てんかん、ぜん息、過敏性腸症候群、片頭痛、外傷性脳損傷、脊髄損傷、性的機能不全および尿失禁からなる群から選ばれる請求項２４に記載の処置法。
26. 病態が過敏性腸症候群である請求項２５に記載の処置法。
27. 病態が性的機能不全である請求項２５に記載の処置法。

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